JP6030644B2

JP6030644B2 - 置換されたフェニル化合物

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Description

本発明は、式（ＶＩ）

（式中、ｎは、１、２、３または４であり、そしてＲ¹はＨまたは保護基である）の化合物に関する。さらに、本発明は、このような化合物を製造する新たな方法に関する。また、本発明は、式（Ｉ）

の６−置換−１−（２Ｈ）−イソキノリノン誘導体の製造における中間体としてのこのような化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、酵素Ｒｈｏキナーゼの阻害剤であるか、またはＲｈｏキナーゼ酵素のさらなる阻害剤の製造における中間体として用いることができ、これは、とりわけ、高血圧の治療に有益である。このような誘導体は、たとえば特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載されている。

式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらなる合成経路は、特許文献４に記載されている。この記載された経路は、特にｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ビス−（ジメチルアミノ）メタンを用いることによって、異なる中間体の製造における試薬としてアルコキシ−ビス（ジアルキルアミノ）メタン誘導体を使用している。しかし、この試薬は、特にラージスケールで使用する際、高価であり、そしてｔｅｒｔ−ブチルオキシ−ビス−（ジメチルアミノ）メタンの場合、この試薬はあまり特徴的でない。

ＷＯ２００７／０１２４２１ＷＯ２００７／０６５９１６ＷＯ２００８／０７７５５０ＷＯ２００９／０８０３３５

したがって、本発明の目的は、特にラージスケールで実施するのがより容易かつ安価であり、かつ好ましくはより高い収率で生成物が得られる、化合物（Ｉ）を製造するための代替経路を提供することである。この問題は、本発明によって解決されており、容易に入手可能な出発材料および試薬を用いて、記載された反応条件下、少しの化学反応ステップで、高い収率で式（Ｉ）の化合物を製造することができる新たな合成経路が提供される。この誘導体は、それ自体でＲｈｏキナーゼ阻害剤として使用してもよいし、またはＮ原子にさらなる置換基を加えてこの化合物中のアミノ基を修飾することによって、もしくはイソキノリノン系中の任意の他の位置を修飾することによってさらなる阻害剤の合成における中間体として使用してもよい。

定義
アルキルという用語および使用する対応するアルキレン置換基は、たとえば（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル中に示すように、線状、すなわち直鎖、または分枝状であることができ、かつそれぞれ１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭化水素残基として理解される。また、これは、アルキル基が、別の基において、たとえばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）またはアルコキシカルボニル基またはアリールアルキル基中に置換基として存在する場合にも適用される。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル（アミル）またはヘキシル、これらのすべての基のｎ異性体、または分枝状異性体イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（１,１−ジメチルエチル）もしくはｔｅｒｔ−ペンチル（１,１−ジメチルプロピル，ｔｅｒｔ−アミル）である。対応するアルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレンなどである。

ハロゲンは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を意味する。

アリールは、非置換または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個、好ましくは１個の置換基で置換された、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味する。−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンアリールまたはメチレンアリールのようなアルキレンアリール基中、アルキレンは、同じかまたは異なる炭素原子上でアリールによって１、２または３回置換されてもよい。アルキレンアリールとしては、たとえばフェニルメチレン（ベンジルとも称する）、（トリフェニル）メチレン（トリチルとも称する）、（ジフェニル）メチレン（ベンズヒドリルとも称する）または（４−メトキシフェニル）−ジフェニルメチレンが挙げられる。

詳細な説明
新たな化合物を製造するための、および式（Ｉ）の化合物の製造において中間体としてこの新たな化合物を使用するための全体的な方法のステップを、スキーム１に示す。これに関して、以下のスキーム中の化合物（ＶＩ）ならびに反応ステップ（Ｂ）および、またステップ（Ｃ）は、本発明の実施態様である。

方法のステップを、以下により詳細に記述する。

化合物（ＶＩ）の製造
一実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたは保護基である）
の化合物を製造する方法であって、

（Ｂ）式（ＩＶ）

（式中、
Ｒ１は保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物を、式（Ｒ₂Ｏ）₂ＨＣ−Ｎ（ＣＨ₃）₂（Ｖ）（式中、Ｒ₂は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルおよびピロリジンである）の試薬と反応させることを含み、
試薬（Ｖ）を１．５またはそれ以上の当量のモル過剰で用い、かつピロリジンを式（ＩＶ）の化合物よりも４．０またはそれ以上の当量のモル過剰で用い、そして式（ＶＩ）の化合物中の保護基を場合により除去して式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得る方法に関する。

