PT87747B

PT87747B - Processo para a preparacao de compostos de benzotiazol

Info

Publication number: PT87747B
Application number: PT87747A
Authority: PT
Inventors: Shinya Abe; Kenji Hayashi; Kozo Akasaka; Takeshi Suzuki; Masayuki Tanaka; Isao Yamatsu; Tetsuya Kawahara; Mitsuaki Miyamoto; Yoshinori Sakuma; Satoshi Katayama
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-16
Publication date: 1992-10-30
Also published as: CA1322369C; EP0295656A1; CN1030757A; EP0295656B1; FI882692A0; NO170929C; AU610186B2; FI91859B; KR910005709B1; NO882627L; US4929623A; HUT47554A; DK328888D0; ES2045017T3; DK328888A; DE3875809D1; ATE82276T1; PH26553A; DD282686A5; NZ224946A

Description

BENZOTIAZOL.

INVENTORES: Shinya Abe,Mitsuaki Miyamoto, Masayuki Tana ka, Kozo Akasaka, Kenji Hayashi, Tetsuya Ka wahara,Satoshi Katayama,Yoshinori Sakuma , Takeshi Suzuki e Isao Yamatsu.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Japão em 17 de Junho de 1987, sob o n^ 150 987/87.

INPI. MOD. 113 B F 18732

P.I.NS, 87 747

MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE BENZOTIAZOL» que apresenta

EISAI CO., LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 6-10, Koishnikawa

4-chome, Bunkyo-ku,

Tóquio - Japão.

RESUMO

A invenção refere-se ao processo para a preparação de compostos de benzotiazol de fórmula (I)

na qual

5 6

R^O representa um éster ou amida e -NR⁵R^D significa um grupo amino e os outros símbolos têm as significações mencionadas nas reivindicações, ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por compreender diversos métodos gerais de pre2 ///νΑ ί paração dos compostos deste tipo, referidos nas reivindicações.

jOs compostos de fórmula (I) inibem a produção de leucotrieno !

íe são uteis no tratamento de alergia, asma, afecções da pele, rinite alérgica e afecções do sistema cardiovascular.

A presente invenção refere-se a um derivado de benzotiazol o qual exibe excelente actividade farmacêutica.

Técnica anterior ataque asmático ocorre como resultado de uma combinação complicada de reacções vitais.

Geralmente pensa-se que o ataque asmático é principalmente devido à estenose da passagem do ar causada por vários mediadores químicos produzidos e libertados por uma reacção antigene-anticorpos repentina.

Exemplos de mediadores químicos conhecidos incluem histamina, prostaglandina e SRS-A. Entre eles, o SRA-A foi provado ser leucotrienos e em 1979 pelo Professor Samuelson na Suécia. A partir daí, SRS-A atraiu atenção devido à sua relação com o ataque asmático a qual continua por um longo período de tempo.

Além disso, provou-se que a libertação de leucotrienos ocorζ ria na reacção da pele e também na reacção da mucosa nasal, que a inalação de leucotrienos causou ataque asmático e que a concentração de leucotrienos estava significativamente aumentada no sangue ou no fluído de limpeza broncoalveolar (BACF) de pacientes que sofrem de ataque asmático. A partir destes factos, acreditava-se que há uma grande possibilidade de os leucotrienos serem um mediador chave para o ataque asmático.

Até aqui, agentes antiasmáticos têm sido desenvolvidos baseados na ideia geral de que a libertação do mediador químico devia ser inibida. Exemplos representativos de tais agentes antiasmáticos incluem Intal o qual tem sido posto no mercado desde 1969. Contudo, nos agentes antiasmáticos convencionais incluindo o intal, a concentração inibitória de libertação de mediador in vitro é diferente da in vivo. Mais ain da, há muita matéria desconhecida acerca do mecanismo de acção e poucos físicos estão satisfeitos com o efeito clínico dos agentes antiasmáticos convencionais. Assim, o desenvolvimento de um agente antiasmático exibindo um excelente efeito clínico tem sido fortemente desejado.

Nestas circunstâncias, a Requerente do presente pedido de patente têm feito estudos extensivos e intensivos durante um longo período de tempo tendo em vista o desenvolvimento de um novo agente terapêutico para a asma o qual exiba um excelente efeito em testes clínicos e também no respeitante à acção inibitória de produção de leucotrienos devido à inibição de 5-lipoxigenase.

Como resultado, a nequerente descobriu que o objectivo pode ser alcançado pelos seguintes derivados de benzotiazol que concretizaram a realização da presente invenção.

Assim, um objectivo da presente invenção é proporcionar um

novo derivado de benzotiazol e um seu sal farmacologicamente aceitável, útil como um agente anti-asmático. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação do referido composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Outro objectivo ainda da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo, o mencionado composto ou um seu sal farmacologicamente aceitável.

Sumário da Invenção composto que constitui o objecto da presente invenção é um derivado do benzotiazol e um seu sal farmacologicamente activo representado pela seguinte fórmula geral (I):

na qual 13 4

R , R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes são, cada um deles, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo acilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo hidroxi alquilo inferior, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo dialquilamino inferior, com a condição de que quaisquer dois grupos de entre R¹, R^ e R^ podem combinar5

-se para formar um anel aromático o qual pode consistir em átomos de carbono apenas ou conter adicio nalmente um átomo de azoto, é um átomo de hidrogénio, um grupo acilo, um grupo representado pela fórmula

II

R⁸

-c*7 fí (na qual R e R que podem ser iguais ou diferentes são um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo)inferior), o

R e R que podem ser iguais ou diferentes sao:

1) um átomo de hidrogénio.

2) um grupo representado pela fórmula:

SO₂-Y na qual X é um grupo representado pela po representado pela fórmula -CEL,- e Y do pela fórmula (na qual R^ e R¹⁰ que podem ser iguais

fórmula -CO- ou um gru é um grupo representaou diferentes são um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo inferior, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior, um grupo hidroxi-alquil inferior ou um grupo dialquilo inferior ou um grupo alquilo inferior,

3) um grupo representado pela fórmula:

Λ na qual A é um átomo de carbono ou um átomo de azoto, X é um grupo representado pela fórmula -CO- ou um grupo representado pela fórmula -CH₂- e R e R que podem ser iguais ou diferentes são um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo carbanoilo, um grupo representado pela fórmula -COOR ^J(na qual R ^J é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo infe rior), um grupo representado pela fórmula „14

(na qual R¹^ e que podem ser iguais ou diferentes são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula -NH-SC^-R¹^ (na qual R¹^ é um grupo alquilo inferior) ou um grupo tetrazolilo,

4) um grupo representado pela fórmula na qual X é um grupo representado pela fórmula -CO- ou um grupo representado pela fórmula -CH₂- e R é um átomo de hidrogénio ¹¹¹¹¹ grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior,

5) um grupo representado pela fórmula

-X-(CH₂)_n-Z na qual X é um grupo representado pela fórmula -CO- ou um gru po representado pela fórmula -CíL·-, n é um número inteiro de 18 a 10 e Z é um grupo representado pela fórmula -COOR - (na qual R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pèla fórmula

-Ν

R

(na qual R¹^ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula -CONHR (na qual R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo cicloalquilo), um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquilo, um grupo ciano, ou um grupo hidroxilo,

6) um grupo alquilo inferior,

7) um grupo hidroxi-alquilo inferior,

8) um grupo alcenilo inferior,

9) um grupo representado pela fórmula

_r23

R²⁴ z 22 na qual A é um átomo de carbono ou um átomo de azoto, e R , r²¹ e R²^ que podem ser iguais ou diferentes são um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo aminossulfonilo, um grupo representado pela fórmula

-(CH₂)_a-cooR²⁵

R (na qual a é um número inteiro de 0 a 6 e R ³ é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula -O-ÍC^^-COOR (na qual b é um número in8 teiro de 1 a 6 e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula

R²⁷

R²⁸

28 (na qual R e R , que podem ser iguais ou diferentes, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferioi), ou grupo representado pela fórmula são um

30 (na qual Re R , que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior), ou

10) um grupo representado pela fórmula

-S-R na qual R^¹ é um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula

-N

R³²

R³³

37 (na qual R e R , que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior) ou um grupo fenilo substituído ou não substituído ou

11) R^ e R podem ser combinados conjuntamente de modo a for marem um anel que pode adicionalmente conter um átomo de azo9 to e um átomo de oxigénio e pode ser substituído ou não substituído.

É preferível na definição dos derivados de benzotiazol da pre5 z 6 5 6 sente invenção que seja hidrogénio e R seja (2); R⁵ e R ^sejam hidrogénio; R^? seja hidrogénio e R (3); R³ seja hidrogénio e R^ (9); θ R^ sejam (7); ou o anel de benzotiazol tenha R na posição 6.

Os compostos preferidos incluem:

6-hidroxi- 2-(4-sulfamoilobenzilamino)-4,5,7-trimetil-benzotiaι zol, ! 6-hidroxi-2-(4-carboxilfenilamino)-4,5,7-trimetil-benzotiazol,

6-hidroxi-2-amino-4,5,7-trimetilbenzotiazol,

6-hidroxi-2-(4-carboxilfenilamino)-5,7-diisopropilbenzotiaí zol,

6-hidroxi-2-/N,N-di-(2-hidroxietil)-amino7-5,7-diisopropilbenzotiazol,

6-hidroxi-2-(2-piridilmetilamino)-5,7-diisopropilbenzotiazol,

6-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenz ilamino)-5,7-dibromobenzotiazol e

4-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)-5,7-dibromobenzotiazol.

I

A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz terapeuticamente do composto de benzotiazol como se definiu acima ou um seu sal farmacologicamente aceitável e um veículo farmacologicamente aceitável, uma composição terapêutica para a acção inibitória da produção de leucotrienos devido à inibição de 5-lipoxigenase que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do comί' 7

posto de benzotiazol como acima se definiu ou um seu sal farmacologicamente aceitável e um veículo farmacologicamente aceitável e um agente anti-alérgico que compreende o composto de benzotiazol como acima se definiu ou um seu sal farmacologicamente activo.

i

Ia invenção, adicionalmente, refere-se a um método para o tratamento de uma doença num paciente humano, causada pela produção do leucotrieno, administrando a este uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de benzotiazol como acima se definiu ou um seu sal farmacologicameute aceitável.

Pelo que diz respeito ao composto (I) da presente invenção a expressão grupo alquilo inferior usada na definição aci13 4-7 8 5 6 ma, de R , R , R⁴, R', R , R³ e R nas alíneas acima mencionadas (1) a (10) pretende-se que signifique um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono e os seus exemplos incluem grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, (amilo), isopentilo, neopentilo, terc.-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metil butilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metil-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, l_Tetilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo e l-etil-2-metilpropilo.

