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PT1511730E - Derivados de diaril-ureia úteis para o tratamento de doenças dependentes de proteína quinase - Google Patents

Derivados de diaril-ureia úteis para o tratamento de doenças dependentes de proteína quinase Download PDF

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PT1511730E
PT1511730E PT03755147T PT03755147T PT1511730E PT 1511730 E PT1511730 E PT 1511730E PT 03755147 T PT03755147 T PT 03755147T PT 03755147 T PT03755147 T PT 03755147T PT 1511730 E PT1511730 E PT 1511730E
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PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
pyrimidin
urea
Prior art date
Application number
PT03755147T
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English (en)
Inventor
Furet Dr Pascal
Guido Bold
Paul William Manley
Vito Guagnano
Andreas Floersheimer
Eugen Boss
Andrea Vaupel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GB0305684A external-priority patent/GB0305684D0/en
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Description

ΡΕ1511730 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE DIARIL-UREIA ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DEPENDENTES DE PROTEÍNA QUINASE"
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com a utilização de derivados de diaril-ureia para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento das referidas doenças, com preparações farmacêuticas compreendendo derivados de diaril-ureia para o tratamento das referidas doenças, com os referidos derivados de diaril-ureia e com processos para o fabrico dos novos derivados de diaril-ureia, tal como definido adiante e nas reivindicações.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As proteínas quinases (PKs) são enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos de serina, treonina ou tirosina em proteínas celulares. Estas modificações pós-translacionais de proteínas substratos actuam como interruptores moleculares que regulam a proliferação, activação e/ou diferenciação celular. Foi observada activi-dade de PK aberrante ou excessiva em muitos estados patológicos incluindo doenças proliferativas benignas e malignas. Em muitos casos, foi possível tratar doenças in vitro 2 ΡΕ1511730 e em muitos casos in vivo, tais como doenças prolifera-tivas, por utilização de inibidores de PK.
Devido ao grande número de inibidores de proteínas quinases e à multitude de doenças proliferativas e outras relacionadas com PK, há sempre uma necessidade de proporcionar nova classes de compostos que são úteis como inibidores de PK e por isso no tratamento destas doenças relacionadas com PTK. 0 que é necessário são novas classes de compostos inibidores de PK vantajosos do ponto de vista farmacêutico. WO 00/42012 e WOOl/53274 revela compostos que não englobam os compostos da presente invenção.
DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO
Verificou-se agora que vários compostos da classe dos derivados de diaril-ureia apresentam inibição de várias proteínas tirosinas quinases. Entre as vantagens, são de referir uma boa biodisponibilidade e, especialmente quando os substituintes no anel com A na fórmula I apresentada adiante estão presentes, menor acessibilidade ao metabolismo. Os compostos de fórmula I, descritos adiante em mais pormenor, especialmente apresentam inibição de uma ou mais das seguintes proteínas tirosina quinases: c-Abl, Bcr-Abl, o receptor de tirosina quinases Flt3, VEGF-R ou c-Kit, bem como associações de duas ou mais destas; no caso dos novos derivados de diaril-ureia de acordo com a invenção, 3 ΡΕ1511730 os compostos são apropriados para a inibição destas e/ou de outras proteínas tirosina quinases, especialmente as mencionadas acima e/ou, além disso, a tirosina quinase não receptora Raf, e/ou para a inibição de mutantes destas enzimas, especialmente de Bcr-Abl, por exemplo o mutante Glu255->Lisina. Tendo em conta estas actividades, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas com actividades especialmente aberrante ou excessiva desses tipos de quinases, especialmente as mencionadas .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A invenção relaciona-se especialmente com um derivado de diaril-ureia de fórmula I
em que Z é um radical de fórmula IA
cada um de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, C1-C7 alquilo, halo-geno-Ci-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, halogeno-Ci-C7 alcoxi, amino- halogéneo, fenilo, fenilamino, hidroxifenil-amino 4 ΡΕ1511730
Ci-C7alquil-oxifenilamino, carbamoilfenil-amino, [N-(hidro-xi-Ci-C7alquil)-carbamoil]-fenil-amino, heterociclilo saturado com 5 ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos selecciona-dos do grupo que consiste em N, 0 e S, e pelo menos um de Ri, R2 e R3 é um piperidilo, piperidil-Ci-C7alquilo, Ci-C7alquil-piperazinilo, ou Ci-C7alquil-piperazinil-Ci-C7alquilo; e R4 é amino ou Ci-C7alquilamino; ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; bem como a sua utilização para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças dependentes de proteínas quinases (especialmente tirosina), preparações farmacêuticas compreendendo os referidos derivados de diaril-ureia para o tratamento das referidas doenças, os referidos derivados de diaril-ureia para utilização no tratamento das referidas doenças, processos para o fabrico dos novos derivados de diaril-ureia ou os eus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou estes novos derivados de diaril-ureia ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento do corpo humano ou animal.
Os termos gerais aqui utilizados anteriormente e daqui em diante têm de preferência, no contexto desta 5 ΡΕ1511730 descrição, os seguintes significados, salvo indicação em contrário: 0 prefixo "inferior" denota um radical com q até e incluindo um máximo de 7, especialmente 1 até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão lineares ou ramificados com ramificações simples ou múltiplas. Alquilo inferior, por exemplo, é metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo.
Quando se utiliza a forma no plural para compostos, sais, preparações farmacêuticas, doenças e outros semelhantes, pretende-se significar também um só composto, sal, ou outro semelhante.
Halogéneo ou halogeno é preferencialmente iodo, bromo, cloro ou flúor, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Devido à relação próxima entre os derivados de diaril-ureia em forma livre e na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos novos compostos, tautómeros ou misturas tautoméricas e os seus sais, qualquer referência aqui feita anteriormente e daqui em diante a estes compostos, especialmente os compostos de fórmula I, é para ser entendida como se referindo também aos correspondentes tautómeros desses compostos, especialmente os compostos de fórmula I, misturas tauto- 6 ΡΕ1511730 méricas desses compostos, especialmente de compostos de fórmula I, ou sais de quaisquer destes, consoante apropriado e conveniente e se não mencionado de outra forma. Os tautómeros podem, e.g., estar presentes em casos em que amino ou hidroxilo, cada um com pelo menos um hidrogénio ligado, estão ligados a átomos de carbono que estão ligados a átomos adjacentes por ligações duplas (e.g. tautomerismo ceto-enólico ou imina-enamina). Os tautómeros preferidos são as formas piridin-on-ilo ou pirimidin-on-ilo dos compostos em que R4 é hidroxilo e as outras unidades são definidas como para compostos de fórmula I ou I*, respecti-vamente.
Onde é mencionado {um composto..., um seu tau-tómero; ou um seu sal" ou outro semelhante, isto significa "um composto..., um seu tautómero, ou um sal do composto ou do tautómero".
Pode estar presente qualquer átomo de carbono assimétrico na configuração (R) , (S) ou (R,S), de preferência na configuração (R) ou (S). os substituintes num anel em átomos com ligações saturadas podem ser possível, estar presentes na forma cis (=Z) ou trans (=E). Os compostos podem assim estar presentes como misturas de isómeros ou de preferência como isómeros puros, de preferência como diastereómeros de enantiómeros puros, ou enan-tiómeros puros.
Os sais são de preferência os sais farmaceu- 7 ΡΕ1511730 ticamente aceitáveis dos derivados de diaril-ureia, especialmente os compostos de fórmula I se têm grupos formadores de sais.
Os grupos formadores de sais são grupos ou radicais com propriedades básicas ou ácidas. Os compostos que têm pelo menos um grupo básico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo amino secundário que não forma uma ligação peptídica ou um radical piridilo, podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos carboxílicos ou sulfónicos adequados, por exemplo ácidos alifáticos mono- ou di-carboxílicos, tais como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico ou ácido oxálico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenoxi-benzóico, ácido 2-acetoxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tais como ácido mandélico ou ácido cinâmico, ácidos carboxílicos hetero-aromáticos, tais como ácido nicotínico ou ácido isoni-cotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tais como ácido metano-, etano- ou 2-hidroxi-etano-sulfónico, ou ácidos sulfónicos aromáticos, por exemplo ácidos benzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfónico. Quando estão presentes vários grupos básicos podem formar-se sais de adição de mono- ou poli-ácidos. ΡΕ1511730
Os compostos que têm grupos ácidos, um grupo carboxilo ou um grupo hidroxilo fenólico, podem formar sais de metais ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como mono-aminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri-(2-hidroxi-etil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina. São possíveis misturas de sais.
Os compostos que têm tanto grupos ácidos como básicos podem formar sais internos.
Para efeitos de isolamento ou purificação, bem como no caso de compostos que são utilizados adicionalmente como intermediários, também é possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, e.g. os picratos. Contudo, para fins terapêuticos só podem ser utilizados sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, e esses sais são portanto preferidos.
De preferência piperidilo é piperidin-l-ilo, piperidil-alquilo inferior é piperidin-l-ilmetilo, alquil inferior-piperidinilo é 4-metil-piperazin-l-ilo ou 4-etil-piperazin-l-ilo, ou alquil inferior-piperazinil-alquilo inferior é 4-metil-piperazin-l-ilmetilo ou 4-etil-pipera-zin-l-ilmetilo. 9 ΡΕ1511730 0 termo "tratamento de doenças dependentes de tirosina proteína quinase" refere-se ao tratamento profiláctico ou de preferência terapêutico (incluindo paliativo e/ou de cura) das referidas doenças, especialmente das doenças mencionadas adiante.
Quando subsequentemente é mencionado o termo "UTILIZAÇÃO", este inclui um qualquer ou mais das seguintes formas de realização da invenção, respectivamente: a utilização para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de doenças dependentes de proteínas (especialmente tirosinas) quinases, preparações farmacêuticas compreendendo derivados de diaril-ureia para o tratamento das referidas doenças, consoante apropriado e conveniente, salvo indicação em contrário. Em particular, as doenças a ser tratadas e por isso preferidas para UTILIZAÇÃO de um composto de fórmula I são seleccionadas de doenças dependentes de proteína (especialmente tirosina quinase (significando "dependente" também "suportada", não só "unicamente dependente") mencionadas adiante, especialmente as correspondentes doenças proliferativas, mais especialmente doenças que dependem da actividade de ras, Abl, tirosina quinase receptora de VEGF, Flt3, e/ou Bcr-Abl, especialmente as doenças mencionadas adiante para estas tirosina proteínas quinases específicas. Outras quinases de interesse incluem receptor de PDGF, c-KIT ou receptor de EphB4. 10 ΡΕ1511730
Os derivados de diaril-ureia de fórmula I têm propriedades farmacológicas valiosas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de proteínas quinases, especialmente dependentes de tirosina proteínas quinases por exemplo, como fármacos para tratar doenças proliferativas. A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de actividade da proteína tirosina quinase c-Abl pode ser demonstrada como a seguir:
Um ensaio enzimático in vitro é realizado em placas com 96 poços como um ensaio de ligação ao filtro tal como descrito por Geissler et al. em Câncer Res. 1992; 52:4492-4498, com as seguintes modificações. O domínio de quinase marcado com HNis de c-Abl é clonado e expresso no sistema baculovírus/Sf 9 tal como descrito por Bhat et al. em J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Uma proteína de 37 kD (quinase c-Abl) é purificada por um procedimento em dois passos numa coluna de quelato de metal cobalto seguida por uma coluna de permuta aniónica com um rendimento de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat et al., referência citada) . A pureza da quinase c-Abl é >90% como avaliado por SDS-PAGE após coloração com azul Coomassie. 0 ensaio contém (volume total de 30 pL: quinase c-Abl (50 ng) , Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, Na3V04 10 μΜ, DTT 1 mM e 0,06 pCi/ensaio de [γ33Ρ]-ΑΤΡ (ATP 5 μΜ) utilizando 30 pg/mL de poli-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) na presença de DMSO a 1%. As reacções são terminadas por adição de 10 pL de EDTA 250 mM e 30 pL da mistura 11 ΡΕ1511730 reaccional são transferidos para membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, Mass., EUA) previamente embebida durante 5 min com metanol, lavada com água, depois embebida durante 5 min com H3PO4 a 0,5% e montada num colector de vácuo com a fonte de vácuo desligada. Após a aplicação de todas as amostras, o vácuo é ligado e cada poço lavado com 200 pL de H3P04 a 0,5%. As membranas são retiradas e lavas num agitador com H3PO4 a 0,5% (4 vezes) e uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem à temperatura ambiente, montadas num suporte para 96 poços de um TopCount da Packard, e adição de 10 pL/poço de Microscint™ (Packard). Utilizando este sistema de ensaio, os compostos de fórmula I ou I* apresentam valores da inibição IC50 na gama de 0,001 a 100 pM, normalmente entre 0,05 e 5 pM. A inibição da autofosforilação de receptores induzida por VEGF pode ser confirmada com mais experiências in vitro em células tais como células CHO transfectadas, que exprimem permanentemente receptor VEGF-R2 humano (KDR), são cultivadas em meio de cultura completo (com FCS = soro fetal de vitelo a 10%) em placas de cultura de células com 6 poços e incubadas a 37°C sob CO2 a 5% até apresentarem cerca de 80% de confluência. Os compostos a ser testados são então diluídos em meio de cultura (sem FCS, com albumina de soro de bovino a 0,1%) e adicionados às células. (Os controlos incluem meio sem compostos de teste). Após duas horas de incubação a 37°C, adiciona-se VEGF recombinante; a concentração final de VEGF é 20 ng/mL. Após mais cinco minutos de incubação a 37°C, as células são 12 ΡΕ1511730 lavadas duas vezes com PBS gelado (soro fisiológico tamponado com fosfato) e imediatamente lisadas em 100 pL de tampão de lise por poço. Os lisados são então centrifugados para remover os núcleos das células, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes são determinadas utilizando um ensaio de proteínas comercial (BIORAD). Os lisados podem ser ou imediatamente utilizados, ou, se necessário, armazenados a -20°C. É realizado um ELISA em sanduíche para medir a fosforilação de VEGF-R2: um anticorpo monoclonal para VEGF-R2 (por exemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis ou um anticorpo monoclonal comparável) é imobilizado em placas de ELISA pretas (OptiPlate™ HTRF-96 da Packard). As placas são então lavadas e os sítios de ligação livres de proteína são saturados com 3% de TopBlock® (Juro, Cat. # TB232010) em soro fisiológico tamponado com fosfato com Tween 20® (monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST). Os lisados das células (20 pg de proteína por poço) são depois incubados nestas placas de um dia para o outro a 4°c juntamente com um anticorpo antifosfotirosina acoplado a fosfatase alcalina (PY20:AP de Zymed). As placas são lavadas de novo e a ligação do anticorpo antifosfotirosina ao receptor fosforilado capturado é então demonstrada utilizando um substrato AP luminescente (CDP-Star, pronto a utilizar, com Emerald II; Applied Biosystems). A luminescência é medida num contador de cintilações de microplacas TopCount da Packard. A diferença entre o sinal do controlo 13 ΡΕ1511730 positivo (estimulado com VEGF) e o do controlo negativo (não estimulado com VEGF) corresponde à fosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF ( = 100%) . A actividade das substâncias testadas é calculada como uma percentagem de inibição da fosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF, em que a concentração de substância que induz metade da inibição máxima é definida como a IC50 (dose inibidora para 50% de inibição) . Os compostos de fórmula I ou I* aqui referidos apresentam uma IC50 na gama de 0,0003 a 20 μΜ, de preferência entre 0,001 e 10 μΜ.