本方法の一実施態様において、Ｒ１はＨである。別の実施態様において、Ｒ１は保護基である。

ジメチルホルムアミドアセタールを用いた２−メチル−ニトロベンゼンおよびその誘導体のホルミル化は、いわゆるレイングルーバー・バッチョ（Leimgruber-Batcho）インドール合成（Leimgruber, W.; Batcho, A. D.米国特許第３７３２２４５号）の知られた出発点であり、ここでは、強力な電子吸引性ニトロ基が、オルト位のメチル基を酸性化するのに役立つ。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ、（ＣＨ₃Ｏ）₂ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂）を用いた温和なホルミル化により、メチル基をベータ−ジメチルアミノスチレンに変換し、これから、ニトロ基をアミンへ還元してインドールに閉環した（collapse）（スキーム２）。

ＷＯ２００９／０８０３３５（スキーム２）では、ニトロ基の代わりにＣＮ基を有するフェニル化合物を反応させることを試みている。米国特許第３７３２２４５号によるジメチルホルムアミドジアルコキシアセタールの使用が失敗したことは、１３頁に記載されている。スキーム３による式（ＩＶａ）（式中、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そしてｎは３である）の化合物を異なるＤＭＦ−ジアルコキシアセタールと反応させることによって得られた対応する否定的な結果を、下の表１に示す。

この反応は、ピロリジンまたはピペリジンを反応混合物に加えた場合に起こることが別の研究者によっても報告されている。しかし、メチル基に対してオルトのニトロ基とは別の置換基が、この反応において有用であり、かつ可能であることはまだ報告されていない。ニトロ基はメチル基を非常に活性化することが知られているため、ニトロ基が常に用いられる。この反応では、通常、およそ化学量論量（１〜１．５当量）のＤＭＦＤＭＡおよびピロリジンを用いることが文献に記述されており、たとえば、
ａ）J. Heterocyclc Chem. (1992, 19, 845-848)中にRepkeによって記載されており、ここでは、ニトロ化合物（４０）／ＤＭＦＤＭＡ／ピロリジンの比率が２０．６／２２．７／２４．０ｍｍｏｌであり、
ｂ）Organic Process Research & Development (2006, 10, 1205-1211)中にBoiniによって記載されており、ここでは、２−ニトロトルエン／ＤＭＦＤＭＡ／ピロリジンの比率が２．１９／２．６３／２．６３ｍｏｌであり、
ｃ）Eur. J. Med. Chem. (1994, 29, 551-559)中にLeonardiによって記載されており、ここでは、ニトロ化合物１７／ＤＭＦＤＭＡ／ピロリジンの比率が０．０７７／０．１１５／０．１１５ｍｍｏｌであり、
たとえばTetrahedron (1996, 52, 24, 8099-8112)中にOhkuboによって使用されているように最大３当量であり、ここでは、ニトロ化合物１２ａ／ＤＭＦＤＭＡ／ピロリジンの比率が３．０９／９．２７／９．２７ｍｏｌ（７７３ｍｌ）である。

さらに、上記のように、反応性がかなり低いＣＮ置換フェニル基質の変換を達成するために、アセタール試薬（Ｖ）の量を高めることおよび／または一定量のピロリジンを使用することを当業者に導く先行技術はない。

実際に、ピロリジンを、通常、文献中に記載された量、たとえば化合物（ＩＶａ）に対して０．１〜３．０ｍｏｌ当量で加えた場合、化合物（ＶＩｂ）を得る反応は、起こらないか、または低い収率しか得られなかった（ＶＩｂ）（スキーム４；表２−項目ａ）、ｂ）およびｃ））。

したがって、このような基質において試薬（Ｖ）を用いる反応は起こらないことが予想される。しかし、この予想と対照的に、この反応は、実際のところ、本明細書に明記した条件下で行うことができ、そして高収率かつ高純度で生成物を得ることができる（スキーム４；表３−項目ｄ）、ｅ）およびｆ）参照）。

このステップの全体的な反応をスキーム５に示し、その中に、ｎが３である式（ＩＶ）の化合物を例として示す。

一実施態様において、Ｒ２は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ２はメチルであり、そして試薬（Ｒ２Ｏ）₂ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂はＮ,Ｎジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）である。試薬（Ｖ）のさらなる実施態様において、Ｒ２はｎ−ブチルであり、そしてこの試薬はＮ,Ｎジメチルホルムアミド−ジブチルアセタールである。他の適したホルムアミドアセタールは、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド−ジプロピルアセタールまたはＮ,Ｎジメチルホルムアミド−ジイソプロピルアセタールである。