Entre estes, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc., são os preferíveis.

A expressão grupo alcoxi inferior usada na definição acima de r\ r\ r⁴, θ ^6 _{nas a}iióeas (1/ a (10) pretende significar um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono e os seus exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopenti11 ζ*.

loxi, trc.-pentiloxi, l-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1,2-dimetilpropoxi e hexiloxi. Entre estes grupos metoxi, etoxi, etc. são os preferíveis.

A expressão grupo hidroxi alquilo inferiorusado na definição acima de r\ R³, R^ R^e R^ pretende significar um grupo compreendendo um radical alquilo inferior acima definido tendo de 1 a 6 átomo de carbono e um grupo hidroxilo ligado a qualquer dos átomos de carbono do grupo alquilo inferior. Os exemplos preferíveis entre estes incluem os grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo e 3-hidroxipropilo.

, , ~ 9

A expressão atomo de halogeneo usado na definição de R ,

11 12 22 23 24.

R , R , R , R , R ^J e R que aparecem na definição de R , R , R⁴ e R° pretende-se que signifique cloro, bromo, iodo e flúor. Entre estes, são preferíveis o cloro e o bromo.

3

A expressão grupo acilo usada na definição de R , R , R 4 e R pretende-se que signifique qualquer grupo acilo derivado de grupos alifáticos de aneis aromáticos e heterocíclicos. Entre estes, os exemplos preferíveis do grupo acilo incluem grupos alcanoilo inferiores tais como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo, e pivaloilo; grupos aroilo tais ccmo grupos benzoilo, toluoilo e naftoilo; e grupos heteroaroUo, tais como grupos furoilo, nicotinoilo e isonicotinoilo.

A expressão grupo dialquilamino inferior usada na definição de R¹, R³, e R¹⁰ pretende significar um grupo dialquilamino inferior derivado do grupo alquilo inferior acima definido. 0 exemplo mais preferível do grupo dialquilamino inferior inclue um grupo dimetiiamino.

Na definição de r\ R³ e r\ a expressão quaisquer dois gru13 4 pos de R , R e R podem ser combinados para formar um anel aromático que pode consistir em átomos de carbono apenas ou adicionalmente conter um átomo de azoto” pretende significar por exemplo, a formação de um anel de benzeno, um anel de pi ridina ou de um anel de pirimidina por ligação de átomo de carbono adjacentes um ao outro e situados da 4^· à 7^S. posições no anel fenilo no anel de benzotiazol.

Os seus exemplo preferíveis incluem

5 6 em que R , R , R^? e R são como acima se definiu.

?

Na definição de R , a expressão grupo alcoxicarbonilo inferior” pretende significar um grupo alcoxicarbonilo inferior derivado do grupo alcoxi inferior acima definido tendo 1 a 6 átomos de carbono.

Os seus exemplos preferíveis incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo.

/

Na alínea (5) da definição de íc e R°, a expressão grupo cicloalquilo pretende significar os grupos ciclopentilo, ciclo- hexilo, etc.

6

Na definição de R e R a expressão grupo alcenilo inferior pretende significar um grupo alcenilo inferior derivado do grupo alquilo inferior acima definido tendo 1 a 6 átomo de carbono. Os seus exemplos preferíveis incluem os grupos 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-l-propenilo e 4-metil-2-butenilo.

Na definição de R^^A na alínea acima (10) com respeito à defi5 o nição de R e R , os exemplos preferíveis dos substituintes com respeito à expressão grupo fenilo substituído ou não substituído incluem grupos alquilo inferior como o grupo metilo, grupos alcoxi inferior como o grupo metoxi e um grupo carbamoilo.

6

Exemplos do anel referido na expressão R e R podem ser combinados para formarem um anel que pode adicionalmente conter um átomo de azoto e um átomo de oxigénio e pode ser substituído ou não substituído com respeito à definição de R^ e R° na alínea acima (11) incluem aneis pentagonais e hexagonais contendo azoto ou oxigénio, tais como grupos morfolino, piperazinilo e pirrolidinilo. Estes aneis podem ser substituídos ou não substituídos. Os exemplos de substituintes incluem grupos alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos metilo e etilo, um grupo hidroxilo, um grupo carbamoilo e um grupo representado pela fórmula —O-.

Entre estes, os seguintes grupos são os mais preferíveis:

.· ^ζ ·· y.

A expressão sal farmacologicamente aceitável, incluem sais de ácidos inorgâncios tais como cloridrato, bromidrato, sulfato e fosfato; sais de ácidos orgânicos, tais como acetato, maleato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfonato e toluenossulfonato; e os seus sais de amino de ácidos tais como arginina, ácido aspártico e ácido glutâmico. Além disso, certos compostos da presente invenção estão sob a forma de sais metálicos tais como sais de Na, K, Ca e Mg, e estes sais metálicos estão também incluídos dentro do ânDito de sais farmacologicamente aceitáveis. Além destes alguns compostos da presente invenção podem estar sob forma de um hidrato. Os com postos de acordo com a presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos quando eles têm substituintes particulares de modo que eles podem estar presentes sob a forma de βει ereo-isómeros.

Estes estão, evidentemente, dentro do âmbito da presente invenção.

composto (I) da presente invenção tem a seguinte estrutura tendo um esqueleto de benzotiazol:

(I) na qual R¹, R², R³, R^, R^ e R^ são como acima se definiu. Especificamente, o composto (I) da presente invenção tem um esqueleto de benzotiazol e a sua posição 2 é substituída por vários grupo amino incluindo um grupo amino cíclico. Mais, é possível que o anel de fenilo que constitui o esqueleto de benzotiazol tenha até 4 substituintes.

Nota-se que, a este respeito o grupo representado pela fórmu·

2 la -0R está preferencialmente ligado à posição 6 e R é preferivelmente H.

Vários grupos amino representados pela fórmula

R-N são como acima se definiu, pos amino incluem um grupo e os exemplos preferíveis de grurepresentado pela fórmula nH-X-S0₂-Y, f

<· na qual X e Y são como acima se definiu, um grupo representado pela fórmula

, na qual X, A, R ,12 e R são como acima se definiu, um grupo representado pela fórmula

-NH-X

, na qual X e R sao como acima se definiu, um grupo representado pela fórmula -NH-X-(CH₂)_n-Z, na qual X, Z e n são como acima se definiu, um grupo representado pela fórmula

II 71 71 ,

-NH-S-R , na qual R e como acima se definiu, e um grupo representado pela fórmula

na qual A, R

24 . , .

R e R sao como acima se definiu.

Nos grupos amino acima descritos, podem obter-se resultados favoráveis quando X é um grupo representado pela fórmula —CH₂~·

Entre estes, o grupo amino preferível é um grupo representado pela fórmula

-so₂-y,

na qual X é como acima se definiu. Y é preferivelmente um gru po representado pela fórmula

-N , na qual R^ θ r¹⁰ são _como acite¹⁰ ma se definiu.

Portanto, as principais propriedades caracteristicas da estru tura do composto de acordo com a presente invenção residem no facto de o anel fenilo do esqueleto do benzotiazol ter um gru po representado pela fórmula -OR como um dos substituintes e a posição 2, do esqueleto do benzotiazol ser substituído por vários grupos amino.

composto da presente invenção é valioso como produto farmacêutico cujo interesse se baseia na acção inibitória da libertação de leucotrieno, particularmente como um agente antialérgico e como um agente terapêutico e preventivo para a asma e tem um esqueleto novo que não se encontra nos compostos convencionais que possuem este tipo de efeito farmacêutico.

Processo composto da presente invenção pode ser preparado por vários processos. Serão agora descritos processos representativos para a preparação dos compostos da presente invenção.

Na fórmula geral (I), quando R é H, isto é, quando em qualquer das posições 4, 5, 6 e 7 se encontra um grupo hidroxilo, é preferível que a substância seja preparada efectuando uma reacção com o grupo hidroxilo protegido sob a forma de um éter de metilo e realizando a desmetilação na operação final em que se obtém cada substância pretendida (por exemplo, de acordo com ο método do Processo 8 que será descrito mais adiante) .

¹

Nos processos seguintes 1, 3, 5, 6 e 7, R inclui um grupo o metilo em adiçao aos grupos definidos com respeito a R .

’

Quando R é um grupo metilo, o composto não é um composto de acordo com a presente invenção mas um composto que pode ser usado como material de partida em qualquer dos processos descritos.

Processo 1 f £

Quando na fórmula geral (I) R⁹ e R são cada um um átomo de hidrogénio, o composto da presente invenção pode ser preparado, pelo seguinte processo:

R² 0 (II)

R^u R ciclização

-h₂o

KSCN

Br₂

AcOH

(III)

Especificamente, cicliza-se um composto representado pela fórmula geral (II) procedendo de acordo com um método corrente para se preparar um composto representado pela fórmula geral (III) o qual é uma das substâncias finais.

Nesta reacção, cicliza-se o composto (II) tendo um grupo amino usando tiocianato de potássio e bromo. Por exemplo, esta reacção é realizada de acordo com o método descrito em Beilste tein, 27 (2), página 334. Os exemplos de solventes para a rea lização da reacção incluem um sistema solvente ácido acético-água com uma proporção ácido acético : água compreendida entre 1 : 1 e 95 : 5.

A temperatura de realização da reacção normalmente varia entre 0²C e a temperatura ambiente.

Processo 2 (I) é um

Quando o composto representado pela fórmula geral composto representado pela seguinte fórmula:

(IV) (/ ή

? f N

esse composto pode ser preparado também por meio da seguinte reacção de ciclização:

(VI) (IV)

4 5 6 em que R , R , R , R e R sao como acima se definiu.

Neste processo prepara-se um composto (IV) condensando uma

1,4-benzoquinona (V) com ti-ureia (VI) na presença de ácido clorídrico concentrado de acordo com o método descrito em J. Org. Chem., 35, 4103(1970).

Como solvente usa-se metanol, etanol ou semelhante e a temperatura de realização da reacção varia entre 0°C e a temperatu· ·» ra de refluxo do solvente.

Processo 3 (amidação pelo processo do haleto de acilo)

Quando na fórmula geral (I) é um grupo representado pela seguinte fórmula 0

II

-C-J, na qual J e como acima se definiu ou um grupo representado pela fórmula -SO^-R^3X, na qual R^3X é como acima se definiu, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo seguinte processo:

R^ 0

+ (VII)

II

Hal-C-J (VIII) ou

Hal-S-R³¹

II (IX)

12’ 345 31 em que R , R , R , R , R e R são como acima se definiu,

J é o mesmo grupo que se descreveu nas alíneas acima mencionadas (2) a (5) com respeito à definição de R^ e R^, excepto que J está livre de um grupo representado pela fórmula -X- e Hal é um halogéneo.

