PT2069342E - Derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridinas, sua preparaão e sua aplicaão em terapia - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2-ARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA" A presente invenção refere-se a derivados de 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-a]piridina, à sua preparação e à sua aplicação em terapia no tratamento ou na prevenção de doenças envolvendo os receptores nucleares Nurr-1, também designados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 e HZF3. A presente invenção tem como objectivo os compostos correspondentes à fórmula (I):
em que:
Ri representa: um grupo fenilo ou um grupo naftilo, estando estes dois grupos eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-C6) , 1 cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) -oxilo, halogenoalcoxilo (Ci-Cê) , tioalquilo(Ci-C6) , -S(0)alquilo (Ci-C6) , -S(0)2(alquilo-Ci-C6) , hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno (Ci-Cê) , NRaRbalquileno (Cq-Cg) , alcoxi (Ci~Ce) alquileno (Ci-Cê) -oxilo, NRaRb, COM-RaRb, S02NRaRb, NRcCORd, 0C(0)NRaRb, NRcC(0)0Re, NRcS02Re, arilalquileno (Ci-Cê) , arilo ou heteroarilo, arilo ou heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) - alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cô) , alcoxilo(C1-C6) , halogenoalcoxilo(C1-C6) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano r2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , 2 alcoxilo (Ci-Cô) , halogenoalquilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo
Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-C6) , cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) -oxilo, halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo(Ci-C6) (CO)-, CON-RaRb, NRcCORd, 0C(0)NRaRb, NRcC(0)0Re ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (C1-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, 3 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C7-C3) , arilalquileno (Ci-C6) ou arilo; ou Ra e Rb formam em conjunto, com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-Cõ) , arilo ou arilalquileno (Ci-Cõ) ;
Rc e Rd representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C7-C3) , arilalquileno (Ci-C6) , arilo; ou Rc e Rd formam em conjunto um grupo alquileno (C2-C5) ;
Re representa um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C7-C3) , arilalquileno (Ci-C6) , arilo; 4 ou Rc e Re formam em conjunto um grupo alquileno (C2-C5) ; Rf representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo(Ci-Cô) r halogenoalcoxilo (Ci-Cõ) , cicloalcoxilo (C3-C7) r cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C6) -oxilo, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquileno (Ci-Cõ) , arilo, estando 0 arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Cô) , cicloalquilo (C3-C7) r cicloalquil (C1-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cõ) , alcoxilo (Ci-Cê) , halogenoalcoxilo(Ci-Cg), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem existir, consequentement, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Nos diferentes grupos, tais como definidos abaixo, os grupos Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf têm as mesmas definições que as referidas acima. 5
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um primeiro grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais:
Rx representa um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (Cq-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Cq-Ce) , alcoxilo (Ci-Cõ) , cicloalquil (C3-C7) alcoxilo (C1-C6) , hidroxilo, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo (Οι-Οε) , alcoxi (Cq-C6) alquilo (Cq-C6) , halogenoalquilo (Cq-C6) , halogenoalcoxilo (Οι-Οε) ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Cq-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno-(C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(C1-C6) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um segundo grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais: R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Cq-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf; 6 R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C3-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-Cê) , cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C3) -oxilo, halogenoalcoxilo(Ci-Cô), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo (Ci-Cê) (CO)-, NRcCORd ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-Ce), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um terceiro grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais: 7 o substituinte R3^ R4~~0 está na posição meta no fenilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um quarto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais: R4 representa um átomo de hidrogénio e R2, R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci-Cê) , cicloalquilo(C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um quinto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais:
Ri representa um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) , alcoxilo (C1-C6) , 8 cicloalquil (C3-C7) alcoxilo (Ci-Cê) , hidroxilo, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo (Ci-C6) ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno- (C1-C3) , halogenoalquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-Cô), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo
Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este 9 grupo eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo(Ci-Cg) , nitro, ciano, alquilo(Ci-C6) (CO)NRcCORd.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, um sexto grupo de compostos no estado de base ou de sal de adição de ácido é constituído por compostos para os quais:
Ri representa um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C7) alcoxilo(Ci-C6) , hidroxilo, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , halogenoalquilo(Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-C6) , R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, 10 um grupo alquilo (Ci-C6) cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cõ) , alcoxilo (Ci-Cõ) , halogenoalcoxilo(Ci-Ce) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Cq-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo(Ci-C6) , nitro, ciano, alquilo (Ci-Cõ) (CO)-, NRcCORd. 11
As combinações dos grupos um a seis tais como aqui definidas acima, fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição de ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento de compostos de fórmula (I) fazem igualmente parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem igualmente existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
Dentro do âmbito da presente invenção, entende-se por: átomo de halogéneo: flúor, cloro, bromo ou iodo; grupo alquilo (Ci-Cê) : um grupo alifático com 1 a 6 carbonos saturado, linear ou ramificado. A titulo de exemplo, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo etc.; grupo cicloalquilo(C3-C7): um grupo carbonado cíclico com 3 a 7 carbonos. A título de exemplo, podem-se referir os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc.; 12 alquileno: um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo um grupo alquileno(Ci-C6) representa uma cadeia carbonada divalente com 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; grupo alcoxilo(C1-C6): um radical -O-alquilo, em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido; grupo cicloalcoxilo(C3-C7) : um radical -O-cicloalquilo em que o grupo cicloalquilo é tal como anteriormente definido; grupo halogenoalquilo (C1-C6) : um grupo alifático com 1 a 6 carbonos saturado, linear, ramificado ou cíclico substituído com um ou mais átomos de halogéneo idênticos ou diferentes. A título de exemplo, podem-se referir os grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CC13. grupo halogenoalcoxilo (C1-C6) : um radical -O-alquilo, em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido e que é substituído com um ou mais átomos de halogéneo idênticos ou diferentes. A título de exemplo, podem-se referir os grupos 0CF3, 0CHF2, 0CC13.
