[go: up one dir, main page]

ES2318158T3 - Derivdos de diaril urea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina quinasa. - Google Patents

Derivdos de diaril urea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina quinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2318158T3
ES2318158T3 ES03755147T ES03755147T ES2318158T3 ES 2318158 T3 ES2318158 T3 ES 2318158T3 ES 03755147 T ES03755147 T ES 03755147T ES 03755147 T ES03755147 T ES 03755147T ES 2318158 T3 ES2318158 T3 ES 2318158T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
urea
formula
pyrimidin
yloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03755147T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Floersheimer
Pascal Furet
Paul William Manley
Guido Bold
Eugen Boss
Vito Guagnano
Andrea Vaupel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0212413A external-priority patent/GB0212413D0/en
Priority claimed from GB0305684A external-priority patent/GB0305684D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2318158T3 publication Critical patent/ES2318158T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

cada uno de R1, R2, R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C1-C7, haloalquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, halo, fenil, fenilamino, hidroxifenil-amino, amino-alquilo C1-C7-oxifenilamino, carbamoilfenil-amino, [N-(hidroxi-alquilo C 1-C 7)-carbamoil]-fenil-amino, heterociclil saturado de 5- o 6miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y al menos uno de R1, R2 y R3 es un piperidil, piperidil-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7-piperazinil, o alquilo C 1-C 7-piperazinil-alquilo C 1-C 7; y R4 es un amino o alquilamino C1-C7; o un tautómero de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

\global\parskip0.960000\baselineskip
Derivados de diaril urea útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa.
Resumen de la invención
La invención se relaciona con el uso de derivados de diaril urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas, para utilizar en el tratamiento de dichas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de diaril urea para el tratamiento de dichas enfermedades, derivados de diaril urea para emplear en el tratamiento de dichas enfermedades, dichos derivados de diaril urea, y los procesos para la fabricación de los derivados de diaril urea novedosos, como se definen a continuación y en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina, treonina o serina específicos en las proteínas celulares. Estas modificaciones pos-translacionales de proteínas substrato actúan como interruptor molecular que regula la proliferación, activación y/o diferenciación celular. La actividad PK aberrante o excesiva se ha observado en muchos estados de la enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, esto hace posible tratar enfermedades in vitro y en muchos casos in vivo, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de inhibidores de PK.
En vista del gran número de inhibidores de la proteína quinasa y la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con PK, existe una necesidad actual para todo el mundo de proporcionar clases de compuestos novedosos que sean útiles como inhibidores de PK y de esta manera en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con PTK. Lo que se necesita son nuevas clases de compuestos que inhiben PK farmacéuticamente ventajosos.
WO 00/42012 y WO 01/53274 revela compuestos que no abarcan los compuestos de la presente invención.
Descripción general de la invención
Se ha encontrado que varios compuestos de la clase de derivados de diaril urea muestran la inhibición de un número de proteínas tirosina quinasa. Entre las ventajas, una buena biodisponibilidad y, especialmente cuando los sustituyentes en el anillo con A en la fórmula I que figuran a continuación están presentes, accesibilidad más baja al metabolismo son para ser mencionadas. Los compuestos de fórmula I, descritos a continuación con más detalle, especialmente muestran inhibición de una o más de las siguientes proteínas tirosina quinasa: c-Abl, Bcr-Abl, los receptores de la tirosina quinasa FIt3, VEGF-R o c-Kit, así como las combinaciones de dos o más de estos; en el caso de derivados de diaril urea novedosos de acuerdo con la invención, los compuestos son apropiados para la inhibición de estos y/u otras proteínas tirosina quinasa, especialmente aquellas mencionadas anteriormente y/o, además, el no-receptor de tirosina quinasa Raf, y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, especialmente de Bcr-Abl, por ejemplo el Glu255 \rightarrow Lisina mutante. En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con especialmente actividad 
\hbox{aberrante o excesiva de tales
tipos de quinasas, especialmente aquellos mencionados.}
Descripción detallada de la invención
La invención especialmente se relaciona con un derivado de diaril urea de la fórmula I
1
donde Z es un radical de la fórmula Ia
2
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{7}, halo- alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, fenil, fenilamino, hidroxifenil-amino, amino-alquilo C_{1}-C_{7}-oxifenilamino, carbamoilfenil-amino, [N-(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoil]-fenil-amino, heterociclil saturado de 5- o 6-miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es un piperidil, piperidil-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-piperazinil, o alquilo C_{1}-C_{7}-piperazinil- alquilo C_{1}-C_{7};
y R_{4} es un amino o alquilamino C_{1}-C_{7};
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos;
así como su uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa (especialmente tirosina), las preparaciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados de diaril urea para el tratamiento de dichas enfermedades, dichos derivados de diaril urea para utilizar en el tratamiento de dichas enfermedades, procesos para la fabricación de los derivados de diaril urea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y/o estos derivados de diaril urea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de estos para utilizar en el tratamiento del organismo humano o animal.
Los términos generales utilizados anteriormente y de ahora en adelante preferiblemente tienen, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera:
El prefijo "inferior" indica un radical que tiene 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión ambos lineales o ramificados con ramificaciones sencillas o múltiples. El alquilo inferior, por ejemplo, es metilo, etilo, n-propil, sec-propil, n-butil, isobutil, sec-butil, ter-butil, n-pentil, n-hexil o n-heptil.
Donde la forma plural se utiliza para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y similares, tiene la intención de significar también un compuesto único, sal, o similares.
El halo(geno) es preferiblemente yodo, bromo, cloro o flúor, especialmente flúor, cloro o bromo.
En vista de la cercana relación entre los derivados de diaril urea en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que se pueden utilizar como intermedios, por ejemplo, en la purificación o identificación de los novedosos compuestos, tautómeros o mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier referencia anterior y de ahora en adelante a estos compuestos, especialmente los compuestos de la fórmula I, se debe entender que se refiere también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, especialmente de los compuestos de la fórmula I, las mezclas tautoméricas de estos compuestos, especialmente de los compuestos de la fórmula I, o las sales de cualquiera de estos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona de otra manera. Los tautómeros pueden, por ejemplo, estar presentes en casos donde amino o hidroxi, cada uno con al menos unido a un hidrógeno, están unidos a los átomos de carbono que se unen a los átomos adyacentes por enlaces dobles (por ejemplo ceto-enol o tautomerismo imina-enamina). Los tautómeros preferidos son las formas piridin-on-il o pirimidin-on-il de los compuestos en donde R_{4} es hidroxi y los otros se definen como fracciones para los compuestos de la fórmula I o I*, respectivamente.
Donde "un compuesto ..., un tautómero de estos; o una sal de estos" o similares se menciona, significa "un compuesto ..., un tautómero de estos, o una sal del compuesto o del tautómero".
Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-. Los sustituyentes en un anillo en los átomos con enlaces saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos pueden de esta manera estar presentes como mezclas de isómeros o preferiblemente como isómeros puros, preferiblemente como diastereómeros de enantiómero-puro o enantiómeros puros.
Las sales preferiblemente son las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de diaril urea, especialmente de los compuestos de la fórmula I, si ellos se llevan grupos que forman sales.
Los grupos que forman sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridil, puede formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido fosfórico, o con apropiados ácidos carboxílico o sulfónico orgánicos, por ejemplo ácidos alifáticos mono- o di-carboxílicos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico o ácido oxálico, o aminoácidos tales como arginina o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromático-alifático, tales como ácido mandelico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos hetero aromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como metano-, etano- o ácido 2-hidroxietanosulfonico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo benceno-, p-tolueno- o ácido naftaleno-2-sulfónico. Cuando varios grupos básicos están presentes, se pueden formar las sales de adición de ácido mono- o poli-.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden formar sales metálicas o de amonio, tales como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilo-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Son factibles las mezclas de sales.
Los compuestos que tienen ambos grupos ácidos y básicos pueden formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de compuestos que se utilizan además como intermedios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, los picratos. Sin embargo, solo las sales farmacéuticamente aceptables, no-tóxicas se pueden utilizar para propósitos terapéuticos, y por consiguiente aquellas sales se prefieren.
Preferiblemente el piperidil es el piperidin-1-il, piperidil-inferior alquilio piperidin-1-ilmetil, inferior alquilpiperazinilis 4-metilo- piperazin-1-il o 4-etilo-piperazin-1-il, o alquilo inferior -piperazinil- alquilo inferior es el 4-metilo-piperazin-1-ilmetil o 4- etilo-piperazin-1-ilmetil.
El término "tratamiento de enfermedades dependientes de la tirosina proteína quinasa" se refiere al tratamiento profiláctico o preferiblemente terapéutico (incluyendo paliativo y/o de cura) de dichas enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas a continuación.
Cuando posteriormente, el término "USO" se menciona, este incluye una o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para emplear en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa (especialmente tirosina), preparaciones farmacéuticas que comprenden los derivados de diaril urea para el tratamiento de dichas enfermedades, y derivados de diaril urea para utilizar en el tratamiento de dichas enfermedades, según sea apropiado y conveniente, si no se indica de otra manera. En particular, las enfermedades que se tratan y de esta manera se prefieren para el USO de un compuesto de fórmula I, se seleccionan de enfermedades dependientes de la proteína quinasa (especialmente tirosina) ("dependiente" significa también "sostenida", no solo "solamente dependiente") mencionadas a continuación, especialmente correspondientes enfermedades proliferativas, más especialmente enfermedades que dependen de la actividad de ras, Abl, VEGF-receptor tirosina quinasa, FIt3, y/o Bcr-Abl, especialmente las enfermedades mencionadas a continuación bajo estas específicas proteínas tirosina quinasa. Otras quinasas de interés incluyen el receptor PDGF, receptor c-KIT o EphB4.
Los derivados de diaril urea de fórmula I, tienen propiedades farmacológicas valiosas y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa, especialmente de dependiente de la proteína tirosina quinasa por ejemplo, como fármacos para tratar enfermedades proliferativas.
