ME00615B - DERIVATI 2-ARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-α]PIRIDINA, NJIHOVO DOBIJANJE I NJIHOVA TERAPEUTSKA PRIMjENA - Google Patents
DERIVATI 2-ARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-α]PIRIDINA, NJIHOVO DOBIJANJE I NJIHOVA TERAPEUTSKA PRIMjENAInfo
- Publication number
- ME00615B ME00615B MEP-2009-107A MEP10709A ME00615B ME 00615 B ME00615 B ME 00615B ME P10709 A MEP10709 A ME P10709A ME 00615 B ME00615 B ME 00615B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- phenyl
- cycloalkyl
- pyridin
- imidazo
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 127
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 126
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 130
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 32
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- -1 hydroxylnu Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 2
- WYQYGENCHRSTOG-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(3-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(C2=CN3C=C(N=C3C=C2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 WYQYGENCHRSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001109698 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022676 Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Human genes 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPOUCVLXACDKEZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN(C=C(Br)C=C2)C2=N1 QPOUCVLXACDKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 102000045946 human NR4A2 Human genes 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- BHWZWUFQBFJLCT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C2=CN3C=C(N=C3C=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 BHWZWUFQBFJLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-2-ylethanone Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 YHXHHGDUANVQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 101150026563 NR4A2 gene Proteins 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 101001109694 Rattus norvegicus Nuclear receptor subfamily 4 group A member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Predmetni pronalayak se odnosi na derivate op[te formule (I) gde R 1 predstavlja fenil grupu ili naftil grupu, gde ove dve grupe mogu po potrebi biti supstituisane; R 2 i R 3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog atom vodonika, (C 1 -C 6 )alkil, (C 3 -C 7 )cikloalkil ili (C 3 -C 7 )cikloalkil(C 1 -C 3 )alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana aril grupom; R 4 predstavlja atom vodonika, grupu (C 1 -C 6 )alkil, (C 3 -C 7 )cikloalkil ili (C 3 -C 7 )cikloalkil(C 1 -C 3 )alkilen, gde je ova grupa po potrebi supstituisana; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata u obliku baze ili adicionih soli sa kiselinom.
Description
Predmet ovog pronalaska su derivati 2-aril-6-fenil-imidazo[1,2-α]piridina, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena u lečenju ili prevenciji bolesti u kojima učestvuju jedarni receptori Nurr-1, koji se takođe naziva i NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1 i HZF-3.
Predmet ovog pronalaska su jedinjenja koja odgovaraju formuli (I),
u kojoj :
R1 predstavlja
fenil grupu ili naftil grupu, gde ove dve grupe mogu po potrebi biti supstituisane jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)tioalkil, -S(O)(C1-C6)alkil, -S(O)2(C1-C6-alkil), hidroksilnu, cijano, nitro, hidroksi(C1-C6)alkilen, NRaRb(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilen-oksi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, aril(C1-C6)alkilen, aril ili heteroaril, aril ili heteroaril grupe su po potrebi supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog
atom vodonika,
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf;
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-Cô)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
R4 predstavlja
atom vodonika,
grupu (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf;
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro, cijano grupa, (C1-C6)alkiî(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe ili aril, gde je aril po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, grupe (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
Ra i Rb predstavljaju, nezavisno jedan od drugog,
atom vodonika ili grupu (Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(CI-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen ili aril ;
ili Ra i Rb formraju sa atomom azota koji ih nosi azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazinsku grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, aril ili aril(C1-C6)alkilen grupom;
Rc i Rd predstavljaju, nezavisno jedan od drugog,
atom vodonika ili grupu (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen, aril;
ili Rc i Rd formiraju grupu (C2-C5)alkilen;
Re predstavlja
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen, aril grupu,
ili Rc i Re formiraju zajedno grupu (C2-C5)alkilen;
Rf predstavlja
atom halogena, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen-oksi, hidroksilnu, cijano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril(C1-C6)alkilen, aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma. Ona, dakle, mogu da postoje u obliku enantiomera ili dijastereoizomera. Ovi enantiomeri, dijastereoizomeri, kao i njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine deo ovog izuma.
U različitim grupama koje će sada biti definisane, grupe Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf imaju iste definicije kao gorenavedene grupe.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, prvu grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koje mogu po potrebi biti supstituisane jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksi, cijano, nitro, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi ili aril grupe, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-Cô)alkoksi, halogeno(C1-C6) alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, drugu grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog,
atom vodonika,
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu po potrebi supstituisanu grupom Rf ;
R4 predstavlja
atom vodonika,
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, po potrebi supstituisanu grupom Rf ;
aril grupu, po potrebi supstituisanu jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1i-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi grupe, NRaRb, hidroksilne, nitro, cijano (C1-C6)alkil(CO)-, NRcCORd, ili aril grupe, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, treću grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
supstituent …… je u meta položaju na fenil grupi.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska četvrtu grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
R4 predstavlja atom vodonika, a
R2, R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, po potrebi supstituisanu grupom Rf.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska petu grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koje mogu po potrebi biti supstituisane jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedni od drugih od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksilne, nitro ili cijano grupe, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi ili aril grupe, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog,
atom vodonika,
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde ova grupa može po potrebi biti supstituisana grupom Rf;
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe;
R4 predstavlja
atom vodonika,
(C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf ,
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, nitro, cijano, (C1-C6)alkil(CO)-, NRcCORd grupe.
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska, šestu grupu jedinjenja u vidu baze ili adicione soli kiseline čine jedinjenja za koja :
R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koja može po potrebi biti supstituisana jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-Cô)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksilne, cijano, nitro, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi grupe,
R2 et R3 predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ,
(Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf,
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe
R4 predstavlja
atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(Ci-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf,
aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(CrC3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, nitro, cijano, (C1-C6)alkil(CO)-, NRcCORd grupe.
Kombinacije grupa jedan do šest, kako su ovde definisane, čine takođe deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u vidu baza ili adicionih soli kiselina.Ove adicione soli čine deo ovog pronalaska.
Ove soli se mogu dobiti sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina korišćenih, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I) čine takođe deo ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) mogu takođe postojati u obliku hidrata ili solvata, naime u obliku asocijacija ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili nekog rastvarača. Ti hidrati i solvati čine takođe deo ovog izuma.