化合物（ＩＶ）に対して用いる試薬（Ｖ）およびピロリジンの相対的な量は、本発明の一部である。試薬には最少量があるが、原則として、反応を実施するために試薬（Ｖ）またはピロリジンの過剰が最大になることはない。しかし、実際的な理由で、使用した試薬（Ｖ）およびピロリジンの量は、反応を実施するために必要となるよりも多くなることはない。

したがって、本発明の一実施態様において、化合物（ＩＶ）に対する試薬（Ｖ）、たとえばＤＭＦＤＭＡの量は、２．０〜７．０モル当量の範囲である。別の実施態様において、この範囲は、２．０〜４．０モル当量である。さらなる実施態様において、この範囲は、２．０〜３．０モル当量である。さらに別の実施態様において、ＤＭＦＤＭＡの量は、２．２モル当量である。一実施態様において、ピロリジンの比率は、化合物（ＩＶ）に対して４．０〜９．０モル当量の範囲である。別の実施態様において、ピロリジンを、４．０〜７．０モル当量の範囲で用いる。さらに別の実施態様において、ピロリジンを、化合物（ＩＶ）に対して５．０〜７．０モル当量の範囲で用いる。さらなる実施態様において、ピロリジンを、約６．６モル当量で用いる。この試薬混合物を用いると、式（ＩＶ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物に実質的に完全に変換される。

ピロリジンと異なる化合物が、この反応で有用であることは示されていない。この目的のため当分野において記載されたピペリジン、モルホリン、ジメチルアミンまたは第三級アミン、たとえばトリメチルアミンのような類似化合物（総説Heterocycles, 22, 1, (1984), p 195-221、特に198-200頁、およびその中の引用文献を参照のこと）は、効果がなかった。

本発明によるステップＢ）のさらなる実施態様では、反応混合物にＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）を場合により加えてもよい。一定量のＤＭＦを反応混合物に加えることによりこの反応をさらに触媒し、そして化合物（ＶＩ）の収率をさらに改善することがわかっている。添加するＤＭＦの量には制限がない。しかし、実際上、ＤＭＦを添加してもよい量は制限されており、必要な量を超えることはない。一実施態様において、この量は、化合物（ＩＶ）に対して約０．１〜４．０モル当量、好ましくは約２．０〜３．０モル当量で変更することができる。ＤＭＦのさらに増やしても全収率が高まることはない。ＤＭＦを用いるさらなる利点は、ピロリジンの量を減らして４．０〜６．０モル当量の範囲にすることができることである。ＤＭＦを用いると、反応時間および／または反応温度が低減され、それによって、より高い収率でありかつより純粋な生成物が得られる。ＤＭＦなしでは、式（ＶＩ）の化合物の収率は、約７０〜８５％（実施例２ａ）であるのに対して、ＤＭＦを用いると、収率は処理後に９０％を超える（実施例２ｂ、２ｃ）。

本発明では、当分野において記載されたこの反応で得られた中間体の全収率と比較して、中間の（ＶＩ）の収率における有意な改善が得られた。また、本発明は、容易に入手可能な試薬を使用することによって新たな中間体（ＶＩ）のより経済的な合成を提供する。

式（ＩＶ）の化合物は、溶媒中に予め希釈することなく、試薬（Ｖ）およびピロリジンおよび場合によりＤＭＦの混合物に直接加えてもよい。別法として、式（ＩＶ）の化合物を上に明記した適当な量でＤＭＦのような適した溶媒中に溶解し、その後に試薬（Ｖ）およびピロリジンを加えてもよい。他の別法では、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）のようなより低沸点のエーテルを溶媒として用いることができる。都合の良いことに、この溶媒は、試薬（Ｖ）およびピロリジンおよび場合によりＤＭＦを加える前に、かなりの程度まで蒸留によって連続的に除去される。混合物を加熱し、それによって、残っているエーテルだけでなく、化合物（Ｖ）の反応から生じる生成物、たとえばメタノールまたはブタノールおよびジメチルアミンも除去される。

反応を実施するために用いる温度は、８０°〜２００℃、好ましくは９０°〜１８０°、より好ましくは１２０°〜１７０℃の範囲である。ＤＭＦを添加すると温度を下げることができ、適した温度範囲は約１００℃〜１２０℃となる。反応に用いる時間は、化合物（ＩＶ）から化合物（ＶＩ）へ変換するのに十分な時間であり、たとえば、２時間から２７時間までである。ＤＭＦを添加すると、反応時間をより短くすることができ、適した範囲は２時間から１０時間となる。

