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MX2010010268A - Derivados polisustituidos de 6-heteroaril-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicación en terapeutica. - Google Patents

Derivados polisustituidos de 6-heteroaril-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicación en terapeutica.

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Publication number
MX2010010268A
MX2010010268A MX2010010268A MX2010010268A MX2010010268A MX 2010010268 A MX2010010268 A MX 2010010268A MX 2010010268 A MX2010010268 A MX 2010010268A MX 2010010268 A MX2010010268 A MX 2010010268A MX 2010010268 A MX2010010268 A MX 2010010268A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
methanol
imidazo
thien
furan
Prior art date
Application number
MX2010010268A
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie Rakotoarisoa
Yannick Evanno
David Machnik
Danielle De Peretti
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39764971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010010268(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of MX2010010268A publication Critical patent/MX2010010268A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula (I); en donde R1 es un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocíclico, opcionalmente substituido para uno o una pluralidad de átomos o grupos; Het es un grupo heteroarilo monocíclico comprendiendo 5 a 6 átomos, 1 a 3 átomos heterogéneos de los cuales se seleccionan de N, O, y S; X es 1 a 3 substituyentes, idénticos o diferentes uno del otro y seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C10), alcoxi de (C1-C10), NRaRb, nitro, o ciano, el alquilo de (C1-C10) capaz de ser substituido para uno o una pluralidad de grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de (C1-C10), haloalcoxi de (C1-C10),, NRaRb, o hidroxilo; R, en las posiciones 3, 5, 7, u 8 de Fimidazo[1,2-ajpiridina, es de 1 a 4 substituyentes, idénticos a o diferentes uno del otro y seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de (C1-C10), haloalquilo de (C1-C10), o alcoxi de (C1-C10); R2 y R3, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de (C1-C10), este grupo siendo opcionalmente substituido para un grupo Rf; un grupo arilo opcionalmente substituido como una base o sal teniendo un ácido agregado. La invención se utiliza en terapia y en métodos de síntesis.

Description

DERIVADOS POLISUSTITUIDOS DE 6-HETEROARIL-IMIDAZO n.2-a1PIRIDINAS. SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados polisustituidos de 6-heteroaril-imidazo[1 ,2-a]piridina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores nucleares Nurr-1, también denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, y HZF3.
La presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I): en la que: Ri representa: un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquilo(d-C10), haloalquilo(d-C10), alcoxi(d-do), haloalcoxi(C-i-C10), tioalquiloíd-do), -S(O)alqu¡lo(d-C10), -S(O)2(alquilo-d-C10), hidroxilo, oxo, ciano, nitro, hidroxialquileno(d-do), NRaRb- alquilenoíd-do), alcox^d-doJalquilenoíd-CioJ-oxi, NRaRb, CON RaRb, S02N RaRb, N RcCORd , OC(0)NRaRb, OCOalquiloíd-CTo), N RcC(0)ORe, N RcS02Re, arilalquilenoid-do), arilo o heteroarilo monociclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(C -C 0), haloalquilo(C1-C10), alcoxi(Ci-Cio), haloalcoxi(d-do), N RaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCOalquilo(Ci-Cio) y R 1 está unido a la imidazo [1 ,2-ajpiridina por un carbono aromático; Het representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene de 5 a 6 átomos entre ellos 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N , O y S; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo(d-C-i o) , alcoxi(d-do), N RaRb, nitro, ciano, pud iendo estar el alquilo(C -C 0) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcox¡(d-C10) , haloalcoxi(d-do), N RaRb o hidroxilo; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la ¡midazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, elegidos entre un h id rógeno, un halógeno, alquilo(d-do). haloalquilo(Ci-Cio) , alcoxi(d-do); R2 y R3 representan , independientemente u no de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C -Ci0) , sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci-Cio), haloalcoxi(Ci-C10), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C10), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo haloalquilo(C-i-C-io), alcox d-Cio), haloalcoxi(Ci-C10), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil (C^C^XCO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquiloíCi-do), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo haloalquiloiC!-Cio), alcoxi(Ci-C10), haloalcoxi(Ci-Ci0), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-do), arilalquileno(Ci-C10) o arilo; o Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(Ci-C10), arilo o Re y Rd representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo arilalquileno(Ci-C10) , arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5) ¡ Re representa un grupo alq arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5) ; Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(d-C10) , haloalcox Ci-C!o) , hidroxilo, ciano, N RaRb, C(0)N RaRb, NRcCORd , OC(0)N RaRb, OCOalquiloíCi -C^), N RcCOORe, S02NRaRb, N RcS02Re, arilalquilenoíCi -Cio), arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(Ci -C10), haloalquilo(Ci-C10) , alcoxiíCi N RaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCOalquiloiC C!o); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención .
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención .
Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) , forman parte igualmente de la invención .
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención .
En el marco de la presente invención, se entiende por: un grupo Cx-Ct: un grupo que comprende entre x y t átomos de carbono; u n átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; u n grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal , ramificado o cíclico, eventualmente sustituido con un grupo alquilo saturado lineal , ramificado o cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo etc. ; un grupo alquileno: un grupo alquilo divalente un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo haloalq uilo: un grupo alquilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CH F2 , CCI3. un grupo haloalcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y está sustituido con uno o varios átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2, OCCI3. un grupo tioalquilo: un radical S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 6 a 10 átomos. Como ejemplos de grupo arilo, se pueden citar los grupos fenilo y naftilo; un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos entre ellos 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S. Como ejemplos de grupos heteroarilos, se pueden citar: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piracina, piridacina, triacina, tieno-tiofeno, furo-furano, tieno-furano, furo-pirrol, tieno-pirrol, pirrolo-pirrol, pirrolo-isoxazol, furo-isoxazol, tieno-isoxazol, isoxazolo-isoxazol, pirrolo-oxazol, furo-oxazol, tieno-oxazol, oxazolo-isoxazol, oxazolo-oxazol, pirrolo-isotiazol, furo-isotiazol, tieno-isotiazol, isotiazolo-isoxazol, isotiazolo-oxazol, isotiazolo-isotiazol, pirrolo-tiazol, furo-tiazol, tieno-tiazol, tiazolo-oxazol, tiazolo-isoxazol, tiazolo-isotiazol, tiazolo-tiazol, pirrolo-pirazol, furo-pirazol, tieno-pirazol, pirazolo-isoxazol, pirazolo-oxazol, pirazolo-isotiazol, pirazolo-tiazol, pirazolo-pirazol, pirrolo-imidazol, furo-imidazol, tieno-imidazol, imidazo-isoxazol, imidazo-oxazol, imidazo-isotiazol, imidazo-tiazol, imidazo-pirazol, imidazo-imidazol, pirrolo-oxadiazol, furo-oxadiazol, tieno-oxadiazol, pirazolo-oxadiázol, imidazo-oxadiazol, furo-tiadiazol, tieno-tiadiazol, pirrolo-tiadiazol, imidazo-tiadiazol , pirazolo-tiadiazol , tieno-triazol , pirrolo-triazol , furo-triazol , oxazolo-triazol , isoxazolo-triazol , tiazolo-triazol, isotiázolo-triazol, pirazolo-triazol , imidazo-triazol, indol, isoindol, bencimidazol, indazol , indolicina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, pirrolopirid ina , imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina , tetrazolopiridina, pirrolopirimid ina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina , triazolopirimid ina, pirrolopiracina , imidazopiracina, pirazolopiracina, triazolopiracina , pirrolopiridacina , imidazopiridacina, pirazolopiridacina, triazolopiridacina, pirrolotriacina, imidazotriácina, pirazolotriacina , furopiridina, furopirimidina, furopiracina, furopiridacina, furotriacina, oxazolopiridina , oxazolopirimidina, oxazolopiracina, oxazolopiridacina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopiracina, isoxazolopiridacina, oxadiazolopiridina , benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina , tienopiracina, tienopiridacina, tienotriacina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiracina, tiazolopiridacina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopiracina , isotiazolopiridacina, tiadiazolopiridina, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol , benzotriazol, quinoleína, isoquinoleína , cinolina , ftalacina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina , benzotriacina, piridopirimidina , piridopiracina, piridopiridacina, piridotriacina, pirimidopirimidina , pirimidopiracina, pirimidopiridacina, piracinopiracina, piracinopiridacina, piridacinopiridacina . un grupo heterocíclico: un g rupo bicíclico de 9 a 1 0 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N , O y S, en el que un ciclo es aromático y el otro ciclo está saturado o parcialmente saturado, conteniendo cada u no de los ciclos 2 heteroátomos como máximo. Como ejemplos de grupos bicíclicos, se pueden citar: benzodioxol , benzoxatiol, benzopirano, benzotiopirano, benzoxacina, benzotiacina, benzodioxina, benzotioxina, dioxolo-piridina, oxatiolo-piridina, pirano-piridina , tiopirano-piridina, oxacino-piridina, tiacino-piridina, dioxino-piridina , tioxino-piridina , dioxolo-pirimidina , oxatiolo-pirimidina, pirano-pirimidina , tiopirano-pirimidina, oxacino-pirimid ina, tiacino-pirimidina, dioxino-pirimidina, tioxino-pirimid ina, dioxolo-piracina, oxatiolo-piracina, pirano-piracina , tiopirano-piracina, oxacino-piracina, tiacino-piracina, dioxino-piracina, tioxino-piracina, dioxolo-piridacina , oxatiolo-piridacina , pirano-piridacina , tiopirano-piridacina, oxacino-piridacina, tiacino-piridacina, dioxino-piridacina , tioxino-piridacina, indol, isoindol, bencimidazol, indazol, indolicina , benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno pirrolopiridina , imidazopiridina , pirazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, pirrolopiracina , imidazopiracina, pirazolopiracina, pirrolopiridacina, imidazopiridácina, pirazolopiridacina , furopiridina, furopirimidina, furopiracina, furopiridacina, oxazolopiridina , oxazolopirimidina, oxazolopiracina, oxazolopiridacina, isoxazolopirid ina , isoxazolopirimidina, isoxazolopiracina , isoxazolopiridacina, benzoxazol , benzoisoxazol, benzoxad iazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopiracina, tienopiridacina , tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopiracina, tiazolopiridacina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopiracina, isotiazolopiridacina, benzotiazol, benzoisotiazol, quinoleína, isoquinoleina, cinolina, ftalacina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, piridopirimidina, piridopiracina, piridopiridacina, pirimidopirimidina, pirimidopiracina, pirimidopiridacina, piracinopiracina, piracinopiridacina, piridacinopiridacina, estando uno de los ciclos de estos grupos bicíclicos bajo forma saturada o parcialmente saturada, por ejemplo dihidrobenzofurano, tetrahidroquinoleína, dihidrobenzoxazol, benzodioxol. los átomos de azufre y de nitrógeno pudiendo estar en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona).