Grupo tioalquilo: um radical S-alquilo ou em que o grupo alquilo é tal como anteriormente definido os átomos de azoto e de enxofre podem estar num estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona) 13 arilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplo de grupos arilo, podem-se referir os grupos fenilo ou naftilo; heteroarilo: um grupo cíclico aromático com 5 a 10 ligações contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, S ou N. A título de exemplo não limitante, podem-se referir os grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objectivos da invenção, podem-se referir nomeadamente os compostos seguintes: [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol [3-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol {4-[2-(4-Pirrolidin-l-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol [4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol 3-[6-(4-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo 3-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo 14 3- {6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il} benzonitrilo 4- [6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo [3-[2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil]metanol [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol {3-[2-(4-Pirrolidin-l-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenilJmetanol {3-[2-(3-Trifluorornetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3-[2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol {4-[2-(4-Dietilaminofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 3-(2-Naftalen-l-i1imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol {3-[2-(2,4-Dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol 6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo [1,2-a]piridina {3-[2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol {3-[2-(3-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol 15 {3-[2-(2-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(4-Fluorofenil)imidazol[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3,5-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(3-Fluorο-5-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Cloridrato (1:1) de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-Cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil] metanol {3-[2-(3,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol 6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina N-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi]fenil} acetamida 16 6-[3-(3-Nitrofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina 6-[3-(4-Metilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina 4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi]benzonitrilo 1- {4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi]fenil} etanona 6-[3-(4-Trifluorometilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a] piridina {3-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 2- {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
Cloridrato (1:1) de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico {3-[2-(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 17 {3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1, 2-a]piridin-6-il]fenil} metanol
Cloridrato (1 :1) de {3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-Trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(4-(Difluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 1— {2—[2—(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico 2- (4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
Cloridrato (1:1) de 2-(4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil) imidazo[1,2-a]piridina 2-(4-Clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-l-ol racémico l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} pentan-l-ol racémico l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} heptan-l-ol racémico 18 1- {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-6-il]fenil}-3-metilbutan-l-ol racémico {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} ciclopentilmetanol racémico {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} fenilmetanol racémico
Enantiómero dextrógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}etanol
Enantiómero levógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}etanol 2- (4-Clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina l-{4-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico 1—{3—[2—(2, 4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol racémico 1-{3-[2-(4-Fluororofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico 1-{3-[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol racémico l-{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico 19 l-{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico l-{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico 4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenol
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo descrito no esquema 1.
Esquema 1
Podem-se preparar os compostos da invenção de acordo com o esquema 1 através de uma reacção de ligação, catalisada por um metal, tal como paládio, entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II), em que RI é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo e um derivado de fórmula 20 geral (III), em que X representa um derivado de boro ou de estanho e R5 representa o grupo
R4-0 para obter os compostos de fórmula geral (I) .
Podem-se também preparar os compostos da invenção de acordo com o esquema 1 por uma reacção de ligação, catalisada por um metal, tal como paládio, entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II), em que RI é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo e um derivado de fórmula geral (III) em que X representa um derivado de boro ou de estanho e R5 representa um derivado carbonilado R2COR3, em que R2 e R3 são definidos como anteriormente para obter os compostos de fórmula geral (IV), por exemplo, de acordo com o método descrito por A. Gueiffier em Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
De seguida, podem-se transformar os compostos de fórmula geral (IV) em compostos de fórmula geral (I) por acção de um derivado organometálico, tal como um organomagnésico ou por redução do grupo carbonilo através de um hidreto metálico, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou um dos seus derivados ou qualquer outro método conhecido do especialista na técnica.
Os produtos de fórmula (I), pode ser submetidos, se pretendido e se necessário, a todas as reacções conhecidas do especialista na técnica, numa ordem não especificada, para serem transformados em outros produtos de fórmula (I). 21 A título de exemplos de reacções, podem-se referir: reacções de esterificação ou de amidação da função ácida, reacções de carbamoílação, reacções da hidrólise da função éster, reacções da transformação da função hidroxilo na função alcoxilo, reacções de ligação catalisadas por um metal de transição, reacções da protecção das funções reactivas, reacções de eliminação dos grupos protectores que podem conter as funções reactivas protegidas, reacções de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou uma base para obter o sal correspondente, reacções de desdobramento das formas racémicas em enantiómeros, estando, se necessário, os referidos produtos de fórmula (I) deste modo obtidos sob todas as formas isoméricas possíveis racémicas, enantioméricas e diastereoméricas
No esquema 1, os compostos de partida e os reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do especialista na técnica.