U okviru ovog pronalaska
- atom halogena podrazumeva: atom fluora, hlora, broma ili joda;
- (Ci-C6)alkil grupa podrazumeva: zasićenu alifatičnu grupu od 1 do 6 ugljenika, linearnu ili razgranatu. Primera radi mogu se navesti metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercbutil, pentil grupa, itd;
- (C3-C7)cikloalkil grupa podrazumeva cikličnu grupu sa 3 do 7 ugljenika. Primera radi mogu se navesti ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil grupa, itd;
- alkilen grupa podrazumeva dvovalentnu zasićenu alkil grupu, linearnu ili razgranatu, na primer, (C1-C6)alkilen grupa predstavlja dvovalentan lanac ugljenika sa 1 do 6 atoma ugljenika, linearan ili razgranat, naročito metilensku, etilensku 1-metiletilensku, propilensku grupu;
- (C1-C6)alkoksi grupa podrazumeva : -O-alkil radikal, gde je alkil grupa kao što je prethodno definisano;
- (C3-C7)cikloalkoksi podrazumeva -O-cikloalkil radikal, gde je cikloalkil grupa kao što je prethodno definisano;
- halogeno(C1-C6)alkil grupa podrazumeva zasićenu alifatičnu grupu od 1 do 6 ugljenika, linearnu ili razgranatu ili cikličnu, koja je supstituisana jednim ili više atoma halogena, identičnih ili različitih. Primera radi mogu se navesti CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 grupe
- halogeno(C1-C6)alkoksi grupa podrazumeva -O-alkil radikal gde je alkil grupa kao što je prethodno definisano i koja je supstituisana jednim ili više atoma halogena, identičnih ili različitih. Primera radi, mogu se navesti grupe OCF3, OCHF2, OCCl3.
- tioalkil grupa podrazumeva S-alkil radikal ili gde je alkil grupa kao što je prethodno definisano
- atomi sumpora i azota mogu biti u oksidovanom stanju (N-oksid, sulfoksid, sulfon)
- aril grupa podrazumeva aromatičnu cikličnu grupu koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika. Primera radi, kao aril grupe mogu se navesti fenil ili naftil grupa;
- heteroaril grupa podrazumeva cikličnu aromatičnu grupu od 5 do 10 članova koji sadrže 1 do 4 heteroatoma odabranih od O, S ili N. Primera radi, što nije ograničavajuće, mogu se navesti grupe: imidazolil, tiazolil, oksazolil, furanil, tiofenil, oksadiazolil, tetrazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzimidazolil, indazolil, benzotiazolil, izobenzotiazolil, benzotriazolil, hinoleinil, izohinoleinil, hinoksalinil
Među jedinjenjima formule (I) koja su predmet ovog pronalaska mogu se naročito navesti sledeća jedinjenja:
[4-(2-fenilimidazo[1,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
[3-(2-fenilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
{4-[2-(4-pirolidin-l-ilfenil)-imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
[4-(2-bifenil-4-ilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
3-[6-(4-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril
3-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril
3-{6-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]imidazo[1,2-α]piridin-2-il}benzonitril
4-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril
[3-[2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil]metanol
[3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(4-pirolidin-l-ilfenil)imidazo[l,2-α]ρiridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-trifluorometoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-nitrofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{4-[2-(4-dietilaminofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
3-(2-naftalen-l-ilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
{3-[2-(2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo[l,2-α]piridin
{3-[2-(4-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-dimetoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,5-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlorhidrat (1:1)
{3-[2-(3-hlorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-hloro-3-metilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-d1Hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3-fluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
6-[3-(4-hlorofenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin
N-{4-[3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)benziloksi]fenil}acetamid
6-[3-(3-nitrofenoksimetil)feni1]-2-p-tolilimidazo[1,2-α]piridin
6-[3-(4-metilfenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin
4-[3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)benziloksi]benzonitril
1-{4-[3-(2-p-tolilimidazo[1,2-α]piridin-6-il)benziloksi]feni1}etanon
6-[3-(4-trifluorometilfenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin
{3-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
2-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
{2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlohidrat (1:1)
l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol, racemat
{3-[2-(2,4-d1Hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlorhidrat (1:1)
3-[2-(2-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-α] piridin-6-il]fenil}metanol
{3-[2-(4-(difluorometil)fenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
l-{2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
2-(4-hlorofenil)-6-(2-metoksimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin
2-(4-hlorofenil)-6-(2-metoksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin hlorhidrat (1:1)
2-(4-hlorofenil)-6-(4-metoksimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin
l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}propan-l-ol racemat
l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}pentan-l-ol racemat
l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}heptan-l-ol racemat
1-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}-3-metilbutan-1-ol racemat
{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}ciklopentilmetanol racemat
{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}fenilmetanol racemat
dekstrogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil} etanola
levogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanola
2-(4-hlorofenil)-6-(3-metoksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin
1-{4-[2-(4-hlorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
l-{3-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
l-{3-[2-(4-fluororofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
1-{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]feni1}etanol racemat
l-{3-[2-(2-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
l-{3-[2-(3-fluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
l-{3-[2-(3-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat
4-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]fenol
Prema pronalasku, jedinjenja opšte formule (I) mogu se dobiti postupkom opisanim u Šemi 1:
Šema 1
Sledeći Šemu 1, jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti reakcijom kuplovanja katalizovanom nekim metalom, kao što je paladijum, između 2-arilimidazopiridina opšte formule (II), u kojoj je Rl kao što je prethodno definisano, a Hal predstavlja atom halogena, i nekog derivata opšte formule (III), u kojoj X predstavlja derivat bora ili kalaja, a R5 predstavlja grupu, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule (I).
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takođe dobiti prema Šemi 1 reakcijom kuplovanja katalizovanom nekim metalom, kao što je paladijum, između 2-arilimidazopiridina opšte formule (II), u kojoj je Rl kao što je prethodno definisano, a Hal predstavlja atom halogena, i nekog derivata opšte formule (III), u kojoj X predstavlja derivat bora ili kalaja, a R5 predstavlja karbonilovan derivat R2COR3, u kome su R2 i R3 kao što je prethodno definisano, čime se dobijaju jedinjenja opšte formule (IV), na primer, prema metodu koji je opisao A. Gueiffier u HeIv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
Zatim, jedinjenja opšte formule (IV) mogu se transformisati u jedinjenja opšte formule (I) delovanjem nekog organometalnog derivata kao što je organomagnezijumov derivat, ili redukcijom karbonilne grupe pomoću metalnog hidrida, na primer natrijum borohidrida ili nekog njegovog derivata, ili bilo kojim metodom poznatom stručnjacima.
Ako se želi i ako je potrebno, proizvodi formule (I) mogu se podvrgnuti bilo kojoj reakciji poznatoj u struci, bilo kojim redosledom, da bi se transformisali u druge proizvode formule (I).
Kao primeri reakcija mogu se navesti reakcije esterifikacije ili amidifikacije kiselih grupa, reakcije karbamoilacije, reakcije hidrolize estarskih grupa, reakcije transformacije hidroksilne grupe u alkoksi, reakcije kuplovanja katalizovane nekim prelaznim metalom, reakcije zaštite reaktivnih grupa, reakcije uklanjanja zaštitnih grupa koje mogu da nose zaštićene reaktivne grupe, reakcije salifikacije nekom mineralnom ili organskom kiselinom ili bazom da bi se dobila odgovarajuća so, reakcije racemata u enantiomere, pa su tako dobijeni proizvodi formule (I), po potrebi, u svim mogućim izomernim oblicima, racemati, enantiomeri, dijastereoizomeri.
U Šemi 1, početna jedinjenja i reagensi, kad način njihovog dobijanja nije opisan, dostupni su komercijalno ili su opisani u literaturi, ili se, pak, mogu dobiti metodima koji su tamo opisani ili koji su poznati stručnjacima.