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad proteína-tirosina quinasa c-Abl se puede demostrar como sigue:
Un ensayo de enzima in vitro se realiza en placas de 96-pozos como un ensayo de enlace filtro como se describe por Geissler et al. en Cancer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio quinasa His-tagged de c-Abl se clona y expresa en el sistema baculovirus/Sf9 como se describe por Bhat et al. en J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Una proteína de 37 kD (c-Abl quinasa) se purifica por un procedimiento de dos-etapas sobre una columna de quelato metálico de Cobalto seguido por una columna de intercambio aniónico con un rendimiento de 1-2 mg/L de células Sf9 (Bhat et al., referencia citada). La pureza de la quinasa c-Abl es >90% como se juzga por SDS-PAGE después de la tinción de azul de Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 \muL): quinasa c-Abl (50 ng), Tris-HCl 20 mM, pH 7.5, MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 10 \muM, DTT 1 mM y 0.06 \muCi/ensayo [\gamma^{33} P]-ATP (5 \muM ATP) utilizando 30 \mug/mL de poli-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de DMSO 1%. Las reacciones se terminaron adicionando 10 \muL de EDTA 250 mM y 30 \muL de la mezcla de reacción se transfieren en la membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente impregnada por 5 min con metanol, se enjuaga con agua, luego se impregna por 5 min con H_{3}PO_{4} 0.5% y se monta sobre un manifold de vacío con fuente de vacío desconectado. Después de ubicar todas las muestras, se conecta el vacío y cada pozo se enjuaga con 200 \muL de H_{3}PO_{4} 0.5%. Las membranas se retiraron y lavaron sobre un agitador con H_{3}PO_{4} 0.5% (4 veces) y una vez con etanol. Las membranas se contaron después de secar a temperatura ambiente, montando en Packard TopCount 96-well frame, y la adición de 10 \muL/pozo de Microscint TM (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la fórmula I o I* muestran valores de inhibición IC_{50} en el rango de 0.001 a 100 \muM, usualmente entre 0.05 y
5 \muM.
La inhibición de autofosforilación del receptor VEGF-inducido se puede confirmar con otros experimentos in vitro en células tales como células CHO transfectadas, que permanentemente expresan el receptor VEGF-R2 (KDR) humano, se siembran en medio de cultivo completo (con 10% de suero de becerro fetal = FCS) en placas de cultivo celular de 6-pozos y se incuban a 37ºC bajo CO_{2} al 5%, hasta que muestran cerca del 80% de confluencia. Los compuestos de prueba luego se diluyen en medio de cultivo (sin FCS, con albúmina de suero de bovino 0.1%) y se adicionan a las células. (Los controles contienen medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, se adiciona VEGF recombinante; la concentración final de VEGF es 20 ng/ml. Después de otros cinco minutos de incubación a 37ºC, las células se lavaron dos veces con PBS helado (solución salina reguladora de fosfato) e inmediatamente se lisan en 100 \mul de solución regulada de lisis por pozo. Los lisados luego se centrifugan para retirar los núcleos celulares, y las concentraciones de la proteína de los sobrenadantes se determinan utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Los lisados luego se pueden utilizar tanto inmediatamente o, si es necesario, se almacenan a -20ºC.
Un ELISA de fase doble se realiza para medir la fosforilación VEGF-R2: un anticuerpo monoclonal con VEGFR2 (por ejemplo Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis o anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas para ELISA negras (OptiPlate^{TM} HTRF-96 de Packard). Las placas luego se lavan y los sitios de enlace de proteína libre remanentes se saturan con 3% de TopBlock® (Juro, Cat. # TB23201 0) en solución salina reguladora de fosfato con Tween 20® (polioxietilen(20)sorbitan monolaurato, ICI/Uniquema) (PBST). Los lisados celulares (20 \mug de proteína por pozo) luego se incuban en estas placas durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo antifosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). Las (placas se lavan otra vez y el) enlace del anticuerpo de antifosfotirosina con el receptor fosforilado capturado luego se comprueba utilizando un substrato AP luminescente (CDP-Star, listo para usar, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminescencia se mide en un Contador de centelleo Packard Top Count Microplate. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquella del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación VEGF-R2 VEGF-inducida (= 100%). La actividad de las sustancias probadas se calcula como porcentaje de inhibición de fosforilación VEGF-R2VEGF-inducida, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima se define como la IC_{50} (dosis inhibidora para el 50% de inhibición). Los compuestos de la fórmula I o I* aquí muestran una IC_{50} en el rango de 0.0003 a 20 \muM, preferiblemente entre 0.001 y 10 \muM.
En analogía, la inhibición VEGF-R1 se puede demostrar como sigue: La prueba se conduce utilizando el receptor tirosina quinasa FIt-1 VEGF. El procedimiento detallado es el siguiente: 30 \mul de solución de quinasa (10 ng del dominio quinasa de FIt-1, Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 (1990)) en Tris-HCl 20 mM pH 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCl_{2}), cloruro de maganesio 3 mM (MgCl_{2}), 10 mM vanadato de sodio, 0.25 mg/ml polietilenglicol (PEG) 20 000, ditiotreitol 1 mM y 3 \mug/ml de poli(Glu, Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Switzerland), 8 \muM de [^{33}P]-ATP (0.2 \muCi), 1% de dimetil sulfóxido, y 0 a 100 \muM del compuesto de fórmula I o I* de prueba se incuban juntos por 10 min a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se termina por la adición de 10 \mul de etilenediamina tetraacetato (EDTA) 0.25 M, pH 7. Utilizando un dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), una alícuota de 20 \mul se aplica a una membrana de PVDF (= polivinil difluoruro) Immobilon P (Millipore, USA), a través de un manifold de filtro de microtitulación Millipore y se conecta al vacío. Después de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño que contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) y una vez con etanol, se incuban por 10 min cada una, mientras se agita, luego se montan en un Hewlett Packard TopCount Manifold y la radioactividad medida después de la adición de 10 \mul Microscint® (\beta-contador de centelleo líquido). Los valores IC_{50} se determinan por análisis de regresión lineal de los porcentajes de inhibición de cada compuesto en tres condiciones (por lo general 0.01, 0.1 y 1 \mumol). Los valores IC_{50} que se pueden encontrar con compuestos de la fórmula I están en el rango de 0.01 a 100 \muM, preferiblemente en el rango de 0.01 a 50 \muM.
La inhibición de la quinasa FIt3 se determina como sigue: El vector donante de baculovirus pFbacG01 (GIBCO) se utiliza para generar un baculovirus recombinante que expresa el amino ácido de la región de aminoácidos 563-993 del dominio quinasa citoplasmático de humano FIt-3. La secuencia codificante para el dominio citoplasmático de Flt-3 se amplifica por PCR a partir de bibliotecas de c-ADN humano (Clontech). Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacG01 se hacen compatibles por ligadura mediante la digestión con BamH1 y HindIII. La unión de estos fragmentos de ADN resulta en el plásmido donador del baculovirus FIt-3(1.1). La producción de los virus, la expresión de proteínas en células Sf9 y la purificación de las proteínas GST-fundidas se llevan a cabo como sigue: Producción del virus: El vector de transferencia (pFbacG01-Flt-3) que contiene el dominio quinasa FIt-3 se transfecta en la línea celular DH10Bac (GIBCO) y las células transfectadas se colocan en placas sobre placas de agar selectivas. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión dentro del genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Las colonias blancas sencillas se seleccionan y el ADN viral (bacmid) se aísla de la bacteria, mediante procedimientos estándar de purificación del plásmido. Las células Sf9 o Sf21 (American Type Culture Collection) a continuación se transfectan en matraces con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin.
Determinación de expresión de la proteína a escala pequeña en células Sf9: El virus que contiene medio se recolecta a partir del cultivo celular transfectado y utilizado para que la infección incremente su título. El virus que contiene medio obtenido después de dos rondas de infección se utiliza para la expresión de la proteína a gran escala. Para la expresión de la proteína a gran escala placas de cultivo de tejido redondas de 100 cm^{2} se siembran con 5 x 10_{7} células/placa y se infectan con 1 mL de medio que contiene el virus (aprox. 5 MOIs). Después de 3 días las células se arrancan de la placa y se centrifuga a 500 rpm por 5 min. Los pellets celulares de 10-20, placas de 100 cm^{2}, se resuspendieron en 50 mL de solución regulada helada de lisis (Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, EDTA 2 mM, 1% de NP-40, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitaron sobre hielo por 15 min y luego se centrifugan a 5000 rpm por 20 min.
Purificación de las proteínas GST-tagged: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna glutationa-sefarosa de 2 mL (Pharmacia) y se lava tres veces con 10 mL de Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCl 200 mM. La proteína GST-tagged luego se eluye por 10 aplicaciones (1 mL cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCl 100 mM, DTT 1 mM, 10% de Glicerol y se almacena a -70ºC.
Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de la proteína tirosina quinasa con GST-Flt-3 purificado se llevan a cabo en un volumen final de 30 \muL que contiene 200-1800 ng de proteína ezimática (dependiendo de la actividad específica), Tris-HCl 20 mM, pH 7.6, 3 mM MnCl_{2}, 3 mM MgCl_{2}, DTT 1 mM, Na_{3}VO_{4} 10 \muM, 3 mg/mL de poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, 8.0 \muM ATP y 0.1 \muCi [\gamma^{33} P] ATP). La actividad se analiza en la presencia o ausencia de inhibidores midiendo la incorporación de ^{33}P del [\gamma^{33}P] ATP en el substrato poli(Glu,Tyr). El ensayo (30 \muL) se realiza en placas de 96-pozos a temperatura ambiente por 20 min bajo condiciones descritas a continuación y se termina mediante la adición de 20 \muL de EDTA 125 mM. Posteriormente, 40 \muL de la mezcla de reacción se transfieren sobre la membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente impregnada por 5 min con metanol, se enjuaga con agua, luego se impregna por 5 min con 0.5% de H_{3}PO_{4} y se monta sobre un manifold de vacío con fuente de vacío desconectado. Después de ubicar todas las muestras, el vacío se conecta y cada pozo se enjuaga con 200 \muL de H_{3}PO_{4} 0.5%. Las membranas se retiraron y se lavaron 4 x sobre un agitador con 1.0% de H_{3}PO_{4}, una vez con etanol. Las membranas se contaron después de secar a temperatura ambiente, montando en Packard TopCount 96-well frame, y se adicionan 10 \muL/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC_{50} se calcularon por análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, a cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1 y 10 \muM). Una unidad de actividad de la proteína quinasa se define como 1 nmol de ^{33}P ATP transferida a partir de [\gamma^{33}P] ATP con la proteína substrato por minuto por mg de proteína a 37ºC. Los compuestos de la fórmula I aquí muestran los valores IC_{50} en el rango entre 0.005 y 20 \muM, preferiblemente entre 0.01 y 10 \muM.
