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PT1910333E - Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase - Google Patents

Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase Download PDF

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PT1910333E
PT1910333E PT67763060T PT06776306T PT1910333E PT 1910333 E PT1910333 E PT 1910333E PT 67763060 T PT67763060 T PT 67763060T PT 06776306 T PT06776306 T PT 06776306T PT 1910333 E PT1910333 E PT 1910333E
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PT
Portugal
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alkyl
alkylene
aryl
heterocyclyl
halogen
Prior art date
Application number
PT67763060T
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English (en)
Inventor
Joachim Brendel
Oliver Plettenburg
Armin Hofmeister
Dieter Kadereit
Matthias Loehn
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PT1910333E publication Critical patent/PT1910333E/pt

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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE ISOQUINOLONA SUBSTITUÍDA COM PIPERIDINILO COMO INIBIDORES DA RHO-CINASE" A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolona e isoquinolina como descritos nas reivindicações, à sua preparação e à sua utilização no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição da Rho-cinase e/ou da fosforilação da fosfatase da cadeia leve da miosina mediada pela Rho-cinase. A activação de uma GTPase RhoA pequena após estimulação agonista resulta na conversão de RhoA da forma inactiva ligada a GDP na forma activa ligada a GTP com a ligação subsequente e activação da Rho-cinase. São conhecidas duas isoformas, a Rho-cinase 1 e a Rho-cinase 2. A Rho-cinase 2 é expressa nas células do músculo liso vascular e células endoteliais. A activação da Rho-cinase 2 pela RhoA ligada a GTP activa leva à sensibilização ao cálcio das células do músculo liso através da inibição mediada por fosforilação da actividade fosfatase da cadeia leve da miosina e, desse modo, à regulação positiva da actividade da cadeia leve reguladora da miosina (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que a Rho-cinase está envolvida na vasoconstrição, incluindo no desenvolvimento de tónus miogénico e hipercontractilidade do músculo liso (Gokina et al. J. Appl.-Physiol. 2005, 00 cn 1940-8), contracção do músculo liso brônquico (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1 1190-1200), asma (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000,389,103) e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hipertensão pulmonar (Fukumoto et al.
Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997,389, 990-4) e hipertensão ocular e regulação de pressão intra-ocular (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47,
Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e doença arterial oclusiva periférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), enfarte do miocárdio (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-9), hipertrofia e insuficiência cardíaca (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol
Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), doença coronária, arteriosclerose, restenose (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000,466,70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), diabetes, complicações diabéticas, utilização de glucose e síndrome metabólica (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49,2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, e. g. , disfunção eréctil peniana (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunológicas, SIDA, osteoporose, disfunções endócrinas, e. g. hiperaldosteronismo, distúrbios do sistema nervoso central tal como degenerescência neuronial e lesão da medula espinal (Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al.
Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sei 2000, 2 67, 1929; Yamamoto, et ai. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasospasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 2000,87,195; Kim, et al. Neurosurgery 2000,46, 440), dor, e. g. dor neuropática (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), infecção de aparelhos digestivos por bactérias (documento WO 98/06433), desenvolvimento e progressão de cancro, neoplasia onde foi demonstrada que a inibição da Rho-cinase inibe o crescimento e metástase de células tumorais (Itoh, et al. Nature Medicine 1999,5,221; Somlyo, et al. Res Commun 2000,269,652), angiogénese (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269,633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348,273), proliferação e motilidade das células do músculo liso vascular (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação de células endoteliais, retracção e motilidade de células endoteliais (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), formação de fibra de stress (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et ai. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745;
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Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34,
Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10), e reabsorção óssea (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97). activação do sistema de transporte e troca de Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), doença de Alzheimer (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), activação de aducina (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) e na sinalização do SREB (Elemento de ligação de 3 resposta de esterol) e os seus efeitos no metabolismo de lípidos (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Por conseguinte, um composto com efeito inibidor sobre a Rho-cinase e/ou a fosforilação da fosfatase da cadeia leve da miosina mediada pela Rho-cinase é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares e não cardiovasculares que envolvem a Rho-cinase como a causa patológica primária ou secundária, como a hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença coronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g. dor neuropática, degenerescência neuronial, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de vasos sanguíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tais como osteoporose, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia, desenvolvimento e progressão de cancro, e. g., cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e as suas metástases. 4 0 documento WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente substituídos com um grupo heterocíclico ligado por - (CH2) i-6~0- (CH2) o-6~r - (CH2) o-6_S-(CH2) o-6~ ou - (CH2) ο-6-ligado, úteis como agentes neuroprotectores. O documento WO 2004/106325 (Schering AG) descreve profármacos do inibidor de Rho-cinase fasudil tendo um grupo éter ou éster na posição 1 do anel de isoquinolina. O documento WO 2001/039726 descreve genericamente derivados de ciclo-hexilo substituídos com -O-alquil(Co-Cio)-heteroarilo úteis para o tratamento de infecções microbianas. O documento JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o tratamento de doenças provocadas por Heliobacter pylori, tal como por exemplo cancro ou úlcera de gastrite. Os derivados de isoquinolina podem estar substituídos com OH na posição 1 e estão, de um modo preferido, substituídos na posição 5 com X-[alquileno (Ci-C6) ) ] o-i_Y em que X pode ser oxigénio e Y pode ser um grupo arilo ou heterocíclico.
Yoshida et ai. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) divulgam a 6-benziloxi-isoquinolina para o tratamento de infecções provocadas por Heliobacter pylori. O documento US 5 480 883 divulga genericamente, como inibidores do receptor de EGF e/ou PDGF úteis para inibir a proliferação celular, compostos da fórmula "Ar I - X - Ar II" em que X pode ser (CHRi) m-Z-(CHR:.) n, e. g. Z-CH2, em que Z pode ser O, Ri é hidrogénio ou alquilo, Ar I pode ser, entre outros, uma isoquinolona opcionalmente substituída e Ar II pode ser, entre 5 outros, um sistema heterocíclico monocíclico C3-7 saturado opcionalmente substituído. 0 documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve genericamente, como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolona que estão opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf)pOR43 em que p pode ser zero e R43 é, e. g., um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de N, O ou S; e estão substituídos com um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído directamente ligado na posição 4. O documento WO 2005/030130 (Merck & Co.) descreve genericamente, como inibidores do canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, etc., derivados de isoquinolina que podem estar substituídos com hidroxilo na posição 1 e estão opcionalmente substituídos na posição 6 com um grupo (CReRf) pOR43, em que p pode ser zero, e R43 é, e. g., um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4-6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos seleccionados de N, O ou S; e estão substituídos com um anel arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído directamente ligado na posição 4. O documento WO 03/053330 (Ube) descreve derivados de isoquinolona da fórmula 6 {heteroaril} - C(R)(R)(NH2) HN,
O como inibidores de Rho-cinase. 0 documento EP 1541559 AI (Asahi Kasei) divulga derivados de isoquinolina substituída na posição 5 úteis para inibir a fosforilação da cadeia leve reguladora da miosina. 0 documento EP 1403255 AI divulga derivados de indazole como inibidores de Rho-cinase.
Uma forma de realizaçao da presente invenção é um composto da fórmula (I)
0) em que R2 é H, alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-R' , [alquileno (Οχ-Οε) ] o-i-O-alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-Ce) ] o-i-O-R' , [alquileno (Οχ-Οε) ] o-i-NH2, [alquileno (Ci-C6) ] o-i-NHalquilo (Cx-Οε) , [alquileno (Ci~Ce) ] o-i-N [alquilo (Cx-C6) ] 2, [alquileno (Cx-C6) ] ο-χ- CH[R' ]2, [alquileno (Cx-C6) ] o-i-C (O)-R', [alquileno (Cx-C6)]o-i~ 7 C (Ο) NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (O)NH-R', ou [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (O) N [R ' ] 2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R' , OH, 0-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(0)-R", R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo(C3-Cs), alquileno (C1-C6)-R'; r5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-Cê) , alcenilo (C2-C6> , R', alquileno (Ci-Cê) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-Cê) -arilo (Cê-Cio) , alquileno (Ci-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquÍlo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C (0) -alquilo (Ci-C6) , NH-C(O)- R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo (Ci-C6) ; R6 é H; r7 e Rs são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , 0-alquilo (Ci-C6) , 0- [alquileno (Ci-C6) ] o-i-R' / alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C6)-R'f NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquilo(Ci-Cô ) , NH-S02-R', S02-NH2, SOz-NHR', NH-C (0)-alquilo (Cx-C6) , NH-C(0)-R', C(0)N[alquilo(Ci-C6) ]2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cê) ; néO, 1, 2, 3 ou 4; e L é 0 ou O-alquileno(Ci-C6) ; heterociclilo (C5-C10) ou em que R' é cicloalquilo (C3-C8) , arilo (Cê-Cio) ; e R" é cicloalquilo (C3-Cs) , heterociclilo (C5-Ci0) , arilo (C6-C10) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R' , alquileno (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-Cê)-0-R' ou alquileno (Ci-Cê) -NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro alquilo (Ci-C6) , heterociclilo (C5-C10) , arilo (C6-Cio) , alquileno (C1-C4) - heterociclilo (C5-C10), alquileno (C1-C4) -arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C4) -NHalquilo (Ci~Ce) , alquileno (C1-C4) -N [alquilo (Ci-Ce) ] 21 alquileno (C1-C4)-N [arilo (C6-C10) ] 2 ou alquileno (C1-C4) - N [heterociclilo (C5-C10) ] 2; e em que nos resíduos R4, R5, R7 e Rg um átomo de hidrogénio de alquilo ou alquileno pode estar opcionalmente substituído com OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2 ou um alquilo ou alquileno pode estar halogenado uma vez ou mais; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Noutra forma de realização de um composto de fórmula (I) nos resíduos R4, R5, R7 e R8 um átomo de hidrogénio de alquilo ou alquileno pode estar opcionalmente substituído com OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
As formas estereoisoméricas dos derivados de isoquinolona da fórmula (I) incluem os correspondentes derivados de isoquinolina substituída com hidroxilo na posição 1 tautoméricos da fórmula (I') 9
R
d) em que Ri é H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-cicloalquilo (C3-Cs) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i~ heterociclilo (C5-C10) , [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-arilo (C6-C10) , C(0)-alquilo (Ci-C6) , C(0)alcenilo (C2-C6) , C(0)-alcinilo (C2-C6) , C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-ci cl alquilo (C3-Cs) , C(0)-[alquileno(Ci-C6) ] o-i_heterociclilo (C5-C10) ou C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-arilo (C6-Ci0) , e em que R3, R4, R5, R6, R7, Rs/· R9/· n e L são como definidos acima.
Numa forma de realização preferida, R2 no composto da fórmula (I) é Η, o composto é assim caracterizado por um composto da fórmula (II) R5 1 A "L"1 > —z 7J 0) V V 'Rr (R9)n 0 r8 (II). Numa outra forma de realização preferida, Ri no composto da fórmula (I') é H, 0 composto é assim caracterizado por um composto da fórmula (II' 10 r4 T5 R3rY ~>Re *7 X (Rg)n OH r8 (ΙΓ). Os compostos (II) e (II ) são formas tautoméricas um do outro. Por exemplo, o composto da fórmula
é um tautómero do composto com a fórmula
As seguintes formas de realização preferidas referem-se aos compostos das fórmulas (I), (I'), (II) e (II'): R3 é de um modo preferido H, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , alquileno (C1-C4)-R', 0-R" ou NHR". Mais preferido, R3 é H, alquilo (C1-C6) ou NHR". Muito preferido, R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heterociclilo(C5-C6) ou NH-fenilo, especialmente preferido R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heteroarilo (C5-C6) contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenilo. Muito especialmente preferido, R3 é H. 11
De um modo preferido, R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cê) , NH-arilo (Cê-Cio) ou alquileno (Ci-Cê) -R' . De um modo mais preferido, R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cê) , NH-arilo (Cê-Cio) ou alquileno(C4-Cê)-R'· Numa outra forma de realização preferida, R4 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cg) , NH-arilo (C6-Ci0) ou alquileno (C1-C2)-arilo (Cê-Cio) . Muito preferido, R4 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-Cê). Especialmente preferido, R4 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-Cê). Muito especialmente preferido, R4 é H.
