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KR900004145B1 - 트리사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

트리사이클릭 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR900004145B1
KR900004145B1 KR1019830002940A KR830002940A KR900004145B1 KR 900004145 B1 KR900004145 B1 KR 900004145B1 KR 1019830002940 A KR1019830002940 A KR 1019830002940A KR 830002940 A KR830002940 A KR 830002940A KR 900004145 B1 KR900004145 B1 KR 900004145B1
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이사오 하야가와
요시아끼 다나까
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다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
미야다께 가즈오
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Abstract

내용 없음.

Description

트리사이클릭 화합물의 제조방법
본 발명은 살균제로서 유효한 다음 일반식(I)의 트리사이클릭 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, X1은 수소원자 또는 할로겐원자이고, Z는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이고 R1은 사이클릭 아미노 그룹으로서, N,S 및 0의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 알킬 그룹, 모노-또는 디-알킬아미노 그룹, 하이드록시알킬 그룹 및 아미노알킬 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
유럽 특허원(OPI) 제47005호에는 9-플루오로-10-치환된 -3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산이 기술되어 있으며 독일연방공화국 특허원(OPI) 제2914258호에는 9-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤즈(i,j)퀴놀리진-2-카복실산이 기술되어 있다(여기에서 인용된 "OPI"는 공개된 미심사 출원을 R1은 사이클릭 아미노 그룹으로서, N,S 및 0의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹, 아미노그룹, 알킬그룹, 모노-또는 디-알킬아미노 그룹, 하이드록시알킬 그룹 및 아미노알킬그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
유럽 특허원(OPI) 제47005호에는 9-플루오로-10-치환된 -3-메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산이 기술되어 있으며 독일연방공화국 특허원(OPI)제2914258호에는 9-플루오로-8-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤즈(i,j)퀴놀리진-2-카복실산이 기술되어 있다(여기에서 인용된 "OPI"는 공개된 미심사 출원을 말한다).
본 발명자들은 메틸렌 그룹(=CH2)을 트리사이클릭 화합물에 도입함으로써 탁월한 살균 작용을 갖게되는것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본원 명세서 및 특허청구의 범위에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
N,S 및 0의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 사이클릭 아미노 그룹은 4-내지 7-원 헤테로 사이클 화합물에서 유도되는 그룹이며 이러한 그룹의 예를들면 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 1-호모피페라지닐 등이 있으며, 이의 치환 그룹으로는 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-알킬아미노-1-피롤리디닐, 3-아미노-1-피롤리디닐 및 4-메틸-1-피페라지닐이 있다.
본 발명의 화합물은 무기산(예. 염산 및 황산) 또는 유기산(예. 아스팔트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산, 글루쿠론산 및 갈락트우론산과 같은 우론산, 메탄 설폰산과 같은 설폰산, 타타르산과 같은 카복실산 등)과의 산부가염을 형성할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘 등과 같은 알카리금속 또는 알카리토금속과 상응하는 카복실레이트를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonasaeruginosa)에 대해 탁월한 살균작용을 나타낸다.
일반식(I)에 있어서, X1은 할로겐, 특히 불소원자가 바람직하고 R1은 치환된 피롤리디닐 그룹, 특히 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹 및 3-하이드록시-1-피롤리디닐 그룹이 바람직하다. X1이 불소원자이고 R1은 3-하이드록시-1-피롤리디닐 그룹 또는 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹인 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직한 화합물이다.
일반식(I)화합물의 제조방법은 마음 반응도식으로 설명한다.
Figure kpo00002
상기식에서, X1, Z 및 R1은 상술한 바와같고 R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이고 X2는 할로겐 원자이다.
일반식(II)화합물과 일반식(III)화합물과의 반응은 통상적으로 용매 부재하에 또는 극성용매(예. 물, 알콜, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 등)존재하에 1 내지 6시간 동안 50내지 200℃에서, 바람직하기는 100 내지 150℃에서 수행한다. 이와 달리, 상기 반응은 3급 아민(예. 트리에틸아민 및 디메틸아닐린) 및 무기염기(예. 탄산칼륨 등)과 같은 산수용체 존재하에(일반식(II)화합물 몰당산수용체 1.0 내지 1.2몰 비율로 사용)수행할 수 있다. 반응을 산수용체 존재하에 수행할 경우, 일반식(IlI)화합물은 일반식(II)화합물 몰당 1.0 내지 1.2몰을 사용하는 것이 바람직할 수 있으며 반응을 산수용체 부재하에 수행할 경우, 일반식(III)화합물은 일반식(II)화합물 몰당 2 내지 5몰을 사용하는 것이 바람직할수 있다.