La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar por un ELISA captura como sigue: La línea celular progenitor mieloide de murina 32Dcl3 transfectada con el p210 Bcr-Abl vector de expresión pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtiene de J Griffin (Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997)). Las células expresan la fusión de la proteína bcr-abl con una quinasa abl activa constitutivamente e independiente factor de crecimiento proliferativo. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; cat # 1-41F01), 10% de suero de becerro fetal, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y un stock de trabajo se prepara por alícuotas congeladas de 2 x 10^{8} células por vial en medio congelado (95% de suero de becerro fetal, 5% de dimetilsulfóxido (SIGMA, D-2650). Después de descongelarse, las células se utilizaron como máximo 10 - 12 pasajes para los experimentos. El dominio SH3 del anticuerpo anti-abl cat. # 06-466 de Upstate Biotechnology se utiliza para el ELISA. Para la detección de la fosforilación bcr-abl, el anticuerpo anti-fosfotirosina Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat. # 03-7722) se utiliza. Como compuesto de referencia y de comparación, (N-{5-[4-(4-metilo-piperazino-metilo)- benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, en la forma de la sal metano sulfonato (monomesilato) (STI571) (comercializado como Gleevec® o Glivec®, Novartis), se utiliza. Se prepara una solución stock de 10 mM en DMSO y se almacena a -20ºC. Para los ensayos celulares, la solución stock se diluye en medio completo en dos etapas (1: 100 y 1: 10) para producir una concentración inicial de 10 \muM seguido por la preparación de diluciones en serie tres veces en medio completo. No se encontraron problemas de solubilidad utilizando este procedimiento. Los compuestos de prueba de fórmula I o I* se trataron análogamente. Para el ensayo, 200'000 células 32D-bcr/abl en 50 \mul se siembran por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. 50 \mul por pozo de diluciones en serie tres veces del compuesto de prueba se adicionaron a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba oscila por ejemplo de 5 \muM hasta 0.01 \muM. Las células no-tratadas se utilizaron como control. El compuesto se incuba junto con las células por 90 min a 37ºC, 5% de CO_{2}, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1300 rpm (centrífuga Beckman GPR) y se retiran de los sobrenadantes por aspiración cuidadosa teniendo cuidado de no retirar cualquiera de las células peletizadas. Los pellets celulares se lisan por adición de 150 \mul de solución regulada de lisis (Tris/HCl 50 mM, pH 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, 1% de NP-40 (detergente no-iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), orto-vanadato de sodio 2 mM, fenilmetil sulfonilfluoruro 1 mM, 50 \mug/ml de aprotinina y 80 \mug/ml de leupeptina) y ya sea utilizado inmediatamente para el ELISA o se almacena congelada a -20ºC hasta su uso.
El dominio anti-abl SH3 del anticuerpo se recubre a 200 ng en 50 \mul de PBS por pozo en placas para ELISA negras (Packard HTRF-96 black plates; 6005207) durante la noche a 4ºC. Después del lavado 3x con 200 \mul/pozo de PBS que contiene 0.05% de Tween 20 (PBST) y 0.5% de TopBlock (Juro, Cat. # TB 232010), los sitios de enlace de la proteína residual se bloquean con 200 \mul/pozo de PBST, 3% de TopBlock por 4 h a temperatura ambiente, seguido por la incubación con 50 \mul lisados de células sin tratar o tratadas con el compuesto de prueba (20 \mug de proteína total por pozo) por 3-4 h a 4ºC. Después de lavados 3 x, 50 \mul/pozo de PY20(AP) (Zymed) se diluye a 0.5 \mug/ml en solución regulada de bloqueo se adicionó y se incuba durante la noche (4ºC). Para todas las etapas de incubación, las placas se cubrieron con selladores de placa (Costar, cat. # 3095). Finalmente, las placas se lavaron otras tres veces con solución reguladora de lavado y una vez con agua desionizada antes de la adición de 90 \mul/pozo del substrato AP CPDStar RTU con Emerald II. Las placas entonces se sellan con selladores de placa Packard Top Seal^{TM}-A (cat. # 6005185), se incuban por 45 min a temperatura ambiente en la oscuridad y la luminescencia se cuantifica midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, 50 \mul de los lisados de las células se cultivan, se tratan y se lisan en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, se transfieren directamente a partir de estas placas a las placas ELISA que se precubren con 50 ng/pozo del dominio ant-abl-SH3 policlonal del conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración de la anti-fosfotirosina AB PY20 (AP) se puede reducir a 0.2 \mug/ml. El lavado, bloqueo e incubación con el substrato luminiscente son como los anteriores. La cuantificación se logra como sigue: La diferencia entre la lectura del ELISA (CPS) obtenida con los lisados de las células no-tratadas 320-bcr/abl y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin lisado celular) se calcula y toma como el 100% de reflectancia la proteína bcrabl fosforilada constitutivamente presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad de la quinasa bcr-abl se expresa como reducción del porcentaje de la fosforilación bcr-abl. Los valores para la IC_{50} se determinan a partir de las curvas de respuesta de dosis por inter- o extrapolación gráfica. Los compuestos de la fórmula I aquí, preferiblemente muestran valores IC_{50} en el rango de 20 \muM a 200 \muM.
Además o en lugar de inhibir las proteínas quinasas antes mencionadas, los compuestos de fórmula I también inhiben otras proteínas tirosina quinasa que se involucran en la transmisión señal mediada por factores tróficos, por ejemplo quinasas de la familia quinasa src, tales como especialmente la quinasa c-Src, los miembros de la familia de la proteína tirosina quinasa del receptor PDGF, por ejemplo el receptor PDGF (PDGF-R), c-Kit, VEGF-R y/o FGF-R; todos los cuales juegan un papel en la regulación del crecimiento y transformación en animal, especialmente células de mamífero, incluyendo células humanas. Un ensayo apropiado se describe en Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992).
Los derivados de diaril urea útil de acuerdo con la invención, especialmente los compuestos de fórmula I, que inhiben la actividad de las proteínas quinasas mencionadas, especialmente proteínas tirosina quinasa mencionadas anteriormente y a continuación, pueden por consiguiente ser utilizadas en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína quinasa. Las enfermedades dependientes de la proteína quinasa son especialmente enfermedades proliferativas, preferiblemente tumores benignos o especialmente malignos (por ejemplo carcinoma de los riñones, hígado, glándulas adrenales, vejiga, mama, estómago, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina o tiroide, sarcoma, glioblastomas y numerosos tumores del cuello y cabeza, así como leucemias). Son capaces de producir la regresión de tumores y para prevenir la formación de metástasis de tumores y el crecimiento de (también micro)metástasis. Además se pueden utilizar en hiperproliferación epidérmica (por ejemplo psoriasis), en hiperplasia de la próstata, y en el tratamiento de neoplasias, especialmente de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma de mama. También es posible utilizar los compuestos de la fórmula I o I* en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune a tal grado que varias o, especialmente, proteínas tirosina quinasa individuales se involucran; adicionalmente, los compuestos de fórmula I o I* se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, donde la transmisión señal por al menos una proteína tirosina quinasa, especialmente seleccionada de aquellas mencionadas específicamente, se involucra.
El oncogén p21 ras es un importante contribuyente en el desarrollo y la progresión de cánceres sólidos humanos y se mutan en el 30% de todos los cánceres humanos. La actividad GTPasa endógena, si se alivia, en las células cancerosas mutadas, media las señales de crecimiento constitutivo en los efectores de secuencia abajo tales como quinasa raf. Inhibiendo la quinasa raf señalando la senda por consiguiente se puede utilizar para inhibir el efecto de ras activa. Los derivados de diaril urea útil de acuerdo con la presente invención, especialmente los compuestos de fórmula I o I*, como inhibidores ras, son de esta manera especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con la sobreexpresión o sobreactividad de ras.
El receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2; KDR) se expresa selectivamente en el endotelio vascular primario y es esencial para el desarrollo vascular normal. Con el fin de aumentar más allá el tamaño mínimo, los tumores deben generar nuevo suministro vascular. La anigiogénesis, o la germinación de nuevos vasos sanguíneos, es un proceso central en el crecimiento de tumores sólidos. Para muchos cánceres, la extensión de vascularización de un tumor es un indicador de pronóstico negativo que indica enfermedad agresiva y aumento potencial de la metástasis. Los recientes esfuerzos por comprender las bases moleculares de angiogénesis asociados con el tumor, han identificado varios blancos terapéuticos potenciales, incluyendo los receptores tirosina quinasa para el factor angiogénico del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (ver Zeng et al., J. Biol. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001)). Los derivados de diaril urea útiles de acuerdo con la presente invención, especialmente los compuestos de fórmula I o I*, como inhibidores KDR son de esta manera especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con sobreexpresión de receptor VEGF de la tirosina quinasa. Entre estas enfermedades, son especialmente importantes la retinopatía, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoide o reumática, especialmente artritis, tales como artritis reumatoide, u otros desórdenes inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, arterial o aterosclerosis pos-transplantacional, endometriosis, y especialmente enfermedades neoplásticas, por ejemplo los así llamados tumores sólidos (especialmente cánceres del tracto gastrointestinal, del páncreas, mama, estómago, cerviz, vejiga, riñón, próstata, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma celular escamoso de cabeza y cuello, mesotelioma pleural maligno, linfoma o mieloma múltiple) y tumores líquidos (por ejemplo leucemias).