De um modo preferido, R5 é H, halogéneo, CN, alquilo(C4-Cê) , R', NH-arilo (Cê-Cio) ou alquileno (C4-Cê)-R'· De um modo mais preferido, R5 é H, halogéneo, alquilo (C4-Cê) , R', NH-arilo (Cê-Cio) ou alquileno(C4-Cê)-R'· Numa outra forma de realização preferida, R5 é H, halogéneo, arilo (Cg-Cio) , NH-arilo (Cê-Cio) , alquileno (C1-C2)-arilo (Cê-Cio) , alquilo (Ci-Cê) ou heteroarilo (Cê-Cio). Muito preferido, R5 é H, halogéneo, fenilo, alquilo (C4-Cê) ou heteroarilo(C5-Cê) · Especialmente preferido, R5 é H, halogéneo ou alquilo (C4-Cê) . Mais especialmente preferido R5 é H ou halogéneo. Muito especialmente preferido, R5 é H.
De um modo preferido, Rg é H.
De um modo preferido, R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, alquilo (C4-Cê) , O-alquilo (C4-Cê) , alcenilo (C2-C6) , R' ou alquileno (C4-C6) -cicloalquilo (C3-C8) . Mais preferido, R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, alquilo (C4-C4) , O-alquilo (C4-C4) , alcenilo (C2-C4) , fenilo, cicloalquilo (C3-C6) , alquileno (C4-C4)-cicloalquilo (C3-C6) ou heteroarilo (C5-Cê) · Ainda mais preferido, R7 e Rs são independentemente um do outro H, halogéneo, alquilo(C4-C4) , O-alquilo (C4-C4) ou cicloalquilo (C3-C6) . De um modo muito preferido, R7 é H, halogéneo, alquilo (C4-C4) ou O-alquilo (C4-C4) e 12 R8 é H. Noutra forma de realização ainda mais preferida, R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogéneo, alquilo(Ci-C4) , O-alquilo (Ci-C4) ou fenilo. Especialmente preferido, R7 e Rg são H.
Rg é de um modo preferido halogéneo ou alquilo(C1-C4). Mais preferido, R9 é Cl, F, metilo ou etilo. De um modo mais preferido R9 é metilo.
De um modo preferido, n é 0, 1, 2 ou 3. Mais preferido, n é 0 ou 1. Muito preferido, n é 0. O grupo de ligação L pode estar ligado ao anel de piperidinilo em qualquer posição via um átomo de carbono endociclico do piperidinilo e pode, desse modo, formar o estereoisómero (R) ou (S) de um composto de acordo com a invenção.
Numa forma de realização preferida, L está ligado na posição 4 do anel de piperidinilo
ou L está ligado na posição 3 do anel de piperidinilo 13 *6 *6
(R9)n em todas as suas formas estereoquímicas.
Numa forma de realização especialmente preferida, L está ligado na posição 4 do anel de piperidinilo.
De um modo preferido, L é O-metileno, O-etileno ou 0. De um modo mais preferido, L é O-metileno, O-etileno ou muito preferido 0 ligado à posição 4 do anel de piperidinilo.
De um modo muito preferido, L é 0.
Em formas de realização preferidas da presente invenção, um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmulas (I) ou (I') podem ter, independentemente uns dos outros, quaisquer das definições preferidas, mais preferidas ou muito preferidas dos grupos especificado acima ou qualquer uma ou algumas das denotações especificas que estão compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima, sendo todas as associações de definições preferidas, mais preferidas ou muito preferidas e/ou denotações específicas um objecto da presente invenção. Também em relação a todas as formas de realização preferidas, a invenção inclui os compostos das fórmulas (I) ou (I') em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as proporções, e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 14
Uma forma de realizaçao preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6)-R', OH, 0-R", NH2 ou NHR"; R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo(Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-Cs) , alquileno (Ci~C<s) -R' ;
Rs é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci~Ce) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Ce) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) , NH-C(O)- R', C(0)N[alquilo(Ci-C6)]2f C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; Rõ é H; r7 e R8 são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6)-R', NH2, NH-R', NH-S02-alquilo (Ci-Cê) , NH-S02-R'a SO2-NH2, S02-NHR', NH-C(O)-alquilo (Ci-C6) , NH-C (0) -R' , C (0) N [alquilo (Ci-C6) 1 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo(Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cê) ; n é 0, 1, 2; e L é 0 ou O-alquileno (C1-C3) ; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; 15 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C6) , alquileno (C1-C2)-R' ou NHR"; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C2) -R ' ; R5 é H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cê) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cê) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) -arilo (Cê-Cio) , alquileno (Ci-Cê)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-C(O)-alquilo (Ci-C6) ou C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2;
Re é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3) - arilo (Cê-Cio) , alquileno (C1-C3)-R', NH-R', NH-S02-alquilo (Ci-C6) ou SO2-NH2; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cê) ; n é 0 ou 1; e L é 0 ou 0-metileno; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; 16 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma forma de realização muito preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) , alquileno (C1-C2) -R' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alquileno (C1-C2) -R ' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-C6), R', alquileno (C1-C6) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , NH-R' ; R6 é H; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3) - arilo (C6-Cio) , alquileno (C1-C3)-R', NH-S02-alquilo (Ci-C6) ou S02-NH2; n é 0 e Rg não está presente ou n é 1 e R9 é halogéneo ou alquilo(C1-C4) ; e L é 0; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; 17 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Outra forma de realização preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6)-R', OH, 0-R", NH2 ou NHR"; r4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-Cê) , cicloalquilo (C3-C8) r alquileno (Ci~Ce) -R' ;
Rs é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-Ce) , R'r alquileno (Ci-Cõ) -arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-Ce) -arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquÍlo(Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-C6) , NH-C(O)- R', C(0)N[alquilo(Ci—C6) ] 2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-Ce) ;
Re é H; r7 e Rs são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Cl—C6) , 0-alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6)-arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6)-R', NH2, NH-R', NH-S02-alquilo(Ci-C6) , NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C(O)- alquilo(Ci-Ce) , NH-C(0)-R\ C (0)N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo(Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-C6) ; n é 0, 1, 2; e 18 L é 0 ou O-alquileno (C1-C4) ; em que Ri, R2, R', R", Rx e Ry são como definidos acima; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C6) ou alquileno (C1-C2) -R' ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cô) ou alquileno (C1-C2) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo(Ci-Cô) , R6 é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C6) ou fenilo;
Rg é halogéneo ou alquilo (Ci-Cô) ; n é 0 ou 1; e L é 0 ou O-metileno; em que Ri, R2, R', são como definidos acima; 19 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Uma forma de realização muito preferida da presente invenção é um composto da fórmula (I), (I'), (II) ou (II') em que R3 é H; R4 é H, halogéneo ou alquilo(C1-C4) ; R5 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-C6) ;
Re é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) ou fenilo;
Rg é alquilo (C1-C4) ; n é 0 ou 1; e L e 0; em que Ri, R2 são como definidos acima, de um modo preferido Ri é H e R2 é H; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas.
Como em qualquer forma de realização da invenção, nas formas de realização anteriores que contêm definições 20 preferidas, mais preferidas, muito preferidas ou ilustrativas dos compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter quaisquer das suas definições preferidas, mais preferidas, muito preferidas especificadas acima ou qualquer uma ou algumas das denotações especificas que estão compreendidas pelas suas definições e são especificadas acima.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos das fórmulas (I) e (I') significam os seus sais orgânicos e inorgânicos como descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Devido à estabilidade fisica e química e à solubilidade, para os grupos ácidos é dada preferência inter alia aos sais de sódio, potássio, cálcio e amónio; para os grupos básicos é dada preferência inter alia aos sais de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos, por exemplo, como cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos e sais de aminoácidos, de bases ou ácidos carboxílicos naturais. A preparação de sais fisiologicamente aceitáveis a partir de compostos das fórmulas (I) e (I') que são capazes de formar sais, incluindo as suas formas estereoisoméricas, ocorre de um modo conhecido per se. Os compostos da fórmula (I) formam sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou amónio opcionalmente substituídos estáveis com reagentes básicos, tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amónia ou bases orgânicas, por exemplo trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou, de outro modo, aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Nos casos em que os compostos das fórmulas (I) ou (!') têm grupos básicos, 21 também podem ser preparados sais de adição de ácido estáveis com ácidos fortes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanossulfónico, succínico, p-toluenossulfónico e ácido tartárico.
Os sais com um anião fisiologicamente inaceitável tal como, por exemplo, trifluoroacetato pertencem igualmente ao contexto da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para utilização em não terapêutica, por exemplo em aplicações in vitro. A invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou (I') na forma dos seus racematos, misturas racémicas e enantiómeros puros e aos seus diastereómeros e as suas misturas.
Se os radicais ou substituintes puderem ocorrer mais do que uma vez nos compostos das fórmulas (I) ou (I'), podem ter todos, independentemente uns dos outros, os significados especificados e serem idênticos ou diferentes.
Os compostos da invenção também podem existir em várias formas polimórficas e/ou solvatos, por exemplo como formas amorfas e cristalinas polimórficas. Todas as formas polimórficas dos compostos da invenção fazem parte do contexto da invenção e são um outro aspecto da invenção. 22
Todas as referências a "composto (s) de fórmula (1)" ou a "composto(s) de fórmula (I')" a seguir referem-se a composto (s) das fórmulas (I) ou (I') como descritos acima, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, solvatos como aqui descritos. 0 termo alquilo e os substituintes alquileno correspondentes são entendidos como um residuo de hidrocarboneto que pode ser linear, i. e. cadeia linear, ou ramificado e ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, respectivamente, quando aplicável. Isto também se aplica, se um grupo alquilo ocorre como um substituinte noutro grupo, por exemplo, num grupo alcoxilo (O-alquilo), S-alquilo ou -Oalquileno (Οι-Οε)-0-, num grupo alcoxicarbonilo ou num grupo arilalquilo. Os exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo, os n-isómeros de todos estes grupos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, iso-hexilo, sec-butilo, terc-butilo ou terc-pentilo. Os grupos alquilo podem estar - salvo indicação em contrário - halogenados uma vez ou mais, e. g. os grupos alquilo podem estar fluorados, e. g., perfluorados. Os exemplos de grupos alquilo halogenados são CF3 e CH2CF3, 0CF3, SCF3 ou -0- (CF2) 2-0-.
Alcenilo são, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo) , 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-meti1-2-butenilo, 5-hexenilo ou 1,3-pentadienilo.
Alcinilo são, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) ou 2-butinilo.
Halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. 23
Os grupos cicloalquilo (C3-Cs) são grupos alquilo cíclicos contendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono endocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclooctilo, os quais também podem estar substituídos e/ou conter 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquilo insaturados) como, por exemplo, ciclopentenilo ou ciclo-hexenilo podem estar ligados através de qualquer átomo de carbono.
Um grupo arilo (Cê-Cio) significa um anel aromático ou um sistema de anéis aromático, o qual compreende dois anéis aromáticos que estão fundidos ou ligados de outro modo, por exemplo um grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetra-hidronaftilo, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-l-on-ilo. Um grupo arilo (C6-C10) preferido é o fenilo.
Um grupo heterociclilo(C5-C10) significa um sistema de anel mono- ou bicíclico, o qual compreende, além de carbono, um ou mais heteroátomos tais como, por exemplo, e. g. 1, 2 ou 3 átomos de azoto, 1 ou 2 átomos de oxigénio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou associações de diferente heteroátomos. Os resíduos de heterociclilo podem estar ligados em quaisquer posições, por exemplo na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Os grupos heterociclilo(C5-C10) podem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarilo] ou (2) saturados ou (3) mistos aromáticos/saturados.
Os grupos heterociclilo(C5-Ci0) adequados incluem acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzomorfolinilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, furanilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cromen-2-onilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofurano, furilo, furazanilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzimidazolilo) , isoxazolilo, morfolinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, prolinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridonilo, piridooxazoles, piridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1.3.4- tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo e xantenilo. Piridilo significa 2-, 3- e 4-piridilo. Tienilo significa 2- e 3-tienilo. Furilo significa 2- e 3-furilo. Também estão incluídos os N-óxidos correspondentes destes compostos, por exemplo, l-oxi-2-, 3- ou 4-piridilo. 25
As substituições nos resíduos heterociclilo(C5-C10) podem ocorrer em átomos de carbono ou átomos de azoto livres.
Os exemplos preferidos de resíduos heterociclilo (C5-C10) são pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, tienilo, benzofurilo, quinolinilo, tetrazolilo e triazolilo.