Por analogia, a inibição de VEGF-R1 pode ser demonstrada como se segue: O ensaio é realizado utilizando tirosina quinase receptora de VEGE Fit-1. O procedimento detalhado é como se segue: 30 pL de solução de quinase (10 ng do dominio da quinase de Flt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 (1990)) em Tris-HCl 20 mM pH 7,5, dicloreto de manganês (MnCl2) 3 mM, cloreto de magnésio (MgCl2) 3 mM, vanadato de sódio 10 mM, 0,25 mg/mL de polietilenoglicol (PEG) 20 000, ditiotreitol 1 mM e 3 pg/mL de poli (Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiça) , 8 [33P]-ATP 8 μΜ (0,2 pCi) , sulfóxido de dimetilo a 1% e 0 a 100 μΜ do composto de fórmula I ou I* a ser testado são incubados conjuntamente durante 10 min à temperatura ambiente. A reacção é então terminada pela adição de 10 pL de tetraacetato de etilenodiamina (EDTA) 0,25 M pH 7. Utilizando um distribuidor multicanais (LAB SYSTEMS, EUA), aplica-se uma alíquota de 20 pL numa 14 ΡΕ1511730 membrana de PVDF (= difluoreto de polivinilo) Immobilon P (Millipore, EUA), através de um colector de filtros de microtitulação Millipore e ligado ao vácuo. Após a eliminação completa do liquido, a membrana é lavada 4 vezes sucessivamente num banho contendo ácido fosfórico (H3P04) a 0,5% e uma vez com etanol, incubada durante 10 min cada enquanto se agita, depois montada num distribuidor de um TopCount da Hewlett Packard e a radioactividade é medida após a adição de 10 pL de Microscint® (liquido de contagem de cintilações β) . Os valores da IC5o são determinados por análise de regressão linear das percentagens de inibição de cada composto em três condições (em regra 0,01, 0,1 e 1 pmol) . Os valores da IC50 que podem ser encontrados em compostos de fórmula I estão na gama de 0,01 a 100 μΜ, de preferência na gama de 0,01 a 50 μΜ. A inibição da quinase Flt3 é determinada como se segue: 0 vector dador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) é utilizado para gerar um baculovirus recombinante que exprime região de aminoácidos dos aminoácidos 563-993 do domínio de quinase citoplasmática de Flt-3 humana. A sequência de codificação para o domínio citoplasmático de Flt-3 é amplificada por PCR a partir de bibliotecas de ADN-c (Clontech). Os fragmentos de ADN amplificados e o vector pFbacGOl são compatibilizados para ligação por digestão com BamHl e HindIII. A ligação destes fragmentos de ADN resulta no plasmídeo dador de baculovirus Flt-3 (1.1). A produção dos vírus, a expressão de proteínas em células Sf9 e a purificação das proteínas fundidas com GST são realizados como se segue: 15 ΡΕ1511730
Produção de vírus: Vector de transferência (pFbacGOl-Flt-3) contendo o domínio de quinase Flt-3 é transfectado para a linha celular DHIOBac (GIBCO) e as células transfectadas são plaqueadas em placas de agar selectivas. As colónias sem inserção da sequência de fusão no genoma virai (transportado pela bactéria) são azuis. Colónias brancas individuais são colhidas e o ADN virai (bacmídeo) é isolado da bactéria por procedimentos correntes de purificação de plasmídeos. Células Sf9 ou Sf21 (American Type Culture Collection) são então transfectadas em balões com o ADN virai utilizando reagente Cellfectin.
Determinação da expressão de proteínas em pequena escala em células Sf9: Meio contendo vírus é colhido da cultura de células transfectadas e utilizado para infecção para aumentar o seu título. 0 meio contendo vírus obtido após dois ciclos de infecção é utilizado para a expressão de proteína em grande escala. Para expressão de proteína em grande escala placas de cultura de tecidos redondas com 100 cm2 são cultivadas com 5 x 107 células/placa e infectadas com 1 mL de meio contendo vírus (aproximadamente 5 MOIs). Após 3 dias as células são retiradas por raspagem da placa e centrifugadas a 500 rpm durante 5 min. Os sedimentos das células de 10-20 placas de 100 cm2 são ressuspensos em 50 mL de tampão de lise gelado (Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, EDTA 3 mM, NP-40 a 1%, DTT 1 mM, PMSF 1 mM) . As células são agitadas em gelo durante 15 min e depois centrifugadas a 5000 rpm durante 20 min. 16 ΡΕ1511730
Purificação de proteínas marcadas com GST: O lisado de células centrifugado é aplicado numa coluna de 2 mL de glutationa-sefarose (Pharmacia) e lavado três vezes com 10 mL de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCl 200 mM. A proteína marcada com GST é então eluída por 10 aplicações (de 1 mL cada uma) de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, glutationa reduzida 10 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, 10% de glicerol e armazenada a -70°C.
Determinação da actividade enzimática: Os ensaios de tirosina proteína quinase com GST-Flt-3 purificada foram realizados num volume final de 30 pL contendo 200-1800 ng de proteína enzimática (dependendo da actividade específica) , Tris-HCl 20 mM, pH 7,6, MnCl2 3 mM, MgCl2 3 mM, DTT 1 mM, Na3V04 10 μΜ, 3 pg/mL de poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, ATP 8,0 pM e 0,1 pCi [γ33Ρ]ΑΤΡ). A actividade é determinada na presença ou ausência de inibidores, por determinação da incorporação de 33P de [γ33Ρ]ΑΤΡ no substrato poli (Glu, Tyr) . O ensaio (30 pL) é realizado em placas com 96 poços à temperatura ambiente durante 20 min em condições descritas adiante e terminado pela adição de 20 pL de EDTA 125 mM. Subsequentemente, 40 pL da mistura reaccional são transferidos para membrana de PVDF Immobilon (Millipore, Bedford, Mass., EUA) previamente embebida durante 5 min com metanol, lavada com água, depois embebida durante 5 min com H3PO4 a 0,5% e montada num distribuidor de vácuo com a fonte de vácuo desligada. Após a aplicação de todas as amostras, o vácuo é ligado e cada poço lavado com 200 pL de H3PO4 a 17 ΡΕ1511730 0,5%. As membranas são retiradas e lavadas 4 x num agitador com H3P04 a 1,0%, uma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem à temperatura ambiente, montagem num suporte para 96 poços de um TopCount da Packard TopCount, e adição de 10 pL/poço de Microscint® (Packard). Os valores da IC50 são calculados por análise de regressão linear da percentagem de inibição de cada composto em duplicado, em quatro concentrações (normalmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ) .
Uma unidade de actividade de proteína quinase é definida como 1 mmole de 33P ATP transferidos de [γ33Ρ]ΑΤΡ para a proteína substrato por minuto por mg de proteína a 37°C. Os compostos de fórmula I aqui apresentam valores da IC50 na gama entre 0,005 e 20 μΜ, de preferência entre 0,01 e 10 μΜ. A inibição de Bcr-Abl pode ser determinada por ELISA de captura como se segue: A linha celular progenitora mielóide murina 32Dcl3 transfectada com o vector de expressão p210 Bcr-Abl pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) é obtida de J. Griffin (Bazzoni et al., J. Clin. Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)). As células exprimem a proteína de fusão de bcr-abl com quinase abl constitutivamente activa e proliferam de forma independente de factor de crescimento. As células são expandidas em RPMI 1640 (AMIMED; cat. # 1-41F01), soro fetal de vitelo a 10%, glutamina 2 mM (Gibco) ("meio completo"), e é preparada uma solução mãe por congelação de alíquotas de 2 x 106 células por frasco em meio de congelação (soro fetal de vitelo a 95%, sulfóxido de dimetilo a 5% (SIGMA, D- 18 ΡΕ1511730 2650) . Após a descongelação, as células são utilizadas durante no máximo 10-12 passagens para as experiências. Utiliza-se o domínio SH3 do anticorpo anti-abl cat. # 06-466 de Upstate Biotechnology para o ELISA. Para detecção da fosforilação de bcr-abl, utiliza-se o anticorpo anti-fosfotirosina Ab PY20, marcado com fosfatase alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat. # 03-7722). Como composto de comparação e de referência, utiliza-se (N-(5-[4-(4-metil-piperazino—metil)-benzoílamido]-2-metilfenil)-4-(3-piri-dil)-2-pirimidino-amina, na forma do sal metano sulfonato (monomesilato) (ST1571) (comercializado como Gleevec® ou Glivec®, Novartis). Prepara-se uma solução mãe 10 mM em DMSO e armazena-se a -20°C. Para os ensaios celulares, a solução mãe é diluída em meio completo em dois passos (1:100 e 1:10) para dar uma concentração de partida de 10 μΜ seguida pela preparação de diluições triplas em série em meio completo. Não foram encontrados problemas de solubilidade utilizando este procedimento. Os compostos de teste de fórmula I ou I* são tratados analogamente. Para o ensaio, são cultivadas 200.000 células 32D-bcr/abl em 50 pL por poço em placas de cultura de tecidos de fundo redondo com 96 poços. Adiciona-se às células 50 pL por poço de diluições triplas em série do composto de teste em triplicados. A concentração final do composto de teste varia e.g. desde 5 pM baixando até 0,01 pM. As células não tratadas são utilizadas como controlo. O composto é incubado juntamente com as células durante 90 min a 37°C, 5% de CO2, seguida por centrifugação das placas de cultura de tecidos a 1300 rpm (centrífuga Beckman GPR) e remoção 19 ΡΕ1511730 dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomando cuidado para não remover qualquer das células sedimentadas. Os sedimentos das células são lisados por adição de 150 pL de tampão de lise (Tris/HCl 50 mM, pH 7,4, cloreto de sódio 150 mM, 5 mM EDTA, EGTA 1 mM, NP-40 a 1% (detergente não iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha), ortovanadato de sódio 2 mM, fluoreto de fenilmetil sulfo-nilo 1 mM, 50 pg/mL de aprotinina e 80 pg/mL de leupeptina) e utilizados imediatamente para o ELISA ou armazenados congelados a -20°C até à utilização. 0 anticorpo do domínio SH3 anti-abl é revestido a 200 ng em 50 pL de PBS por poço de placas de ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) de um dia para o outro a 4°C. Após lavagem 3x com 200 pL/poço de PBS contendo Tween 20 a 0,05% (PBST) e TopBlock a 0,5% (Juro, Cat. # TB 232010), os sítios de ligação de proteínas residuais são bloqueados com sites com 200 pL/poço de PBST, TopBlock a 3% durante 4 h à temperatura ambiente, seguida por incubação com 50 pL dos lisados de células não tratadas ou tratadas com composto de teste (20 pg de proteína total por poço) durante 3-4 h a 4°C. Após 3 lavagens, adiciona-se 50 pL/poço de PY20(AP) (Zymed) diluídos para 0,5 pg/mL em tampão de bloqueamento e incuba-se de um dia para o outro (4°C) . Para todos os passos de incubação, as placas são cobertas com seladores de placas (Costar, cat. # 3095). Finalmente, as placas são lavadas outras três vezes com tampão de lavagem e uma vez com água desionizada antes da adição de 90 pL/poço do substrato de AP, CPDStar RTU com 20 ΡΕ1511730
Emerald II. As placas agora seladas com seladores de placas Packard Top Seal™-A (cat. # 6005185) são incubadas durante 45 min à temperatura ambiente no escuro e a luminescência é quantificada por determinação das contagens por segundo (CPS) com um contador de cintilações para microplacas da Packard (TopCount). Para a versão optimizada do ELISA, 50 pL dos lisados das células cultivadas, tratadas e lisadas em placas de cultura de tecidos com 96 poços, são transferidos directamente destas placas para as placas de ELISA que são pré-revestidas com 50 ng/poço do domínio SH3 anti-abl policlonal de coelho AB 06-466 da Upstate. A concentração da anti-f osf otirosina AB PY20 (AP) pode ser reduzida para 0,2 pg/mL. A lavagem, bloqueamento e incubação com o substrato luminescente são como acima. A quantificação é realizada como a seguir: é calculada a diferença entre a leitura do ELISA (CPS) obtida para os lisados de células 32D-bcr/abl não tratadas e a leitura para o fundo do ensaio (todos os componentes, mas sem lisado celular) e tomada como 100% reflectindo a proteína bcr-abl fosforilada constitutivamente presente nestas células. A actividade do composto na actividade de quinase de bcr-abl é expressa como a percentagem de redução da fosforilação de bcr-abl. Os valores para a IC5o são determinados a partir das curvas de resposta à dose por inter-ou extra-polação gráfica. Os compostos de fórmula I aqui de preferência apresentam valores da IC5o na gama de 20 nM a 200 μΜ.
Além de ou em vez de inibir as proteínas quinases 21 ΡΕ1511730 acima referidas, os compostos de fórmula I ou I* também inibem outras proteínas quinases de tirosina que estão envolvidas na transmissão de sinais mediada por factores tróficos, por exemplo quinases da família da quinase src, tais como especialmente a quinase c-Src, membros da família das proteínas quinases de tirosina receptoras de PDGF, por exemplo o receptor de PDGF (PDGF-R), c-Kit, VEGF-R e/ou FGF-R; de que todas desempenham um papel na regulação do crescimento e transformação nas células de animais, especialmente células de mamíferos, incluindo células humanas. Um ensaio apropriado está descrito em Andrejauskas-Buchdunger et ai., Câncer Res. 52, 5353-8 (1992).
