FI91859B

FI91859B - Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91859B
Application number: FI882692A
Authority: FI
Inventors: Kozo Akasaka; Isao Yamatsu; Shinya Abe; Tetsuya Kawahara; Yoshinori Sakuma; Satoshi Katayama; Kenji Hayashi; Takeshi Suzuki; Mitsuaki Miyamoto; Masayuki Tanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-07
Publication date: 1994-05-13
Also published as: CN1030757A; DD282686A5; KR910005709B1; NO170929C; DK328888A; HU205347B; PT87747A; HUT47554A; SU1731051A3; DE3875809T2; NZ224946A; PH26553A; FI91859C; JPS6479162A; PT87747B; AU610186B2; NO170929B; FI882692A0; CA1322369C; DE3875809D1

Description

91859

ANALOGIAMENETELMÄ ANTIALLERGISENA AINEENA AKTIIVISEN BENT-SOTIATSOLIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI

Tämä keksintö koskee menetelmää bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on erinomaisia farmaseuttisia vaikutuksia .

Tekniikan taso

Astmakohtaus ilmenee tuloksena elimistön reaktioiden monimutkaisesta yhdistelmästä. Yleensä uskotaan, että astmakohtaus johtuu pääasiassa ilmatiehyeiden ahtaumasta, joka on aiheutunut erilaisista kemiallisista välittäjistä, joita syntyy ja vapautuu antigeeni-vasta-ainereaktion toimiessa laukaisijana .

Esimerkkejä tunnetuista kemiallisista välittäjistä ovat histamiini, prostaglandiini ja SRS-A. Näiden joukossa SRS-A:n todisti professori Samuelson Ruotsissa vuonna 1979 olevan leukotrieenejä C4 ja D4. Siitä lähtien on SRS-A vetänyt huomiota puoleensa, koska se liittyy astmakohtaukseen, joka jatkuu pitkään.

Edelleen todistettiin, että leukotrieenien vapautuminen ilmeni ihoreaktiona sekä nenän limakalvojen reaktiona, että leukotrieenien sisään hengittäminen aiheutti astmakohtauksen, ja että leukotrieenien konsentraatio kasvoi merkittävästi astmakohtauksesta kärsivien potilaiden veressä tai katarrikeuhko-kuumeen puhdistusnesteessä (BACF). Näistä seikoista johtuen uskotaan, että on erittäin mahdollista, että leukotrieenit ovat astmakohtauksen avainvälittäjä.

Tähän mennessä on antiastmaattisia aineita kehitetty sen yleisen ajatuksen pohjalta, että kemiallisen välittäjän vapau-. tuminen tulisi estää. Edustavia esimerkkejä tällaisista anti- astmaattisista aineista on Intal, joka on ollut markkinoilla 91859 2 vuodesta 1969 lähtien. Tavanomaisissa antiastmaattisissa aineissa Intal mukaanlukien on kuitenkin välittäjien vapautumista estävä konsentraatio in vitro erilainen kuin in vivo. Lisäksi vaikutusmekanismissa on paljon tuntematonta, ja vain harvat lääkärit ovat tyytyväisiä tavanomaisten antiastmaat-tisten aineiden kliiniseen tehoon. Sen vuoksi onkin voimakkaasti vaadittu antiastmaattisen aineen kehittämistä, jolla olisi erinomainen kliininen teho.

Näissä olosuhteissa ovat tämän keksinnön tekijät pitkään tehneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia kehittääkseen uuden terapeuttisen aineen astmaan, jolla aineella olisi erinomainen teho kliinisissä kokeissa sekä leukotrieenien tuotannon estovaikutuksen suhteen, joka johtuu 5-lipoksygenaasi-inhi-biitiosta.

Tuloksena tästä ovat keksinnön tekijät havainneet, että tarkoitus voidaan saavuttaa seuraavalla bentsotiatsolijohdannaisella, mikä sitten on johtanut tämän keksinnön tekemiseen.

Sen vuoksi on tämän keksinnön tarkoituksena tarjota käyttöön analogiamenetelmä uuden bentsotiatsolijohdannaisen ja sen farmakologisesti sopivan suolan, joka on käyttökelpoinen antiastmaattisena aineena. Tämän keksinnön toinen tarkoitus on tarjota käyttöön farmaseuttinen aine, joka käsittää vai-• kuttavana aineosana kyseistä yhdistettä tai sen farmakologi sesti sopivaa suolaa.

Keksinnön yhteenveto -- Keksinnön mukaisella analogiamenetelmällä valmistetaan benso- tiatsolijohdannainen ja sen farmakologisesti sopiva suola, jota esittää seuraava yleiskaava (I): U)

Ra/ R* li 3 91859 jossa R1, R2 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, alempi alkvyliryhmä, halogeeniatomi, alempi hydroksialkyyli tai asetyyli, sillä edellytyksellä, että mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää R1, R2 ja R4 voivat muodostaa bentsoryhmän, R2 on vetyatomi, alempi alkanoyyli, metyylibentsoyyli tai ryhmä R7RsNCO-, jossa R7 ja Rs ovat vety tai alempi alkyyli, ja Y on alempi alkyyli, amino, mono- tai di-alempi alkyyli-amino tai mono- tai di-alempi hydroksialkyvliamino.

R1, R3 ja R4 ovat edullisesti kukin metyyli ja R2 on edullisesti vetyatomi.

Esimerkkejä edullisista yhdisteistä ovat: 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-trimetyyli-bentsotiatsoli, 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-5,7-dibromibentso-tiatsoli ja 4-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-5,7-dibromibentso-tiatsoli.

: Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua tuotetta voi daan sitten käyttää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää terapeuttisesti vaikuttavan määrän edellä määriteltyä bentsotiatsoliyhdistettä tai sen farmakologisesti sopivaa suolaa ja farmakologisesti sopivan kantajan, . jolloin saadaan terapeuttinen koostumus, joka on tarkoitettu leukotrieenien tuotantoa estävään käyttöön 5-lipoksygenaasi-inhibiition avulla.

Mitä tulee tämän keksinnön yhdisteeseen (I), termin "alempi alkyyliryhmä" edellä olevassa ryhmien Rl, R3, R4 ja Y määri-- telmässä on tarkoitettu merkitsevän suoraketjuista tai 91859 4 haarautunutta alkyvliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä niistä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli-, butyvli-, isobutyyli-, sek.butyvli-, pentvvli- (amyy-li), iso-pentyvli-, neopentyyli-, tert.pentyvli-, 1-metyyli-butyyli-, 2-metvylibutyy1i-, 1,2-dimetyylipropyvli-, heksyy-li-, isoheksyvli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentvyli-, 3-metyvlipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetvylibutyv-li-, 2,2-dimetyylibutyvli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dime-tyylibutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyvli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropvyli-, 1,2,2-trimetyyli-propyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli- ja l-etyyli-2-metyy-1ipropyyliryhmät. Näiden joukossa metyyli-, etyyli-, propyyli ja isopropyyliryhmät, jne., ovat edullisia.

Termin "alempi hydroksialkyyliryhmä" edellä olevassa ryhmien Rl, R3, R4 ja Y määritelmässä on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, joka sisältää edellä määritellyn 1-6 hiiliatomia sisältävän alemman alkyyliryhmän sekä hydroksyyliryhmän, joka on sitoutunut mihin tahansa alemman alkyyliryhmän hiiliatomiin, ja edullisia esimerkkejä näistä ovat hydroksimetyyli-, 2-hydroksietyyli-, 1-hydroksietyyli ja 3-hydroksipropyyliryh-mät.

Termin "halogeeniatomi" ryhmien Rl, R3, R4 ja määritelmässä, on tarkoitettu merkitsevän klooria, bromia, jodia ja fluoria.

* Näiden joukossa kloori ja bromi ovat edullisia.

Termi "alempi dialkyyliaminoryhmä" ryhmän Y määritelmässä merkitsee alempaa dialkyyliaminoryhmää, joka on saatu edellä määritellystä alemmasta alkyyliryhmästä. Edullisin esimerkki . alemmasta dialkyyliaminoryhmästä on dimetyyliaminorvhmä.

Ryhmien Rl, R3 ja R4 määritelmässä ilmauksen "mitkä tahansa vierekkäistä kaksi ryhmää Rl, R3 ja R4 voivat muodostaa bent-soryhmän" tarkoittaa bentsoryhmän muodostumista sellaisten hiiliatomien yhdistyessä, jotka ovat vierekkäin ja sijaitsevat bentsotiatsolirenkaan fenyylirenkaan asemissa 4-7.

Il 5 91859

Esimerkiksi : r!q^XV<h

N ^CHo-Ph-SO?-Y

u jossa R1, R2 ja Y ovat kuten edellä on määritelty.

Termi "farmaseuttisesti sopiva suola" käsittää epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja fosfaatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfo-naatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohappojen, kuten ar-giniinin, asparagiinihapon ja glutamiinihapon suolat. Lisäksi tietyt tämän keksinnön yhdisteet ovat metallisuolojen, kuten Na-, K-, Ca- ja Mg-suolojen muodossa, ja nämä metallisuolat kuuluvat myöskin farmakologisesti sopiviin suoloihin. Lisäksi jotkut tämän keksinnön yhdisteistä voivat olla hydraatin muodossa. Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä saattaa olla asymmetrisiä hiiliatomeita, kun niissä on tietyt substituen-tit, jolloin ne voivat esiintyä stereoisomeerien muodossa. Nämä kuuluvat luonnollisesti keksinnön alueeseen.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla yhdisteellä (I) on seuraava rakenne, jossa on bentsotiatsolirunko: 5 ^cH2-Ph-so2-y jossa R1, R2, R3, R1 ja Y ovat kuten edellä on määritelty.

; Spesifisesti on tämän keksinnön yhdisteessä (I) bentsotiatso lirunko, ja sen asema 2 on substituoitu erilaisilla 91859 6 aminoryhmillä. Lisäksi bentsotiatsolirungon sisältävässä fenvylirenkaassa on mahdollista olla korkeintaan 4 substi-tuenttia. Tässä yhteydessä huomautetaan, että kaavan -0R2 esittämä ryhmä on edullisimmin liittyneenä asemaan 6 ja R2 on edullisimmin H.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on arvokas erilaisina lääkkeinä, jotka perustuvat leukotriee-nien vapautumista estävään toimintaan, erityisesti antial-lergisena aineena ja terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena astmaan, ja sillä on uusi runko, jota ei ole havaittu tavanomaisissa yhdisteissä, joilla on tämänkaltainen lääkevai-kutus.

Menetelmä Tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Tässä tullaan nyt kuvaamaan edustavia menetelmiä tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Yleiskaavassa (I) R2:n ollessa H, s.o., kun missä tahansa 4-, 5-, 6- ja 7-asemista on hydroksyyliryhmä, on edullista, että kohdeaine valmistetaan suorittamalla reaktio hydroksyyliryhmä suojattuna metyylieetterin muodossa ja suorittamalla demety-lointi lopullisessa vaiheessa, jossa kukin kohdeaine saadaan (esim. kohdassa Menetelmä 3 esitetyn menetelmän mukaan, joka kuvataan myöhemmin).

