JP2793195B2

JP2793195B2 - ベンゾチアゾール誘導体

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Publication number: JP2793195B2
Application number: JP63147141A
Authority: JP
Inventors: 信也阿部; 光明宮本; 政行田中; 光三赤坂; 憲司林; 哲也川原; 敏片山; 義範佐久間; 赳鈴木; 功山津
Original assignee: Eezai Kk
Current assignee: Eezai Kk
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-15
Publication date: 1998-09-03
Anticipated expiration: 2013-09-03
Also published as: NO170929C; ZA884277B; EP0295656B1; FI91859C; DE3875809D1; NO882627L; NO882627D0; DK328888A; DD282686A5; GR3006207T3; FI882692A0; CN1030757A; NO170929B; KR890000451A; HU205347B; JPS6479162A; ATE82276T1; AU610186B2; PH26553A; PT87747A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有するベンゾチア
ゾール誘導体に関する。

〔従来の技術及び発明の背景〕

喘息発作は、複雑に絡みあった生体反応の結果として
あらわれるが、その多くは抗原抗体反応がトリガーとな
って産生遊離される種々のケミカルメディエーターによ
る気道狭窄が原因とされている。

ケミカルメディエーターとしては、例えばヒスタミ
ン、プロスタグランディン、SRS-Aなどが知られてい
る。これらのうち、SRS-AはロイコトリエンC₄及びD₄で
あることが1979年スウェーデンのサミュエルソン教授に
よって証明されて以来、長時間持続する喘息発作との関
連が注目されてきた。

更に、皮膚反応や鼻腔の粘膜反応においても、ロイコ
トリエンの遊離が起こること、ロイコトリエンの吸入に
よって喘息発作が発症すること、及び発作中の喘息患者
の血中や気管支肺胞洗浄液（BACF）中にロイコトリエン
が有意に増加することが証明されるに至り、ロイコトリ
エンが喘息発作のキーメディエーターである可能性が高
いものとされている。

従来、抗喘息剤は、ケミカルメディエーターの遊離抑
制という概念に基づいて開発されてきており、その最も
代表的なものとしては、1969年以来発売されているイン
タールがある。しかしながら、インタールに代表される
従来の抗喘息剤は、インビトロのメディエーター遊離抑
制濃度とインビボのメディエーター遊離抑制濃度の間に
解離がみられ、作用機作の面で不明な部分も多く、臨床
効果に満足する医師は少なく、更に臨床的に優れた効果
を有する抗喘息剤の開発が渇望されている。

本発明者らは、このような実情に鑑み、５−リポキシ
ゲナーゼ阻害に基づくロイコトリエン産生抑制作用の面
から臨床的にも優れた効果を有する新しい喘息治療剤の
開発をめざして、長期間にわたって種々の化合物につい
て研究を重ねた。

その結果、下記に述べるベンゾチアゾール誘導体が、
所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成し
たものである。

従って、本発明の目的は、抗喘息剤として有効な新規
なベンゾチアゾール誘導体及びその薬理学的に許容でき
る塩を提供することであり、更に該化合物又はその薬理
学的に許容できる塩の製造方法を提供するにあり、更に
もう一つの目的は、該化合物又はその薬理学的に許容で
きる塩を有効成分とする医薬を提供することである。

〔発明の構成及び効果〕本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される
ベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩である。

〔式中、R¹,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルキル基、
ハロゲン原子、アシル基、水酸基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基又はジ
低級アルキルアミノ基を意味するか、あるいはR¹,R³,R⁴
のうちいずれか１つが水素原子で、他が低級アルキル
基、ハロゲン原子、アシル基、水酸基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基又
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。また、R¹,R³,R⁴
はいずれか２つで芳香環を形成してもよく、芳香環は炭
素のみの場合のほか、窒素原子を含んでいてもよい。

但し、R¹,R³,R⁴のうちいずれか１つが水素原子であ
り、R²O-で示される基がベンゾチアゾール環の５位又は
６位に位置する時、水素原子以外のR¹,R³又はR⁴はR²O-
で示される基の両隣に位置するものとし、またR¹,R³,R⁴
のうちいずれか２つと、これらが結合している炭素原子
とで窒素原子を含まない芳香環を形成する時、残りの
R¹,R³又はR⁴が水素原子又はメチル基である場合を除
く。

R²は水素原子、アシル基、式（式中、R⁷,R⁸は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は低級アルコキシ
カルボニル基を意味する。

R⁵,R⁶は同一又は相異なる水素原子、式｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味する。Ｙは式（式中、R⁹,R¹⁰は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ基を意味す
る）で示される基又は低級アルキル基を意味する｝で示
される基、式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、Ｘは式−
CO−で示される基、又は式-CH₂-で示される基を意味す
る。R¹¹,R¹²は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原
子、カルバモイル基、式-COOR¹³（式中、R¹³は水素原子
又は低級アルキル基を意味する）で示される基、式（式中、R¹⁴,R¹⁵は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、式-NH-SO₂-R¹⁶
（式中、R¹⁶は低級アルキル基を意味する）で示される
基、又はテトラゾイル基｝で示される基、式（式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味し、R¹⁷は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、式-X-(CH₂)_n-Z ｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味し、ｎは０〜10の整数を意味する。Ｚは
水素原子、式-COOR¹⁸（式中、R¹⁸は水素原子又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、式（式中、R¹⁹,R²⁰は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、式-CONHR²¹（式
中、R²¹は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基を意味する）で示される基、低級アルコキシ基、シ
クロアルキル基、シアノ基又は水酸基を意味する｝で示
される基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、R²²,R²³,
R₂₄は同一又は相異なる水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノスルホ
ニル基、式-(CH₂)_a-COOR²⁵（式中、ａは０〜６の整数を
意味し、R²⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で示される基、式-O-(CH₂)_b-COOR²⁶（式中、ｂは１
〜６の整数を意味し、R²⁶は水素原子又は低級アルキル
基を意味する）で示される基、式（式中、R²⁷,R²⁸は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、又は式（式中、R²⁹,R³⁰は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基を意味する｝で示
される基、式｛式中、R³¹は低級アルキル基、式（式中、R³²,R³³は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、又は置換もしくは
無置換のフェニル基を意味する｝で示される基、又は R⁵,R⁶は一緒になって環を形成する。その環には更
に窒素原子、酸素原子を含んでいてもよく、その環は無
置換であるか若しくは置換基を有していてもよい。〕本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R¹,R³,R⁴,R⁷,R⁸及びR⁵,R⁶の〜の定義の中にみられ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、1,2
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチ
ルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブ
チル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2
−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好
ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基などを挙げることができる。

また、R¹,R³,R⁴及びR⁵,R⁶の〜の定義の中にみら
れる低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしく
は分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネ
オペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、１−メ
チルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、1,2−ジメチ
ルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基などを意味する。こ
れらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ
基などを挙げることができる。

R¹,R³,R⁴,R⁵,R⁶の定義にみられるヒドロキシ低級アル
キル基とは、上述の定義の炭素数１〜６の低級アルキル
基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合している基をい
うが、好ましいものとしては、ヒドロキシメチル基、２
−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−
ヒドロキシプロピル基などを挙げることができる。