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitantes e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem para os dados nas tabelas abaixo, que ilustram as estruturas químicas e as características físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. A nomenclatura dos compostos foi estabelecida a partir do programa informático Autonom. 22
Exemplo 1: [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil] metanol (composto 1 da tabela) 1.1 6-Bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina
Colocam-se num balão 1,99 g de 2-bromo-l-feniletanona, 1,73 g de 2-amino-5-bromopiridina e 1 g de hidrogenocarbonato de sódio numa mistura de 20 mL de etanol e 5 mL de água. Aquece-se a 80 °C durante 4 h, deixa arrefecer e adicionam-se 40 mL de água. A mistura é agitada durante 15 min, depois o precipitado é recolhido por filtração; lava-se com água, depois com éter di-isopropilico, seca-se num excicador. Obtêm-se 1,8 g de composto. F = 192-194 °C. 1.2 [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol São colocadas 150 mg de 6-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a] piridina, 125 mg de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 19 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e 2 mL de acetonitrilo num tubo de micro-ondas. Adicionam-se, sob corrente de azoto, 2 mL de tolueno desgaseifiçado com azoto depois 2 mL de solução de carbonato de sódio 2 Μ. O tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é recolhida, é seca, depois é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com éter di-isopropílico, o precipitado é recolhido por filtração, é lavado, é seco. Purifica-se por recristalização em n-butanol. Obtêm-se 52 mg de composto. F = 238 - 240 °C. RMN de 1R (DMSO-d6, δ em ppm) : 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,2 (t, J = 5,6 Hz, 1H) ; de 7,24 a 7,73 (m, 9H) ; 7,96 (m, 2H) ; 8,36 (s, 1H) ; 8,84 (t, J = 1,3 Hz, 1H) . M+H =301. 23
Exemplo 2: [3-(2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil]metanol (composto 9 da tabela) 2.1 6-Bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Procedendo como no exemplo 1 e partindo de 0,5 g de 2-bromo-l-(naftalen-2-il)etanona, 0,72 g de 2-amino-5- bromopiridina e 0,29 g de hidrogenocarbonato de sódio, obtêm-se 0,83 g de 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridina. F = 226 - 228 °C. 2.2 [3-(2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil] metanol São colocadas 500 mg de 6-bromo-2-(naftalen-2-il) imidazo[1,2-a]piridina, 235 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico e 90 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, sob corrente de azoto, num tubo de micro-ondas contendo 5 mL de tolueno, previamente desgaseifiçado sob corrente de azoto, 5 mL de acetonitrilo e 6 mL de solução de carbonato de sódio 0,5 Μ. O tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é separada, é seca e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado com 5 mL de diclorometano. Forma-se um precipitado que se recolhe por filtração, lava-se com diclorometano depois com éter di-isopropílico e seca-se sob pressão reduzida. Repete-se a experiência várias vezes (6) e os sólidos são reunidos. Obtêm-se 2,2 g de composto que se recristaliza numa mistura de n-propanol/água 1/1. 0 precipitado é enxugado, é lavado com éter di-isopropilico e é seco sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,96 g de composto. F = 161 - 163 °C. RMN de XH (DMS0-d6, δ em ppm) : 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; de 7,29 a 7,73 (m, 8H); de 7,86 a 8,13 (m, 4H) ; 8,52 (m, 2H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 351.
Exemplo 3: [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil] metanol (composto 10 da tabela) 3.1 6-Bromo-2-tolilimidazo[1,2-a]piridina
Obtêm-se 200 mg de 6-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina procedendo como no exemplo 1, partindo de 150 mg de 2-bromo-l-p-toliletanona, 185 mg de 2-amino-5-bromopiridina e 87 mg de hidrogenocarbonato de sódio. O composto é purificado por cromatografia em sílica gel , eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2. Obtêm-se 60 mg de composto. F = 226 - 228 °C. 3.2 [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol São colocadas 200 mg de 6-bromo-2-p-tolilimidazo[1,2-a] piridina, 160 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico e 24 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, sob corrente de azoto, num tubo de micro-ondas contendo 2 mL de tolueno previamente desgaseifiçado sob corrente de azoto, 2 mL de acetonitrilo e 2 mL de solução de carbonato de sódio 2 Μ. O tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é separada, é seca e o filtrado é concentrado sob 25 pressão reduzida. 0 resíduo obtido é retomado com 6 mL de diclorometano. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com diclorometano e seca-se num excicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 100 mg de composto. F = 171 - 173 °C. RMN de 1ti (DMSO-d6, δ em ppm) : 2,32 (s, 3H) ; 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ; 5,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H); de 7,19 a 7,67 (m, 8H); 7,84 (d, J = 8
Hz, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (m, 1H). M+H=315.
Exemplo 4: 6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-(naftalen-2-il) imidazo[1,2-a]piridina (composto 17 da tabela)
Dissolvem-se, num tubo de pressão, 100 mg de [3-(2-naftalen-2-ilimidazo[l,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol (exemplo 2) e 120 mg de éter metílico de 2-bromoetanol em 5 mL de uma mistura de metanol/dimetilformamida 1/1 e adiciona-se 1 g de fluoreto de potássio em alumina. O tubo é fechado e é aquecido durante 16 h a 80 °C. Após arrefecimento, elimina-se por filtração o mineral que se lava com diclorometano. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 99/1. Obtêm-se um óleo que se cristaliza em 5 mL de éter di-isopropí lico. O precipitado é recolhido por filtração, é lavado com éter di-isopropílico e é seco sob
pressão reduzida. Obtêm-se 44 mg de composto. F = 80 - 82 °C. RMN de XH (DMSO-d6, δ em ppm): 3,25 (m, 3H) 3,55 (m, 4H) ; 4, 57 (s, 2H) ; de 7,27 a 7,80 (m, 8H); de 7,82 a 8, 16 (m, 4H) ; 8,52 (m, 2H); 8,89 (m, 1H). M+H=409. 26
Exemplo 5: {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol (composto 25 da tabela) 5.1 6-Bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
Procedendo como no exemplo 1, partindo de 675 mg de 2-bromo-l-(4-clorofenil)etanona, 500 mg de 2-amino-5- bromopiridina e 290 mg de hidrogenocarbonato de sódio, obtêm-se 680 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina. O composto é purificado por cromatografia em silica gel , eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2. Obtêm-se 60 mg de composto. F = 210-211 °C. 5.2 {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil) metanol São colocadas 210 mg de 6-bromo-2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina, 155 mg de ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico e 24 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio, sob corrente de azoto, num tubo de micro-ondas contendo 3 mL de tolueno, previamente desgaseifiçado sob corrente de azoto, 3 mL de acetonitrilo e 3 mL de solução carbonato de sódio 2 Μ. O tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é separada, é seca e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado com diclorometano. Recolhe-se o precipitado por filtração, lava-se com diclorometano e seca-se num excicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 175 mg de composto. F = 181 - 182 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ em ppm): 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 5,23 (t, J = 5,6 27
Hz, 1H) ; de 7,28 a 7,71 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H). M+H=335.