Os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a invenção, especialmente os compostos de fórmula I, que inibem as actividades de proteínas quinases mencionadas, especialmente proteínas quinases de tirosina mencionadas acima e adiante, podem portanto ser utilizadas no tratamento de doenças dependentes de proteínas quinases. As doenças dependentes de proteínas quinases são especialmente doenças proliferativas, de preferência tumores benignos ou especialmente malignos (por exemplo carcinoma dos rins, fígado, cápsulas supra-renais, bexiga, mama, estômago, ovários, cólon, recto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas e numerosos tumores do pescoço e cabeça, bem como leucemias). São capazes de provocar a regressão de tumores e de impedir a formação de metástases tumorais e o crescimento de metástases (e também de micrometástases). Além disso podem ser utilizados em 22 ΡΕ1511730 hiperproliferação epidérmica (e.g. psoriase), em hiper-plasia da próstata, e no tratamento de neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por exemplo carcinoma mamário. Também é possível utilizar os compostos de fórmula I ou I* no tratamento de doenças do sistema imune desde que estejam envolvidas várias ou, especialmente, proteínas quinases de tirosina individuais; além disso, os compostos de fórmula I ou I* também podem ser utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde está envolvida a transmissão de sinais por pelo menos uma proteína quinase de tirosina, especialmente seleccio-nada das mencionadas especificamente. 0 oncogene p21ras é o principal contribuinte para o desenvolvimento e progressão de cancros sólidos humanos e está mutado em 30% de todos os cancros humanos. A activi-dade de GTPase endógena, se aliviada em células de cancro mutadas em ras, medeia os sinais de crescimento constitutivo a efectores a jusante tais como a quinase raf. A inibição da via de sinalização de quinase raf pode portanto ser utilizada para inibição do efeito de ras activa. Os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos de fórmula I ou I*, como inibidores de ras são por isso especialmente apropriados para a terapêutica de doenças relacionadas com a sobre-expressão ou a sobre-actividade de ras. O receptor 2 do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF-R2; KDR) é expresso selectivamente no 23 ΡΕ1511730 endotélio vascular primário e é essencial para o desenvolvimento vascular normal. De forma a crescer para além do tamanho mínimo, os tumores têm de gerar novo suprimento vascular. A angiogénese, ou a formação de novos vasos sanguíneos, é um processo central no crescimento de tumores sólidos. Para muitos cancros, a extensão da vascularização de um tumor é um indicador prognóstico negativo que significa doença agressiva e potencial acrescido de metástases. Esforços recentes para compreender a base molecular da angiogénese associada aos tumores identificaram vários alvos terapêuticos potenciais, incluindo as tirosina quinases receptoras do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) do factor angiogénico (ver Zeng et al., J. Biol. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001)). Os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos de fórmula I ou I*, como inibidores de KDR são pois especialmente apropriados para a terapêutica de doenças relacionadas com a sobre-expressão de tirosinas quinases receptoras de VEGF. Entre estas doenças, são especialmente importante as retino-patias, degeneração macular relacionada com a idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerose, doenças inflamatórias, tais como doenças reumatóides ou inflamatórias reumáticas, especialmente artrites, tais como artrite reumatóide, ou outras doenças inflamatórias crónicas, tais como asma crónica, aterosclerose arterial ou pós-transplantação, endometriose, e especialmente doenças neoplásicas, por exemplo os chamados tumores sólidos (especialmente cancros do tracto gastrointestinal, pâncreas, 24 ΡΕ1511730 mama, estômago, colo do útero, bexiga, rim, próstata, ovários, endométrio, pulmão, cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas ou carcinoma da cabeça e pescoço, mesoterioma pleural maligno, linfoma ou mieloma múltiplo) e tumores liquidos (e.g. leucemias). A Flt3 (tirosina quinase de tipo FMD) é especialmente expressa em células progenitoras hematopoiéticas e em progenitores da série linfóide e mielóide. A expressão aberrante do gene de Flt3 foi documentada tanto em leucemias de adultos como de crianças incluindo AML (leucemia mielogénea aguda), AML com mielodisplasia de trilinhagem (AML/TMDS), ALL (leucemia linfoblástica aguda), CML (leucemia mielogénea crónica) e sindrome mielodisplá-sica (MDS), que são portanto as doenças preferidas a ser tratadas com compostos de fórmula I ou I*. Foram encontradas mutações activantes em Flt3 em aproximadamente 25 a 30% dos doentes com AML. Assim existem provas acumuladas quanto ao papel de Flt3 em leucemias humanas, e os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a invenção, especialmente os compostos de fórmula I ou I*, como inibi-dores de Flt3 são especialmente de utilização na terapêutica deste tipo de doenças (ver Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Câncer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 1(12), 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 9(1), 310-318 (2002)).
Na leucemia mielogénea crónica (CML), uma trans- 25 ΡΕ1511730 locação cromossómica reciprocamente equilibrada em células estaminais hematopoiéticas (HSCs) produz o gene híbrido BCR-ABL. este último codifica a proteína de fusão Bcr-Abl oncogénica. Enquanto que ABL codifica uma proteína tirosina quinase fortemente regulada, que desempenha um papel fundamental na regulação da proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusão BCR-ABL codifica como quinase constitutivamente activa, que transforma HSCs para produzir um fenotipo que apresenta proliferação clonal desregulada, capacidade reduzida para aderir ao estroma da medula óssea e uma resposta apoptótica reduzida a estímulos mutagénicos, que permitem que acumule transformações progressivamente mais malignas. Os granulócitos resultantes não conseguem desenvolve-se em linfócitos maduros e são libertados na circulação, conduzindo a uma deficiência de células maduras e susceptibilidade acrescida a infecção. Foram descritos inibidores de Bcr-Abl competitivos com ATP que impedem que a quinase activa as vias mitogénica e anti-apoptótica (e.g. quinase P-3 e STAT5), conduzindo à morte das células do fenotipo BCR-ABL e proporcionando assim uma terapêutica eficaz contra CML. Os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a presente invenção, especialmente os compostos de fórmula I, como inibidores de Bcr-Abl são por isso especialmente apropriados para a terapêutica de doenças relacionadas com a sua sobre-expressão, especialmente leucemias, tais como leucemias, e.g. CML ou ALL.
Os compostos de fórmula I, devido à sua activi-dade como inibidores de receptores de PDGF, também são 26 ΡΕ1511730 especialmente apropriados no tratamento de doenças proli-ferativas, especialmente cancro do pulmão de células pequenas, aterosclerose, trombose, psoriase, esclerodermia ou fibrose.
Também há experiências para demonstrar a actividade antitumoral de compostos de fórmula I in vivo. A actividade antitumoral in vivo é testada, por exemplo, utilizando linhas celulares de carcinoma da mama, tais como as de carcinoma da mama dependente de estrogénios humana MCF-7 (ATCC: HTB22) ou ZR-75-1 (ATCC: CRL1500), ou as de carcinomas da mama independentes de estrogénios MDA-MB468 (ATCC: HTB132) ou MDA-MB231 (ATCC: HTB26); linhas celulares de carcinoma do cólon, tais como a de carcinoma do cólon Colo 205 (ATCC: CCL222); linhas celulares de glioblastomaa, tais como a dos glioblastomas U-87MG (ATCC: HTB14) ou U-373MG (ATCC: HTB17); linhas celulares de carcinoma do pulmão, tais como as de "carcinomas do pulmão de células pequenas" NCI-H69 (ATCC: HTB119) ou NCI-H209 (ATCC: HTB172), ou as de carcinoma do pulmão NCI-H596 (ATCC: HTB178); linhas celulares de tumores da pele, tais como as de melanomas Hs294T (ATCC: HTB140) ou A375 (ATCC: CRL1619); linhas celulares tumorais dos sistemas genito-urinários, tais como as de carcinoma do ovário NIH-Ovcar3 (ATCC: HTB161), bem como as dos carcinomas da próstata DU145 (ATCC: HTB81) ou PC-3 (ATCC: CRL1435), ou de carcinoma da bexiga T24 (ATCC: HTB4); carcinomas epiteliais, tais como o carcinoma epitelial KB31; ou (especialmente em relação a leucemias) células K562 (American Type Culture Collection, 27 ΡΕ1511730
Mannassas, Va.) ou células CFU-G humanas (CFU-G significa unidade formadora de colónias de granulócitos, e representa uma células precursora formadora de granulócitos precoce mas dedicada que circula no corrente sanguíneo ou na medula óssea) cada uma das quais é transplantada para ratinhos glabros Balb/c fêmeas ou machos. Outras linhas celulares incluem linhas celulares de leucemia tais como K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0, JURKAT/0 ou U87MG. São obtidos tumores após injecção subcutânea das respectivas células (mínimo de 2 x 106 células em 100 mL de soro fisiológico tamponado com fosfato) nos ratinhos portadores (e.g. 48 ratinhos por linha celular). Os tumores resultantes são passados em série através de pelo menos três transplantações subsequentes antes de se iniciar o tratamento. Fragmentos dos tumores (cerca de 25 mg cada) são injectados s.c. no flanco esquerdo dos animais utilizando uma agulha Trocar de calibre 13 sob narcose com Forene (Abbott, Suíça) para implantação. Aos ratinhos transplantados com tumor dependente de estrogénio é, além disso, administrada uma pastilha de estrogénio (1,0 cm de um tubo com uma qualidade apropriada para fins médicos, Dow Chemicals, com 5 mg de estradiole, Sigma). O tratamento é iniciado em rotina (isto é a carga tumoral baixa ou intermédia), logo que o tumor tiver atingido um tamanho médio de 100 mm3. 0 crescimento tumoral é determinado uma, duas ou três vezes por semana (dependendo do crescimento tumoral da linha celular) e 24 h após o último tratamento 28 ΡΕ1511730 por medição do diâmetro perpendicular. No caso de tumores, os volumes dos tumores são determinados de acordo com a fórmula L x D x p/6 (ver Evans, B. D., Smith, I. E., Shorthouse, A. J. e Millar, J. J., Brit. J. Câncer, 45:466-468, 1982). A actividade é expressa como T/C% (aumento médio do volume do tumor de animais tratados dividido pelo aumento médio do volume do tumor em animais de controlo multiplicado por 100). A regressão tumoral (%) representa o volume médio to tumor mais pequeno em comparação com o volume médio do tumor no inicio do tratamento. Cada animal em que o tumor atinge um diâmetro de mais de 1,5 a 2 cm3 é sacrificado. A carga de leucemia é avaliada por exame da contagem de leucócitos periféricos e peso do baço e timo nos animais que têm linhas celulares de leucemia.
Um regime exemplificativo (mas não limitante) para administração de um derivado de diaril-ureia, especialmente de formula I, ou um seu sal, é a administração diária, de preferência com 1 a 3 doses diárias durante um período mais longo, possivelmente quando a doença está curada ou, se só se consegue tratamento paliativo, durante tanto tempo quanto o necessário; alternativamente, é possível o tratamento e.g. durante 5 dias, e/ou a administração nos dias 1, 4 e 9, com eventual repetição após um certo tempo sem tratamento. Alternativamente, são possíveis o tratamento várias vezes por dia (e.g. 2 a 5 vezes) ou o tratamento por administração contínua (e.g. perfusão), e.g. nos pontos de tempo indicados na última frase. Geralmente, a administração é oralmente ou parentericamente, de prefe- 29 ΡΕ1511730 rência oralmente. Os compostos de teste são de preferência diluídos em água ou em soro fisiológico a 0,9% estéril.
Todas as linhas celulares tumorais humanas são obtidas da American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, Md., EUA) salvo indicação em contrário e são cultivadas nos meios sugeridos com os correspondentes aditivos (condições de cultura da ATCC), salvo indicação em contrário. As células 3T3 de BALB/c transformadas c-sis- e v-sis são obtidas do Dr. C. Stiles (Dana Farber Câncer Institute, Boston, Mass., EUA). São cultivadas em "meio de Eagle modificado por Dulbecco" (DMEM) , que é suplementado com soro de vitelo a 10% e Higromicina B numa concentração de 0,2 mg/mL ou G418 numa concentração de 0,5 mg/mL. Células AMuLV A.6R.1 de BALB/c (ATCC) são mantidas em DMEM, suplementado com soro fetal de vitelo a 10%. A actividade farmacológica de um derivado de diaril-ureia de fórmula I pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clínico ou num procedimento de ensaio essencialmente tal como aqui descrito a seguir.
Os estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos de aumento de escala não cegos, não distribuídos aleatoriamente, em doentes com uma das doenças tumorais acima referidas. Os efeitos vantajosos sobre doenças proliferativas podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou por alterações da concepção do estudo que são conhecidas como tal por um 30 ΡΕ1511730 especialista na matéria. A eficácia do tratamento pode ser determinadas nesses estudos, e.g., no caso de tumores após 18 ou 24 semanas por avaliação radiológica dos tumores de 6 em 6 semanas, no caso de uma leucemia e.g. por determinação da contagem de glóbulos brancos aberrantes, e por colocação de células mononucleares e/ou por meio da determinação da doença residual mínima (MRD) e.g. por FACS-LPC MRD ou PCR.
Alternativamente, um estudo duplamente cego, controlado por placebo, pode ser utilizado de modo a comprovar as vantagens dos derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a invenção, especialmente os compostos de fórmula I, aqui mencionados.
Os derivados de diaril-ureia úteis de acordo com a invenção, especialmente os compostos de fórmula I, de preferência os novos compostos de fórmula I, podem ser preparados de acordo com processos que são conhecidos na técnica, especialmente em que para a síntese de um composto de fórmula I em que n é 1, Yi é O e Z, Rif R2, R3 e R4 têm os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, um composto hidroxilado de fórmula IV
em que Z, Ri, R2 e R3 têm os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, é 31 ΡΕ1511730
eterificado com um composto halogenado de fórmula V
em que R4 tem os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7 e Hal é halo-géneo, ou e, se desejado, após a reacção (a), (b) , (c) ou (d) um composto de fórmula I obtido é transformado num composto de fórmula I diferente, um sal de um composto de fórmula I obtido é transformado no composto livre ou num sal diferente, ou um composto livre de fórmula I obtido é transformado num sal; e/ou uma mistura obtida de isómeros de compostos de fórmula I é separada nos isómeros individuais; em que para todas as reacções mencionadas os grupos funcionais dos materiais de partida que não vão tomar parte na reacção estão, se necessário, presentes em forma protegida por grupos protectores prontamente removíveis, e quaisquer grupos protectores são subsequentemente removidos. São preferidas as seguintes condições reaccio-nais, respectivamente:
No âmbito deste texto, só um grupo prontamente removível que não é um constituinte do produto final desejado específico de fórmula I é designado um "grupo 32 ΡΕ1511730 protector", salvo se o contexto indicar de outro modo. A protecção de grupos funcionais por esses grupos protectores, os próprios grupos protectores, e as suas reacções de clivagem estão descritas por exemplo em livros de referência correntes, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups em Organic Synthesis", Third edition, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosâuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma caracteristica dos grupos protectores é que podem ser removidos facilmente (i.e. sem a ocorrência de reacções secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente em condições fisiológicas (e.g. por clivagem enzimática).