R¹,R³,R⁴及びR⁵,R⁶の定義中、R⁹,R¹⁰,R¹¹,R¹²,R²²,R
²³,R²⁴にみられるハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ
素、フッ素などを挙げることができるが、これらのうち
好ましい基としては、塩素、臭素を挙げることができ
る。

R¹,R²,R³及びR⁴の定義にみられるアシル基とは、脂肪
族、芳香族、複素環から誘導されたアシル基のいずれで
もよいが、これらのうち好ましいアシル基としては、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイルなどの低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、トルオイル、ナフトイルなどのアロ
イル基、フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイルな
どのヘテロアロイル基などを挙げることができる。

R¹,R³,R⁴,R⁹,R¹⁰の定義にみられるジ低級アルキルア
ミノ基とは、上記の低級アルキル基から誘導されたジ低
級アルキルアミノ基を意味するが、最も好ましい基とし
ては、ジメチルアミノ基である。

R¹,R³,R⁴の定義において、「R¹,R³,R⁴はいずれか２つ
で芳香環を形成してもよい。芳香環は炭素のみの場合の
ほか、窒素原子を含んでいてもよい。」とあるが、具体
的には、例えばベンゾチアゾール環のフェニル環の４〜
７位の隣りあう炭素の間でベンゼン環、ピリジン環、ピ
リミジン環を形成する場合などを挙げることができる。

好ましい例を挙げれば次の通りである。

（式中、R¹,R²,R⁵,R⁶は前記の意味を有する） R²の定義中、低級アルコキシカルボニル基とは、前記
の炭素数１〜６の低級アルコキシ基から誘導された低級
アルコキシカルボニル基をいうが、好ましい例として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基を挙げることができる。

R⁵,R⁶の定義のにおいて、シクロアルキル基とは、
シクロペンチル、シクロヘキシル基などをいう。

R⁵,R⁶の定義において、低級アルケニル基とは、前述
の炭素数１〜６の低級アルキル基から誘導された低級ア
ルケニル基をいうが、好ましいものとしては、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、
４−メチル−２−ブテニル基などを挙げることができ
る。

R⁵,R⁶の定義ののR³¹において、「置換若しくは無置
換のフェニル基」と記載されているが、置換基とは、例
えばメチル基などの低級アルキル基、メトキシ基などの
低級アルコキシ基、カルバモイル基などが好ましい。

R⁵,R⁶の定義中には、「R⁵,R⁶は一緒になって環を形
成する。その環には更に窒素原子、酸素原子を含んでい
てもよく、その環は無置換であるか若しくは置換基を有
していてもよい」とあるが、具体的には例えば、モルホ
リノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニ
ル基などの窒素又は酸素を含む５〜６員環を挙げること
ができる。無置換でも置換基を有していてもよいが、置
換基としては、例えばメチル、エチル基などの炭素数１
〜６の低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、更に
式＝０で示される基でもよい。

最も好ましい例を挙げれば、次のようなものである。

薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は
例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など
のアミノ酸との塩などを挙げることができる。

更に化合物によっては、Na,K,Ca,Mgなどの金属塩をと
ることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含
される。また、化合物によっては水和物を形成してもよ
い。なお、本発明化合物は置換基の種類によっては不斉
炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発
明の範囲に属することはいうまでもない。

本発明の化合物（Ｉ）は、ベンゾチアゾール骨格を有
する下記の構造を有している。

（式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶は前記と同様の意味を有す
る。）即ちベンゾチアゾール骨格を有し、２の位置は環状ア
ミノ基を含む種々のアミノ基で置換されている。更にベ
ンゾチアゾール環を構成しているフェニル環は４置換ま
で可能であるが、式-OR²で示される基は６の位置が最も
好ましく、R²はＨである場合が最も好ましい。

式で示される種々のアミノ基は、前述の定義の如くである
が、好ましいアミノ基としては、例えば式（式中、X,Yは前記と同様な意味を有する）で示される
基、式（式中、X,A,R¹¹,R¹²は前記と同様な意味を有する）で
示される基、式（式中、X,R¹⁷は前記と同様な意味を有する）で示され
る基、式-NH-X-(CH₂)_n-Z（式中、X,Z,nは前記と同様な
意味を有する）で示される基、式（式中、R³¹は前記と同様な意味を有する）で示される
基、及び式（式中、A,R²²,R²³,R²⁴は前記の意味を有する）で示さ
れる基、更にR⁵,R⁶が同一若しくは相異なる水素原子、
低級アルキル基である場合などを挙げることができ、こ
れらの中でもＸが式-CH₂-で示される基の場合がより好
ましい結果を与える。

これらのうち、最も好ましい基としては、アミノ基が
式（式中、Ｙは前記の意味を有する）で表される場合であ
り、Ｙの定義の中でも式（式中、R⁹,R¹⁰は前記の意味を有する）で示される基の
場合が好ましい。

従って、本発明の構造上の特徴は、ベンゾチアゾール
骨格のフェニル環の置換基の一つに式-OR²で表される基
があり、ベンゾチアゾール骨格の２の位置が種々のアミ
ノ基で置換されていることである。

本発明の理解をより容易にするため、本発明の好まし
い化合物群の一例を以下に具体的に示すが、これらは本
発明を何ら限定させるものではない。

最も好ましい最初の化合物群を具体的に示すと、下記
の一般式（Ａ）で表される化合物及びその薬理学的に許
容できる塩である。

上記の式において、R¹,R²,R³,R⁴,X及びＹは前記の意
味を有する。R¹,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルキル
基又はハロゲン原子であるか、あるいはR¹,R³,R⁴のうち
いずれか１つが水素原子で他が低級アルキル基又はハロ
ゲン原子である場合が好ましく、これらの中でもメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブロ
ム基などが最も好ましい。

式R²O-で表される基はベンゾチアゾール環の６位であ
る場合が最も好ましく、次いで４位である場合が好まし
い。R²は水素原子である場合が最も好ましい。

式R²O-で表される基が６位である場合、他のR¹,R³,R⁴
は同一又は相異なる低級アルキル基又はハロゲン原子で
あるか、あるいはR¹,R³,R⁴のうちいずれか１つが水素原
子で他が低級アルキル基又はハロゲン原子である場合が
好ましいが、最も好ましい場合としては、イR¹,R³,R⁴が
いずれもメチル基である場合、及びロ４位の位置が水素
原子であり、他の５、７位が低級アルキル基、ハロゲン
原子である場合などをあげることができる。

Ｘは式-CH₂-で表される場合が好ましく、Ｙは式（式中、R⁹,R¹⁰は前記の意味を有する）で表される基で
ある場合が好ましく、更に好ましくはＹが-NH₂である場
合である。

次に好ましい化合物群を具体的に示すと、下記の一般
式（Ｂ）で表される化合物及びその薬理学的に許容でき
る塩である。

式中、R¹,R²,R³,R⁴,R¹¹,R¹²,X及びＡは前記の意味を
有する。R¹,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルキル基又
はハロゲン原子であるか、あるいはR¹,R³,R⁴のうちいず
れか１つが水素原子で他が低級アルキル基又はハロゲン
原子である場合が好ましく、これらの中でもメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブロム基
などが最も好ましい。