Exemplo 6: Cloridrato (1:1) de {3-[2-(4-clorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol (composto 26 da tabela) São colocadas 2,37 g de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}metanol em suspensão em 80 mL de diclorometano; adicionam-se, gota a gota e sob agitação, 4,26 mL de solução de ácido clorídrico 5 N em 2-propanol e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção é de seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado com éter di-isopropílico, o precipitado é recolhido por filtração, é lavado com diclorometano depois com acetato de etilo e é enxugado. O sólido é dissolvido à temperatura ambiente com um mínimo de metanol depois é reprecipitado utilizando éter di-isopropílico. O precipitado é recolhido por filtração e é seco em estufa sob pressão reduzida a 60 °C. Obtêm-se 2,23 g de sólido amarelo pálido. F = 244 - 246 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ em ppm) : 4,59 (s, 2H) ; de 7,36 a 7,55 (m, 2H) ; de 7,58 a 7,74 (m, 4H) ; 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 8,05 (m, J = 8,7 Hz, 2H) ; 8,14 (dd, J = 9,3 Hz e 1,7 Hz, 1H) ; 8,70 (s, 1H) ; 9,15 (m, 1H) . M+H = 335.
Exemplo 7: 6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo [1,2-a]piridina (composto 31 da tabela)
Dissolvem-se 200 mg de [3-(2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)feniljmetanol (exemplo 3) em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, adicionam-se 123 mg de p-clorofenol, 193 mg de 28 tributilfosfina e 210 mg de 1,1'-azodicarbonildipiperidina e deixa-se a mistura agitar durante 16 h à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com 10 mL de acetato de etilo, elimina-se o precipitado, concentra-se o filtrado e purifica-se o resíduo por cromatografia. O sólido obtido é retomado com éter de petróleo, o precipitado é recolhido por filtração e é seco sob pressão reduzida. Obtêm-se 52 mg de composto. F = 182-184 °C. RMN de XH (DMSO-d6, δ em ppm): 2,32 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H) ; 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H) ; de 7,40 a 7,80 (m, 6H) ; 7,84 (m, J = 7, 8 Hz, 2H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8, 86 (m, 1H) . M+H = 425.
Exemplo 8: 2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol (composto 39 da tabela) 8.1 l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il] fenil}etanona São misturadas 300 mg de 6-bromo-2-(4- clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina (preparada como descrito em 5.1), 240 mg de ácido-acetilfenilborónico, 34 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio num tubo de micro-ondas contendo 4,5 mL de acetonitrilo, 4,5 mL de tolueno e 4,5 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio 2 M. 0 tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é separada, é seca e é concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se um resíduo sólido que é triturado numa mistura de 3 mL de diclorometano e de 3 mL de éter di-isopropílico durante 30 min. O precipitado é recolhido por filtração, é lavado com éter di-isopropílico e é seco num 29 exsicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 209 mg de composto. F = 173 - 175 °C. 8.2 2-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}propan-2-ol São colocados 150 mg de composto obtido na etapa 8.1, sob corrente de azoto, num balão e são dissolvidas numa mistura de 20 mL de éter dietílico e 10 mL de tetra-hidrof urano seco. Arrefece-se num banho do gelo e adicionam-se, gota a gota, 1,3 mL de solução de brometo de metilmagnésio 1 M em éter dibutílico. Deixa-se a mistura agitar num banho do gelo durante uma hora, depois adicionam-se 5 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica é separada, é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 99/1. O sólido obtido é triturado em éter di-isopropílico e é recolhido por filtração, depois é seco num exsicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 65 mg de composto. F = 166 - 168 °C. RMN de XH (DMSO-d6, δ em ppm) : 1,47 (s, 6H); 5,06 (s, 1H) ; de 7,33 a 7,69 (m, 7H) ; 7, 78 (m, 1H); 7,97 (m, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,83 (m , 1H) . M+H = 363.
Exemplo 9: {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol (composto 40 da tabela)
Colocam-se 200 mg de 6-bromo-2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a] piridina (preparada como descrito em 5.1), 148 mg de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, 22,5 mg de 30 tetraquis(trifenilfosfina)paládio, sob corrente de azoto, num tubo de micro-ondas contendo uma mistura de 3 mL de acetonitrilo, 3 mL de tolueno e 3 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio 2 M. 0 tubo é colocado num aparelho de micro-ondas e é irradiado a 150 °C durante 15 min. A fase orgânica é separada, é seca e é concentrada sob pressão
reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol 98/2. O sólido obtido é triturado em éter di-isopropílico e é recolhido por filtração, depois é seco num exsicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 12 7 mg de composto. F = 164 - 166 °C. RMN de 1H (DMSO-d6, δ em ppm): 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 5,19 (t, J = 5,4
Hz, 1H) ; de 7,25 a 7,64 (m, 8H) ; 7,98 (m, J = 8,3 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H); 8,54 (m, 1H). M+H=335.
Exemplo 10: Cloridrato (1:1) de {2-[2-(4-clorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol (composto 41 da tabela) São colocadas 40 mg de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}metanol em suspensão em 1,5 mL de etanol; adicionam-se, gota a gota e sob agitação, 1,79 mL de solução de ácido clorídrico 0,1 N em 2-propanol e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção é, de seguida, concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado em etanol, o precipitado é recolhido por filtração, é lavado com etanol depois com éter dietílico e é enxugado. O produto é seco em estufa sob pressão reduzida a 60 °C. Obtêm-se 17 mg de sólido branco. F = 238 - 239 °C. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, δ em ppm) : 4, 50 (s, 2H); de 7,36 a 7,54 (m, 3H) ; de 7,60 a 7,70 (m, 3H) ; 7, 77 (m, 31 9,2 Hz, 2H); 8,73
1Η) ; 7,86 (d, J = 7, 7 Hz, 1H) ; 8,14 (d, J (s, 1H); 8,86 (s, 1H). M+H=335.