Seuraavissa menetelmissä 2 ja 3 R2' käsittää metyyliryhmän niiden ryhmien lisäksi, jotka on määritelty R2:lle. Kun R2' ·· on metyyliryhmä, yhdiste ei ole kohdeyhdiste, vaan yhdiste, jota voidaan käyttää lähtöaineena missä tahansa menetelmässä.

Menetelmä 1 • « Tässä menetelmässä keksinnön mukainen yhdiste (IV)

II

7 91859 valmistetaan antamalla 1,4-bentsokinonin (V) kondensoitua tiourean (VI) kanssa konsentroidun suolahapon läsnäollessa menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem., 35, 4103 (1970).

0 (V) o + s

Il /H

H2N-C-N. (VI)

^CH2-Ph-S02-Y

HC£ R‘ H0 ''rV"s\ T " ^CH2-Ph-S02-Y (IV) a jossa R1, R3, R4 ja Y ovat kuten edellä on määritelty.

Metanolia, etanolia tai vastaavaa käytetään liuottimena, ja reaktiolämpötila on alueella 0°C:sta lämpötilaan, jossa liuo-- tin palautusjäähdyttyy.

Menetelmä 2 (valmistus isobromidin kautta 1 Tässä menetelmässä yhdiste (XIV), jossa on aminoryhmä, diat-sotoidaan menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Or-. ganic Synthesis, Collective Volume I, s. 135 ja hajotetaan a muodostunut diatsoniumsuola iminobromiyhdisteen (XVIII) 91859 8 valmistamiseksi. Esimerkkejä diatsotoivista aineista ovat natriumnitriitti ja vetybromidihappo. Lisäksi käytetään vety-bromidihappoa ja kuparia diatsoniumsuolan hajotuksessa. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon, ja vetybromidihappoa käytetään myös liuottimena. Reaktiolämpötila on alueella 0°C:sta lämpötilaan, jossa liuotin palautusjäähdvttyy.

Iminobromiyhdisteen (XVIII) annetaan reagoida amiinin kanssa emäksen läsnäollessa yhdisteen (XX) valmistamiseksi. Emäksenä voidaan käyttää mitä tahansa emästä, ja liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon. Lisäksi reaktio voidaan suorittaa ilman mitään liuotinta. Reaktiolämpötila on alueella huoneenlämmöstä 180°C:een.

R‘ s RS’ 0 “5^N^~NHa {yS) R3/R< ‘ N a M 0 a HB r Cu

V

R1 <si)

Ra/ R« R3 R6-NH (XIX) i Ψ Κ3/βΓΝ ^CH2-Ph-S02-Y (XX) • « li 9 91859 jossa R1, R2/, R3, R4 ja Y ovat kuten edellä on määritelty. Menetelmä 3 fdemetylointi)

Kun R2 yleiskaavassa (I) on H, voidaan tämän keksinnön yhdiste valmistaa myös seuraavan menetelmän mukaan: ^CH2-Ph-S02-Y (XXII)

Rs/R< " CH2-Ph-so2-Y (XXIII) jossa R1, R3, R* ja Y ovat kuten edellä on määritelty.

Metyyliyhdiste (XXII) demetyloidaan demetyloiduksi vhdisteek-si (XXIII). Esimerkkejä käytetyistä demetylointiaineista ovat booritribromidi, trimetyylisilyylijodidi, ja vetybromidi/ etikkahappo. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei osallistu reaktioon. Metyleenikloridi, kloroformi, jne. ovat erityisen edullisia. Reaktiolämpötila on alueella 0°C:sta lämpötilaan, jossa liuotin palautusjäähdyt-tyy.

Kuten edellä on kuvattu, R2:n ollessa H suoritetaan reaktio tavallisesti käyttämällä lähtöainetta, joka on yhdiste, jossa hvdroksyyliryhmä on suojattu metyvlieetterin muodossa, ja demetylointi suoritetaan loppuvaiheessa kutakin kohdevhdis-tettä valmistettaessa, jolloin kukin kohdeyhdiste saadaan.

91859 10 Tämän keksinnön vaikutusta kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin farmakologisten kokeiden esimerkkeihin.

Esimerkit farmakologisista kokeista

Vaikutus leukotrieeni C.:n fLTl kehittymiseen, joka on saatu marsun keuhkoleikkeistä Kokeellinen menetelmä

Antiovalbumiini-marsuseerumi (1/10-laimennus? 0,5 ml/100 g) injektoitiin suonensisäisesti urospuoliseen Hartley-marsuun (300-350 g) sen herkistämiseksi passiivisesti. 16-18 h passiivisen herkistämisen jälkeen veri poistettiin kierrättämällä Tyroden liuosta ja keuhko leikattiin pois. Poistettu keuhko leikattiin pieniin palasiin, joiden koko oli 1 mm x 1 mm x 1 mm, jäähdyttäen sitä jäillä. Palaset pestiin, ja 150 mg palasia suspendoitiin 1,8 ml:aan Tyroden liuosta, jonka jälkeen inkuboitiin 37°C:ssa 5 min. 3 uM koeyhdisteen (tämän keksinnön yhdiste) liuosta lisättiin, jonka jälkeen inkuboitiin 10 min. Antigeeniliuos (ovalbumiini; lopullinen konsent-raatio 1 ug/ml) lisättiin, jonka jälkeen inkuboitiin vielä 15 min. Seos suodatettiin nailonsiivilän läpi. 100 ul:sta suo-dosta määritettiin leukotrieeni C4:n määrä (LTC4) RzA-pak-kauksella.