Ｘは式-CH₂-で表される場合が好ましく、Ａは炭素原
子又は窒素原子であるが、好ましい例としては、例えば
環がピリジン環である場合をあげることができる。

次に好ましい化合物群を具体的に示すと、下記の一般
式（Ｃ）で表される化合物及びその薬理学的に許容でき
る塩である。

上記の式において、R¹,R²,R³,R⁴,A,R²²,R²³及びR²⁴は
上記の意味を有する。R¹,R³,R⁴は同一又は相異なる低級
アルキル基又はハロゲン原子であるか、あるいはR¹,R³,
R⁴のうちいずれか１つが水素原子で他が低級アルキル基
又はハロゲン原子である場合が好ましく、これらの中で
もメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ブロム基などが最も好ましい。

A,R²²,R²³,R²⁴は前述の意味を有するが、これらのう
ちＡが炭素原子であり、更にR²²,R²³,R²⁴のいずれかが
式-(CH₂)_a-COOR²⁵（式中、a,R²⁵は前記の意味を有す
る）で示される基である場合が好ましく、その場合、他
の置換基は水素原子である。この場合、殊に好ましいの
はａが０であり、R²⁵が水素原子の場合である。

本発明化合物は、ロイコトリエン遊離抑制作用に基づ
く種々の医薬、とりわけ抗アレルギー剤、喘息治療・予
防剤として価値が高いが、この種の薬効としては新規な
骨格を有するものである。

製造方法本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的
な方法について述べれば以下の通りである。

一般式（Ｉ）において、R²がＨである場合、即ちベン
ゾチアゾール環の4,5,6,7位のいずれかが水酸基である
場合は水酸基をメチルエーテルとして保護して反応を行
い、それぞれの目的物質を得る最終工程で脱メチル化
（例えば下記の製造方法８の記載により）して目的物質
を得ることが望ましい。

下記の製造方法1,3,4,5,6及び７において、R²′とは
一般式（Ｉ）におけるR²の定義に加えてメチル基を含む
ものである。R²′がメチル基である場合は目的物質では
ないが、いずれかの製造方法において出発物質となりう
る化合物である。

製造方法１一般式（Ｉ）において、R⁵,R⁶がいずれも水素原子で
ある場合は、例えば次の方法によって製造できる。

即ち、一般式（II）で表されるアミノ基を有する化合
物を常法により環化せしめて、目的物質の一つである一
般式（III）で表される化合物とする。

本反応は、アミン基を有する化合物（II）をチオシア
ン酸カリウム、臭素を用いて環化する反応であり、例え
ばバイルスタイン（Beilstein）,27（２）,334頁記載の
方法に準じて反応を行う。反応溶媒としては、例えば酢
酸−水が用いられ、その比率は1:1から95:5までであ
る。

反応温度は通常０℃〜室温である。

製造方法２一般式（Ｉ）において、目的物質が式で表される場合は次の環化方法によっても製造すること
ができる。

（式中、R¹,R³,R⁴,R⁵,R⁶は前記の意味を有する）この方法は、J.Org.Chem.,35,4103（1970）に記載の
方法に準じて、濃塩酸存在下、1,4−ベンゾキノン
（Ｖ）とチオ尿素（VI）を縮合し、（IV）を生成させる
反応である。

溶媒としてはメタノール、エタノールなどが使われ、
反応温度は０℃から溶媒を還流させる温度までである。

製造方法３（酸ハロゲナイド法によるアミド化）一般式（Ｉ）において、R⁶が式（式中、Ｊは前記の意味を有する）で示される基、又は
式-SO₂-R³¹（式中、R³¹は前記の意味を有する）で示さ
れる基の場合は次の方法によっても製造できる。

（式中、R¹,R²′，R³,R⁴,R⁵,R³¹は前記と同様な意味を
有する。ＪはR⁵,R⁶の定義における〜の定義におい
て式−Ｘ−で示される基を除いた基を意味する。Halは
ハロゲンを意味する。）即ち本反応は、アミノ基を有する化合物（VII）と酸
ハロゲン化物（VIII）又は（IX）とを、好ましくは塩基
の存在下に反応を行い、アミド化合物（Ｘ）又は（XI）
を得るアミド化反応である。

酸ハロゲン化物としては、酸塩化物、酸臭化物が用い
られる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのようなアルカリ金属
の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリ、又はトリエチルアミ
ン、ピリジン、ジエチルアニリンのような有機塩基類、
更に水酸化ナトリウムなどが挙げられ、溶媒としては、
反応に関与しない溶媒を適宜選択できる。反応温度は通
常０℃〜溶媒の還流温度までである。

製造方法４（酸無水物によるアミド化）一般式（Ｉ）において、R⁶が式（式中、Ｊは前記の意味を有する）で示される基の場合
は次の方法によっても製造できる。

（式中、R¹,R²′，R³,R⁴,R⁵，及びＪは前記の意味を有
する）本反応はアミノ基を有する化合物（VII）に塩基の存
在下、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロ
ルリン酸ジエチルを反応させ、混合酸無水物を得、更に
得られた混合酸無水物にカルボン酸（XII）を反応させ
ることにより、アミド化合物（XIII）を得る方法であ
る。

塩基としてはあらゆる塩基が使用でき、溶媒としては
反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、好まし
いものを挙げればテトラヒドロフラン、N,N−ジメチル
ホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は混
合酸無水物を得る際は０℃が望ましく、その後は０℃か
ら溶媒を還流させる温度までである。

製造方法５（シッフの塩基を経由する方法）一般式（Ｉ）において、式が式-NH-CH₂-J（式中、Ｊは前記の意味を有する）で示
される基の場合は次の方法によっても製造することがで
きる。

（式中、R¹,R²′，R³,R⁴及びＪは前記の意味を有する）アミノ基を有する化合物（XIV）とアルデヒド（XV）
を、生じる水を除きながら反応させ、シッフの塩基（XV
I）を得る。この際、溶媒は反応に関与しないあらゆる
溶媒を用いることができるが、ベンゼン、トルエン等が
望ましい。反応温度は室温から溶媒を還流させる温度ま
でである。なおこの際、酢酸アンモニウムを少量加える
と反応が速やかに進行する。

次に得られたシッフの塩基（XVI）を還元し、アミン
体（XVII）を得る。還元剤としては、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウムなどが用いられる。また、パラジウム−
炭素、酸化白金、ラネーニッケルなどを触媒として接触
還元も行うことができる。反応溶媒としては、反応に関
与しないあらゆる溶媒を用いることができ、反応温度は
０℃から溶媒を還流させる温度である。好ましい反応溶
媒を挙げれば、水素化アルミニウムを使用するときはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素を用いるときはメ
タノール、エタノール、水とアルコールの混合溶媒など
が、接触還元の場合は酢酸エチル、メタノール、エタノ
ールなどが用いられる。

製造方法６（イソブロマイドを経由する方法）（式中、R¹,R²′，R³,R⁴,R⁵,R⁶は前記の意味を有する）アミノ基を有する化合物（XIV）をOrganic Synthesi
s,collective volume 1, 135頁の方法に従いジアゾ化
し、更に生成したジアゾニウム塩を分解することによ
り、イミノブロム体（XVIII）を得る。ジアゾ化剤とし
ては、亜硝酸ナトリウム、臭化水素酸を用い、またジア
ゾニウム塩の分解には臭化水素酸と銅を用いる。溶媒と
しては、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用でき、ま
た臭化水素酸も溶媒として用いることができる。反応温
度は０℃から溶媒を還流させる温度である。