Exemplo 11: l-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il]feniljetanol racémico (composto 42 da tabela)
Adicionam-se em porções de 164 mg de boro-hidreto de sódio a 150 mg de 1-{3-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}etanona (composto obtido em 8.1) dissolvida em 20 mL de metanol. A mistura é de seguida agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre água e diclorometano, a fase orgânica é decantada, é seca sobre sulfato de sódio, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em éter di-isopropílico e é recolhido por filtração, depois é seco num exsicador sob pressão reduzida. Obtêm-se 124 mg de composto. F = 174 - 176 °C. RMN de 2Η (DMSO-d6, δ em ppm) : 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 4,79 (m, 1H) ; 5,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H); 7,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H) ; 8,84 (m, 1H) . M+H = 349.
Exemplo 12: Enantiómero dextrógiro de l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol (composto 60 da tabela) São aplicadas 263 mg de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico (composto n° 42, exemplo 11) numa coluna ChiralPAK AD DAICEL 20 pm 50 x 250 mm. Elui-se com uma mistura de n-heptano e 2-propanol 80/20. Após cristalização em éter di-isopropílico, obtêm-se 115 mg do 32 composto menos retido. F = 168 - 170 °C. a[a]d = +14,3° (c = 0,4; MeOH). RMN de (DMSO- -d6, δ em ppm): 1, 36 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ; 4,79 (m, 1H) ; 5,20 (d, J = = 4,3 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8,84 (m, 1H).M+H=349.
Exemplo 13: Enantiómero levógiro de l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol (composto 61 da tabela)
Procedendo como descrito no exemplo 12 e a partir de 263 mg de l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[l,2-a]piridin-6-il]fenil}etano1 racémico, obtêm-se 112 mg do composto mais retido. F = 168 - 170 °C. [a] D = -13,6 0 (c = 0,41; MeOH). RMN de XH (DMSO-d6, δ em ppm): 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 4,79 (m, 1H); 5,19 (d, J = 4,3 Hz, 1H); de 7,31 a 7,69 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,7 Hz, 2H); 8,41 (s, 1H); 8 ,84 (m, 1H). M+H = 349.
EXEMPLOS REPRESENTATIVOS
Nesta tabela: a coluna "o/m/p" descreve a posição de substituição do grupo
R4—O no núcleo fenilo "orto/meta/para"; Ph significa Fenilo; C5H9 significa ciclopentilo; C4HgN significa pirrolidin-l-ilo. 33 a coluna "PF" graus Celsius sob a forma caracterizados descreve os pontos de fusão dos produtos em (°C) ou, quando os produtos foram isolados de sólido amorfo ou de óleo, estes são pela sua massa [M+H]; na coluna "Sal/base", representa um composto sob a forma da base livre, enquanto que "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato e a relaçao entre parênteses é a proporção (ácido : base).
R1
Tabela 1 N° Ex Ri o/m/p r2 r3 r4 Sal PF ou [M+H] 1 Ph para H H H - 238-240 2 Ph meta H H H - 163-164 3 4-(C4H8N) Ph para H H H - 259-261 4 4-Phe-Ph para H H H - 310-312 5 3-CN-Ph para H H H - 205-207 6 3-CN-Ph meta H H H - 184-186 7 3-CN-Ph meta H H -(CH2)2OCH3 - M+H=3 8 4 8 4-CN-Ph meta H H H - 199-201 9 2-Naftilo meta H H H - 161-163 10 4-Me-Ph meta H H H - 171-173 34 (continuação) N° Ex Ri o/m/p r2 r3 r4 Sal PF ou [M+H] 11 4-(C4H8N)Ph meta H H H - 181-183 12 3-CF30-Ph meta H H H - 154-156 13 1 3 0 1 meta H H H - 199-201 14 4-N (C2H5) 2-Ph para H H H - 188-190 15 1-Naftilo meta H H H - 306-308 16 2,4-Me2-Ph meta H H H - 158-160 17 2-naftilo meta H H - ( ch2 ) 2OCH3 - 80-82 18 4-MeO-Ph meta H H H - 214-216 19 3-MeO-Ph meta H H H - 105-107 20 2-MeO-Ph meta H H H - 178-180 21 2, 4-(MeO)2-Ph meta H H H - 191-193 22 4-F-Ph meta H H H - 155-157 23 3,5-F2-Phe meta H H H - 166-168 24 co 1 1 Cn 1 0 1 meta H H H - 178-179 25 4-Cl-Ph meta H H H - 181-182 26 4-Cl-Ph meta H H H HC1 (1:1) 244-246 27 3-Cl-Ph meta H H H - 260-262 28 4-Cl-3-Me-Ph meta H H H - 157-159 29 3,4-Cl2-Ph meta H H H - 187-189 30 3-F-Ph meta H H H - 125-127 31 4-Me-Ph meta H H 4-Cl-Ph - 182-184 32 4-Me-Ph meta H H 4-(CH3CONH)Ph - 191-193 33 4-Me-Ph meta H H CO 1 3 0 1 - 78-80 34 4-Me-Ph meta H H 4-Me-Ph - 141-143 35 4-Me-Ph meta H H 4-CN-Ph 193-195 36 4-Me-Ph meta H H 4-(CH3CO)Ph - 186-188 35 (continuação) N° Ex Ri o/m/p r2 r3 r4 Sal PF ou [M+H] 37 4-Me-Ph meta H H 4-CF3-Ph - 173-175 38 3-F-4-Me-Ph meta H H H - 171-173 39 4-Cl-Ph meta Me Me H - 166-168 40 4-Cl-Ph orto H H H - 164-166 41 4-Cl-Ph orto H H H HC1 d : 1) 238-239 42 4-Cl-Ph meta H Me H - 174-176 43 2,4-Cl2-Ph meta H H H - 190-192 44 2,4-F2-Ph meta H H H - 167-169 45 co d^ 1 1 meta H H H - 179-181 46 CO d^ 1 1 meta H H NC1 H (1: D 243 - 246 47 2-Cl-Ph meta H H H - 72-174 48 4-CF 3-Ph meta H H H - 165-167 49 4-CHF2-Ph meta H H H - 153-155 50 4-Cl-Ph orto H Me H - 216-218 51 4-Cl-Ph orto H H Me - 106-108 52 4-Cl-Ph orto H H Me HC1 d : 1) 228-230 53 4-Cl-Ph para H H Me - 104-106 54 4-Cl-Ph meta H c2h5 H - 153-155 55 4-Cl-Ph meta H c4h9 H - 159-161 56 4-Cl-Ph meta H c6h13 H - 140-142 57 4-Cl-Ph meta H iBu H - 166-168 58 4-Cl-Ph meta H c5h9 H - M+H = 403 59 4-Cl-Ph meta H Ph H - 242-244 60 4-Cl-Ph meta H Me H - 168-170 61 4-Cl-Ph meta H Me H - 168-170 62 4-Cl-Ph meta H H Me - 135-137 63 4-Cl-Ph para H Me H - 180-182 36 (continuação) N° Ex Ri o/m/p r2 r3 r4 Sal PF OU [M+H] 64 2,4-F2-Ph meta H Me H - 179-181 65 4-F-Ph meta H Me H - 170-172 66 3,4-F2-Ph meta H Me H - 196-198 67 2-Cl-Ph meta H Me H - 156-158 68 3-F-Ph meta H Me H - 166-168 69 3-Cl-Ph meta H Me H - 154-156 70 4-OH-Ph meta H H H - 255,2-256,7
Os produtos 60 e 61 são enantiómeros do produto racémico 42.