Primeri koji slede opisuju dobijanje nekih jedinjenja prema ovom pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući i služe samo da ilustruju ovaj pronalazak. Brojevi jedinjenja u primerima ukazuju na podatke date u tabelama koje slede i koje ilustruju hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja ovog izuma.
Nomenklatura ovih jedinjenja određena je na osnovu programa Autonom.
Primer 1 : [4-(2-feniIimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol (jedinjenje 1 u Tabeli)
1.1 6-Bromo-2-feniIimidazo [1,2-α] piridin
U balon se stavi 1,99 g 2-bromo-l-feniletanona, 1,73 g 2-amino-5- bromopiridina i 1 g natrijum bikarbonata u smeši od 20 ml etanola i 5 ml vode. Greje se na 80°C tokom 4h, ostavi da se ohladi i doda 40 ml vode. Smeša se meša 15 minuta, talog se zatim pokupi filtrovanjem, opere vodom, zatim diizopropiletrom i osuši u desikatoru. Dobija se 1,8 g jedinjenja
Tačka topljenja F= 192 - 194°C.
1.2 [4-(2-fenilimidazo[l,2- α ]piridin-6-il)fenil]metanoI
U epruvetu koja izdržava mikrotalase stavi se 150 mg 6-bromo-2-fenilimidazo[l,2-α]piridina, 125 mg 4-(hidroksimetil)fenilboronske kiseline, 19 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina) i 2 ml acetonitrila. U to se dodaje, pod strujom azota, 2 ml toluena degaziranog pod azotom, a zatim 2 ml 2M rastvora natrijum karbonata. Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 mn. Organska faza se pokupi, osuši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u diizopropil etru, talog pokupi filtrovanjem, opere i osuši. Prečišćava se rekristalizacijom u n-butanolu. Dobija se 52 mg jedinjenja .
Tačka topljenja F = 238 - 2400C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,2 (t, J = 5,6 Hz, 1H) ; od 7,24 do 7,73 (m, 9H) ; 7,96 (m, 2H) ; 8,36 (s, 1H) ; 8,84 (t, J = 1,3 Hz, 1H). M+H = 301.
Primer 2 : [3-(2-(naftaIen-2-il)imidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol (jedinjenje 9 u Tabeli)
2.1 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2- α]piridin
Postupajući kao u primeru 1, i polazeći od 0,5 g 2-bromo-l-(naftalen-2-il)etanona, 0,72 g 2-amino-5-bromopiridina i 0,29 g natrijum bikarbonata dobija se 0,83 g 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridina.
Tačka topljenja F = 226 - 2280C.
2.2 [3-(2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol
Pod strujom azota, u epruvetu koja izdržava mikrotalase i koja sadrži 5 ml toluena prethodno degaziranog u struji azota, 5 ml acetonitrila i 6 ml 0,5M rastvora natrijum karbonata, stavi se 500 mg 6-bromo-2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridina, 235 mg 3-(hidroksimetil)fenilboronske kiseline i 90 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina). Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 min. Organska faza se izdvoji, osuši i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razmuti u 5 ml dihlorometana. Formira se talog koji se pokupi filtrovanjem, opere u dihlorometanu, zatim u diizopropil etru i osuši pod sniženim pritiskom. Ovo se ponovi više puta (6) i čvrste supstance spoje. Dobija se 2,2 g jedinjenja koje se rekristalizuje u smeši n-propanol/voda 1/1. Talog se prosuši, opere diizopropil etrom i osuši pod sniženim pritiskom. Dobija se 1,96 g jedinjenja.
Tačka topljenja . F = 161 - 163°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm):: 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; od 7,29 do 7,73 (m, 8H) ; od 7,86 do 8,13 (m, 4H) ; 8,52 (m, 2H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 351.
Primer 3: [3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol (jedinjenje 10 u Tabeli)
3.1 6-bromo-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin
Postupajući kao u primeru 1, i polazeći od 150 mg 2-bromo-l-/?-toliltanona, 185 mg 2-amino-5-bromopiridina i 87 mg natrijum bikarbonata, dobija se 200 mg 6-bromo-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridina. Jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu eluirajem smešom dihlorometan/metanol 98/2. Dobija se 60 mg jedinjenja..
Tačka topljenja F = 226 - 2280C.
3.2 [3-(2-p-toliIimidazo[l,2- α]piridin-6-il)fenil]metanol
Pod strujom azota, u epruvetu koja izdržava mikrotalase i koja sadrži 2 ml toluena prethodno degaziranog u struji azota, 2 ml acetonitrila i 2 ml 2 M rastvora natrijum karbonata, stavi se 200 mg 6-bromo-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridina, 160 mg 3-(hidroksimetil)fenilboronske kiseline i 24 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina). Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 min. Organska faza se izdvoji, osuši i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razmuti u 6 ml dihlorometana. Talog se pokupi filtrovanjem, opere dihlorometanom i osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 100 mg jedinjenja . Tačka topljenja F = 171 - 1730C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): 2,32 (s, 3H) ; 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ; 5,23 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; od 7,19 do 7,67 (m, 8H) ; 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,82 (m, 1H). M+H = 315.
Primer 4: 6-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]-2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridin
(jedinjenje 17 u Tabeli)
U epruveti pod pritiskom, rastvori se 100 mg [3-(2-naftalen-2-ilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanola (Primer 2) i 120 mg metil etra 2-bromoetanola u 5 ml smeše metanol/dimetilformamid 1/1 i doda 1 g kalijum fluorida na glinici (aluminijum trioksidu). Epruveta se zatvori i zagreva 16h na 800C. Posle hlađenja eliminiše se mineral koji se opere dihlorometanom. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol 99/1. Dobija se ulje koje se kristališe u 5 ml diizopropil etra. Talog se pokupi filtrovanjem, opere diizopropil etrom i osuši pod sniženim pritiskom. Dobija se 44 mg jedinjenja
Tačka topljenja . F = 80 - 820C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm) : 3,25 (m, 3H) 3,55 (m, 4H) ; 4,57 (s, 2H) ; od 7,27 do 7,80 (m, 8H) ; od 7,82 do 8,16 (m, 4H) ; 8,52 (m, 2H) ; 8,89 (m, 1H). M+H = 409.
Primer 5 : {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-iI]fenil}metanoI
(jedinjenje 25 u Tabeli)
5.1 6-bromo-2-(4-hIorofenil)imidazo[l,2-α]piridin
Postupajući kao u primeru 1, i polazeći od 675 mg 2-bromo-l-(4-hlorofenil)etanona, 500 mg 2-amino-5-bromopiridina i 290 mg natrijum bikarbonata, dobija se 680 mg 6-bromo-2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-αjpiridina. Jedinjenje se prečisti hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol 98/2. Dobija se 60 mg jedinjenja.
Tačka topljenja F = 210 - 211°C.