FIt3 (tirosina quinasa similar a FMD) especialmente se expresa en células progenitor hematopoyéticas y en progenitores de las series linfoide y mieloide. La expresión aberrante del gen FIt3 ha sido documentada en ambas leucemias en adulto e infantil incluyendo AML (leucemia mielógena aguda), AML con mielodisplasia del trilinaje (AML/TMDS), ALL (leucemia linfoblástica aguda), CML (leucemina mielógena crónica) y síndrome mielodisplásico (MDS), que son por consiguiente las enfermedades preferidas que se tratan con los compuestos de la fórmula I o I*. Las mutaciones que activan en FIt3 se han encontrado en aproximadamente 25 a 30% de los pacientes con AML. De esta manera existe evidencia de acumulación para el papel de FIt3 en leucemias humanas, y los derivados de diaril urea útil de acuerdo con la invención, especialmente los compuestos de la fórmula I o I*, como inhibidores FIt3 son especialmente de uso en la terapia de este tipo de enfermedades (ver Tse et al., Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310-318 (2002)).
En la leucemia mielógena crónica (CML), una translocación cromosomal balanceada recíprocamente en células madres hematopoyéticas (HSCs) produce el gen híbrido BCR-ABL. El último codifica la proteína fusión Bcr-Abl oncogénica. Mientras que ABL codifica una proteína tirosina quinasa regulada estrechamente, que juega un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular, adherencia y apoptosis, el gen de fusión BCR-ABL codifica como una quinasa constitutivamente activa, que transforma HSCs para producir un fenotipo que muestra proliferación clonal desregulada, capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea y una respuesta apóptica reduce a la estimulación mutagénica, que le permite acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fallan para desarrollar en los linfocitos maduros y se liberan en la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras y aumento de la susceptibilidad a la infección. Se han descrito, que los inhibidores ATP-competitivos de Bcr-Abl previenen la quinasa de la activación por sendas mitogénica y anti-apoptótica (por ejemplo P-3 quinasa y STAT5), conduciendo a la muerte de las células fenotipo BCR-ABL y por consiguiente, proporcionando una terapia efectiva contra CML. Los derivados de diaril urea útiles de acuerdo con la presente invención, especialmente los compuestos de la fórmula I, como inhibidores Bcr-Abl son de esta manera especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con su sobreexpresión, especialmente leucemias, tales como leucemias, por ejemplo CML o ALL.
Los compuestos de la fórmula I, en vista de su actividad como inhibidores del receptor PDGF, son también especialmente apropiados en el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente cáncer de pulmón bajo, aterosclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma o fibrosis.
También hay experimentos para demostrar la actividad antitumor de los compuestos de la fórmula I in vivo: La actividad antitumor in vivo se prueba, por ejemplo, utilizando líneas celulares de carcinoma de mama, tales como el estrógeno humano dependiente del carcinoma de mama MCF-7 (ATCC: HTB22) o ZR-75-1 (ATCC: CRL1500), o los carcinomas de mama independientes del estrógeno MDA-MB468 (ATCC: HTB132) o MDA-MB231 (ATCC: HTB26); líneas celulares de carcinoma de colon, tales como el colon-carcinoma Colo 205 (ATCC: CCL222); líneas celulares de glioblastoma, tales como los glioblastomas U-87MG (ATCC: HTB14) o U-373MG (ATCC: HTB17); líneas celulares de carcinoma de pulmón, tales como los "carcinomas de pulmón de célula baja" NCI-H69 (ATCC: HTB119) o NCIH209 (ATCC: HTB172), o el carcinoma de pulmón NCl-H596 (ATCC: HTB178); líneas celulares de tumor de la piel, tales como los melanomas Hs294T (ATCC: HTB140) o A375 (ATCC: CRL1619); líneas celulares tumorales a partir de sistemas genitourinario, tales como el carcinoma de ovario NIH-Ovcar3 (ATCC: HTB161), así como los carcinomas de la próstata DU145 (ATCC: HTB81) o PC-3 (ATCC: CRL1435), o el carcinoma de la vejiga T24 (ATCC: HTB4); carcinomas epiteliales, tales como el carcinoma epitelial KB31; o (especialmente en consideración a las leucemias) células K562 (American Type Culture Collection, Mannassas, VA) o las células CFUG humanas (CFU-G significa una unidad formadora de colonias de granulocitos, y representa una célula temprana pero precursora formadora de granulocitos cometidos que circula en la corriente sanguínea o médula ósea) cada una de las cuales se transplantan en ratones desnudos hembra o macho Balb/c. Otras líneas celulares incluyen líneas celulares leucémicas tales como K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0, JURKAT/0 o
U87MG.
Los tumores se obtienen después de la inyección subcutánea de las células respectivas (mínimo 2 x 10^{8} células en 100 ml de solución salina fisiológica reguladora de fosfato) en los ratones portadores (por ejemplo 4-8 ratones por línea celular). Los tumores resultantes se pasan en serie a través de al menos tres transplantes posteriores antes de que se inicie el tratamiento. Los fragmentos del tumor (aproximadamente 25 mg cada uno) se inyectaron s.c. en el flanco izquierdo de los animales utilizando una aguja Trocar de calibre-13 bajo narcosis con Foreno (Abbott, Suiza) por implante. Los ratones transplantados con tumor dependiente de estrógeno, además, se suplen con un pellet de estrógeno (1.0 cm de un tubo con una calidad apropiada para propósitos médicos, Dow Chemicals, con estradiol 5 mg, Sigma). El tratamiento se inicia rutinariamente (es decir a una carga tumoral baja o intermedia), tan pronto como el tumor ha alcanzado un tamaño medio de 100 mm^{3}. El crecimiento del tumor se determina una vez, dos veces o tres veces por semana (dependiendo del crecimiento del tumor de la línea celular) y 24 h después del último tratamiento por medio del diámetro perpendicular. En el caso de tumores, los volúmenes del tumor se determinan de acuerdo con la fórmula L x D x p/6 (ver Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. y Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982). La actividad antitumoral se expresa como T/C% (aumento medio del volumen tumoral de los animales tratados divididos por el aumento medio del volumen tumoral en los animales control multiplicado por 100). La regresión tumoral (%) representa el volumen tumoral medio más pequeño comparado con el volumen tumoral medio en el inicio del tratamiento. Cada animal en el cual el tumor alcanza un diámetro de más de 1,5 a 2 cm^{3} se sacrifica. La carga de leucemia se ensaya examinando tanto la cuenta de los glóbulos blancos periféricos y el peso del bazo y timo en animales con tumores con líneas celulares de leucemia.
Un horario ejemplar (aunque no limitante) para la administración de un derivado de diaril urea, especialmente de fórmula I, o una sal de estos, es la administración diaria, con preferiblemente 1 a 3 dosificaciones diarias durante un tiempo más largo, posiblemente hasta que la enfermedad se cure o, si solamente se logra un tratamiento paliativo, siempre y cuando sea necesario; alternativamente, el tratamiento por ejemplo, por 5 días, y/o administración en los días 1, 4 y 9, con la eventual repetición después de un cierto tiempo sin tratamiento es posible. Alternativamente, el tratamiento varias veces al día (por ejemplo 2 a 5 veces) o tratamiento por administración continua (por ejemplo, infusión), por ejemplo en los puntos de tiempo indicados en la última frase, son posibles. Generalmente, la administración es vía oral o vía parenteral, preferiblemente vía oral. Los compuestos de prueba preferiblemente se diluyen en agua o en solución salina estéril al 0.9%.
Todas las líneas celulares tumorales humanas se obtienen de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD., USA) si no se indica de otra manera y se cultivan en el medio sugerido con los aditivos correspondientes (condiciones de cultivo ATCC), si no se menciona de otra manera. Las células c-sis- y v-sis- transformadas BALB/c 3T3 se obtienen de Dr. C. Stiles (Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA). Se cultivan en "Medio de Eagle modificado por Dulbecco" (DMEM), es decir suplementado con 10% de suero de becerro e Higromicina B en una concentración de 0.2 mg/ml o G418 en una concentración de 0.5 mg/ml. Las células BALB/c AMuLV A.6R.1 (ATCC) se conservan en DMEM, suplementado con suero de becerro fetal al 10%.
La actividad farmacológica de un derivado de diaril urea de la fórmula I se puede, por ejemplo, demostrar en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba como se describe esencialmente a continuación.
Los estudios clínicos apropiados son, por ejemplo, estudios de ascenso de dosis no-aleatorias de etiqueta abierta, en pacientes con una de las enfermedades tumorales mencionadas anteriormente. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios o por cambios en el diseño del estudio que se conocen como tal por alguien de habilidad en el oficio. La eficacia del tratamiento se puede determinar en dichos estudios, por ejemplo, en el caso de tumores después de 18 o 24 semanas por evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas, en el caso de una leucemia por ejemplo por determinación del conteo de glóbulos blancos aberrantes, y por tinción de células mononucleares y/o por medio de la determinación de la enfermedad residual mínima (MRD) por ejemplo por FACS-LPC MRD o PCR.
Alternativamente, un estudio de doble ciego, placebo-controlado, se pueden utilizar con el fin de probar los beneficios de los derivados de diaril urea útil de acuerdo con la invención, especialmente los compuestos de la fórmula I, mencionada aquí.
Los derivados de diaril urea útiles de acuerdo con la invención, especialmente los compuestos de la fórmula I, preferiblemente los compuestos de la fórmula I novedosos, se pueden preparar de acuerdo con métodos que se conocen en el oficio, por medio del cual para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde n es 1, Y_{1} es O y Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} tienen los significados como se definen para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, un compuesto hidroxi de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z, R_{1}, R_{2}, y R_{3} tienen los significados como se definen para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se eterifica con un compuesto halo de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{4} tiene el significado como se define para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7 y Hal es halo, o
y, si se desea, después de la reacción con un compuesto de fórmula I disponible, se transforma en un compuesto de fórmula I diferente, una sal de un compuesto de fórmula I disponible se transforma en el compuesto libre o una sal diferente, o un compuesto libre de fórmula I disponible se transforma en una sal; y/o una mezcla disponible de isómeros de los compuestos de fórmula I se separan en los isómeros individuales;
cuando para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales en los materiales iniciales que no deberían tomar parte en la reacción están presentes, si se necesita, en forma protegida por los grupos protectores fácilmente removibles, y posteriormente cualquiera de los grupos protectores se retira.