Os compostos de acordo com a invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos permitindo determinar o seu efeito de modulação de Nurr-l/NOT.
Avaliação da actividade in vitro em células N2A
Os ensaios consistiram na medição da actividade in vitro do composto da invenção numa linha celular (N2A) expressando, de uma forma endógena, o receptor de murganho Nurrl e transfectada de uma forma estável com o elemento de resposta ligante NOT (NBRE) ligado ao gene repórter luciferase. As EC50 estão compreendidas entre 0,01 e 1000 nM. Os ensaios foram realizados de acordo com o processo descrito abaixo. A linha celular Neuro-2A provém da fonte comercial normal (ATCC). O clone Neuro-2A foi obtido a partir de um tumor espontâneo proveniente de uma estirpe de murganho A albino de 37 R. J. Klebe et. al. Esta linha Neuro-2A é de seguida transfectada de forma estável com 8NBRE-luciferase. As células N2A-8NBRE são cultivadas até a confluência em frascos de cultura de 75 cm2 contendo DMEM suplementado com soro fetal do vitelo a 10%, glicose 4,5 g/L e Geneticina 0,4 mg/mL. Após uma semana de cultura as células são recuperadas em tripsina a 0,25% durante 30 segundos depois são colocadas em suspensão em DMEM sem vermelho de fenol contendo glicose 4,5 g/L, soro deslipidado Hyclone a 10% e são depositadas em placas brancas de 96 poços com fundo transparente. As células são depositadas numa proporção de 60000 por poço em 75 pL durante 24 horas antes da adição dos produtos. Os produtos são aplicados em 25 pL e são incubados durante 24 horas suplementares. No dia da medição, adiciona-se um volume equivalente (100 pL) de Steadilite a cada poço, depois aguardam-se 30 minutos para obter uma lise completa das células e a produção máxima do sinal. As placas são, de seguida, medidas num contador de luminescência para microplacas após serem seladas com uma película adesiva. Os produtos são preparados sob a forma de solução de armazenamento a 10~2 M, depois são diluídos em DMSO a 100%. Cada concentração do produto é diluída previamente em meio de cultura antes da incubação com as células contendo deste modo DMSO a 0,625% final.
Por exemplo, os compostos n° 17, 31, 39 e 40 da tabela apresentaram uma EC50 de, respectivamente, 3,6 nM, 14 nM, 0,7 nM e 0,7 nM.
Avaliação da ligação ao receptor humano NOT
Foi avaliada a ligação directa entre os compostos da invenção e o receptor humano NOT utilizando tecnologia SPR 38 (surface plasmon resonance) . Neste ensaio a proteína é imobilizada de um modo covalente à matriz e a molécula estudada é injectada na câmara contendo a placa sensora (biossensor ou superfície reactiva). 0 sinal é directamente proporcional à quantidade de produto fixado à proteína. Os ensaios de ligação foram realizados num instrumento BIACORE S51 (Biacore Inc, Piscataway N. J.). A proteína completa GST-NOT (NOT-FL) foi fornecida por Invitrogen (PV3265). 0 domínio de ligação ao ligando de NOT (His-Thr-NOT 329-598) foi expresso e é purificado como descrito em Nature 423, 555-560. As duas proteínas, diluídas numa concentração de 20 pg/mL em tampão acetato pH 5,0 contendo DTT 5 mM, foram imobilizadas numa superfície de carboximetil 5' dextrano (placa sensora CM5, Biacore Inc.) por ligação amina seguindo o protocolo recomendado por Biacore eluindo com um tampão HBS-N (HEPES 10 mM, NaCl 0,15 M, EDTA 3 mM, pH 7.4). São capturadas aproximadamente 10000-15000 unidades de ressonância (RU) de proteínas na superfície da placa sensora CM5. As soluções de armazenamento dos compostos a estudar a 1,5 mM em DMSO são diluídas, em série, em tampão de eluição (HEPES 50 mM pH 8; NaCl 150 mM; MgCl2 10 mM; DMSO a 2%, DTT 1 mM) a concentrações indo de 3,75 a 0,1 μΜ. Cada concentração do produto é injectada a 4 °C durante 1 minuto a 30 pL/min. A dissociação foi registada durante 5 minutos sem outro processo de regeneração da superfície. Os sinais obtidos são corrigidos testando cada concentração do produto numa superfície de dextrano não modificada (branco). O sinal devido ao tampão de migração é deduzido do sinal total ("referência dupla") assim como o efeito do DMSO. A análise dos sinais é realizada utilizando o programa informático de análise Biacore S51 (versão 1.2.1). Os compostos são, de seguida, classificados de acordo com o seu nível máximo 39 de fixaçao e de parâmetros cinéticos de ligação à proteína imobilizada. A título de exemplo, o composto n° 9 tem uma afinidade forte e o composto n° 10 tem uma afinidade média. É evidente portanto, que os compostos de acordo com a invenção têm um efeito de modulação de NOT.