5.2 {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol
Pod strujom azota, u epruvetu koja izdržava mikrotalase i koja sadrži 3 ml toluena prethodno degaziranog u struji azota, 3 ml acetonitrila i 3 ml 2 M rastvora natrijum karbonata, stavi se 210 mg 6-bromo-2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridina, 155 mg 3-(hidroksimetil)fenilboronske kiseline i 24 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina). Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 min. Organska faza se izdvoji, osuši i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se razmuti u dihlorometanu. Talog se pokupi filtrovanjem, opere u dihlorometanu, i osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 175 mg jedinjenja .
Tačka topljenja F = 181 - 1820C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H); od 7,28 do 7,71 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 335.
Primer 6: {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hidrohlorid (1 : 1) (jedinjenje 26 u Tabeli)
Suspenduje se 2,37 g {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanola u 80 ml dihlorometana i dodaje se kap po kap po kap, uz mešanje, 4,26 ml rastvora 5N hlorovodonične kiseline u 2-propanolu i meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak se razmuti u diizopropil etru, talog se pokupi filtrovanjem, opere dihlorometanom, zatim etil acetatom i prosuši. Čvrsta supstanca se rastvori na sobnoj temperaturi u minimumu metanola, a zatim ponovo taloži diizopropil etrom. Talog se pokupi filtrovanjem i osuši u pećnici pod sniženim pritiskom na 600C. Dobija se 2,23 g čvrste bledo žute supstance.
Tačka topljenja . F = 244 - 246°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm):4,59 (s, 2H) ; od 7,36 do 7,55 (m, 2H) ; od 7,58 do 7,74 (m, 4H) ; 7,96 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 8,05 (m, J = 8,7 Hz, 2H) ; 8,14 (dd, J = 9,3 Hz i 1,7 Hz, 1H) ; 8,70 (s, 1H) ; 9,15 (m, 1H). M+H = 335.
Primer 7 : 6-[3-(4-hlorofenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin
(jedinjenje 31 u Tabeli)
Rastvori se 200 mg [3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanola (Primer 3) u 20 ml suvog tetrahidrofurana, i doda 123 mg p-hlorofenola, 193 mg tributilfosfina i 210 mg 1,1'-azodikarbonildipiperidina i smeša se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se razmuti u 10 ml etil acetata, ukloni talog, filtrat koncentruje i ostatak prečisti hromatografijom. Dobijena čvrsta supstanca se razmuti u petrol etru, talog se pokupi filtrovnjem i osuši pod sniženim pritiskom. Dobija se 52 mg jedinjenja.
Tačka topljenja . F = 182 - 184°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): 2,32 (s, 3H) ; 5,17 (s, 2H) ; 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H) ; 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H) ; od 7,40 do 7,80 (m, 6H) ; 7,84 (m, J = 7,8 Hz, 2H) ; 8,32 (s, 1H) ; 8,86 (m, 1H). M+H = 425.
Primer 8 : 2-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol (jedinjenj 39 u Tabeli)
8.1 l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-iI]fenil}etanon
300 mg 6-bromo-2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridina (dobijenog kao što je opisano u 5.1), 240 mg 3-acetilboronske kiseline, 34 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina) pomešani su u epruveti koja izdržava mikrotalase i koja sadrži 4,5 ml acetonitrila, 4,5 ml toluena i 4,5 ml 2M rastvora natrijum bikarbonata. Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 min. Organska faza se izdvoji, osuši i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobija se čvrst ostatak koji se izmrvi u smeši od 3 ml dihlorometana i 3 ml diizopropil etra, tokom 30 min. Talog se pokupi filtrovanjem, opere diizopropil etrom i osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 209 mg jedinjenja .
Tačka topljenja F = 173 - 1750C.
8.2 2-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2- α]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol
U jedan balon, pod strujom azota, stavi se 150 mg jedinjenja dobijenog u stupnju 8.1 i rastvori u smeši od 20 ml dietil etra i 10 ml suvog tetrahidrofurana. Ohladi se u ledenom kupatilu i dodaje kap po kap 1,3 ml 1M rastvora metilmagnezijum bromida u dibutil etru. Smeša se meša u ledenom kupatilu jedan sat, zatim se dodaje 5 ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organska faza se izdvoji, osuši nad natrijum sulfatom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol 99/1. Dobijena čvrsta supastanca se spraši u diizopropil etru i povrati filtrovanjem, zatim se osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 65 mg jedinjenja.
Tačka topljenja F = 166 - 1680C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): : 1,47 (s, 6H) ; 5,06 (s, 1H); od 7,33 do 7,69 (m, 7H) ; 7,78 (m, 1H) ; 7,97 5 (m, J ≈ 8,5 Hz, 2H) ; 8,42 (s, 1H) ; 8,83 (m, 1H). M+H = 363.
Primer 9 : {2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanoI (jedinjenje 40 u Tabeli)
Pod strujom azota, u epruvetu koja izdržava mikrotalase i koja sadrži 5 ml toluena prethodno degaziranog u struji azota, 5 ml acetonitrila i 6 ml 0,5M rastvora natrijum karbonata, stavi se 200 mg 6-bromo-2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridina, 235 mg 3-(hidroksimetil)fenilboronske kiseline i 90 mg paladijum tetrakis(trifenilfosfina). Epruveta se stavi u mikrotalasni aparat i ozrači na 150°C tokom 15 min. Organska faza se izdvoji, osuši i filtrat koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom dihlorometan/metanol 98/2. Dobijena čvrsta supstanca se spraši u diizopropil etru i pokupi filtrovanjem, a zatim se osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 127 mg jedinjenja.
Tačka topljenja F = 164 - 166°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): : 4,44 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ; 5,19 (t, J = 5,4 Hz, 1H) ; od 7,25 do 7,64 (m, 8H) ; 7,98 (m, J = 8,3 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,54 (m, 1H). M+H = 335.
Primer 10: {2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlorhidrat (1 : 1) (jedinjenje 41 u Tabeli)
40 mg {2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanola se suspenduje u 1,5 ml etanola; doda se kap po kap po kap, uz mešanje, 1,79 ml rastvora 0,1 N hlorovodonične kiseline u 2-propanolu i meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak se razmuti u etanolu, talog se pokupi filtrovanjem opere etanolom, a zatim dietil etrom i prosuši. Proizvod se osuši u sušnici pod sniženim pritiskom na 60°C. Dobija se 17 mg čvrste bele supstance.
Tačka topljenja . F = 238 - 239°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm):: 4,50 (s, 2H) ; od 7,36 do 7,54 (m, 3H) ; od 7,60 do 7,70 (m, 3H) ; 7,77 (m, 1H) ; 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H) ; 8,14 (d,15 J = 9,2 Hz, 2H) ; 8,73 (s, 1H) ; 8,86 (s, 1H). M+H = 335.
Primer 11 : l-{3-[2-(4-hlorofeniI)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat (jedinjenje 42 u Tabeli)
U 150 mg l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanona (jedinjenje dobijeno u 8.1) rastvoreno u 20 ml metanola, dodaje se u porcijama 164 mg natrijum borohidrida. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi jedan sat, zatim se rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između vode i dihlorometana, organska faza se dekantuje, osuši nad natrijum sulfatom, a zatim se rastvarač ispari pod sniženim pritiskom. Ostatak se spraši u diizopropil etru i pokupi filtrovanjem, a zatim osuši u desikatoru pod sniženim pritiskom. Dobija se 124 mg jedinjenja. .