得られた生成物を、標準合成技術によって単離し、さらに精製することができる。たとえば、単離は、反応混合物の蒸発、続いて定型的な水性処理、およびその後の生成物の結晶化によって行ってもよい。別法として、水および／またはアルコールなどの適した抗溶媒を加えることによって反応混合物中に含まれる生成物を反応混合物から直接沈澱させてもよい。

ＤＭＦＤＭＡを含む、一般式（Ｒ２Ｏ）₂ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）₂（Ｖ）のＤＭＦのアセタールは、Chemische Berichte 1968, 101, 41-50中にBrederckによって記載されたとおり製造してもよいし、またはさまざまな供給元から商業的に入手することができる。

（ＶＩ）中のエナミンの立体化学はＥ異性体として描かれているが、そのエナミンはＥおよびＺ異性体の両方として存在してもよく、それらは合成的に同等である。

保護基Ｒ１は、下の「保護基」に概説した基から選択することができる。

化合物（Ｉ）の製造
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたは保護基である）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、

（Ｂ）上記の方法にしたがってスキーム１に示す式（ＶＩ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１は保護基である）
の化合物を製造するステップと、

（Ｃ）適した溶媒中、かつハロゲン化水素酸の存在下で式（ＶＩ）の化合物を環化し、それによって保護基を場合により除去して式（Ｉ）

（式中、Ｒ１はＨまたは保護基である）
の化合物を得るステップと、

（Ｄ）場合により、ステップ（Ｃ）で得た式（Ｉ）（式中、Ｒ１は保護基である）の化合物から保護基除去して化合物に式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）を得るステップと、
（Ｅ）場合により、式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するステップと
を含む方法に関する。

式（ＶＩ）の４−ヘテロシクロアルコキシ２−（２'−ピロリジニルビニル）ベンゾニトリルから式（Ｉ）の６−ヘテロシクロアルコキシ−１−（２Ｈ）−イソキノリノンへの変換は、文献に記載されていない。ＷＯ２００９／０８０３３５に記載されたものは、ジメチルアミノ誘導体の環化である。所望の６−ヘテロシクロアルコキシ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン（Ｉ）を提供する条件および環化試薬が見出された。本明細書に用いるこれらの環化条件および試薬は、本発明の一部である。一実施態様において、式（ＶＩ）の４−ヘテロシクロアルコキシ−２−（２'−ピロリジニルビニル）ベンゾニトリルから式（Ｉ）の化合物への環化反応は、環化試薬として強酸の存在下で式（ＶＩ）の化合物を反応させることによって実施することができ、すなわち酸性反応条件下で反応を実施することができる。酸性条件下、適した溶媒、たとえばアルコール中、特に溶媒として（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールを用いて、ハロゲン化水素酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒまたはＨＩ、好ましくはＨＣｌの存在下で、環化反応を実施することが理解される。ｎ−アルコールおよびこの異性体の両方を用いることができる。好ましくは、この反応は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはｎ−ブタノール中で実施し、ｎ−ブタノールが最も好ましい。

ハロゲン化水素酸の供給源としてガス状ＨＣｌまたはＨＢｒまたはＨＩを用いて、アルコールに加えてもよい。ガス状ＨＣｌの使用に対する別法として、アルコールと反応して無水アルコール性ＨＣｌ溶液を形成する、ＴＭＳＣｌまたはＡｃＣｌ（アセチルクロリド）のような他の試薬を用いることもできる。環化の反応条件の好ましい設定としては、溶媒としてｎ−ブタノールのような（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルカノール中のガス状ＨＣｌの使用が含まれる。

この反応は４０℃〜１４０℃の温度範囲で実施し、より好ましくは、温度範囲は、使用するアルコールの沸点に応じて６０℃〜１２０℃である。

この反応は、ガス状ＨＣｌのようなハロゲン化水素酸２〜３０モル当量、より好ましくは３〜１５モル当量を用いて実施する。技術スケールでは、過剰のハロゲン化水素酸、たとえばＨＣｌは、塩基性スクラバー中で容易に中和することができる。この環化反応では、保護基を場合により同時に除去して式（Ｉ）（式中、Ｒ１がＨである）の化合物を得てもよい。式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨまたは保護基である）の化合物を得るためのＲ１中の保護基の選択においては、「保護基」の節を参照のこと。