Um grupo protector de um grupo OH, nomeadamente um grupo tri-alquilsililo inferior, tal como um grupo terc-butil-di-metilsililo, pode, por exemplo, ser removido na presença de aniões fluoreto, e.g. por reacção com um 33 ΡΕ1511730 fluoreto de amónio apropriado, tal como fluoreto de terc-butilamónio, ou de preferência com HF na presença de uma base azotada, especialmente piridina, num solvente aprótico, especialmente um éter, tal como tetra-hidrofurano, um nitrilo, tal como acetonitrilo, ou uma sua mistura, a temperaturas entre 0 e 50°C, e.g. à temperatura ambiente. A reacção, isto é, a formação de éteres, de preferência decorre na presença de um alcóxido de um metal, especialmente um alcóxido de um metal alcalino, tal como terc-butóxido de potássio, num solvente apropriado, tal como N,N'-dimetilpropilenoureia ou uma di-alquil inferior alcanoíl-amida, tal como dimetilformamida, ou as suas misturas, a temperaturas preferidas entre 50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, por exemplo a 100°C. A formação de éteres também pode decorrer nas condições das reacções de eterificação do tipo Hartwig-Buchwald (ver e.g. Mann et al., J. Am. Chem. Soc. 121(13), 3224-5 (1999), ou Aranyos et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-78 (1999)).
Os compostos de fórmula I podem ser transformados em compostos de fórmula I diferentes.
Os sais de compostos de fórmula I que têm pelo menos um grupo formador de sais podem ser preparados de modo conhecido per se. Por exemplo, os sais de compostos de 34 ΡΕ1511730 fórmula I que têm grupos ácidos podem ser formados, por exemplo, por tratamento dos compostos com compostos de metais, tais como sais de metais alcalinos de ácidos carboxilicos adequados, e.g. o sal de sódio do ácido 2-etilhexanóico, com compostos orgânicos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, tais como os correspondentes hidróxidos, carbonatos ou hidrogeno carbonatos, tais como hidróxido, carbonato ou hidrogeno carbonato de sódio ou de potássio, com os correspondentes compostos de cálcio ou com amoníaco ou uma amina orgânica adequada, sendo de preferência utilizadas quantidades estequeométricas ou só um pequeno excesso do agente formador de sais. Os sais de adição de ácidos de compostos de fórmula I são obtidos do modo habitual, e.g. por tratamento dos compostos com um ácido ou um reagente de permuta aniónica adequado. Os sais internos de compostos de fórmula I contendo grupos ácidos e básicos formadores de sais, e.g. um grupo carboxilo livre e um grupo amina livre, podem ser formador, e.g. pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácidos, até ao ponto isoeléctrico, e.g. com bases fracas, ou por tratamento com permutadores de iões.
Os sais podem ser convertidos do modo habitual nos compostos livres; os sais de metais e de amónio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e os sais de adição de ácidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado.
As misturas de isómeros que podem ser obtidas de 35 ΡΕ1511730 acordo com a invenção podem ser separadas de modo conhecido per se nos isómeros individuais; os diastereoisómeros podem ser separados, por exemplo, por partição entre misturas de solventes polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográfica, por exemplo em gel de sílica ou por e.g. cromatografia líquida de média pressão numa coluna de fase inversa, e os racematos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes formadores de sais opticamente puros e separação da mistura de diastereoisómeros assim obtida, por exemplo, por meio de cristalização fraccionada, ou por cromatografia em materiais de enchimento de colunas opticamente activos.
Os intermediários e produtos finais podem ser processados e/ou purificados de acordo com métodos correntes, e.g. utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re)cristalização, e outros semelhantes.
Materiais de partida
Na descrição seguinte da síntese dos materiais de partida Z, Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados indicados para os compostos de fórmula I, salvo indicação em contrário. Os materiais de partida de fórmulas IV e V são conhecidos, estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica; em particular, podem ser preparados utilizando processos tal como descritos nos Exemplos. 36 ΡΕ1511730
Na descrição subsequente de alguns métodos de síntese preferidos para materiais de partida preferidos, os grupos funcionais que não vão tomar parte nas respectivas reacções podem estar presentes em forma protegida e os grupos protectores podem ser removidos em momentos apropriados; para grupos protectores, a sua introdução e remoção, faz-se referência aos livros de texto e métodos correntes já mencionados acima.
Os compostos de fórmula IV são conhecidos na técnica ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica; por exemplo, os compostos de fórmula IV em que X é CHK, em que K é alquilo inferior ou hidrogénio, e p é zero podem ser obtidos por condensação de um composto de fórmula XVIII
em que p e X são como acabado de definir, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula VII H2N-Z (VII) em que Z é como definido para um composto de fórmula I; os derivados reactivos e as condições reaccionais são como se segue. A formação de ligações amida, de preferência decorre em condições correntes para a formação de ligações peptí- 37 ΡΕ1511730 dicas (reacção de condensação). Num derivados reactivo de um composto de fórmula I, o grupo carboxilo está funciona-lizado como um éster activado (forma reactiva). Contudo, os grupos carboxilo reactivos são de preferência sintetizados in situ (por exemplo utilizando os reagentes habituais em química de péptidos, e.g. para a preparação de 1-hidro-xibenzotriazole, ésteres de succinimida- ou N-hidroxissuc-cinimida, ou derivatização in situ com agentes de condensação, e.g. com carbodiimidas, tais como diciclo-hexilcarbo-diimida, com carbonilimidazole, com N-óxido de fluorofos-fato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU); com tetrafluorobo-rato de 2-(lH-benzo-triazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HBTU), com tetrafluoroborato de 2-(piridon-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TPTU); ou hexafluorofosfato de benzo-triazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), ou reagentes semelhantes). A reacção de condensação de preferência decorre na presença de um agente de condensação, especialmente HBTU, num solvente polar aprótico, de preferência uma N,N-di-(alquil inferior)-alcanoíl amida inferior, tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas na gama de 0 a 50°C, e.g. à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula V e VII são conhecidos, podem ser preparados de acordo com métodos que são conhecidos na técnica ou análogos aos descritos acima e/ou estão disponíveis comercialmente.
Outros materiais de partida são conhecidos na 38 ΡΕ1511730 técnica, podem ser preparados de acordo com métodos que são conhecidos na técnica, e.g. analogamente aos métodos aqui descritos acima ou nos exemplos, e/ou estão disponíveis comercialmente. Os materiais de partida também estão disponíveis de acordo com ou analogamente a métodos descritos no WO 00/42012, WO 00/41698, WO 99/32436 e WO 99/32463. A presente invenção relaciona-se também com novos materiais de partida e/ou intermediários e com processos para a sua preparação. Os materiais de partida utilizados e as condições reaccionais seleccionadas são de preferência as que resultam nos compostos descritos como sendo preferidos.
Condições gerais dos processos 0 seguinte aplica-se em geral a todos os processos aqui mencionados anteriormente e a seguir, sendo preferidas condições reaccionais especificamente mencionadas acima ou adiante:
Todos os passos dos processos acima referidos podem ser realizados em condições reaccionais que são conhecidas per se, de preferência as que são mencionadas especificamente, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, de preferência solventes ou diluentes que são inertes para os reagentes utilizados e os dissolvem, na ausência ou na presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutralização, por exemplo 39 ΡΕ1511730 permutadores de iões, tais como permutadores catiónicos, e.g. na forma H+, dependendo da natureza da reacção e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exemplo de -80 a 'fd 0 o O 1 temperatura ambiente, de -20 a O O O ou à temperatura de refluxo, à pressão atmosférica ou num reactor fechado, quando apropriado a pressão e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo em atmosfera de árgon ou de azoto.
Em todas as etapas das reacções, as misturas de isómeros que são formadas podem ser separadas nos isómeros individuais, por exemplo diastereoisómeros ou enantiómeros, ou em quaisquer misturas de isómeros desejadas, por exemplo racematos ou misturas de diastereoisómeros, por exemplo analogamente aos métodos descritos em "Passos de processo adicionais".
Os solventes dos quais podem ser seleccionados os solventes que são adequados para qualquer reacção específica incluem os mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquil alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, tais 40 ΡΕ1511730 como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácidos, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, bases, tais como bases heterociclicas azotadas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácidos carboxilicos, tais como anidridos de ácidos alcanóicos inferiores, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes solventes, por exemplo soluções aquosas, salvo indicação em contrário na descrição dos processos. Essas misturas de solventes também podem ser utilizadas no processamento, por exemplo por cromatografia ou partição.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma de hidratos, ou os seus cristais podem, por exemplo, incluir o solvente utilizado para cristalização. Podem estar presentes diferentes formas cristalinas. A invenção também se relaciona com as formas do processo em que um composto que pode ser obtido como intermediário em qualquer passo do processo é utilizado como material de partida e são realizados os restantes passos do processo, ou em que um material de partida é formado nas condições reaccionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo em forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto que pode ser obtido pelo processo de acordo com a invenção é produzido nas condições do processo e adicionalmente processado in situ. No processo 41 ΡΕ1511730 da presente invenção são de preferência utilizados os materiais de partida que resultam em composto de fórmula I novos descritos no inicio como sendo especialmente valiosos. É dada especial preferência às condições reaccionais que são idênticas ou análogas às mencionadas nos Exemplos.
Forma de realização preferidas de acordo com a invenção
Nas formas de realização preferidas seguintes, uma expressão geral pode ser substituída pelas correspondentes definições mais específicas apresentadas acima e adiante, dando assim formas de realização mais fortemente preferida da invenção. É preferida a UTILIZAÇÃO de compostos de fórmula I, dos seus tautómeros ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que a doença dependente de proteína quinase de tirosina a ser tratada é uma doença proliferativa dependente de qualquer uma ou mais das seguintes proteína quinases de tirosina: actividade de ras, Abl, tirosina quinase receptora de VEGF, Flt3, e/ou Bcr-Abl. É preferido um composto de fórmula I em que cada de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propilo, trifluoro-metilo, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxi-fenilamino, 4-[(2-aminoetil)-oxi]-fenilamino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fe- 42 ΡΕ1511730 nil}amino, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, ou tio-morfolinilo; ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Também é preferido um composto de fórmula I em que cada de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxi-fenilamino, 4-[(2-aminoetil)-oxi]-fenil-amino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carba-moil]-fenil}amino, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, morfo-lino, ou tiomorfolino; ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É muito preferido um composto de fórmula I novo, bem como a sua UTILIZAÇÃO, apresentado nos Exemplos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Também é muito preferido o método de síntese destes compostos analogamente aos métodos descritos nos Exemplos.
Composições farmacêuticas: A invenção também se relaciona especialmente com 43 ΡΕ1511730 composições farmacêuticas compreendendo um novo composto de fórmula I, ou com os compostos de fórmula I para utilização no tratamento de uma doença dependente de proteína quinase (especialmente de tirosina) e com a preparação de preparações farmacêuticas, especialmente para as referidas utilizações.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou de um sue sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo conjuntamente ou em mistura íntima com uma quantidade significativa de um ou mais veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceu-ticamente aceitáveis. A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica que é adequada para administração a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano (ou a células ou linhas celulares derivadas de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, e.g. linfócitos), para o tratamento de ou, num aspecto mais amplo da invenção, prevenção de (= profilaxia contra) uma doença que responde à inibição de actividade de proteína quinase de tirosina, especialmente uma das doenças mencionadas acima como sendo preferida para UTILIZAÇÃO de um composto de fórmula I, compreendendo uma quantidade de um novo composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que é eficaz 44 ΡΕ1511730 para a referida inibição, conjuntamente com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as para administração entérica, tal como nasal, rectal ou oral, ou parentérica, tal como intramuscular ou intravenosa, a animais de sangue quente (especialmente um ser humano), que compreendem uma dose eficaz do ingrediente farmacologicamente activo, só ou conjuntamente com uma quantidade significativa de um veículo farma-ceuticamente aceitável. A dose do ingrediente activo depende da espécie de animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e do estado individual, dos dados farmacocinéticos individuais, da doença a ser tratada e do modo de administração . A invenção também permite um método de tratamento de uma doença que responde a inibição de uma proteína quinase (especialmente de tirosina), especialmente uma das doenças mencionadas acima como sendo preferida para UTILIZAÇÃO de um composto de fórmula I; que compreende a administração de uma quantidade profilacticamente ou especialmente terapeuticamente eficaz (contra a referida doença) de um composto de fórmula I de acordo com a invenção, especialmente a um animal de sangue quente, por exemplo um ser humano, que, devido a uma das doenças mencionadas, requer esse tratamento. A dose de um composto de fórmula I, ou de um seu 45 ΡΕ1511730 sal farmaceutlcamente aceitável a ser administrada a animais de sangue quente, por exemplo seres humanos com peso corporal de aproximadamente 70 kg, é de preferência de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 g, mais preferencialmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, mais preferencialmente ainda de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg por pessoa por dia, divididos de preferência em 1 a 3 doses individuais que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Normalmente asa crianças recebem metade da dose de um adulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem estar, por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios, drageias, comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos convencionais de dissolução, liofili-zação, mistura, granulação ou confecção.
As soluções do ingrediente activo, e também as suspensões, e especialmente as soluções ou suspensões aquosas isotónicas, são uma forma preferida utilizada, sendo possível, por exemplo no caso de composições liofi-lizadas que compreendam o ingrediente activo só ou con- 46 ΡΕ1511730 juntamente com um veículo, por exemplo manitol, que essas soluções ou suspensões sejam produzidas antes da utilização. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizadores, agentes molhantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos de dissolução ou liofi-lização convencionais. As referidas soluções ou suspensões podem compreender substâncias de aumento da viscosidade, tais como carboximetilcelulose de sódio, carboximetilce-lulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina.
As suspensões em óleo compreendem como o componente oleoso os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticos habituais para fins de injecção. Pode mencionar-se como tais especialmente os ésteres de ácidos gordos líquidos que contêm como o componente ácido um ácido gordo de cadeia longa com de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por exemplo ácido láurico, ácido tride-cílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquí-dico, ácido behénico ou os correspondentes ácidos insaturados, por exemplo ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brasídico ou ácido linoleico, se desejado com a adição de anti-oxidantes, por exemplo vitamina E, β-caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4- hidroxi- tolueno. 0 componente álcool desses ésteres de ácidos gordos tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um álcool 47 ΡΕ1511730 mono- ou poli-hidroxilado, por exemplo, mono-, di- ou tri-hidroxilado, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol ou os seus isómeros, mas especialmente glicol e glicerol. São portanto de mencionar os seguintes exemplos de ésteres de ácidos gordos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietileno glicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos gordos saturados com um comprimento da cadeia de C8 a C12, Hiils AG, Alemanha), mas especialmente óleos vegetais, tais como óleo de sementes de algodoeiro, óleo de amêndoas, azeite, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e mais especialmente óleo de amendoim.
As composições para injecção são preparadas do modo habitual em condições estéreis; o mesmo se aplica à introdução de composições em ampolas ou frascos e selagem dos recipientes.