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R, representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilp(Ci-C10), alcoxi(Ci-Cio), CONRaRb, NRaRb, tioalquiloíd-Cio), -S(0)2(alquilo-Ci-Cio), haloalquilo(Ci-Ci0), hidroxialquileno(Ci-Ci0), NRaRb-alquilenoíd-do), NRcCORd, S02NRaRb, Ciano, nitro; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do); y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(d-do). arilo o arilalquileno(d-do); Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilo(d-C10), alcoxi(d-do), CONRaRb, NRaRb, tioalquilo(Ci-C10), -S(O)2(alquilo-C1-C10), haloalquilo(d-do), hidroxialquileno(d-do), NRaRb-alquileno(d-do), NRcCORd, S02NRaRb, ciano, nitro; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do); Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilón-C ío) ; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , u n tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R i representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, pirid in ilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotien ilo, d ihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, metilo, metoxi , h id roximetilo, CON(CH3)2, morfolinilo, pirrolidinil-etilo, N HCO-CH(CH3)2, CH2N(CH3)2, N H2, CONHCH(CH3)2, pirrolidinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, metiltio, ciano, nitro, -N HCO(CH3) , CON H (C H3), CON HC(CH3)3 -S02N(CH3)2, /'sopentilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los q ue: Het representa un grupo furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, los grupos alquilo(Ci-C10) ; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un flúor, un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el u no del otro elegido entre un hidrógeno, alq uilo^ -C^o); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un octavo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-aJpiridina de 1 a 4 átomos de hidrógeno ó 1 grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un noveno grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa en posición 3, de la imidazo[1 ,2-a]piridina 1 átomo de hidrógeno ó 1 grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R2 y 3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilón-Ció); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimoprimer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimosegundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R4 representa: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C,-C10); los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un decimotercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R4 representa: un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; los demás sustituyentes siendo tales como se han definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimocuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R-, representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquil'o(C1-C10), alcoxiíd-Cio), CONRaRb, NRaRb, tioalquilo(Ci-Ci0), -SíO^alquilo-d-Cn)), haloalquilo(Ci-Ci0), hidroxialquileno(Ci-C10), NRaRb-alquilenoíCi-CTo), NRcCORd, S02NRaRb, ciano, nitro; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(Ci-Ci0), arilo o arilalquilenoíC^C^); Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloí^-Cu ; Het representa un grupo furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, los grupos alquilo(Ci-Cio); R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegido entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo(Ci-C 0); R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo^-Cn)); R representa: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC10); en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un décimoquinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, ¡ndolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilo(d-C10), alcoxi(d-do), CONRaRb, NRaRb, tioalquilo(d do), -S(O)2(alquilo-C1-Ci0), haloalquilo(C7-C10), hidroxialquileno(d-do). NRaRb-alquileno(d-do), NRcCORd, S02NRaRb, ciano, nitro; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do); Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-C 0); Het representa un grupo furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, los grupos alquilo(d-do); R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegido entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo(d-C10); R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-d0); R4 representa: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d- C í o) ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un décimosexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, p irrolop i rid i n i lo , piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo , benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos g rupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, metilo, metoxi , h idroximetilo, -CON(CH3)2, morfolinilo, pirrolidin il-etilo, -N HCO-CH(CH3)2, -CH2N(CH3)2 , -N H2, -CO N HCH(CH3)2, pirrolidinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, metiltio, ciano, nitro, -N HCO(CH3) , CON H (CH3), CON HC(CH3)3 -S02N(CH3)2, /sopentilo; Het representa un grupo furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un h idrógeno, un flúor, un grupo metilo; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 átomos de hidrógeno o grupos metilo; R2 y R3 representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 representa : un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un décimoseptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Ri representa un g rupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los u nos de los otros entre halógeno, metilo, metoxi , hidroximetilo, -CON(CH3)2, morfolinilo, pirrolidinil-etilo, -N HCO-CH(CH3)2, -CH2N(CH3)2 , -N H2, -CON HCH(CH3)2, pirrolidin ilo, metilsulfon ilo, trifluorometilo, metiltio, ciano, nitro, -N HCO(CH3) , CON H(CH3) , CON HC(CH3)3 -S02N(CH3)2, sopentilo; Het representa un grupo furilo, tienilo, pirid inilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un flúor, un grupo metilo; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 átomos de hidrógeno ó 1 grupo metilo; R2 y R3 representan , independ ientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 representa: un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en el estado de base o de sal de adición a u n ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , u n décimooctavo grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que representa un grupo fenilo, furilo o quinoleinilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilo(Ci-C10); Het representa un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo piridinilo o un grupo tiazolilo; X representa un hidrógeno; R es un hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2- il}metanol; {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2- il}metanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2- il}metanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4- iljmetanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]piridin-3-il}metanol ; » {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]furan-2-il}metanol ; • {6-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]pirid in-2-il}metanol; » {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-3-il}metanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-5-il}metanol ; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-4-il}metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; » [2-(2-furan-3-ilim¡dazo[1 ,2-a]pirid in-6-il)piridin-4-il]metanol y su hidrocloruro; » [5-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)furan-2-¡l]metanol y su hidrocloruro; » [4-(2-ptolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [2-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)piridin-4-il]metanol y su h idrocloruro; • [4-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il)tien-2-il]metanol y su hidrocloru ro; • {4-[2-( 1 /-/-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2- il}metanol ; • {5-[2-(1 H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol y su hidrocloruro; • [4-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)tien-2-il]metanol y su hidrocloruro; • {4-[2-( 1 /-/-pirrolo[2 ,3-i]piridin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡en-2-il}metanol y su hidrocloruro; • {4-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol y su hidrocloruro; • {2-[2-(1 H-pirrolo[2 ,3-b]pirid in-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]pirid¡n-4-il}metanol y su hidrocloruro; • [2-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)piridin-4-il]metanol; • [5-(2-ptolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol ; • [5-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol ; • {5-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]furan-2-il}metanol ; • {5-[2-(2,4-difluorofen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol ; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-3-il}metanol ; • 2-(4-clorofenil)-6-(4-metoximetil-furan-2-il)imidazo[1 ,2-ajpiridina; • {5-[2-(4-hidroximetil-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-: il}metanol ; • 4-[6-(5-hidroximetil-furan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-¡l]-N, /V-dimetilbenzamida; • {5-[2-( 1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fu ran-2 il}metanol ; • [5-(2-quinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(4-morfolin-4-Mfen il)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]furan-2-il}metanol; • [5-(2-isoquinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-M]metanol; • (5-{2-[4-(1 -pirrolidin-1 -iletil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il}furan-2-il)metanol ; • 4-[6-(5-hidroximetil-tien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-A/, A/ dimetilbenzamida; • {4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • [4-(2-isoquinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol ; • /V-{3-[6-(5-hidroximetil-tien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}/'sobutiramida ; • (4-{2-[4-(1 -pirrolidin-1 -iletil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il}tien-2-il)metanol ; • {4-[2-(4-dimetilaminometilfenil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]tien-2-il}metanol; • 2-Fluoro-4-[6-(5-hidroximetil-tien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V,/\/-dimetilbenzamida; • {4-[2-(3-aminofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • A/-tercbutil-5-[6-(5-hidroximetiltien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]nicotinamida; • [5-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-iljmetanol; • {5-[2-(4-pirrolidin-1 - ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • 3-[6-(5-hidroximetilfuran-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo; • [5-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {4-[2-(4-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ¡ • [4-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • {4-[2-(4-metiltiofenil)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • {4-[2-(4-metilsulfonil-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-M]tien-2-il}metanol ; • [4-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol ; • [4-(2-benzo[b]tien-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(3-metil-2-fen ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • [4-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {4-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • {4-[2-(4-metilsulfonil-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2- ¡l}metanol ; • [4-(2-benzofu ran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-¡l]metanol ; • [4-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)tiazol-2-¡l]metanol ; • [4-(2-furan-2-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • [4-(2-benzo[b]tien-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-¡IJmetanol ; • {4-[2-(4-pirrolidin-1 -ilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • 1 -{4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}etanol ; • 2-{4-[2-(4-clorofenil)¡midazo[1 , 2-a]pi rid i ?-6-i l]tien-2-il}propan-2-ol; • {5-[2-(4-metox¡fenil)-3-metil¡midazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-¡l-metanol ; • {5-[2-(4-metoxifenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-¡l}metanol ; • {5-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-¡l}metanol ; • {5-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-¡l}metanol; • [5-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(5-clorotien-2-M)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol ; • {5-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-iljmetanol ; • {5-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol ; • {5-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 il}metanol ; • {5-[2-(4-metilsulfonil-fen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 il}metanol ; • [5-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol ; • [5-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-M)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]furan-2-il}metanol; • [5-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol ; • [5-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il)furan-2-il]metanol ; • {5-[2-(4-metiltiofen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • [4-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol ; • {4-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • {4-[2-(2,4-d ifluorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(4-fluorofen¡l)¡midazo[1 ,2-a]pir¡d ¡n-6-il]tien-2-il}metanol ; • {4-[2-(3,4-d ifluorofen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol ; • 3-[6-(5-hidroximetil-tien-3-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-2-il]benzon¡trilo; • {4-[2-(2-fluorofenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(3-bromofenil)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡en-2-il}metanol; • [4-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-¡IJmetanol ; • [4-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il)t¡en-2-il]metanol ; • [4-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]pirid ¡n-6-¡l)tien-2-il]metanol ; • {4-[2-(1 -metí 1-1 H-benc¡m¡dazol-2-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]tien-2-il}metanol ¡ • {4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]tien-2-¡l}metanol ; • [4-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol ; • [4-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-M}metanol ; • {4-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • {4-[2-(4-fluorofenM)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • {4-[2-(3,4-difluorofen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • [4-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • [4-(2-piridin-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {4-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-M}metanol ; • {4-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]pirid in-6-il]tiazol-2-il}metanol; • [4-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazo-2-il]metanol ; • [4-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • [4-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-MJmetanol; • [4-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {5-[2-(3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • /V-{3-[6-(5-hidroximetilfuran-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}/sobutiramida; • 2-fluoro-4-[6-(5-hidroximetil-furan-2-il)imidazo[1 ,2-aJpiridin-2- \]-N, /V-dimetilbenzamida; • 2-{4-[2-(7 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-ilpropan-2-ol; • N-{3-[6-(2-hidroximetiltiazol-4-M)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {4-[2-(4-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(íH-indol-5-¡l)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-metiltien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2- il}metanol ; • {4-[2-( 7H-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(2-fluoropir¡din-3-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-M]tiazol-2-il}metanol ; • 3-[6-(2-h¡droximetiltiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, N-dimetilbenzamida ; • {4-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • {4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • 4-[6-(2-hidrox¡metil-tiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V-metilbenzamida; • {4-[2-(4-metiltien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol ; • {4-[2-(1 -metil- 7 /-/-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol¡ • [4-(2-quinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]p¡rid in-6-il)-tiazol-2-il]metanol ; • A/-{4-[6-(2-hidrox¡met¡lt¡azol-4-il)inriidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {4-[2-(4-morfolin-4-¡lfenil)imidazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-6-il]tiazol-2-¡l}metanol; • [4-(2-isoquinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-¡l)t¡azol-2- il]metanol ; • /V-{3-[6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2- il]fen il}/'sobutiramida; • 3-[6-(2-hidroximetilt¡azol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, A/- dimetilbencenosulfonamida; • {4-[2-(2,6-d¡fluoropiridin-4-M)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol- 2- il}metanol; • (4-{2-[1 -(3-metilbutil)- 7H-p¡razol-4-¡l]imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6- il}tiazol-2-¡l)metanol; • 2-{4-[2-( 1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol- 3- il}propan-2-ol; • 2-{5-fluoro-2-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]pirid¡n-4-il}propan-2-ol ; • 2-{2-[2-( 7H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]piridin-4- il}propan-2-ol; • 2-{2-[2-( 1 H-indazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]piridin-4- il}propan-2-ol; • 2-{2-[2-(5-metilisoxazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6- il]piridin-4-il}propan-2-ol ; • {5-[2-( H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]-1 -metil- - H- im¡dazol-2-il}metanol; • 2-{5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2- il}propan-2-ol ; De acuerdo con la invención , se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 1 .