Kokeelliset tulokset «

Taulukossa 1 on esitetty kunkin yhdisteen (osoitettu jäljessä kuvatuissa esimerkeissä käytetyillä yhdistenumeroilla) prosenttinen leukotrieeni C4:n (LTC4) vapautumisen estäminen.

Yhdistenumero taulukossa 1 vastaa yhdisteen numeroa esimer-. keissä.

li 11 91859

Prosent- Prosent-

Taulukko 1 diste hibiitlo' diste liiRiEiitlo 3^a ' 3 Zia ft_(% ) fig_(%) 8 I 75__33 I 46

9 I 36__34 I TO

LO 1 78__35 I 63 13 [ 35__37 1 39 17 I 35__40 1 32

19 [ 36__51 1 5S

20 1 33__52 , I 62 21 _48__53 1 69 22 _61__54 I 58 24 _95 57 I 42 25 __36__58 64 26 __85 - 59__71 28 __34__60 36 29 43__61 , 36 30 __79__64__32 31 _62__68__70 32 44__69_42 70 __30__M3_48 ~ 71 __53__106_49 75 __50 108 I 30 76 __72__110 I 41 86 I 31 ‘ 113__49 87 _32__U5__39 88 _79__m__51 90 _41__122 · 34 91 __53__m__71 92 __64__124_72 93 83 126 66 94 79 128 60 95 72 134 88 96 __77__135 41 98 60 136 67 99 __43__137 40 101__37__141 53 | 91859 12

Edellä olevista farmakologisten kokeiden tuloksista ilmenee, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste estää leukotrieenituotantoa. Sen vuoksi tämän keksinnön yhdiste on käyttökelpoinen lääkkeenä, joka perustuu leukotrieenituotantoa estävään toimintaan. Tämän keksinnön yhdiste on tehokas allergiaa, erityisesti astmaa, sekä muita sairauksia vastaan, joita pidetään leukotrieenien aiheuttamana, esim. ihosairaudet, kuten psoriasis ja ekseema, allerginen nuha, ja sydänverisuoni järjestelmän sairaudet.

Lisäksi erilaiset kokeet, joita tämän keksinnön tekijät ovat suorittaneet, ovat osoittaneet, että tämän keksinnön yhdiste voi laskea leukotrieenituotantoa johtuen 5-lipoksigenaasin inhiboinnista ja lisäksi osoittaa tehonsa oraalisesti annettaessa astman tapauksessa. Sen vuoksi tämän keksinnön yhdiste on erityisen käyttökelpinen terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena ja siksi korvaamattoman arvokas.

Lisäksi tämän keksinnön yhdisteellä on alhainen myrkyllisyys ja korkea turvallisuus ja se on siksi käyttökelpoinen myös tältä kannalta katsottuna.

Voidaan nimenomaan sanoa, että mitä turvallisuuteen tulee, mikään tämän keksinnön yhdisteistä ei ollut vakavasti myrkyllinen yhdessäkään tapauksessa annettaessa oraalisesti (300 mg/kg) marsulle (Hartley; paino 300-350 g).

Sen vuoksi tämän keksinnön yhdiste on käyttökelpoinen terapeuttisena koostumuksena inhiboimaan leukotrieenituotantoa 5-lipoksygenaasin inhiboinnin avulla.

• Tämän keksinnön yhdiste on käyttökelpoinen nimenomaan terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena sairauksille, joita pidetään leukotrieenien aiheuttamina, esim. ihosairaudet, kuten psoriasis ja ekseema, ja allergiset sairaudet, kuten allerginen nuha ja astma. Tämän keksinnön yhdiste on erityisen käyttökelpoinen antiastmaattisena aineena.

li 13 91859 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä annetaan terapeuttisena ja ehkäisevänä aineena näihin sairauksiin tablettien, pulvereiden, rakeiden, kapseleiden, lääkesiirappien tai inhalaatioaineiden muodossa. Tämän keksinnön yhdisteen annostus vaihtelee huomattavasti riippuen oireista, iästä, sairauden lajista, jne. Yleensä yhdistettä voidaan antaa annos noin 0,1-1000 mg, edullisesti 1-500 mg aikuiselle päivässä yhdestä useampaan erässä.

Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tämän keksinnön yhdisteestä käyttämällä tavallisesti sopivaa kantajaa tavanomaisen menetelmän mukaan.

Spesifisesti, kun valmistetaan kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi, vaikuttava aineosa sekoitetaan apuaineen ja tarpeen vaatiessa sideaineen, hajotusaineen, liukastusaineen, väriaineen, maun korjausaineen, jne. kanssa, jonka jälkeen valmistetaan tabletteja, pinnoitettuja tabletteja, rakeita, pulvereita ja kapseleita.

Esimerkkejä apuaineista ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyy-*· liselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, kalsiumsit- raatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä liukastusaineesta ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja hydrattu kasviöljy. Väriaineena voidaan käyttää mitä tahansa väriainetta, jonka lisääminen lääkkeisiin on , virallisesti sallittua. Esimerkkejä väriaineista ovat kaaka- ojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttujauhe, borneoli ja jauhettu kanelinkuori. On itsestään selvää, että sokeripin-noitusta, gelatiinipinnoitusta ja tarpeen vaatiessa muita sopivia pinnoitteita voidaan käyttää näihin tabletteihin ja rakeisiin.