F = 174 - 176°C.
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm) : 1,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 4,79 (m, 1H) ; 5,19 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ; od 7,31 do 7,69 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
Primer 12 : Desnogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofeniI)imidazo[l,2-α]piridin-6- il]fenil}etanola (jedinjenje 60 u Tabeli)
263 mg l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemata (jedinjenje n°42, Primer 11) nanese se na kolonu ChiralPAK AD DAICEL 20μm 50x250mm. Eluira se smešom n-heptana i 2-propanola 80/20. Posle kristalizacije u diizopropil etru, dobija se 115 mg jedinjenja koje je najmanje zadržano.
Tačka topljenja . F = 168 - 1700C. [α]D = +14,3° (c = 0,4; MeOH).
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm):1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ; 4,79 (m, 1H) ; 5,20 (d, J = 4,3 Hz, 1H) ; od 7,31 do 7,69 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,6 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
Primer 13 : Levogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6- il]fenil}etanola (jedinjenje 61 u Tabeli)
Postupajući kao u primeru 12, i polazeći od 263 mg l-{3-[2-(4- hlorofenil)irnidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemata, dobija se 112 mg jedinjenja koje se najviše zadržava.
Tačka topljenja . F = 168 - 1700C. [α]D = -13,6° (c = 0,41; MeOH).
NMR 1H (DMSO-d6, δ u ppm): 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; 4,79 (m, 1H) ; 5,19 (d, J = 4,3 Hz, 1H) ; od 7,31 do 7,69 (m, 8H) ; 7,97 (m, J = 8,7 Hz, 2H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,84 (m, 1H). M+H = 349.
REPREZENTATIVNI PRIMERI
U ovoj Tabeli:
- kolona "o/m/p" daje podatak o položaju supstitucije na grupi na fenil jezgru "orto/meta/para";Ph označava fenil; C5H9 označava ciklopentil; C4H8N označava pirolidin-1-il..
- kolona "PF" daje podatke o tačkama topljenja proizvoda u Celzijusovim stepenima (0C), ili ako su izolovani proizvodi u vidu amorfnih supstanci ili ulja, okarakterisani su svojom masom [M+H];
- u koloni " so/baza " (Sel/base), " - " predstavlja jedinjenje u vidu slobodne baze, dok "HCl" predstavlja jedinjenje u vidu (hidrohlorida), a odnos u zagradi je odnos (kiselina/baza),
Tabela 1
Proizvodi 60 i 61 su enantiomeri racemata proizvoda 42.
Jedinjenja ovog pronalaska su podvrgnuta farmakološkim probama koje omogućuju da se odredi njihov modulatorski efekt na Nurr-1/NOT.
Procena in vitro aktivnosti na ćelijama N2A
Probe su se sastojale u tome da mere in vitro aktivnost jedinjenja ovog pronalaska na ćelijskoj liniji (N2A) koja endogeno eksprimira mišji receptor Nurr1 i koja je stabilno transfektovana elementom koji reaguje, povezivanjem NOT (NBRE) sa reporterskim luciferaznim genom. EC50 su između 0,01 i 1000 nM. Probe su izvedene na doleopisan način.
Ćelijska linija Neuro-2A potiče iz standardnog komercijalnog izvora (ATCC). Klon Neuro-2A su dobili, počev od jednog spontanog tumora u albino A soju miševa, R.J. Klebe i sar. Ova linija Neuro-2A je zatim stabilno transfektovana 8NBRE-
luciferazom. Ćelije N2A-8NBRE su kultivisane do konfluentnosti u bocama za kulture od 75 cm2 koje su sadržavale DMEM uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma, 4,5 g/L glukoze i 0,4 mg/ml geneticina. Posle kultivisanja od nedelju dana, ćelije su povraćene pomoću 0,25 % tripsina tokom 30 sekundi, a zatim vraćene u suspenziju u DMEM bez fenol crvenog, koji je sadržavao 4,5 g/L glukoze, 10% Hyclone seruma bez lipida i stavljene u ploče od 96 ležišta sa providnim dnom. Stavljano je po 60 000 ćelija u 75 μL po ležištu, 24 sata pre dodavanja proizvoda. Proizvodi su dodavani u po 25 μL i inkubirano je još 24 sata. Na dan merenja, svakom ležištu se dodaje ekvivalentna zapremina (100 μL) Steadylite-a, zatim se čeka 30 minuta da se postigne potpuna liza ćelija i maksimalna proizvodnja signala. Ploče se zatim mere u brojaču luminescencije za mikroploče, pošto su prethodno zatopljene nekim adhezivnim filmom. Proizvodi su pripremljeni prvo kao 10-2 M matični rastvori, zatim su razblaživani 100%-tnim DMSO. Pre inkubiranja sa ćelijama, svaka koncentracija proizvoda je razblaživana medijumom za kulturu, tako da je finalna koncentracija DMSO bila 0,625%.
Na primer, jedinjenja n° 17, 31, 39 i 40 iz Tabele pokazala su EC50 od 3,6 nM, 14 nM, 0,7 nM, odnosno 0,7 nM.
Procena veze sa humanim receptorom NOT
Direktno vezivanje između jedinjenja ovog pronalaska i humanog receptora NOT procenjeno je korišćenjem SPR (od surface plasmon resonance, površinska rezonancija plazmona) tehnologije. U toj probi, protein se fiksira kovalentnom vezom za matricu, a ispitivani molekul se ubrizga u komoru koja sadrži sensorski čip (biohvatač ili površinski reaktivan). Signal je direktno srazmeran količini proizvoda koja se veže za protein. Probe vezivanja su vršene u instrumentu BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscatawai N. J.). Ceo protein GST-NOT (NOT-FL) je nabavljen od Invitrogen (PV3265).
Vezivni domen liganda NOT (His-Thr-NOT 329-598) eksprimiran je i prečišćen kao što je opisano u Nature 423, 555-560. Dva proteina, razblažena do koncentracije od 20 μg/ml u acetatnom puferu pH 5,0, koji sadrži i 5 mM DTT, imobilisana su na površini karboksimetil 5' dekstrana (CM5 sensorski čip, Biacore Inc.) kuplovanjem amina prema proceduri koju preporučuje Biacore, eluiranjem puferom HBS-N (10 mM HEPES, 0,15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7,4). Približno 10 000-15 000 jedinica rezonancije (RU) proteina uhvaćene su na površini senzorskog čipa CM5. Matični rastvori ispitivanih jedinjenja 1,5 mM u DMSO serijski su razblaživani elucionim puferom (50 mM HEPES pH 8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 2% DMSO, 1 mM DTT) do koncentracija u rasponu od 3,75 do 0,1 μM. Svaka koncentracija proizvoda injecirana je na 4°C tokom 1 minuta, brzinom od 30 μl/min. Disocijacija je registrovana tokom 5 minuta, bez nekog postupka za regeneraciju površine. Dobijeni signali su korigovani probama svake koncentracije proizvoda na nemodifikovanoj površini dekstrana (blankovi). Signal koji potiče od migracionog pufera je oduzet od ukupnog signala ("dvostruko referentni"), kao i efekt DMSO-a. Analiza signala izvršena je pomoću programa za analizu Biacore S51 (verzija 1.2.1). Jedinjenja su zatim klasifikovana na osnovu njihovih maksimalnih nivoa fiksiranja i kinetičkih parametara vezivanja za imobilisan protein.