일반식(III)화합물이 아미노 그룹, 아미노 알킬 그룹 또는 모노-알킬아미노 그룹으로 치환된 사이클릭아민인 경우, 아미노 잔기는 보호 그룹으로 보호시키며 보호된 화합물을 일반식(II)화합물과 반응시킨 다음 생성된 화합물에서 보호 그룹을 제거하여 일반식(I)의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
보호그룹을 제거하기 위해 사용되는 산 또는 염기를 사용하는 통상적인 가수분해 및 통상적인 촉매적 환원이 포함된다.
가수분해는 3급 부톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 아실 그룹(예. 아세틸 그룹 및 트리플루오로 아세틸 그룹), 토실 그룹 등과 같은 보호그룹을 제거하는데 바람직하다. 촉매적 환원은 4-메톡시벤질 그룹, 벤질 그룹, 벤지드릴 그룹등과 같은 보호 그룹을 제거시키는데 바람직하다.
R2가 알킬 그룹인 일반식(II)화합물을 일반식(III)화합물과 반응시킬 경우, 생성물의 에스테르 잔기는 산또는 염기로 가수분해하여 분해시킬 수 있다.
염기를 사용하는 에스테르 잔기의 가수분해는 통상적으로 수성 알콜 또는 물 및 유기 극성용매(예. 디메틸 설폭사이도 및 디메틸포름아미드)의 혼합물중에서 15분 내지 2시간 동안 실온 내지 100℃에서 수행한다. 염기의 에를들면 알카리 금속 또는 알카리 토금속 수산화물 또는 탄산염등과 같은 무기 염기가 있다. 염기는 통상적으로 에스테르 화합물 몰당 1 내지 5몰 양으로 사용한다.
산을 사용하는 에스테르 잔기의 가수분해는 통상적으로 에스테르 화합물을 염산과 같은 무기산 또는 무기산 및 알콜(예. 메탄올)의 혼합물중에서 환류하에 30분 내지 5시간 동안 가열하거나 또는 에스테르 화합물을 무기산 및 유기산(예. 아세트산)의 혼합물중에서 30분 내지 5시간 동안 100 내지 130℃에서 가열함으로써 수행된다. 무기산은 통상 에스테르 화합물 몰당 2 내지 10몰의 양으로 사용한다. 무기산을 과량으로 사용한 경우, 이것은 용매로서 작용할 수 있다.
보호그룹의 제거 및 에스테르 잔기의 분해에 대해 상기에 기술된 내용으로, 상기 두반응을 가수분해에 의해 함께 완결시킬 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
일반식(II)에서 Z가 산소원자인 경우, 일반식(II)의 출발물질은 다음과 같은 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, X1및 X2는 상술한 바와같고 X3는 할로겐 원자이고, R3는 알킬 그룹이다.
즉, 일반식(A)의 화합물을 산수용체 존재하에 에피할로게노히드린과 반응시켜 일반식(B)의 화합물을 얻고 이 생성물을 알콜중에서 촉매량의 염화 제1주석과 함께 가열하여 일반식(C)의 화합물을 제조한다. 일반식(C)의 화합물을 죤스시약과 같은 무수 크롬산을 함유하는 산화제로 처리하여 일반식(D)의 화합물을 생성시키고 이 생성물을 라니 닉켈, 팔라듐 블랙등과 같은 촉매 존재하에 환원시켜 일반식(E)의 화합물을 얻는다. 일반식(E)의 화합물은 디알킬 알콕시메틸렌말로네이트와 함께 가열하여 일반식(F)의 화합물을 수득하고 이 생성물을 다가인산 또는 이의 에스테르 중에서 가열하여 일반식(G)의 화합물을 생성시킨다.