Os grupos arilo (C6-C10) e heterociclilo (C5-C10) estão não substituídos ou, salvo indicação em contrário, substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados independentemente seleccionados de halogéneo, CF3, NO2, N3, CN, C (0)-alquilo (Οχ-Οε) , C(0)-arilo (C6-Cio) , COOH, COOalquilo (Ci-C6) , C0NH2, CONHalquilo (Ci-C6) , CON [alquilo (Ci-C6)] 2, cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (0χ-0ε) -NH2, alquileno (0χ-0ε) -alcinilo (02-0ε) , 0-C (0) -arilo (C6-Cxo) , S03H, S02-NH2, , S-alquilo (Cx-C6) ; S-alquileno (Cx-C6) -SO-alquileno(Cx-C6) - alquilo (0χ-0ε) , alquileno (Οχ-Οε)-OH, alquileno (0χ-0ε) -NHalquilo (0χ-0ε) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alcenilo (C2-C6) , 0-alquilo (Οχ-Οε) , 0-C(0) -alquilo (0χ-0ε) , 0-C (0) -heterociclilo (C5-C10) , P03H2, S02NHalquilo (0χ-06) , S02N [alquilo (0χ-0ε) ] 2 S-alquileno (0χ-06) -arilo (C6-C10) , heterociclilo (C5-C10) , SO-alquilo (0χ-06) , arilo (C6-C10) , SO-alquileno (0χ-06) -heterociclilo (C5-C10) , S02-alquilo (0χ-06) , S02-alquileno (Cx-C6) -arilo (C6-C10) , S02-alquileno (0χ-0ε) -heterociclilo (Ο5-Ο10) , S02-NHalquileno (0χ-0ε) -arilo (C6-C10) , S02-NHalquileno (0χ-06) -heterociclilo (C5-C10) , S02-N [alquil (0χ-06) ] [alquileno (0χ-06) -arilo (C6-Cxo) ] , S02-N[alquil(Cx-C6) ] [alquileno (Οχ-Οε) -heterociclilo (C5-C10) ] , S02-N[alquileno(Cx-C8)-arilo(C6-Cxo)]2/· S02-N[alquileno(Cx-C8)- heterociclilo (C5-C10) ] 2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (0χ-06) , N[alquilo (Cl—Ce) ] 2, NH-C (0) -alquilo (Οχ—C6) , NH-C(0)0- alquilo (Ci-C6) , NH-C (0)-arilo (C6-Cxo) , NH-C(O)- 26 heterociclilo (C5-C10) , NH-C (0) 0-arilo (Cê-Cio) , NH C(0)0 heterociclilo (C5-C10) , NH-C (0) -NH-alquilo (Cg-Cg) , NH-C(0)-NH- arilo (Ce-Cio) , NH-C (0) -NHheterociclilo (C5-C10) , NH-S02-alquilo (Ci-C6), NH-S02-arilo (C6-Cio) , NH-S02-heterociclilo (C5-C10) , N-alquil (Ci-Ce) -c (O) -alquilo (Ci-Cg) , N-alquil (Ci-Cg) -C (0) 0- alquilo (Ci—Cê) , N-alquil (Ci—Cg) — C (0) -arilo (Cê-Cio) , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -heterociclilo, N-alquil (Ci-C6) -C (0) 0- arilo (C6-Cio) , N-alquil (Ci-Cg) -C (0) O-heterociclilo (C5-C10) , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) ] , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -NH-arilo (C6-Cio) , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , N[alquil (Ci-Cg) ] -C (0) -N [alquilo (Ci-C6) λι, N [alquil (Ci-C6) ]-C(0)- N [alquil (Ci-C6) ] -arilo (C6-Cio) , N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) - N [alquil (Ci-Cõ) ] -heterociclilo (C5-C10) , N [alquil (Ci-Cê) ] -C (Ο Ν [arilo (Ce-Cio) ] 2, N [alquil (Ci-Cg) ] -C (0) -N [heterociclilo (C5-C10) ] 2, N [aril (C6-Cio) ] -C (0) -alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ] —C (0) — alquilo (Ci-Cõ), N[aril(C6-Cio)]-C(0)0-alquilo (Ci-Cê) , N[heterociclil(C5-Cio)]-C(0)0-alquilo(Ci-C6), N(aril) -C (0) - arilo (Cê-Cio) , N [heterociclil (C5-C10) ] - (0) -arilo (Cê-Cio) , N [aril (Cê-Cio) ] -C (0) O-arilo (C6-Ci0) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) 0-arilo (Cg-Cio) , N [aril (C6-Ci0) ] -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) , N[heterociclil(C5-C10)]-C(0)-NH-alquilo(Co-Cg) , N(aril)-C(0)-NH-arilo (Cg-Cio) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -NH-arilo (Cg—Cio) , N [aril (Cg-Cio) ] -C (0) -N [alquilo (O-Cg) ] 2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquilo (O-Cê) ]2, N [aril (C6-C10) ] -C (0) -N [alquil (O-Cg) ]- arilo (Cg-Cio) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquil (Ci-Cg) ] - arilo (C6—Cio) , N [aril (C6-Ci0) ] -C (0) -N [arilo (Cg-Cio) ] 2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [arilo (Cg-Cio) ] 2, arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Cio) , O-alquileno (Ci-C6) -arilo (Cg-Ci0) , heterociclilo (C5-Ci0) , alquileno (Ci-Cg) -heterociclilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-Cg)-heterociclilo (C5-C10) , em que o arilo (Cg-Cio) ou heterociclilo (C5-C10) pode estar substituído uma até 3 vezes com halogéneo, OH, N02, CN, O-alquilo (Ci-Cg) , alquilo (Ci-Cg) , NH2, 27 NHalquilo (Ci-Cô) , N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S02CH3, COOH, C(0)0- alquilo (Ci-Cê) , CONH2, alquileno (Ci-Cê) -O-alquilo (C3-Cê) , alquileno (Ci-Cê) -O-arilo (C6-Cio) , O-alquileno (Ci-Cê) -arilo (C6-Cio) ; ou em que arilo (Cê-Cio) está vicinalmente substituído com um grupo O-alquileno (C1-C4)-O, de acordo com o que se forma um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. Os substituintes arilo ou heterociclilo dos grupos arilo (Cê-Cio) e heterociclilo (C5-C10) não podem estar adicionalmente substituídos com um grupo contendo arilo ou heterociclilo.
Se substituídos, os substituintes preferidos para os grupos arilo (Cê-Cio) são alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , O-fenilo, C (0) O-alquilo (Ci-Cê) , C(0)0H, C (0) -alquilo (C1-C4) , halogéneo, N02, S02NH2, CN, S02-alquilo (C1-C4) , NH-S02-alquilo (C1-C4) , NH2, NH-C (0)-alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C8) , alquil (C1-C4) -OH, C(0)N[alquilo(Ci-C4)]2, C(0)NH2, N [alquilo (C1-C4) ] 2, alcenileno (C1-C4)-arilo (Ce-Cio) , em que o arilo (Cê-Cio) pode estar ainda substituído com alquilo (C1-C4) , alquileno (C1-C4) -0-alquilo (Ci-Cê) , 0-alquil (Ci-Cê)-arilo (Cê-Cio) , ou podem estar vicinalmente substituídos com um grupo O-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que se forma um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. De um modo mais preferido, os substituintes para arilo(Cê-Cio) são halogéneo, alquilo(C1-C4) especialmente metilo, etilo, isopropilo ou 3,3,3-trifluorometilo, O-alquilo(C1-C4) especialmente metoxilo, S02-alquilo(C1-C4) especialmente S02-CH3 ou S02-CF3, ou N [alquilo (C1-C4) ] 2 especialmente N[(CH3)2.
Nos grupos fenilo monossubstituídos o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, sendo preferidas a posição 3 e a posição 4. Se um grupo fenilo 28 tem dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenilo que têm três substituintes os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2.3.5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6, ou posição 3.4.5.
As afirmações acima referentes aos grupos fenilo aplicam-se, como seria de esperar, aos grupos bivalentes derivados dos grupos fenilo, i. e. fenileno o qual pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não substituído ou substituído. As afirmações acima também aplicam-se, como seria de esperar, ao subgrupo arilo nos grupos arilalquileno. Os exemplos de grupos arilalquileno que também podem estar não substituídos ou substituídos no subgrupo arilo, bem como no subgrupo alquileno, são benzilo, 1-feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, l-metil-3-fenil-propileno.
Se substituído, os substituintes preferidos para os grupos heterociclilo (C5-Cio) são alquilo (C1-C4) , O-alquilo (C1-C4) , alquileno (C1-C4)-fenilo, halogéneo, alquileno (C1-C4) -0- alquilo (C1-C4), heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) - N [alquilo (C1-C4) ] 2 ou arilo (C6-Ci0) , em que o arilo (C6-C10) pode estar ainda substituído com alquilo (C1-C4) , alquileno (C1-C4) -0-alquilo (Ci-C6) , 0-alquil (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) , ou pode estar vicinalmente substituído com um grupo O-alquileno(C1-C4)-0, de acordo com o que se forma um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados os átomos de oxigénio. Os substituintes mais preferidos para heterociclilo (C5-C10) são alquilo (C1-C4) . 29
Os substituintes gerais e preferidos dos grupos arilo (C6-Cio) e heterociclilo (C5-Ci0) podem ser combinados com as definições gerais e preferidas de Ri, R2, R3, R4, R5, R7, Rs, Rg, n e L como descritas acima.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se também aos compostos das fórmulas (I) ou (I'), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para utilização como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), à utilização dos compostos das fórmulas (I) ou (I'), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas para a produção de produtos farmacêuticos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas a Rho-cinase e/ou à fosforilação da fosfatase da cadeia leve da miosina mediada pela Rho-cinase, i. e. para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença coronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, e. g., dor neuropática; degenerescência neuronial, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, síndrome metabólica, restenose de 30 vasos sanguíneos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, tais como osteoporose, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia, desenvolvimento e progressão de cancro, e. g. cancros da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases. 0 tratamento e/ou prevenção de doenças em humanos é uma forma de realização preferida, mas também podem ser tratados animais de sangue quente tais como gatos, cães, ratos, cavalos etc. com os compostos da presente invenção.
Além disso, a presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I') , ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas e um veiculo farmaceuticamente aceitável, i. e. uma ou mais substâncias veiculo (ou transportadores) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
Os produtos farmacêuticos podem ser administrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos, granulados, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas para aerossol. No entanto, a administração também pode ser realizada por via rectal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo por via intravenosa, por via intramuscular ou por via subcutânea, na forma de soluções injectáveis ou soluções para infusão, microcápsulas, implantes ou bastonetes, ou por via percutânea ou por via tópica, por exemplo na forma de pomadas, soluções ou tinturas, ou de outros modos, por exemplo na forma de aerossoles ou formulações para pulverização nasal. 31
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de um modo conhecido per se e familiar para um especialista na técnica, sendo utilizadas substâncias veiculo e/ou aditivos inorgânicos e/ou orgânicos inertes farmaceuticamente aceitáveis além do(s) composto(s) das fórmulas (I) ou (I'), ou seu ou seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou a sua ou suas formas estereoisoméricas, bem como os seus profármacos. Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura, pode-se utilizar, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As substâncias veículo para cápsulas de gelatina mole e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. As substâncias veículo adequadas para a produção de soluções, por exemplo soluções injectáveis, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, soro fisiológico, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, óleos vegetais, etc. As substâncias veículo adequadas para microcápsulas, implantes ou bastonetes são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas contêm normalmente cerca de 0,5 até cerca de 90% em peso de um composto da fórmula (I) ou (I'), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas. A quantidade do ingrediente activo da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas nas preparações farmacêuticas é normalmente desde cerca de 0,5 até cerca de 1000 mg, de um modo preferido, desde cerca de 1 até cerca de 500 mg. 32
Além dos ingredientes activos da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas e das substâncias veiculo, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tais como, por exemplo, enchimentos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, substâncias de modificação do sabor, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem conter dois ou mais compostos das fórmulas (I) e/ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas. No caso de uma preparação farmacêutica conter dois ou mais compostos das fórmulas (I) e/ou (I'), a selecção dos compostos particulares podem ter como objectivo um perfil farmacológico global especifico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamente potente com uma duração de acção curta pode ser combinado com um composto de menor potência de acção prolongada. A flexibilidade permitida em relação à escolha dos substituintes nos compostos das fórmulas (I) ou (I') permite um grande controlo sobre as propriedades biológicas e físico-guimicas dos compostos, e permite, deste modo, a selecção de tais compostos desejados. Além disso, além do pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I') e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou as suas formas estereoisoméricas, as preparações farmacêuticas também podem conter um ou mais de outros ingredientes terapêutica ou profilacticamente activos.