Primera radi, jedinjenje n° 9 ima jak afinitet, a jedinjenje n° 10 ima srednji afinitet.
Izgleda, dakle, da jedinjenja ovog izuma imaju modulatorski efekt na NOT.
Jedinjenja ovog izuma mogu se, znači, koristiti za dobijanje lekova za terapeutsku primenu u lečenju bolesti u kojima sudeluju NOT receptori.
Tako, prema jednom drugom aspektu, predmet ovog pronalaska su lekovi koji sadrže neko jedinjenje formule (I), ili njegovu adicionu so neke farmaceutski prihvatljive kiseline.
Ovi lekovi nalaze svoju primenu u terapeutici, naročito u tretiranju i prevenciji neurodegenerativnih oboljenja kao što su, na primer, Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, tauopatije (npr. progresivna supranuklearna paraliza, fronto temporalna demencija, kortikobazalna degeneracija, Pikova bolest); skleroza u plakovima, cerebralne traume, kao što su ishemija, povrede lobanje i epilepsija; psihijatrijska oboljenja kao što su šizofrenija, depresija, zavisnost od neke supstance, poremećaji kao što su nedostatak pažnje i hiperaktivnost; inflamatorna oboljenja kao što su vaskularne patologije, ateroskleroza, zapaljenje zglobova, artroza, reumatoidni artritis; osteoartritis, alergijska inflamatorna oboljenja, kao što je astma; i, na kraju, tretman osteoporoze, kancera.
Ova jedinjenja bi se mogla koristiti i u tretmanu vezanom za transplantate i/ili transplantacije ćelijskih sojeva (linija.).
Prema drugom svom aspektu, ovaj pronalazak tiče se i farmaceutskih sastava koji kao aktivan princip sadrže neko od jedinjenja ovog pronalaska Ovi farmaceutski sastavi sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
Navedeni ekscipijenti se biraju prema željenom farmaceutskom obliku i načinu davanja, od uobičajenih ekscipijenata poznatih ljudima iz struke.
U farmaceutskim sastavima ovog pronalaska, za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, topičnu, lokalnu, intratrahealnu, intranazalnu, transdermalnu ili rektalnu primenu, aktivan princip navedene formule (I), ili so, može se dati u jedinstvenom obliku primene, pomešan sa klasičnim farmaceutskim ekscipijentima, životinjama i ljudima za profilaksu ili lečenje navedenih poremećaja i bolesti.
Jedinstveni oblici prilagođeni primeni obuhvataju oblike za oralnu primenu, kao što su tablete, meke ili tvrde gelule, praškovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, oblike za sublingvalnu, bukalnu, intratrahealnu, intraokularnu, intranazalnu primenu, primenu inhaliranjem, oblike za topičnu, transdermalnu, subkutanu, intramuskularnu ili intravenoznu primenu, oblike za rektalnu primenu i implante. Za topičku primenu, mogu se koristiti jedinjenja ovog izuma u vidu masti, gelova, pomada ili losiona.
Ilustracije radi, jedinstveni oblik primene nekog jedinjenja ovog izuma, u vidu tablete, može da sadrži sledeće komponente:
Jedinjenje ovog izuma 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Natrijum kroskarmeloza 6,0 mg
Kukuruzni skrob 15,0 mg
Hidroksipropil-metilceluloza 2,25 mg
Magnezijum stearat 3,0 mg
Mogu da postoje specijalni slučajevi kada su potrebne jače ili slabije doze; takve doze ne izlaze iz okvira ovog izuma. Prema uobičajenoj praksi, za svakog pacijenta lekar određuje odgovarajuću dozu, prema načinu primene, težini i odgovoru datog pacijenta.
Još jedan aspekt ovog izuma tiče se takođe metode lečenja navedenih patologija, što podrazumeva davanje pacijentu efikasne doze nekog jedinjenja ovog izuma, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Claims (19)
1.Jedinjenja koja odgovaraju formuli (I) u kojoj: R1 predstavlja: fenil grupu ili naftil grupu, gde ove dve grupe mogu po potrebi biti supstituisane jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)tioalkil, -S(O)(C1-C6)alkil, -S(O)2(C1-C6-alkil), hidroksilne, cijano, nitro, hidroksi(C1-C6)alkilen, NRaRb(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilen-oksi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe, NRcSO2Re, aril(C1-C6)alkilen, aril ili heteroaril grupe, aril ili heteroaril grupe su po potrebi supstituisane jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe; R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-Cô)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe; R4 predstavlja atom vodonika, grupu (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro, cijano grupe, (C1-C6)alkiî(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcC(O)ORe ili aril grupe , gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, grupe (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano; Ra i Rb predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu (Ci-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(CI-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen ili aril ; ili Ra i Rb formiraju sa atomom azota koji ih nosi azetidin, pirolidin, piperidin, azepin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, homopiperazinsku grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, aril ili aril(C1-C6)alkilen grupom; Rc i Rd predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili grupu (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen, aril; ili Rc i Rd formiraju grupu (C2-C5)alkilen; Re predstavlja (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, aril(C1-C6)alkilen, aril grupu, ili Rc i Re formiraju zajedno grupu (C2-C5)alkilen; Rf predstavlja atom halogena, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen-oksi, hidroksilnu, cijano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril(C1-C6)alkilen, aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe; u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
2.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje se odlikuje time što : R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koja može po potrebi biti supstituisana jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksi, cijano, nitro, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi ili aril grupe, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-Cô)alkoksi, halogeno(C1-C6) alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe. u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
3.Jedinjenja formule (I) prema zahtevima 1 ili 2, koja se odlikuju time što : R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu po potrebi supstituisanu grupom Rf; R4 predstavlja atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, po potrebi supstituisanu grupom Rf; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen-oksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro, cijano grupe, (C1-C6)alkiî(CO)-, NRcCORd ili aril, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, grupe (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe; u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
4.Jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 3, koje se odlikuje time što je: supstituent u položaju meta na fenil grupi; u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
5.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili3, koje se odlikuje time što R4 predstavlja atom vodonika, a R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu po potrebi supstituisanu grupom Rf ; u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