일반식(G)의 화합물은 알미늄 할로겐화물로 처리하여 선택적으로 가수분해시켜 일반식(H)의 화합물을 얻고 이 생성물을 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제로 처리하여 일반식(J)의 화합물을 얻는다. 일반식(J)의 화합물을 3급 아민, 특히,1,8-디아자비사이클로(5,4,0)-7-운데칸과 같은 산수용체로 처리하여 일반식(IIb)의 화합물을 얻은 후, 이 생성물을 전술한 바와같은 유사한 방법으로 가수분해하여 일반식(IIa)의 화합물을 제조한다.
또한 일반식(II)에서 Z가 메틸렌 그룹인 경우, 일반식(II)의 출발물질은 하기의 방법과 약간 상이한 공정으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, X1, X2및 X3는 상술한 바와같다.
즉, 일반식(K)의 화합물을 유기과산(예.3-클로로퍼벤조산) 또는 과산화수소와 같은 과산화제로 처리하여 일반식(L)의 화합물을 얻고 이 생성물을 아세트산 무수물과 같은 산 무수물중에서 가열하여 일반식(M)의 화합물을 얻은 후, 이 생성물을 산화백금, 팔라듐 블랙등과 같은 촉매존재하에 정상압 또는 가압 조건하에 환원시켜 일반식(N)의 화합물을 얻는다. 일반식(N)의 화합물을 디알킬 알콕시 에틸렌 말로네이트와 함께 가열하여 일반식(O)의 화합물을 수득하고 이 생성물을 다가인산염 중에서 가열하여 일반식(P)의 화합물을 얻은 다음 생성물을 선택적으로 가수분해하여 일반식(Q)의 화합물을 얻는다.
일반식(Q)의 화합물을 전술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 일반식(IId) 및 (IIc)의 화합물을 얻는다.
본 발명 화합물의 살균작용은 다음 표 1과 같다.
[표 1] MIC(mcg/ml)*
Figure kpo00006
* 문헌(the Japan Society of Chemotherapy)에 기술된 표준 방법으로 측정 : (Mueller-Hinton Brothmedium), 106/ml개의 박테리아를 이식하고 37℃에서 18시간 동안 배양한다.
Ia : 9-플루오로-10(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산.
Ib : 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산.
Ic : 9-플루오로-8-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조 (i,j)퀴놀리진-2-카복실산.
Id : 8-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이 드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산.
표 1에서 볼 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 매우 탁월한 살균작용을 나타내는데, 특히 3-하이드록시-1-피롤리디닐 화합물(Ia 및 Ib)은 그람 양성균에 대해 매우 강력한 살균작용을 나타내고 3-아미노-1-피롤리디닐 화합물(Ib 및 Id)은 슈도모나스 아에루기노사에 대해 매우 강력한 살균작용을 나타낸다. 이와같은 우수성은 EP특허원(OPI)제47005호 및 DE특허원(OPI)제2914258호의 명세서에 수록되어 있는 표와 본 명세서의 표 1의 비교에서, 명백히 나타난다.
본 발명 화합물의 독성에 있어서는, 새앙쥐(정맥내)에서 측정한 경우, 화합물(Ia,나트륨염)의 급성독성(LD50)은 333mg/kg이고 화합물(Ib,메탄설폰산 부가염)의 LD50은 320mg/kg이상이며, 화합물(Id,염산부가염)의 LD50은 252mg/kg이었다.
출발물질의 제조
[참고 실시예 1]
7.0g의 2,3-디플루오로-6-니트로페놀, 7.0g의 에피클로로히드린, 15g의 탄산칼륨 및 600mg의 요드화칼륨을 150ml의 디메틸포름아미드에 가하고 혼합물을 20시간동안 85 내지 90℃(욕의 온도)에서 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축하여 건조시킨 다음 잔사를 클로로포름 및 물중에 분배시킨다.
클로로포름충을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조한다. 용매를 증류해 낸후 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 6.1g의 2,3-디플루오로-6-니트로페닐옥시란일메틸 에테르를 담황색 오일로서 수득한다.
상기 생성물 15.0g 및 0.3ml의 제1염화주석을 60ml의 무수 메탄올에 가하고 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류해내고 잔사를 클로로포름 및 물중에 분배시킨다. 16.1g의 1-(2,3-디플루오로-6-니트로펜옥시)-3-메톡시-2-프로판올을 클로로포름 층으로부터 오일로서 수득한다.