Esquema 1 Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 1 (vía A) por una reacción de acoplamiento, catalizada por u n metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (I I) , en la que R y R1 se definen como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (I I I) en la que Het y X se definen como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa un átomo de halógeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro, y R5 representa el grupo para obtener los compuestos de fórmula general (I), por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por A. G ueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 3610-3615.
Se pueden preparar también los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 1 (vía A') por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (I I) , en la que R y R1 se definen como anteriormente e Y representa un átomo de halógeno o un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (? ? G) , en la que Het y X se definen como anteriormente, Z representa un derivado de boro o de estaño si Y representa u n átomo de halógeno, o bien un átomo de halógeno si Y representa un derivado de boro, y R5' representa un derivado carbonilado R2CO, en el que R2 se define como anteriormente o representa un grupo C02-alquilo para obtener los compuestos de fórmula general (IV) , por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84, 361 0-361 5.
A continuación , se pueden transformar los compuestos de fórmula general (IV) en compuestos de fórmula general (I) , en los que R4 representa u n átomo de hidrógeno, por acción de un derivado organometálico tal como un organomagnesiano, por ejemplo R3Mg Br en el que R3 se define como anteriormente o por reducción del grupo carbonilo por medio de un hidruro metálico, por ejemplo el borohidruro de sodio o uno de sus derivados, o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica.
En el esquema 1 , los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación , están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliog rafía o bien se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. En particu lar, las imidazopiridinas de fórmula general (I I), en la q ue Y representa un derivado de boro, se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por E. Di Mauro en J. Org. Chem. 2006, 71, 3959.
De acuerdo con la invención , se pueden preparar igualmente los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2.
Esquema 2 Se pueden preparar los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 2 por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (VI I) , en la que Het, R, X, R2 y R3 se definen como i anteriormente y R6 representa el grupo OR4 y un derivado de fórmu la general (VI I I) , en la que R1 se define como anteriormente y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (I) , por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por S. Buchwald en J.A. C. S. 2005, 1 27, 4685.
Se pueden preparar también los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 2 por una reacción de acoplamiento, catalizada por u n metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (VI I), en la que Het, R, X, R2 y R3 se definen como anteriormente y R6 representa OPG en el que PG representa u n grupo protector de hid roxilo, tal como los descritos por ejemplo por T. Greene en « Protective Groups ¡n Organic Synthesis » (Wiley Interscience), y un derivado de fórmula general (VI I I) en la que R 1 se define como anteriormente y Z representa un derivado de boro o de estaño, para obtener los compuestos de fórmula general (IX) ¡ por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por S. Buchwald en J.A. C. S. 2005, 1 27, 4685. A continuación, se pueden transformar los compuestos de fórmula general (IX) en compuestos de fórmula general (I) , en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, realizando una reacción de desprotección tal como las descritas por ejemplo por T. G reene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience) , o por cualq u ier otro método conocido por el experto en la técnica .
Las imidazopiridinas de fórmula general (VI I) se pueden obtener por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre una imidazopiridina de fórmula general (V) , en la que R se define como anteriormente, Y representa un derivado de boro, y un derivado de fórmula general (VI) en la que Het, R2, R3 y X se definen como anteriormente, R6 representa el grupo OR4 o un grupo OPG en el que PG representa un grupo protector de hidroxilo, y Hal representa un átomo de halógeno diferente del cloro, para obtener los compuestos de fórmula general (VI I), por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por A. Gueiffier en Helv. Chim. Acta 2001 , 84. 361 0-361 5.
En el esquema 2 , los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación , están disponibles comercialmente o están descritos en la bibliografía o bien se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. En particular, las imidazopiridinas cloradas de fórmula general (V) se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito por C . Townsend en Syn. Commun. 1 997, 27, 1 763-1 765.
De acuerdo con la invención , se pueden preparar igualmente los compuestos de fórmula general (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno o u n grupo alquilo en posición 3 del núcleo imidazopiridina, de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 3.
(O (XIII) Esq uema 3 Se pueden prepaar los compuestos de la invención de acuerdo con el esquema 3 por una reacción de condensación entre una aminopiridina de fórmula general (XI), en la que R2 , R3 y X se definen como anteriormente, y R6 representa R4 o un grupo protector de función hid roxilo PG , y una bromocetona de fórmula general (XI I) , en la que R 1 se define como anteriormente y R representa un átomo hidrógeno o un grupo alq uilo, para obtener, bien una imidazopiridina de fórmula general (I) , en la que R, R1 , R2, R3, R4 y X se defienen como anteriormente, bien una imidazopiridina de fórmula general (XI I I), en la que R6 representa PG , por ejemplo de acuerdo con el método descrito por . Fisher en J. Med. Chem 1 972, 15, 982. Se puede citar como grupo protector de función hidroxilo, los descritos por ejemplo por T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience), por ejemplo u n grupo terbutildimetilsililo.
Por otra parte, cuando R6 representa un grupo protector de función hidroxilo PG , los compuestos de fórmula general (XI I I) se someten a u na reacción de desprotección , como describe por ejemplo T. Greene en « Protective Groups in Organic Synthesis » (Wiley Interscience), para obtener los compuestos de fórmula general (I), en la q ue R está en posición 3 del núcleo imidazopiridina y R4 representa el átomo de hid rógeno.
Los compuestos de fórmu la general (XI) pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como el paladio, entre un derivado halogenado de fórmula general (X) en la que R2 , R3, X y Hal se definen como anteriormente, y R6 representa R4 o u n grupo protector de función hidroxilo PG y una 2-aminopiridina sustituida con un g rupo Z que representa un derivado de boro o de estaño tal como, por ejemplo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-i lamina.
De una forma general , los intermedios anteriores pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones de protección / desprotección conocidas por el experto en la técnica antes y / o después de todas las reacciones descritas en los esquemas anteriores.
Los productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, a cualquiera de las reacciones conocidas por el experto en la técnica , en cualq u ier orden , para ser transformados en otros productos de fórmula ( I) , Como ejemplos de reacciones, se pueden citar: las reacciones de esterificación o de amidificación de la función ácido, reacciones de carbamoilación, reacciones de hidrólisis de la función éster, reacciones de transformación de la función hidroxilo en función alcoxilo, reacciones de acoplamiento catalizadas por un metal de transición, reacciones de protección de las funciones reactivas, reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden contener las funciones reactivas protegidas, reacciones de salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base para obtener la sal correspondiente, reacciones de desdoblamiento de las formas racémicas en enantiómeros, estando dichos productos de fórmula (I) así obtenidos, llegado el caso, en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras.
La invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (11-1), (M-2), (II-3), (II-4), (II-5), (II-6), (II-7), (V-1), (VI 1-1 ), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (X-1), (X-2) y (X-3) y (X-4). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de fórmulas (11-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (II-6) y (II-7) pueden prepararse en una etapa (ésteres borónicos) o dos etapas (ácidos borónicos), por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos N°2 y N° 6. En una primera etapa, se puede efectuar una condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, una 5- (4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirid in-2-ilamina y una alfabromocetona tal como una 2-bromo-1 -(aril)etanona , por ejemplo en un disolvente tal como n-propanol en presencia de u na base tal como, por ejemplo, el h id rógenocarbonato de sodio para obtener los ésteres boronatos correspondientes. A continuación , en una segunda etapa, se hidrolizan los ésteres borónicos en los ácidos borónicos correspondientes, por ejemplo en una mezcla de acetona , agua y ácido clorh ídrico.
El compuesto de fórmula (V-1 ) puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo N ° 3. En una primera etapa, se puede efectuar una condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, la 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y el 2-bromoacetato de etilo. En una segunda etapa, se somete el compuesto a una reacción de ciclación y de cloración en presencia de un agente clorante tal como el oxicloru ro de fósforo, que da lugar al compuesto (V-1 ) .
Los compuestos de fórmula (VI 1-1 ), (VI I-2) , (VI I-3) y (VI I-4) pueden prepararse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal , tal como el paladio, entre por ejemplo, el compuesto (V-1 ) y un heterociclo halogenado, por ejemplo, bromado, que contiene una función alcohol protegida, por ejemplo con un grupo tercbutildimetilsilanilo tal como se describe en los ejemplos N° 3 y 4.
Los compuestos de fórmula (X-1 ) , (X-2) , (X-3) y (X-4) pueden prepararse por condensación entre una aminopiridina sustituida con un derivado de boro tal como, por ejemplo, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y un heterociclo halogenado, por ejemplo bromado, que contiene una función alcohol protegida, por ejemplo con un grupo tercbutildimetilsilanilo o trimetilsilanilo, por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos N°5, 6 y 7.
Los compuestos de fórmulas (11-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (II-6), (V-1), (VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (X-1), (X-2) , (X-3) y (X-4) se prepararon en el estado de polvo o de aceite, en el estado de base o de sal de adición a un ácido. La tabla 1 reúne algunos datos fisicoquímicos de estos intermedios.
En esta tabla, en la columna « Sal/base », « - » representa un compuesto en el estado de base libre, mientras que « HCI » representa un compuesto en el estado de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base).
Tabla 1 R.M.N. (DMSO-d6. ? ppm); M + H; Sa| / N° PF base 1.35 (s, 12H); 7.35 (d, 1H)¡ de 7.5 a 7.6 (m, (11-1) 3H); 7.95 (d, 2H); 8.45 (d, 1H); 7.85 (s, - 1H). M + H = 355. 1.45 (s, 12H); 2.45 (s, 3H); 7.3 (d, 2H); de (II-2) 7.5 a 7.7 (m, 2H); de 7.85 a 8 (m, 3H); 8.6 - (s, 1H); M + H = 335 De 7.6 a 7.75 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); de HGI (11-3) 8.05 a 8.15 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8.9 (s, (1:1) 1H); 9.1 (s, 1H). + H = 273. 7.55 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 8.0 (m, 1H); 8.1 HCI (11-4) (m, 2H); 8.25 (d, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.1 (s, (1:1) 1H). M + H = 275 3.75 (s, 3H); 6.95 (d, 1H); de 7.3 a 7.65 (m, HCI (M-5) 3H); 7.8 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.75 (s, 1H); (1:1) 8.9 (s, 1H). M + H= 325 1.35 (s, 12H); 7.25 (t, 1H); de 7.35 a 7.45 (11-6) (m, 2H); 7.6 (d, 1H); de 8.25 a 8.35 (m, - 1H); 8.45 (s, 1H).; 8.9 (s, 1H) M+ = 356. 1.4 (s, 12H); 6.95 (d, 1H); de 7.55 a 7.85 (11-7) (m, 7H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.55 (s, HBr(1:1) 1H); 8.75 (s, 1H); 9.05 (s, 1H). 1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.1 (V-1) (s, 1H); 8.85 (s, 1H); M + H = 279: PF = 115 - - 120°C 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.6 (s, 2H); 6.2 (d, (VII-1) 1H); 6.45 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); de 7.4 a 7.45 - (m, 2H); 8.25 (s, 1H 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.8 (s, 2H); 7.3 (s, (VII-2) 1H); 7.45 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); - 7.9 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).
(CDCI3 Sen ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.65 (s, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.45 a 7.55 (m, (VII-3) - 3H); 7.65 (dd, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.7 (s, 1H). M + H = 374; PF = 111 - 114°C 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.85 (s, 2H); 7.45 (VII-4) (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.0 (m, 2H); 8.95 (s, - 1H). 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.55 (s, 2H); 6.05 (X-1) (s, 2H); 6.3 (s, 1H); 6.4 (d, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.2 (s, 1H). M + H = 305 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.85 (s, 2H); 5.85 (X-2) (s, 2H); 6.4 (d, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.15 (s, 1H). 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.85 (s, 2H); 5.95 (X-3) (s, 2H); 6.35 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (s, 1H).