Quando se utilizam os compostos das fórmulas (I) ou (I'), a dose pode variar dentro de limites alargados e, como é habitual 33 e conhecido do médico, é para ser adaptada às condições particulares de cada caso individual. Por exemplo, aquela depende do composto específico utilizado, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, do modo e do plano de administração, ou se é tratada um estado agudo ou crónico ou se é realizada profilaxia. Uma dosagem apropriada pode ser estabelecida utilizando abordagens clínicas bem conhecidas na técnica clínica. Em geral, a dose diária para conseguir os resultados desejados num adulto com cerca de 75 kg de peso é desde cerca de 0,01 até cerca de 100 mg/kg, de um modo preferido desde cerca de 0,1 até cerca de 50 mg/kg, em particular desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente grandes, em várias, por exemplo 2, 3 ou 4, administrações parciais. Como é habitual, dependendo do comportamento individual, pode ser necessário ajustar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
Além disso, os compostos das fórmulas (I) ou (I') podem ser utilizados como intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular de outros ingredientes activos farmacêuticos, os quais podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula I, por exemplo através da introdução de substituintes ou da modificação de grupos funcionais.
Entende-se que as modificações que não afectam substancialmente a actividade das várias formas de realização desta invenção estão incluídas na invenção aqui divulgada. 34
Os compostos das fórmulas (I) ou (I') podem ser preparados de acordo com os seguintes compostos exemplificados sem limitar o âmbito das reivindicações.
Em geral, os grupos de protecção que possam estar ainda presentes nos produtos obtidos na reacção de acoplamento sã, o em seguida, removidos por procedimentos correntes. Por exemplo, os grupos de protecção terc-butilo, em particular um grupo terc-butoxicarbonilo que é uma forma de protecção de um grupo amino, podem ser desprotegidos, i. e. convertidos no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já foi explicado, após a reacção de acoplamento também podem ser produzidos grupos funcionais a partir de grupos precursores adequados. Além disso, pode ser depois realizada uma conversão num sal fisiologicamente aceitável ou num profármaco de um composto das fórmulas (I) ou (I') por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura reaccional contendo um composto final da fórmula (I) ou (I') ou um intermediário é processada e, se for desejado, o produto é, em seguida, purificado por processos habituais conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado utilizando métodos bem conhecidos, tais como cristalização, cromatografia ou cromatografia liquida de alta eficiência de fase inversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação baseados, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do composto. Analogamente, podem ser utilizados métodos bem conhecidos, tais como análise de sequência de aminoácidos, RMN, IV e espectrometria de massa (MS) para caracterizar um composto da invenção.
As isoquinolinonas podem ser sintetizadas através de uma variedade de métodos. Os esquemas gerais que se seguem ilustram 35 algumas das vias possíveis para produzir isoquinolonas, mas não limitam a presente invenção.
(vii)
Esquema 1.
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituído com X ou Y que é independentemente um do outro hidrogénio, alquilo, alcoxilo ou halogéneo ligado numa posição adequada, pode ser feito reagir com um composto adequado tal como por exemplo um acetal de aminoacetaldeído num solvente como THF, clorofórmio ou tolueno sob catálise ácida como ácido toluenossulfónico ou outro ácido apropriado para dar a imina (ii) em que Q' pode ser, por exemplo, metilo ou etilo, a qual por sua vez pode ser ciclizada por métodos diferentes na isoquinolina (iii) . Por exemplo, isto pode ser efectuado por 36 catálise de ácido de Lewis com ácidos de Lewis adequados como tetracloreto de titânio, halogenetos ferrosos, halogenetos de aluminio, etc., a temperaturas variando desde a ambiente até 100 °C ou reduzindo a imina à correspondente amina por acção de um agente de redução adequado como boro-hidreto de sódio, conversão da amina numa amida ou sulfonamida por reacção com um cloreto de ácido adequado e ciclização subsequente na isoquinolina por acção de um ácido de Lewis apropriado. A própria isoquinolina (iii) pode ser depois convertida no N-óxido correspondente (iv) pela acção de um agente oxidante adequado como peróxido de hidrogénio, ácido m-cloro-perbenzóico ou outros à temperatura ambiente ou temperatura elevada. O N-óxido (iv) pode ser depois convertido no derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) fazendo-o reagir com um reagente como oxicloreto de fósforo com ou sem presença de pentacloreto de fósforo. O derivado (v) pode ser depois transformado em derivados de 1-alcoxilo adequados fazendo-o reagir com vários álcoois Q-OH como metanol, etanol ou álcool benzílico na presença de uma base adequada como hidreto de sódio e num solvente adequado como dimetilformamida, dimetilacetamida ou outros. Alternativamente, (v) pode ser directamente convertido no derivado de isoquinolinona (vii) fazendo-o reagir com um reagente como acetato de amónio.
Esquema 2.
Alternativamente, as isoquinolinas podem ser obtidas fazendo reagir fluorobenzenos formilados ou acilados na posição 3 adequados (viii), em que x é, por exemplo, H ou 37 alquilo como metilo ou etilo, com um reagente como fosfonoacetato de trietilo na presença de uma base adequada como hidreto de sódio para dar o correspondente éster de ácido cinâmico, o qual é subsequentemente dissociado por acção de uma base adequada como hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio num solvente adequado para produzir o ácido (ix). 0 (ix) pode ser depois convertido no correspondente cloreto de ácido por métodos bem conhecidos, o qual pode ser transformado na azida de ácido por reacção com azida de sódio num solvente adequado como éter, clorofórmio ou acetona com ou sem a presença de água. A azida correspondente pode ser depois convertida em isoquinolinona (x) fazendo-a reagir num solvente adequado como difenilmetano ou éter difenilico a temperatura adequada.
(*n)
As 6-Fluoro-isoquinolonas obtidas acima, por exemplo (vi), podem ser feitas reagir com amino álcoois substituídos com P adequados em que P é, por exemplo, hidrogénio, alquilo ou um grupo de protecção como, por exemplo, Boc na presença de uma base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio para dar os correspondentes derivados substituídos com alcoxilo (xi). 38
Eventualmente, esta conversão já pode ser realizada em fases anteriores da síntese (e. g., fazendo reagir um intermediário adequado) . Entende-se que isto pode exigir, no caso de isoquinolonas não protegidas, protecção no azoto ou oxigénio da unidade de isoquinolina por métodos adequados, como reacção com halogenetos de alquilo ou benzilo adequadamente substituídos na presença de base.
Se estiver presente uma funcionalidade amino adequada, os produtos como (xi) obtidos através deste método podem ser depois feitos reagir com aldeídos ou cetonas adequados na presença de um agente de redução como triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio num solvente adequado e na presença de um agente de remoção de água como peneiros moleculares ou um ortoéster adequado. Este grupo amino pode ter de ser libertado num passo inicial como, por exemplo, remoção ácida de grupos Boc.
No caso da utilização de isoquinolonas protegidas é necessária a dissociação dos grupos de protecção utilizados para libertar a isoquinolona desejada (xii). No entanto, esta libertação pode ser realizada antes ou após o passo de aminação redutiva, dependendo da natureza do aldeído/cetona utilizado e do grupo de protecção utilizado.
Os derivados de isoquinolona como (xii) podem ser obtidos como bases livres ou os vários sais como, por exemplo, cloridratos, bromidratos, fosfatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na correspondente base livre submetendo-os a cromatografia de troca iónica ou, por exemplo, por tratamento aquoso alcalino e extracção subsequente com solventes orgânicos adequados como, por exemplo, éter 39 terc-butilmetílico, clorofórmio, acetato de etilo ou misturas de isopropanol/diclorometano e evaporação subsequente até à secura.
Os métodos gerais para a preparação de derivados de isoquinolona substituída como descritos acima podem ser facilmente adaptados à preparação dos compostos da fórmula (I) ou fórmula (I'). Nos exemplos seguintes é delineada em mais pormenor a preparação dos compostos da presente invenção. Por conseguinte, os exemplos que se seguem fazem parte e pretendem ilustrar mas não limitar a presente invenção. (2,2-Dimetoxi-etil)-(4-fluoro-benzil)-amina (1)
Foram dissolvidos 12,4 g de 4-fluorobenzaldeído em 100 mL de tolueno e feitos reagir com 10,5 g de dimetilacetal de 2-aminoacetaldeído e 1,90 g (10 mmol) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado durante duas horas num aparelho de Dean Stark. A solução foi deixada arrefecer, extraída com bicarbonato de sódio saturado, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi dissolvido em 100 mL de etanol. Foram adicionados 1,89 g de boro-hidreto de sódio em porções. A agitação continuou de um dia para o outro. Para processamento foi adicionado ácido acético até não poder ser observada a libertação de gás. Em seguida, a solução foi evaporada até à secura, retomada em diclorometano e 40 lavada duas vezes com água. A camada orgânica foi extraída com solução aguosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 produto em bruto obtido (20 g) foi utilizado em reacções posteriores sem ser purificado. Tr = 0,86 min (Método B) . Massa detectada: 182,1 (M-0Me“) , 214,2 (M+H+). N-(2,2-Dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2)
Foram dissolvidos 20 g de (2,2-dimetoxi-etil)-(4-fluoro-benzil )-amina (1) em 120 mL de diclorometano. Foram adicionados 20 mL de piridina. A 0 °C foi adicionada, gota a gota, uma solução de 23,8 g de cloreto de ácido p-toluenossulfónico em diclorometano. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a agitação continua até a conversão ser completa. Para processamento, a mistura reaccional foi extraída duas vezes com ácido clorídrico 2 M, duas vezes com bicarbonato de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura e o produto em bruto obtido foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 22,95 g de composto 2 como um óleo laranja. Tr = 1,71 min (Método C). Massa detectada: 336,1 (M-OMe~) . 41 6-Fluoro-isoquinolina (3)
Foram suspensos 41,6 g de A1C13 em 400 mL de diclorometano. À temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 22,95 g de N-(2,2-dimetoxi-etil)-N-(4-fluoro-benzil)-4-metil-benzenossulfonamida (2) em 150 mL de diclorometano. A agitação continuou à temperatura ambiente, de um dia para o outro, a solução foi vertida sobre gelo, a camada orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram, em seguida, extraídas duas vezes com bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, evaporada até à secura e o produto em bruto obtido (8,75 g) é purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 2,74 g de composto (3). Tr = 0,30 min (Método C) . Massa detectada: 148,1 (M+H+) . 7-Cloro-6-fluoro-isoquinolina (4)
Partindo de 3-cloro-4-fluoro-benzaldeído, o composto em epígrafe foi preparado pela mesma sequência reaccional que a utilizada para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina (3). Tr = 0,77 min (Método A). Massa detectada: 182, 1/184,1 (M+H+) . 42 2-Óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5)
F
Cl
Ό
Foram dissolvidos 25 g (137,7 mmol) de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (4) em 500 mL de diclorometano. À temperatura ambiente foram adicionados 50,9 g (206,5 mmol) de ácido m-cloro-perbenzóico (70%) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser conseguida a conversão completa. Para processamento, o precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com MgS04 e evaporadas. O material sólido assim obtido (18,4 g) foi utilizado sem mais purificação. Tr = 0,87 min (Método C). Massa detectada: 198, 1/200,1 (M+H+) . 1,7-Di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6)
Cl
Foram aquecidos 2,6 g (12,0 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5) em 40 mL de POCI3 a refluxo durante 4 h. Depois de a mistura ter arrefecido até à temperatura ambiente, ela foi vertida sobre gelo. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram 43 secas com MgS04 e evaporadas para produzir 2,91 g do composto em epígrafe, o qual foi utilizado sem mais purificação. Tr = 2,34 min (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+) . Éster terc-butílico do ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxilico (7)
Foram dissolvidos 7,49 g de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em 20 mL de dimetilacetamida seca. Foram adicionados 1,49 g de hidreto de sódio (60%). Em seguida, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3,65 g de 6-fluoroisoquinolina (3) em dimetilacetamida. A solução foi aquecida a 80 °C durante 2 horas, em seguida, o solvente foi removido e o resíduo foi retomado em diclorometano. A camada orgânica foi extraída duas vezes com água e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 6,22 g de éster terc-butílico do ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (7). Tr = 1,32 min (Método B) . Massa detectada: 329, 1 (M+H+) . 44 Éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxilico (8)
Ό
Foram dissolvidos 3,97 g (12,1 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-(isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (7) em 100 mL de diclorometano e foram adicionados 4,47 g (18,1 mmol) de ácido m-cloro-perbenzóico (70%) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante lhe, em seguida, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para produzir 4,19 g de material em bruto, o qual pode ser utilizado para conversão posterior sem ser purificado. Tr = 1,46 min (Método B) . Massa detectada: 345,2 (M+H+) .
Cloridrato de l-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)- isoquinolina (9)
Foram dissolvidos 3,5 g (10,16 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxi-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (8) em 250 mL de etanol saturado com HC1 a 50 °C. A solução transparente foi concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido 45 a refluxo em 50 mL de POCI3. Após 3 h, o POCI3 foi removido in vacuo e o resíduo foi retomado em água. O pH foi ajustado a 11 adicionando hidróxido de sódio e a solução aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, através da qual foi obtido o composto em epígrafe como trifluoroacetato. Este foi convertido no correspondente sal de HC1 dissolvendo o produto em HC1 2 N, seguido de liofilização. Rendimento: 950 mg. Tr = 1,03 min (Método B) . Massa detectada: 263, 1/265, 1 (M+H+) .