6.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje se odlikuje time što R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koja može po potrebi biti supstituisana jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksi, cijano, nitro, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi ili aril grupe, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil-(C1-C3)-alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-Cô)alkoksi, halogeno(C1-C6) alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe. u vidu baze ili adicione soli neke kiseline. R2, R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu po potrebi supstituisanu grupom Rf ; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi NRaRb, nitro, cijano grupe, R4 predstavlja atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, po potrebi supstituisanu grupom Rf ; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, nitro, cijano, (C1-C6)alkil(CO)-, NRcCORd, u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
7.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, koje se odlikuje time što R1 predstavlja naftil grupu ili fenil grupu koja može po potrebi biti supstituisana jednim ili više atoma ili grupa odabranih nezavisno jedan od drugog od sledećih atoma ili grupa : halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkoksi, hidroksi, cijano, nitro, NRaRb, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkil, halogeno(C1-C6)alkoksi grupe, R2 i R3 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu po potrebi supstituisanu grupom Rf ; aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C6)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogeno(C1-C6)alkoksi, NRaRb, hidroksilne, nitro ili cijano grupe, R4 predstavlja atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen grupu, gde je ova grupa po potrebi supstituisana grupom Rf , aril grupu, gde je aril grupa po potrebi supstituisana jednim ili više supstituenata odabranih od halogena, (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(C1-C3)alkilen, halogeno(C1-C6)alkil, nitro, cijano, (C1-C6)alkil(CO)-, NRcCORd grupe. u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
8.Jedinjenja [4-(2-fenilimidazo[1,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol [3-(2-fenilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol {4-[2-(4-pirolidin-l-ilfenil)-imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol [4-(2-bifenil-4-ilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol 3-[6-(4-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril 3-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril 3-{6-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]imidazo[1,2-α]piridin-2-il}benzonitril 4-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]benzonitril [3-[2-(naftalen-2-il)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil]metanol [3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol {3-[2-(4-pirolidin-l-ilfenil)imidazo[l,2-α]ρiridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-trifluorometoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-nitrofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {4-[2-(4-dietilaminofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol 3-(2-naftalen-l-ilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)fenil]metanol {3-[2-(2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol 6-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]-2-naftalen-2-ilimidazo[l,2-α]piridin {3-[2-(4-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2-metoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2,4-dimetoksifenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3,5-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlorhidrat (1:1) {3-[2-(3-hlorofeni1)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-hloro-3-metilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3,4-dihlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3-fluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol 6-[3-(4-hlorofenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin N-{4-[3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)benziloksi]fenil}acetamid 6-[3-(3-nitrofenoksimetil)feni1]-2-p-tolilimidazo[1,2-α]piridin 6-[3-(4-metilfenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin 4-[3-(2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin-6-il)benziloksi]benzonitril 1-{4-[3-(2-p-tolilimidazo[1,2-α]piridin-6-il)benziloksi]feni1}etanon 6-[3-(4-trifluorometilfenoksimetil)fenil]-2-p-tolilimidazo[l,2-α]piridin {3-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol 2-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}propan-2-ol {2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlohidrat (1:1) l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol, racemat {3-[2-(2,4-dihlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol hlorhidrat (1:1) 3-[2-(2-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-trifluorometilfenil)imidazo[1,2-α] piridin-6-il]fenil}metanol {3-[2-(4-(difluorometil)fenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}metanol l-{2-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat 2-(4-hlorofenil)-6-(2-metoksimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin 2-(4-hlorofenil)-6-(2-metoksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin hlorhidrat (1:1) 2-(4-hlorofenil)-6-(4-metoksimetilfenil)imidazo[1,2-α]piridin l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}propan-l-ol racemat l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}pentan-l-ol racemat l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}heptan-l-ol racemat 1-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}-3-metilbutan-1-ol racemat {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}ciklopentilmetanol racemat {3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}fenilmetanol racemat dekstrogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil} etanola levogiri enantiomer l-{3-[2-(4-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanola 2-(4-hlorofenil)-6-(3-metoksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin 1-{4-[2-(4-hlorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat l-{3-[2-(2,4-difluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat l-{3-[2-(4-fluororofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat 1-{3-[2-(3,4-difluorofenil)imidazo[1,2-α]piridin-6-il]feni1}etanol racemat l-{3-[2-(2-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat l-{3-[2-(3-fluorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat l-{3-[2-(3-hlorofenil)imidazo[l,2-α]piridin-6-il]fenil}etanol racemat 4-[6-(3-hidroksimetilfenil)imidazo[l,2-α]piridin-2-il]fenol u vidu baze ili adicione soli neke kiseline.
9.Lek koji se odlikuje time što sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8, ili neku adicionu so ovog jedinjenja neke farmaceutski prihvatljive kiseline.
10.Farmaceutski sastav koji se odlikuje time što sadrži neko jedinjenje formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8, ili neku farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
11.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji neurodegenerativnih oboljenja
12.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji cerebralnih trauma i epilepsije.
13.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji psihijatrijskih oboljenja.
14.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji inflamatornih oboljenja.
15.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji osteoporoze i kancera.
16.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog tretmanu vezanom za transplantate i/ili transplantacije ćelijskih linija.
17.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji bolesti Parkinsona, Alchajmera, tauopatija i skleroze u plakovima.
18.Upotreba nekog jedinjenja formule (I) prema bilo kom zahtevu od 1 do 8 za dobijanje leka namenjenog lečenju i prevenciji šizofrenije, depresije, bolesti zavisnosti, poremećaja pažnje i hiperaktivnosti.
19. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, koji se odlikuje time što se jedinjenja dobijaju reakcijom kuplovanja, katalizovanoj metalom, između 2-arilimidazipiridina opšte formule (II), u kojoj Hal predstavlja atom halogena, i nekog derivata opšte formule (III), u kojoj X predstavlja derivat bora ili kalaja, a R5 predstavlja grupu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0608350A FR2906250B1 (fr) | 2006-09-22 | 2006-09-22 | Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2007/001517 WO2008034974A1 (fr) | 2006-09-22 | 2007-09-19 | DERIVES DE 2-ARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2-α]PYRIDINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00615B true ME00615B (me) | 2011-12-20 |
| MEP10709A MEP10709A (en) | 2011-12-20 |
Family
ID=37841968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-107/09A MEP10709A (en) | 2006-09-22 | 2007-09-19 | 2-ARYL-6-PHENYLIMIDAZO[1,2-alpha]PYRIDINE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF |
Country Status (43)
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2928923B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2928921B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2928922B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2928924B1 (fr) | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2933609B1 (fr) * | 2008-07-10 | 2010-08-27 | Fournier Lab Sa | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson. |
| FR2950344B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur aplication en therapeutique. |
| FR2950345B1 (fr) * | 2009-09-18 | 2011-09-23 | Sanofi Aventis | Derives acetyleniques de 5-phenyl-pyrazolopyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2953520B1 (fr) * | 2009-12-04 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2884956A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine derivatives |
| US9745328B2 (en) | 2013-02-04 | 2017-08-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Flap modulators |
| TWI644899B (zh) | 2013-02-04 | 2018-12-21 | 健生藥品公司 | Ｆｌａｐ調節劑 |
| US20160185774A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-06-30 | Institut Pasteur Korea | Anti-Infective Compounds |
| WO2016161960A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Beigene, Ltd. | NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES |
| MA52119A (fr) | 2015-10-19 | 2018-08-29 | Ncyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| MY199220A (en) | 2015-11-19 | 2023-10-20 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| JP6911031B2 (ja) | 2015-12-22 | 2021-07-28 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 免疫調節剤としての複素環化合物 |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| US20170342060A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MY197280A (en) | 2016-06-20 | 2023-06-09 | Incyte Corp | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| EP3484866B1 (en) | 2016-07-14 | 2022-09-07 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MA46045A (fr) | 2016-08-29 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs |
| CN109952300B (zh) * | 2016-09-24 | 2022-01-18 | 百济神州有限公司 | 5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶 |
| PT3558990T (pt) | 2016-12-22 | 2022-11-21 | Incyte Corp | Derivados de tetrahidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores da internalização de pd-l1 |
| BR112019012993A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-03 | Incyte Corporation | derivados de benzo-oxazol como imunomoduladores |
| US20180179201A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| MA47099A (fr) | 2016-12-22 | 2021-05-12 | Incyte Corp | Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs |
| ES2899402T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-03-11 | Incyte Corp | Derivados de piridina como inmunomoduladores |
| US11472788B2 (en) | 2017-11-25 | 2022-10-18 | Beigene, Ltd. | Benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenases |
| HRP20230090T1 (hr) | 2018-03-30 | 2023-03-17 | Incyte Corporation | Heterociklički spojevi kao imunomodulatori |
| HUE061503T2 (hu) | 2018-05-11 | 2023-07-28 | Incyte Corp | Tetrahidro-imidazo[4,5-C]piridin-származékok mint PD-L1 immunmodulátorok |
| US11753406B2 (en) | 2019-08-09 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Salts of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| PH12022550754A1 (en) | 2019-09-30 | 2023-08-23 | Incyte Corp | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
| AU2020385113A1 (en) | 2019-11-11 | 2022-05-19 | Incyte Corporation | Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor |
| EP4058065A4 (en) * | 2019-11-13 | 2023-05-03 | Aprinoia Therapeutics Limited | COMPOUNDS FOR DEGRADING TAU PROTEIN AGGREGATES AND USES THEREOF |
| TW202233615A (zh) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式 |
| WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| MX2023005362A (es) | 2020-11-06 | 2023-06-22 | Incyte Corp | Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4041624B2 (ja) * | 1999-07-21 | 2008-01-30 | 三井化学株式会社 | 有機電界発光素子 |
| AU2001249672A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for using 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-a) pyridines as h3 antagonists |
| GB0119911D0 (en) * | 2001-08-15 | 2001-10-10 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| MXPA05003058A (es) * | 2002-09-19 | 2005-05-27 | Schering Corp | Nuevas imidazopiridinas como inhibidores de cinasa dependientes de ciclina. |
| GB0303503D0 (en) * | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2554554A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pyridines as antiprotozoal agents |
-
2006
- 2006-09-22 FR FR0608350A patent/FR2906250B1/fr active Active
-
2007
- 2007-09-13 TW TW096134253A patent/TWI381837B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 NZ NZ575337A patent/NZ575337A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 AR ARP070104136A patent/AR062897A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-19 EP EP07848251A patent/EP2069342B1/fr active Active
- 2007-09-19 BR BRPI0718517-0A patent/BRPI0718517A2/pt active Search and Examination
- 2007-09-19 KR KR1020097005741A patent/KR101470039B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 DK DK07848251.0T patent/DK2069342T3/da active
- 2007-09-19 DE DE602007006525T patent/DE602007006525D1/de active Active
- 2007-09-19 AU AU2007298856A patent/AU2007298856B2/en not_active Ceased
- 2007-09-19 ES ES07848251T patent/ES2345016T3/es active Active
- 2007-09-19 HR HR20100408T patent/HRP20100408T1/hr unknown
- 2007-09-19 ME MEP-107/09A patent/MEP10709A/xx unknown
- 2007-09-19 SI SI200730316T patent/SI2069342T1/sl unknown
- 2007-09-19 UA UAA200903928A patent/UA95976C2/ru unknown
- 2007-09-19 EA EA200970311A patent/EA017442B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-19 PL PL07848251T patent/PL2069342T3/pl unknown
- 2007-09-19 PT PT07848251T patent/PT2069342E/pt unknown
- 2007-09-19 JP JP2009528752A patent/JP5336378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 CN CN2007800352403A patent/CN101516881B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-19 WO PCT/FR2007/001517 patent/WO2008034974A1/fr not_active Ceased
- 2007-09-19 AT AT07848251T patent/ATE467633T1/de active
- 2007-09-19 MY MYPI20091157A patent/MY145603A/en unknown
- 2007-09-19 RS RSP-2010/0356A patent/RS51412B/sr unknown
- 2007-09-19 ZA ZA200901551A patent/ZA200901551B/xx unknown
- 2007-09-19 MX MX2009002802A patent/MX2009002802A/es active IP Right Grant
- 2007-09-19 CA CA2662848A patent/CA2662848C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-20 JO JO2007401A patent/JO2643B1/en active
- 2007-09-20 PE PE2007001266A patent/PE20080671A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-21 UY UY30603A patent/UY30603A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-21 CL CL200702733A patent/CL2007002733A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-26 CR CR10643A patent/CR10643A/es unknown
- 2009-03-02 IL IL197352A patent/IL197352A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-03-05 GT GT200900049A patent/GT200900049A/es unknown
- 2009-03-10 TN TN2009000081A patent/TN2009000081A1/fr unknown
- 2009-03-18 HN HN2009000502A patent/HN2009000502A/es unknown
- 2009-03-19 US US12/407,449 patent/US7915284B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-19 NI NI200900037A patent/NI200900037A/es unknown
- 2009-03-19 SV SV2009003193A patent/SV2009003193A/es active IP Right Grant
- 2009-03-19 CO CO09028759A patent/CO6160308A2/es unknown
- 2009-04-16 MA MA31788A patent/MA30792B1/fr unknown
- 2009-04-20 NO NO20091562A patent/NO20091562L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-20 CY CY20101100678T patent/CY1110232T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00615B (me) | DERIVATI 2-ARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-α]PIRIDINA, NJIHOVO DOBIJANJE I NJIHOVA TERAPEUTSKA PRIMjENA | |
| JP5508385B2 (ja) | 多置換２−アリール−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、ならびにこれらの調製および治療的使用 | |
| US8148370B2 (en) | Polysubstituted derivatives of 2-aryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridines, and preparation and therapeutic use thereof | |
| TWI481606B (zh) | 二苯基吡唑并吡啶衍生物、其製備及其治療用途 | |
| RS51652B (sr) | Derivati imidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamida, njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena | |
| US7902219B2 (en) | 2-benzoylimidazopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| MX2008016560A (es) | Utilizacion de 2-benzoil-imidazopiridinas en terapeutica. | |
| MX2008016550A (es) | Utilizacion terapeutica de derivados de imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamidas. | |
| US8618301B2 (en) | 5-phenylpyrazolopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| HK1135388B (en) | 2-ARYL-6-PHENYLIMIDAZO[1,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF | |
| HK1135896A (en) | Use of 2-benzoyl-imidazopyridines in therapeutics |