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação do ingrediente activo com veículos sólidos, se desejado granulando a mistura resultante, e processando a mistura, se desejado ou necessário, após a adição de excipientes apropriados, em comprimidos, núcleos de drageias ou cápsulas. Também é possível serem incorporadas em veículos plásticos que permitem que os ingredientes activos se difundam ou sejam libertados em quantidades medidas. 48 ΡΕ1511730
Os veículos adequados são especialmente enchimentos, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou hidrogeno fosfato de cálcio, e aglutinantes, tais como pastas de amido utilizando por exemplo amido de milho, trigo, arroz ou fécula de batata, gelatina, tragacanta, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e/ou, se desejado, desin-tegrantes, tais como os amidos acima referidos, e/ou carboximetil amido, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes são especialmente condicionadores do caudal e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou os seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drageias são dotados com revestimentos adequados, opcionalmente entéricos, neles sendo utilizados, inter alia, soluções concentradas de açúcar que podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose adequadas, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As cápsulas são cápsulas de encher a seco feitas de gelatina e cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encher a seco podem compreender o ingrediente activo na forma de 49 ΡΕ1511730 grânulos, por exemplo com enchimentos, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou deslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e se desejado com estabilizadores. Em cápsulas moles o ingrediente activo está de preferência dissolvido ou suspenso em excipientes oleosos adequados, tais como óleos gordos, óleo e parafina ou polietileno glicóis líquidos, sendo também possível que sejam adicionados estabilizadores e/ou agentes antibacte-rianos. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias ou aos invólucros das cápsulas, por exemplo para fins de identificação ou para indicar diferentes doses de ingrediente activo.
Um composto de fórmula I também pode ser utilizado com vantagem em associação com outros agentes antiproliferativos. Esses agentes antiproliferativos incluem mas não estão limitados a inibidores de aromatase, anti-estrogénios, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, agentes activos para microtúbulos, agentes alquilantes, inibidores de histona desacetilase, inibidores de farnesil transferase, inibidores de COX-2, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos que reduzem a actividade de proteína quinase e mais compostos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-androgénios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temozolomida (TEMODAL®) . 0 termo inibidores de aromatase" tal como aqui 50 ΡΕ1511730 utilizado relaciona-se com compostos que inibem a produção de estrogénios, i.e. a conversão dos substratos androste-nodiona e testosterona em estrona e estradiol, respecti-vamente. O termo inclui, mas não está limitado a, esterói-des, especialmente exemestano e formestano e, em particular, não esteróides, especialmente aminoglutetimida, vorozole, fadrozole, anastrozole e, muito especialmente, letrozole. O exemestano pode ser administrado, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial AROMASIN™. O formestano pode ser administrado, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial LENTARON™. O fadrozole pode ser administrado, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial AFEMA™. O anastrozole pode ser administrado, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial ARIMIDEX™. O letrozole pode ser administrado, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial FEMARA™ ou FEMAR™. A aminoglutetimida pode ser administrada, e.g., na forma em que é comercializado, e.g. com o nome comercial ORIMETEN™.
Uma associação da invenção compreendendo um agente antineoplásico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores da mama positivos a receptores hormonais. O termo "antiestrogénios" tal como aqui utilizado relaciona-se com compostos que antagonizam o efeito de estrogénios ao nivel dos receptores de estrogénios. O termo 51 ΡΕ1511730 inclui, mas não estão limitados a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. 0 tamoxifeno pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial NOLVADEX™. 0 cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial EVISTA™. 0 fulvestrant pode ser formulado como descrito na U.S. 4 659 516 ou pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial FASLODEX™. 0 termo "inibidores de topoisomerase I" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto AI no WO99/17804). 0 irinotecano pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial CAMPTOSAR™. 0 topotecano pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial HYCAMTIN™. 0 termo "inibidores de topoisomerase II" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado às antraci-clinas doxorrubicina (incluindo a formulação lipossomal, e.g. CAELYX™), epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofi-lotoxinas etoposido e teniposido. 0 etoposido pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial ETOPOPHOS™. 0 teniposido pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, 52 ΡΕ1511730 e.g. com o nome comercial VM 26-BRISTOL™. A doxorrubicina pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial ADRIBLASTIN™. A epir-rubicina pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial FARMORUBICIN™. A idarrubicina pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial ZAVEDOS™. A mitoxantrona pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial NOVANTRON™. 0 termo "agentes activos para microtúbulos" relacionam-se com agentes de estabilização de microtúbulos e agentes de desestabilização de microtúbulos incluindo, mas não limitados aos taxanos paclitaxel e docetaxel, os alcaloides de vinca, e.g., vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorrelbina, discodermolido e epoti-lonas, tais como epotilona B e D. 0 docetaxel pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial TAXOTERE™. 0 sulfato de vinblastina pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial VINBLASTIN R.P.™. 0 sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial FARMISTIN™. 0 discodermolido pode ser obtido, e.g., como descrito na U.S. 5 010 099. O termo "agentes alquilantes" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a ciclofosfamida, 53 ΡΕ1511730 ifosfamida e melfalan. A ciclofosfamida pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial CYCLOSTIN™. A ifosfamida pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial HOLOXAN™. 0 termo "inibidores de histona desacetilase" relaciona-se com compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores de farnesil transferase" relaciona-se com compostos que inibem a farnesil transferase e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores de COX-2" relaciona-se com compostos que inibem a enzima ciclooxigenase de tipo 2 (COX-2) e que possuem actividade antiproliferativa tas como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) e lumiracoxib (COX189). 0 termo "inibidores de MMP" relaciona-se com compostos que inibem a metaloproteinase de matriz (MMP) e que possuem actividade antiproliferativa. 0 termo "inibidores de mTOR" relaciona-se com compostos que inibem o alvo em mamíferos da rapamicina (mTOR) e que possuem actividade antiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune®) , everolimus (Certican™), CCI-779 e ABT578. 54 ΡΕ1511730 O termo "antimetabolitos antineoplásicos" inclui, mas não está limitado a 5-fluorouracilo, tegafur, capeci-tabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluoro-uridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxi-ureia, metotrexato, edatrexato e sais desses compostos, e ainda ZD 1694 (RALTITREXED™) , LY231514 (ALIMTA™) , LY264618 (LOMOTREXOL™) e OGT719. O termo "compostos de platina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a carboplatina, cisplatina e oxaliplatina. A carboplatina pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial CARBOPLAT™. A oxaliplatina pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial ELOXATIN™. O termo "compostos que reduzem a actividade de proteína quinase e outros compostos anti-angiogénicos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a compostos que diminuem a actividade de e.g. o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), o factor de crescimento epidérmico (EGF), c-Src, proteína quinase C, o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, o receptor do factor I de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR) e as quinases dependentes de ciclina (CDKs), e compostos anti-angiogénicos que têm outro mecanismo de acção do que a redução da actividade de proteínas quinases. 55 ΡΕ1511730
Os compostos que reduzem a actividade de VEGF são especialmente compostos que inibem o receptor de VEGF, especialmente a actividade de tirosina quinase do receptor de VEGF, e compostos que se ligam a VEGF, e são em particular os compostos, proteínas e anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos no WO 98/35958 (descrevendo compostos de fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 e EP 0 769 947; os descritos por M. Prewett et al. em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan et al. em Proc. Natl. Acad. Sei. EUA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dezembro de 1996, por Z. Zhu et al. em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mordenti et al. em Toxícologic Pathology, vol. 27, n° 1, pp. 14-21, 1999; no WO 00/37502 e WO 94/10202; Angiostatin™, descrita por M. S. 0'Reilly et al ., Cell 79, 1994, 315-328; e Endostatin™, descrita por M. S. 0'Reilly et al, ., Cell 88, 1997, 277-285; os compostos que reduzem a actividade de EGF são especialmente compostos que inibem o receptor de EGF, especialmente a actividade de tirosina quinase do receptor de EGF, e compostos que se ligam a EGF, e são em particular os compostos genericamente e especificamente descritos no WO 97/02266 (que descreve compostos de fórmula IV) , EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/33980; os compostos que reduzem a actividade de c-Src incluem, mas 56 ΡΕ1511730 não estão limitados a compostos que inibem a actividade de proteína quinase de c-Src tal como definido adiante e os inibidores de interacção SH2 tais como os descritos no WO97/07131 e WO97/08193; os compostos que inibem a actividade de proteína tirosina quinase incluem, mas não estão limitados a compostos que pertencem às classes estruturais de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopi-rimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazo-pirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas e piri-dopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. De preferência, o termo relaciona-se com os compostos descritos no WO 96/10028, WO 97/28161, W097/32879 e W097/49706; compostos que reduzem a actividade da proteína quinase C são especialmente os derivados de estaurosporina descritos na EP 0 296 110 (preparação farmacêutica descrito no WO 00/48571) cujos compostos são inibidores de proteína quinase C; outros compostos específicos que reduzem a actividade de proteína quinase e que também podem ser utilizados em associação com os compostos da presente invenção são Imatinib (Gleevec®/Glivec®) , PKC412, Iressa™ (ZD1839), PK1166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 e SU5416; os compostos anti-angiogénicos que têm outro mecanismo de 57 ΡΕ1511730 acção do que o de redução da actividade de proteína quinase incluem, mas não estão limitados a e.g. talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex) e ZD6126. 0 termo "agonista de gonadorelina" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. A goserelina está descrita na U.S. 4 100 274 e pode ser administrada, e.g., na forma em que está comercializada, e.g. com o nome comercial ZOLADEX™. O abarelix pode ser formulado, e.g. tal como descrito na U.S. 5 843 901. O termo "anti-androgénios" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a bicalutamida (CASODEX™), que pode ser formulada, e.g. tal como descrito na U.S. 4 636 505. O termo "bengamidas" relaciona-se com bengamidas e os seus derivados que têm propriedades antiproli-ferativas. O termo "bisfosfonatos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico e ácido zoledrónico. O "ácido etridónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial DIDRONEL™. O "ácido clodrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. 58 ΡΕ1511730 com o nome comercial BONEFOS™. 0 "ácido tiludrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial SKELID™. 0 ácido "pami-drónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial AREDIA™. 0 "ácido alendrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial FOSAMAX™. 0 "ácido ibandrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial BONDRANAT™. 0 "ácido risedrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial ACTONEL™. 0 "ácido zoledrónico" pode ser administrado, e.g., na forma em que está comercializado, e.g. com o nome comercial ZOMETA™. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" tal como aqui utilizado inclui, mas não está limitado a trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erlotinib (Tarceva™), bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®) , PR064553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), os compostos de fórmula I ou I* podem ser utilizados em associação com as terapêuticas correntes para leucemias, especialmente em associação com terapêuticas utilizadas para o tratamento da AML. Em particular, os compostos de fórmula I ou I* podem ser administrados em associação com e.g. inibidores de farnesiltransferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorrubicina, 59 ΡΕ1511730
Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposido, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina e PKC412. A estrutura dos agentes activos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser retiradas da presente edição do compêndio corrente "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patents International (e.g. IMS World Publications).
Os compostos acima referidos, que podem ser utilizados em associação com um composto de fórmula I ou I*, podem ser preparados e administrados tal como descrito na técnica tal como nos documentos citados acima.
Exemplos
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitar o seu âmbito.
Abreviaturas: abs. AcOEt AcOH Anal. salmoura cat. absoluto acetato de etilo ácido acético análise elementar (para os átomos indicados, diferença entre o valor calculado e o determinado: 0,4 %) solução aquosa saturada de NaCl catalisador PE1511730 - 60 - conc. concentrado d dia(s) decomp. decomposição DIBAH hidreto de diisobutil-alumínio DIEA diisopropil-etil-amina DMF dimetil formamida DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H)- pirimidinona DMEU 1,3-dimetil-2-imidazolidinona DMSO sulfóxido de dimetilo DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo per-deuterado éter éter dietilico EtOH etanol equiv equivalente(s) Ex. Exemplo h hora(s) HPLC cromatografia liquida de alta pressão L litro (s) Me metilo min minuto(s) p.f. ponto de fusão MPLC cromatografia liquida de média pressão (sistema
Combi Flash NEt3 trietilamina NMM N-metilmorfolina NMR Ressonância magnética nuclear Rf razão de frentes (cromatografia em camada fina) ta temperatura ambiente TBS terc-butil-dimetilsililo ΡΕ1511730 61
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il) N,N,N',N'-tetrametilurónio
THF tetra-hidrofurano (destilado de Na/benzofenona)
TFA ácido trifluoroacético
TLC cromatografia em camada fina
TPTU tetrafluoroborato de 0-(2-oxo-l(2H)-piridil) N,N,N',N'-tetrametilurónio
tR tempo de retenção (HPLC) trifosgénio carbonato de bis(triclorometilo)
Tween 80 monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (marca comercial da ICI, Uniquema)
Condições de HPLC: Sistema 1: A HPLC é realizada num Agilent HP 1100 utilizando uma coluna Nucleosil 100-3 C18 HD 125 x 4,0 mm (1 mL/min; gradiente linear de 20-100% de CH3CN (0,1% de TFA) e H20 (0,1% de TFA) em 7 min). Sistema 2: Gradiente linear de 2-100% de CH3CN (0,1% de TFA) e H20 (0,1% de TFA) em 10 min + 2 min de 100% de CH3CN (0,1% de TFA); detecção a 215 nm, caudal 0,7 mL/min a 25 ou 30°C. Coluna : Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3,0 mm). Sistema 3: Gradiente linear de 20-100% de CH3CN (0,1% de TFA) e H20 (0,1% de TFA) em 13 min + 5 min de 100% de CH3CN (0,1% de TFA); detecção a 215 nm, caudal 1 mL/min a 25 ou 30°C. Coluna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3,0 mm). 62 ΡΕ1511730
Exemplo 1 (Exemplo de referência): N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-Ν'-(4-etil-fenil)-ureia O.