Las siguientes condiciones de reacción se prefieren, respectivamente:
Dentro del alcance de este texto, solo un grupo removible fácilmente es decir no un constituyente del producto final deseado particular de fórmula I se diseña un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores por si mismos, y sus reacciones de división se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino ácidos, Peptides, Proteins), Veriag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Detivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden retirar fácilmente (i.e. sin el evento de reacciones secundarias indeseadas) por ejemplo por solubilización, reducción, fotólisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo por división enzimática).
Un grupo protector para un grupo OH, es decir un grupo alquilsilil tri-inferior, tales como ter-butil-dimetilsilil, por ejemplo, se puede retirar en la presencia de aniones de fluoruro, por ejemplo por reacción con un fluoruro de amonio apropiado, tal como ter-butilamonio fluoruro, o preferiblemente con HF en la presencia de una base de nitrógeno, especialmente piridina, en un solvente aprótico, especialmente un éter, tal como tetrahidrofurano, un nítrico, tal como acetonitrilo, o una mezcla de estos, a temperaturas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
La reacción, es decir, la formación de éteres, preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de un alcoholato de metal, especialmente un alcoholato de metal alcalino, tal como potasio ter-butilato, en un solvente apropiado, tal como N,N'-dimetilpropilenurea o un di-inferior alquilo-inferior alcanoilamida, tal como dimetilformamida, o mezclas de estos, a temperaturas preferidas entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo a 100ºC.
La formación del éter también se puede llevar a cabo bajo las condiciones de las reacciones de eterificación del tipo Hartwig-Buchwald (ver por ejemplo Mann et al., J. Am. Chem. Soc. 121(13), 3224-5 (1999), o Aranyos et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-78 (1999)).
Los compuestos de fórmula I se pueden transformar en diferentes compuestos de fórmula I.
Las sales de compuestos de la fórmula I que tienen al menos un grupo que forma una sal, se pueden preparar de una manera conocida per se. Por ejemplo, sales de compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metal alcalino de apropiados ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo la sal de sodio de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, tales como hidróxido de sodio o potasio, carbonato o hidrógeno carbonato, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica apropiada, siendo utilizadas preferiblemente cantidades esteoquiométricas o solo un pequeño exceso del agente que forma la sal. Las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula I se obtienen de manera habitual, por ejemplo tratando los compuestos con un ácido o un apropiado reactivo de intercambio aniónico. Las sales internas de los compuestos de fórmula I que contiene grupos ácidos y básicos que forman una sal, por ejemplo se pueden formar, un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, por ejemplo por la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, en el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o por el tratamiento con intercambiadores iónicos.
Las sales se pueden convertir de manera habitual en los compuestos libres; sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos apropiados, y sales de adición de ácido, por ejemplo, por tratamiento con un agente básico apropiado.
Mezclas de isómeros disponibles de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida per se en los isómeros individuales; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, por partición entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre silica gel o mediante por ejemplo, cromatografía líquida de presión sobre una columna de fase reversa, y se pueden separar los racematos, por ejemplo, por la formación de sales con reactivos que forman sales ópticamente puros y separación de la mezcla de diastereoisómeros así disponibles, por ejemplo por medio de cristalización fraccional, o por cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los intermedios y productos finales se pueden trabajar y/o purificar de acuerdo con métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-)cristalización, y similares.
Materiales iniciales
En la siguiente descripción de la síntesis de materiales iniciales Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen los significados indicados para los compuestos de la fórmula I, si no se indica de otra manera. Los materiales iniciales de las fórmulas IV y V se conocen, disponibles comercialmente y/o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el oficio; en particular, se pueden preparar utilizando procesos, como se describen en los Ejemplos.
En la posterior descripción de algunos métodos de síntesis preferidos para los materiales iniciales preferidos, los grupos funcionales que no deberían tomar parte en las reacciones respectivas pueden estar presentes en forma protegida y los grupos protectores se pueden retirar en las etapas apropiadas; para los grupos protectores, en la introducción y eliminación, se hace referencia a los libros de texto y métodos estándar, que ya se han mencionado anteriormente.
Los compuestos de la fórmula IV se conocen en el oficio o se pueden preparar de acuerdo con métodos que se conocen en el oficio; por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV, en la cual X es CHK, en donde K es un alquilo inferior o hidrógeno, y p es cero, se pueden obtener por condensación de un compuesto de la fórmula XVIII
5
en donde p y X son como se acaban de definir, o un derivado reactivo de estos, con un compuesto de la fórmula VII
(VII)H_{2}N-Z
en donde Z es como se define para un compuesto de la fórmula I; los derivados reactivos y las condiciones de reacción son las siguientes: La formación de enlaces amida, preferiblemente se lleva a cabo bajo condiciones estándar para la formación de enlaces peptídicos (reacción de condensación). En un derivado reactivo de un compuesto de la fórmula I, el grupo carboxilo se funcionaliza como éster activo (forma reactiva). Los grupos carboxilo reactivos son, sin embargo, preferiblemente sintetizados in situ (por ejemplo haciendo uso de reactivos habituales en la química de péptidos, por ejemplo para la preparación de 1-hidroxibenzotriazol, succinimida- o N-hidroxisuccinimida ésteres, o derivatización in situ con agentes de condensación, por ejemplo con carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida, con carbonilimidazol, con N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetenaminiohexafluorofosfato-N-óxido (HATU); con 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniumtetrafluoroborat (HBTU), con 2-(piridon-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato (TPTU); o benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (BOP), o reactivos similares). La reacción de condensación preferiblemente se lleva a cabo en la presencia de un agente de condensación, especialmente HBTU, en un solvente polar aprótico, preferiblemente una N,N-di-(alquilo inferior)-inferior alcanoilamida, tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula V y VII se conocen, pueden ser preparados de acuerdo con métodos que se conocen en el oficio o análogos de aquellos descritos anteriormente y/o son disponibles comercialmente.
Otros materiales iniciales son conocidos en el oficio, se pueden preparar de acuerdo con métodos que se conocen en el oficio, por ejemplo análogamente a los métodos descritos anteriormente o en los ejemplos, y/o son disponibles comercialmente. Los materiales iniciales también son disponibles de acuerdo con o análogamente a los métodos descritos en WO 00/42012, WO 00/41698, WO 99/32436 y WO 99/32463.
La presente invención se relaciona también con materiales iniciales y/o intermedios novedosos y con los procesos para su preparación. Los materiales iniciales utilizados y las condiciones de reacción seleccionadas, preferiblemente son aquellas que resultan en los compuestos descritos por ser preferidos.
Condiciones del proceso general
Lo siguiente aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente y de ahora en adelante, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o a continuación:
Todas las etapas del proceso mencionadas anteriormente, se pueden realizar bajo condiciones de reacción que se conocen per se, preferiblemente aquellas mencionados específicamente, en la ausencia o, usualmente, en la presencia de solventes o diluentes, preferiblemente solventes o diluentes que son inertes con los reactivos utilizados y los disuelven, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización, por ejemplo intercambiadores iónicos, tales como intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en una temperatura que oscila desde aproximadamente -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, de -20 a 40ºC o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las etapas de las reacciones, mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquiera de las mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo análogamente a los métodos descritos a continuación "Etapas del proceso adicionales".
Los solventes a partir de los cuales, se pueden seleccionar aquellos solventes que son apropiados para cualquier reacción particular, incluyen aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior- alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como metileno cloruro o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopenteno, o mezclas de aquellos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Tales mezclas de solventes también se pueden utilizar en el tratamiento final, por ejemplo por cromatografía o por partición.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para la cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes.
La invención se relaciona también con aquellas formas del proceso en las cuales un compuesto disponible como intermedio en cualquier etapa del proceso se utiliza como material inicial y se llevan a cabo las etapas del proceso remanentes, o en las cuales un material inicial se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto disponible por el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso y procesados además in situ. En el proceso de la presente invención aquellos materiales iniciales que se utilizan preferiblemente, resultan en nuevos compuestos de fórmula I descritos en el inicio como especialmente valiosos. Se da preferencia especial a las condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos.
Modalidades preferidas de acuerdo con la invención
En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general se puede reemplazar por las correspondientes definiciones más específicas proporcionadas arriba y abajo, de esta manera produciendo más modalidades preferidas de la invención.
Se prefiere el USO de los compuestos de la fórmula I, tautómeros de estos o sales farmacéuticamente aceptables de estos, donde la enfermedad dependiente de la proteína tirosina quinasa que se trata es, una enfermedad proliferativa dependiendo de cualquiera o más de las siguientes proteínas tirosina quinasa: ras, Abl, receptor de la tirosina quinasa VEGF, Fit3, y/o actividad Bcr-Abl.
Se prefiere un compuesto de la fórmula I en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propil, trifluorometil, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxifenilamino, [4-(2-aminoetil)oxi]-fenilamino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxieti)-carbamoil]-fenil}amino, piperidil, piperazinil, morfolinil, o tiomorfolinil;
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Se prefiere también un compuesto de fórmula I en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propil, trifluorometil, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxifenilamino, [4-(2-aminoetil)oxi]-fenilamino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenil}-amino, piperidin-1-il, piperazin-1-il, morfolino, o tiomorfolino;
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Muy preferido es un novedoso compuesto de la fórmula I, así como su USO, proporcionado en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Muy preferido también es el método de síntesis de estos compuestos análogamente a los métodos descritos en los Ejemplos.
Composiciones Farmacéuticas
La invención se relaciona también especialmente con las composiciones farmacéuticas que comprenden un novedoso compuesto de la fórmula I, o con los compuestos de fórmula I para emplear en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la proteína quinasa (especialmente tirosina), y con la elaboración de preparaciones farmacéuticas, especialmente para los usos citados.
Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, como ingrediente activo junto o en mezcla con una cantidad significante de uno o más portadores inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables.