Kun valmistetaan parenteraalisesti annettavia valmisteita, 91859 14 lisätään tehoaineeseen pH:n säätäjä, puskurointiaine, stabiloi ja, liuotusaine, jne., jonka jälkeen parenteraaliset valmisteet valmistetaan ihonalaiseksi injektioksi, lihaksensisäiseksi injektioksi, ja suonensisäiseksi injektioksi tavallisen menetelmän mukaan.

Nyt kuvataan esimerkkejä tästä keksinnöstä. On tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu vain näihin.

Vaikka seuraavat esimerkit sisältävät myös lähtöaineita, on kullakin kohdeyhdisteellä siihen liitetty yhdistenumero.

Esimerkki 1 2-Amino-6-metoksi-4.5.7-trimetYylibentsotiatsoli CHc CHa 100 g l-amino-4-metoksi-2,3,5-trimetyylibentseeniä liuotettiin 1000 ml:aan etikkahappoa ja 50 ml:aan vettä. 212 g ka-liumtiosyanaattia lisättiin huoneenlämmössä saatuun liuok-seen. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin pisaroittain 37,5 ml bromia, jonka jälkeen sekoitettiin 30 min. Reaktioseokseen lisättiin natriumhydroksidin 1 N vesiliuos seoksen neutraloimiseksi. Saatu liukenematon aine erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiinteä aine uudel-. leenkiteytettiin metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, jolloin saatiin 123 g otsikon yhdistettä.

H-»HR (DHSO — d«) f : 2.16(3H. s) . 2. 24 (3H. sK 2.35(3«, s), 3. 59 (3H. s) li 15 91859

Esimerkki 2 6-Metoksi-2-(4-sulfampyvlibentsamidol-4.5.7-trimetyylibentso-tiatsoli C H 2 CH3°'^^ir"S^-NH-C -/"^-SOaNHa

W

CHa 68 g 4-sulfamoyvlibentsoehappoa suspendoitiin 500 ml:aan dimetoksietaania. Suspensioon lisättiin 50 ml tionyyliklori-dia, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 5 tuntia. Dimetoksietaani, tionyylikloridi ja vetykloridi tislattiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 50 g 2-ami-no-6-metoksi-4,5,7-trimetyylibentsotiatsolia (syntetisoitu l-amino-4-metoksi-2,3,5-trimetyylibentseenistä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu) ja 100 ml pyridiiniä samalla jäähdyttäen liuosta jäillä, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 1 h. Reaktioseos kaadettiin jään ja veden seokseen ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla happamissa olosuhteissa vetykloridihapon läsnäollessa. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös uudelleenko-* teytettiin metanolista, jolloin saatiin 41,4 g otsikon yh distettä.

• 1H N M R (DMSQ —d5) δ : 2. 24(3H,s). 2.38 (3H, s) , 2.52 (3H, s) „ 3.63 (3H, s) , 7. 49 (2H, br, s) . 7.89 (2H, d, J=10Hz) . 8. 20 (2H, d, J=10Hz) N 12.83 (1 H, br, s) 91859 16

Esimerkki 3 6-Metoksi-2-(4-sulfamoyvlibentsvyliamino 1-4.5.7-trimetvvli-bentsotiatsoli ch3 CHc;“ 3^Xs,^_"h_ch’ ch3 38,7 g litiumalumiinihydridiä suspendoitiin 1,2 1:aan tetra-hydrofuraania. Suspensioon lisättiin 41,4 g 6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsamido)-4,5,7-trimetyylibentsotiatsolia huoneenlämmössä sekoittaen. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 40 min, ja reaktioseos jäähdytettiin jäillä, jonka jälkeen lisättiin vettä. Muodostunut valkoinen sakka liuotettiin lisäämällä konsentroitua vetykloridihappoa. Lisättiin natriumbikarbonaatin kylläinen vesiliuos pH-arvon säätämiseksi arvoon 4-5, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja liuotin tislattiin pois. Jäännös uudelleenkiteytettiin asetonin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin 20,7 g otsikon yhdistettä.

• 1H — N M R (D M S 0 —d8) 6 : 2. 14(3H. s) . 2. 22 (3H, s). 2.34(3«. s), 3.56(3H,sK 4.58(2«. d. J=7) . 7.23 (2H. br. s) „ 7. 47 (2H. d, J=10) 7. 72(2«. d. J=10) . 8. 32 (1«. br, t, J=7) . Esimerkki 4 6-Hydroksi-2-('4-sulfamovylibentsyyliamino)-4.5,7-trimetyyli-bentsotiatsoli ch3 ho xjxsX'!,i,'cH’ o--· ch3 li 17 91859 20,7 g 6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-trime-tyylibentsotiatsolia suspendoitiin 500 mlraan metyleeniklo-ridia. Suspensioon lisättiin 200 ml booritribromidin mety-leenikloridiliuosta (1 M) sekoittaen huoneenlämmössä, jonka jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 30 min. Reak-tioseoksen annettiin jäähtyä, kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen neutralointia varten ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Liuotin tislattiin pois ja saatu kiteinen aine erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 19,5 g otsikon yhdistettä.