상기 생성물 15g을 150ml의 아세톤 및 32g의 무수 크롬산에서 제조된 죤스시약 50ml에 용해하고 64ml의 물 및 16ml의 농황산을 빙욕중에서 교반 및 냉각하면서 혼합물에 적가한다. 얻어진 혼합물을 동온도에서 30분 및 실온에서 2시간 더 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 모으고 아세톤 및 클로로포름으로 세척한다. 세척액을 여액과 합하고 혼합물을 농축하여 건조한 다음 잔사를 클로로포름 및 물중에 분배시킨다. 클로로포름층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사를 클로로포름을 용출제로서 사용하는 실리카겔 컬럽 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.6g의 1-(2,3-디플루오로-6-니트로펜옥시)-3-메톡시-2-프로판온(융점 : 39 내지 42℃)을 수득한다.
원소분석 : C10H9F2NO5
계산치 : C ; 45.99, H ; 3.47, N ; 5.36
실측치 : C ; 45.79, H ; 3.26, N ; 5.29
상기 생성물 9.5g을 100ml의 에탄올에 용해한다. 10ml의 라니 닉켈을 첨가한후, 정상압하에 촉매적으로 환원시키고 촉매를 여과하여 제거한다. 용매를 진공하에 증류해낸후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 '정제하여 3.9g의 오일상 생성물을 수득한다. 3.5g의 디에틸에톡시메틸렌말로네이트를 상기 생성물 3.0g에 가하고 혼합물을 2시간 동안 105 내지 115℃(욕의 온도)에서 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.1g의 디에틸(7,8-디플루오로-3-메톡시메틸-2,3-디하이드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일)메틸렌말로네이트(융점 : 81℃)을 수득한다.
원소분석 : C18H21F2NO6
계산치 : C ; 56.10, H ; 5.49, N ; 3.64
실측치 : C ; 56.25, H ; 5.47, N ; 3.74
상기 생성물 3.0g을 20g의 다가 인산염(인산 무수물 및 에탄올에서 제조)에 가하고 혼합물을 1.5시간 동안 120 내지 125℃(욕의 온도)에서 가열한다. 빙냉각수를 반응 혼합물에 가하고 형성된 침전을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사를 클로로포름 용출제를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 1.7g의 에틸 9,10-디플루오로-3-메톡시메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(융점 : 238℃)를 미세 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C16H15F2NO5
계산치 : C ; 56.64, H ; 4.46, N ; 4.13
실측치 : C ; 56.51, H ; 4.44, N ; 4.02
상기 생성물 1.7g을 100ml의 디클로로메탄에 가하고 6.0g의 브롬화알미늄 및 10ml의 에탄티올의 혼합물을 빙욕중에서 냉칵시키면서 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨 다음 혼합물을 동온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류해내고 빙냉각수를 잔사에 가한다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 클로로포름 및 에탄올의 혼합물로 재결정하여 1.1g의 에틸 9,10-디플루오로-3-하이드록시메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(융점 : 268 내지 270℃)를 미세 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C15H13F2NO5
계산치 : C ; 55.39, H ; 4.03, N ; 4.31
실측치 : C ; 55.66, H ; 4.23, N ; 4.29
상기 생성물 1.7g을 100ml의 디클로로메탄에 가하고 6.0g의 브롬화알미늄 및 10ml의 에탄티올의 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키면서 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨다음 혼합물을 동온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류해내고 빙냉각수를 잔사에 가한다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 클로로포름 및 에탄올의 혼합물로 재결정하여 1.1g의 에틸 9,10-디플루오로-3-하이드록시메틸-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(융점 : 268 내지 270℃)를 미세 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C15H13F2NO3
계산치 : C ; 55.39, H ; 4.03, N ; 4.31
실측치 : C ; 55.66, H ; 4.23, N ; 4.29
상기 생성물 400mg을 30ml의 클로로포름에 용해하고 3ml의 티오닐 클로라이드를 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축, 건조하고 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 혼합물을 물, 중탄산나트륨 및 물로 연속하여 세척하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사를 클로로포름 및 에탄올의 혼합물로 재결정하여 220mg의 에틸 3-클로로메틸-9,10-디플루오로-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(융점 : 250 내지 251℃)를 미세 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C15H12ClF2NO4
계산치 : C ; 52.42, H ; 3.52, N ; 4.08
실측치 : C ; 52.26, H ; 3.45, N ; 4.10
상기 생성물 200mg을 30ml의 무수 벤젠에 현탁시키고 230mg의 1,8-디아자비사이클로(5,4,0)-7-운데센을 혼합물에 가한 다음 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 물로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 120mg의 에틸 9,10-디 플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트(융점 : 258 내지 263℃)를 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δppm) 5.47, 5.89(각 1H, d, J=2.5Hz, C3=CH2)
원소분석 : C15H11F2NO4
계산치 : C ; 58.64, H ; 3.61, N ; 4.56
실측치 : C ; 58.22, H ; 3.33, N ; 4.47
[참고 실시예 2]
1.0g의 5,6-디플루오로-2-메틸퀴놀린을 30ml의 클로로포름에 용해한 다음 20ml의 클로로포름 및 1.0g의 3-클로로퍼벤조산을 빙욕중에서 냉각하면서 여기에 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척한다. 건조후, 용매를 증류해내고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 830mg의 5,6-디플루오로-2-메틸퀴놀린-1-옥사이드를 수득한다.