La invención se relaciona también con una composición farmacéutica es decir apropiada para la administración a un animal de sangre caliente, especialmente un humano (o a las células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, especialmente un humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responde a la inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa, especialmente una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferida para el USO de un compuesto de fórmula I, que comprende una cantidad de un novedoso compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es efectiva para dicha inhibición, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas para la administración enteral, tal como administración nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (especialmente un humano), que comprende una dosis efectiva del ingrediente activo farmacológicamente, solo o junto con una cantidad significante de un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de las especies de animales de sangre caliente, el peso corporal, la edad y la condición individual, datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que se trata y el modo de administración.
La invención permite también a un método de tratamiento para una enfermedad que responde a la inhibición de una proteína quinasa (especialmente tirosina), especialmente una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferida para el USO de un compuesto de fórmula I; que comprende la administración de una cantidad efectiva (contra la mencionada enfermedad) profilácticamente o especialmente terapéuticamente de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención, especialmente a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que, a causa de una de las enfermedades mencionadas, necesita de dicho tratamiento.
La dosis de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos que se administra a animales de sangre caliente, por ejemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferiblemente es de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 g, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.5 g, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg por persona por día, dividido preferiblemente en 1 a 3 dosis única que puede, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reciben la mitad de la dosis de adulto.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser, por ejemplo, en forma de dosis de unidad, tal como en la forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación o fabricación.
Las soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y especialmente soluciones acuosas isotónicas o suspensiones, son una forma preferida utilizada, que sea posible, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprende el ingrediente activo solo o junto con un portador, por ejemplo manitol, para tales soluciones o suspensiones que se producen antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes, por ejemplo preservativos, estabilizadores, agentes de humectación y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para la regulación de la presión osmótica y/o soluciones reguladoras, y se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Las soluciones o suspensiones dichas pueden comprender sustancias que incrementan la viscosidad, tales como sodio carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextran, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden como el componente oleoso, los aceites vegetales, sintéticos o semi-sintéticos, habituales para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales especialmente ésteres de ácido graso líquidos que contienen como el componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o correspondientes ácidos insaturados, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasidico o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, \beta-caroteno o 3,5-di-ter-butil-4-hidroxitolueno. El componente alcohólico de aquellos ésteres de ácidos grasos, tiene un máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o poli-hidroxi, por ejemplo un mono-, di- o tri-hidroxi, alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los isómeros de estos, pero especialmente glicol y glicerol. Los siguientes ejemplos de ésteres de ácidos grasos son por consiguiente para ser mencionados: oleato de etilo, isopropil miristato, isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (polioxietileno glicerol trioleato, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Germany), pero especialmente aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo, aceite de soja y más especialmente aceite de
cacahuete.
Las composiciones de inyección se preparan de manera habitual bajo condiciones estériles; lo mismo aplica también a la introducción de las composiciones en ampollas o viales y sellando los contenedores.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral se pueden obtener por combinación del ingrediente activo con portadores sólidos, si se desea granulación de una mezcla resultante, y procedimiento de la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas o cápsulas. También es posible para ellos que se incorporen en portadores plásticos que permiten que los ingredientes activos se dispersen o se liberen en cantidades medidas.
Los portadores apropiados son especialmente rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricalcio o fosfato hidrógeno de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando por ejemplo maíz, trigo, arroz o almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores, tales como los almidones antes mencionados, y/o almidón carboximetil, polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de estos, tales como alginato de sodio. Los excipientes son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de estos, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de grageas se proporcionan con cubiertas apropiadas, opcionalmente entéricas, siendo utilizadas, inter alia, soluciones de azúcar concentradas que pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos apropiados, o, para la preparación de cubiertas entéricas, soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tales como ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas rellenas en seco fabricadas de gelatina y cápsulas de sellado suave fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas rellenas en seco pueden comprender el ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o magnesio estearato, y si se desea con estabilizadores. En cápsulas suaves el ingrediente activo preferiblemente se disuelve o suspende en excipientes oleosos apropiados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos, que sean posibles también para agentes estabilizadores y/o antibacterianos que se adicionan. Los tintes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o grageas cubiertas o las cubiertas de la cápsula, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar las diferentes dosis del ingrediente
activo.
Un compuesto de la fórmula I, también se puede utilizar ventajosamente en combinación con otros agentes antiproliferativos. Tales agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos del microtúbulo, agentes de alquilación, inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y además compuestos anti-angiogénicos, agonistas de la gonadorelina, antiandrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos y temozolomida (TEMODAL®).
El término "inhibidores de aromatasa" como se utiliza aquí se relaciona con los compuestos que inhiben la producción del estrógeno, i.e. la conversión de los substratos androstenodiona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente exemestano y formestano y, en particular, no-esteroides, especialmente aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol y, muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial AROMASIN^{TM}. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial LENTARON^{TM}. El frandazol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial AFEMA^{TM}. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ARIMIDEX^{TM}. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FEMARA^{TM} o FEMAR^{TM}. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ORIMETEN^{TM}.
Una combinación de la invención que comprende un agente antineoplástico, que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos del receptor de la hormona.
El término "antiestrógenos" como se utiliza aquí se relaciona con compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos en el nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y raloxifeno clorhidrato. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial NOLVADEX^{TM}. El raloxifeno clorhidrato se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial EVISTA^{TM}. El fulvestrant se puede formular como se revela en US 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FASLODEX^{TM}.
El término "inhibidores de la topoisomerasa I" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804). El irinotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CAMPTOSAR^{TM}. El topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial HYCAMTIN^{TM}.
El término "inhibidores de la topoisomerasa II" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a las antraciclinas doxorubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX^{TM}), epirubicina, idarubicina y nemorubicina, las antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. El etopósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ETOPOPHOS^{TM}. El tenipósido se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial VM 26-BRISTOL ^{TM}. La doxorubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ADRIBLASTIN^{TM}. La epirubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FARMORUBICIN^{TM}. La idarubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ZAVEDOS^{TM}. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial NOVANTRON^{TM}.
El término "agentes activos del microtúbulo" se relaciona con agentes que estabilizan el microtúbulo y desestabilizan el microtúbulo incluyendo, pero no limitando a los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente vinblastina sulfato, vincristina especialmente vincristina sulfato, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilona B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial TAXOTERE^{TM}. Vinblastina sulfato se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial VINBLASTIN R.P.^{TM}. Vincristina sulfato se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FARMISTIN^{TM}. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se revela en US 5,010,099.
El término "agentes de alquilación" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida y melfalan. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CYCLOSTIN ^{TM}. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial HOLOXAN^{TM}.
El término "inhibidores de la histona deacetilasa" se relaciona con compuestos que inhiben la histona deacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de la farnesil transferasa" se relaciona con los compuestos que inhiben la farnesil transferasa y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de COX-2" se relaciona con los compuestos que inhiben la enzima ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad antiproliferativa tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®) y lumiracoxib (COX189).
El término "inhibidores de MMP" se relaciona con los compuestos que inhiben la matriz metaloproteinasa (MMP) y que poseen actividad antiproliferativa.
El término "inhibidores de mTOR" se relaciona con los compuestos que inhiben el blanco mamífero de rapamicina (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican^{TM}), CCI-779 y ABT578.
El término "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracil, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fludarabina fosfato, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato y sales de tales compuestos, y adicionalmente ZD 1694 (RALTITREXED^{TM}), LY231514 (ALIMTA^{TM}), LY264618 (LOMOTREXOL^{TM}) y OGT719.
El término "compuestos de platino" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a carboplatina, cisplatina y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CARBOPLAT^{TM}. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ELOXATIN^{TM}.
El término "compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y otros compuestos anti-angiogénicos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a los compuestos que disminuyen la actividad de por ejemplo el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, proteína quinasa C, el Factor de Crecimiento derivado de la Plaqueta (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, el Receptor I del Factor de Crecimiento similar a la Insulina (IGF-IR) y las quinasas dependientes de la ciclina (CDKs), y compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción que disminuye la actividad de la proteína quinasa.
Los compuestos que disminuyen la actividad de VEGF son especialmente compuestos que inhiben el receptor VEGF, especialmente la actividad de la tirosina quinasa del receptor VEGF, y compuestos enlace con VEGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente revelados en WO 98/35958 (que describe los compuestos de fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899 y EP 0 769 947; aquellos según se describen por M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218, by F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, December 1996, by Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999; en WO 00/37502 y WO 94/10202; Angiostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328; y Endostatin^{TM}, descrito por M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285; compuestos que disminuyen la actividad de EGF son especialmente los compuestos que inhiben el receptor EGF, especialmente la actividad de la tirosina quinasa del receptor EGF, y los compuestos enlace con EGF, y son en particular aquellos compuestos genérica y específicamente revelados en WO 97/02266 (que describe los compuestos de fórmula IV), EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente, WO 96/33980;
compuestos que disminuyen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Src, como se definen a continuación y con inhibidores de interacción SH2 tales como aquellos revelados en WO97/07131 y WO97/08193;
compuestos que inhiben la actividad de la proteína tirosina quinasa c-Src incluyen, pero no se limitan a, compuestos pertenecientes a las clases de estructura de pirrolopirimidinas, especialmente pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas, pirazopirimidinas, especialmente pirazo[3,4-d]pirimidinas y piridopirimidinas, especialmente pirido[2,3-d]pirimidinas. Preferiblemente, el término se relaciona con aquellos compuestos revelados en WO 96/10028, WO 97/28161, WO97/32879 y WO97/49706;
compuestos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa C son especialmente aquellos derivados de la estaurosporina revelados en EP 0 296 110 (preparación farmacéutica descrita en WO 00/48571) compuestos que son inhibidores de la proteína quinasa C; otros compuestos específicos que disminuyen la actividad de la proteína quinasa y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, Iressa^{TM} (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633 y SU5416; compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción que disminuyen la actividad de la proteína quinasa incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo talidomina (THALOMID), celecoxib (Celebrex) y ZD6126.