• 1H — N M R (DMS0-ds) δ : 2.13 (3H, s)N 2. 20 (3H, s), 2. 35 (3 H, s) N 4. 57 (2H, d, j=7hz), 7.24 (2H, br, s) N 7.50(2H, d, J=9Hz). 7.74(2H, d, J=9Hz) ^ 8.84 (1H, br, s) .8.14 (1H. br, t, J=7Hz)

Esimerkki 5 e-Hydroksi-2-f 4-sulfamoyylibentsYyliamino1-4,5.7-trimetvyli-bentsotiatsolihydrokloridi C H 3

CH!XP^SH'CH,O~S°iNKi ‘HCI

ch3 , 19,5 g 6-hydroksi-2-(4-sulfamoyylibentsyyliamino)-4,5,7-tri- metyylibentsotiatsolia liuotettiin 2 l:aan etanolia kuumentaen. Lisättiin etanolia, johon oli liuotettu vetykloridia, jonka jälkeen jäähdytettiin. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 19,5 g otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.

Sp. (oC): 210 (haj.) 91859 18 • 1H — NMR (DMSO-ds) δ : 2. 15 (3H, s) . 2. 20 (3H, s) , 2.38 (3H, s) , 4. 84(2H. hr, s) . 7. 56 (2H, d, J=9HzK 7. 78 (2H, d, J=9Hz)

Esimerkki 6

Esimerkeissä 1, 2, 3 ja 4 kuvatut toimenpiteet suoritettiin peräkkäin taulukossa 2 esitettyjen yhdisteiden valmistamiseksi .

I! 19 91859 to— - -^5 ** r-j —en — . in *λ r—. —*Ξτϊ eoci

. H . - .ΓΝΙ H M

CO—n CO CNJ rr — 00---¾ -^>—1 _ —* C—3 CO to -“3 -=3 -- -U"3“0 .Ό ^ . _ t-, — LOCO—» —.

W — M n couo »m m -~«r·— m —

__CNJ _ - .— . CO .CO

£—; ~~~~i r-5 ;| M O A.ea coco

—CO ----"—) _ . I «SI to —-ΓΟΟ . CO »st . — * CO — CO

nt—- m “ “o tn ^ “O t—3t--<— nr—

.lO . -= . .M

co _ co il — 3scr: co “> . co —. co ra ti cnj

. isj . .— s—'—»s— ^ . N

tn co ιλ _r— —1 c~to m ro aa weä CC ;i _.=r ^tnj “ 11 5 . r-t·— 3 Pzt-i . \ 2 —'"a — σο . - -70 “O ——3 | co ^—. = «*r—.. -—c—— «o . . s .

—, — — m co.»o *—carr co ra

**- .70= _—r — — . CNJ CO

»H co-—On co on osracyn co . — co — ..en m . it ·« ·· .. —.=5 te .«Λ“η *“* . Nm ** ^‘w-cTd’ '—"«‘ό T o .to 7^—»co ‘’"cjO'o T 7tn M.

g—« = ao =— joa — ar-^-ra o —= o s—= to .ra . co .ra · C—J ... tr .ro n co .ro SW'-’r- = ro-^r-r— => — cor— rxco*—'“n TE co—’ 3- =a —- = = tn m vo r- O -CN o o _ CM (N CN ' r—I ^ •O c3 C5 c3 <? ’“'m1 O. o (N ® w — cm n in o OJ o o w

CM CN CM rH

-H Ή TO Ό * ^ 7 7

„ N / 7 O

M =f <0 jrI rj

I rH CO

o /N O CO O CO CD O

V / 3 O. U co CO U

$ “f / (Λ «J-OCXD.T3 5 \ / > tn ;co co >, I ---Q-'----^-------— « /\ S = E"1 g 2: **==£ = *" i_j lj c-j rc

" " *· ·· (_J

X S X X

Λ U U LJ U S

S V V * -

<0 ^ ^ I , * =C

.; “ . . Φ -φ= "Φ= 1JT “o __V V S g g __ * * 1 I i ^ « « « * 1 K S S s S s m VL1 1 CC. =c ^ -t "

«-» <-> <-> G S

ή 5 5 5 5 w —“

•H

o n fQ >· \n JC Φ u >" iJ e i 91859 20 1 -a 1.. __;

-= _ Sjrjl. gg τ?= S

rip-' r-3'—',—Γ csioocs) =« ,-J

• . -Uj— .^eo -w —.

""-1“ «— >"» «CO _ j·—· t r~i _* ^ · ^i-o . 77 «-5-Sf 7?

00 ^ ?5—C CO—' =f^J

Z=g 4ϊ,· „-Ξ .5 5| oeSj^ = = = === ΞΤ— "«S Ξ7 01 δο«ο S^IT il,-’Ξ ' '_.· 2 “cnjj c3n«-‘ “Ιλ-π* = = ^. ί2^ liKj —”!ö5 3=— ~~ gs . . m ^eoeo "•X'm * **<=» ^r-3 = = ^3 nS= ct 5^ — Γ^-irrii. - » = .=3 . .

• - ” ϋ · »JjOf? J-1, *»JL , ,^ζ-νΓ-’ . II , .^*IN

^ — —« ^CTi“l —» , . ' .^4 “S .-¾ * “ .= *3-3 e-_. ^-3^=^3-3 *°—^'asFj^C ^-3^-3 *»

^5"L«7n ~ "7»<Ξ ~OJ

Λ'^Ξ— Λ^Ι1-=Ξ Z~T7C=S ΤΞ^.Τ “ii'3.