Especificamente, este processo compreende uma reacção de araidação, isto é, a reacção entre um composto (VII) tendo um gru po amino e um haleto de acilo (VIII) ou (IX) preferivelmente na presença de uma base para se preparar um composto de amida (X) ou (XI).

Como haleto de acilo, utiliza-se um cloreto de acilo ou um brometo de acilo. Os exemplos de bases incluem carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos tais como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio, hidróxido de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio e bases orgânicas tais como trietilamina, piridina e dietilnilina e ainda hidróxido de sódio.

Um solvente adequado pode ser seleccionado daqueles que não

tomam parte na reacção.

Processo 4 (amidação por anidrido de ácido)

Quando na fórmula geral (I) R é um grupo representado pela 0 seguinte fórmula -C-J, na qual J é como se definiu acima o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo seguinte processo:

ΊΟ

J-C-OH (XII) base

II

Hal-C-OC₂H₅

CH₇

II I

Hal-C-O-OHg-CH ch₃ ou

Hal-C-O(C₂H₅)₂

R Ο

I II ν-σ-j (XIII)

Este processo compreende a reacção de um composto (VII) tendo um grupo amino com cloro carbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo ou clorofosfato de dietilo para se preparar um anidrido de ácido misto e a reacção do anidrido assim obtido com um ácido carboxílico (XII) para se preparar um composto de amida (XIII).

Qualquer base pode ser usada como base. Além disso, qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente. Os exemplos de solventes incluem tetrahidrofurano e Ν,Ν-dimetilformamida. A temperatura de realização da reacção é preferivelmente O°G na operação de preparação do anidri· do de ácido misto e, nas operações subsequentes, varia de 0°

C até à temperatura à qual o solvente sofre refluxo.

Processo 5 (produção através da base de Schiff)

Quando na fórmula geral (I) um grupo representado pela fórmula -N é um grupo representado pela fórmula -NH-CH_O-J, ^R⁶ na qual J é como se definiu acima, o composto da presente invenção pode ser também preparado pelo seguinte processo:

’

R^z 0

NHz (XIV)

(xv) (XVI ) (XVII) l· em que R¹, R^ , R³, R^ e J são como se definiu acima.

Neste processo, um composto (XIV), tendo um grupo amino é feito reagir com um aldeído (XV) enquanto se remove a água formada; desse modo prepara-se uma base de Schiff. Neste caso qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente. Os exemplos preferidos de solvente incluem benzeno e tolueno. A temperatura de realização da reacção varia desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente. A adição de uma pequena quantidade de acetato de amónio provoca uma rápida evolução da reacção.

Em seguida, a base de Shciff (XVI) assim obtida é reduzida com obtenção de um composto de amina (XVII). Os exemplos de agentes redutores usados incluem alumínio-bidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, e cianoboro-hidreto de sódio. Além dis so, é possível efectuar a redução catalítica na presença de um catalisador que compreende paládio-carbono, óxido de platina, níquel de Raney ou semelhantes.Qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente da reacção. A temperatura de realização varia entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente. Os exemplos preferidos de solventes para a reacção incluem tetrahidrofurano e éter dietílico quando se usa hidreto de alumínio; metanol, etanol e um solvente misturado compreendendo água e álcool quanâo se usa boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio; e acetato de etilo, metanol e etanol no caso da redução catalítica.

Processo 6 (produção através do isobrometo)

S

(XIV)

R

(XVIII) (XIX) (xx)

12’ 3 4 5 6 em que R , R , R , R , R e R sao como se definiu acima.

Um composto (XIV) tendo um grupo amino é diazot.izado de acordo com o método descrito em Organic Synthesis, Collective Volume I, pág. 135 θ decompondo o sal de diazónio assim formado

1/ ;

L prepara-se um composto de iminobromo (XVIII). 0 exemplo do agente de diazotização inclui nitrito de sódio e ácido bromídrico. Além disso, ácido bromídrico e cobre são usados na decomposição do sal de diazónio. Qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente e o ácido bromídrico é também usado como solvente. A temperatura de realização da reacção varia entre 0°C e a temperatura de refluxo, do solvente.

Paz-se reagir o composto de iminobromo (XVIII) com uma amina ína presença de uma base para se preparar um composto (XX). Qualquer base pode ser usada como base e qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser utilizado como solvente. Além disso, a reacção pode realizar-se na ausência de qualquer solvente. A temperatura de realização da reacção varia desde a temperatura ambiente até 180°C.

Processo 7 (redução do derivado de amida com obtenção do de rivado de amina)

Quando na fórmula geral (I) R° é um grupo representa pela fór mula -CH₂-J, na qual J é como se definiu acima, o composto da presente invenção podem também ser preparado pelo processo seguinte:

em que R

R³,

R⁴,

R e J são como se definiu acima.

A amida (XIII) é reduzida com obtenção dum composto de amina (XXI). 0 alumínio-hidreto de lítio e o dibor-ano são usados como agentes redutores. Qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente para a reacção. Os exemplos preferíveis de solventes incluem tetrahidrofurano e éter dietílico. A temperatura de realização da reacção varia desde a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

’ .

Quando R e um grupo acilo ou um grupo representado pela R⁷\ 0 \ π 7 8 fórmula JT - C - (na qual R e R são como se definiu acima, usa-se diborano, enquanto quando R é qualquer outro grupo, usa-se alumínio-hidreto de lítio).

Processo 8 (desmetilação)

Quando na fórmula geral (I) R é Η, o composto da presente invenção pode também ser preparado pelo processo seguinte:

Um composto de metilo (XXII) é demetilado com obtenção dum composto desmetilado (XXIII). Os exemplos de agentes de deme tilação incluem tribrometo de boro, iodeto de trimetilsililo e brometo de hidrogénio/ácido acético. Qualquer solvente que não tome parte na reacção pode ser usado como solvente. Cloreto de metileno, clorofórmio, etc são particularmente prefe ríveis. A temperatura de realização da reacção varia desde 0 G até à temperatura de refluxo do solvente.

/·, ο

Como se descreveu acima, quando R é H, a reacção é usualmente realizada fazendo uso de um material de partida que compre ende um composto no qual o grupo hidroxilo está protegido sob a forma de um éter de metilo, e a demetilação efectua-se na operação final de preparação de cada composto final, obtendo-se deste modo cada composto final.

Para melhor compreensão, um exemplo específico sentado:

será agora apre

(XXIV) (Processo 1)

(XXVI) ι

..

_R4 (XXIX)

_r4 (XXX) (Processo 8) demetilação

R

R⁴ (XXXI) *3 Λ em que R^x, R , R⁴ e Y são como se definiu acima e Hal é um átomo de halogéneo.

Os efeitos dos compostos da presente invenção serão agora des critos mais pormenorizadamente com referência aos seguintes exemplos de experincias farmacológicas.

Exemplos de experiências farmacológicas

Efeito sobre a formação de leucotrieno (LT) em pulmão do porquinho da índia

Método experimental

Injectou-se um soro de cobaia anho valbumina (diluição 1/10;

0,5 ml / 100 g) intravenosamente numa cobaia do sexo masculino Hartley (300-350 g) para sensibilização passiva. 16 a 18 horas após a sensibilização passiva, o sangue foi removido por circulação da solução de Tyrode e o pulmão foi extirpado. 0 pulmão extirpado foi cortado em pequenos pedaços do tamanho delmmxlmmxlmm enquanto se arrefecia o pulmão com gelo. Os pedaços foram lavados e suspensos em 150 ng dos pedaços em 1,8 ml de solução de Tyrode, seguida de incubação a 37°C durante 5 minutos. Uma solução de compostos de ensaio 3 /Ulí (composto da presente invenção) foi adicionada seguida de incubação durante 10 minutos. Adicionou-se então uma solução de antigene (ovalbumina, uma concentração final de 10 ^ug/ /ml), seguida de incubação durante mais 15 minutos. A mistura foi filtrada através de uma rede de nylon. 100^u litros do filtrado foram submetidos à determinação de leucotrieno (LTC^) com um equipamento RZa.

Resultados experimentais

A percentagem de inibição da libertação de leucotrieno C/ (LTC^) de cada composto (indicado pelo n. de composto usado nos exemplos os quais serão descritos mais uarue) está indicada na Tabela 1.

NS. do composto na tabela 1 corresponde ao nS. do composto dos exemplos.

Tabela 1

Composto RS.	Percentagem de inibição /iM (%)	Composto NS.	Percentagem de inibição yUM (%)
8	75	33	46
9	36	34	70
10	78	35	68
13	35	37	39
17	35	40	32
19	36	51	56
20	33	52	62
21	48	53	69
22	61	54	58
24	95	57	42
25	36	58	64
26	85	59	71

Tabela 1 (continuação)

Composto NS.	Percentagem de inibição /ΛΙ (%)	Composto NS.	Percentagem de inibição /UM (%)
28	34	60	36
29	45	61	36
30	79	64	32
	62	6Ô	70
52	44	69	42
7o	30	io5	4Ô
71	53		49
75	50	TÕ8	30
76	72	110	41
86	31	115	49
sth	32	115	39
88	7?	117	51
90	41	Ϊ22	34
. 91 j	53	123	71
92	64	12¾	72
93	83	126	66
94	79	128	60
9.5 .	72	134	88
96	77	135	41
98	60	136	67
99	43	137	40
101	57	141	53

A partir dos resultados da experiência farmacológica acima indicados, é notório que o composto da presente invenção inibe a produção de leucotrieno. Assim, o composto da presente invenção é útil como um farmaco baseado na acção inibitória da produção de leucotrieno. 0 composto da presente invenção é efectivo contra alergia, especialmente asma, e outras doenças que se considera serem provocadas por leucotrienos, por exemplo, afecções da pele, tais como psoriase e eczema, rinites alérgicas e afecções do sistema cardiovascular.

Além disso, várias experiências realizadas pelos presentes inventores revelaram que o composto da presente invenção pode suprimir a produção de leucotrieno, devido à inibição de

5-lipoxigenase e ainda mais, exibem o seu efeito mediante administração oral no caso de um modelo de asma. Portanto, o composto da presente invenção é particularmente útil como agente terapêutico e preventivo e, por isso, de grande valor.

Mais ainda, o composto da presente invenção tem uma baixa toxicidade e uma grande segurança e por isso é útil também segundo estes pontos de vista.

Especificamente, com respeito à segurança todos os compostos da presente invenção não exibiram toxicidade séria quando se administraram oralmente de uma só vez (300 mg/kg) a uma cobaia (Hartley; um peso de 300 - 350 g).