イミノブロム体（XVIII）を塩基の存在下、アミン（X
IX）と反応させ（XX）を得る。塩基としてはあらゆる塩
基が使用でき、溶媒としては反応に関与しないあらゆる
溶媒が使用できる。また無溶媒でも反応を行うことがで
きる。反応温度は室温から180℃までである。

製造方法７（アミド化合物からアミン化合物への還元）一般式（Ｉ）のR⁶が式-CH₂-J（式中、Ｊは前記の定義
を意味する）で示される基の場合は次の方法によっても
製造できる。

（式中、R¹,R²′，R³,R⁴,R⁵,Jは前記の意味を有する）アミド（XIII）を還元することにより、アミン体（XX
I）を得る。還元剤としては、水素化アルミニウムリチ
ウム、ジボランが用いられ、反応溶媒としては、反応に
関与しないあらゆる溶媒を用いることができるが、テト
ラヒドロフランやジエチルエーテルが望ましい。反応温
度は室温から溶媒を還流させる温度である。

なお、R²′がアシル基、式（式中、R⁷,R⁸は前記の意味を有する）で示される基の
場合はジボランを用いる。その他の場合は水素化アルミ
ニウムリチウムを用いる。

製造方法８（脱メチル化）一般式（Ｉ）において、R²がＨである場合は次の方法
によって製造することができる。

（式中、R¹,R³,R⁴,R⁵,R⁶は前記の意味を有する）メチル体（XXII）を脱メチル化することにより、脱メ
チル体（XXIII）を得る。脱メチル化剤としては、三臭
化ホウ素、ヨウ化トリメチルシリル、臭化水素−酢酸な
どが用いられ、溶媒としては、反応に関与しないあらゆ
る溶媒を用いることができるが、特に塩化メチレン、ク
ロロホルムなどが用いられる。反応温度は０℃から溶媒
を還流させる温度である。

前記の如く、通常、R²がＨである場合は、出発物質と
して水酸基をメチルエーテルとして保護した化合物を用
いて反応を行い、それぞれの目的物質を得る最終工程で
脱メチル化する方法を行って、目的物質を得ることがで
きる。

理解を容易にするため、具体例を示せば以下の通りで
ある。

（式中、R¹,R³,R⁴,Yは前記と同様の意味を有し、Halは
ハロゲン原子を意味する）次に本発明化合物の優れた効果を詳細に説明するた
め、薬理実験例を示す。

薬理実験例モルモット肺切片からのロイコトリエンC₄(LT)の遊離作
用実験方法雄性ハートレー系モルモット（300〜350g）に抗卵白
アルブミンモルモット血清（1/10希釈、0.5ml/100g）を
静注し、受身感作をした。その16〜18時間後に肺をタイ
ロード液（Tyrode）液で還流脱血し、摘出した。これを
氷冷下で1mm×1mm×1mmに細切し、洗浄後、150mgを1.8m
lのタイロード液に浮かべ、37℃で５分間インキュベー
ト（incubate）した後、３μＭ濃度の試験化合物（本発
明化合物）溶液を添加して10分間インキュベートした。
抗原溶液（卵白アルブミン：最後濃度10μg/ml）を添加
し、更に15分間インキュベートした後、これをナイロン
メッシュで濾過した。この濾液100μｌを用いてRzA kit
でロイコトリエンC₄(LTC₄)量を測定した。

実験結果各化合物（後記の実施例における化合物番号で表示し
た）のロイコトリエンC₄(LTC₄)の遊離抑制率を（％）で
次の表１に示した。

表１における化合物No.は後で述べる実施例における
化合物番号である。

上記の薬理実験結果より、本発明化合物がロイコトリ
エンの産生を抑制することが明らかとなり、従ってロイ
コトリエン産生抑制作用に基づく医薬として有効であ
る。これらの疾患としては、抗アレルギー剤、とりわけ
抗喘息剤が挙げられるが、その他ロイコトリエン類が引
き起こすとされている乾癬、湿疹などの皮膚疾患、アレ
ルギー性鼻炎、心血管疾患などが挙げられる。

その他、本発明者等は種々の実験により強力な５−リ
ポキシゲナーゼ阻害に基づいて、ロイコトリエン産生を
抑制し、更に、喘息モデルにおいて、経口投与で効果が
あることを確認しており、本発明化合物は特に喘息の治
療・予防剤として有用であり、本発明の価値は極めて高
い。

更に本発明化合物は、毒性も低く、安全性も高いの
で、この面からも有用性が高い。

毒性について具体的にいえば、モルモット（ハートレ
ー系体重300〜350g）の経口単回投与（300mg/kg）にお
いて、本発明化合物群はいずれも重篤な毒性を示さなか
った。

従って、本発明化合物は、５−リポキシナーゼ阻害に
基づくロイコトリエン産生抑制作用のための治療用組成
物として有用である。

具体的にいえば、ロイコトリエン類が引き起こすとさ
れている乾癬、湿疹などの皮膚疾患、アレルギー性鼻
炎、喘息などのアレルギー疾患の治療・予防剤として有
用であるが、本発明化合物はとりわけ抗喘息剤として有
用である。

本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防剤として投
与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状の程度、年
令、疾患の種類などにより著しく異なるが、通常成人１
日当たり約0.1mg〜1000mg、好ましくは1mg〜500mgを１
日１〜数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造
する。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ュラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調製
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限
定されることがないことは云うまでもない。

下記の実施例において、実施例にある化合物は出発物
質である場合も記載したが、目的物質は化合物番号を付
している。

また、表２〜表12において、¹H−NMRの欄においてはD
₂Oにより交換可能な活性水素のシグナルは省略した。

実施例１２−アミノ−６−メトキシ−4,5,7−トリメチルベンゾ
チアゾール１−アミノ−４−メトキシ−2,3,5−トリメチルベン
ゼン100gを酢酸1000ml、水50ml中に溶解し室温でチオシ
アン酸カリウム212gを加える。反応液を氷冷し、臭素3
7.5mlを滴下し30分撹拌する。１規定水酸化ナトリウム
水溶液を加え反応液を中和し生じた不溶物を濾別、水洗
する。メタノールテトラヒドロフランにより再結晶し、
標題化合物を123g得た。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.16（3H,s）、2.24（3H,
s）、2.35（3H,s）、3.59（3H,s）実施例２実施例１に示された操作を行うことにより表２に示す
化合物が得られた。

実施例３２−アミノ−６−ヒドロキシ−4,5,7−トリメチルベン
ゾチアゾール実施例１により得られた２−アミノ−６−メトキシ−
4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール5gを塩化メチレン1
00ml中に懸濁させ、３臭化ホウ素の塩化メチレン溶液
（1M.）50mlを加え30分還流する。反応液を氷水中に注
ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、生じた
結晶を濾別し、テトラヒドロフラン−メタノールより再
結晶し標題化合物を4.0g得た（白色結晶）。

・融点（℃）:268〜272（塩酸塩）・¹H−NMR（DMSO−d₆）（塩酸塩）δ:2.16（3H,s）、2.
22（3H,s）、2.32（3H,s）実施例４実施例１に示された操作に続き実施例３に示された操
作を行うことにより、表３に示す化合物が合成された。