Ester terc-butílico do ácido 4-(l-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (10)
Foram dissolvidos 1,23 g (4,11 mmol) de cloridrato de l-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-isoquinolina (9) em 50 mL de diclorometano e foram adicionados 0,85 mL (6,15 mmol) de trietilamina. A 0 °C foi adicionada, gota a gota, uma solução de 1,09 g (5,0 mmol) de di-carbonato de di-terc-butilo em 10 mL de diclorometano e a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Para processamento, a mistura foi lavada duas vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 1,1 g do produto desejado, a qual podia ser utilizado sem mais purificação. Tr = 1,86 min (Método C) . Massa detectada: 363,1/365, 2 (M+H+) . 46 Éster terc-butílico do ácido 4-(l-benziloxi-isoqui.nolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (11)
Foram dissolvidos 0,70 g (6,49 mmol) de álcool benzilico em 10 mL de dimetilacetamida. Foram adicionados 260 mg (6,49 mmol) de hidreto de sódio (60 %) e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 min foi adicionada uma solução de 1,57 g (4,33 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-(l-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxílico (10) em 10 mL de dimetilacetamida e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C (temperatura do banho) . Após 8 h e de deixar em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro, foram adicionados mais 1,0 equivalentes de álcool benzilico e hidreto de sódio e o aquecimento a 90 °C continuou durante 8 h. Para processamento, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada duas vezes com água, seca com MgS04 e evaporada. O produto em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa. Tr = 2,13 min (Método C) . Massa detectada: 435, 2 (M+H+) . 6-(Piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (12)
Hf
NH
O 0 composto (11) foi dissolvido em etanol/HCl 2 N (1:1) e agitado à temperatura ambiente até ser conseguida a conversão completa. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo foi purificado por HPLC preparativa. 0 trifluoroacetato resultante foi dissolvido em HC1 2 N e liofilizado. Após outra liofilização de água puderam ser obtidos 850 mg do composto em epígrafe como sal de HC1. Tr = 0,75 min (Método B) . Massa detectada: 245,1 (M+H+) .
Abordagem de síntese alternativa: 6-Fluoro-isoquinolinona (13)
Foram adicionados 4,8 mL (90,3 mmol, 1,5 eq.) de cloreto de tionilo em porções a uma solução de 10 g (60,2 mmol) de ácido 3-f luoro-cinâmico em 44 mL de clorofórmio e 1 mL de DMF. A reacção foi aquecida até refluxo durante 2,5 h. Em seguida, os solventes foram destilados para produzir 11,4 g do cloreto de ácido em bruto, o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. 48 0 cloreto de ácido foi dissolvido em 45 mL de acetona. A 0 °C foram adicionados 8,03 g de NaN3 (123,5 mmol, 2 eq.) em porções. Em seguida, foram adicionados 41 mL de água enquanto a temperatura era mantida abaixo de 5 °C. A reacção foi agitada durante mais 1,5 h. Em seguida foram adicionados 55 mL de clorofórmio. A mistura foi extraida com 80 mL de água, seguidos de 40 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre Na2S04 e filtração, foram adicionada 14 mL de éter difenilico e a maior parte do clorofórmio foi removido in vacuo (sem aquecimento). Deve ser evitada uma remoção total do clorofórmio. A solução contendo a azida, éter difenilico e o clorofórmio remanescente foi adicionada, gota a gota, a 260 °C em menos de 15 minutos a uma solução de 10 mL de tributilamina em 97 mL de éter difenilico. Durante a adição pode ser observada uma reacção vigorosa. A reacção foi agitada durante mais 20 minutos a 260 °C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente foram adicionados 270 mL de n-heptano. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter para produzir 5,65 g do composto em epígrafe. MS (DCI) Massa detectada: 164,0 (M+H+) . 49 6-Fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (14)
O
O
F
Foram adicionados 169 pL de cloreto de p-metoxibenzilo (1,24 mmol, 1,1 eq) a uma suspensão de 200 mg de 6-fluoro-isoquinolinona (13) (1,13 mmol) e 368 mg de CS2CO3 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 mL de DMF. A mistura foi agitada durante 2 h e, em seguida, vertida sobre gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir 300 mg do composto em epígrafe. LCMS Método B, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada 284,14 [M+H]+ 6-(Piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (12)
O
Foram dissolvidos 117 mg (0,58 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em 2 mL de N, N-dimetilacetamida. Sob uma atmosfera de árgon foram adicionados 63,6 mg (2,7 mmol) de hidreto de sódio e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos foram adicionados 150 mg (0,53 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxibenzil)-2H-isoquinolin-l-ona (14) e a solução foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A mistura foi vertida para água e extraída com 50 clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 intermediário em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Os grupos de protecção foram removidos dissolvendo o intermediário protegido em 2 mL de TFA e aquecendo a reacção a 150 °C durante 2 h num reactor de microondas. A mistura reaccional foi desactivada com metanol e evaporada até à secura. O resíduo remanescente foi retomado em diclorometano, extraído três vezes com HC1 1 N e a camada aquosa combinada foi extraída uma vez com diclorometano. A camada aquosa combinada foi liofilizada, o remanescente foi retomado duas vezes em água e novamente liofilizado para dar o produto como o sal de HC1. A pureza do produto obtido é suficiente, mas as impurezas eventualmente presentes poderiam ser removidas por cromatografia sobre sílica gel ou HPLC. 7-Bromo-6-fluoro-isoquinolina (15)
Partindo de 3-bromo-4-fluoro-benzaldeído, o composto em epígrafe foi preparado pela mesma sequência reaccional que a utilizada para a síntese de 6-fluoro-isoquinolina (3). Tr = 0,91 min (Método B) . Massa detectada: 226, 0/228, 0 (M+H+) . 51 7-Metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (16)
a) 6-Fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona A uma solução de 10,0 g (55,5 mmol) de ácido 3-fluoro-4-metil-cinâmico em 80 mL de acetona foram subsequentemente
adicionados a 0 °C, 6,74 g (66,6 mmol) de trietilamina em 10 mL de acetona, seguido de 7,83 g (72,2 mmol) de cloroformato de etilo. Depois de agitar durante 2 h a 0 a 5 °C foi adicionada uma solução de 4,0 g (61,1 mmol) de azida de sódio em 9,5 mL de água. Depois de agitar durante mais uma hora a mistura reaccional foi vertida sobre 200 mL de água gelada e extraída duas vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, foram adicionados 40 mL de éter difenílico e o clorofórmio foi cuidadosamente removido in vacuo. O resíduo foi então adicionado gota a gota a 50 mL de éter difenílico, o qual tinha sido preaquecido até 245 °C. Após adição completa, aquele foi agitado durante mais uma hora, a 230 - 250 °C. Depois de arrefecer até 150 °C, a mistura reaccional foi vertida para 270 mL de heptano e depois de arrefecer num banho de gelo o produto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 4,1 g de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. 52 b) 6-Fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l- ona A uma solução de 9,17 g (51,8 mmol) de 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona em 80 mL de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmol) de carbonato de césio e, em seguida, 8,92 g (56,9 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 90 minutos, a mistura reaccional foi vertida para 600 mL de água, agitada durante lhe, em seguida, o produto precipitado foi filtrado por sucção. A partir das águas-mães foi isolado mais produto por cromatografia com heptano/acetato de etilo (80:20). Os produtos combinados foram recristalizados de acetato de etilo e foram recebidos 8,39 g de 6-fluoro-2-(4-metoxibenzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona. c) Ester terc-butilico do ácido 4-[2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-l-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxilico
Uma solução de 3,2 g (15,9 mmol) de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina em 110 mL de dimetilacetamida foi agitada com 1,36 g (45,4 mmol) de hidreto de sódio a 80% durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionada uma suspensão de 4,5 g (15,1 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-l-ona em dimetilacetamida. A mistura reaccional foi aquecida até 80 °C durante 2 h, durante as quais foi obtida uma solução transparente. A mistura reaccional foi lentamente adicionada a 160 mL de água e após 1 h de agitação o produto foi isolado por filtração e seco, de um dia para o outro, in vacuo. Foram obtidos 6,4 g de éster terc-butilico do ácido 4— [2—(4 — 53 metoxi-benzil)-7-metil-l-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-l-carboxílico. d) Cloridrato de 7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona
Foram dissolvidos 6,4 g (13,4 inmol) de éster terc-butilico do ácido 4-[2-(4-metoxi-benzil)-7-metil-l-oxo-l, 2-di-hidro- isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-l-carboxílico em 30,5 g (267,4 mmol) de ácido trifluoroacético. Após 1 h à temperatura ambiente a mistura foi aquecida durante 2 h numa estufa de microondas a 150 °C. Em seguida, o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado in vacuo e o resíduo foi diluído com 130 mL de ácido clorídrico 1 Μ. A fase aquosa foi lavada 3 vezes com cloreto de metileno e, em seguida, foi seca por congelação para dar um cloridrato, o qual foi cristalizado de isopropanol. Isto proporcionou 3,2 g de 7-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (16) como cloridrato.
Tr = 1,24 min (Método B) . Massa detectada: 259, 1 (M+H+) . 7-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (17)
54 a) Éster etílico do ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- acrílico A uma solução de 13,4 g (60 mmol) de f osf onoacetato de trietilo em 80 mL de tolueno foi adicionado 1,8 g (60 mmol) de hidreto de sódio a 80 porcento a 0 °C. Após 30 minutos foram adicionados 11,0 g (54 mmol) de 4-bromo-3-fluorobenzaldeido em 40 mL de tolueno e a mistura espessa resultante foi agitada com um agitador mecânico, de um dia para o outro. Após diluição com 500 mL de acetato de etilo e 200 mL de água a fase orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, seguida de evaporação e purificação por cromatografia flash foram obtidos 10,6 g de éster etílico do ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico. b) Acido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico
Foram dissolvidos 10,5 g (38,6 mmol) de éster etílico do ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico em 100 mL de metanol e agitados, de um dia para o outro, com 97 mL de solução aquosa de
hidróxido de sódio 1 M. Após remoção do metanol in vacuo o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado foi isolado por sucção e seco in vacuo a 50 °C proporcionando 8,0 g de ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- acrílico. 55 c) 7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona A uma solução de 4,0 g (16,3 mmol) de ácido 3-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-acrílico em 60 mL de acetona foram subsequentemente adicionados a 0 - 5 °C 2,0 g (19,6 mmol) de trietilamina em 10 mL de acetona, seguida de 2,3 g (21,2 mmol) de cloroformato de etilo em 10 mL de acetona. Depois de agitar durante 1 h a 0 - 5 °C foi adicionada uma solução de 1,6 g (24,5 mmol) de azida de sódio em 9 mL de água. Depois de agitar durante mais lha mistura reaccional foi vertida sobre 200 mL de água gelada e extraída duas vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, foram adicionados 24 mL de éter difenílico e o clorofórmio foi cuidadosamente removido in vacuo. O resíduo foi então adicionado, gota a gota, a 60 mL de éter difenílico, o qual tinha sido pré-aquecido a 250 °C. Após adição completa, a mistura reaccional foi agitada durante mais 30 minutos, a 230 - 250 °C. Depois de arrefecer até 100 °C, a mistura reaccional foi vertida para 100 mL de heptano e depois de arrefecer ainda num banho de gelo o produto precipitado foi filtrado por sucção e foram obtidos 2,4 g de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona em bruto. d) 7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l- ona A partir de 2,4 g de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona em bruto, 3,9 g (11,9 mmol) de carbonato de césio e 1,7 g (10,9 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo foram obtidos 0,93 g de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona de forma análoga ao procedimento descrito no passo b do exemplo 16. 56 e) Cloridrato de 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H- isoquinolin-l-ona A partir de 0,93 g (2,6 inmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona e 0,54 g (2,7 mmol) de l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina foram obtidos 0,35 g de 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona como cloridrato de forma análoga aos procedimentos descritos nos passos c e d do exemplo 16.
Tr = 0,80 min (Método A). Massa detectada: 323,1 /325, 1 (M+H+) . N-Boc-2-metil-piperidin-4-ol cis e trans (18 e 19)
Foram adicionados 213 mg (5,6 mmol) de NaBH4 em porções a 0 °C a uma solução de 1,0 g (4,7 mmol) de l-boc-2-metil-piperidin-4-ona em 10 mL de etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido por destilação e o remanescente foi dissolvido em água e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04. Após filtração, o solvente foi removido por destilação e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna 57 (n-heptano/acetato de etilo 1/1) para produzir 367 mg (36%) do isómero cis 18 e 205 mg (20%) do isómero trans 19, além de 97 mg (10%) da mistura de ambos os isómeros.