Assim, o composto da presente invenção é útil sob a forma duma composição terapêutica para inibição da produção de leucotrieno devido à inibição de 5-lipoxigenase.

Especificamente, o composto da presente invenção é útil como agente terapêutico e preventivo de doenças que se considere serem causadas por leucotrienos, por exemplo, afecções da pele, tais como psoriase e eczema e doenças alérgicas, tais como rinites alérgicas e asma. 0 composto da presente invenção é particularmente útil como um agente antiasmático.

composto da presente invenção é administrado como um agente terapêutico e preventivo para estas doenças na forma de pastilhas, pós, grânulos, cápsulas, xaropes ou inalações. A dose ίdo composto da presente invenção varia notavelmente dependenido dos sintomas, idade, tipo de doença, etc. Em geral, o composto pode se administrado numa dose de 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de 1 a 500 mg por adulto e por dia numa a várias porções.

| Composições farmacêuticas são preparadas a partir do composto jda presente invenção fazendo uso de um veículo aceite para preparações farmacêuticas procedendo de acordo com uma maneira de proceder corrente.

Especificamente, quando se prepara uma composição sólida para administração por via oral, o ingrediente activo é misturado com um veículo e, se necessário, um agente ligante, um agente desintegrante, um agente lubrificante, um corante, um corrector etc., seguida pela preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós e cápsulas.

Os exemplos de veículos incluem lactose, amido, sacarose, glu cose, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de silicio. Os exemplos de agentes ligantes, incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, goma de acácia, tragacanto, gelatina, goma-laca, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, sílica e óleo vegetal hidrogenado. Qualquer corante permitido opcionalmente para adição a produtos farmacêuticos pode ser usado como corante. Os exemplos de correctores incluem pó de cacau, mentol, pó aromático, pó de menta, borneol e casca de canela pulverizada.

Nos comprimidos e grânulos, podem aplicar-se revestimentos de açúcar, de gelatina e, quando necessário, outros revestimentos apropriados.

Quando se preparam soluções parentéricas são adicionadas ao ingrediente activo um modificador de pH, um agente tampão, !um estabilizador, um agente de solubilização, etc., seguida pela preparação de composições parentéricas para injecção subcutânea, injecção intramuscular e injecção intravenosa de acordo com um método comum.

Exemplos da presente invenção serão agora descritos. ]S desnecessário dizer que a invenção da presente invenção não se limita apenas a estes exemplos.

Apesar dos seguintes exemplos incluírem também substâncias de partida, os compostos finais têm cada um sempre a indicação de um número.

Na coluna ^H-NMR das Tabelas 2 a 12, os sinais de hidrogénio activo que pode ser substituído por foram omitidos.

Exemplo 1

2-Amino-6-metoxi-4,5 > 7-trlmetilbenzotiazol

100 g de l-amino-4-metoxi-2,3,5-trimetilbenzeno foram dissolvidos em lOOOml de ácido acético e 50 ml de água. Adicionaram-se 212 g de tiocianato de potássio à solução resultante e à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefeciida com gelo e a ela foram adicionados gota a gota 37,5 ml de ibromo, seguindo-se a agitação durante 30 minutos. Em seguida, adicionou-se uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio para neutralizar a mistura reaccional. A matéria insolúvel resultante foi separada por filtração e lavada com água. 0 sólido foi recristalizado a partir de metanol/tetra-hidrofurano,

Nobtendo-se deste modo 123 g do composto principal.

i| ^-NMR (DMSO-dg) 6 : 2,16 (3H,S), 2,24 (3H,S), 2,35 (3H,

S), 23,59 (3H,S).

Exemplo 2

Foram repetidos os mesmos procedimentos como os descritos no Exemplo 1 para preparar os compostos indicados na Tabela 2.

CH₃

Comp, No.	R	p.f. (°C)	^H-NMR
1	^CH3\ ⁰ ch₃^	186-190	(CDC1₃-CD₃OO) 6: 1,24 (6H,d,J=Hz), l,92(3H,s), 2,04 (3H,s), 2,32(3H,s), 2,5~2,9(lH,m)
2	οη₃-ΛΛ-5-	274-278	(DMSO-dz·) ò: 2,OO(3H7s), 2,08 (3H,s), 2.38(3H,s), 2,4O(3H,s), 7,36 (2H,d,J=8Hz), 8,04 (2H,d,J=8Hz)
3	°³\ ° CHa— c-c-o- V CH₃	248-252	(DMSO-dJ S: l,37(9H°s),2,OO (3H,s), 2,07(3H,s), 2,39 (3H,s)
4	0 CH₃-NH-C-	247-250	(DMSO-dz·) g: 2,04(3H?s), 2,16 (3H,s), 2,39(3H,s), 2,7O(3H,J,J=4,5Hz)

Comp. No.	R	p.f. (*c)	^•H-NMR
5	0 CH^CH^-NH-C-	247—251	(DMSO-dz-) δ _: 1,10 3H?t,J=7Hz), 2,07(3H,s), 2,12 (3H,s), 2.36(3H,s) 3,10(2H,m)
6	CÍL·^ 0 -> \ » N-C- CH·^	240-242	(LMSO-d<) δ : 2,01(3H?s), 2,13 (3H,b), 2.33(3H,s) 2,88(3H,s), 3,04 (3H,s)
7	0 CH-CH₂-O-C- ch₃ ^Z	150-151	(DMSO-cL·) 6 : O,97(6H?J,J=8Hz), 2,O4(3H,s), 1,82,2(lH,m), 2,13 (3H,s), 2,36 (3H, s), 4,00 (2H,d)

ί

Exemplo 3

2-Amino-6-hidroxi-4,5,7-trimet ilbenzotiazol

g de 2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol preparado como no Exemplo 1, foram postos em suspenso em 100 ml de cloreto de metileno. Eoram adicionados 50 ml de uma solução (1 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno à suspensão, seguida de aquecimento a refluxo durante 30 minutos. A mistura reaccional foi despejada para água/gelo e adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio para neutralização. Os cristais resultantes foram separados por filtração e recristalizados a partir de tetra-hidrofurano/metanol, preparando-se deste modo 4,0 g do composto principal (cristais brancos) . p.f. (°C): 268 a 272 (cloridrato) . -bl-NMR (DMSO-dg) (cloridrato) S: 2,16 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,32 (3H,s)

Exemplo 4

Os compostos indicados na Tabela 3 foram preparados realizando os procedimentos descritos no Exemplo 3 subsequentemente aos procedimentos descritos no Exemplo 1.

W tó

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i β' f/ ⁴⁴ í' (continuação)

trj r-H	— OJ m o ·* x-χ ta oj kO - - τ) tó W <4™ ω o p tó CMCP - - ---CM CM	• «k z-x OJ <0 ·* O'-' ω o tó Lfk P - —	··» Vd Z-N OJ ko « P W <J>3 w o tó un P * — c—	m P. CM z—-- - OJ Ίμ tó W <p • «CO . il in ΊΟ P <p ^p'cM'a kO *> - PW -tó 1 P O'-' m —> cn P -m tó fPtó O P -ro « —Ή—Ίη
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(continuação)

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o
co

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Tabela 3 (continuação)

Comp. NS.	R²	R³	R⁴	Sal	p.f. (°c)	•'•H-NIÍR
16	/⁰¾ C-CH. •Jhx \| ^-NH₂.HBr —^N		265-270	(CDClyCO^OD) δ ; 1,73(9H, s), 7,4-7,8 (2H,m), 7,98,3(2H,m)
17	ho s ^CX_i;7^!íH2	livre	208- 210	(DMSO-d<) 6; 7,47(lH®s), 7,60(lH,dd,J= 10Hz), 8,66 (lH,dd,J=10Hz, 2,5Hz), 8,84 (lH,dd,J=6Hz, 2,5Hz).
18	CH. CH. 1 S Π >² CHfY ^H OH	livre	120- 122	(DMSO-dg) è ; 2,18(3H,s), 2,24(6H,s)

Tabela 3 (continuação) .2

Comp »το Λ - . ! ......	* z 2 3 4 / R^ R^ú R^	p.f, ^Sal (°C)	bí-NLIR
19	oh₃ OH	188~ clori- 194 drato (dec.)	(DMSO-_dõ)& ; 2,36(3H,s), 7,20 (2H,s)
20	s XX X^Hs C1\| ” OH	clori- ^drat0 (at.)	(DMS0-d₆) é> ; 7,00(lH,d,J= 10Hz), 7,2O(1H, d,J=10Hz)
21	Br 11 /¹²l/V¹¹ OH	178- clori- 181 drato (dec.)	(DMSC-dg) £ ; 6,95(lH,s)

Tabela 3 (continuação) <Τ t • Λ

Comp. N².	R²	R³	R⁴	Sal	p.f. (°c)	-'-H-NMR
22	ch₃ ^CH3\ Tjf X^ÍIH2 CH.- ^CH3	livre	182 ~ 186	(LMSO-dg) â ; l,44(9H,s) 2,48 (3H,s), 6,68 (lH,s)
23	Oc ^~™² OH	hidro- clorato	159- 162 (dec.)	(DMSO-dg) £ ; 7,0-7,3 (3H,m)

• (.

; /

I /

Exemplo 5

6-metoxi-2- (4-sulfamoilbenzamido)-4,5,7-trimetilbenzotiazol

Puseram-se em suspensão 68 g de ácido sulfamoilbenzóico em 500 ml de dimetoxietano.

Adicionou-se 50 ml de cloreto de tionilo _a suspensão, seguida de aquecimento a refluxo durante 5 horas. Dimetoxietano, cloreto de tionilo, e cloreto de hidrogénio foram removidos por destilação sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 500 ml de tetrahidrofurano. 50 g de 2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzatiazol (sintetizado a partir de l-amino-4-metoxi-2,3,5-trimetilbenzeno procedendo da mesma maneira que no Exemplo 1) e 100 ml de piridina foram adicionados à solução resultante enquanto se arrefecia a solução com gelo, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi despejada em gelo/água e depois extraída com acetato de etilo sob condições acídicas na presença de ácido clorídrico.

A. fase orgânica foi lavada com água e depois seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por destilação e o resíduo foi recristalizado a partir do metanol, obtendo-se deste modo 41,4 g do composto indicado em título.

. ^-NMR (DMS0-d_g)5; 2,24 (3H,S), 2,38 (3H,S), ^52 (3H, S), 3,63 (3H,S), 7,49 (2H,br,S), 7,89 (2H,d,J=10Hz)

8,20 (2H,d,J=lOHz), 12,83 (lH,br,S).