化合物（ＩＶ）の製造
本発明の方法に関して式（ＶＩ）の化合物を製造するために用いる式（ＩＶ）の化合物は、芳香族求核置換によって製造することができる。式（ＩＶ）の化合物を製造する反応は、ＷＯ２００９／０８０３３５に記載されている。

式（ＩＶ）の化合物は、
（Ａ）式（ＩＩ）

（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物を、適した溶媒中かつアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属から選択される塩基の存在下で式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ１はＨまたは保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物と反応させて式（ＩＶ）

の化合物を得、そしてＲ１がＨである場合、式（ＩＶ）の化合物中のアミノ基を保護して式（ＩＶ）（式中、Ｒ１は保護基である）の化合物を得ることによって製造する。

一実施態様において、化合物（ＩＩＩ）を保護した後、これを化合物（ＩＩ）と反応させる。式（ＩＩＩ）の適した保護されたアルコールは、１−ベンジル−３−ピロリジノール、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールまたは４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。

化合物（ＩＶ）を製造することができる条件は、以下のとおりである。

一実施態様において、塩基は、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−アミラートから選択する。別の実施態様において、塩基はＮａＨである。より好ましい実施態様では、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウム−ｔｅｒｔ−アミラートを塩基として用い、最も好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる。

上のスキーム６に記述した変法ａ）およびｂ）を含むこの反応ステップに用いることができる溶媒は、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはジメトキシメタンおよび双極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミドである。一実施態様において、塩基／溶媒混合物は、ＭＴＢＥ入りのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。使用する温度は、通常、４℃〜２２０℃の範囲、好ましくは８０℃〜２００℃の範囲、そしてより好ましくは４０℃〜１４０℃の範囲である。より低沸点の溶媒を用いる場合、オートクレーブ中、圧力下で反応を実施することができる。反応時間は重要ではなく、使用する溶媒および温度に応じて変動してもよい。この反応は、前駆体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のほとんどまたはすべてが反応するまで実施し、これは、通常、数時間以内に起こり、そして通常、１２時間以内に終了する。また、その後、本発明の方法に従って化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩ）に変換する場合、式（ＩＶ）の化合物の製造は、本発明の目的である。

保護基
上記の反応ステップＡ）、Ｂ）およびＣ）の１つならびに対応する中間体において有用な保護基は、たとえば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons, New York, 1999 Chapter 7, page 494中に列記されたさまざまな基から選択することができるが、そこに記載されたものに限定されるわけではない。さらに、ＷＯ２００９／０８０３３５を参照すると、ここでは、式（ＩＶ）および（ＶＩ）および（Ｉ）の化合物の合成に関連する適した基が記載されている。

Ｒ１中の保護基は、好ましくはステップＡ）およびＢ）に用いる塩基性反応条件下で安定であるものである。ステップＡ）およびまたステップＢ）およびＣ）においてならびに中間体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）において有用な適した安定な保護基Ｒ１は、カルバメート、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルもしくはｐ−メトキシベンジルカルボニル、アミド、たとえばホルミルもしくはアセチル、Ｎ−アルキレンアリール、たとえばベンジル、（ジフェニル）メチレン、トリチルもしくは（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチレンまたはＮ−ＰおよびＮ−スルホニル保護基、たとえばジアルキルホスホロアミデートおよびｐ−トルエンスルホニルから選択することができる。

保護基は当分野で知られている方法によって導入することができ、それによって式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＨである）のＮ−ヘテロシクロアルキルアルコールを対応する保護基供給試薬と反応させて保護されたアミンが得られる。別の実施態様において、Ｒ１がＨである場合、上に概説した反応で得られた式（ＩＶ）の化合物中に保護基を導入してもよい。保護基を導入するために用いる適した試薬は、当分野で知られており、商業的に入手可能である。たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を導入するために二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてもよい。

本合成を通して同じ保護基を用いることが好ましい。したがって、塩基性反応条件下で安定な保護基をステップＡ）およびＢ）およびＣ）中に用いることが好ましい。最も適しているのは、塩基に安定であるが、酸に不安定な保護基であり、これは環化反応が起こる同じ反応ステップにおいて同時に切断することができ、そしてステップＣ）で式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物が得られる。