実施例５６−メトキシ−２−（４−スルファモイルベンズアミ
ド）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール４−スルファモイル安息香酸68gをジメトキシエタン5
00mlに懸濁し、塩化チオニル50mlを加え５時間加熱還流
する。ジメトキシエタン、塩化チオニル、塩化水素を減
圧留去後、残渣をテトラヒドロフラン500mlに溶解し、
溶液に氷冷下、２−アミノ−６−メトキシ−4,5,7−ト
リメチルベンゾエアゾール（１−アミノ−４−メトキシ
−2,3,5−トエメチルベンゼンから実施例１の方法に従
って合成）50g、ピリジン100mlを加え、室温で１時間撹
拌する。反応液を氷水中に注ぎ塩酸酸性下酢酸エチルを
用いて抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥させる。溶媒を減圧留去後、残渣をメタノー
ルにより再結晶し標題化合物を41.4g得る。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.24（3H,s）、2.38（3H,
s）、2.52（3H,s）、3.63（3H,s）、7.49（2H,br,s）、
7.89（2H,d,J＝10Hz）、8.20（2H,d,J＝10Hz）、12.83
（1H,br,s）実施例６６−メトキシ−２−（４−スルファモイルベンジルアミ
ノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール水素化アルミニウムリチウム38.7gをテトラヒドロフ
ラン1.2lに懸濁させ、撹拌しながら室温で６−メトキシ
−２−（４−スルファモイルベンズアミド）−4,5,7−
トリメチルベンゾチアゾール41.4gを加える。40分還流
後反応液を氷冷し、水を加え、生じた白色沈澱を濃塩酸
を加えることにより溶解させる。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えることにより、溶液のpHを４〜５に調節
し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥させ溶媒を減圧留去す
る。残渣をアセトン−メタノールにより再結晶し標題化
合物を20.7g得る。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.14（3H,s）、2.22（3H,
s）、2.34（3H,s）、3.56（3H,s）、4.58（2H,d,J＝
７）、7.23（2H,br,s）、7.47（2H,d,J＝10）、7.72（2
H,d,J＝10）、8.32（1H,br,t,J＝７）実施例７６−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルベンジルア
ミノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール６−メトキシ−２−（４−スルファモイルベンジルア
ミノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール20.7gを塩
化メチレン500mlに懸濁し、室温で撹拌しながら３臭化
ホウ素の塩化メチレン溶液（1M.）200mlを加える。30分
還流後冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ
中和し酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を水洗し無
水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧留去中
に生じた結晶を濾別して標題化合物を19.5g得る。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.13（3H,s）、2.20（3H,
s）、2.35（3H,s）、4.57（2H,d,J＝7Hz）、7.24（2H,b
r,s）、7.50（2H,d,J＝9Hz）、7.74（2H,d,J＝9Hz）、
8.84（1H,br,s）、8.14（1H,br,t,J＝7Hz）実施例８６−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルベンジルア
ミノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール塩酸塩６−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルベンジル
アミノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール19.5gを
エタノール2lに加熱溶解させる。塩化水素を溶解させた
エタノールを加え、冷却後生じた結晶を濾別し白色結晶
の標題化合物を19.5g得る。

・融点（℃）:210（分解）・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.15（3H,s）、2.20（3H,
s）、2.38（3H,s）、4.84（2H,br,s）、7.56（2H,d,J＝
9Hz）、7.78（2H,d,J＝9Hz）実施例９実施例１、実施例５、実施例６、実施例７に示された
操作を順に行うことにより、表４に示す化合物が得られ
た。

実施例10 実施例１、実施例５、実施例７に示された操作を順に
行うことにより、表５に示す化合物が合成された。

実施例11 ２−メタンスルホンアミド−６−メトキシ−4,5,7−ト
リメチルベンゾチアゾール実施例１に記載の方法で得られた２−アミノ−６−メ
トキシ−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール1.0gをテ
トラヒドロフラン50mlに溶解し、３級カリウムブトキシ
ド2.5gを加え、室温で30分撹拌する。メタンスルホニル
クロリド3.5mlを加え、室温で１時間撹拌後反応液を氷
水中に注ぐ。酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水洗
後無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ溶媒を減圧留去
する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、標題化合物を600mg得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:2.26（3H,s）、2.30（6H,s）、
3.40（3H,s）、3.68（3H,s）実施例12 実施例11に続き実施例７に示された操作を行うことに
より、表６に示す化合物が得られた。

実施例13 ２−ジメチルスルファモイルアミノ−６−メトキシ−4,
5,7−トリメチルベンゾチアゾール実施例１に記載の方法で得られた２−アミノ−６−メ
トキシ−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール1.0gをテ
トラヒドロフラン50mlに溶解し水素化ナトリウム（55
％）0.8g、ジメチルスルファモイルクロリド2mlを加
え、１時間還流する。反応液を室温に戻し、氷水中に注
ぎ酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムにより乾燥し溶媒を減圧留去する。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題
化合物を0.4g得る。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、
2.56（3H,s）、2.91（6H,s）、3.66（3H,s）実施例14 実施例13の操作に続き実施例７の操作を行うことによ
り、表７に示す化合物が得られた。

実施例15 ２−アセトアミド−４−クロロ−5,7−ジイソプロピル
−６−メトキシベンゾチアゾール実施例１に続き実施例５と同様な操作を行い合成した
２−アセトアミド−5,7−ジイソプロピル−６−メトキ
シベンゾチアゾール2.0gをベンゼン50mlに溶解し、塩化
スルフリル1mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応液
を氷水中に注ぎ酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。溶媒を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、油状物質として標題化合物を2.1g得る。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.48（6H,d,J＝7Hz）、1.50（6
H,d,J＝7Hz）、2.26（3H,s）、3.78（3H,s）、3.6〜4.0
（2H,m）実施例16 化合物No.72 ２−アミノ−４−クロロ−5,7−ジイソプロピル−６−
ヒドロキシベンゾチアゾール実施例15により得られた２−アセトアミド−４−クロ
ロ−5,7−ジイソプロピル−６−メトキシベンゾチアゾ
ール2.0gをメタノール50mlに溶解し、水酸化ナトリウム
水溶液（５規定）6mlを加え１時間還流する。反応液を
冷却後水を加え、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し溶媒を減
圧留去する。残渣を塩化メチレン50mlに懸濁し、実施例
７と同様な操作を行い、白色結晶の標題化合物を1.2g得
た。