El término "agonista de gonadorelina" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a abarelix, goserelina y goserelina acetato. La goserelina se revela en US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ZOLADEX^{TM}. Abarelix se puede formular, por ejemplo como se revela en US 5,843,901.
El término "anti-andrógenos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a bicalutamida (CASODEX^{TM}), que se puede formular, por ejemplo como se revela en US 4,636,505.
El término "bengamidas" se relaciona con bengamidas y derivados de estas que tienen propiedades aniproliferativas.
El término "bisfosfonatos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a ácido etridónico, ácido clorodónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico. "Ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial DIDRONEL^{TM}. "El ácido Clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial BONEFOS^{TM}. "Ácido Tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial SKELID^{TM}. "Ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial AREDIA^{TM}. "Ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial FOSAMAX^{TM}. "Ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial BONDRANAT^{TM}. "Ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial ACTONEL^{TM}. "Ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial
ZOMETA^{TM}.
El término "anticuerpos antiproliferativos" como se utiliza aquí incluye, pero no se limita a trastuzumab
(Herceptin^{TM}), Trastuzumab-DM1, erlotinib (Tarceva^{TM}), bevacizumab (Avastin ^{TM}), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y Anticuerpo 2C4.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de fórmula I o I* se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia estándar, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de fórmula I o I* se pueden administrar en combinación con, por ejemplo inhibidores de la farnesiltransferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de AML, tales como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Tenipósido, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatino y PKC412.
La estructura de los agentes activos identificados por los códigos nos., genérico o marcas comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications).
Los compuestos antes mencionados, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula I o I*, se pueden preparar y administrar como se describe en el oficio tal como en los documentos citados anterior-
mente.
\newpage
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas
abs.
absoluto
AcOEt
acetato de etilo
AcOH
ácido acético
Anal.
análisis elemental (para átomos indicados, diferencia entre valor calculado y medida \leq 0.4%)
brine
solución saturada de NaCl en agua
cat.
Catalizador
conc.
concentrado
d
día(s)
decomp.
descomposición
DIBAH
diisobutil-aluminio-hidruro
DIEA
diisopropil-etilo-amina
DMF
dimetil formamida
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)pirimidinona
DMEU
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMSO
dimetilsulfóxido
DMSO-d_{6}
dimetilsulfóxido por deuterio
éter
dietiléter
EtOH
etanol
equiv
equivalente(s)
Ejem.
Ejemplo
h
hora(s)
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
L
litro(s)
Me
metilo
min
minuto(s)
m.p.
punto de fusión
MPLC
cromatografía líquida de presión media (Sistema instantáneo Combi)
NEt3
trietilamina
NMM
N-metilmorfolina
NMR
Resonancia Magnética Nuclear
Rf
relación de frentes (cromatografía de capa delgada)
rt
temperatura ambiente
TBS
ter-butil-dimetilsilil
TBTU
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato
THF
tetrahidrofurano (destilado de Na/benzofenona)
TFA
ácido trifluoroacético
TLC
cromatografía de capa delgada
TPTU
O-(2-oxo-1 (2H)-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato
tR
tiempo de retención (HPLC)
trifosgeno
bis(triclorometil) carbonato
Tween 80
polioxietilen(20)sorbitan monooleato (marca comercial de ICI, Uniquema)
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de HPLC
Sistema 1: HPLC se realiza en un Agilent HP 1100 utilizando una columna Nucleosil 100-3 C18 HD 125 x 4.0 mm (1 ml/min; Gradiente lineal 20-100% CH_{3}CN (0.1% de TFA) y H_{2}O (0.1% de TFA) en 7 min).
Sistema 2: Gradiente lineal 2-100% de CH_{3}CN (0.1% de TFA) y H_{2}O (0.1% de TFA) en 10 min + 2 min 100% de CH_{3}CN (0.1% de TFA); detección a 215 nm, velocidad de flujo 0.7 ml/min a 25 o 30ºC. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
Sistema 3: Gradiente lineal 20-100% de CH3CN (0.1% de TFA) y H_{2}O (0.1% de TFA) en 13 min + 5 min 100% de CH_{3}CN (0.1% de TFA); detección a 215 nm, velocidad de flujo 1 ml/min a 25 o 30ºC. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(Ejemplo de Referencia)
N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-etilo-fenil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de piridina (3.46 ml, 43 mmol), 4-etilo anilina (0.69 ml, 5.37 mmol) y fosgeno (11.1 ml, 20% en tolueno; 21.5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (66 mL) se agita a 0ºC durante la noche. Después de la concentración bajo presión reducida, la mezcla de reacción se pasa en THF (26 ml), se filtra, y se adiciona a una solución de 4-(piridin-4-il-oxi)-fenilamina (Etapa 1.11;0.5 g, 2.69 mmol) y piridina (0.43 ml, 0.43. mmol) en THF (3.3 ml) y se agita a rt por 24 h. La solución de reacción se filtra sobre silica gel (30 g), se disuelve en AcOEt (100 ml), se lava con H_{2}O (20 ml), NaHCO_{3} (5%, 20 ml), y brine (20 ml, 2x), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, concentrado bajo presión reducida, y se somete a cromatografía instantánea (silica gel, 2 x 18 cm; AcOEt/hexano = 2:1 \rightarrow 4:1) dando el compuesto del Ejemplo 1 como un sólido incoloro; M+H = 334, ^{1}H-NMR (400 MHz. OMSO-d_{6}): 8.70 (s, 1H, NH), 8.60 (s, 1H, NH), 8.44 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinil), 7.54 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-etilo-fenil), 7.37 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.11 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-etilo-fenil), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinil), 2.55 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.16 (t, 7.5 hz, 3H, CH_{3}); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.16; m.p. = 166.5-168ºC.
\newpage
El material inicial se prepara como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1.1
(4-(piridin-4-il-oxi)-fenil-amina)
Una solución de 4-aminofenol (15 g, 0.135 mol), 4-cloropiridina clorhidrato (22.5 g, 0.148 mol), y KOtBu (45.8 g, 0.404 mol) en DMPU (208 ml) y DMF (52 ml) se agita a 100ºC por 24 h, se enfría a rt, se vierte en H_{2}O (0.6 L), y se extrae con AcOEt (150 ml, 6x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O (100 ml, 2x), brine (100 ml, 2x), se secan (Na_{2}SO_{4}), se concentran bajo presión reducida, y se someten a cromatografía instantánea (silica gel, 4.5 x 25 cm; AcOEt/hexano = 1:9 \rightarrow 3:7) para suministrar el compuesto de título de la Etapa 1.1 como un sólido incoloro: M+H = 187.2; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8.37 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinil), 6.79 (d, 9.5 Hz, 2H, fenil), 6.78 (d, 9.5 Hz, 2H, piridinil) 5.12 (s, 2H, NH_{2}); Rf (AcOEt/CH_{2}Cl_{2} = 3:7): 0.23; m.p. = 165.8-166.6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo-Referencia 35
N-[4-(piridin-4-il-oxi)-3-cloro-fenil]N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea
El trifosgeno (91 mg, 0.30 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (9 mL) se adiciona a una solución de 3-cloro-4-(piridin-4-iloxi)-fenilamina (Etapa 35.1) (0.2 g, 0.906 mmol) y NEt_{3} (0.11 mL, 1.5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4.5 mL) durante 4 min a 0ºC. Después de la agitación la solución de reacción por 10 min a rt, una solución de 3-trifluorometil-fenilamina (0.114 mL, 0.906 mmol) y se adiciona NEt_{3} (0.11 mL, 1.5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4.5 mL). Después de la agitación por 4.5 h, la solución de reacción se vierte sobre solución concentrada de NaHCO_{3}, y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (25 mL, 53). Las fases orgánicas combinadas se lavan con brine (20 mL), se secan (MgSO_{4}), se concentran bajo presión reducida, y se someten a cromatografía instantánea (silica gel, 3.5 3 35 cm; AcOEt/hexano = 2:1 \rightarrow 3:1) para suministrar el compuesto del Ejemplo 35 como un sólido de color ligeramente amarillento (301 mg, 0.74 mmol; 81%), M+H = 408.0; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 9.20/9.11 (s/s, 2H, NH), 8.45 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinil), 8.01 (s, 1H, CF_{3}-fenil), 7.90 (s, 1H, Cl-fenil), 7.60 (d, 7.5 Hz, 1H, CF_{3}-fenil), 7.53 (t, 7.5 Hz, 1H, CF_{3}-fenil), 7.41 (d, 8.5 Hz, 1H, Cl-fenil), 7.33 (m, 2H, fenil-Cl/CF_{3}-fenil), 6.88 (s, 2H, pirimidinil); HPLC (Sistema 1): 5.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 35.1
Se prepara de acuerdo con la síntesis de compuesto de Etapa 1.1: M+H = 221.0; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSOd_{6}); 8.38 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinil), 6.98 (d, 8.5 Hz, 1H Cl-fenil), 6.77 (d, 7.0 Hz, 2H, Cl-fenil), 6.73 (s, 1H, Clfenil), 6.53 (s, 2H, pirimidinil), 5.44 (s, 2H, NH2); HPLC (Sistema 1): 5.43 min.