Η H
Uma solução de piridina (3,46 mL, 43 mmol), 4-etil anilina (0,69 mL, 5,37 mmol) e fosgénio (11,1 mL, 20% em tolueno; 21,5 mmol) em CH2CI2 (66 mL) é agitada a 0°C de um dia para o outro. Após concentração a pressão reduzida, a mistura reaccional é retomada em THF (26 mL), filtrada e adicionada a uma solução de 4-(piridin-4-il-oxi)-fenilamina (Passo 1.11; 0,5 g, 2,69 mmol) e piridina (0,43 mL, 0,43 mmol) em THF (3,3 mL) e agitada à ta durante 2 4 h. A solução da reacção é filtrada sobre gel de sílica (30 g) , retomada em AcOEt (100 mL), lavada com H2O (20 mL) , NaHCCb (5%, 20 mL) , e salmoura (20 mL, 2x), seca sobre Na2SC>4, concentrada a pressão reduzida e submetida a cromatografia "flash" (gel de sílica, 2 x 18 cm; AcOEt/hexano = 2:l-> 4:1) dando o composto do Exemplo 1 como um sólido incolor; M+H=334, 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8,70 (s, 1H, NH) , 8,60 (s, 1H, NH), 8,44 (d, Hz, 6,5 Hz, 2H, piridinilo), 7,54 (d, 9,5 Hz, 2H, 4-etil-fenilo) , 7,37 (d, 9,5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7,11 (d/d, 9,5 Hz, 4H, oxo-íenii-amina/4-etil-fenilo) , 6,89 (d, 6,5 Hz, 2H, piridinilo), 2,55 (qu, 7,5 Hz, 2H, CH2), 1,16 (t, 7,5 Hz, 3H, CH3) ; Rf (AcOEt/hexano=2:1): 0,16; p.f. = 166,5-168°C. 0 material de partida é preparado como se segue: 63 ΡΕ1511730
Passo 1.1: (4-(piridin-4-il-oxi)-fenil-amina)
Uma solução de 4-aminof enol (15 g, 0,135 mol), cloridrato de 4-cloropiridina (22,5 g, 0,148 mol) e KOtBu (45,8 g, 0, 404 mol) em DMPU (208 mL) e DMF (52 mL) é agitada a 100°C durante 24 h, arrefecida até à ta, vertida em H20 (0,6 L) , e extraída com AcOEt (150 mL, 6 x) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com H20 (100 mL, 2 x), salmoura (100 mL, 2 x) , secas (Na2S04), concentradas a pressão reduzida, e submetidas a cromatografia "flash" (gel de sílica, 4,5 x 25 cm; AcOEt/hexano = l:9->3:7) para dar o composto em epígrafe do Passo 1.1 como um sólido incolor: M+H = 187,2; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,37 (d, 6,5 Hz, 2H, piridinilo), 6,79 (d, 9,5 Hz, 2H, fenil), 6,78 (d, 9,5 Hz, 2H, piridinilo) 5,12 (s, 2H, NH2) ; Rf (AcOEt/CH2Cl2 = 3:7): 0,23; p.f. = 165,8-166,6°C.
Exemplo de Referência 35: N-[4-(piridin-4-il-oxi)-3-cloro-fenil]-N'-(3-trifluorometil-fenil)-ureia
Trifosgénio (91 mg, 0,30 mmol) dissolvido em CH2C12 (9 mL) é adicionado a uma solução de 3-cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamina (Passo 35.1) (0,2 g, 0,906 mmol) e NEt3 (0,11 mL, 1,5 mmol) em CH2C12 (4,5 mL) durante 4 min a 0°C. Após agitação da solução da reacção durante 10 min à ta, adiciona-se uma solução de 3-trifluorometil-fenilamina (0,114 mL, 0,906 mmol) e NEt3 (0,11 mL, 1,5 mmol) em CH2C12 (4,5 mL) . Após agitação durante 4, 5 h, a solução de reacção é vertida em solução concentrada de NaHC03, e extraída com CH2C12 (25 mL, 5 x) . As fases orgâ- 64 ΡΕ1511730 nicas combinadas são lavadas com salmoura (20 mL) , secas (MgSCM), concentradas a pressão reduzida, e submetidas a cromatografia "flash" (gel de sílica, 3,5 x 35 cm; AcOEt/hexano = 2:1->3:1) para dar o composto do Exemplo 35 como um sólido ligeiramente amarelado (301 mg, 0,74 mmol; 81%), M+H=408,0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,20/9,11 (s/s, 2H, NH), 8,45 (d, 6,5 Hz, 2H, pirimidinilo) , 8,01 (s, 1H, CF3-feníio) , 7,90 (s, 1H, Cl-fenilo), 7,60 (d, 7,5 Hz, 1H, CH3-fenilo, 7,53 (t, 7,5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7,41 (d, 8,5
Hz, 1H, Cl-fenilo), 7,33 (m, 2H, fenil-Cl/CF3-fenilo) , 6,88 (s, 2H, pirimidinilo); HPLC (Sistema 1): 5,43 min.
Passo 35.1:
É preparado de acordo com a síntese do composto da Fase 1.1: M+H=221,0; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,38 (d, 6,5 Hz, 2H, pirimidinilo), 6,98 (d, 8,5 Hz, 1H, Cl-fenilo), 6,77 (d, 7,0 Hz, 2H, Cl-fenilo), 6,73 (s, 1H, Cl-fenilo), 6,53 (s, 2H, pirimidinilo), 5,44 (s, 2H, NH2) ; HPLC (Sistema 1): 5,43 min. pirimidinilo), 6,73 (m, 3H, pirimidinilo/feniI-CH3) , 6,49 (s, 1H, fenil-CHs), 6,44 (m, 2H, feníi-CH3), 5,06 (s, 2H, NH2), 1,96 (s, 3H, CH3); Rf (hexano/AcOEt=l:2): 0,14.
Exemplo de referência 56: 1-[4-(6-Cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia
65 ΡΕ1511730
Após agitação de isocianato de 3-trifluorometilo (412 mg, 2,2 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)anilina (Passo 56.1; 0,25 g, 1,1 mmol) e piridina (0,18 mL) de um dia para o outro, a solução de reacção é concentrada a pressão reduzida e submetida a cromatografia "flash" (gel de sílica, 2,5 x 17 cm; acetona/CH2Cl2= 5:95—>1:9) para dar o composto do Exemplo 56 como um material sólido branco: M+H=408, 9/410, 9; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,07 (s, 1H, NH) , 8,89 (s, 1H, NH) , 8,63 (d, 2,0 Hz, 1H, piridinilo), 8,01 (s, 1H, 3-CF3- fenilo), 7,57 (d/largo, 8,0 Hz, 1H, cf3- fenilo), 7,52 (d, 9,5 Hz, 2H, oxo- fenil-amina), 7, 50 (m, 1H, 3-CF3-fenilo) , 7,32 (d, 2,0 Hz, 1H, piridinilo), 7,29 (d/largo, 8,0 Hz, 1H, -CF3-fenilo), 7,15 (d, 9,5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), (d, 6,5 Hz, 2H, piridinilo); Rf (acetona/CH2Cl2=l: 9) : 0, 54; p.f. = 187,4-189,7°C.
Passo 56.1: 4-(6-chloro-pirimidin-4-iloxi)-anilina 4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Passo 56,2; 3,6 g, 14,3 mmol) dissolvida em MeOH (250 mL) é hidrogenada na presença de Ni de Raney (3 g) a 40°C durante 3 d. A solução de reacção é filtrada, concentrada a pressão reduzida e cristalizada de AcOEt/hexano para dar o composto do Passo 56.1: M+H=222/224; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (s, 1H, piperidinilo), 7,13 (s, 1H, piperidinilo), 6,83 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6,56 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5,12 (s, 2H, NH2); p.f. = 135,5-138,1°C. 66 ΡΕ1511730
Passo 56.2: 4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina 4-Nitrofenol (2,8 g, 20, 1 mmol), 2,4-dicloro- pirimidina (3 g, 20,1 mmol), NaOH (0,8 g, 2 0,1 mmol) dissolvidos em H20/acetona (80 mL; 1:1) são agitados a 60-65°C durante 1 h. A solução de reacção é concentrada a pressão reduzida e submetida a cromatografia "flash" (gel de sílica, 4,5 x 22 cm, AcOEt/hexano=l: 4) para dar o composto do Passo 56.2 como um material sólido branco: M+H=252/254; 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8,67 (s, 1H, piperidinilo) , 8,34 (d, 9 Hz, 2H, fenilo) , 7,58 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7,53 (s, 1H, piperidinilo); Rf (AcOEt/hexa- no=l:l): 0,16; p.f. = 125,4-126,6°C.
Os compostos seguintes são sintetizados por analogia com a preparação do composto do Exemplo 56 por agitação do correspondente cloreto e da amina numa gama de temperaturas entre 20 e 80°C durante um período de tempo entre 10 min até várias horas. As estruturas e dados analíticos dos compostos estão apresentados na Tabela 6.
Tabela 6:
A 4-piperidin-l-il-3-trifluorometil-fenilamina (Passo 73.1) para a síntese do composto do Exemplo 74 é 67 ΡΕ1511730 sintetizada de acordo com a preparação do composto do Passo 38.1: M+H=245,1; Rf (AcOEt/hexano = 1:5): 0,11.
Exemplo 88: Os compostos seguintes podem ser preparados analogamente aos procedimentos descritos (Tabela 7):
Tabela 7: J0L JM m' Condições reaccionais p.f. [°C] MS [M+l]+ Anal. p) gQ EtOH 90 min 50°C 191-192 449 CHN q) EtOH 20 h, ta 189-191 463 CHN u) -η v) rp EtOH 1 h, ta 178-180 478 w) EtOH 11 h, ta 492 z) •s^hh aa) ab) ν,Νη EtOH, Nal 100 min, 40°C 477
Exemplo 89: (±)-trans-N-(4-(4-Etilaminopirimidin-6-il-oxi)- fenil)-N'-(2-fenil-ciclopropil)-ureia (método A)
68 ΡΕ1511730 A uma solução de 4-(4-etilaminopirimidin-6-il-oxi)-anilina (Passo 89.1; 271 mg, 1,177 mmol) em THF (5 mL) sob atmosfera de N2, adiciona-se isocianato de trans-2-fenil-ciclopropilo (188 mg, 1,18 mmol; Aldrich). Em seguida a solução é agitada durante 8 h, enquanto se forma um precipitado. A filtração e lavagem com THF e éter dá o composto em epígrafe: p. f. : 205- 206°C ; -NMR (DMSO- -d6) : 8,50 (s, HN) , 8,11 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 7, 27 (m, 3H) , 7,15 (m, 3H) , 7,01 (d, 2H) , 6,67 (s, HN) , 5, 67 (s, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 2,74 (m, 1H) , 1,98 (m, 1H) , 1, 17 (m, 2H), 1,09 (t, 3H); Anal.: CHN.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
Exemplo 131: N-(4-(4-Aminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-Ν'— (3-trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia
t m, A hidrogenação de N-(4-(4-azidopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-Ν' -(3-trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia (Exemplo 130; 213 mg, 0,41 mmol) na presença de Pd/C a 10% (40 mg) em 10 mL de THF durante 2 h à ta, filtração e concentração do filtrado dá o composto em 69 ΡΕ1511730 epígrafe: MS: [M+l]+ =487; 1H-NMR (DMSO-d6): 9,09 & 8,92 (2s, 2HN), 8,03 & 7,93 (2s, 2H), 7,69 & 7,65 (2m, 2H), 7,47 & 7,03 (2d, 2 x 2H) , 6,79 (s, 2H) , 5,6 (s, 1H) , 3,46 (s, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,40 (m, 2H).
Passo 131.1 N-(4-(4-Cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'—(3— trifluorometil—4—(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia
0 composto em epígrafe é preparado a partir de 3-trifluormetil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenilamina (Passo 131.1) e 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina (Passo 21.1) analogamente ao Exemplo 85: MS: [M+l]+=505; 1H-NMR (DMSO-de): 8,99 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,14 (d, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,31 (sb, 4H) , 1,49 (m, 4H), 1,39 (m, 2H).
Passo 131.2 N-(4-(4-Azidopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia
70 ΡΕ1511730
Uma mistura de N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia (Exemplo 128; 350 mg, 0,69 mmol) e NaN3 (91 mg, 1,4 mmol) em 7 mL de DMF é agitada durante 2 h a 70 °C. A mistura resultante é concentrada em vácuo, o resíduo diluído com AcOEt e água, a camada aquosa separada e extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secas (Na2S04) e concentradas para dar o composto em epígrafe: MS: [M+l]+=513.
Passo 131.3:_3-Trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)- fenil-amina A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-piperidin-l-ilmetil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida (Passo 131.4; 1,427 g, 4,03 mmol) em metanol à ebulição (42 mL) , adiciona-se gota a gota 20 mL de uma solução de K2CO3 1 N em água. Após 2 h de agitação, a mistura reaccional é arrefecida à tal concentrada em vácuo e o resíduo redissolvido em AcOEt e água. A camada aquosa é separada e extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secas (Na2S04) e concentradas para dar o composto em epígrafe: MS: [M+l]+=259; 1H-NMR (DMSO-de): 7,28 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 5,40 (s, H2N), 3,32 (s, 2H) , 2,27 (sb, 4H), 1,46 (m, 4H), 1,39 (m, 2H). 71 ΡΕ1511730
Passo 131.4: 2,2,2-Trifluoro-N-(4-piperidin-l-ilmetil-3- trifluorometil-fenil)-acetamida A uma solução de N-(4-bromometil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Passo 131.5; 1,465 g, 4,19 mmol) em acetonitrilo (35 mL) sob atmosfera de N2, adiciona-se piperidina (1,25 mL, 12,7 mmol). Após 30 min à ta a mistura reaccional é diluída com água e parcialmente concentrada em vácuo. 0 resíduo aquoso é acidificado a pH 5 por adição de HC1 0,1 N HC1 e extraído 3x com AcOEt. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secas (Na2SC>4) e concentradas. A cromatografia em coluna (S1O2; hexano/AcOEt 3:2) dá 0 composto em epígrafe: MS [M+l]+=355; 1H-NMR (DMSO-dg) : 11, 48 (s, HN), 8,02 (s, 1H) 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,32 (sb, 4H) 1,50 (m, 4H) , 1,40 (m, 2H).
Passo 131.5: 2-N-(4-Bromometil-3-trifluorometil-fenil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida
Sob atmosfera de N2, uma suspensão de N-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Passo 131.6; 5,21 g, 19,2 mmol), N-bromossuccinimida (15 g, 84 mmol) e azo-iso-butironitrilo (740 mg, 4,5 mmol) em 430 mL de CCI4 é aquecida a 85°C durante 15 h. A mistura quente é filtrada, o sólido lavado com CC14 e eliminado. 0 filtrado é concentrado, o resíduo redissolvido em CH2C12 (0,7 L) e 72 ΡΕ1511730 lavado duas vezes com solução de Na2S2C>3 0,5 M e salmoura. As fases inorgânicas são extraídas com 2 porções de CH2C12, as fases orgânicas são secas (Na2S04) e concentradas. A cromatografia em coluna (Si02; hexano/CH2Cl2 1:1) dá o composto em epígrafe: 1H-NMR (DMSO-de): 11,59 (s, HN) , 8,06 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 4,77 (s, 2H).