・融点（℃）250〜255（分解）・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:1.24（6H,d,J＝7Hz）、1.34
（6H,d,J＝7Hz）、3.3−3.8（2H,m）実施例17 ２−アセトアミド−5,7−ジイソプロピル−６−メトキ
シ−４−ニトロベンゾチアゾール実施例１に続き実施例５と同様な操作を行い合成した
２−アセトアミド−5,7−ジイソプロピル−６−メトキ
シベンゾチアゾール3.0gを酢酸50mlに溶解し、濃硝酸2m
l、濃硫酸数滴を加え、室温で１時間撹拌する。反応液
に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させる。溶媒を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し油状物質として標題化合物を2.1g得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.32（6H,d,J＝8Hz）、1.40（6
H,d,J＝8Hz）、2.35（3H,s）、3.2−3.8（2H,m）、3.78
（3H,s）実施例18 ２−アセトアミド−４−アミノ−5,7−ジイソプロピル
−６−メトキシベンゾチアゾール実施例17により得られた２−アセトアミド−5,7−ジ
イソプロピル−６−メトキシ−４−ニトロベンゾチアゾ
ール1.6gをメタノール30mlに溶解しパラジウム炭素粉末
（10％）を触媒量加え、4kg/cm²で水素添加する。１時
間後、パラジウム炭素粉末を濾別し、メタノールを減圧
留去し、油状物質として標題化合物を1.3g得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.37（6H,d,J＝2Hz）、1.45（6
H,d,J＝2Hz）、2.23（3H,s）、3.4−3.8（2H,m）、3.73
（3H,s）実施例19 化合物No.73 ２−アミノ−5,7−ジイソプロピル−４−ジメチルアミ
ノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール実施例18により得られた２−アセトアミド−２−アミ
ノ−5,7−ジイソプロピル−６−メトキシベンゾチアゾ
ール1.3gをアセトニトリル30mlに溶解し、シアノ水素化
ホウ素ナトリウム0.4g、ホルムアルデヒド水溶液（37
％）0.5mlを加え室温で１時間撹拌する。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後無水硫酸マ
グネシウムにより、乾燥する。溶媒を減圧留去し残渣に
実施例16と同様な操作を行うことにより白色結晶の標題
化合物を0.9g得た。

・融点（℃）:150〜152 ・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.20（6H,d,J＝2Hz）、1.48（6
H,d,J＝2Hz）、2.93（6H,s）、3.2−4.2（2H,m）実施例20 化合物No.74 ２−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−5,7−ジイソプロピル
ベンゾチアゾール実施例18により得られた２−アセトアミド−４−アミ
ノ−5,7−ジイソプロピル−６−メトキシベンゾチアゾ
ール4.1gを濃塩酸20mlに溶かし、亜硝酸ナトリウム1.5g
を加え、30分室温で撹拌する。濃硫酸1mlを加え、室温
で30分撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルを用
いて抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣に実施例16と
同様な操作を行うことにより白色結晶の標題化合物を0.
6g得た。

・融点（℃）:254〜257 ・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:1.24（6H,d,J＝8Hz）、1.28
（6H,d,J＝8Hz）、3.0−3.6（2H,m）実施例21 5,7−ジクロロ−６−メトキシ−２−（４−スルファモ
イルベンジルアミノ）ベンゾチアゾール実施例５と同様な操作によって得られた5,7−ジクロ
ロ−６−メトキシ−２−（４−スルファモイルベンズア
ミド）ベンゾチアゾール2.0gをテトラヒドロフラン50ml
に溶解し室温でジボランのテトラヒドロフラン溶液（1
M.）15mlを加える。１時間還流後反応液を冷却し塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶
媒を減圧留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、標題化合物を0.7g得た。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:3.82（3H,s）、4.67（2H,d,J
＝6Hz）、7.48（1H,s）、7.52（2H,d,J＝10Hz）、7.82
（2H,d,J＝10Hz）実施例22 実施例21と同様な操作により、表８に示す化合物が得
られた。

実施例23 実施例21に続いて実施例７に示された操作を行うこと
により、表９に示す化合物が得られた。

実施例24 ６−メトキシ−２−（２−オキソピロリジノ）−4,5,7
−トリメチルベンゾチアゾール実施例21と同様な操作により得られた２−（３−エト
キシカルボニルプロピルアミノ）−６−メトキシ−4,5,
7−トリメチルベンゾチアゾール0.36gをメタノール5m
l、テトラヒドロフラン6ml、水1ml中に溶解し水酸化カ
リウム0..31gを加え、50℃で30分撹拌する。溶媒を減圧
留去し、新たにベンゼン20ml、塩化チオニル2mlを加
え、還流する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルを用
いて抽出する。有機層を水洗後溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標
題化合物を油状物質として0.3g得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:2.0−2.4（2H,m）、2.30（3H,
s）、2.43（3H,s）、2.56（3H,s）、2.5−2.9（2H,
m）、3.68（3H,s）、4.20（2H,t,J＝7Hz）実施例25 化合物No.86 ６−ヒドロキシ−２−（２−オキソピロリジノ）−4,5,
7−トリメチルベンゾチアゾール実施例24により得られた６−メトキシ−２−（２−オ
キソピロリジノ）−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾー
ル0.3gから実施例７と同様な操作により淡褐色固体の標
題化合物を0.2g得る。

・融点（℃）:215〜220 ・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.22（3H,s）、2.34（3H,
s）、2.50（3H,s）、2.0−2.35（2H,m）、2.35−2.7（2
H,m）、4.12（2H,t,J＝6Hz）実施例26 ２−（３−シクロヘキシルカルバモイルプロピルアミ
ノ）−６−メトキシ−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾ
ール実施例21と同様な操作により得られた２−（３−エト
キシカルボニルプロピルアミノ）−６−メトキシ−4,5,
7−トリメチルベンゾチアゾール2.1gをシクロヘキシル
アミン6ml中に溶かし、150℃で１時間加熱する。シクロ
ヘキシルアミンを留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し標題化合物を油状物質として得る。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:0.8−2.2（12H,m）、2.26（3H,
s）、2.34（3H,s）、2.48（3H,s）、2.2−2.9（3H,
m）、3.42（2H,t,J＝6Hz）、3.70（3H,s）実施例27 化合物No.87 ２−（３−シクロヘキシルカルバモイルプロピルアミ
ノ）−６−ヒドロキシ−4,5,7−トリメチルベンゾチア
ゾール実施例26により得られた２−（３−シクロヘキシルカ
ルバモイルプロピルアミノ）−６−メトキシ−4,5,7−
トリメチルベンゾチアゾール0.5gから実施例７と同様な
操作により白色結晶の標題化合物を0.4g得た。

・融点（℃）:150〜154 ・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:1.0−2.1（12H,m）、2.14（3
H,s）、2.20（3H,s）、2.34（3H,s）、2.1−2.5（3H,
m）、3.44（2H,t,J＝6Hz）実施例28 ２−アミノ−６−ヒドロキシ−4,5,7−トリメチルベン
ゾチアゾール塩酸塩チオ尿素2gをエタノール50mlに溶解し、濃塩酸1.8m
l、2,3,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン6.7gを加え
室温で２時間撹拌した。生じた結晶を濾別しアセトニト
リルで洗浄し、白色結晶の標題化合物を2.5g得た（J.Or
g.Chem.,35,4103,（1970）に記載の方法による）。

・融点（℃）:268〜272（分解）・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.16（3H,s）、2.22（3H,
s）、2.32（3H,s）実施例29 実施例28と同様な操作により、表10に示す化合物が得
られた。

実施例30 化合物No.107 ２−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシナフト〔1,2
−ｄ〕チアゾール実施例28（J.Org.Chem.,35,4103（1970））の方法に
より得られた２−アミノ−５−ヒドロキシナフト〔1,2
−ｄ〕チアゾール5gを酢酸50mlに懸濁させ、塩素ガスを
流入し、室温で10分間撹拌した。反応液中の結晶を濾別
し、酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、白色結晶の標題化合物を2.
0g得た。