本発明の実施態様において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物では、Ｒ１の保護基として酸に不安定な保護基を用いる。このような酸に不安定な基の一実施態様において、Ｒ１についてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを用い、これは化合物（ＩＶ）を製造するための塩基性反応下でも安定である。酸に不安定な基を用いて、ハロゲン化水素酸による式（ＶＩ）の化合物の環化反応により式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物が直接得られる。酸に不安定な基を用いると、別個の脱保護ステップ（Ｄ）を省くことができる。

反応ステップ（Ｃ）の後、保護基を除去することが望ましい場合、保護基を含む中間体を予め単離して別個のステップ（Ｄ）において保護基の除去を行ってもよいし、または環化反応後に得られた反応混合物を脱保護ステップに直接用いてもよい。

一実施態様では、本発明の方法によって式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を製造する。別の実施態様では、ステップ（Ｃ）において、保護基を除去することによって式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を直接製造する。

式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨまたは保護基、好ましくはＨである）の化合物を、場合によりその塩に変換する。遊離塩基を得るために環化ステップから酸を除去しない場合、化合物（Ｉ）を塩として直接得ることができる。環化ステップに用いる酸を、知られている方法によって除去し、別の酸と交換して式（Ｉ）の化合物の対応する塩を製造してもよい。

薬学的に許容しうる塩を含む式（Ｉ）の化合物の塩は、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、ならびに、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸のような有機酸から当分野で知られている方法によって製造してもよい。

本発明の別の実施態様において、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を作るため、本発明の方法によって製造した式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を、Ｈとは異なるＲ１置換基を有するそのさらなる誘導体の合成における中間体として用いてもよい。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を製造する方法に関し、そして第２のステップにおいて、Ｒ７基の適した化学当量を式（Ｉ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ'）（式中、Ｒ１がＲ７になる）の化合物を製造する。たとえば、適したアルデヒドＲ７−Ｃ（Ｏ）Ｈ（式中、Ｒ７は、たとえば（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたはさらに置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基である）を、ＷＯ２００７／０１２４２１中に記載された還元的アミノ化法により、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物と反応させて（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル置換された６−ヘテロシクロアルコキシ−１−（２Ｈ）−イソキノリノン（Ｉ'）を得てもよい。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）

（Ｃ）式（ＶＩ）

（式中、
Ｒ１は保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物を、適した溶媒中であり、かつハロゲン化水素酸の存在下で環化し、それによって場合により保護基を除去して式（Ｉ）

（式中、Ｒ１はＨまたは保護基である）の化合物を得るステップと、

（Ｄ）Ｒ１が保護基である場合、場合により式（Ｉ）の化合物から保護基を除去して化合物式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）を得るステップと、
（Ｅ）場合により式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するステップと
を含む方法に関する。

この方法は、式（Ｉ）の化合物の上述した合成における環化ステップ（Ｃ）に相当する。したがって、ステップ（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）に関連して上に記載した説明および実施態様は、ここでのこの方法の実施態様にも適用される。

別の実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）

（式中、Ｒ１はＨまたは保護基であり、そしてｎは１、２、３または４である）
の化合物に関する。一実施態様において、Ｒ１は保護基である。別の実施態様において、Ｒ１はＨである。

式（ＶＩ）の化合物の一実施態様において、Ｒ１は、保護基について上に記載した特徴を有する保護基であり、好ましくは、カルバメート、たとえばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはｐ−メトキシベンジルカルボニルから選択される、酸に不安定な保護基であることを包含する。

一実施態様において、この保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、したがって、さらなる実施態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｂ）

を有する４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩｂ）である。本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の任意の化合物中、ｎは２である。これらの化合物の別の実施態様において、ｎは３である。

酸素（Ｏ）は、環炭素原子を介して任意の位置で式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の任意の化合物中のＮ含有環に結合してもよい。

一実施態様において、ｎは３であり、そして得られたピペリジン環の４位にＯを結合して式（Ｉｃ）

の化合物を得るか、または、別の実施態様において、ピペリジン環の３位にＯを結合してすべての立体異性形態における式（Ｉｄ）

の化合物を得る。

別の実施態様において、ピロリジン環の３位にＯを結合してすべての立体異性形態における式（Ｉｅ）

の化合物を得る。

さらに、スキーム中に示す式（Ｉ）の２Ｈ−イソキノリン−１−オンが、その互変異性形態において１−ヒドロキシ−イソキノリンとしても存在できることは当分野で知られており、そしてこれらの互変異性体は、本発明の範囲に包含される。さらに、式（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＶＩ）の化合物は、キラル炭素原子を含んでもよい。したがって、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーを含む立体異性形態で存在する。これらの立体異性形態およびすべての比率における立体異性形態の混合物は、本発明の範囲に包含される。