C5 —«— — O——**C-“ S—CO— 2MC—— CO . -CN1 CO .-e- Il . CO ... li to ZZ . Co co ^ S—*·»'' -------- 5~c--' =r^ = =-=c-ic- =rj·— — S S & Q =3

CM CM CM

2 2 10 ° ® ^ ^ r-· r- en

•o «? <? <? w H ’ ’H

«L O ^ o =5 «? ^ 2 li ^ ao m ’-t 1-1 r» cd o\

CM »H rH

_______

^ 'SH -H -H

3 ·Ό Ό T3

X 3S 'iz - b ί M

te * --1 :* 3 3 •n I 2 O co co co O o w /<5^ .5 ,£ « co co in i-, w z 00 . 'TO :·0. O. (X Ό -o (m\/ ZP'® CO CD >,>,

M \_f ___-e_->_·>_.>__Λ _SI

X ° = x / \ * * 3 C3 rt u c_> " 3: oc " . i—I ac a: S i V s - * = t-i \q _ i i V ^ ^ as « -»«««O ==^=0 =3=^=0 c==J,= o Cteiaa 9 9 9 9 9. 9 cj c_i SS?;31

___;__1 T V V

'tr = * _ 1 * * * • o < ^ ^ I _ _ /u\ /°\ A * i i ** . " " n n n rj fj a=3=ac=crCÄ

. CJ CJ C_3 CJ C_J C_J

-L 1 Ί I

S S 5 SU

/ \ / \ / \ * / \ 3 xx xx xx acs

C-JCJ CJ CJ C_J LJ c_l O

W

•ao ^ rt* 0Q|(P o — jC ω Im “ _>1 ί-1 e ___ ti 21 91859 ^ l to rsj to I u-s *"*. *7^ ""’"So 'TT^

ΓΤΓΓΤ^ * · * ^«3 —) »SI

mq3 «—.C— » _LTZ 1 CO^*T Wi VI { T1 r—, CO^ CsJ —' ^—4 • · —' = — — —. 03 -- .

-7><r· cnjco » -- s cn-c

Vi 6 f*"— ΙΛ (-— , m —q-

— — CVJ—» *^β· e*0C*0 «Μ >»eNJ

a __- ? ^l| ^_.Ξ 5 —ΙΛ S cn tot—’ u 2 · ·— .ΓΟ · . J “4 „r— I csjtra m rr—' ~ ( -— ‘ "~3 roro ¢-¾ —* ^ S . . . ^to *— .rvj . — «—4 *—s—» — O eo .—. . — CO fsi _N N « ΙΠΓ“ Nr—co *— —· 55w Csi . —’ « .u-5 cvi«

·· M II «—» . e || „^r·» M

“'““-VO .N . —, N - .-¾ *° ------. ^2=,^ »ΐΞ” *=τί·α . .c*— . II _. S . n . . .

wryo . _*co .a **aa «S .*>o '‘ΪΞϊό I οοαο pg 7 e\a “1 u i evj— ( ” Ξ? 7 ·τ?ο

Scst uoa crvisrn croer) ~ ~ =__ S—·—a <Λ . .=> to .CNJ . to . . to .ro II —K CO . .

g—aesi—'-3 a—t— a———5 6 a—f Ο ο ΤΓ o to m cn rn m

·—< CN CM CM —s CM

3? ^ * * * 8 * vo ao co cn ό σ>

IT) CM Ή p-> 1— CM

«Η CM CM CM CM

•H

Ό

/—x *H

!3 *"» £ CO . o

2 I-H iH

Ο Λί P 3 (0 CO ο π m (0 03 to CO 1-1 co to ^ O. Qh Ό Cl Cl

.__ (0 CO >> ¢0 CO

___>_ > x: > > cm ' ‘ “ 0 Si ^ /

* V

_v * 3 A* * ,- i 3 *? 7 *° = = * (0 \ J κ ==^= = t== -Jr= Q S5 •: * --Vf‘“ 9 0 0 cn «* a 3? - 3= s « Vs* =f ___ * I o= to= o a I Φ 5'

^ „ 5 O

K * a = ac '« «-J cj a a B B* A Ϊ -^^--\/y λ ώ Ά> iU.

= * '/ι\ o w «-J cj « Λ Λ ac W // saa Γ^\ __ uuu / \ a a CJ (_)

rH a I

O' c-J cj I

/ \ / V a « cd ** a cj a a a __<-> c_j

W

^ o cm «o <sP

x: 0) u "" “ >- 4J c __ 91859 22

Esimerkki 7 2-Dimetvvlisulfamovvliamino-6-metoksi-4,5,7-trimetvvlibent-sotriatsoli CH3 I 0 CH3Q^^v^s\ 11 /CH3 C #—NH-S-N.

I o ch3 1,0 g 2-amino-6-metoksi-4,5,7-trimetyylibentsotriatsolia, joka oli valmistettu samoin kuin esimerkin 1 yhdiste, liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 0,8 g natriumhydridiä (55%) ja 2 ml dimetyylisulfamo-yylikloridia, jonka jälkeen kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 1 h. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämmössä ja kaadettiin jääveteen, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskro-matografiällä, jolloin saatiin 0,4 g otsikon yhdistettä.