(CDCI3. ^en ppm): 0 (s, 9H); 1.4 (s, 6H); 4.4 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.55 (X-4) - (s, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.5 (m, 1H). M + H = 302 Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos np son limitantes y sólo son para ilustrar la presente invención.
La nomenclatura de los compuestos ha sido establecida a partir del programa informático Autonom .
Ejemplo 1 : {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-i l]furan-2-il}metanol (compuesto 1 de la tabla) 2-(4-clorofenil)-6-yodoimidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen en un matraz 5.0 g de 2-amino-5-yodopiridina, 5.3 g de 2-bromo-1 -(4-clorofenil)etanona y 2.67 g de hidrógenocarbonato de sodio en 1 50 mi de n-propanol. Se calienta a 80°C durante 40h , se deja enfriar y se añaden 700 mi de agua. Se recoge el precipitado por filtración , se lava con agua y se seca bajo presión reducida . Se obtienen 5.51 g de compuesto.
RM N 1 H (DMSO-d6, d en ppm): 7.45 (s, 2H) ¡ 7.55 (d , 2H); 8 (d , 2H) ; 8.35 (s, 1 H) ; 8.95 (s, 1 H) . M + H = 355. 1 .2 5-[2-(4-clorofeni l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-carbaldehído Se ponen en un tubo para microondas y se desgasifican con argón 300 mg de 2-(4-clorofenil)-6-yodoimidazo[1 ,2-a]piridina, 1 1 8 mg de ácido 5-formil-2-furanoborónico, 89 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio, 280 mg de carbonato de potasio, 1 .5 mi de etanol y 1 mi de agua . Se pone el tubo en un aparato de microondas y se irradia a 90°C durante 30 min . Después de enfriar, se elimina por filtración el catalizador que se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se separa , se seca y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol . Se obtienen 1 04 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 7.30 (d, 1H); 7.54 (m, 2H); 7.71 ¦ ? (d, 1H); de 7.74 a 7.79 (m, 2H); 8.01 (m, 2H); 8.55 (s, 1H); 9.16 (m, 1H); 9.65 (s, 1H). M + H = 323. 1.3 {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol A 104 mg de 5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furano-2-carbaldehído disueltos en 20 mi de metanol, se añaden en pequeñas porciones 122 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 39 mg de compuesto.
PF = 197 - 199°C. RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.5 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 6.5 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 7.55 (m, 2H); de 7.60 a 7.70 (m, 2H); 8 (m, 2H); 8.5 (s, 1H); 8.85 (s, 1H). M + H= 325 Ejemplo 2: {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol (compuesto 11 de la tabla) 2-(4-clorofenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen en un matraz 2.5 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirid¡n-2-ilamina, 2.65 g de 2-bromor1 -(4-clorofenil)etanona en 76 mi de n-propanol. Se añaden 1.33 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se calienta a 80°C, durante 16h. Se deja enfriar y se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 3.75 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.35 (s, 12H); 7.35 (d, 1H); de 7.5 a 7.6 (m, 3H); 7.95 (d, 2H); 8.45 (d, 1H); 7.85 (s, 1H). M + H = 355.
Hidrocloruro (1:1) de ácido [2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]borónico Se disuelven 3.60 g de 2-(4-clorofenil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina en 112 mi de acetona y 56 mi de agua; se añaden, gota a gota y con agitación, 101 mi de ácido clorhídrico 1 N y se agita a temperatura ambiente durante 24. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El sólido obtenido se tritura con éter dietílico y se recoge por filtración, y se seca en estufa bajo presión reducida a 60°C. Se obtienen 3.12 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): de 7.6 a 7.75 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); de 8.05 a 8.15 (m, 2H); 8.2 (m, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.1 (s, 1H). M + H = 273. 2.3 {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol Se ponen en un matraz 28 mi de dimetoxietano y 14 mi de una disolución 2M de carbonato de sodio y se desgasifica con argón durante 10 min. Se añaden 768 mg de ácido [2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]borónico, 482 mg de (4- bromotiazol-2-il)metanol y 144 mg de tetraquis(trifenilfosfina)pálad¡o. Se deja la mezcla con agitación 16h a 80°C. Se evapora el disolvente bajo presión reducida. El resto obtenido se recoge con acetato de etilo. Se forma un precipitado que se recoge por filtración y se lava con acetato de etilo. El compuesto se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. El sólido obtenido se tritura con éter dietílico y se recoge por filtración, y se seca en estufa bajo presión reducida a 50°C. Se obtienen 350 mg de compuesto.
PF = 190-192°C. RMN 1H (DMSO-d6, ¿en ppm):4.85 (s, 2H); 6.2 (t, 1H), de 7.50 a 7.60 (m, 2H); 7.7 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); de 7.95 a 8.05 (m, 2H); 8.1 (s, 1H); 8.5 (s, 1H)¡ 9.1 (s, 1H). M + H = 342.
Ejemplo 3: Hidrocloruro (2:1) de [4-[2-quinolin-3-¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡en-2-il]metanol (compuesto 16 de la tabla) 3.1 [4-(Bromotien-2-il)metiloxi]ferc-butyildimetilsilano Se ponen en un matraz 900 mg de (4-bromotien-2-M)metanol y se disuelven en 45 mi de tetrahidrofurano. Se añaden 440 mg de 1 H-imidazol y d910 mg de ferc-butil(cloro)dimetilsilano y se d já con agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se hidroliza con agua y la fase orgánica, extraída con acetato de etilo, se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 1.2 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 0 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 4.7 (s, 2H); 6.7 (s, 1H); 7.0 (s, 1H). M + H = 308. 3.2 Hidrobromuro de [2-imino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-pirid¡n-1 -il]acetato de etilo Se ponen en un matraz 5.0 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina en 7.6 mi de 2-bromoacetato de etilo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se forma un precipitado que se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y con etanol y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 8.78 g de compuesto.
Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): d 1.3 (m, 15H); de 4.1 a 4.25 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.0 (s, 1 H). M + H = 388. 3.3 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen en un matraz 8.78 g de hidrobromuro de [2-imino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-piridin-1 -iljacetato de etilo en 20 mi de POCI3. La mezcla de reacción se calienta a 105°C durante 16h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El resto se recoge entre diclorometano y agua a 0°C y se añade una disolución acuosa al 30% de NH4OH hasta pH básico. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 4.3 g de compuesto.
PF = 115 - 120°C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):¿ 1.35 (m, 12H); 7.4 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.85 (s, 1 H). M + H = 279. 3.4 6-[5-[(ferc-Butildimetilsilanil)oximetil]tien-3-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina Se pone en un matraz 1.0 g de [(4-bromotien-2-M)metiloxi]ferc-butildimetilsilano en 16 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de agua y se desgasifica bajo una corriente de argón durante 10 mn. Se añade 1.0 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina, 210 mg de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y 3.2 g de carbonato de cesio y se calienta a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 450 mg de compuesto.
PF = 100 - 104°C. Espectro RMN 1H (CDCI3, Sen ppm): 0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.8 (s, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.6 (d, 1H)¡ 7.75 (s, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.75 (s, 1H). M + H = 379. 3.5 3-{6-[5-{(ferc-Butild¡metilsilanil)oximetil)tien-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}quinoleína En un reactor, se ponen 150 mg de 6-[5-[(ferc-butildimetilsilanil)oximetil]tien-3-il]-2-cloroimidazo[1 ,2-a]piridina en 2 mi de tolueno y se desgasifican con argón durante 10 mn. Se añaden 3 mg de acetato de paladio, 11 mg de 2-diciclohexilfosfinor2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo, 170 mg de K3P04, 110 mg de ácido 3-quinoleínaborónico y unas gotas de etanol. La mezcla de reacción se calienta a 115°C durante 16h, se enfría a temperatura ambienté y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 200 mg de compuesto.
M + H = 472. 3.6 [4-(2-quinolein-3-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]tien-2-il]metanol Se ponen en un matraz, 190 mg de 3-{6-[5-[(rerc-butildimetilsilanil)oximetil]tien-3-il]imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il}quinolina en 4 mi de tetrahidrofurano y se añaden 210 mg de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 100 mg de compuesto. spectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):¿ 4.7 (d, 2H); 5.55 (t, 1H)¡ 7.5 (s, 1H); de 7.65 a 7.8 (m, 4H); de 7.9 (s, 1H)¡ 8.05 a 8.15 (m, 2H); 8.65 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.0 (s, 1H); 9.55 (1H). M + H = 358. 3.7 Hidrocloruro (2:1) de [4-[(2-quinolin-3-il)imidazo[1 ,2-a] piri di n-6-il]tien-2-il] metano I Se ponen en suspensión 100 mg de [4-[(2-quinolein-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡en-2-il]metanol en diclorometano y metanol. La disolución se filtra por vidrio fritado y se añaden al filtrado 5.6 mi de una disolución 0,1N de ácido clorhídrico en isopropanol. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el resto se recoge en éter dietílico. El precipitado se recoge por filtración y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 106 mg de compuesto.
PF = 310 - 315°C. Espectro RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm):¿ 4.75 (s, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.8 (t, 1H); de 7.9 a 8.0 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); de 8.17 a 8.25 (m, 3H); 8.9 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 9.67 (s, 1H). M + H = 431.
Ejemplo 4: {5-[2-(1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]furan-2-il}metanol (compuesto 32 de la tabla) 4.1 (5-bromofuran-2-il)metanol En un matraz de 1 I, se disuelven 10 g (0.052 moles) de ácido 5-bromofuroico en 350 mi de THF, se añaden 5.8 g (0.057 moles) de /V-metilmorfolina y se enfría la mezcla con un baño de hielo. Se añaden con un ampolla de bromo 7.5 g (0.055 moles) de cloroformiato de isobutilo en disolución en 50 mi de THF. Cuando la adición ha finalizado, se deja agitar una hora en frío y se elimina el sólido formado por filtración sobre celite. El filtrado se enfría en un baño de hielo, se añaden 4.95 g de borohidruro de sodio y, finalmente, muy lentamente, 50 mi de metanol. Se deja agitar una hora en frío y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. El resto se recoge entre agua y éter dietílico, la fase orgánica se decanta, se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se obtienen 9.1 g de aceite que se utiliza sin purificación para la etapa siguiente. 4.2 [(5-bromofuran-2-il)metiloxi]ferc-butMdimetilsilano Se disuelven 9.1 g (0.051 moles) del compuesto obtenido en 4.1 en 150 mi de THF. Se añaden 5.2 g (0.077 moles) de imidazol, 10 g de cloro-rerc-butildimetilsilano y se deja agitar 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida, se recoge entre agua y éter dietílico, se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el producto por cromatografía eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 10.1 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.45 (s, 2H); 6.2 (s, 1H); 7.2 (s, 1H) 4.3 6-[5-(ferc-Butildimetilsilaniloximetil)furan-2-il]-2-cloro¡midazo[1 ,2-a]piridina En un matraz de 150 mi, se desgasifican durante 15 minutos bajo argón 68 mi de THF y 12 mi de agua, se añaden 4.56 g (15.7 mmoles) del compuesto obtenido en 4.2, 4.36 g (15.7 mmoles) del compuesto obtenido en 3.3, 15.3 g (47 mmoles) de carbonato de cesio y 0.38 g de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y se calienta la mezla en un baño termostatizado a 80°C durante 1h30. Se evaporan los disolventes bajo presión reducida, el resto se recoge entre agua y éter dietílico, se decanta y se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el producto por cromatografía eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol y recristalización en ciclohexano. Se obtienen 4.2 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.6 (s, 2H); 6.2 (d, 1H); 6.45 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); de 7.4 a 7.45 (m, 2H); 8.25 (s, 1H). 4.4 6-[5-(ferc-Butildimetilsilaniloximetil)furan-2-il]-2-(1H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen en un tubo 108 mg (0.3 mmoles) del compuesto obtenido en 4.3 y se añaden 0.35 mmoles de fosfato de potasio, 1 mi de n-butanol y 30 mg de acido indol-6-borónico en disolución en 2 mi de tolueno desgasificado. El tubo se purga con argón y se añade una disolución de 0.0036 mmoles de acetato de paladio y de 0.0072 mmoles de 2-diciclohexilfosf¡no-2',6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo en 1 mi de tolueno. El tubo se cierra y se agita 16h a 110°C. La disolución enfriada se diluye con 5 mi de acetato de etilo, se añaden 100 mg de sílice-propanotiol y la mezcla se agita 4h a temperatura ambiente. El sólido se separa por filtración y se lava con acetato de etilo. El filtrado se evapora a sequedad y se utiliza tal cual para la etapa siguiente. 4.5 {5-[2-(1H-indol-6-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol El compuesto obtenido en 4.4 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.36 mmoles de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16h a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 3.9 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.45 (m, 2H); 5.3 (m, 1H); 6.45 (m, 2H); 6.9 (s, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.55 a 7.65 (m, 4H); 8 (s, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 11.2 (s, 1H). M + H = 330.