本発明の方法の一実施態様では、６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその塩を製造する。別の実施態様では、６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその塩を製造する。さらなる実施態様では、６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンまたはその塩を製造する。一実施態様において、これらの化合物の任意の塩は塩酸塩である。

式（ＶＩ）の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の製造における中間体として用いてもよい。したがって、また、本発明は、式（Ｉ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたは保護基であり、好ましくはＲ１はＨである）
の化合物の製造における式（ＶＩ）

（式中、
Ｒ１はＨまたは保護基であり、好ましくはＲ１は保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）の化合物の使用に関する。

以下の実施例では、本発明の方法および中間体をより詳細に概説する。したがって、以下の実施例は、本発明の一部および実施態様である。また、これらの実施例は例示することを意図しており、本発明を限定するものではない。

略語
ｒｔ室温
ＤＡＢＣＯ１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン
ＤＢＵ１,８−ジアザビシクロ［５.４.０]ウンデカ−７−エン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ｇグラム
ｍｌミリリットル
ｈ時間

実施例
１）４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ＝３１６．４０ｇ／ｍｏｌ）
ａ）ＤＭＦ中に溶解した４−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル１．３５ｇを、ＤＭＦ３０ｍＬ中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１１ｇおよび水素化ナトリウム０．６ｇに加えた。反応が終了するまで、混合物を室温（ｒｔ）で撹拌した。反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）またはメチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル（ＭＴＢエーテル）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６ｇ（収率８１％）を得た。質量：（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃）：計算値３１６、実測値２６１［Ｍ＋Ｈ−ｔ（Ｃ₄Ｈ₉）］⁺

ｂ）カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド２２．６ｇ、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３．２ｇおよびＭＴＢエーテル３００ｍＬを還流で１時間撹拌した。この懸濁液に、ＭＴＢエーテル２５０ｍＬ中に溶解した４−フルオロ−２−メチル−ベンゾニトリル２０．３ｇの溶液を２０分以内に加え、還流への加熱を７時間続けた。反応物を水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮して４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４．８ｇ（収率９２％）を得た。¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

２）４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＭＷ＝３９７．５２ｇ／ｍｏｌ））
ａ）４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４３．８ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）およびピロリジン８１．９ｍＬ（０．９９ｍｏｌ）を混合し、この混合物を３０分以内に９０℃に加熱し、この温度に２時間保った。すべての揮発性内容物を留去させた。温度を１２０℃に高め、この温度に２７時間保った。加熱をやめ、非常に粘稠な黒ずんだ残留物をＭＴＢエーテル４００ｍＬ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃２００ｍＬで２回および水２００ｍＬで１回洗浄した。有機層を濃縮し、集めたイソプロパノール／水（２４５ｍＬ／１０５ｍＬ）から再結晶し、乾燥して４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９．５ｇ（収率８３％、純度９６．４％）を得た。

ｂ）４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９４．６ｇ（０．３ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８７．６ｍＬ（０．６６ｍｏｌ）、ピロリジン１０９ｍＬ（１．３２ｍｏｌ）およびＤＭＦ６０．４ｍＬ（０．７８ｍｏｌ）を混合し、この混合物を３０分以内に９０℃に加熱し、この温度に１時間保った。すべての揮発性内容物を留去させた。温度を１１０℃に高め、この温度に２時間保った。温度を１２０℃にし、この温度に７．５時間保った。加熱をやめ、混合物を周囲温度にさました。次いで、水２００ｍＬおよびイソプロパノール４００ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で３時間および５℃で１時間撹拌して生成物を沈殿させた。固形物を集め、イソプロパノール／水（７０／３０）ですすぎ、集め、乾燥して４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１３．７ｇ（収率９５．５％、純度９３．３％）を得た。

ｃ）４−（４−シアノ−３−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４７．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４３．８ｍＬ（０．３３ｍｏｌ）、ピロリジン５４．６ｍＬ（０．６６ｍｏｌ）およびＤＭＦ３０．２ｍＬ（０．３９ｍｏｌ）を混合し、混合物を３０分以内に９０℃に加熱し、この温度に１時間保った。すべての揮発性内容物を留去させた。温度を１１０℃に高め、この温度に２．５時間保った。温度を１２０℃にし、この温度に５時間保った。加熱をやめ、混合物を周囲温度にさまし、ＭＴＢエーテル４００ｍＬで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃２００ｍＬで２回および水２００ｍＬで１回洗浄した。有機層を濃縮し、イソプロパノール／水（２４５ｍＬ／１０５ｍＬ）から再結晶させ、集め、乾燥して４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．５ｇ（収率９３％、純度１００％）を得た。
オフホワイトの結晶質固形物、融点１１５〜１１７℃、¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) δ 1.40 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 4H),3.62-3.70 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H).