Passo 131.6:_N-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2- trifluoro-acetamida
A uma solução arrefecida em gelo de 5-amino-2-metilbenzotrifluoreto (3,77 g, 21,5 mmol) e piridina (17,3 mL, 215 mmol) em 50 mL de CH2C12 sob atmosfera de N2, adiciona-se anidrido do ácido trifluoroacético (3,3 mL, 23 mmol) gota a gota. Após aquecimento até à ta, a mistura é diluída com CH2C12 e lavada 3x com uma solução de ácido cítrico a 10% em água. As camadas aquosas são extraídas duas vezes com CH2C12, as fases orgânicas são secas (Na2S04) e concentradas. A sublimação num forno Kugelrõhr (0,1 mbar; forno a 150°C) dá o composto em epígrafe: p.f.: 72-74°C
Passo 131.7: 4-(6-Cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina 4-Cloro-6(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Passo 131.8; 3,6 g, 14,3 mmol) dissolvida em MeOH (250 mL) é hidrogenada na presença de Ni de Raney (3 g) a 40°C durante 3 d. A solução de reacção é filtrada, concentrada a pressão 73 ΡΕ1511730 reduzida e cristalizada de AcOEt/hexano para dar o composto em epígrafe do Passo 21.1: M+H=222/224; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : 8,62 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6,56 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5,12 (s, 2H, nh2) ; p.f. = 135,5-138,1°C.
Passo 131.8: 4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina 4-Nitrofenol (2,8 g, 20,1 mmol), 2,4-dicloro- pirimidina (3 g, 20,1 mmol), NaOH (0,8 g, 20,1 mmol) dissolvido em H20/acetona (80 mL; 1:1) são agitados a 60-65°C durante 1 h. A solução de reacção é concentrada a pressão reduzida e submetida a cromatografia "flash" (gel de sílica, 4,5 x 22 cm, AcOEt/hexano=l: 4) para dar o composto em epígrafe do Passo 21.2 como um sólido incolor: M+H=252/254; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,67 (s, 1H, pirimidinilo) , 8,34 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7,58 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7,53 (s, 1H, pirimidinilo); Rf (AcOEt/he-xano=l:l): 0,16; p.f. = 125, 4-126,6°C.
Exemplo 136: Os seguintes compostos da Tabela 11 podem ser preparados analogamente aos procedimentos descritos: ΡΕ1511730 74
Tabela 11: R1 HPLCír [min]Sistema3 p.f. Γ C] MSP+1J+ Anal. b) nh2 464 CNN d) o wr^ nh2 7.8 438 f) 3? jS^ NH, nh-ch3 8-0 8.4 si e 830 3} nh£ 8.1 449 k) l) JCCO, m 9 NH, NH-CHa 8.4 6,8 464 476 n) Oji Jto NHS NH-CH3 9.2 9.8 487 501 CHWF h2o <?) r) Λ» JQJT NHa NH-CH3 8,4 8.8 516 530 s} nh-ch3 3.0 501 75 ΡΕ1511730
Exemplo de referência 138: N-Metil-C-[4-(4-{4-[3-(4-pipe-ridin-l-il-3-trifluorometil-fenil)ureído]-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanossulfonamida
Uma suspensão de 1-[4-(2-cloro-pirimidin-4-ilo-xi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-ureia (140 mol, 0,285 mmol) e de C-(4-amino-fenil)-N-metil-metanossulfonamida (855 mg, 4,2 7 mmol) em etanol (5 ml) é agitada num tubo selado a 60°C durante 27 h. Após evaporação do solvente, a mistura reaccional é submetida a cromatografia "flash" (gel de sílica, 2,5 x 45 cm, hexano/AcOEt = 1:1->1:2) para dar composto do Exemplo 138 como um sólido bege: M+H = 655,8; Rf (Hexano/AcOEt=l:1): 0,319; HPLC: 6,65 min (Sistema 1). 76 ΡΕ1511730 0 composto do Exemplo 140 é sintetizado por analogia com o Exemplo 35 por formação de ureia entre as correspondentes cloro-pirimidiniloxi-fenilaminas e as 3-trifuorometil-fenil aminas substituídas por meio de trifos-génio. As estruturas e dados analíticos estão apresentados na Tabela 12.
Tabela 12:
O composto do Exemplo 141 é sintetizado analogamente à preparação do composto do Exemplo de Referência 138. As estruturas e os dados analíticos estão apresentados na Tabela 13 . ΡΕ1511730 77
Tabela 13:
0 composto do Exemplo 145 é formado por formação de ureia entre as correspondentes anilinas e 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina analogamente à preparação do composto de Referência - Exemplo 35. As estruturas e dados analíticos estão apresentados na Tabela 14.
Tabela 14:
Ex. Estrutura Dados analíticos 145 ó a M+H = 487,9; Rf (CH2C12/ MeOH/NH3 = 8:2:0,1): 0,20; HPLC: 3,78 min (Sistema 1). Η H 1-[4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)fe- nil]—3—[3—(4-metil-piperazin-l-il)-5- trifluorometil-fenil]-ureia 78 ΡΕ1511730
Exemplo 165: Dados farmacocinéticos 0 composto de fórmula I a ser testado é formulado para administração a ratinhos MAG fêmeas de BRL, Fuellinsdorf, Suíça, por dissolução em DMSO/Tween 80 (90:10 v/v). A solução é diluída 1:20 com água destilada e brevemente sonicada para uma suspensão homogénea macroscopicamente em 5% v/v de DMSO/0,5% v/v de Tween 80. As concentrações finais do composto são 10, 3 e 1 mg/mL para dosagem de 50 mg/kg, respectivamente. Cada formulação é examinada num microscópio com contraste de fases e é descrita a forma das partículas e calculado o tamanho. O composto formulado é administrado por cânula para dar dosagens de 50 mg/kg. Nos pontos de tempo alocados os ratinhos (4 de cada vez) são anestesiados com 3% de isoflurano em oxigénio e é retirado coração do sangue para tubos heparinizados (ca. de 30 UI/mL) . Os animais são subsequentemente mortos sem recuperar do anestésico. É preparado plasma a partir do sangue por centrifugação (10.000 g, 5 min) e ou analisado imediatamente ou armazenado congelado a -70°C. As amostras de plasma são misturadas com um volume igual de acetonitrilo e deixadas em repouso à ta durante 20-30 min. O precipitado de proteínas é removido por centrifugação (10.000 x g) e uma amostra do sobrenadante é analisada por HPLC de fase inversa num equipamento Merck-Hitachi LaChrom®. A amostra (100 pL) é injectada numa coluna C18 Nucleosil® 100-5 79 ΡΕ1511730 (Macherey & Nagel, Duren, F.R.G.) (125 x 4 mm) com uma pré-coluna (8x4 mm) do mesmo material. A coluna é equilibrada e.g. com 5% v/v de acetonitrilo em água contendo 0,05% de ácido trifluoroacético (TFA). A amostra é eluida e.g. com um gradiente de 5% v/v de acetonitrilo até 95% v/v de acetonitrilo (em água com 0,05% v/v de TFA) ao longo de um período de 10 min. A coluna é depois preparada para a amostra seguinte por manutenção do gradiente nas condições finais durante 5 min, depois retornado às condições iniciais e reequilibrando durante 5 min. 0 composto é detectado por absorvência, e.g. a 320 nm. A identidade do pico pode ser confirmada pelo tempo de retenção e comparação do espectro de absorção no UV (detector de fotodíodos 205-400 nm) com controlos. A quantidade de composto é quantificada pelo método do padrão externo: é construída uma curva de calibração com quantidades conhecidas de composto em plasma que é processado tal como descrito acima.
Os compostos de fórmula I ou I* de acordo com a invenção apresentam aqui concentrações plasmáticas na área de e.g. 1 a 50 μΜ.
Exemplo 166: Dados de inibição in vitro
As determinações enzimáticas (c-Abl, KDR, Flt3) são feitas tal como descrito acima na descrição geral. 80 ΡΕ1511730
Exemplo 167: Comprimidos compreendendo compostos de fórmula I ou I*
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente activo, 100 mg de qualquer dos compostos de fórmula I ou I* dos Exemplos 1 a 164c) são preparados com a seguinte composição, seguindo procedimentos correntes:
Composição
Ingrediente activo 100 mg Lactose cri stalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Esterato de magnésio 5 mg 447 mg
Fabrico: O ingrediente activo é misturado com os materiais de veículo e comprimido por meio de uma máquina de comprimidos (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm). O Avicel é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, EUA) . O PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Alemanha). O Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Alemanha) . 81 ΡΕ1511730
Exemplo 168: Cápsulas Cápsulas, compreendendo, como ingrediente activo 100 mg de qualquer dos compostos de fórmula I ou I* do Exemplos 1 a 164c), com a composição seguinte, são prepa radas de acordo com procedimentos correntes:
Composição
Ingrediente activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Esterato de magnésio 1,5 mg 318,5 mg O fabrico é feito por mistura dos componentes enchimento em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Lisboa, 10 de Fevereiro de 2009

Claims (9)

  1. ΡΕ1511730 1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de diaril-ureia de fórmula I
    em que Z é um radical de fórmula Ia
    Ra <«> . R,. cada um de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, C1-C7 alquilo, halo-geno-Ci-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi, halogeno-Ci-C7 alcoxi, halogéneo, fenilo, fenilamino, hidroxifenil-amino, amino-Ci-C7alquil-oxifenilamino, carbamoilfenil-amino, [N-(hidro-xi-Ci-C7alquil)-carbamoil]-fenil-amino, heterociclilo saturado com 5 ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos seleccio-nados do grupo que consiste em N, 0 e S, e pelo menos um de Ri, R2 e R3 é um piperidilo, piperidil-Cl-C7alquilo, Ci-C7alquil-piperazinilo, ou Ci-C7alquil-piper az inil-Ci-C7al quilo; e R4 é amino ou Ci-C7alquilamino; 2 ΡΕ1511730 ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que cada de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, cloro, bromo, 4-hidroxi-fenilamino, 4-[(2-amino-etil)-oxi]-fenilamino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenil}amino, piperidilo, piperazi-nilo, morfolinilo, ou tiomorfolinilo; ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2 em que cada de Ri, R2, R3, independentemente dos outros, é hidrogénio, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, metoxi, 2,2,2-trifluo-roetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxi-fenilamino, 4-[(2-amino-etil)-oxi]-fenilamino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N—[4 —(2 — hidroxietil)-carbamoil]-fenil}amino, piperidin-l-ilo, pipe-razin-l-ilo, morfolino, ou tiomorfolino; ou um seu tautómero; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que pelo menos um de Ri, R2 e R3, é 3 ΡΕ1511730 piperidin-l-ilmetilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, 4-etil-pipe-razin-l-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilmetilo ou 4-etil-pipera-zin-l-ilmetilo.
  5. 5. Composto de fórmula I seleccionado do grupo que consiste em: 1-[4-(2-Metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-il-3-trifluorometil-fenil)ureia (73), 1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-il-3-metoxi-fenil)ureia (88p), 1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-il-3-metoxi-fenil)ureia (88q), 1-[4-(6-terc-butilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-il-3-metoxi-fenil)ureia (88u), 1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-etil-piperidin-l-il)-3-metoxi-fenil)ureia (88v), 1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-etil-piperidin-l-il)-3-metoxi-fenil)ureia (88w), 1-[4-(6-terc-butilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-etil-piperidin-l-il)-3-metoxi-fenil(ureia (88z), 4 ΡΕ1511730 1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-ilmetil-3-metoxi-fenil)ureia (88aa), 1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-l-ilmeti-3-metoxi-fenil)ureia (88ab), N-(4-(4-Aminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-l-ilmetil)-fenil)-ureia (131) 1-[3-(4-Etil-piperazin-lil)-3-metoxi-fenil]—3—[4—(6— amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136b) 1-[4-(piperidin-l-il)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136d) 1-[4-(4-Etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (13 6 f) 1- [4-(4-Etil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136g) 1-[4-(piperadin-l-ilmetil)-3-metoxi-fenil]—3—[4—(6— amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136i) 1-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136k) 5 ΡΕ1511730 1-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (1361) l-[3-(piperidin-l-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136n) l-[3-(piperidin-l-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136o) l-[3-(4-Etil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136q) l-[3-(4-Etil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136r) l-[4-(piperidin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136s) 1-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136u) 1-[3-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136v) 6 ΡΕ1511730 1-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136y) 1-[4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureia (136z) 1-[4-(6-Metilamino-pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-ureia (141) 1-[4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-ureia (145), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento do corpo animal ou humano.