Ejemplo 5: {4-[2-(2-fl uorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol (compuesto 66 de la tabla) 5.1 4-bromo-2-(íerc-buti ldimetilsilaniloximet¡l)tiazol Proced iendo como en el ejemplo 4.2 y a partir de 5.0 g de (4-bromotiazol-2-il)metanol disuelto en 255 mi de tetrahidrofurano, de 2.28 g de 1 -/-imidazoly 4,66 g de ferc-butilclorodimetilsilano, se obtienen 8.1 8 g de compuesto.
RM N 1 H (DMSO-d6, 5 en ppm) : 0.0 (s, 6H) ; 0.8 (s, 9H) ; 4.85 (s, 2H); 7.7 (s, 1 H). 5.2 5-[2-(ferc-Butil-dimeti lsilaniloximeti l)tiazol-4-il]pirid¡n-2-ilamina Se disuelven 8.0 g del compuesto obtenido en la etapa 5.1 , 6.56 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 49.7 mi de una disolución 2 M de carbonato de sodio y 1 .01 g de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio en 31 0 mi de N, N-dimetilformamida y se ponen en una matraz bajo corriente de argón . La mezcla se calienta 2h30 a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 600ml de acetato de etilo al medio de reacción que se filtra sobre celite. La fase orgánica se separa , se lava 3 veces con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión red ucida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/acetato de etilo. El sólido obten ido se tritura en éter diidopropílico, se recoge por filtración y se seca en estufa bajo presión red ucida. Se obtienen 4.5 g de compuesto.
RMN 1H (DMS0-d6, s en ppm): 0.0 (s, 6H); 0.8 (s, 9H); 4.85 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 6.35 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (s, 1H). 5.3 6-[2-(ferc-Butildimetilsilaniloximetil)tiazol-4-il]-2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridina Se pesan 58.8 mg (0.7 mmoles) de bicarbonato de sodio en un tubo de microondas. Se añaden 57 mg (0.25 mmoles) del compuesto obtenido en 5.2 en disolución en 2 mi de propan-1-ol y 92 mg (0.375 mmoles) de 2-bromo-1 -(2-fluorofenil)etanona en disolución en 1 mi de propan-1-ol. El tubo se sella y se agita durante 16 horas a 80°G. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añaden 200 mg de propanotiol en sílice (Biotage Si-tiol) y la mezcla se agita 6h a temperatura ambiente y se filtra. El resto se lava 2 veces con 2 mi de propan-1-ol y el filtrado se evapora. El compuesto bruto se aplica tal cual en la etapa siguiente. 5.4 {4-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanoi El compuesto bruto obtenido en 5.3 se disuelve en 5 mi de THF que contiene 0.5 mmoles de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado. La mezcla se agita 16h a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El compuesto se purifica por cromatografía. Se obtienen 4.1 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.82 (s, 2H); 6.19 (m, 1H); 7.31 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.38 (t, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.22 (s, 1H).
Ejemplo 6: 2-{2-[2-(" H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol (compuesto 152 de la tabla) 6.1 ft-metoxi-N-mefilindol-6-carboxamida Se ponen en un matraz 5.0 g de ácido indol-6-carboxílico, 3.3 g de hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina, 11.9 g de "1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 10 mi de piridina en 150 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40h. Se concentra, el resto se recoge en 150 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La fase orgánica se lava con 50 mi de una disolución 1N de hidróxido de sodio, 50 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 6.8 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, Sen ppm): 3.3 (s, 3H); 3.5 (s, 3H); 6.45 (m, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.8 (s, 1H). M + H = 205. 6.2 /V-metoxi-A-metil-1 -(fenilsulfonil)indol-6-carboxamida Se ponen en un matraz 6.8 g del compuesto obtenido en 6.1 en 100 mi de N, /V-dimetilformamida a 0°C. Se añaden 1.45 g de NaH por porciones y 6.52 g de cloruro de bencenosulfonilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 h. Se añaden 150 mi de agua y la mezcla se extrae con 60 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 50 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 9.5 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 3.4 (s, 3H); 3.55 (s, 3H)¡ 6,7 (d, 1H); 7.45 a 7.6 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 7.95 (m, 2H); 8.4 (s, 1H). + H = 345. 6.3 6-acetil-1 -(fenilsulfonil)indol Se ponen en un matraz 9.2 g del compuesto obtenido en 6.2 en 250 mi de tetrahidrofurano a 0°C y bajo argón. Se añaden gota a gota 27 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico). La mezcla se agita una hora a 0°C y 20 h a temperatura ambiente. Se enfría a 0°C y se añaden 150 mi de agua y 50 mi de una disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con 60 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 7.3 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, den ppm): 2.7 (s, 3H); 6.75 (d, 1H); 7.45 a 7.65 (m, 4H); 7.8 (d, 1H); 7.95 (m, 3H); 8.65 (s, 1H). M + H = 300; PF = 160 -163°C. 6.4 2-bromo-1 -[1 -(fenilsulfonil)indol-6-il]etanona Se ponen en un matraz 3 g de bromuro de cobre en 120 mi de acetato de etilo y se calienta a reflujo. Se añaden 2 g de 6-acetil-1-(fenilsulfonil)indol. La mezcla se agita 4 horas a reflujo. Se filtra sobre papel y se vierte sobre 150 mi de una disolución al 20% de tiosulfato de sodio. La mezcla se extrae con 60 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 2.6 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 4.45 (s, 2H); 6.65 (d, 1H); 7.35 a 7.55 (m, 4H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (m, 3H); 8.6 (s, 1H). M + H = 378 6.5 Hidrobromuro de 2-(1 -fenilsulfonil-1 H-indol-6-il)-6-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen 1.6 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina y 2.7 g de 2-bromo-1-[1 -(fenilsulfonil)indol-6-il]etanona en 70 mi de etanol y la mezcla se calienta a reflujo durante 20 h. Se forma un precipitado que se recoge por filtración, se lava con éter dietílico y se seca en estufa bajo presión reducida. Se obtienen 2.3 g de compuesto.
MN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.4 (s, 12H); 6.95 (d, 1H); de 7.55 a 7.85 (m, 7H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.55 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.05 (s, 1H). 6.6 2-bromo-W-metoxi-W-metilisonicotinamida Se ponen en un matraz 2.0 g de ácido 2-bromoisonicotínico, 1,1 g de hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina, 3.8 g de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 3.2 mi de piridina en 50 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40h. Se concentra, el resto se recoge en 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de agua. La fase orgánica se lava con 50 mi de una disolución 1N de hidróxido de sodio, 50 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 2.0 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 3.3 (s, 3H); 3.5 (s, 3H); 7.4 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.4 (d, 1H). M + H = 245. 6.7 2-bromo-4-acetilpiridina Se ponen en un matraz 2.0 g del compuesto obtenido en 6.6 en 80 mi de tetrahidrofurano a 0°C y bajo argón. Se añaden gota a gota 8 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en éter etílico). La mezcla se agita una hora a 0°C y 20 h a temperatura ambiente. Se enfría a 0°C y se añaden 80 mi de agua y 40 mi de una disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1.6 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 2.55 (s, 3H); 7.6 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.5 (d, 1H). M + H = 200. 6.8 2-(2-bromopiridin-4-il)propan-2-ol Se ponen en un matraz 1.1 g del compuesto obtenido en 6.7 en 60 mi de tetrahidrofurano a 0°C y bajo argón. Se añaden gota a gota 13 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en éter etílico). La mezcla se agita una hora a 0°C y 20 h a temperatura ambiente. Se enfría a 0°C y se añaden 60 mi de agua y 30 mi de una disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1.5 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 1.55 (s, 6H); 7.35 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 8.3 (d, 1H). 6.9 2-bromo-4-[1-metil-1-(trimetilsilaniloxi)etil]piridina Se ponen en un matraz 1.5 g de 2-(2-bromo-piridin-4-il)propan-2-ol obtenidos en 6.8 en 35 mi de diclorometano a 0°C. Se añaden 2.4 mi de trietilamina y 1.9 mi de cloruro de trimetilsilano. La mezcla se agita una hora a 0°C y 20 h a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua y la mezcla se extrae con 20 mi de diclorometano- La fase orgánica se lava con 20 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 0.7 g de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, d en ppm): 0 (s, 9H); 1.4 (s, 6H); 7.1 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.1 (d, 1H). 6.10 2-(1-fenilsulfonil-1H-indol-6-il)-6-[4-[1-metil-1-(trimetilsilaniloxi)etil]piridin-2-il]imidazo[1 ,2-a]piridina Se ponen en un matraz 0.2 g del compuesto obtenido en 6.9 en 4 mi de tetrahidrofurano y 1 mi de agua y se desgasifican bajo una corriente de argón durante 10 mn. Se añaden 0.4 g de hidrobromuro del compuesto obtenido en 6.5, 45 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio y 0.9 g de carbonato de cesio y se calienta a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendó con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 200 mg de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, Sen ppm): O (s, 9H); 1.4 (s, 6H); 6.45 (d, 1H); 7.1 (m, 1H); 7.2 a 7.4 (m, 5H); 7.55 (m, 3H); 7.7 a 7.85 (m, 4H); 8.35 (s, 1H); 8.4 (d, 1H); 8.75 (s, 1H). M + H = 581. 6.11 2-{2-[2-C/AV-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol Se ponen en un matraz 0.2 g del compuesto obtenido en 6.10 en 4 mi de etanol y se añaden 1.7 mi de una disolución 1N de hidróxido de sodio. La mezcla se agita a 80°C durante 20 h. Se concentra bajo presión reducida y el resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 64 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.55 (s, 6H); 5.35 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.7 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (m, 2H); 8.45 (s, 1H); 8.6 (d, 1H); 9.3 (s, 1H); 11.2 (s, 1H).