Isómero cis (18): RMN de 1H (CDC13) : δ = 4,28 (1 H, m) , 4,17 (1 H, m) , 3,82 (1 H, m) , 3,26 (1 H, m) , 1,85 (1 H, ddd, J= 14,7, 6,6, e 3,4 Hz), 1,77 (1 H, m), 1,66 (2H, m), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Isómero trans (19): RMN de ΤΗ (CDC13) : δ = 4,50 (1 H, m) , 4,04 (1 H, m) , 3,95 (1 H, m) , 2,87 (1 H, dt, J = 2,9 e 13,6 Hz), 1,93 (1 H, m), 1,83 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,32 (1 H, m), 1,14 (3H, d, J = 7,1 Hz). 1-Ciclopropil-piperidin-4-ol (20)
HO
N
Foram dissolvidos 5g de 4-hidroxipiperidina em metanol. Foram adicionados 23,8 mL de 1-[(1-etoxiciclopropil)-oxi]trimetilsilano e 5,8 g de cianoboro-hidreto de sódio e a mistura foi feita reagir a 60 °C durante 12 h. Foram novamente adicionadas as mesmas quantidades dos dois reagentes e a agitação foi prosseguida a 60 °C durante mais 12 h. A mistura foi diluída com metanol, filtrada sobre celite e evaporada até à secura. 0 resíduo foi retomado em acetato de etilo, extraído 58 duas vezes com hidróxido de sódio 2 N e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel para produzir 2 g de produto 20, MS:141 (M+)
Os compostos seguintes foram obtidos como os seus sais de HC1 de uma maneira semelhante à descrita nas sínteses de 12, 16 ou 17, partindo dos ácidos e aminas listados no Quadro 1 seguinte.
Os ácidos acrílicos utilizados estavam comercialmente disponíveis ou foram sintetizados a partir dos aldeídos correspondentes de um modo semelhante ao descrito na literatura (ver por exemplo: J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90). Um exemplo é descrito na síntese de 17, passo a. 59
Quadro 1 6 Ο
Exemplo Ácido Amina Produto [M+H+]/ Ti / [min] Método 21 Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-but-2- enóico H0V 0 Hl' Ϊ 0 >A A [Ί 259,3 0,85 B 22 Ácido 3-(3,4-difluorofenil)-but-2-enóico H0S C\ k^NBoc . É A o \A 211,2 0,80 B 23 Ácido 3,3-difluoro-cinâmico HOn [Ί ^NBoc f HN. 0 γν\ f) 253,1 0,77 B 24 Ácido 3-fluoro-4-trifluorometil-cinâmico H0S n k^NBoc Hl n V^H 313,3 0,92 B (continuação) Τ 9
Exemplo Ácido Amina Produto [M+H+]/ Tr / [min] Método 25 Ácido 3-fluoro-4-metoxi-cinâmico hon f) k^NBoc r % Λ A fl k/NH 275,4 0,32 D 26 Ácido 3-(2,3-difiuorofenil)-but-2-enóico hon fl k^NBoc Hl sA A* A fl k/NH 277,46 1,00 D 27 Ácido 3-(3-fiuoro-4-trifluorometil-fenii)-but-2-enóico HOs \yNBoc / HNv Ά/0' n k/M 327,2 0,97 B 28 Ácido 3-(3-fiuoro-4-metil-fenil)- but-2-enóico hon n f/NBoc f 0 S/V0N A. V* 273,0 0,89 B (continuação)
Exemplo Ácido Amina Produto [M+H+]/ Tr / [min] Método 29 Ácido 3-fluoro-cinâmico \ A vNBoc r y 0 Af Λνη u 259,3 0,89 B 30 Ácido 3-(2,3-difiuorofenil)-pent-2-enóico hon f) ^NBoc / / HN. K 0 / F vi A V VNH 291,0 1,00 B 31 Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-pent-2- enóico HOs o 'syNBoc / / HN \t vY -V A VNH 273,1 1,33 D 32 Ácido 3-(3,4-difiuorofenil)-pent-2-enóico Yi k^NBoc / r ΗΝγ I «A A /\ v H 291,1 0,88 A (continuação) 6 3
Exemplo Ácido Amina Produto [M+H+]/ Tr / [min] Método 33 Ácido 3-fluoro-cinâmico 19 r H\ \A V Anh u 259,2 0,78 B 34 Ácido 3-fluoro-cinâmico 18 / K vA 'V Λ» A 259,2 0,75 B 43 Ácido 3-fluoro-4-metil-cinâmico "Vá loc } * γν°γ\ aA y H 259,2 0,82 B 6 4
6 5
(continuação) 6 6
Exemplo Ácido Amina Produto [M+H+]/ Tr / [min] Método 50 Ácido 3-fluoro-cinâmico rn OH k^NBoc Hv no γγ° v* 273 0,92 A 51 Ácido 3-fluoro-cinâmico oCu ^NBoc r "y 0 fS\\ u ^ 301,5 1,25 D 4-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (52)
Foram suspensos 200 mg de (12) em 25 mL de clorofórmio. Foram adicionados 100 pL de trietilamina e a agitação foi prosseguida durante 2 h. A solução foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (diclorometano: metanol: trietilamina 10:1:0,1). Outra purificação por HPLC e a troca do anião por HBr produziu 73 mg de produto como bromidrato. Tr = 1,35 min (Método A). Massa detectada: 407,1 / 409, 1 (M+H+) . Éster terc-butilico do ácido 4-(l-benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-l-carboxilico (53)
Foram dissolvidos 289,8 mg (1,44 mmol) de éster terc-butilico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em 10 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos foi adicionada uma solução de 310 mg (1,44 mmol) de 1,7-di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6) 67 em 3 mL de dimetilacetamida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h para completar a conversão. Em seguida, foram adicionados 155,7 mg (1,44 mmol) de álcool benzilico, seguido de 57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) e a agitação continuou à temperatura ambiente. Para atingir conversão completa foram adicionados duas vezes 0,5 equivalentes de álcool benzilico e hidreto de sódio, após 2 h e deixando em repouso, de um dia para o outro. Para processamento, o solvente foi evaporado, o resíduo foi retomado em diclorometano, lavado duas vezes com água, seco com MgS04 e evaporado. A purificação final foi conseguida por HPLC preparativa. 7-Cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (54)
Foram agitados 254 mg (0,52 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-(l-benziloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-piperidina-1-carboxílico (53) em metanol/HCl 2 N (1:1) à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido in vacuo. e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As fracções do produto foram evaporadas e dissolvidas em HC1 2 N. A liofilização resulta em 57 mg do composto desejado como cloridrato. Tr = 0,95 min (Método B) . Massa detectada: 279, 1 (M+H+) . 68 7-Cloro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (55) (não está de acordo com a invenção presentemente reivindicada)
Foram dissolvidos 64 mg (0,23 mmol) de cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (54) em 5 mL de metanol. Foram adicionados 41,4 mg (0,41 mmol) de trietilamina e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de adicionar peneiros moleculares recentemente secos, 122,4 mg (2,04 mmol) de ácido acético, 26,7 mg (0,46 mmol) de acetona e 43,3 mg (0,69 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio, a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 8 h. Após a adição de 2 equivalentes de acetona e 2 equivalentes de cianoboro-hidreto de sódio à temperatura ambiente, a reacção foi submetida a refluxo durante mais 2 h para completar a conversão. Para processamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado duas vezes com NaOH 2 N e água e seco sobre MgSCq. Após evaporação do solvente e purificação por HPLC preparativa foram obtidos 13 mg do composto em epígrafe como trifluoroacetato. Tr = 0,96 min (Método B) . Massa detectada: 321,1/323,2 (M+H+) . 69
Procedimento geral A para a reacção de aminação redutiva: São agitados 0,243 mmol de cloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (12) ou de outra amina adequada, 0,243 mmol do aldeído e 0,365 mmol de trietilamina em 3 mL de HC(OMe>3 durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura é arrefecida até -10 °C, são adicionados 1,75 mL de uma solução recém-preparada contendo 1,215 mmol de NaHB(OAc)3 e 1,215 mmol de AcOH em DMF. A agitação continua a -10 °C durante 30 min, a mistura é em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente e deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. São adicionados 0,5 mL de água e a mistura é evaporada, dissolvida em DMF e purificada por HPLC preparativa. Os produtos purificados são dissolvidos em 1 mL de HC1 em isopropanol (5-6 M) e deixados, de um dia para o outro, à temperatura ambiente (dissocia os grupos éster BOC/tBu de alguns dos produtos) . São adicionados 2 mL de água e a solução é seca por congelação para produzir os cloridratos dos produtos.
Procedimento geral B para a reacção de aminação redutiva:
Foram dissolvidos 100 mg (0,25 mmol) de trifluoroacetato de 7-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (54, trifluoroacetato) em 5 mL de Metanol. Depois de adicionar peneiros moleculares 4 A, 51,5 mg (0,51 mmol) de trietilamina, 152,9 mg (2,55 mmol) de ácido acético e 0,32 mmol do aldeído correspondente é adicionada, gota a gota, uma solução de 48,0 mg (0,76 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio e a mistura é agitada à temperatura ambiente até ser conseguida conversão completa. Nalguns casos foi necessário aquecer a mistura a 60 °C para conseguir conversão completa. Para isolamento dos produtos, a 70 solução foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com NaOH 1 N e solução saturada de NaCl, seco com MgS04 e evaporado. Os produtos em bruto foram purificados por HPLC preparativa. Os trifluoroacetatos obtidos foram agitados em HC1 2 N/Metanol, evaporados, dissolvidos em água e secos por congelação para produzir os produtos desejados como cloridratos. 7-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2H-isoquinolin-l-ona (308) (não está de acordo com a invenção presentemente reivindicada)
Por alquilação de 50 mg de 7-fluoro-4-metil-β-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (22) com brometo de isopropilo na presença de trietilamina em DMF a 60 °C foram obtidos 31 mg de 7-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-4-metil-2H-isoquinolin-l-ona. Tr = 0,93 min (Método B) . Massa detectada: 319,2 (M+H+) . 71 5-Cloro-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (309)
O
Foram dissolvidos 60 mg (0,21 mmol) de cloridrato de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (12) em 5 mL de ácido sulfúrico concentrado. A 0 °C foram adicionados 28,6 mg (0,21 mmol) de N-clorossuccinimida e a mistura foi agitada a 50 °C. Após 2 h, a solução foi vertida sobre gelo e o pH foi trazido até cerca de 12 adicionando NaOH sólido. A solução aquosa foi extraida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com MgS04 e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. O trifluoroacetato obtido foi dissolvido em HC1 2 N e o solvente foi removido in vacuo. A dissolução do resíduo em água, seguida de liofilização deu o produto desejado como o sal de HC1. Tr = 0,86 min (Método A) . Massa detectada: 279,1/281,1 (M+H+) . 2-Óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (310)
O
F Br (15), o composto descrito para o Tr = 0,93 min
Partindo de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina em epígrafe foi preparado seguindo o método 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (5). (Método C). Massa detectada: 242,2 / 244,2 (M+H+) 72 7-Bromo-l-cloro-6-fluoro-isoquinolina (311)
Partindo de 2-óxido de 7-bromo-6-fluoro-isoquinolina (310), o produto desejado foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para a 1,7-di-cloro-6-fluoro-isoquinolina (6). Tr = 1,70 min (Método C) . Massa detectada: 260, 0/262,0 (M+H+) . 7-Bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (312)
Foram dissolvidos 12,9 g (49,5 mmol) de 7-bromo-l-cloro-6-fluoro-isoquinolina (311) em 250 mL de ácido acético. Depois de adicionar 38,7 g (0,5 mol) de acetato de amónio, a solução foi agitada a 100 °C. Após 3 h, o solvente foi removido irx vacuo. e o resíduo foi vertido sobre água. O precipitado foi filtrado e seco para produzir 9,91 g (83%) do composto em epígrafe. Tr = 1,15 min (Método C) . Massa detectada: 242,2/244, 1 (M+H+) . 73 (313) 7-Bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona
Foram dissolvidos 9,66 g (39,9 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2H-isoquinolin-l-ona (312) em 180 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 1,92 g (48,0 mmol) de hidreto de sódio (60%). Após 1 h à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 7,50 g (48,0 mmol) de cloreto de 4-metoxibenzilo em 25 mL de dimetilacetamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente até ser conseguida conversão completa. Para o procedimento de isolamento, o solvente é removido in vacuo, o residuo foi retomado em solução saturada de bicarbonato de sódio e extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas são secas com MgS04 e evaporadas para produzir 16,8 g de um óleo escuro como um produto em bruto, o qual foi agitado em metanol. A filtração do precipitado deu 6,56 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo. As águas-mães foram evaporadas e o resíduo purificado por HPLC preparativa, o que deu mais 2,62 g do produto desejado. Tr = 1,71 min (Método C) . Massa detectada: 362,3/364,3 (M+H+) . 74 Éster terc-butílico do ácido 4-[7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxilico (314) (não está de acordo com a invenção presentemente reivindicada)
Foram dissolvidos 126 mg (0,625 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em 2,5 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 30 mg (0,75 mmol) de NaH (60% de pureza) à temperatura ambiente. Após 15 minutos foram adicionados 181 mg (0,5 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (313) e a agitação continuou à temperatura ambiente. Após 5,5 h o solvente foi removido in vacuo. Depois de adicionar solução saturada de bicarbonato de sódio de bicarbonato de sódio, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com MgS04 e evaporadas. Após purificação final por HPLC preparativa puderam ser isolados 182 mg do produto. Tr = 1,93 min (Método C) . Massa detectada: 543,5/545,5 (M+H+) . 75 7-Bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (17)
Foram dissolvidos 182 mg de éster terc-butilico do ácido 4-[7-bromo-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-l-carboxilico (314) em 5 mL de ácido trifluoroacético. Após 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi aquecida a 140 °C num microondas durante 2 h. O solvente foi removido in vácuo e o residuo foi dissolvido em HC1 2 N. A solução aquosa foi lavada duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas foram extraídas com HC1 2 N. As soluções aquosas combinadas foram evaporadas in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água. Após liofilização, o composto em epígrafe foi isolado como um sal de HC1. Tr = 0,80 min (Método B) . Massa detectada: 323,1/325, 1 (M+H+) . 6-Fluoro-2-(4-metoxi-benril)-7-fenil-2H-isoquinolin-l-ona (315)
Foram dissolvidos 453 mg (1,25 mmol) de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (313), 432 mg (3,125 mmol) de K2C03 e 190,5 mg (1,56 mmol) de ácido f enilborónico em 12,5 mL de tolueno. Sob Árgon, foram 76 adicionados 72 mg (0,062 mmol) de Pd(Ph3)4 e a solução foi agitada a 100 °C. Após conversão completa, o solvente é removido in vacuo e é adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução aguosa é extraída três vezes com diclorometano e as camadas orgânicas são secas com MgS04. Após evaporação, o produto em bruto é purificado por HPLC preparativa. Tr = 1,80 min (Método C) . Massa detectada: 360,4 (M+H+) .