Os compostos de acordo com a invenção podem, portanto, ser utilizados na preparação de medicamentos para a sua aplicação em terapia no tratamento ou na prevenção de doenças envolvendo receptores NOT.
Deste modo, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objectivo medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Estes medicamentos encontram utilização em terapia, em particular no tratamento e na prevenção de doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, a doença de Parkinson, de Alzheimer, tauopatias (p. ex., paralisia progressiva supranuclear, demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença da Pick), esclerose múltipla; traumatismos cerebrais, como a isquemia e os traumatismos cranianos e epilepsia; doenças psiquiátricas, como esquizofrenia, depressão, dependência de uma substância, distúrbios do déficite da atenção e da hiperactividade; doenças inflamatórias, como as patologias vasculares, aterosclerose, a inflamação das articulações, osteoartrite, artrite reumatóide 40 osteoartrite, doenças inflamatórias alérgicas, tais como a asma e finalmente o tratamento da osteoporose, cancros.
Estes compostos podem ser também utilizados como tratamento associado a enxertos e/ou transplantes de células estaminais.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma de dosagem e o modo de administração pretendida, de entre os excipientes normais que são conhecidos do especialista na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima ou o seu sal, pode ser administrado sob forma de administração unitária, em mistura com excipientes farmacêuticos normais, a animais e a seres humanos para profilaxia ou tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas de administração unitárias adequadas compreendem as formas por via oral, tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, oral, intratraqueal, intraocular, 41 intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Na aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica Amido de milho Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio
Podem-se verificar casos particulares em que são adequadas dosagens mais elevadas ou mais baixas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática habitual, a dosagem adequada a cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento das patologias indicadas acima que compreendem a administração, a um doente, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Lisboa, 12 de Julho de 2010 42
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕESem que: Ri representa: um grupo fenilo ou um grupo naftilo, estando estes dois grupos eventualmente substituídos com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (Ci-Cg) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cg) , alcoxilo (Ci-Cg) , cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) -oxilo, halogenoalcoxilo(Ci-Cg) , tioalquilo (Ci-Cg) , -S(0)alquilo (Ci-Cg) , -S(0)2(alquilo-Ci-Cg) , hidroxilo, ciano, nitro, hidroxialquileno (Cq-Cg) , NRaRbalquileno (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-Cg) alquileno (Ci-Cg) - oxilo, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, 0C(0)NRaRb, NRcC(0)0Re, NRcS02Re, arilalquileno(Ci-C6), arilo ou heteroarilo, arilo ou heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno- (C1-C3) , 1 halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-Cô) , halogenoalcoxilo(Ci-Cê), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cê) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-Cg), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) - 2 oxilo, halogenoalcoxilo(Οχ-Οε) , NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo(C1-C6) (CO)-, CONRaRb, NRcCORd, 0C(0)NRaRb, NRC(0)0Re ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (C1-C6) , alcoxilo (Ci-Cõ) , halogenoalcoxilo(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , arilalquileno (Οχ-Οε) ou arilo; ou Rb e Ra formam em conjunto, com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) , arilo ou arilalquileno(Ci-C6) ; Rc e Rd representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Οχ-Οε) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , arilalquileno (Ci-Ce) , arilo; ou Rc e Rd formam em conjunto um grupo alquileno(C2-C5) ; 3 Re representa um grupo alquilo (Ci-Cõ) λ cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) r arilalquileno (Ci-C6) , arilo; ou Rc e Re formam em conjunto um grupo alquileno(C2-C5) ; Rf representa um átomo de halogéneo, um grupo alcoxilo (C1-C6) , halogenoalcoxilo (Ci-Cõ) > cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-Cõ) -oxilo, hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquileno(C1-C6), arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cõ) r alcoxilo(Ci-Cê) , halogenoalcoxilo (C1-C6) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Ri representar um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C7) alcoxilo (Ci-Cõ) , hidroxilo, ciano, 4 nitro, NRaRb, hidroxialquilo(Ci-C6), alcoxi (Ci-C6) alquilo (Ci-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-Ce) ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno- (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cê) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(C1-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: R2, R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf; R4 representar: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , 5 halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-Cô) , cicloalcoxilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) -oxilo, haloqenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo(Ci-C6) (CO)NRcCORd ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-Cô) , alcoxilo (Ci-Ce) , halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: o substituinteR4—O estar na posição meta no fenilo; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por R4 representar um átomo de hidrogénio e 6 R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo(Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) eventualmente substituído com um grupo Rf; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por RI representar um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C7) alcoxilo(Ci-Cõ) , hidroxilo, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo (Ci-Cô) , alcoxi (C1-C6) alquilo (Ci-Cô) , halogenoalquilo(C1-C6) , halogenoalcoxilo (Ci-Cê) ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) -alquileno- (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo(Ci-C6), NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano, no estado de base ou de sal de adição de ácido; R2, R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , eventualmente substituído com um grupo Rf; 7 um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo (Ci-C6) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Cõ) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo(Ci-C6) , nitro, ciano, alquilo(Ci-C6)(CO)-, NRcCORd; no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri representar um grupo naftilo ou um grupo fenilo podendo eventualmente ser substituído com um ou mais átomos ou grupos seleccionados independentemente uns dos outros de entre os átomos ou grupos seguintes: halogéneo, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C6) cicloalquil (C3-C7) alcoxilo (Ci-C6) , hidroxilo, ciano, nitro, NRaRb, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Ce) alquilo (Ci-C6) , halogenoalquilo (Ci-C6) , halogenoalcoxilo (Ci-Ce) , R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf; um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-Ce) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , halogenoalquilo (Ci-C6) , alcoxilo (Ci-Cõ) , halogenoalcoxilo (Ci-C6) , NRaRb, hidroxilo, nitro ou ciano; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C7) ou cicloalquil (C3-C7) alquileno (C1-C3) , estando este grupo eventualmente substituído com um grupo Rf, um grupo arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre halogéneo, grupo alquilo(Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C7) , cicloalquil (C3-C7) alquileno (Ci-C3) , 9 halogenoalquilo(Ci-C6), nitro, ciano, alquilo(Ci-Ce) (CO)NRcCORd no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de entre os compostos seguintes: [4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol [3-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol {4-[2-(4-Pirrolidin-l-ilfenil)-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol [4-(2-Bifenil-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil]metanol 3-[6-(4-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo 3-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo 3- {6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}benzonitrilo 4- [6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] benzonitrilo [3-[2-(Naftalen-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil]metanol 10 [3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanol {3-[2-(4-Pirrolidin-l-ilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-Trifluorornetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol {4-[2-(4-Dietilaminofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenilJmetanol 3-(2-Naftalen-l-i1imidazo[1,2-a]piridin-6-il) fenil]metanol {3-[2-(2,4-Dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenilJmetanol 6-[3-(2-Metoxietoximetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo [1,2-a]piridina {3-[2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(3-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(2-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 11 {3-[2-(2,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol {3-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenilJmetanol {3-[2-(3,5-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3-[2-(3-Fluoro-5-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol Cloridrato (1:1) de {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]feniljmetanol {3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(4-Cloro-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3-[2-(3,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol 12 6-[3-(4-Clorofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a] piridina N-{4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi] fenil}acetamida 6-[3-(3-Nitrofenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[ 1,2-a] piridina 6-[3-(4-Metilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[ 1,2-a] piridina 4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi] benzonitrilo 1- {4-[3-(2-p-Tolilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benziloxi] fenil}etanona 6-[3-(4-Trifluorometilfenoximetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[1,2-a]piridina {3-[2-(3-Fluoro-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol 2- {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-2-ol {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol Cloridrato (1:1) de {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a] piridin-6-il]fenil}metanol 13 l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol racémico {3—[2—(2,4-Diclorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] fenil}metanol {3—[2—(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3— [2—(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol Cloridrato (1:1) de {3-[ 2-(3,4-Difluorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il]feniljmetanol {3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} metanol {3-[2-(4-Trifluorometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljmetanol {3-[2-(4-(Difluorometil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol 1- {2-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol racémico 2- (4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a] piridina 14 Cloridrato (1:1) de 2-(4-Clorofenil)-6-(2-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridina 2- (4-Clorofenil)-6-(4-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a] piridina l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} propan-l-ol racémico l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} pentan-l-ol racémico l-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} heptan-l-ol racémico 1- {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}- 3- metilbutan-l-ol racémico {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-6-il]fenil} ciclopentilmetanol racémico {3-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} fenilmetanol racémico Enantiómero dextrógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il]feniljetanol Enantiómero levógiro de 1-{3-[2-(4-Clorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-6-il]feniljetanol 2- (4-Clorofenil)-6-(3-metoximetilfenil)imidazo[1,2-a] piridina 15 l-{4-[2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil} etanol racémico 1- {3-[2-(2,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljetanol racémico l-{3-[2-(4-Fluororofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljetanol racémico 1—{3 —[2-(3,4-Difluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljetanol racémico l-{3-[2-(2-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}etanol racémico l-{3-[2-(3-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljetanol racémico l-{3-[2-(3-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il] feniljetanol racémico 4-[6-(3-Hidroximetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il] f enol no estado de base ou de sal de adição de ácido.
- 9. Medicamento, caracterizado por este compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um sal de adição deste composto a um ácido farmaceuticamente aceitável. 16
- 10. Composição farmacêutica, caracterizada por esta compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, deste composto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 11. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de doenças neurodegenerativas.
- 12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção dos traumatismos cerebrais e da epilepsia.
- 13. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças psiquiátricas.
- 14. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças inflamatórias.
- 15. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da osteoporose e cancros. 17
- 16. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento associado aos enxertos e/ou transplantes de células estaminais.
- 17. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da doença de Parkinson, de Alzheimer, tauopatias e esclerose múltipla.
- 18. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 na preparação de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção de esquizofrenia, depressão, dependência de uma substância, distúrbios do déficite da atenção e da hiperactividade.
- 19. Processo de obtenção de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estes serem obtidos por uma reacção de ligação, catalisada por um metal, entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II),dl) em que Hal representa um átomo de halogéneo e Ri é tal como definido na reivindicação 1, 18 e um derivado de fórmula geral (III)X em que X representa um derivado de boro ou de estanho e R5 representa o grupo *3f_ R4-0
- 20. Processo de obtenção de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estes serem obtidos por uma reacção de ligação catalisada por um metal entre uma 2-arilimidazopiridina de fórmula geral (II),dl) em que Ri é tal como definido na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogéneo e um derivado de fórmula geral (III) , 19(III) em que X representa um derivado de boro ou de estanho e R5 representa um derivado carbonilado R2COR3, em que R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1, para obter os compostos de fórmula geral (IV), R5(IV) Em que Ri é tal como definido na reivindicação 1 e R5 representa um derivado carbonilado R2COR3, em que R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1, transformando depois os compostos de fórmula geral (IV) em compostos de fórmula geral (I) por acção de um derivado organometálico ou por redução do grupo carbonilo através de um hidreto metálico. Lisboa, 12 de Julho de 2010 20
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