Ejemplo 7: 2-{2-[2-(f H-indazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol (compuesto 153 de la tabla) 7.1 4-[1-metil-1 -(trimetilsilaniloxi)etil]-[2,3']bipiridinil-6'-ilamina Se ponen en un matraz 0.5 g del compuesto obtenido en 6.9, 8 mi de tetrahidrofurano y 2 mi de agua y se desgasifican bajo una corriente de argón durante 10 mn. Se añaden 10.4 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilamina, 110 mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio y 1.1 g de carbonato de cesio y se calienta a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El resto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 240 mg de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, Sen ppm): 0 (s, 9H); 1.4 (s, 6H); 4.4 (s, 2H); 6.45 (d, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.55 (s, 1H)¡ 7.95 (m, 1H); 8.4 (dt 1H); 8.5 (m, 1H). M + H = 302. 7.2 A-metoxi-A-metil-1H-indazol-3-carboxamida Se ponen en un matraz 4.0 g de ácido 1H-indazol-3-carboxílico, 2.6 g de hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina, 9.4 g de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 8.4 mi de piridina en 120 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra, el resto se recoge en agua. El precipitado amarillo obtenido se lava con agua y se seca bajo presión reducida. Se obtienen 3.5 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 3.5 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 7.25 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 13.65 (s, 1H). M + H = 206. 7.3 1-(1H-indazol-3-il)etanona Se ponen en un matraz 2.4 g de /V-metoxi-/\/-metil-1 /-/-indazol-3-carboxamida en 140 mi de tetrahidrofurano a 0°C y bajo argón. Se añaden gota a gota 19 mi de bromuro de metilmagnesio (3M en éter etílico). La mezcla se agita una hora a 0°C y 20h a temperatura ambiente. Se enfría a 0°C y se añaden 80 mi de agua y 40 mi de una disolución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con 40 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla heptano/acetato de etilo. Se obtienen 1.6 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 2.65 (s, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.7 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 13.9 (s, 1H). M + H = 161. 7.4 2-bromo-1-(1H-indazol-3-il)etanona Se ponen en un matraz 4.5 g de bromuro de cobre en 180 mi de acetato de etilo y se calienta a reflujo. Se añaden 1.6 g de 1-(1H-indazol-3-il)etanona. La mezcla se agita 4 horas a reflujo. Se filtra sobre papel y se vierte sobre 150 mi de una disolución al 20% de tiosulfato de sodio. La mezcla se extrae con 60 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 mi de una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 2.4 g de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 4.95 (s, 2H)¡ de 7.35 a 7.55 (m, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 14.1 (s, 1H). M + H = 239. 7.5 3-(6-{4-[1 -meti 1-1 -(tri metí lsilan¡loxi)eti l]piridi n-2-il}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il)-1H-indazol En un matraz de 50 mi, se introducen 140 mg del compuesto obtenido en 7.1 y 110 mg del compuesto obtenido en 7.4 en 4 mi de etanol. Se añaden 40 mg de bicarbonato de sodio y se calienta la mezcla a 80°C durante 4 h. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 137 mg de compuesto.
RMN 1H (CDCI3, ¿en ppm): 0 (s, 9H); 1.45 (s, 6H); 7.15 (m, 2H); 7.2 a 7.35 (m, 2H); 7.6 (m, 3H); 8.1 (s, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 9.85 (s, 1H); 10.2 (s, 1H). M + H = 370. 7.6 2-{2-[2-(ÍH-indazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]p¡r¡d¡n-4-il}propan-2-ol Se disuelven 130 mg del compuesto obtenido en 7.5 en 2 mi de THF, se añaden 90 mg de fluoruro de tetrabutilamonio hidratado y se agita 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el resto se purifica por cromatografía eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol. Se obtienen 99 mg de compuesto.
RMN 1H (DMSO-d6, d en ppm): 1.5 (s, 6H); 5.35 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.05 (m, 2H); 8.5 (d, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 9.4 (s, 1H); 13.15 (s, 1H); PF = 255-259°C.
Las tablas siguientes ¡lustran las estructuras químicas de fórmula general (I) (tabla 2) y las características fisicoquímicas (tabla 3) de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención. En estas tablas: « Ph » significa fenilo; « Cl » significa cloro; « F » significa flúor; « Br » significa Bromo; « Me » significa metilo; « MeO » significa metoxi; « (F2CH)0 » significa difluorometoxi; la columna « PF » indica los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C) o, cuando los productos han sido aislados en el estado de sólido amorfo o de aceite, están caracterizados por su masa [ + H] ; en la columna « Sal/base », « - » representa un compuesto en el estado de base libre, mientras que « HCI » representa un compuesto en el estado de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base).
Tabla 2 Tabla 3 PF o RMN Espectro 1H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] 310-315 4.75 (s, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.8 (t, 1H); de 7.9 a 8.0 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); de 8.17 a 8.25 (m, 3H); 8.9 (s, 1H); 9.328 (s, 1H); 9.32 (s, 1H); 9.67 (s, 1H). 390-395 4.75 (s, 2H); 6.6 (s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8:25 (m, 2H); 8.6 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 11.45 (s, 1H). 390-395 4.55 (s, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.6 (s, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.1 (s, 1H); 11.45 (s, 1H). 267 4.75 (s, 2H); de 7.5 a 7.6 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 8.0 (m, 2H), 8.1 (d, 2H); 8.3 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.3 (s, 1H). 405-410 4.75 (s, 2H); 6.65 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.6 (s, 1H); 8.7 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 12.05 (s, 1H). 305 3.9 (s, 3H); 4.7 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.0 s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.7 (s, 1H); 9.2 (s, 1H).
PF o RMN Espectro 1H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [342] 4.5 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 8.18 (m, 2H); 8.51 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.4 (s, 1H). [388] 1.3 (d, 3H); 1.7 (m, 4H); 2.3 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 3.2 (q, 1H), 4.5 (d, 2H); 5.3 (t, 1H); 6.45 (d 1H); 6.9 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.8 (s, 1H) [378] 3 (m, 6H); 4.7 (m, 2H); 5.59 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.65 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.01 (m, 2H); 8.41 (s, 1H); 8.91 (s, 1H). [338] 4.08 (s, 3H); 4.69 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.16 (m, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.59 (d, 1H); 9.01 (s, 1H). [358] 4.7 (d, 2H); 5.59 (t, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.75 (m, 3H); 7.85 (s, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.9 (d, 1H); 9 (s, 1H); 9.39 (s, 1H). [392] 1.11 (d, 6H); 2.51 (m, 1H); 4.68 (m, 2H); 5.57 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.8 (s, 1H); 8.29 (s, 2H); 8.9 (s, 1H); 9.9 (s, 1H).
PF o RMN Espectro H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [311] 2.73 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 5.31 (t, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 8.46 (s, 1H). [339] 2.72 (s, 3H); 4.49 (m, 2H); 5.31 (m, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.51 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.77 (m, 1H); 7.82 (m, 1H); 8.5 (s, 1H). [360] 2 (m, 4H); 3.29 (m, 4H); 4.48 (d, 2H); 5.29 (t, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.61 (m, 2H); 6.88 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.75 (m, 2H); 8.2 (s, 1H); 8.76 (s, 1H). [316] 4.48 (d, 2H); 5.31 (t, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.65 (m, 3H); 7.77 (m, 1H); 8.29 (m, 1H); 8.37 (m, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.85 (s, 1H). [331] 4.49 (m, 2H); 5.33 (m, 1H); 6.49 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.3 (m, 3H), 7.65 (m, 4H); 8.49 (s, 1H); 8.91 (s, 1H). [348] 4.49 (m, 2H); 5.35 (m, 1H); 6.49 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.72 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.96 (s, 1H). [347] 4.49 (m, 2H); 5.31 (m, 1H); 6.47 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.84 (m, 2H); 8 (d, 1H); 8.5 (s, 1H); 8.9 (s, 1H) PF o RMN Espectro 1H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [352] 4.7 (m, 2H); 5.6 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.3 (m, 4H); 8.6 (s, 1H); 8.95 (s, 1H). [313] 4.7 (m, 2H); 5.6 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.8 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.9 (s, 1H). [353] 2.51 (s, 3H); 4.7 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 7.31 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.91 (m, 2H); 8.31 (s, 1H); 8.88 (s, 1H). [347] 4.68 (m, 2H); 5.59 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.81 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); Ó.9 (s, 1H). [385] 3.25 (s, 3H); 4.7 (m, 2H); 5.6 (m, 1H); 7.45 s, 1H); 7.68 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.23 (d, 2H); 8.53 (s, 1H); 8.94 (s, 1H). [363] 4.7 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.85 (m, 2H); 7.9 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.95 (s, 1H). [363] 4.7 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.98 (m, 1H); 8.06 (m, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.92 (s, 1H). [322] 2.72 (s, 3H); 4.85 (d, 2H); 6.15 (t, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.48 (t, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.84 (m, 3H); 8.15 (s, 1H); 8.75 (s, 1H) PF o RMN Espectro 1H (DMS0-d6. d en ppm) [M + H] [328] 2.73 (s, 3H); 4.85 (d, 2H); 6.18 (t, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.73 (s, 1H) [352] 2.70 (s, 3H); 3.82 s, 3H); 4.82 (d, 2H); 6.16 (t, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.82 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.75 (s, 1H) [377] 1.98 (t, 4H); 3.28 (t, 4H); 4.82 (t, 2H); 6.18 (t, 1H); 6.60 (d, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.75 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.03 (s, 1H) [326] 4.82 (s, 2H); 6.19 (m, 1H); 7.31 (m, 2H); 7.38 (m, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.38 (t, 1H); 8.45 (d, 1H);9.22 (s, 1H) [386] 3.25 (s, 3H); 4.85 (s, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.00 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.22 (d, 2H) 8.67 (s, 1H); 9.14 (s, 1H) [348] 4.83 (s, 2H); 6.19 (m, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.67 (m, 3H); 7.79 (d, 1H); 8.12 (s, 1H) 8.53 (s, 1H); 9.20 (s, 1H) [364] 4.83 (s, 2H); 6.19 (m, 1H); 7.35 (m, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.85 (m, 3H); 7.98 (d, 1H); 8.12 (s, 1H) 8.55 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) PF o RMN Espectro '? (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [298] 4.82 (s, 2H); 6.18 (m, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.08 (s, 1H) 8.38 (s, 1H); 9.14 (s, 1H) [364] 4.83 (s, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.96 (d, 1H); 8.08 (d, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.55 (s, 1H); 9.15 (s, 1H) [376] 2 (m, 4H); 3.32 (m, 4H); 4.68 (d, 2H); 5.58 (t, 1H); 6.6 (d, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.75 (m, 3H); 8.11 (s, 1H); 8.82 (s, 1H). 1.5-182 1.5 (d, 3H); de 4.95 a 5.05 (m, 1H); 5.65 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.4 (s, 1H); 8.95 (s, 1H). 06-210 1.6 (s, 6H); 5.5 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.5 (d, 2H); de 7.6 a 7.7 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.0 (d, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.9 (s, 1H). [335] 2.68 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.49 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.61 (m, 2H); 7.75 (m, 2H); 8.48 (s, 1H). [358] 4.5 (d, 2H); 5.32 (t, 1H); 6.45 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.66 (m, 2H); 7.81 (m, 2H); 8.18 (m, 2H); 8.6 (s, 1H); 8.87 (s, 1H).