생성물을 벤젠 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 백색분말(융점 : 125 내지 127℃)을 수득한다.
원소분석 : C10H7F2NO
계산치 : C ; 61.54, H ; 3.62, N ; 7.18
실측치 : C ; 61.60, H ; 3.70, N ; 7.12
상기 생성물 550mg을 20ml의 아세트산 무수물에 가하고 혼합물을 140℃에서 15분간 반응시킨다. 용매를 진공하에 증류해내고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 430mg의 2-아세톡시메틸-5,6-디플루오로퀴놀린을 수득한다.
상기 생성물 11.2g을 고압(4.5kg/㎠)하에 산화백금 촉매 및 메탄올 존재하에 환원시켜서 4.45g의 2-아세톡시메틸-5,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 수득한다.
상기 생성물 5.6g을 140℃에서 8시간 동안 디에틸에톡시메틸렌말로네이트와 반응시킨다. 수득된 생성물 3.0g에 7.5g의 다가인산염(인산 무수물 및 에탄올로 제조함)을 가하고 혼합물을 140℃에서 40분간 반응시켜 610mg의 생성물을 수득한다. 생성물을 에탄올 및 클로로포름 등의 혼합물로 재결정하여 에틸 5-아세톡시메틸-8,9-디플루오로-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조 (i, j)-퀴놀리진-2-카복실레이트(융점 : 201 내지 203℃)를 무색 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C18H17F2NO5
계산치 : C ; 59.18, H ; 4.69, N ; 3.83
실측치 : C ; 58.93, H ; 4.73, N ; 3.91
상기 생성물 580mg을 20ml의 에탄올에 현탁시킨후 1ml의 2N 수산화나트륨 수용액 및 30ml의 클로로포름을 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 진공하에 농축시켜 반응 혼합물의 용적을 1/2 용적으로 감소시킨 다음 50ml의 물을 가한다. 형성된 침전을 여과하여 모아서 360mg의 에틸 8,9-디플루오로-5-하이드록시메틸-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i, j)퀴놀리진-2-카복실레이트(융점 : 256 내지 258℃)를 수득한다.
원소분석 : C16H15F2NO4·1/4 H2O
계산치 : C ; 58.63, H ; 4.77, N ; 4.27
실측치 : C ; 58.59, H ; 4.57, N ; 4.38
상기 생성물 352mg을 30ml의 클로로포름에 현탁시키고 3ml의 티오닐 클로라이드를 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 30분간 환류시키고 용매를 진공하에 증류해낸다. 잔사를 클로로포름에 용해하고 혼합물을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사를 에탄올로 재결정하여 342mg의 에틸 5-클로로메틸-8,9-디플루오로-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실레이트(융점 : 215 내지 218℃)를 담황색 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C16H14ClF2NO3
계산치 : C ; 56.23, H ; 4.13, N ; 4.10
실측치 : C ; 56.06, H ; 4.14, N ; 4.04
상기 생성물 350mg을 50ml의 탈수 벤젠에 현탁시키고 350mg의 1,8-디아자비사이클로(5,4,0)-7-운데센(이하 DBU로서 표시함)을 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 300mg의 DBU를 반응 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 3일간 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류해낸다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한후 에탄올을 재결정하여 253mg의 에틸 8,9-디플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실레이트(융점 : 272 내지 274℃)를 무색 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C16H13F2NO3
계산치 : C ; 62.95, H ; 4.29, N ; 4.59
실측치 : C ; 62.91, H ; 4.30, N ; 4.59
상기 생성물 240mg을 1ml의 1N 수산화나트륨 수용액, 20ml의 물 및 30ml의 에탄올의 혼합물에 가한후 생성된 혼합물을 40 내지 50℃에서 30분간 반응시킨다. 에탄올을 증류해 내고 40ml의 10% 시트르산 수용액을 여기에 가한다.