  7. 7. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de composições farmacêuticas para utilização no tratamento de leucemia. 7 ΡΕ1511730
  8. 8. Preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou de um seu tautómero, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por para a síntese de um composto de fórmula I em que n é 1, Yi é 0 e Z, Ri, R2, R3 e R4 têm os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, um composto hidroxilado de fórmula IV
    em que Z, Ri, R2 e R3 têm os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7, é eterificado com um composto halogenado de fórmula V NaJ (V) m^n em que R4 tem os significados definidos para um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 7 e Hal é halo-géneo, ou e, se desejado, após a reacção um composto de fórmula I ΡΕ1511730 obtido é transformado num composto de fórmula I diferente, um sal de um composto de fórmula I obtido é transformado no composto livre ou num sal diferente, ou um composto livre de fórmula I obtido é transformado num sal; e/ou uma mistura obtida de isómeros de compostos de fórmula I é separada nos isómeros individuais; em que para todas as reacções mencionadas os grupos funcionais dos materiais de partida que não vão tomar parte na reacção estão, se necessário, presentes em forma protegida por grupos protectores prontamente removíveis, e quaisquer grupos protectores são subsequentemente removidos . Lisboa, 10 de Fevereiro de 2009 1 ΡΕ1511730 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 0042012 A ♦ WO »903854 A ♦ WO 0153274 A ♦ EP 0520722 A * WQ 004189» A ♦ EP Q5S622S A WO 9033436 A 9» EP 0787722 A « WO 9932463 A * EP 0837063 A * US 4659516 A * WO 9810767 A 4 WO 9917804 A * WO 9730034 A * US 5010099 A ♦ WO 6749888 A * WO 9835953 A * WO 6736963 A t WO 0099495 A * WO 9833980 A « WO 0027820 A * WO 9707131 A *' WO 0050509 A ♦ WO 9708193 A 4 WO 8811223 A ♦ WO 8610028 A 4 WO 0027819 A ♦ WO 9728181 A ♦ WO 0155114 A ♦ WOS732S7SA * WO 0158899 A 9» WO 9748708 A » EP 0769947 A » EP 0298110 A * WO 0037502 A * WO 0048571 A *· WO 9410202 A * US 410QS74 A ♦ WO S702266 A * US 5843901 A 4 EP 0564409 A * US 4638505 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ GEISSLER et a). Csncer fím.. 19S2, vol. 52, * J. F. W. MCOMJE. Protective Group» in Organw 4492-4498 Chemistry. Plemim Press, 1973 * BNAT et at. J.BÍoLChmi.. 1997, vol 272, * T. W, GREENE; P, G. M. WUTS. Profcwtive Group» 18170-16175 in Orgartic Svnthesis. Wiley, 1999 * SHtBUYA et al, OfXúgena. 1QSG. vot. 5, 519-24 » The Peptides. Aeademic Press, 1981, voi, 3 « HOUESEN WEVL. Meihoden der organischen 9 BAZZONI et al. J. Clin ínvest, 1996, vol. 98, 521-8 Cherrtie. Qeorg Thíeroe Verlag, 1974, vol, 1571 ♦ H -D. JAKUBKE; H. JESCHKEtT. Aminos&uren, 4 ZHAO etal. 8kmt. 1997, vol. 90,4687-9 Peptide. Proteine Verlag Chemie, 1982 4 ANDREJAUSKAS-BUCHDUNGER et at, Csnoer ♦ JOCHEN LEHMANN. Chemie «ríer Kohtenhydrate: Rms, 1992. vol. 52, 5353-8 MofEasaedtaride und Derivate. Georg Thieme Ver * ZENG et aL J, Btol. Ctom, 2001, vol. 276 ¢35}. lag, 1974 32714-32719 * MANN et al. J. Am. Otwm. Soe., 139», vof. 121 (13), 4 TSE et al. Lmkemia, 2001, vol, 1517), 1001-1010 3224-5 * ARANYOSetal. J. Am. Cftem. Soe., 1999, vot. 131, » TOMOK1 et ei. Câncer Chsmoffm. Phsnmcol., 4:589-78 2001, vot. 48(15, S27-S30 * M.PREWETTetaLCs»esrffesesfeA 1689, vot. 59, * BIRKENKAMP et at. Leukefisss, 2001, vol. 15 (12), 5209-5218 1923-1921 ♦ F, YUAN et al. Proc. Natl Aasd. ScS. USA, December ♦ KELLY ef al. Afeepteró, 2002, vot. 99 (1), 310-318 1998, vol. 93,14765-14770 ♦ Z, ZHU etat. Câncer fíe&, 1098, vol. 58, 3209-3214 ♦ EVANS, B.D. r SMITH, Ι.Ε.; SHORTHOUSE, A.J.; MILLAR. J,J. Btit J Câncer, 1982, vot. 45,463-466 * d. MORDENTI et al. Toxicologh: Pafíiology. 1999, voL 27 {1}t 14-21 2 ΡΕ1511730 * M, S, 0?F56íLLY «t ãi. Ca, !W, voL ?â, 315-328 * £1$. O^SÍLLY «t«d- Câfc 18S7, v®L 88, £77-285
PT03755147T 2002-05-29 2003-05-28 Derivados de diaril-ureia úteis para o tratamento de doenças dependentes de proteína quinase PT1511730E (pt)

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Families Citing this family (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2003209119A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AR041191A1 (es) * 2002-08-08 2005-05-04 Amgen Inc Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos
MXPA05009102A (es) * 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
NZ544920A (en) 2003-07-23 2009-11-27 Bayer Healthcare Llc 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
SI1660057T1 (sl) 2003-08-27 2012-10-30 Ophthotech Corp Kombinirana terapija za zdravljenje okularnih neovaskularnih nepravilnosti
US20050171172A1 (en) 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as PDGFR modulators
PE20051046A1 (es) * 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
UA86614C2 (ru) * 2004-01-23 2009-05-12 Амген Инк Соединение, которое имеет активность ингибитора киназ, фармацевтическая композиция, которая включает указанное соединение, и их применение для приготовления лекарственного препарата
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7456176B2 (en) 2004-04-08 2008-11-25 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7507735B2 (en) 2004-06-17 2009-03-24 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
AU2011253934C1 (en) * 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006034473A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
GB0421525D0 (en) * 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
MX2007004403A (es) 2004-10-12 2007-04-27 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0515991A (pt) * 2004-10-13 2008-08-19 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia substituìda heterocìclica como inibidores de cinase
WO2006056399A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1858877B1 (en) 2005-01-14 2014-03-12 Gilead Connecticut, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
ME02461B (me) 2005-05-10 2017-02-20 Incyte Holdings Corp Modulatori indoleamina 2,3-dioksigenaze i metode za upotrebu istih
GT200600207A (es) * 2005-06-09 2007-01-15 Novartis Ag Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
JP4077028B2 (ja) 2005-08-24 2008-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
GT200600411A (es) 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
AU2006304897B2 (en) 2005-10-18 2012-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting FLT3 kinase
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
DK3184526T3 (en) 2005-12-13 2019-01-14 Incyte Holdings Corp PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR
CA2633411A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Bayer Healthcare Ag Diaryl ureas for treating inflammatory skin, eye and/or ear diseases
AR058347A1 (es) 2005-12-15 2008-01-30 Cytokinetics Inc Entidades quimias composiciones y metodos
MEP3808A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinil aril uree kao fgf inhibitori
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
US20070155746A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2574340A3 (en) 2006-04-07 2013-04-17 Novartis AG Combination comprising a pyrimidylaminobenzamide compound and a THR315LLEe kinase inhibitor
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
NZ572072A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
CA2656564C (en) * 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2661333C (en) 2006-08-23 2014-08-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
EP2102173B1 (en) * 2006-12-22 2010-10-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrimidyl derivatives as protein kinase inhibitors
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
PL2154967T3 (pl) 2007-04-16 2014-08-29 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pochodne pirymidyny
EP2146964A2 (en) 2007-04-17 2010-01-27 Novartis Ag Ethers of naphtalene carboxylic acid amides as cancer cure
CA2684950A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
DK2740731T3 (en) 2007-06-13 2016-04-11 Incyte Holdings Corp CRYSTALLINE SALTS OF JANUSKINASEINHIBITOREN (R) -3- (4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-CYCLOPENTYLPROPANNITRIL
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
CA2702674C (en) * 2007-10-19 2016-05-03 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2009064835A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
US20100311972A1 (en) * 2008-02-18 2010-12-09 Mitsuo Nagai Method for producing phenoxypyridine derivative
BRPI0909040B8 (pt) 2008-03-11 2021-05-25 Incyte Holdings Corp derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição
JP2011518836A (ja) 2008-04-24 2011-06-30 インサイト・コーポレイション 大環状化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
SG10201805844QA (en) 2008-07-08 2018-08-30 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
AU2010249443B2 (en) 2009-05-22 2015-08-13 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as JAK inhibitors
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BRPI1011527A2 (pt) * 2009-06-09 2016-07-26 California Capital Equity Llc derivados de triazina substituídos com ureidofenil e suas aplicações terapêuticas.
EP2448938B9 (en) 2009-06-29 2015-06-10 Incyte Corporation Pyrimidinones as pi3k inhibitors
US8729265B2 (en) 2009-08-14 2014-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US20120157482A1 (en) * 2009-08-28 2012-06-21 Graves Iii Alan Peterson Compounds and methods
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR101921850B1 (ko) 2009-10-09 2018-11-23 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
CN101717373B (zh) * 2009-11-09 2012-06-20 东南大学 二芳基脲类衍生物及其用途
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
WO2011083124A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
EA022188B1 (ru) 2010-01-12 2015-11-30 Аб Сьянс Оксазольные ингибиторы киназы, содержащие их композиции и их применение
WO2011092469A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
EP2542086A4 (en) * 2010-03-01 2013-09-04 Myrexis Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
CN107441097A (zh) 2010-04-16 2017-12-08 阿西纳斯公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
MY161078A (en) 2010-05-21 2017-04-14 Incyte Holdings Corp Topical formulation for a jak inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
EP2640723A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2655374B1 (en) 2010-12-20 2019-10-23 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
HK1198579A1 (en) 2011-08-10 2015-04-30 Novartis Pharma Ag Jak p13k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PL3513793T3 (pl) 2011-09-02 2021-09-20 Incyte Holdings Corporation Heterocykloaminy jako inhibitory pi3k
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2760843B1 (en) 2011-09-26 2016-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
EP2760856B1 (en) 2011-09-30 2016-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
CA2883172A1 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
LT2890680T (lt) 2012-08-30 2018-05-10 Athenex, Inc. N-(3-fluorbenzil-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-il)acetamidas, kaip proteintirozinkinazės moduliatorius
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
CN103664797A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
CN103804349A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 杨子娇 一类治疗青光眼的化合物及其用途
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
TW202214254A (zh) 2013-03-01 2022-04-16 美商英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之用途
JP6397831B2 (ja) 2013-03-06 2018-09-26 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
DK2981535T3 (da) * 2013-04-02 2021-03-01 Oxular Acquisitions Ltd Urinstofderivater, der er anvendelige som kinaseinhibitorer
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
TWI719401B (zh) 2013-05-17 2021-02-21 美商英塞特公司 作為jak抑制劑之聯吡唑衍生物
KR20160045081A (ko) 2013-08-07 2016-04-26 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
TW201529074A (zh) 2013-08-20 2015-08-01 Incyte Corp 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處
WO2015051149A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP3083604A1 (en) * 2013-12-20 2016-10-26 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
CN106456773A (zh) 2014-02-28 2017-02-22 因赛特公司 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂
LT3129021T (lt) 2014-04-08 2020-12-10 Incyte Corporation B ląstelių piktybiškumo gydymas jak ir pi3k inhibitorių deriniu
CN104974132B (zh) * 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
MX2016014192A (es) 2014-04-30 2017-05-01 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de cinasas de janus 1 (jak1) y nuevas formas de este.
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016016370A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
RU2021109549A (ru) 2014-08-29 2021-05-13 Тес Фарма С.Р.Л. ИНГИБИТОРЫ α-АМИНО-β-КАРБОКСИМУКОНАТ ε-СЕМИАЛЬДЕГИД-ДЕКАРБОКСИЛАЗЫ
ES2819871T3 (es) 2014-09-10 2021-04-19 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos utilizados como inhibidores de la quinasa reordenada durante la transfección (RET)
CR20170093A (es) 2014-09-10 2017-07-17 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de ret (reorganizado durante la transfección)
MA40775A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivé d'acide 4-(4-(4-phényluréido-naphtalén -1-yl) oxy-pyridin-2-yl) amino-benzoïque utilisé en tant qu'inhibiteur de la kinase p38
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
RS63963B1 (sr) 2015-02-27 2023-03-31 Incyte Holdings Corp Postupak pripreme pi3k inhibitora
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183062A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
AU2016309356B2 (en) 2015-08-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
US10065963B2 (en) 2015-11-06 2018-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as PI3K-γ inhibitors
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
US10138248B2 (en) 2016-06-24 2018-11-27 Incyte Corporation Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors
CN108778276A (zh) 2016-11-02 2018-11-09 安罗格制药有限责任公司 用于治疗flt3突变型增殖性疾患相关突变的克莱拉尼
MX380144B (es) 2017-02-08 2025-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica de tratamiento de tumores.
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
WO2018211018A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
WO2019079469A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Incyte Corporation CONDENSED IMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH HYDROXY TERTIARY GROUPS AS INHIBITORS OF PI3K-GAMMA
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019126505A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
AU2017444054B2 (en) * 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
BR112020016628A2 (pt) 2018-02-16 2020-12-15 Incyte Corporation Inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
JP7474709B2 (ja) 2018-02-27 2024-04-25 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
CN112074505B (zh) 2018-03-08 2024-04-05 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
MA52940A (fr) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
AU2019277560B2 (en) 2018-06-01 2025-04-24 Incyte Corporation Dosing regimen for the treatment of PI3K related disorders
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
AU2019297361B2 (en) 2018-07-05 2024-06-27 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CN114040764A (zh) 2019-02-15 2022-02-11 因赛特公司 细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020252012A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543062A (ja) 2019-08-01 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｉｄｏ阻害剤の投与レジメン
BR112022002698A2 (pt) 2019-08-14 2022-07-19 Incyte Corp Compostos de imidazolil pirimidinilamina como inibidores de cdk2
CA3150766A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004390A (es) 2019-10-11 2022-08-08 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina 2 (cdk2).
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP7518900B2 (ja) 2019-10-16 2024-07-18 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
MX2022012780A (es) 2020-04-16 2023-01-18 Incyte Corp Inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras) triciclicos fusionados.
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
US11685731B2 (en) 2020-06-02 2023-06-27 Incyte Corporation Processes of preparing a JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11713310B2 (en) 2020-07-20 2023-08-01 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN116261447A (zh) 2020-09-16 2023-06-13 因赛特公司 局部治疗白癜风
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
MX2023013052A (es) 2021-05-03 2024-01-12 Incyte Corp Inhibidores de la via de la cinasa jano 1 (jak1) para el tratamiento del prurigo nodularis.
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
WO2023056421A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
MX2024004444A (es) 2021-10-14 2024-05-08 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de la proteina del virus de sarcoma de rata kirsten (kras).
KR20240122783A (ko) 2021-11-22 2024-08-13 인사이트 코포레이션 Fgfr 저해제 및 kras 저해제를 포함하는 병용 요법
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US20230192722A1 (en) 2021-12-22 2023-06-22 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
WO2023116884A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
JP2025512710A (ja) 2022-03-07 2025-04-22 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤の固体形態、塩、ならびに調製プロセス
JP2025519705A (ja) 2022-06-14 2025-06-26 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ阻害剤の固体形態及びその調製プロセス
TW202413359A (zh) 2022-06-22 2024-04-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｄｋ１２抑制劑
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN115108998B (zh) * 2022-07-19 2023-06-30 重庆医科大学 用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用
EP4565229A1 (en) 2022-08-05 2025-06-11 Incyte Corporation Treatment of urticaria using jak inhibitors
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
US20240368156A1 (en) 2023-04-18 2024-11-07 Incyte Corporation 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015043A1 (fr) * 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose arylalkananilide et utilisation pharmaceutique
WO1998050346A2 (en) 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CA2315646C (en) * 1997-12-22 2010-02-09 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
EP1042305B1 (en) * 1997-12-22 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp. INHIBITION OF p38 KINASE USING SYMMETRICAL AND UNSYMMETRICAL DIPHENYL UREAS
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
HU230863B1 (hu) * 1999-01-13 2018-10-29 Bayer Healthcare Llc Omega-karboxi-arilcsoporttal helyettesített difenil-karbamidok, mint raf-kináz inhibitorok
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
HU230302B1 (hu) * 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6706751B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
RU2005115842A (ru) 2002-10-24 2006-03-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Производные метиленмочевины
AR041992A1 (es) 2002-11-06 2005-06-08 Smithkline Beecham Corp Compuesto de piridinil benzoheterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para prepararla

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003242591B2 (en) 2007-07-26
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US20060128734A1 (en) 2006-06-15
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