Exemplo 6

6-metoxi-2,4-sulfamoilbenzilamino)-4,5,7~trimetilbenzotiazol

Puseram-se em suspensão 38,7 g de alumínio-hidreto de lítio em

1,2 litros de tetra-hidrof urano. Adicionour-se 41»4 g de 6-metoxi-2-(4-sulfamoilbenzamido)-4,5,7-trimetilbenzotiazol à sus pensão enquanto se agitava à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob agitação de refluxo durante 40 minutos e a mistura reaccional foi arrefecdia com gelo, seguida da adição de água. 0 precipitado branco formado foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado. A esta solução foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o valor de pH de 4 a 5, seguida de extracção com acetato de eti lo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi recristalizado a partir de acetona (metanol, obtendo-se deste modo 20,7 g do composto principal.

. -hi-NKR (DMSO-d₆)<5; 2,14 (3H,S), 2,22 (3H,S), 2,34 (3H, S), 3,56 (3H,S), 4,58 (2H,d,J=7), 7,23 (2H,br,S), 7,47 (2H,d,J=10), 7,72 (2H,d,J=10), 8,32 (lH,br,t,J»7).

ί) . te*'

Exemplo 7

6-hidroxi-2- (4-sulfamoilbenzilamino)-4,5,7-trimetilbenzotiazol

Puseram-se em suspensão 20,7 g de 6-metoxi-2-(4-sulfamoiloben zilamino)-4,5,7-trimetilbenzotiazol em 500 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se à suspensão enquanto se agitava à temperatura ambiente 200 ml de uma solução de tribrometo de boro (1M), em cloreto de metileno seguida de aquecimento sob condições de refluxo durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, despejada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para neutralização e depois extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi destilado e os cristais resultantes foi separado por filtração, obtendo-se deste modo 19,5 g do composto indicado em título.

. ^H-NMR (DMSO-dg)g ; 2,13 (3H,S), 2,20 (3H,S), 2,35 (3H, S), 4,57 (2H,d,J=7Hz), 7,24 (2H,br,S), 7,50 (2H,d,J= 9Hz), 7,74 (2H,d,J=9Hz), 8,84 (lH,br,S), 8,14 (lH,br, t,J=7Hz).

Exemplo 8

Cloridrato de 6-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)-4,5,7-trimetilbenzotiazol

SO₂NH₂. HCl

Dissolveram-se 19,5 g de 6-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino) -4,5,7-trimetilbenzotiazol em 2 litros de etanol por aquecimento. A esta solução adicionou-se etanol contendo cloreto de hidrogénio dissolvido, seguido de arrefecimento. Os cristais formados foram separados por filtração, obtendo-se deste modo 19,5 g do composto indicado em título na forma de cristais brancos.

. p.f. (°C): 210 (dec.) . ^ΣΗ-Μ (DMSO-dg) ò; 2,15 (3H,S), 2,20 (3H,S), 2,38 (3H,S), 4,84 (2H,br,S), 7,56 (2H,d,J=9Hz), 7,78 (2H, d,J=9Hz).

Cxemplo 9

Os procedimentos descritos nos Exemplos 1, 5, 6 e 7, foram sucessivamente levados a cabo para preparar os compostos indi cados na Tabela 4.

Tabela 4

Comp. ns.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Sal
24	CHy	ch₃-	0H₃-	H	^CH₃ -CH,CH \ch₃	cloridrato
25	ch₃-	oh₃-	GH₃-	H	-°^Η2-θ	cloridrato
26	ch₃-	CH₃-	CH₃-	H	-CH₂CH₃	cloridrato
27	OHj-	CH₃-	CH₃-	H	^-CH? -ch₂ch₂n ^j ^CH₃	livre
28	ch₃-	CH₃-	oh₃-	H	CH? / ³ -ch₂-O-\ CH₃	cloridrato
29	oh₃-	CH₃-	ch₃-	H	0 -CH?-/”VhN-S- ^w II 0	ch₃	clori- drato

t>

Tabela 4 (continuação)

Comp. n2.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Sal	μ 0 e e
30	ch₃-	CH₃-	oh₃-	H	-ch₂^Q.£-oh₃ 0	liv:	re
31	ch₃-	ch₃-	oh₃-	H	o oh₉ch₉oh -ch₂/V-n ^X=/ δ ^GH2^CH2^OH	cloh drat
32	ch₃-	ch₃-	ch₃-	H	0 .CH₉CH, ^X=/ 0 ^GH2^GH3	livr
33	ch₃-	ch₃-	oh₃-	H	0 “^CH2“^^^“^NHCH2^CH2^OH 0	livr

Comp. ns.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Sal
34	ch₃-	ch₃-	3H₃-	H	-^C ₂CH-^HH2 0	clori drato
35	ch₃-	ch₃-	CH₃-	H		clori drato
36	0H_3X CH- osf	^0h3\ /Η’ CH₃	Η	H	/CH₃ -ch₉ch^ ^CII3	clori drato
37	CH₃\ ⁰ CH- ^ch3^/	oh_3x /^0H OHj	_H	H	_ 0	clori drato
38	^0Ii3\ /°^H- ch₃	^0H3\ /^CH- CH₃	H	H	,__k 0 CH₉ — 0 CH₂	ch₂oh ch₂oh livre

Tabela 4 (cont.)

comp ns.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Sal
39	CH\ ^J CH- gh₃ ^z	CH.\ ³ CH- CH^	H	H	0 -ch₂-©-s-ch₃ 0	livre
40	ch_3X ^J CH-	ch₃^ ch- ^CH3^Z	H	-ch₂ch₃	0 -^CH2-O-S-^H2 0	livre
41	H	H	H	Η	0 -oh₂-^-s-kh₂ 0	livre
42	gh₃\ ^J CHCHg/	ch₃-	ch₃	>H	0 -CH₂-^-S-NH₂ 0	clori drato
43	CH₃-	CH₃-	H	H	-CH₂-O-s-ra₂ 0	clori drato
44	oh₃	ch₃._x CH,~O- / ^ch3	H	H	_/CH₂ -CH_OCH	clori drato

Comp. ns.	1 2 3 4 5 R R R^J R* R³	Sal
1 45	HO. c	^>ch₃ Cli ^J ^ch₇ 1 s 0 0	li'	vre
46	^CH3\ CH- ch₃ ^x	CH₃-	°h₃-	H	0 -ch₂-<^-s-nh₂ 0	livre
47	^CH3\ 0^°	oh₃.	ch₃.	H	0 -ch₂-^-s-nh₂ 0	livre
48	CH₃ X/7^H-'^H2-O-^S02⁵³2 OH	livre

Comp. ηδ.	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Sal
49	CHy	o o o w a w w o 1	H	H	-CH₂-^2^-SO₂NH₂	Clori drato

Comp. NS.	p.f. (°c)	hí-NMR
24	222 ~ 226	(DMSO-a₆)8 ; 0,94(6H,d.J=10Hz), 2,00(lH,m), 2,14 (3H,s), 2.21(3H,s), 2,36(3H,s), 3A3 (2H,m)
25	140 - 142	(DMSO-dg) 6; 0,80-2,00(llH,m), 2,14(3H,s), ?,21 (3H,s), 2,36(3H,s) 3,3O(2H,m)
26	216 - 213	(DMSO-d₆) 8 i 1,28(3H,t,J=8Hz), 2,19(3H,s), 2,26 (3H,s), 2,4O(3H,s), 3,57(2H,q,J=8Hz)
27		(DMSO-dg) <$ ; 2,H(3Hs), 2/8 (9H,s), 2,33 (3H, s), 2,43 (2H,t,J= 7Hz), 3,32 (2H,m)
28	145 ~ 147	(DMSO-dg) 6; 2,16 (3H,s), 2.22(3H,s) 2,39(3H,s), 3,04 (6H,s), 4,73 (2H, s), 7,53(4H,s)

Tabela R¹ R-⁵	4 SO / / . - .' / i 4 (cont.) ,r⁴ A^s\
Composto N^e.	p. f. (°c)	¹H-NMR
29	154 -157	(DMSO-dg) b ; 2,18(3H,s), 2,23(3H,s), 2,41 (311,s), 2,99 (3H,s), 4,73(2H, s), 7,23(2H,d,J=9Hz), 7,45 (2H,d,J=9Hz)
30	204 ~ 205	(DMSO-dg) S; 2,.10(311,s) 2,ló(3H,s), 2,33 (3H,s), 3,16(3H,s), 4,59 (2H,d,J=8Hz), 7,6O(2K,d,J= 9Hz), 7,86 (2H,d,J=9Hz)
31	222 ~ 225	(DMSO-d.) ó; 2,14(3H,s), 2,2O(3H,s), 2,36 (3H,s), 3,13(4H.t,J=6Hz), 3,48(4H,t,J=6Hz), 4,80(2H,s), 7,56(2H,d,J=9Hz), 7,71(2H,d, J=9Hz)
32	203 ~ 206	(cdci₃) á; l,09(6H,t,J=8Hz), 2,19(3H,s) 2,25(3H,s), 2,4O(3H,s) 3,17 (4H,a,J=8Hz), 4,56(2H,s), 7,36(2II,d,J=9Hz), 7,64 (2H, d,J=9Hz)

Tabela 4 (cont.)

N •R-

Comp. N2.	p.f. (°c)	^-NMR
33	105 ~ 107	(DMSO-dg) £ í 2,14(3H,s), 2,18(3H,s), 2,36(3H,s), 2,18(2H,t,J= =7Hz), 3,33(2H,t,J=7Hz), 4,56(2H,d,J=6Hz), 7,50 (2H,d.J=9Hz), 7,68(2H,d, J=9Hz)
34	210 (dec.)	(DMSO-dg) £; 2,15(3H,s), 2,20(3H,s), 2,38(3H,s), 4,84(2H,s), 7,56(2H,d,J=9Hz), 7,78 (2H,d,J=9Hz)
35	135 - 138	(DMSO-dg) S J 0,96(3H,t,J=8Hz), 2,16 (3H,s), 2,21(3H,s), 2,39 (3H,s), 2.76(2H,q,J=8Hz), 4,80(2H,s), 7,62(2H,d,J=10 Hz), 7,81(2H,d,J=10Hz)
36	198 - 200	(DMSO-dg) 6; l,00(6H,d,J=8Hz), 1,18(6H, d,J=8Hz), l,30(6H,d,J=8Hz) 1.97(lH,m), 3,2O~3,7O(4H, m), 7,36(1H,s)

Tabela 4 (cont.)