형성된 침전을 여과하여 모으고 에탄올로 재결정하여 180mg의 8,9-디플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산(융점 : 220 내지 232℃)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δppm) 5.30, 5.61(각 1H, J=3.0Hz, C5=CH2)
원소분석 : C14H9F2NO3
계산치 : C ; 60.66, H ; 3.27, N ; 5.05
실측치 : C ; 60.69, H ; 3.52, N ; 5.02
[실시예 1]
100mg의 에틸 9,10-디플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트를 3ml의 디메틸설폭사이드에 용해하고 100mg의 N-메틸피페라진을 혼합물에 가한다음 생성된 혼합물을 120 내지 130℃(욕의 온도)에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류해내고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 100mg의 분말을 얻는다. 분말을 10ml의 에탄올에 현탁시키고 1ml의 3% 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 30분간 40 내지 50℃에서 30분간 교반한다.
반응 혼합물을 진공하에 농축, 건조하고 물을 잔사에 가한다. 혼합물에 묽은 염산을 가해 산성화하고 중탄산나트륨으로 염기성으로 한후 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 증류해낸다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에탄올로 재결정하여 25mg의 9-플루오로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산(융점 : 200 내지 201℃)을 미세 침상물질로서 수득한다.
NMR(CDCl3, δppm) 4.83(2H, S, C2-H2) 5.26, 5.61(각 1H, d, J=3.0Hz, C3=CH2) 8.83(1H, S, C5-H) 7.63(1H, d, J =12Hz, C8-H)
원소분석 : C18H18FN3O4·1/2 H2O
계산치 : C ; 58.69, H ; 5.20, N ; 11.41
실측치 : C ; 58.98, H ; 4.97, N ; 11.35
[실시예 2]
900mg의 에틸 9,10-디플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실레이트를 20ml의 에탄올에 현탁시키고 500mg의 수산화칼륨을 함유한 5ml의 수용액을 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 50 내지 60℃(욕의 온도)에서 3시간 동안 반응시키고 용매를 증류해낸후 10ml의 물을 잔사에 가한다. 혼합물을 염산을 가해 중화시킨다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한후 건조하여 810mg의 9,10-디플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 백색 분말로서 수득한다. 분말을 에탄올로 재결정하여 미세 침상물질(융점 : 273 내지 276℃ 분해)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δppm) 5.14(2H, S, C2-H2) 5.66, 6.13(각 1H, d, J=2Hz,C3=CH2)
원소분석 : C13H7F2NO4
계산치 : C ; 55.92, H ; 2.53, N ; 5.02
실측치 : C ; 55.69, H ; 2.70, N ; 4.93
상기 생성물 100mg 및 200mg의 3-하이드록시-피롤리딘을 3ml의 디메틸설폭사이드에 가하고 혼합물을 120 내지 130℃(욕의 온도)에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류해내고 잔사는 물로 2회, 디에틸에테르 및 에탄올(용적으로 4 : 1)의 혼합물로 1회 세척한후 건조하여 황색분말을 수득한다. 분말을 에탄올로 재결정하여 72mg의 9-플루오로-10-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도-(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산(융점 : 288 내지 289℃, 분해)을 침상물질로서 수득한다.