３）６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩（ＭＷ＝２８０．８０ｇ／ｍｏｌ）
４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４２ｇを、１５℃でＨＣｌガス４８ｇにより飽和した１−ブタノール１３５ｍＬに少しずつ加えた。この混合物を１時間以内に６３℃に加熱し、反応終了まで６３〜６５℃で撹拌した。ＨＣｌ含有溶媒を、その後の蒸留および新たな１−ブタノールの添加によって交換し、沈殿物を集め、１−ブタノールですすぎ、乾燥して６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩３１．２ｇ（収率１０６％、純度９６．５％）を得た。¹H NMR (500 MHz,d₆-DMSO) δ 1.85-1.95 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 4.79-4.86 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz,1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.97-9.13 (bs, 2H) 11.09 (bd, J = 5 Hz, 1H).

Claims

式

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたはカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基である）
の化合物を製造する方法であって、
（Ｂ）式（ＩＶ）

（式中、Ｒ１はカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基である）
の化合物を、式（Ｒ₂Ｏ）₂ＨＣ−Ｎ（ＣＨ₃）₂（Ｖ）（式中、Ｒ₂は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキ
ルである）の試薬、およびピロリジンの混合物と反応させるステップであって、
ここで、式（ＩＶ）の化合物よりも、試薬（Ｖ）を１．５当量またはそれ以上のモル過剰で用い、そしてピロリジンを４．０当量またはそれ以上のモル過剰で用いるステップと
、そして
式（ＶＩ）の化合物中の保護基を場合により除去して式（ＶＩ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得るステップと、
を含む方法。
式（ＩＶ）の化合物に対して試薬（Ｖ）２．０〜７．０当量を用いる、請求項１に記載の方法。
試薬（Ｖ）が、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールである、請求項１ま
たは２に記載の方法。
式（ＩＶ）の化合物に対してピロリジン４．０〜９．０当量を用いる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
ＤＭＦを加える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたはカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基である）
の化合物またはその塩を製造する方法であって、
（Ｂ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（ＶＩ）

（式中、Ｒ１はカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物を製造するステップと、
（Ｃ）適した溶媒中、ハロゲン化水素酸の存在下で式（ＶＩ）の化合物を環化し、それによって保護基を場合により除去して式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨまたはカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基である）の化合物を得るステップと、
（Ｄ）Ｒ１が保護基である場合、場合により式（Ｉ）の化合物から保護基を除去して式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨである）の化合物を得るステップと、
（Ｅ）場合により式（Ｉ）の化合物をその塩に変換するステップと、
を含む方法。
環化ステップに用いるハロゲン化水素酸がＨＣｌである、請求項６に記載の方法。
ｎが２または３である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
保護基が酸に不安定である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ１中の保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
式（ＩＩ）

（式中、Ｘはハロゲンである）
の化合物を適した溶媒中、かつアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属から選択される塩基の存在下で式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ１はＨまたはカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物と反応させ、そして
Ｒ１がＨである場合、式（ＩＶ）の化合物中のアミノ基を保護して式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はカルバメート、アミド、Ｎ−アルキレンアリール、Ｎ−スルホニル保護基またはジアルキルホスホロアミデートから選択される保護基である）の化合物を得ることによって
式（ＩＶ）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法。
式（ＶＩ）

（式中、Ｒ１はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンジル、（ジフェニル）メチレン、トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチレン、ジアルキルホスホロアミデートまたはｐ−トルエンスルホニルから選択される保護基であり、そして
ｎは１、２、３または４である）
の化合物。
保護基が酸に不安定な保護基である、請求項１２に記載の化合物。
酸に不安定な保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項１３に記載の化合物。
ｎが２または３である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
４−［４−シアノ−３−（（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イル−ビニル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１２に記載の化合物。
式（Ｉ）

（式中、
ｎは１、２、３または４であり、そして
Ｒ１はＨまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ホルミル、アセチル、ベンジル、（ジフェニル）メチレン、トリチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチレン、ジアルキルホスホロアミデートまたはｐ−トルエンスルホニルから選択される保護基である）
の化合物またはその塩の製造における請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。