・融点（℃）：＞300 ・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.22（2H,s）、7.4−7.7（2
H,m）、8.2−8.4（2H,m）、8.90（1H,s）実施例31 実施例30と同様にして次の化合物が得られた。

化合物No.108 ２−アミノ−４−ブロモ−５−ヒドロキシナフト〔1,2
−ｄ〕チアゾール・融点（℃）：＞300 ・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:7.10（2H,s）、7.3−7.6（2
H,m）、8.0−8.3（2H,m）、8.75（1H,s）実施例32 ２−ブロモ−5,7−ジイソプロピル−６−メトキシベン
ゾチアゾール２−アミノ−5,7−ジイソプロピル−６−メトキシベ
ンゾチアゾール（１−アミノ−3.5−ジイソプロピル−
６−メトキシベンゼンからBeil.27（２）,334の方法に
より合成される）52gをテトラヒドロフラン700mlに溶解
し氷冷下臭化水素酸（47％）58mlを加えた後、亜硝酸ナ
トリウム18gを加えた。１時間撹拌した後、銅粉2.5gを
加え、徐々に加温して50℃で１時間撹拌した。反応液を
冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させる。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し標題化合物を油状物質として32g得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.28（6H,d,J＝7Hz）、1.36（6
H,d,J＝7Hz）、3.2−3.6（2H,m）、3.72（3H,s）、7.64
（1H,s）実施例33 5,7−ジイソプロピル−２−（４−エトキシカルボニル
フェニルアミノ）−６−メトキシベンゾチアゾ−ル実施例32により得られた２−ブロモ−5,7−ジイソプ
ロピル−６−メトキシベンゾチアゾール32gと４−エト
キシカルボニルアニリン50gを混合し、100℃で30分撹拌
した。室温に冷却後、固化した反応物を酢酸エチル−テ
トラヒドロフランの混合溶媒に溶かし、水洗する。有機
層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、標題化合物を38g得た。

・¹H−NMR（CDCl₃）δ:1.24（6H,d,J＝7Hz）、1.36（6
H,d,J＝7Hz）、1.36（3H,t,J＝8Hz）、3.2−3.6（2H,
m）、3.70（3H,s）、4.30（2H,q,J＝8Hz）、7.40（1H,
s）、7.50（2H,d,J＝9Hz）、7.98（2H,d,J＝9Hz）実施例34 ２−（４−カルボキシフェニルアミノ）−5,7−ジイソ
プロピル−６−メトキシベンゾチアゾール実施例33により得られた5,7−ジイソプロピル−２−
（４−エトキシカルボニル）−６−メトキシベンゾチア
ゾール38gをメタノール100ml、テトラヒドロフラン100m
lの混合溶媒に溶解し、10規定、水酸化カリウム水溶液3
0mlを加え１時間還流した。反応液を冷却後２規定塩酸
で中和し生じた結晶を濾別し、水洗、乾燥して標題化合
物を34g得た。

・¹H−NMR（CD₃OD）δ:1.26（6H,d,J＝7Hz）、1.36（6
H,d,J＝7Hz）、3.2−3.6（2H,m）、3.72（3H,s）、7.28
（1H,s）、7.66（2H,d,J＝9Hz）、7.94（2H,d,J＝9Hz）実施例35 実施例32、実施例33、実施例34、実施例７又は実施例
32、実施例33、実施例７の操作を順に行うことにより、
表11に示す化合物が得られた。

実施例36 ２−ベンジルアミノ−６−ヒドロキシ−4,5,7−トリメ
チルベンゾチアゾール実施例１に記載の方法により合成した２−アミノ−６
−メトキシ−4,5,7−トリメチルベンゾチアゾール5.0g
をベンゼン100mlに溶解し、ベンズアルデヒド5.9g、酢
酸アンモニウム3.5gを加え、水抜き装置を用い生じた水
を除きながら５時間還流する。反応液を室温まで冷却後
水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し溶媒を減圧
留去する。残渣をエタノール100mlに溶解し、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム1.5gを加え、30分撹拌する。エ
タノールを減圧留去後水を加え、酢酸エチルを用いて抽
出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにより
乾燥し溶媒を減圧留去する。残渣に実施例７と同様な操
作を行うことにより標題化合物を4.9g得た。