원소분석 : C17H15FN2O5
계산치 : C ; 58.96, H ; 4.37, N ; 8.09
실측치 : C ; 59.07, H ; 4.63, N ; 8.01
[실시예 13]
130mg의 9,10-디플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산 및 300mg의 3-3급-부톡시카보닐 아미노피롤리딘을 3ml의 디메틸설폭사이드에 가하고 혼합물을 100 내지 110℃(욕의 온도)에서 3시간 동안 반응시킨다. 용매를 진공하에 증류해내고 잔사를 디에틸에테르로 세척한후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 벤젠으로 재결정하여 125mg의 10-(3-3급-부톡시카보닐아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산(융점 : 219 내지 220℃)을 광택이 있는 황색 결정으로서 수득한다.
상기 생성물 80mg을 2ml의 트리플루오로 아세트산에 용해하고 1ml의 아니솔을 혼합물에 가한후 생성된 혼합물을 실온에서 하루밤 방치한다.
반응 혼합물을 진공하에 농축, 건조하고 중탄산나트륨 수용액을 혼합물이 약 염기성이 될때까지 잔사에가한다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 물로 세척한다. 침전을 건조하고 클로로포름 및 에탄올의 혼합물을 다량으로 재결정하여 45mg의 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산(융점 : 260 내지 265℃, 분해)을 담황색침상물질로서 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δppm) 4.83(2H, S, C2-H2) 5.16, 5.55(각 1H, C3-CH2)
원소분석 : C17H16FN3O4·1/2 H2O
계산치 : C ; 57.63, H ; 4.83, N ; 11.86
실측치 : C ; 58.03, H ; 4.78, N ; 11.90
[실시예 4]
600mg의 10-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 20ml의 물 및 20ml의 메탄올의 혼합물에 현탁시킨후 2.2ml의 1N 염산을 가하여 황색 용액을 얻는다. 불용성물질을 여과하여 게거하고 여액을 진공하에 농축, 건조한다. 30ml의 에탄올 및 20ml의 디에틸에테르를 슬러리 형태의 잔사에 가한다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 디에틸에테로 세척한후 감압(1mmHg)하에 70 내지 80℃에서 30시간 동안 건조하여 600mg의 상응하는 염산염을 황색 미세 침상물질로서 수득한다. 이 염은 270 내지 285℃에서 융해하고 이 온도에서 서서히 분해한다.
원소분석 : C17H16FN3O4·HCl·1/4 H2O
계산치 : C ; 52.86, H ; 4.50, N ; 10.88
실측치 : C ; 52.75, H ; 4.51, N ; 10.87
[실시예 5]
220mg의 10-(3-아이노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-3-메틸렌-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-피리도(1,2,3-데)-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 10ml의 에탄올에 현탁시키고 100mg의 메탄설폰산을 함유한 10ml의 에탄올 용액을 교반하면서 실온에서 적가한다. 생성된 혼합물을 50 내지 60℃에서 15분간 교반하고 반응 혼합물을 실온에서 농축, 건조한다. 황색 잔사를 무수 에탄올로 세척하고 감압(1mmHg)하에 60℃에서 40시간 동안 건조하여 250mg의 상응하는 메탄설폰산염(융점 : 263 내지 265℃, 분해)을 황색 분말로서 수득한다.
원소분석 : C17H16FN3O4·CH3SO3H
계산치 : C ; 48.98, H ; 4.57, N ; 9.52
실측치 : C ; 49.20, H ; 4.60, N ; 9.55
[실시예 6]
150mg의 8,9-디플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산을 3ml의 디메틸설폭사이드에 현탁시키고 150mg의 3-3급-부톡시카보닐아미노 피롤리딘을 여기에 가한다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3.5시간 동안 반응시킨다. 용매를 증류해내고 잔사는 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득한다.