• Ή —»MR (CDCh) S : 2. 04(3H, sK 2.14(3H. s), 2.56(3H,sk 2.9K6K. s)„ 3.66 (3H, s) «

Esimerkki 8

Taulukossa 3 esitetyt yhdisteet valmistettiin suorittamalla ; esimerkissä 4 kuvatut toimenpiteet esimerkissä 7 kuvattujen • jälkeen.

li 23 91859 03 ?vl C= = e·— <rz i A l π -x a isi nr: "w* w rt a 2 H = co »c= == =o c— c-= ^ «· .« » — • *3 .Γ3 *Q «O _*c · S3 J3 _ S3 C " *r:*j a *“ r: ! ^~-C3 *WC =

CO e . tS2 . CO

szoacva rz»—ex*—' r> _ a c^3 x &? 7 z 3 co ^ to o

ή II

3 (Ö

Eh n n =c x n « cj o * 5 \ / \ / * • Ä 0=L*3=a

·: I I

β=!Λ=θ sc ( s=

=C η « I

1 s s A

f> \ / \_T

KH ^ ' ' =: c_> Ξ ^ / \ U η n 3= 3=

CJ O

I o (0 I** A c r± oo jo. ω .>* u 91859 24

Esimerkki 9 5.7-Dikloori-6-metoksi-2-(4-sulfamovvlibentsyyliaminolbentso-tiatsoli Π CH ^0Cs^SH'CBi O^S0iSHj 2,0 g 5,7-dikloori-6-metoksi-2-(4-sulfamoyylibentsamido)bent-sotiatsolia, joka oli valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 2, liuotettiin 5 ml:aan tetrahydrofuraania. Saatuun liuokseen lisättiin 15 ml diboraanin tetrahydrofuraaniliuosta (IM) huoneenlämmössä, jonka jälkeen kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä 1 h. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä. Siihen lisättiin ammoniumkloridin vesiliuos, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sitten liuotin tislattiin pois vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikagee-lipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä .

1H — -NMR (DMS0-d6) 5 :3.82(3H, s)N 4.67 (2H, d, J=SHz) N 7. 48(lH.sK 7.52(2H,d,J= 10Hz) . 7.82 (2H, d, J=lQHz)

Esimerkki 10 ; Taulukossa 4 esitetyt yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ’ kuin esimerkissä 9.

il 25 91859 ts» cm r: o r: ii a —S—«. CM CM II rt

rt— Wf*J U CT rt C3 "3 Cl.M

cm—> SS C3 M CM *3 CM= a CS

• rt II . a . CM rt '1 —V

."3 .se .a . ' -s-; rs» —s. . aa .se n cm eo .se sees o *s S3 «rt ta^ es s “3 a rta CMrt te .= rt . rt cm—i . ^»cm3 *« cm — eo ^ _^a — se— sim . ii rt rt m a: tss

CM . =T "Τ' ΓΜ Mil^. CM Vt CM* S a ^ CM

^ 0 13 SE· (β.CM tfl — N N o G^.

I =rt cm rs — n a so a a s= a cm* s *"* S . N M CM lie— CM rt SSrt • CMS S .S . . . Γ-3 "”*. .rs a*"’, a —' — c—rt — cm “S —k CMC . cm -v . e—rt —

.. «O II .. Il II . _ .M ee .— . . SS II II

.«"s rt .rt . —— ,sn . .cm rt .rt *° "3 sars to-a o n a -77α rs « - ,_. . .r— n .sao .as— . . .

• c^-cm ^«tsrtM »rt . . · rt .e— «·rt . c— · rt rt cm * c* i oeo \ is . 7 rt * . i — ii . 7 eo -f—r

Surest»· Ortrttrt Ces · = aa s a rt — a a rt -«· 6Λ .rt . M , , . C/3 ,«-kCM en H M t/ί . . M W1 , . .

* —wf* ss—«mc—- »cg ta— skcm« = scm^s: sk—cmc—> ^ e a e· ss a a 0 ----- λ; Λί 03 o in \D oo r» 3 n σι CO cn rr m

,_l (M ι—I CN CN CN (N

m £ £?<?<?«?<?«?<? EH * ^ <τ\θ m in i£ " ro CO CO CN TT m

* CN »H CN (N CN (N

Φ 1 :-- r— * £ V o

; i CO i—H

• · CC *"H ^

• I O (0 CO CO O CO CO

I o cococoucaco

/NS. CO CX CX CX Ό CX CX

c£Ni. <0 CO CO CO CC

. u . -:—i-^-L J_:_* "R-· i S- « ! cj > ! “* -s -ώ “i . , =i ! B o “2 “2 i =ss L i\ t “ } ττζ is =c aa se se

tj u> c-l CJ «J C-J C_J

(____

CO

! « E c 8 S a S3 = J-> e 91859 26 ,---- 2 'w 3 »» — *ΐΓ •n CD —» • U“3 T3 , Ό e— · , 5 « ro to ‘’m —-.

ui as «β» * ca , c— — fr it O' . —j , § *^π "3 "w JS _· _r _r

* — CM

£fl w ^ ^ — _ . to m n ea n *”* ca = -c· s= ir> = .o ,o ,o c——· t— —« to —* .. « . - N . % Il ‘^'w-a *° wa ^'w-d ^ _· _r

«* CM CM * CM CM *"» CM CM

Ό—-3-ww -O'—»«w» i too i -*rcm } rD‘

OtOCO estot— CD -C· C— to « to , , to . .

S S ° D «

D

·* ro , O in -P o en (O OI H r-< ^

Ό ä'p «? c> e» A

“ ° ro w w en co oi x: *f en oo w 1-1 *—I f—(

O

*-------

X

3 i—I — - - 3 — y y

<c TTT

. , Ei - == =g * " W n C3 O o «P T «f p Cp p ? ν' s ac as i == =« ars

A A A

^ C^-s ° s s ώ ώ

o ° SI S

x; ID (_ C* .C# _C ____ li

Claims

91859 27