Comp. n2.	p.f. (°c)
[ ’ 37	170 - 172	(DMSO-dg) b ; l,16(6H,d,J=8Hz), 1,28 (6H,d.J=8Hz), 3,20-3,70 (2H,m), 4,90(2H,s), 7,28 (lH,s), 7,6l(2H d,J=10Hz), 7,84(2H_td,J=1OHZ)
38	101 - 102	(DMSO-dg)£; l,l2(6:i,d,J=8Hz), 1,26 (6H,d,J=8Hz), 3,10(4H,t, J=6Hz), 3,3O~3,6O(6H,m), 4_r58(2H,d,J=6Hz), 6,98(1H, s), 7,48(2H,d,J=10Hz), 7,70(2H,d,J=10Hz)
39	110 -112	(DMSO-dg) 6; l,14(6H,a,J=7Hz), 1,26 (6H,d,J=7Hz), 2,96 3,64(2H,m), 3,18(3H,s), 4,64(2H,d,J=8Hz), 7,00 (lH,s), 7,58(2H,d,J=10Hz), 7,88(2H,d,J=10Hz)
40	150 - 151	(DMSO-dg)6; 0,98(3H,t,J=8Hz), 1,15(6H, d,J=7Hz), l,28(6H,d,J=7Hz) 2,76(2H,q,J=8Hz), 3,20 3,70(2H,m), 4,6O(2H,d,J= 6Hz), 7,O4(lH,s), 7,52 (2H,d,J=10Hz), 7,75(2H,d, J= 10Hz)

Tabela 4 (cont.)

Comp. n².	p.f. (°c)	bl-NMR
41	272 ~ 275	(DMSO-dg) 5 ; 4,76(2H,s), 6,7O(lH,dd,J=10Hz, 3Hz) , 7,O6(lH,d,J=3Hz), 7,2O(1H, d,J=10Hz), 7,54(2H,d,J=10Hz), 7,81(2H,d,J=10Hz)
42	168 ~ 170	(DMSO-dg) à ; l,24(6H,d,J=7Hz), 2,13(3H,s), 2,36(3H,s), 3,3O(lH,m), 4,76(2H, s), 7,50(2H,d,J=10Hz), 7,74(2H, d,J=10Hz)
43	195 ~ 198	(DMSO-dg)è i 2,24(6H,s), 4,90(2H,s), 7,19 (lH,s), 7,60(2H,d,J=10Hz), 7,80(2H,d,J=10Hz)
44	95 - 100	(CDC1₃)& ; l,OO(6H,d.J=7Hz), l,22(9H,s), 2,24(3H,s), 2,60(lH,m), 3,04 (2H,d,J=6Hz), 6,98(1H,s)
45	232 ~ 234	(DMSO-dg) <$ ; l,34(6H,d,J=8Hz), 3,5 ~ 3,7 (lH,m), 4,65(2H,d,J=6Hz), 7,2 ~ 7,4(2H,m), 7,54(2H,d,J=10Hz), 7,75(2H,d,J=10Hz), 8,0 - 8,3 (2H,m)

Tabela 4(cont.) ·> .A.

Comp. NS.	p.f. (°C)	’ή-νμκ
46	156 - 157	(DMSO-d₆)(S ; 1,28(3H,d.J=8Hz), 2,14(3H,s), 2,38(3H,s), 4,58(2H,d,J=8Hz), 5,08(lH,m), 7,48(2H,d,J=10Hz), 7,76(2H,d,J=10Hz)
47	228 ~ 230	(DMSO-dg)&; 2,22(3H,s), 2,50(3H,s), 2,72 (3H,s), 4,68(2H,d,J=8Hz), 7,63(2H,d,J=10Hz), 7,86 (2H,d,J=10Hz)
48	229 ~ 230	(LMSO-dg) ó; 1,94(6H,s), 2,02(3H,s), 4,49 (2H,d,J=7Hz), 7,32(2H,d.J= 10Hz), 7,56(2H,d,J=10Hz)
49	218 220	(DMS0-d₆)£ ; l,22(9H,s), l,32(3H,s), 4,58 (2H,s), 7,6 <^7,9(4H,m)

Exemplo 10

Os procedimentos descritos nos Exemplos 1, 5 e 7 foram suces sivamente levados a efeito para preparar os compostos apresentados na Tabela 5.

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Exemplo 11

2-Hetanossulfonamido-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotlazol

1,0 g de 2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 1 foi dissolvida em 50 ml de tetra-hidrofurano. Adicionaram-se 2,5 g de terc.-butóxido de potássio à solução resultante, seguindo-se a agi tação à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solução adicionou-se 3,5 ml de cloreto de metanossulfonilo. A mis tura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mis tura reaccional foi despejada em gelo/água, seguida de extrac ção com acetado de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna contendo gel de sílica, obtendo-se deste modo 600 mg do composto principal.

. (CDC1₃) 6 ; 2,26 (3H,s), 2,3O(6H,s), 3,4O(3H,s),

3,68(3H,s).

Exemplo 12

Os compostos indicados na Tabela 6 foram preparados levando a cabo os procedimentos descritos no Exemplo 7 subsequentemente ao procedimento descrito no Exemplo 11.

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Exemplo 13

2-Dimetilsalfamoilamino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol

1,0 g de 2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 1 foi dissolvida em 50 ml de tetra-hidrofurano.

Eoram adicionadas à solução resultante 0,8 g de hidreto de sódio (55 %) e 2 ml de cloreto de dimetilsulfamoilo, seguindo-se o aquecimento sob condições de refluxo durante 1 hora.

A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e despejada em gelo/água, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna contendo gel de sílica preparando-se deste modo 0,4 mg do composto indicado em título.

. Xd-NKR (ODCl₃)â>i 2,O4(3H,s), 2,14(3H,s), 2,56(3H,s), 2,91 (6H,s), 3,66(3K,s).

Exemplo 14

Os compostos indicados na Tabela 7 foram preparados levando a cabo os procedimentos descritos no exemplo 7 subsequentemente ao procedimento descrito no Exemplo 13.

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Exemplo 15

2-acetamido-4-cloro-5,7-diisopropil-5-metoxi-benzotiazol

Dissolveram-se 2,0 g de 2-acetamido-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotiazol sintetizado repetindo os mesmos procedimentos que se descreveram no Exemplo 5 subsequentemente aos procedimentos descritos no xemplo 1, em 50 ml de benzeno.

Adicionou-se 1 ml de cloreto de sulfurilo à solução resultante seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora.

A mistura reaccional foi despejada em gelo/água, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro.

Em seguida, o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica preparando-se assim 2,1 mg do composto principal na forma de substância oleaginosa.

I . ¹H-IJMR (CDC1₃)Ô; l,48(6H,d,J=7Hz), 1,50 (6H,d, J=7Hz) , 2,26(3H,s), 3,78(3H,s), 3,6 ~ 4,0 (2H,m).

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Exemplo 16

Composto nS. 76

2,0 g de 2-acetamido-4-cloro-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotiazol preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 15 ί foram dissolvidos em 50 ml de metanol. Adicionaram-se 6 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5N) à solução resuljtante, seguindo-se o aquecimento sob condições de refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e a esta foi adicionada água seguindo-se a extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi suspenso em 50 ml de cloreto de metileno, seguido pelos mesmos procedimentos que se descreveu no Exemplo 7, preparando-se deste modo 1,2 g do composto principal na forma de um composto branco.

. p.f. (°C) 250 ~ 255 (dec.) . -bí-NKR (DMSO-dg) 8; l,24(6H,d,J=7Hz), l,34(6H,d, J=7 Hz), 3,3 - 3,8(2H,m).

Exemplo 17

2-Acetamido-5,7-diisopropil-6-metoxi-4-benzotiazol

3,0 g de 2-acetamido-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotiazol sintetizado repetindo os mesmos procedimentos que se descreveu no Exemplo 5 subsequente aos procedimentos descritos no Exemplo 1 foram dissolvidos em 50 ml de ácido acético. Adicionnaram-se 2 ml de ácido nítrico concentrado e umas gotas de ácido sulfúrico concentrado à solução resultante, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica preparando-se deste modo 2,1 g do com posto indicado em título na forma de uma substância oleaginosí

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. ^H-NKR (CDCl₃)à; 1,32 (6H,d, J=8Hz), l,4O(6H,â, J=8Hz) , 2,35(3H,s), 3,2 -3,8(2H,m), 3,78(3H,s).

Exemplo 18

2-Acetamido-4-amino-5,7-diisopropil- 6-metoxibenzoticxZol

CH₃

i 1,6 g de 2-acetamido-5,7-diisopropil-6-metoxi-4-nitrobenzatia : zol preparado de acordo com o Exemplo 17 foram dissolvidos em 30 ml de metanol. Uma quantidade catalítica de pç de paládio-carbono (10 %) foi adicionada à solução resultante para se efectuar a hidrogenação a 4 kg/cm . 1 hora depois de se iniciar a hidrogenação, o pó de paládio-carbono foi filtrado e o jmetanol destilado sob vácuo, preparando-se assim 1,3 g de com posto indicado em título na forma de uma substância oleaginosa.

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Exemplo 19

Composto N². 77

2-Amino-5,7-diisopropil-4-dimetilamino-6-hidroxibenzotiazol

CHCH.

NH,

1,3 g de 2-acetamido-2-amino-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotia zol preparado no Exemplo 18 foram dissolvidos em 30 ml de ace tonitrilo. Adicionou-se 0,4 g de cianoborohidreto de sódio e 0,5 ml de uma solução aquosa de formaldeído (37 %) à solução resultante, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi tratado do mesmo modo que no Exemplo 16, preparando-se deste modo 0,9 g de composto indicado em título na forma de cristais brancos.

p.f. (°C) : 150 - 152 . ^Ή-NMR (CDCip 8 ί 1,20 (6H,d, J=2Hz), 1,48 (6H,d, J=2Hz) , 2,93 (6H,s), 3,2 - 4,2 (2H,m).

Exemplo 20

Composto n². 77

2-Amino-4,6-dihidroxi-5 >7-<diisopropoilbenzotiazol

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4,1 g de 2-ac et amido-4-amino-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotiazol preparado no Exemplo 18 foram dissolvidas em 20 ml de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se 1,5 g de nitrito de sódio à solução resultante, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 1 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccic nal, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente, o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi tratado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 16, preparando-se deste modo 0,6 g de composto indicado em título na forma de cristais brancos.

p.f. (°C) : 254 - 257 . ‘H-NKIR (DMSO-dg) 1,24 (6H,d, J=8Hz) , 1,28 (6H,d, j=8Hz), 3,0 - 3,6 (2H,m)

Exemplo 21

5,7-dicloro-6-metoxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)benzotiazol

2,0 g de 5,7-dicloro-6-metoxi-2-(4-sulfamoilbenzamido/benzotiazol preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 5, foram dissolvidas em 50 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se 15 ml de uma solução (1K) de diboranoem tetra-hidrofurano à temperatura ambiente, à solução resultante, seguida de aquecimento sob condições de refluxo durante 1 hora. A mfstura reaccional foi deixada arrefecer. Uma solução aquosa de cloreto de amónio foi adicionada à mistura reaccional, seguida de extrac·· ção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente o solvente foi destilado sob vácuo. 0 resíduo foi puxificauo por cromatografia em coluna de gel de sílica preparando-se deste modo 0,7 g do composto indicado em título.