Ester terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-7-fenil-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxilico (316) (não está de acordo com a invenção presentemente reivindicada)
Foram dissolvidos 168 mg (0,83 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico em 5 mL de dimetilacetamida e foram adicionados 20 mg (0,83 mmol) de hidreto de sódio (60%). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos foi adicionada uma solução de 240 mg (0,67 mmol) de 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-fenil-2H-isoquinolin-l-ona (315) em 5 mL de dimetilacetamida e a agitação continuou à temperatura ambiente. Depois de repousar, de um dia para o outro, foram adicionados 20 mg (0,83 mmol) de hidreto de 77
sódio (60%) e a solução foi agitada a 100 °C. Após 1 h, o solvente foi removido i. vac. e foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas com MgS04 e evaporadas. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa. Tr = 1,98 min (Método C) . Massa detectada: 541,7 (M+H+). 7-Fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona(317)
O éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metoxi-benzil)-1-οχο-7-fenil-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (316) foi desprotegido seguindo o método descrito para a 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (17). Um processamento semelhante proporciona o composto em epígrafe como um sal de HC1. Tr = 1,05 min (Método B) . Massa detectada: 321,1 (M+H+) . 78 (318) 7-Etil-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona
0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o método descrito para a 6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-7-fenil-2H-isoquinolin-l-ona (315) partindo de 7-bromo-6-fluoro-2-(4-metoxi-benzil)-2H-isoquinolin-l-ona (313) e ácido etilborónico. Tr = 1,69 min (Método C) . Massa detectada: 312,4 (M+H+) .
Ester terc-butílico do ácido 4-[7-etil-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-l-carboxílico (319) (não está de acordo com a invenção presentemente reivindicada)
0 composto em epígrafe foi sintetizado seguindo o método descrito para o éster terc-butílico do ácido 4-[2-(4-metoxi-benzil) -l-oxo-7-fenil-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi] -piperidina-l-carboxílico (316), partindo de 7-etil-6-fluoro-2-(4-metoxibenzil)-2H-isoquinolin-l-ona (318) e éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico. Tr = 1,91 min (Método C) . Massa detectada: 493,6 (M+H+) . 79 7-Etil-6-(piperidin4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (320)
Hf
NH O éster terc-butílico do ácido 4-[7-etil-2-(4-metoxi-benzil)-1-oxo-l,2-di-hidro-isoquinolin-6-iloxi]-piperidina-1-carboxílico (319) é desprotegido seguindo o método descrito para a 7-bromo-6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-l-ona (17). A purificação final por HPLC preparativa proporciona o composto em epígrafe como um trif luoroacetato. Tr = 0,92 min (Método A).
Massa detectada: 273,2 (M+H+) . Método A:
Fase estacionária: col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente: ACN + 0,05% de TFA : H20 + 0,05% de TFA 5:95 (0 min) até 95:5 (3,4 min) até 95:5 (4,4 min)
Caudal 1 mL/min Método B:
Fase estacionária: col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente:
Caudal ACN+0,05% de TFA : H20 + 0,05% de TFA 5:95 (0 min) até 95:5 (2,5 min) até 95:5 (3,0 min) 1 mL/min 80 Método C:
Fase estacionária: col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H20 + 0,05% de TFA 4:96 (0 min) até 95:5 (2,0 min) até 95:5 (2,4 min)
Caudal 1 mL/min Método D:
Fase estacionária: Gradiente:
Caudal
Col YMC Jsphere 33 X 2,1
Grad ACN+0,08% de FA:H2O+0,l% de FA (Ácido fórmico) 5:95 (0 min) até 95:5 (2,5 min) até 95:5 (3 min) 1,3 mL/min
Determinação da inibição da Rho-cinase A fim de medir a inibição da Rho-cinase, os valores de IC5o foram determinados de acordo com o seguinte protocolo:
Tampão: Tris 25mM, pH7,5; 0,02% de BSA; 5% de Glicerol; 0, 008% de Triton X100; 2% de DMSO, DTT 1 mM; MgCl2 1 mM;
0,5pCi/poço de γ3Ρ ATP
Enzima: ROCKII ou ROKa) (Upstate, Catálogo N° 14-451, Lote N° 24880U) 0,1 ng/pL Concentração final de ATP na mistura reaccional 40μΜ 81
Substrato biotinilado, diluído até 0,25 μΜ com tampao descrito acima (sem ATP) 1. de Tris tampão (± Inibidor) 2. Adicionar 30 pL de solução de enzima 3. Iniciar a reacção com 30 pL da mistura substrato/ATP/ATP33 4. Incubar durante 20 min à temperatura ambiente
5. Parar a reacção com 30 pL de EDTA 50 mM
6. Transferir 50 pL de solução parada a Placa Flash plus de Estreptavidina, Perkin Elmer, SMP 103A 7. Incubar durante 30 min à t.a. 8. Lavar 4 vezes com 300 pL de PBS/0,1% de Tween 20 9. Foi determinada a radioactividade no poço O seguintes produtos/compostos foram testados no referido ensaio utilizando a respectiva forma (sal ou base livre) como obtida nos exemplos descritos acima e foram medidas as seguintes actividades. N2 PIC50 12 + + + + + 82
Continuacao 01 S PIC50 17 + + + + + 21 + + + + + 23 + + + + + 25 + + + + 28 + + + + + 31 + + + + + 32 + + + + 40 + + + + + 45 + + + + + 49 + + + + 52 + + + + + 54 + + + + + 55 + + + + + 58 + + + + + 101 + + + + + 265 + + + + + 266 + + + + + 275 + + + + + 276 + + + + + 309 + + + + + 83 A actividade indicada é denotada como o logaritmo decimal da IC50 (pic50; 1 como se segue +: pIC50 <3,0 + +: 3,0 < pIC50 < 4,0 + + + 4,0 < pIC50 < 5, 0 + + + +: 5, 0 < PIC50 < 6,0 +++++: 6,0 < pICso
Lisboa, 25 de Julho de 2013 84

Claims (37)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I)
    (I) ou da fórmula (!')
    (I) em que Ri é H, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-cicloalquilo (C3-C8) , [alquileno (Ci-Cê) ] 0- i-heterociclilo (C5-C10) C (0) -alquilo (Ci-Cõ) , C (0)-alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-C10) arilo (C6-Cio) , [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-arilo (C6-Ci0) , C (0) alceni lo (C2-C6) , C (0) - [alquileno (C1-C6) ] 0-1-C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-ou C (0) - [alquileno (Ci-C6) ] 0-1- 1 R2 é H, alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-R', [alquileno (Ci-C6) ] o-i-O-alquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i-O-R', [alquileno (Ci-C6) ] o-i-NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1- NHalquilo (Ci-C6) , [alquileno (Ci-C6) ] o-i_N [alquilo (Ci-C6) ] 2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-CH [R' ] 2, [alquileno (Ci-C6) ] 0-1-C (0) -R', [alquileno (Ci-C6) ] o-i“C (0) NH2, [alquileno (Ci-C6) ] 0_i-C (0) NH-R' , ou [alquileno (Ci-Cg) ] 0-1-C (0) N [R' ] 2; R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (Ci-Cõ) -R', OH, 0-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(0)-R", R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-Cõ) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-C6)-arilo (Ce-Cio) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C(O)- alquilo (Ci-C6) , NH-C (0) -R' , C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)O-alquilo(Ci-C6) ; Re é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) , 0-[alquileno (C^Ce) ] 0-1-R', alcenilo (C2-C6) , Ralcenileno (C2-C6) -arilo (C6-Ci0) , alquileno (Ci-Ce)-R'f NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-S02~ alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', S02-NH2, S02-NHR', NH-C(O)- alquilo (Ci-Ce) , NH-C(0)-R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C (0) O-alquilo (Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ); 2 néO, 1, 2, 3ou4;e L é O ou O-alquileno (Ci-C6) ; em que R' é cicloalquilo (C3-C8) , heterociclilo (C5-Ci0) ou arilo (C6-C10) ; e heterociclilo (C5-C10) , alquileno (Ci-C6) -R' , alquileno (Ci-Cg)-0-R' ou R" é cicloalquilo (C3-C8) , arilo (C6-C10) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-Cõ) -O-alquilo (Ci-Cõ) , alquileno (Ci-Cõ)-NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro alquilo (Ci-Cô) , heterociclilo (C5-C10), arilo (C6-Ci0) , alquileno (C1-C4) -heterociclilo (C5-C10) , alquileno (C1-C4) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C4) -NHalquilo (Ci~Ce) , alquileno (C1-C4) -N [alquilo (Ci-Cõ) ] 2, alquileno (C1-C4) - N [arilo (Ce—Cio) ] 2 ou alquileno (C1-C4) - N [heterociclilo (C5-C10) ] 2; e em que nos resíduos R4, R5, R7 e Rs um átomo de hidrogénio de alquilo ou alquileno pode estar opcionalmente substituído com OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON (CH3) 2 ou um alquilo ou alquileno pode estar halogenado uma vez ou mais; e em que um grupo cicloalquilo (C3-C8) pode conter 1 ou 2 ligações duplas e os grupos arilo (C6-C10) e heterociclilo(C5-C10) estão não substituídos ou substituídos uma ou mais vezes com grupos adequados independentemente seleccionado de halogéneo, CF3, N02, N3, CN, C(0)- 3 alquilo (Ci-C6) , C (0)-arilo (C6-Cio) , COOH, COOalquilo (Ci-C6) , CONH2, CONHalquilo (Ci-C6) , CON [alquilo (Ci-Cg) ] 2, cicloalquilo(C3-C8) , alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-Cg) -OH, alquileno (Ci-C6) -NH2, alquileno (Ci-Cg) -NHalquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -N [alquilo (Ci-C6) ] 2, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , 0-alquilo (Ci-C6) , 0-C (0)-alquilo (Ci-C6) , 0-C (0)-arilo (C6-Cio) , 0-C (0)-heterociclilo (C5-C10) , P03H2, S03H, S02-NH2, S02NHalquilo (Ci-C6) , S02N [alquilo (Ci-C6) ] 2, S-alquilo (Ci-C6) ; S-alquileno (Ci-Cg) -arilo (Cg-Cio) , S-alquileno (Ci-Cg) -heterociclilo (C5-C10) , SO-alquilo (Ci-Cg) , SO-alquileno (Ci-Cg) -arilo (C6-C10) , SO-alquileno (Ci-Cg) - heterociclilo (C5-C10) , S02-alquilo (Ci-Cg) , S02-alquileno (Ci-Cg) -arilo (C6-C10) , S02-alquileno (Ci-Cg) - heterociclilo (C5-C10) , S02-NHalquileno (Ci-Cg) -arilo (C6-Cio) , S02-NHalquileno (C1-C6) -heterociclilo (C5-C10) , S02-N [alquil (Ci-Cg) ] [alquileno (C3-Cg) -arilo (Cg-Cio) ] , S02-N [alquil (Ci-Cõ) ] [alquileno (C3-Cg) -heterociclilo (C5-C10) ] , S02-N [alquileno (Ci-C6) -arilo (C6-Ci0) ] 2, S02-N [alquileno (Ci-Cg) - heterociclilo (C5-C10) ] 2, C(NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Ci-Ce) ] 2, NH-C (0)-alquilo (Ci-Cg) , NH-C(0)0- alquilo (Ci-C6) , NH-C (0) -arilo (C6-C10) , NH-C(O)- heterociclilo (C5-C10) , NH-C (0) O-arilo (C6-Ci0), NH-C(0)0-heterociclilo (C5-C10) , NH-C (0) -NH-alquilo (Ci-Cg) , NH-C(0)-NH- arilo (Cg-Cio) , NH-C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , NH-S02- alquilo (Ci-C6) , NH-S02-arilo (C6-Cio) , NH-S02- heterociclilo (C5-C10) , N-alquil (Ci-Cg) -C (0) -alquilo (C3-Cg) , N-alquil (Ci-Cg) -c (0) O-alquilo (C^Cg) , N-alquil (C^Cg) -C (0) -arilo (Cg-Cio) , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -heterociclilo, N-alquil (Ci-Cg) -C (0) O-arilo (C6-C10) , N-alquil (C^Cg) -C (0) 0-heterociclilo (C5-C10) , N-alquil (Ci-C6) -C (0) -NH- alquilo (Ci-Cg) ] , N-alquil (Ci-Cg) -C (0) -NH-arilo (Cg-Cio) / N-alquil (Ci-Cg) -C (0) -NH-heterociclilo (C5-C10) , 4 N[alquil(Ci-C6) ]-C(0)-N[alquilo(Ci-C6) ]2, N [alquil (Ci-C6) ΙΟ (0) -N [alquil (Ci-C6) ] -arilo (C6-Ci0) , N [alquil (Ci-C6) ] (0) - N [alquil (Ci-C6) ] heterociclilo (C5-C10) , N[alquil(Ci-C6)]-C(0)-N [arilo (C6-C10) ]2, N [alquil (Ci-C6) ] -C (0) - N [heterociclilo (C5-C10) ] 2, N [aril (C6-Ci0) ]-C(0)-alquilo (Ci-C6) , N [heterociclil (C5-C10) ]-C(0)-alquilo (Ci-C6) , N [aril (C6-Ci0) ] -C(0)0-alquilo (Ci-Cg) , N [heterociclil (C5-C10) ] —C (0) 0— alquilo (C1-C6) , N (aril) -C (0) -arilo (C6-C10) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -arilo (C6-Ci0) , N [aril (C6-Ci0) ] -C (0) 0-arilo (C6-C10) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) Ciar i lo (C6-C10) , N [aril (C6-C10) ] -C (0) -NH-alquilo (Ci-Cg) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -NH-alquilo (Ci-C6) , N(aril)-C(0)- NH-arilo(C6-Cio), N [heterociclil (C5-Cio) ] —C (0) -NH- arilo (C6—Cio) , N [aril (C6-Cio) ] —C (0) -N [alquilo (Ci-C6) ] 2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquilo (Ci-Cg) ] 2, N [aril (C6-C10) ] -C (0) -N [alquil (Ci-Cg) ] -arilo (Cg-Cio) , N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [alquil (Ci-Cg) ] -arilo (Cg-Cio) , N [aril (Cg-Cio) ] -C (0) -N [arilo (Cg-Cio) ] 2, N [heterociclil (C5-C10) ] -C (0) -N [arilo (Cg-Cio) ] 2, arilo (Cg-Cio) , alquileno (Ci-Cg) -arilo (Cg-Cio) , O-alquileno (Ci-Cg) - arilo (C6-Cio) , heterociclilo (C5-C10) , alquileno (Ci-C6) - heterociclilo (C5-C10) , O-alquileno (Ci-C6) - heterociclilo (C5-C10) , em que o arilo (Cg-Cio) ou heterociclilo(C5-C10) pode estar substituído uma até 3 vezes com halogéneo, OH, N02, CN, O-alquilo (Οι-Οε) , alquilo (Ci-Cg) , NH2, NHalquilo (Ci-C6) , N [alquilo (Ci-Cg) ] 2, S02CH3, COOH, C (0) O-alquilo (Ci-Cg) , CONH2, alquileno (Ci-Cg) -0- alquilo (Ci-C6) , alquileno (02-06) -O-arilo (Cg-Cio) , O-alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-Cio) ; ou em que o arilo (Cg-Cio) está vicinalmente substituído com um grupo 0- alquileno (C1-C4)-0, de acordo com o que se forma um anel de 5-8 membros em conjunto com os átomos de carbono aos quais 5 estão ligados os átomos de oxigénio e em gue os substituintes arilo ou heterociclilo dos grupos arilo(C6-Cio) e heterociclilo(C5-C10) não podem estar opcionalmente substituídos com um grupo contendo arilo ou heterociclilo/ ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas.
  2. 2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um composto da fórmula (II)
  3. 3. Composto da fórmula (I') de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por um composto da fórmula (II')
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R5 é H, halogéneo, CN, alquilo (C1-C6) > R'' NH-arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-Cê) -arilo (Cê-Cio) ου alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) 6
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-C6) , R', NH-arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-Ci0) ou alquileno (Ci-C6) - heterociclilo (C5-Ci0) ·
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , arilo (Cõ-Cio) , heteroarilo (C5-C10) , NH-arilo (C6-C10) ou alquileno (C1-C2) - arilo (C6-Cio) .
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que R5 é H, halogéneo, alquilo (Ci-Cõ) , fenilo ou heteroarilo (C5-C6) .
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que R5 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-Cõ) ·
  9. 9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que R5 é H ou halogéneo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que R5 é H.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) ou alquileno (Ci-C6)-R'.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que R4 é H, halogéneo, alquilo (C4-Cg) ou alquileno (C4-C6)-R' . 7 13. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que R4 é H, halogéneo, alquilo(Ci-C6) ou alquileno (Ci-C2)-arilo (C6-C10) .
  13. 14. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, em que R4 é H, halogéneo ou alquilo(Ci-C6) .
  14. 15. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, em que R4 é H.
  15. 16. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, em que R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , O-alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R' ou alquileno (Ci-C6) -cicloalquilo (C3-C8) .
  16. 17. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, em que R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C4) , O-alquilo (C4-C4) , alcenilo (C2-C4) , fenilo, heteroarilo (C5-C6) , cicloalquilo (C3-C6) ou alquileno (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) ·
  17. 18. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, em que R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, alquilo(C1-C4) , O-alquilo(C1-C4) ou fenilo.
  18. 19. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, em que R7 e Rg são H.
  19. 20. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, em que R9 é halogéneo ou alquilo(C4-C4) . 8
  20. 21. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, em que R9 é Cl, F, metilo ou etilo.
  21. 22. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, em que Rg é metilo.
  22. 23. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, em que n é 0, 1, 2 ou 3.
  23. 24. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23, em que n é 0 ou 1.
  24. 25. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24, em que n é 0.
  25. 26. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, em que R3 é H, halogéneo, alquilo (C1-C6) , alquileno(C1-C4)-R', O-R" ou NHR".
  26. 27. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26, em que R3 é H, alquilo (Ci-Ce) ou NHR".
  27. 28. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, em que R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heterociclilo (C5-C6) ou NH-fenilo,
  28. 29. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28, em que R3 é H, alquilo (C1-C4) , NH-heteroarilo (C5-C6) contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenilo.
  29. 30. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, em que R3 é H. 9
  30. 31. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 30, em que L está ligado na posição 4 do anel de piperidinilo
    ij»Re \Rg)n L está ligado na posição 3 do anel de piperidinilo r6 (Rg)n 32 . Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a em que L está ligado na posição 4 do anel de piperidinil 33 . Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a em que L é O-metileno, O-etileno ou O. 31, o. 32, 34. 33, 4 do Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a em que L é O-metileno, O-etileno ou O ligado à posição anel de piperidinilo. 35. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a em que L é O. 34, 36 . Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 em que 3, 10 R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C6) -R', OH, 0-R", NH2 ou NHR"; R4 é H, halogéneo, hidroxilo, CN, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (Ci-C6) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-Cio) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-Cio) , alquileno (Ci-C6) -heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-S02H, NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R', NH-C(O)- alquilo (Ci-C6) , NH-C(0)-R', C (O) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C(0)0-alquilo (C1-C6) ; Rg é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C6)-R'^ NH2, NH-R', NH-S02-alquilo (Ci-C6) , NH-S02-R' , S02-NH2, S02-NHR', NH-C(O)- alquilo (Ci-C6) , NH-C(0)-R', C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2, C(0)0H ou C (0) 0-alquilo (Ci-C6) ; R9 é halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ; n é 0, 1, 2; e L é 0 ou O-alquileno (C1-C3) ; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas. 11
  31. 37. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C2) -R' ou NHR" ; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alquileno (C1-C2) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cg)-arilo (C6-Cio) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C10) , alquileno (Ci-C6)-heterociclilo (C5-C10) , NH2, NH-R', NH-C (0)-alquilo (Ci-Cê) ou C (0) N [alquilo (Ci-C6) ] 2} Rê é H; R7 e R8 são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, NO2, alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3) - arilo (C6-C10) , alquileno (C1-C3)-R', NH-R', NH-S02-alquilo (C3- C6) ou S02-NH2; R9 é halogéneo ou alquilo (Ci-C6) ; n é 0 ou 1; e L é 0 ou 0-metileno; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas.
  32. 38. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que 12 R3 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C6) , alquileno (Ci-C2) -R' ou NHR"; R4 é H, halogéneo, CN, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alquileno (C4-C2) -R' ; R5 é H, halogéneo, CN, N02, alquilo (C4-C6) , alcenilo (C2-C6) , R', alquileno (Ci-Cõ)-arilo (C6-C10) , alcenileno (C2-C6) - arilo (C6-C4o) , alquileno (C4-C6) -heterociclilo (C5-C4o) , NH-R'; Rõ é H; R7 e Rg são independentemente um do outro H, halogéneo, CN, N02, alquilo (Ci-Cõ) , alcenilo (C2-C6) , R', alcenileno (C2-C3) - arilo (C6-C4o) , alquileno (C4-C3)-R', NH-S02-alquilo (C4-C6) ou SO2-NH2; n é 0 e Rg não está presente ou n é 1 e Rg é halogéneo ou alquilo (C4-C4) ; e L é 0; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas.
  33. 39. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é 13
  34. 40. Composto das fórmulas (I) ou (I'), ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou formas estereoisoméricas como reivindicado em uma das reivindicações 1 a 39 para utilização como um medicamento.
  35. 41. Utilização de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I')f ou os seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas como reivindicado em uma das reivindicações 1 a 39 para produzir um medicamento.
  36. 42. Utilização de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I')f ou os seus sais f isiologicamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas como reivindicado em uma das reivindicações 1 a 39 para produzir um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), doença coronária, angina de peito, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isguémicas, falência isquémica de órgão (lesão de órgão terminal), pulmão fibroso, fígado fibroso, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibroso, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), síndrome de insuficiência respiratória do adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasospasmo cerebral, isguemia cerebral, dor, degenerescência 14 neuronial, lesão da medula espinal, doença de Alzheimer, parto prematuro, disfunção eréctil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações da diabetes, sindrome metabólica, restenose de vasos sanguineos, aterosclerose, inflamação, doenças auto-imunes, SIDA, osteopatia, infecção de aparelhos digestivos por bactérias, septicemia ou desenvolvimento e progressão de cancro.
  37. 43. Medicamento compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou (I'), ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis e/ou as formas estereoisoméricas como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, excipientes e veiculos fisiologicamente tolerados e, quando apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientes activos. Lisboa, 25 de Julho de 2013 15
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