・¹H−NMR（DMSO−d₆）δ:2.17（3H,s）、2.20（3H,
s）、2.37（3H,s）、4.76（2H,s）、7.2−7.5（5H,m）実施例37 実施例36と同様な操作を行い、表12に示す化合物が合
成された。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＭＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＭ 31/535 ＡＤＢ 31/535 ＡＤＢ 31/635 31/635 Ｃ０７Ｄ 277/84 Ｃ０７Ｄ 277/84 417/04 ２０７ 417/04 ２０７２１１２１１ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３２５７２５７ 513/04 ３４７ 513/04 ３４７ (72)発明者林憲司茨城県つくば市松代４―６―33 (72)発明者川原哲也茨城県つくば市天久保２―23―５メゾン学園304 (72)発明者片山敏茨城県つくば市観音台１―16―７ (72)発明者佐久間義範茨城県牛久市猪子町992―310 (72)発明者鈴木赳茨城県牛久市栄町１―56―107 (72)発明者山津功茨城県牛久市柏田町3605―669 (56)参考文献特開昭57−40492（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−109970（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−21054（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−40712（ＪＰ，Ａ) 独国特許出願公開2617198（ＤＥ，Ａ１) Ａｕｓｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，36 （11），Ｐ．2307−2315（1983) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，25（６）, Ｐ．654−657（1982 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，17（４），Ｐ．817−818（1980) Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ．Ｃｈｅｍ．，26（３），Ｐ．628−632（1978) Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ，５（５）, ｐ．377−382（1976) Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，７（２），Ｐ．196−200 （1971) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｈｃｌ．Ｃｈｅｍ．，10（５），Ｐ．769−772（1973) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，35（12）, Ｐ．4103−4108（1970) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 277/82,277/84 C07D 417/04,417/12 C07D 513/04 A61K 31/425,31/435 A61K 31/44,31/445 A61K 31/495,31/535 A61K 31/635 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔式中、R¹,R³,R⁴は同一又は相異なる低級アルキル基、
ハロゲン原子、アシル基、水酸基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基又はジ
低級アルキルアミノ基を意味するか、あるいはR¹,R³,R⁴
のうちいずれか１つが水素原子で、他が低級アルキル
基、ハロゲン原子、アシル基、水酸基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基又
はジ低級アルキルアミノ基を意味する。また、R¹,R³,R⁴
はいずれか２つで芳香環を形成してもよく、芳香環は炭
素のみの場合のほか、窒素原子を含んでいてもよい。但し、R¹,R³,R⁴のうちいずれか１つが水素原子であり、
R²O-で示される基がベンゾチアゾール環の５位又は６位
に位置する時、水素原子以外のR¹,R³又はR⁴はR²O-で示
される基の両隣に位置するものとし、またR¹,R³,R⁴のう
ちいずれか２つと、これらが結合している炭素原子とで
窒素原子を含まない芳香環を形成する時、残りのR¹,R³
又はR⁴が水素原子又はメチル基である場合を除く。 R²は水素原子、アシル基、式（式中、R⁷,R⁸は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は低級アルコキシ
カルボニル基を意味する。 R⁵,R⁶は同一又は相異なる水素原子、式｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味する。Ｙは式（式中、R⁹,R¹⁰は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ基を意味す
る）で示される基又は低級アルキル基を意味する｝で示
される基、式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、Ｘは式−
CO−で示される基、又は式-CH₂-で示される基を意味す
る。R¹¹,R¹²は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原
子、カルバモイル基、式-COOR¹³（式中、R¹³は水素原子
又は低級アルキル基を意味する）で示される基、式（式中、R¹⁴,R¹⁵は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、式-NH-SO₂-R¹⁶
（式中、R¹⁶は低級アルキル基を意味する）で示される
基、又はテトラゾイル基｝で示される基、式（式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味し、R¹⁷は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、式-X-(CH₂)_n-Z ｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味し、ｎは０〜10の整数を意味する。Ｚは
水素原子、式-COOR¹⁸（式中、R¹⁸は水素原子又は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、式（式中、R¹⁹,R²⁰は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、式-CONHR²¹（式
中、R²¹は水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキ
ル基を意味する）で示される基、低級アルコキシ基、シ
クロアルキル基、シアノ基又は水酸基を意味する｝で示
される基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、R²²,R²³,
R₂₄は同一又は相異なる水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノスルホ
ニル基、式-(CH₂)_a-COOR²⁵（式中、ａは０〜６の整数を
意味し、R²⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で示される基、式-O-(CH₂)_b-COOR²⁶（式中、ｂは１
〜６の整数を意味し、R²⁶は水素原子又は低級アルキル
基を意味する）で示される基、式（式中、R²⁷,R²⁸は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、又は式（式中、R²⁹,R³⁰は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基を意味する｝で示
される基、式｛式中、R³¹は低級アルキル基、式（式中、R³²,R³³は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、又は置換もしくは
無置換のフェニル基を意味する｝で示される基、又は R⁵,R⁶は一緒になって環を形成する。その環には更
に窒素原子、酸素原子を含んでいてもよく、その環は無
置換であるか若しくは置換基を有していてもよい。〕で
表されるベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。
【請求項２】R⁵が水素原子であり、R⁶が式｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味する。Ｙは式（式中、R⁹,R¹⁰は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ基を意味す
る）で示される基又は低級アルキル基を意味する｝で示
される基である請求項１記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】R⁵,R⁶がいずれも水素原子である請求項１
記載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項４】R⁵が水素原子であり、R⁶が式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、Ｘは式−
CO−で示される基、又は式-CH₂-で示される基を意味す
る。R¹¹,R¹²は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン原
子、カルバモイル基、式-COOR¹³（式中、R¹³は水素原子
又は低級アルキル基を意味する）で示される基、式（式中、R¹⁴,R¹⁵は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、式-NH-SO₂-R¹⁶
（式中、R¹⁶は低級アルキル基を意味する）で示される
基、又はテトラゾイル基｝で示される基である請求項１
記載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。
【請求項５】R⁵が水素原子であり、R⁶が式｛式中、Ａは炭素原子又は窒素原子を意味し、R²²,R²³,
R₂₄は同一又は相異なる水素原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノスルホ
ニル基、式-(CH₂)_a-COOR²⁵（式中、ａは０〜６の整数を
意味し、R²⁵は水素原子又は低級アルキル基を意味す
る）で示される基、式-O-(CH₂)_b-COOR²⁶（式中、ｂは１
〜６の整数を意味し、R²⁶は水素原子又は低級アルキル
基を意味する）で示される基、式（式中、R²⁷,R²⁸は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基、又は式（式中、R²⁹,R³⁰は同一又は相異なる水素原子又は低級
アルキル基を意味する）で示される基を意味する｝で示
される基である請求項１記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】R⁵,R⁶がいずれもヒドロキシ低級アルキル
基である請求項１記載のベンゾチアゾール誘導体又はそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】ベンゾチアゾール環において、式-OR²で表
される基が６位の位置である請求項１又は２記載のベン
ゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】R²が水素原子である請求項７記載のベンゾ
チアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】R¹,R³,R₄が同一又は相異なる低級アルキル
基である請求項７又は８記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】低級アルキル基がメチル基である請求項
９記載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。
【請求項１１】R¹がベンゾチアゾール環の５位において
イソプロピル基であり、R³が７位においてイソプロピル
基であり、式R²O-で表される基が６位において水酸基で
あり、R⁴が水素原子である請求項１記載のベンゾチアゾ
ール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】ベンゾチアゾール環において、式R²O-で
表される基が６位において水酸基であり、R¹,R³,R₄が同
一又は相異なる低級アルキル基又はハロゲン原子である
か、あるいはR¹,R³,R₄のうちいずれか１つが水素原子で
他が低級アルキル基又はハロゲン原子であり、R⁵が水素
原子であり、R⁶が式｛式中、Ｘは式−CO−で示される基、又は式-CH₂-で示
される基を意味する。Ｙは式（式中、R⁹,R¹⁰は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基又はジ低級アルキルアミノ基を意味す
る）で示される基又は低級アルキル基を意味する｝で示
される基である請求項１記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】Ｘがメチレン基（-CH₂-）である請求項1
2記載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。
【請求項１４】Ｘが式−CO−で示される基である請求項
12記載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩。
【請求項１５】Ｘがメチレン基（-CH₂-）であり、Ｙが
アミノ基である請求項12記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】化合物が６−ヒドロキシ−２−（４−ス
ルファモイルベンジルアミノ）−4,5,7−トリメチルベ
ンゾチアゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール
誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】化合物が６−ヒドロキシ−２−（４−カ
ルボキシルフェニルアミノ）−4,5,7−トリメチルベン
ゾチアゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール誘
導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】化合物が６−ヒドロキシ−２−アミノ−
4,5,7−トリメチルベンゾチアゾールである請求項１記
載のベンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。
【請求項１９】化合物が６−ヒドロキシ−２−（４−カ
ルボキシルフェニルアミノ）−5,7−ジイソプロピルベ
ンゾチアゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール
誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２０】化合物が６−ヒドロキシ−２−（N,N−
ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−5,7−ジイソプ
ロピルベンゾチアゾールである請求項１記載のベンゾチ
アゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２１】化合物が６−ヒドロキシ−２−（２−ピ
リジルメチルアミノ）−5,7−ジイソプロピルベンゾチ
アゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール誘導体
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２２】化合物が６−ヒドロキシ−２−（４−ス
ルファモイルベンジルアミノ）−5,7−ジブロモベンゾ
チアゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２３】化合物が４−ヒドロキシ−２−（４−ス
ルファモイルベンジルアミノ）−5,7−ジブロモベンゾ
チアゾールである請求項１記載のベンゾチアゾール誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２４】請求項１〜23のいずれか一項に記載のベ
ンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を有効成分とする５−リポキシナーゼ阻害に基づくロイ
コトリエン産生抑制作用のための治療用組成物。
【請求項２５】請求項１〜23のいずれか一項に記載のベ
ンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を有効成分とする抗アレルギー剤。
【請求項２６】請求項１〜23のいずれか一項に記載のベ
ンゾチアゾール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩
を有効成分とする抗喘息剤。