. (DMSO-dg)ô; 3,82 (3H,s), 4,67 (2H,d,J=6Hz),

7,48 (lH,s), 7,52 (2H,d,J=10Hz), 7,82 (2H,d,J=10Hz).

Exemplo 22

Os compostos indicados na Tabela 8 foram preparados do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 21.

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Exemplo 23

Os compostos indicados na Tabela 9 foram preparados utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 7 subsequentemente aos procedimentos descritos no Exemplo 21.

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Exemplo 24

6-metoxi-2-(2-oxopirrolidino)-4,5,7-trimetilbenzotial

0,36 g de 2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-6aietoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol preparado de mesmo modo que se descreveu no Exemplo 21, foi dissolvido em 5 ml de metanol, 6 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de água. Adicionou-se 0,31 g de hidróxido de potássio à solução resultante seguindo-se a agitação a 50°

C durante 3 0 minutos.O solvente foi destilado sob vácuo e adicionaram-se 20 ml de benzeno e 2ml de cloreto de tionilo ac> resíduo. A-.mistura reaccional foi despejada em gelo/água, seseguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Seguidamente, o solvente foi removido por destilação sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica preparando-se deste modo 0,3 g do composto indicado em título.

. ^H-NMR (CDC1₃)£ ; 2,0-2,4(2H,m), 2,30 (3H,s), 2,43(3H, s), 2,56(3H,s), 2,5 - 2,9(2Η,π), 3,68 Ç3H,s), 4,20 (2H, t,J=7Hz).

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Exemplo 25

Composto NS. 90

6-hidroxi-2- (2-oxopirrolidino )-4,5,7-trimetilbenzotiazol

0,2 g do composto indicado em título na forma de sólido castanho pálido foi preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 7, empregando 0,3 g de 6-metoxi-2-(2-oxopirrolidino)-4,5,7-trimetilbenzotiazol preparado no exemplo 24 como substância de partida.

. o.f. (°C) : 215 - 220 . -hi-NKR (DMSO-dg) £; 2,22 (3H,s), 2,34(3H,s), 2,50 (3H,s), 2,0 - 2,35 (2H,m), 2,35 - 2,7 (2H,m), 4,12 (2H,t,J=6Hz).

Exemplo 26

2-(3-Ciclohexilcarbamoilpropilamino)-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol

2,1 g de 2-(3-etoxicarbonilpropilamino)-6-metoxi-4,5,7-trimetribenzenotiazol preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 21 foram dissolvidos em 6 ml de ciclohexilamina. A solução resultante foi aquecida a 15O²C ducante 1 hora. Removeu-se a ciclohexiJani&na por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna preparando-se deste modo o composto indicado em título na forma de substância oleaginosa.

/h-NMR (CDCipÔ; 0,8-2,2(12H,m), 2,26(3H,s), 2,34(3H,s 2,48(3H,s), 2,2-2,9(3H,m) , 3,42(2H,t,J=6Hz), 3,70 (3H,s).

Exemplo 27

Composto n². 91

2-(3-Ciciohexilcarbamoilpropilamino)-o-hidroxi-4,5,7-trimetil

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0,4 g do composto indicado em título na forma de cristais bra:i cos foi preparado do mesmo modo que se descreveu no Exemplo 7 usando 0,5 g de 2-(3-ciclohexilcarbamoilpropilamino)-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol, preparado no Exemplo 26, como material de partida.

. p.f. (°C) : 150 - 154 . -’ή-ΝΟ (DMS0-dg)6 ; 1,0 - 2,1 (12H,m) , 2,14(3H,s),

2,20 (3H,s), 2,34 (3H,s), 2,1-2.5 (3H,m), 3,44(2H, t, J=6Hz)

Exemplo 28

Cloridrato de 2-amino-6-hidroxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol

Dissolveram-se 2 g de tio-ureia em 50 ml de etanol. Adicionaram-se 1,8 ml de ácido clorídrico concentrado e 6,7 g de 2,

3,6-trimetil-l,4-benzoquinona à solução resultante, segdndo-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais resultantes foram separados por filtração e em seguida lavados com acetonitrilo, preparando-se deste modo 2,5 g de composto indicado em epígrafe na forma de cristais brancos /preparação de acordo com o método descrito em J. Org. Chem., 35, 4103 (1970/794 i ( !/

p.f. (°C) : 268-272 (dec.)

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H-NMR (DMSO-dg) $ ; 2,16 (3H,s), 2,22 (3H,s) (3H,s).

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Os compostos indicados na Tabela 10 foram preparado da mesma maneira que se descreveu no Exemplo 28.

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Exemplo 30 (Composto n². 111 lj 2-amino-4-cloro-5-hidroxinafto/l,2-d7-tiazol

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Preparou-se uma suspensão de 5 g de 2-amino-5-hidroxinafto/T,2á7tiazol preparado no Exemplo 28 /J. Org. Chem., 35, 4103 (1970^.7 em 50 ml de ácido acético. Borbulhou-se cloro gasoso na suspensão, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos.

Os cristais contidos na mistura reaccional foram separados por filtração, dissolvidos em acetato de etilo, lavados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secos com sulÊto de magnésio anidro.

solvente foi removido por destilação em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, preparando-se deste modo 2,0 g de composto indicado em título na forma de cristais brancos.

. p.f. (°C) : >300.

. -hl-NMR (DMSO-dg) è; 7,22(2H,s), 7,4-7,7(2H,m), 8,2-8,4 (2H,m), 8,90(lH,s).

103 , .· ' λ '' ί/ΧΊΑ ν'’

Exemplo 31 ¹ composto seguinte foi preparado do mesmo modo que o do Exemplo 30

Composto n^. 112

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. p.f. (°C) : >300 . -‘-H-NMR (DMSO-dg)S; 7,10 (2H,s), 7,3-7,6 (2H,m), 8,0 - 8,3 (2H,m), 8,75 (lH,s).

Exemplo 32

2-bromo-5,7-dlisopropil-6-metoxibenzotiazol

104

g de 2-amino-5,7-diisopropil-6-metoxi-benzotiazol (sintetizado a partir de 1-amino-3,5-diisopropil-6-metoxibenzeno de acordo com o método descrito em Beilstein £7,(2), pág. 334) foram dissolvidos em 700 ml de tetra-hidrofurano. λ solução resultante adicionaram-se 58 ml de ácido bromídrico (a 47°C), enquanto se arrefecia a solução com gelo, seguinao-se a adição de 18 g de nitrito de sódio. A mistura foi agitada durante 1 hora e a ela adicionaram-se 2,5 g de cobre em pó. A misj tura foi gradualmente aquecida e agitada a 5O²C durante 1 ho!ra. A mistura reaccional foi deixada arrefecer. Adicionou-se água, seguida de extracçao com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por destilação sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatgografia em gel de sílica, pre· parando-se deste modo 32 g do composto indicado em título na forma de uma substância oleaginosa.

. -hl-NMR (CDCip 6 ; 1,28 (6H,d, J=7Hz), 1,36 (6H,d,J= =7Hz), 3,2 - 3,6 (2H,m), 3,72 (3H,s), 7,64 (lH,s).

Exemplo 33

5,7-diisopropil-2-(etoxicarbonilfenilamino)-6-metoxlbenzotizol

105 í ϊ - .

? V 'tf* sz g de 2-bromo-5,7-diisopropil-6-metoxi-benzotiazol preparado no Exemplo 32 foram misturados com 50 g de 4-etoxicarbonil anilina. A mistura foi agitada a 100²C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura am biente e o produto da reacção solidificado foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo / tetra-hidrofurano, lavando-se depois com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido por destilação sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, preparando-se deste modo 38 g do composto indicado em título.

. -’ή-ΝΙ® (CLCipò; l,24)6H,d,J=7Hz), 1,36 (6H,d,J= =7Hz), 1,36 (3H,t,J=8Hz), 3,2 - 3,6 (2H,m), 3,70 (3H, s), 4,30 (2H, q, J=8Hz), 7,40 (lH,s), 7,50 (2H,d, J= =9Hz), 7,98 (2H, d, J= 9Hz).

Exemplo 34

2-(4-carboxifenilamino)-5,7-diisopropil-6-metoxibenzotiazol

ch₃ g de 5,7-diisopropil-2-(4-etoxicarbonil)-6-metoxibenzotiazol preparado no Exemplo 33 foram dissolvidos num solvente

106 * Ff · y ! -,Z (

compreendendo 100 ml de metanol e 100 ml de tetrahidrofurano.

Adicionou-se 30 ml de uma solução aquosa 10N de hidróxido de sódio à solução resultante, seguida de aquecimento sob condições de refluxo durante 1 hora.

λ mistura reaccional foi deixada arrefecer e depois neutralizada com ácido clorídrico 2N. Os cristais resultantes foram separados por filtração, lavados com água e secos, preparando-se deste modo 34 g do composto indicado em epígrafe.

. -’ή-ΝΟ (CD^OL) 8: 1,26 (6H,d, J=7Hz), 1,36 (6H,d, J=7Hz),

3,2 - 3,6 (2H,m), 3,72 (3H,s), 7,28 (lH,s), 7,66 (2H, d,J=9Hz), 7,94 (2H,d,J=9Hz).

Exemplo 35

Os procedimentos descritos nos Exemplos 32, 33, 34, e 7 ou o procedimento descrito nos exemplos 32, 33 θ 7 foram sucessivamente levados a cabo de modo a preparar os compostos indicados na Tabela 11.

107

108 (continuação)

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Exemplo 36

2-benzilamino-6-hidroxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol

Dissolveram-se 5,0 g de 2-amino-6-metoxi-4,5,7-trimetilbenzotiazol em 100 ml de benzeno. Adicionaram-se 5,9 g de benzaldeído e 3,5 g de acetato de amónio à solução resultante, seguido de aquecimento sob condições de refluxo durante 5 horas enquanto se removia a água formada com um sistema de remoção de água.

A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. Em seguida, removeu-se o solvente por destilação sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 100 ml de etanol. Adicionaram -se 1,5 g de boro-hidreto de sódio à solução resultante enquanto se arrefecia a solução com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos.

etanol foi removido por destilação sob vácuo e adicionou-se água ao resíduo, seguida de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi depois removido por destilação sob vácuo. 0 resido foi tratado do mesmo modo que no Exem pio 7, preparando-se deste modo 4,9 g de composto indicado em título.