6ml의 트리플루오로아세트산 및 250mg의 아니솔을 상기 생성물에 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류해낸 다음 4ml의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 10ml의 메탄올을 가하여 잔사를 용해시킨다. 용매를 증류해낸다. 잔사는 HP 20(Diaion HP-20, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.의 제품)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한 다음 μ본 다팩 C18(Waters Associates의 제품), 상에서 물 및 아세토니트릴(용적으로 2 : 1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피로써 정제한후 에탄올로 재결정하여 43mg의 8-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산을 미세결정 (분해점 : 152 내지 170℃)으로서 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δppm) 1.70, 2.10(각 1H, m, 피롤리딘의 C4-H) 2.77, 3.02(각 2H, t, C6- 및 C7-H) 3.2-3.6(5H, m, 피롤리딘) 5.26, 5.58(각 1H, d, J=2Hz, C5=CH2) 7.84(1H, d, J
Figure kpo00007
14Hz, C10-H) 8.80(1H, S, C3-H)
원소분석 : C18H18FN3O3·3/4 H2O
계산치 : C ; 60.58, H ; 5.51, N ; 11.77
실측치 : C ; 60.57, H ; 5.61, N ; 11.51
[실시예 7]
4ml의 디메틸설폭사이드 및 100mg의 3-하이드록시피롤리딘을 100mg의 8,9-디플루오로-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산에 가하고 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 용매를 증류해내고 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한후 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피로써 정제한후 에탄올 및 클로로포름의 혼합물로 재결정하여 28mg의 9-플루오로-8-(3-하이드록시-1-피롤리디닐)-5-메틸렌-1-옥소-6,7-디하이드로-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산을 미세결정(융점 : 190 내지 196℃)으로서 수득한다.
NMR(CDCl3, δppm) 5.16, 5.41(각 1H, d, J=2Hz, C5=CH2) 8.04(1H, d, J=14Hz, C10-H) 8.97(1H, S, C3-H)
원소분석 : C18H17FN2O4·1/4 H2O
계산치 : C ; 61.97, H ; 5.06, N ; 8.02
실측치 : C ; 62.24, H ; 4.80, N ; 8.19
[실시예 8]
400mg의 N-메틸피페라진 및 6ml의 디메틸설폭사이드를 400mg의 8,9-디플루오로-5-메틸렌-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산에 가하고 생성된 혼합물을 100 내지 110℃(욕의 온도)에서 2.5시간 동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류해내고 물을 잔사에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 추출물을 건조한다. 용매를 증류해내고 잔사는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 정제한후에탄올로 재결정하여 85mg의 8-(4-메틸-1-피페라지닐)-9-플루오로-5-메틸렌-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산을 미세결정(융점 : 282 내지 285℃, 분해)으로서 수득한다.
원소분석 : C19H20N3O3F·1/4 H2O
계산치 : C ; 63.06, H ; 5.71, N ; 11.61
실측치 : C ; 63.16, H ; 5.64, N ; 11.50
[실시예 9]
1.5ml의 2N 염산 및 20ml의 메탄올을 600mg의 8-(3-아미노-1-피롤리디닐)-9-플루오로-5-메틸렌-6,7-디하이드로-1-옥소-1H,5H-벤조(i,j)퀴놀리진-2-카복실산에 가하여 용해시킨다. 용매를 실온보다 약간 낮은 온도에서 증류해내고 에탄올을 잔사에 가한 후 혼합물을 진공하에 농축, 건조하고 메탄올을 잔사에 가한다. 형성된 침전을 여과하여 모으고 에탄올 및 디에틸에테르로 세척한 다음 건조한다. 침전을 메탄올로 재결정하여 245mg의 상응하는 염산염을 수득한다. 염은 182 내지 187℃에서 융해하며, 이 온도에서 서서히 분해한다.
원소분석 : C18H18FN3O4·HCl·H2O
계산치 : C ; 53.34, H ; 5.32, N ; 10.56
실측치 : C ; 54.09, H ; 5.32, N ; 10.30

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 일반식 R3-H의 사이클릭 아민과 반응시킨 다음, 임의로 보호그룹을 제거하고 에스테르 잔기를 가수분해시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식(I)의 트리사이클릭 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기 일반식에서 X1은 수소원자 또는 할로겐원자이고 Z는 산소원자 또는 메틸렌그룹이고 R1은 사이클릭아미노 그룹으로서, N,S 및 O의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 하이드록실그룹, 아미노그룹, 알킬그룹, 모노- 또는 디-알킬아미노 그룹, 하이드록시알킬그룹 및 아미노알킬그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고 X2는 할로겐원자이고 R2는 수소원자 또는 알킬 그룹이고 R3는 사이클릭아미노 그룹으로서, N,S 및 O의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 하이드록시알킬 그룹, 디-알킬아미노 그룹, 보호된 아미노 그룹, 보호된 모노-알킬아미노 그룹 및 보호된 아미노알킬 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
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