Ej PF o RMN Espectro 1H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [356] 2.4 (s, 3H); 4.82 (s, 2H); 6.20 (m, 1H); 7.48 (d, 1H); 119 7.63 (d, 1H); 7.80 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 9.08 (s, 1H) [314] 4.80 (s, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.51 (m, 120 2H); 7.61 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.08 (s, 1H) [347] 4.82 (s, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.67 (m, 121 2H); 7.83 (d, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.59 (m, 1H); 9.17 (s, 1H) [350] 3.23 (t, 2H); 4.57 (t, 2H); 4.81 (s, 2H); 6.17 (m, 1H); 122 6.82 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 9.07 (s, 1H) [348] 4.82 (s, 2H); 6.17 (m, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.65 (m, 123 2H); 7.80 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 9.11 (s, 1H) [315] 4.80 (d, 2H); 6.18 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 124 7.90 (m, 2H); 8.12 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.20 (s, 1H) 4.48 (s, 2H); 4.56 (s, 2H); 5.25 (m, 1H); 5.31 (m, [321] 1H); 6.44 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.40 (t, 125 1H); 7.60 (m, 2H) 7.81 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.85 (s, 1H) Ej PF o RMN Espectro 1H (DMSO-d6. d en ppm) [M + H] [328] 2.25 (s, 3H); 4.81 (m, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.1 (s, 1H); 133 7.35 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 9.11 (s, 1H). [347] 4.85 (m, 2H); 6.2 (m, 1H); 7 (s, 1H); 7.25 (m, 1H); 134 7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.11 (d, 1H); 9.11 (s, 1H); 11.3 (s, 1H). [327] 4.83 (d, 2H); 6.2 (t, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.7 (d, 1H); 135 7.9 (d, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.7 (m, 1H); 9.25 (s, 1H). [379] 3 (pico ensanchado, 6H); 4.81 (d, 2H); 6.18 (t, 1H); 136 7.49 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8 (d, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 9.11 (s, 1H). [347] 4.83 (d, 2H); 6.18 (t, 1H); 6.43 (s, 1H); 7.4 (m, 1H); 137 7.6 (m, 3H); 7.85 (m, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 11.3 (s, 1H). [339] 4.09 (s, 3H); 4.81 (d, 2H); 6.18 (t, 1H); 7.1 (m, 1H); 138 7.63 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.55 (m, 2H); 9.21 (s, 1H). [365] 2.8 (d, 3H); 4.81 (m, 2H); 6.18 (m, 1H); 7.69 (d, 1H); 139 7.9 (m, 3H); 8.05 (m, 2H); 8.11 (s, 1H); 8.48 (m, 1H); 8.58 (s, 1H); 9.12 (s, 1H).
Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador sobre NOT.
Evaluación de la actividad in vitro sobre células N2A Se ha evaluado la actividad de los compuestos de acuerdo con la invención sobre una l ínea celular (N2A) que expresa de manera endógena el receptor de ratón Nurrl y que está transfectada de manera estable con el elemento de respuesta que une NOT (N BRE) acoplado con el gen indicador luciferasa. Las CE50 están comprendidas entre 0.1 n M y 10 µ? . Los ensayos se han realizado de acuerdo con el modo de operación descrito más adelante.
La estirpe celular Neuro-2A proviene de un proveedor comercial estándar (ATCC) . El clon Neuro-2A se ha obtenido a partir de un tumor espontáneo proveniente de una cepa de ratón A albino por R .J Klebe et al. Esta estirpe Neuro-2A se transfecta a contin uación de manera estable con 8N BRE-luciferasa. Se cultivan las células N2A-8N BRE hasta la confluencia en frascos de cultivo de 75 cm2 que contienen DM EM enriquecido con 1 0% de suero fetal de ternero, 4.5 g/l de glucosa y 0.4 mg/ml de geneticina. Después de una semana de cultivo, las células se recuperan med iante tripsina al 0.25% durante 30 segundos, se vuelven a poner en suspensión en DM EM sin rojo de fenol, que contiene 4.5 g/L de glucosa, 1 0% de suero deslipidado Hyclone y se depositan en placas blancas de 96 pocilios con fondo transparente. Se depositan las células a razón de 60.000 por pocilio en 75 µ? durante 24 horas antes de la adición de los productos. Se aplican los productos en 25 µ? y se incuban 24 horas adicionales. El d ía de la medida, se añade a cada pocilio un volumen equivalente (1 00 µ?) de Steadylite, y después se esperan 30 minutos para obtener una lisis completa de las células y la producción máxima de señal.
Las placas se miden en un contador de luminiscencia para microplacas después de haber sido selladas con una pel ícula adhesiva . Los productos se preparan en forma de solución madre a 10"2 M , y se diluyen en DMSO al 1 00 % . Cada concentración de producto se diluye previamente en medio de cultivo antes de la incubación con las célu las, conteniendo así 0.625% final de DMSO . Por ejemplo, los compuestos n° 4, 10, 30, 36, 59 y 64 han mostrado una CE50 respectivamente de 4.5; 2 ; 48; 1 37; 74 y 102 n M .
Parece pues que los compuestos de acuerdo con la invención tienen un efecto modulador de NOT.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos para su aplicación en terapéutica en el tratamiento o en la prevención de enfermedades que implican a los receptores NOT.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto med icamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I) , o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente aceptable.
Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tauopatías (por ejemplo, parálisis progresiva supranuclear, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick); traumatismos cerebrales como isquemia y traumatismos craneales y epilepsia; enfermedades psiquiátricas como esquizofrenia , depresión , dependencia de una sustancia, trastornos de déficit de atención con hiperactividad ; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, como esclerosis en placa , encefalitis, mielitis y encefalomielitis y otras enfermedades inflamatorias, como patolog ías vasculares, aterosclerosis, inflamaciones de las articulaciones, artrosis, artritis reumatoide; osteoartritis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como asma , enfermedades autoinmu nes como diabetes tipo 1 , lupus, esclerodermias, Síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Addison y otras enfermedades inmunomediadas; osteoporosis; cánceres.
Estos compuestos también se pod rían utilizar como tratamiento asociado en los injertos y/o trasplantes de células madres.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden , como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención . Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención , o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica .
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral , sublingual, subcutánea , intramuscular, intravenosa, tópica , local , intratraqueal, intranasal , transdérmica o rectal , el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, puede administrarse en forma unitaria de administración , mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres h umanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o las enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como comprimidos, cápsulas blandas o du ras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual , bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación , las formas de administración tópica , transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa , las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 1 5.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de mag nesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; no estando dichas dosificaciones fuera del alcance de la invención . De acuerdó con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente la determina el médico de acuerdo con el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente.
La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patolog ías indicadas anteriormente que comprende la administración a u n paciente de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención , o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de fórmula (I): en la que: Ri representa: un grupo fenilo o naftilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos o grupos siguientes: halógeno, alquiloíd-do), haloalquiloíd-do), alcoxi(d-C10), haloalcox d-do), tioalquilo(d-do), -S(O)(alquilo-C1-C10), -S(O)2-alquilo(C1-C10), hidroxilo, oxo, ciano, nitro, hidroxi-alquileno(d-Cio), NRaRb-alquileno(d-C10), alcoxi(d-do)-alquileno(Ci-do)-oxi, NRaRb, CONRaRb, S02NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquiloíd-do), NRcC(0)ORe, NRcS02Re, arilalqu¡leno(d-Cio), arilo o heteroarilo monocíclico, estando el arilo o el heteroarilo monocíclico sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do), haloalquilo(d-C10), alcoxi(d-C10), haloalcoxi(d-do), NRaRb, hidroxilo, oxo, nitro, ciano o OCOalquiloíd-do) y R1 está unido a la imidazo [1,2- a]piridina por un carbono aromático; Het representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene de 5 a 6 átomos entre ellos 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O y S; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo (Ci-Ci0), alcox Ci-Cio), NRaRb, nitro, ciano, pudiendo estar el alquilo(Ci-Cio) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un halógeno, alcoxi(C-i-C10), , NRaRb o hidroxilo; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro, elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, alquilo^-C^o), haloalquilo^-C^), alcoxiíC^C^); R2 y R3 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Ci0), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo^-Cnj), haloalquilo(Ci-Cio), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; R4 representa: un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C 0), sustituido opcionalmente con un grupo Rf; un grupo arilo, sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-C 0), haloalquilo(d-do), alcoxi(d-do), haloalcoxi(d-do), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano, alquil (d-doMCO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquilo(d-do), NRcC(0)ORe o arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do). haloalquilo(d-do), alcoxiíCi-do), haloalcoxi(d-C 0), NRaRb, hidroxilo, nitro o ciano; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do), arilalquileno(Ci-Ci0) o arilo; Ra y Rb forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperacina, homopiperacina, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(Ci-C10), arilo o arilalquileno(d-do); : y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C 0), arilalquileno(d-do), arilo; o Re y Rd forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Re representa un grupo alquilo(d-C10), ar¡lalquileno(d-Cio), arilo; o Re y Re forman juntos un grupo alquileno(C2-C5); Rf representa un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(d-do), haloalcoxi(d-do), hidroxilo, ciano, NRaRb, C(0)NRaRb, NRcCORd, OC(0)NRaRb, OCOalquilo(d-do), NRcCOORe, S02NRaRb, NRcS02Re, arilalquilenoíd-do), arilo, estando el arilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo(d-do), haloalqu¡lo(Ci-Cio), alcoxi(d-do), haloalcoxi(d-do), NRaRb, hidroxilo, nitro, ciano o OCOalquilo(d-C 10/. en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque: representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilo (d-C10), alcoxi(d-do), CONRaRb, NRaRb , tioalquilo(d-do), -SíO alquilo-d-do), haloalquilo(Cf-do), hidroxialquileno(Ci-Cio), NRaRb-alquileno(d-do), NRcCORd, S02NRaRb, Ciano, nitro; Ra y Rb representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-C10); Re y Rd representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(d-do)-
3. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un halógeno, los grupos alquilo(C-i-Cio).
4. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegido entre un hidrógeno,
5. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R2 y R3 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C 0).
6. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Cio).
7. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque: R1 representa un grupo fenilo, furilo, quinoleinilo, indolilo, pirrolopiridinilo, piridinilo, isoquinoleinilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, metilo, metoxi, hidroximetilo, -CON(CH3)2, morfolinilo, pirrolidinil-etilo, -NHCO-CH(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -NH2, -CONHCH(CH3)2, pirrolidinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, metiltio, ciano, nitro, -NHCO(CH3), CON H(CH3) , CO N HC(CH3)3 -S02N(CH3)2, /sopentilo; Het representa un grupo furilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo; X representa de 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes el uno del otro elegidos entre un hidrógeno, un flúor, un grupo metilo; R representa en posición 3, 5, 7 u 8 de la imidazo[1 ,2-a]piridina de 1 a 4 átomos de hidrógeno o g rupos metilo; R2 y R3 representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R4 representa : un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en el estado de base o de sal de adición a un ácido.
8. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizados porque R representa en posición 3 de la imidazo[1 ,2-a]piridina 1 átomo de hidrógeno ó 1 grupo metilo.
9. Compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados por q ue representa un grupo fenilo, furilo o quinoleinilo, pudiendo estar estos grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre halógeno, alquilo^-Cn)); Het representa un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo piridinilo o un grupo tiazolilo; X representa un h idrógeno; R es un h id rógeno; R2 y R3 representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno, en el estado de base o de sal de adición a un ácido. 10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, elegidos entre: {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol¡ {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-¡l}metanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}metanol; • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-3-il}metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {6-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-2-il}metanol¡ • {5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-3-il}metanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-5-il}metanol; • {2-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-4- il}metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol72-il}metanol; • [2-(2-furan-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)p¡r¡d¡n-4-il]metanol y su hidrocloruro; • [5-(2-quinolin-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol y su hidrocloruro; • [4-(2-pTolilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-6-il)tien-2-il]metanol; • [2-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)piridin-4-il]metanol y su hidrocloruro; • [4-(2-quinolein-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol y su hidrocloruro; • {4-[2-(1H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {5-[2-(1/-/-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol y su hidrocloruro; • [4-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol y su hidrocloruro; • {4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol y su hidrocloruro; • {4-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol y su hidrocloruro; • {2-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}metanol y su hidrocloruro; • [2-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)piridin-4-il]metanol; • [5-(2-pTolilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-¡l]metanol; • {5-[2-(3-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(4-clorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-3-il}metanol; • 2-(4-clorofenil)-6-(4-metoximetil-furan-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridina; • {5-[2-(4-hidroximet¡l-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 il}metanol; • 4-[6-(5-hidroximet¡l-furan-2-M)imidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-2-il]-N, /V-dimetilbenzamida; • {5-[2-(1H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(2-metoxipiridin-3-il)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 il}metanol; • [5-(2-qu¡nolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(4-morfolin-4-¡lfenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 iljmetanol; • [5-(2-isoquinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-6-il)furan-2- ¡l]metanol; • (5-{2-[4-(1 -pirrolidin-1-iletil)fenil]imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l}furan-2-il)metanol; • 4-[6-(5-hidrox¡metil-tien-3-il)¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V, ?-dimetilbenz mida; • {4-[2-(2-metox¡piridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • [4-(2-isoquinolin-5-ilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)tien-2-iljmetanol; • A/-{3-[6-(5-hidroximet¡l-t¡en-3-il)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-2-il]fenil}isobutiramida; • (4-{2-[4-(1 -pirrolidin-1-iletil)fenil]¡m¡dazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il}tien-2-M)metanol; • {4-[2-(4-d¡metilaminometilfenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡en-2-il}metanol; • 2-fluoro-4-[6-(5-hidroximetil-tien-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V,/V-d¡metilbenzamida; • {4-[2-(3-am¡nofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • A/-tercbutil-5-[6-(5-hidrox¡metilt¡en-3-¡l)¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-il]nicotinamida; • [5-(3-metil-2-fenilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(3-met¡l-2-tien-2-¡lim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l)furan-2- ¡l]metanol ; • {5-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]furan-il}metanol; • {5-[2-(4-pirrolidin-1 -ilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-il}metanol; • 3-[6-(5-hidroximetilfuran-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-iljbenzonitrilo; • [5-(2-benzofu ran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-benzotiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-iljmetanol; • [5-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {4-[2-(4-nitrofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • [4-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol ; • {4-[2-(4-metiltiofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-M}metanol; • {4-[2-(4-metilsulfonil-fen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2 il}metanol; • [4-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-benzo[b]tien-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)t¡en-2-il]metanol; • [4-(3-met¡l-2-fenilimidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)tiazol-2-iljmetanol; • [4-(3-met¡l-2-tien-2-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {4-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6-il]tiazol-2-¡l}metanol; • {4-[2-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tiazol-2-¡l}metanol; • {4-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-metilsulfonil-fenil)imidazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-¡l]tiazol-2-il}metanol; • [4-(2-benzofuran-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il)tiazol-2-¡IJmetanol; • [4-(2-benzo[b]tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-¡IJmetanol; • [4-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • [4-(2-benzo[b]tien-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {4-[2-(4-p¡rrol¡din-1-ilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • 1 -{4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]t¡en-2- il}etanol; • 2-{4-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-6-il]tien-2-il}propan-2-ol; • {5-[2-(4-metoxifenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]p¡r¡din-6-il]furan-2-¡l}metanol; • {5-[2-(4-trifluorometilfenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]furan-2 il-metanol; • {5-[2-(4-metoxifenil)¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(4-fluorofenil)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(3,4-d¡fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-¡l}metanol; • [5-(2-tien-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(5-clorotien-2-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(2-fluorofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • {5-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]furan-2-¡l}metanol; • {5-[2-(4-cloro-3-metilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 il}metanol; • {5-[2-(4-metilsulfonil-fenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2 ¡l}metanol; • [5-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol ; • [5-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • {5-[2-(2 ,3-dihidrobenzofuran-5-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol¡ • [5-(2-fu ran-2-M¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)furan-2-¡l]metanol; • [5-(2-benzofuran-5-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)furan-2-il]metanol; • [5-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]pirid ¡n-6-il)furan-2-¡l]metanol ; • {5-[2-(4-metiltiofen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]fu ran-2-¡l}metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tien-2-il}metanol¡ • [4-(3-metil-2-t¡en-2-¡limidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-iljmetanol; • {4-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]pirid¡n-6-il]t¡en-2-il}metanol; • {4-[2-(2 ,4-difluorofen il)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(4-fluorofen il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]t¡en-2-il}metanol; • {4-[2-(3,4-d¡fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • 3-[6-(5-hid roximetil-tien-3-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2- iljbenzonitrilo; • {4-[2-(2-fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(3-bromofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-iljmetanol; • [4-(2-benzofuran-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • {4-[2-(1 -metil-1 /-/-bencimidazol-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • {4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tien-2-il}metanol; • [4-(2-furan-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • [4-(2-tiazol-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tien-2-il]metanol; • {4-[2-(4-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3-clorofenil)-3-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-fluorofenil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3,4-d¡fluorofenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-2-il}metanol; • [4-(2-tien-3-il¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)t¡azol-2-il]metanol; • [4-(2-piridin-2-¡l¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)t¡azol-2-il]metanol¡ • {4-[2-(5-clorotien-2-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tiazol-2-¡l}metanol¡ • {4-[2-(3-bromofen¡l)¡midazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-cloro-3-metilfen¡l)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-¡IJmetanol; • [4-(2-tien-2-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazo-2-il]metanol; • [4-(2-benzofuran-3-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-iljmetanol; • {4-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tiazol-2-il}metanol; • [4-(2-benzofuran-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-iljmetanol; • [4-(2-tiazol-2-ilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il)tiazol-2-il]metanol; • {5-[2-(3-hidroximet¡lfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]furan-2-il}metanol; • /V-{3-[6-(5-hidroximetilfuran-2-¡l)¡midazo[1 ,2-a]pir¡d¡n-2-il]fenil}isobutiramida; • 2-fluoro-4-[6-(5-hidroximetil-furan-2-M)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-2- \]-N, /V-dimetilbenzamida; • 2-{4-[2-(7H-indol-6-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tien-2-ilpropan-2-ol; • N-{3-[6-(2-hidroximetiltiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida; • {4-[2-(4-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(3-hidroximetilfenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol¡ • {4-[2-(7 --indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-2-il}metanol; • {4-[2-(4-metiltien-2-¡l)¡m¡dazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il]t¡azol-2-il}metanol; • {4-[2-(ÍH-indol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(2-fluoropiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-2-¡l}metanol; • 3-[6-(2-hidroximetiltiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-M]-/V,/V-dimetilbenzamida; • {4-[2-(1H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-¡l]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-iljmetanol; • 4-[6-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)imidazo[1 ,2-á]piridin-2-il]-/\/-metilbenzamida; • {4-[2-(4-metilt¡en-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol; • {4-[2-(1-metil-7H-indol-5-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]t¡azol-2-il}metanol; • [4-(2-quinolein-5-ilimidazo[1 ,2-a]piridin-6-M)-tiazol-2-il]metanol • A/-{4-[6-(2-hidroximetiltiazol-4-¡l)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-2-il]fenil}acetamida • {4-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)¡m¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]tiazol-2-il}metanol • [4-(2-isoquinole¡n-5-¡l¡midazo[1 ,2-a]p¡ridin-6-il)tiazol-2-¡IJmetanol • A/-{3-[6-(2-hidrox¡met¡l-tiazol-4-il)im¡dazo[1 ,2-a]pir¡din-2-¡l]fenil}isobutiramida; • 3-[6-(2-hidroximetiltiazol-4-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-2-il]-/V,A/-dimetilbencenosulfonamida; • {4-[2-(2,6-difluoropiridin-4-il)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]tiazol- 2- ¡l}metanol; • (4-{2-[1-(3-met¡lbutil)-7/--pirazol-4-il]im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il}tiazol-2-il)metanol; • 2-{4-[2-(1 -/-indol-6-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]-1 H-pirazol- 3- ¡l}propan-2-ol; • 2-{5-fluoro-2-[2-( 1 H-indol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-¡l}propan-2-ol ; • 2-{2-[2-( í H-¡ndol-6-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol; • 2-{2-[2-( 1 H-indazol-3-il)im¡dazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol ; • 2-{2-[2-(5-metilisoxazol-3-il)imidazo[1 ,2-a]piridin-6-il]piridin-4-il}propan-2-ol; • {5-[2-( 7H-indol-6-il)im¡dazo[1 ,2-a]pirid ¡n-6-il]-1 -metil- 7H-imidazol-2-il}metanol; • 2-{5-[2-(4-clorofenil)imidazo[1 ,2-a]pir¡din-6-il]furan-2-il}propan-2-ol .
10. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente.
11 . Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I ) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
12. Uso de u n compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de traumatismos cerebrales y de la epilepsia.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades psiquiátricas.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades inflamatorias.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la osteoporosis y los cánceres.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, tauopatías, esclerosis en placa.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la esquizofrenia, depresión, dependencia de una sustancia, trastornos de falta de atención y de hiperactividad .
19. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) por reacción de los compuestos de fórmula (VI I) en la que R6 representa un grupo OPG , R2, R3, Het, X, R son tales como se definen en la reivindicación 1 y GP es un grupo protector de la función hidroxilo, con R1 -Z siendo R 1 tal como se define en la reivindicación 1 y Z es un derivado de boro o de estaño, y después se desproteje el producto obtenido.
20. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (VI I) por reacción de los compuestos de fórmula (V) en la que Y es u n derivado de boro, R es tal como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (VI) en la que R6 representa un grupo OPG, R2, R3, Het y X son tales como se definen en la reivindicación 1 y GP es un grupo protector de la función hidroxilo.
21 . Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (I) por reacción de los compuestos de fórmula (I I) en la que R y R1 son tales como se definen en la reivindicación 1 e Y es un derivado de boro con un compuesto de fórmula (I I I) R5— HetVZ (i") 3 R2 en la que R5 representa un grupo R4_0 1- y R2, R3, R4, Het y X son tales como se definen en la reivindicación 1 y Z es un halógeno.
22. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reacionar una aminopiridina de fórmula general (XI) , en la que R2, R3 y X se definen de acuerdo con la reivindicación 1 , y R6 representa R4, con una bromocetona de fórmula general (XI I), en la que R 1 se define de acuerdo con la reivindicación 1 y R representa un átomo de h id rógeno o u n grupo alquilo(C-i -C i o) -
23. Procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: a) se hace reaccionar una aminopiridina de fórmula general (XI), en la que R2, R3 y X se definen de acuerdo con la reivindicación 1, y R6 representa R4, con una bromocetona de fórmula general (XII), en la que R1 se define de acuerdo con la reivindicación 1 y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C10) para obtener un compuesto de fórmula general (XIII) en la que R6 representa un grupo protector de función hidroxilo PG; b) se somete el compuesto de fórmula general (XIII) obtenido en la etapa b), a una reacción de desprotección.
24. Compuestos intermedios
25. Procedimiento de síntesis de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 en el que los compuestos de fórmulas generales (II), (V), (VII) y (X) son los compuestos de fórmulas generales (11-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (II-6), (II-7), (V-1), (VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (X-1), (X-2) , (X-3) y (X-4).
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