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116 ^,Λ»' * .·

Λ

Exemplo 37

Os compostos indicados na Tabela 12 foram preparados do mes mo modo do que o do exemplo 36

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(continuação)

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120

I^a da

Claims

- Processo para a fórmula (I) ou dos preparação de compostos de benzotiazol sais farmacologicamente aceitáveis na qual

Jr¹, R³ e R⁴, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo ji de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um átomo de (halogéneo, um grupo acilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior, um grupo hidroxialquilo inferior, um grupo nitro, um grupo amino ou um grupo dialquilamino inferior com jj a condição de quaisquer dos grupos R¹, R³ e R^ poderem ser ij combinados formando um anel aromático que pode consistir ^!! apenas em átomos de carbono ou adicionalmente conter um átomo ! 2 ' de azoto, R é um átomo de hidrogénio, um grupo acilo, um grupo representado pela fórmula ^r7\ ?

O N-C(na qua que podem ser iguais ou diferentes, hidrogénio ou um grupo alquilo inferior),R

1 R⁷ e R⁸são um átomo ⁸ é hidrogénio;

de

121

R⁶ é um grupo de fórmula “CH 2 >—S 0 2 “ Y (2) em que

Y é um radical alquilo em C^-Cg ou um grupo de fórmula \_R10 em que

9 10

R e R , independentemente um do outro, significam hidrogénio, um grupo alquilo em a Cg, hidroxialquilo em a Cg ou alcoxi em C^ a Cg, caracterizado pelo facto de

a) para se preparar um composto de fórmula (I ) em que R e R são um átomo de hidrogénio, se ciclizar um composto de fórmula (II) _R1 (II) » °t)J) %·>< nu₂ -- — R³ R⁴

com KSCN, Br₂ ou CH^COOH, ou

b) para se preparar um composto de fórmula (IV)

122 na qual X é um grupo representado pela fórmula -CO- ou um gru po representado pela fórmula -CH₂-, e R é um átomo de hidro génio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior,

5) um grupo representado pela fórmula;

-X-(CH₂)_n-Z na qual X é um grupo representado pela fórmula -CO- ou um gru po representado pela fórmula -CH₉-, n é um inteiro de 0 a 10 18 18 e Z é um grupo representado pela fórmula -COOR (na qual R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um gru· po representado pela fórmula ^19

-N (na qual R¹^ e R²⁰, que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in· 21 ferior, um grupo representado pela fórmula -CONHR (na qual R é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo cicloalquilo), um grupo alcoxi inferior, um grupo cicloalquilo, um grupo ciano ou um grupo hidroxilo,

6) um grupo alquilo inferior,

7) um grupo hidroxialquilo inferior,

8) um grupo alcenilo inferior,

9) um grupo representado pela fórmula:

123 χ 22 na qual A é um átomo de carbono ou um átomo de azoto, e R , R²^ θ R²^, os quais podem ser iguais ou diferentes são um áto mo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior, um átomo de halogéneo, um grupo aminossulfonilo, um grupo representado pela fórmula

-(CH_O) -COOR²⁵ (na qual a é um inteiro 25 ^a de 0 a 6, eRéum átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 26 inferior, um grupo representado pela fórmula -0-(01^)^-0001( (na qual b é um inteiro de 1 a 6 e R²° é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula

R²⁷

-CON

9Ύ (na qual R e R , que podem ser iguais cu diferentes são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou umgrupo representado pela fórmula

R²9

-SO₂N (na qual um átomo pq pn

R ^y e R , que podem ser iguais ou diferentes, de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou são

10) um grupo representado pela fórmula

124

-S-R na qual R é um grupo alquilo inferior, um grupo representado pela fórmula _r32 oo 77 (na qual R^J e R , que podem ser iguais ou diferentes, são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um grupo fenilo substituído ou não substituído, ou c g

11) R^p e R podem ser combinados um com o outro para formar um anel, o qual pode adicionalmente conter um átomo de azoto ou um átomo de oxigénio e pode ser substituído ou não substituído, caracterizado pelo facto de

a) para se preparar um composto de fórmula (I) em que R^ e R^ são um átomo de hidrogénio, se ciclizar um composto de fórmula II com KSCN,

b) para se preparar um composto de fórmula (IV)

125

HO

R se efectuar -ureia (VI) a ciclização da 1,4-ben.zoquiiiona (V) com a tio em presença de HC1

126 tz no seio de um dissolvente, ou

c) para se preparar um composto da fórmula (I) em que R ó um grupo representado pela fórmula rr

-C-J em que J é como se definiu acima ou um grupo S0₉-R³¹ em que 31

R é como se definiu acima, se amidar um composto de fórmula (VI) tendo um grupo amino com um halogeneto de acilo (VIII) ou (IX) (VII)

ΊΟ

Hal-C-J (VIII)

I 31

Hal-S-R·^ (IX) ou

127 (X) nas quais R^X, R^2X, r\ r\ R^, R^^X e J são como se definiu aci ma com excepção do grupo -X- e Hal é um átomo de halogéneo, na presença duma base, ou

d) para se preparar um composto da fórmula geral (I) em que R° é o grupo 0

II

-C-J em que J é como se define acima, se fazer reagir um composto tendo um grupo amino, de fórmula (VII) (VII)

128
2^a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 2 pelo facto de R ser hidrogénio.
3^a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 2 pelo facto de R ser hidrogénio,

R¹, R'2 e R⁴ serem metilo e

Y ser - NH₂a
4 - Processo para a preparação duma composição farmacêutica, carcaterizado pelo facto de se misturar uma quantidade dum composto de benzotiazol de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, terapeuticamente efectiva ou de um seu sal farmacologicamente aceitável com um veículo farmacologicamente aceitável.
5^a -Processo para a preparação de uma composição terapêutica com acção inibitória de leucotrieno - devido à inibição de 5-lipoxigenase, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade de composto de benzotiazol de fórmula (I) como j definido na reivindicação 1, ou de um seu sal j

I farmacologicamente aceitavel, terapeuticamente activa com um j veículo farmacologicamente aceitável.
6 - Processo para a preparação duma composição farmaceuticamente anti alérgica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de benzotiazol da fórmula (I), como

129 dum seu sal um veículo definido na reivindicação 1, ou farmacologicamente aceitável, com farmacologicamente activo.
7 - Método para o tratamento de uma doença num paciente humano, causada pela produção de leucotrieno, nomeadamente de asma, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de benzotiazol de fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou dum seu sal farmacologicamente aceitável, numa dose diária de preferencia compreendida entre cerca de 1 e 500 mg de substancia activa dividida por uma ou várias administrações por dia.

Lisboa, 16 de Junho de 1988

0 Agente Oficial da Propriedade

Industrial

Í/Aj

130 r⁶-nh ψ

em presença duma base, nas quais R¹, R²³, R³, R⁴, R^ e são como se definiu acima ou

g) para se preparar um composto de fórmula geral (i) em que g

R é um grupo representado pela fórmula -Cí^-J em que J é como se definiu acima, se reduzir uma amida de fórmula (XIII)

II c

(XIII) sao como se definiu acima, ou 'i

h) para se preparar um composto de fórmula (I) em que R ê H, se desmetilar um composto de fórmula (XXII)

RCH3O

R- (XXII)

12 4-5 6 na qual R , R^d, R\ R³ e R são como se definiu acima, de pre ferência, com tribrometo de boro, iodeto de trimetilsililo ou brometo de hidrogénio/ácido acético, na presença dum dissolvente.

131

2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado c 6 pelo facto de ír ser hidrogénio e R ter as significações referidas em (2).

3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R⁵ e R^ serem hidrogénio.

4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 6 pelo facto de R^? ser hidrogénio e R ter as significações men cionadas em (3).

5-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 6 pelo facto de R^? ser hidrogénio e R possuir as significações mencionadas em (9).

6&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^? e R° terem as significações referidas em (7)

7&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 20 pelo facto de o anel de henzotiazol ter R na posição 6.

S&. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado p

pelo facto de R ser hidrogénio.
9&. - Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelo facto de r\ R³ e R^ independentemente serem hi drogénio, um átomo de halogéneo um radical alquilo inferior.
10^. - Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, carac

132

Zá-^í ί

terizado pelo facto de R¹, R³ e R^ independentemente serem um radical alquilo inferior.

lia. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o radical alquilo inferior ser metilo.
12^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo benzotiazol estar substituído por

5,7-diisopropilo e 6-hidroxi.
13^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza2 do pelo facto de -0R₂ estar ligado ao anel na posição 6, R ser hidrogénio, R¹, R³ e R⁴ serem indepenaentemente hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, R³ ser um hidrogéneo e R possuir as significações mencionadas em (2).
14a. - Processo de acordo com a reivindicação I3, caracterizado pelo facto de X ser metileno.
15^a. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de X ser -C0-.
16a. _ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de X ser metileno e Y ser amino.
17-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter 6-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)-4,5,7-trimetilbenzotiazol, ou um seu sal farmacologicamen te aceitável.

133
18s. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um dos seguintes compostos

a) 6-hidroxi-2-(4-carboxifenilamino)-4,5,Ί-1rime t ilbenzotiazol,

b) 6-hidroxi-2-amino-4,5,7-trimetilbenzotiazol,

c) 6-hidroxi-2-(4-carboxilfenilamino)-5,7-diisopropilbenzotiazol,

d) 6-hidroxi-2-(2-piridilmetilamino)-5,7-diisopropilbenzotiazol,

e) 6-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)-5,7-dibromobenzotiazol ou

f) 4-hidroxi-2-(4-sulfamoilbenzilamino)-5,7-dibromobenzotiazol ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
19^a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade dum composto de benzotiazol de fórmula (i) de acordo com a reivindicação (I), terapeuticamente efectiva ou de um seu sal farmacologicamente aceitável com um veículo farmacologicamente aceitável.
20ã. - Processo para a preparação de uma composição terapêuti ca com acção inibitória de leucotrieno - devido à inibição de

5-lipoxigenase, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade de composto de benzotiazol de fórmula (I) como defenido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmacologicamente aceitável, terapeuticamente activa com um veículo farmacologicamente acd-tável.
21^. - Processo para a preparação duma composição farmacêuti134 ca anti alérgica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de benzotiazol da fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou dum seu sal farmacologicamente aceitável, coi um veículo farmacologicamente activo.
22^. - Método para o tratamento de uma doença num paciente humano, causada pela produção de leucotrieno, nomeadamente de asma, caracterizado pelo facto de se administrar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de benzotiazol de fórmula (I), como definido na reivindicação 1 ou dum seu sal farmacologicamente aceitável, numa uose diária de pre ferência compreendida entre cerca de 1 e 500 mg de substância activa dividida por uma ou várias administrações por dia.

í Lisboa, 16 de Junho de 1988

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