pirimidinil), 6.73 (m, 3H, pirimidinil/fenil-CH_{3}), 6.49 (s, 1H, fenil-CH_{3}), 6.44 (m, 2H, fenil-GH_{3}), 5.06 (s, 2H, NH_{2}), 1.96 (s, 3H, CH_{3}); Rf (hexano/AcOEt = 1:2): 0.14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo-Referencia 56
1-[4-(6-Cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la agitación del 3-trifluorometil-fenil isocianato (412 mg, 2.2 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-anilina (Etapa 56.1; 0.25 g, 1.1 mmol), y piridina (0.18 mL) durante la noche, la solución de reacción se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía instantánea (silica gel, 2.5 x 17 cm; acetona/CH_{2}Cl_{2} = 5:95 \rightarrow 1:9) para suministrar el compuesto del Ejemplo 56 como un material sólido de color blanco: M+H = 408.9/410.9; ^{1}H-NMR (400 MHz, OMSO-d_{6}): 9.07 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, NH), 8.63 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinil), 8.01 (s, 1H, 3-CF_{3}-fenil), 7.57 (d/amplitud, 8.0 Hz, 1H, CF_{3}-fenil), 7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, oxofenil-amina), 7.50 (m, 1H, 3-CF_{3}-fenil), 7.32 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinil), 7.29 (d/amplitud, 8.0 Hz, 1H, -CF_{3}-fenil), 7.15 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), (d, 6.5 Hz, 2H, piridinil); Rf (acetona/CH_{2}Cl_{2} = 1:9): 0.54; m.p. = 187.4-189.7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 56.1
4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-anilina
4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Etapa 56.2; 3.6 g, 14.3 mmol) disuelto en MeOH (250 mL) se hidrogena en la presencia de Raney-Ni (3 g) a 40ºC por 3 d. La solución de reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida y se cristaliza a partir de AcOEt/hexano para suministrar el compuesto de Etapa 56.1: M+H = 222/224; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8.62 (s, 1H, piperidinil), 7.13 (s, 1H, piperidinil), 6.83 (d, 9 Hz, 2H, fenil), 6.56 (d, 9Hz, 2H, fenil), 5.12 (s, 2H, NH2); m.p. = 135.5-138.1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 56.2
4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina
4-Nitrofenol (2.8 g, 20.1 mmol), 2,4-dicloro-pirimidina (3 g, 20.1 mmol), NaOH (0.8 g, 20.1 mmol) disuelto en H_{2}O/acetona (80 mL; 1:1) se agitan a 60-65ºC por 1 h. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía instantánea (silica gel, 4.5 x 22 cm, AcOEt/hexano = 1:4) para suministrar el compuesto de la Etapa 56.2 como un material sólido de color blanco: M+H = 252/254; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8.67 (s, 1H, piperidinil), 8.34 (d, 9 Hz, 2H, fenil), 7.58 (d, 9Hz, 2H, fenil), 7.53 (s, 1H, piperidinil); Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.16; m.p. = 125.4-126.6ºC.
Los siguientes compuestos se sintetizan en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo-Referencia 56 por agitación del cloruro correspondiente y la amina a una temperatura que oscila entre 20 y 80ºC por un periodo de tiempo entre 10 min hasta varias horas. Las estructuras y datos analíticos de los compuestos se dan en la Tabla
6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 73.1) para la síntesis de compuesto del Ejemplo 74 se sintetiza de acuerdo con la preparación del compuesto de la Etapa 38.1: M+H = 245.1; Rf (AcOEt/hexano = 1:5): 0.11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
Los siguientes compuestos se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos (Tabla 7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10
TABLA 7 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
(\pm)-trans-N-(4-(4-Etilaminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(2-fenilciclopropil)-urea (método A) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-(4-etilaminopirimidin-6-il-oxi)-anilina (Etapa 89.1; 271 mg, 1.177 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, se adicionó trans-2-fenil-ciclopropil-isocianato (188 mg, 1.18 mmol; Aldrich). Luego la solución se agita por 8 h, mientras que se forma un precipitado. La filtración y el lavado con THF y éter produce el compuesto de título: m.p.: 205-206ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8.50 (s, HN), 8.11 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.67 (s, HN), 5.67 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); Anal.: CHN.
Los materiales iniciales se preparan como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
N-(4-(4-Aminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea
13
La hidrogenación de N-(4-(4-azidopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea (Ejemplo 130; 213 mg, 0.41 mmol) en la presencia de Pd/C 10% (40 mg) en 10 ml de THF durante 2 h a rt, la filtración y concentración del filtrado proporciona el compuesto de título: MS: [M+1]+ = 487; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 9.09 & 8.92 (2s, 2HN), 8.03 & 7.93 (2s, 2H), 7.69 & 7.65 (2m, 2H), 7.47 & 7.03 (2d, 2x2H), 6.79 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.31 (m,4H), 1.49 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.1
N-(4-4-Cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea
14
El compuesto de título se prepara a partir del 3-trifluormetil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenilamina (Etapa 131.1) y 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina (Etapa 21.1) análogamente al Ejemplo 85: MS: [M+1]+=505; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 8.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.31 (sb, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.2
N-(4-(4-Azidopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea
15
Una mezcla de N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea (Etapa 131.3; 350 mg, 0.69 mmol) y NaN_{3} (91 mg, 1.4 mmol) en 7 ml de DMF se agita por 2 h a 70ºC. La mezcla resultante se concentra in vacuo, el residuo se diluye con AcOEt y agua, la capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran para producir el compuesto de título: MS: [M+1]+ = 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.3
3-Trifluormetil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenilamina
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-piperidin-1-ilmetil-3-trifiuorometil-fenil)-acetamida (Etapa 131.4; 1.427 g, 4.03 mmol) en metanol en ebullición (42 ml), se le adicionan gota a gota 20 ml de una solución 1 N de K_{2}CO_{3} en agua. Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se enfría a rt, se concentra in vacuo y el residuo se vuelve a disolver en AcOEt y agua. La capa acuosa se separa completamente y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y brine, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran para producir el compuesto de título: MS: [M+1]+=259; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 7.28 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 5.40 (s, H2N), 3.32 (s, 2H), 2.27 (sb, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.4
2,2,2-Trifluoro-N-(4-piperidin-1-ilmetil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida
A una solución de N-(4-bromometil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Etapa 131.5; 1.465 g, 4.19 mmol) en acetonitrilo (35 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, se le adicionó piperidina (1.25 ml, 12.7 mmol). Después de 30 min a rt la mezcla de reacción se diluye con agua y se concentra parcialmente con vacío. El residuo acuoso se acidifica a pH 5 por la adición de HCl 0.1 N y se extrae 3x con AcOEt. Las capas orgánicas se lavaron con agua y brine, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía de columna (SiO_{2}; hexano/AcOEt 3:2) proporciona el compuesto de título: MS: [M+1]+=355; ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): 11.48 (s, HN), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.32 (sb, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.5
2 N-(4-Bromometil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
Bajo una atmósfera de N_{2}, una suspensión de N-(4-metilo-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Etapa 131.6; 5.21 g, 19.2 mmol), N-bromosuccinimida (15 g, 84 mmol) y azo-iso-butironitrilo (740 mg, 4.5 mmol) en 430 ml de CCl_{4} se calienta a 85ºC por 15 h. La mezcla caliente se filtra, el sólido se lava con CCl_{4} y se descarta. El filtrado se concentra, el residuo se vuelve a disolver en CH_{2}Cl_{2} (0.7 L) y se lava dos veces con una solución 0.5 M de Na_{2}S_{2}O_{3} y brine. Las fases inorgánicas se extraen con 2 porciones de CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran. La cromatografía de columna (SiO_{2}; hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1) produce el compuesto de título: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 11.59 (s, HN), 8.06 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.76 (d, 1H), 4.77 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.6
N-(4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida
A un solución congelada de 5-amino-2-metilbenzotrifluoruro (3.77 g, 21.5 mmol) y piridina (17.3 ml, 215 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de N_{2}, se le adicionó gota a gota ácido trifluoroacético anhídrido (3.3 ml, 23 mmol). Después de calentar hasta rt, la mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava 3x con una solución al 10% de ácido cítrico en agua. Las capas acuosas se extraen dos veces con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y concentran. La sublimación en un horno Kugelrohr (0.1 mbar; horno a 150ºC) produce el compuesto de título: m.p.: 72-74ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.7
4-(6-Cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina
4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Etapa 131.8; 3.6 g, 14.3 mmol) disuelto en MeOH (250 ml) se hidrogena en la presencia de Raney-Ni (3 g) a 40ºC por 3 d. La solución de reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida y se cristaliza a partir de AcOEt/hexano para suministrar el compuesto de título de la Etapa 21.1: M+H = 222/224; ^{1}HNMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (d, 9 Hz, 2H, fenil), 6.56 (d, 9Hz, 2H, fenil), 5.12 (s, 2H, NH2); m.p. = 135.5-138.1ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 131.8
4-Cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina
4-Nitrofenol (2.8 g, 20.1 mmol), 2,4-dicloro-pirimidina (3 g, 20.1 mmol), NaOH (0.8 g, 20.1 mmol) disuelto en H_{2}O/acetona (80 ml; 1:1) se agitaron a 60-65ºC por 1 h. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida y se somete a cromatografía instantánea (silica gel, 4.5 x 22 cm. AcOEt/hexano = 1:4) para suministrar el compuesto de título de la Etapa 21.2 como un sólido incoloro: M+H = 252/254; ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): 8.67 (s, 1H, pirimidinil), 8.34 (d, 9 Hz, 2H, fenil), 7.58 (d, 9Hz, 2H, fenil), 7.53 (s, 1H, pirimidinil); Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.16; m.p. = 125.4-126.6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
Los siguientes compuestos de Tabla 11 se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 11
17
Ejemplo-Referencia 138
N-Metil-C-[4-(4-{4-[3-(4-piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenil)ureido]-fenoxi}-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1-[4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-urea (140 mol, 0.285 mmol) y de C-(4-amino-fenil)-N-metilo-metanosulfonamida (855 mg, 4.27 mmol) en etanol (5 mL) se agita en un tubo sellado a 60ºC por 27 h. Después de evaporar el solvente, la mezcla de reacción se somete a cromatografía instantánea (silica gel, 2.5 x 45 cm, hexano/AcOEt = 1:1 \rightarrow 1:2) para suministrar el compuesto del Ejemplo 138 como un sólido de color beige: M+H = 655.8; Rf (Hexano/AcOEt = 1:1): 0.319; HPLC: 6.65 min (Sistema 1).
El compuesto del Ejemplo 140 se sintetiza en analogía con el Ejemplo 35 por la formación de urea entre las correspondientes cloro-pirimidiniloxi-fenilaminas y las 3-trifuorometil-fenil aminas sustituidas por medio de trifosgeno. Las estructuras y datos analíticos se dan en la Tabla 12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 12 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\newpage
El compuesto del Ejemplo 141 se sintetiza análogamente a la preparación del compuesto del Ejemplo-Referencia 138. Las estructuras y datos analíticos se dan en la Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 145 se sintetiza por la formación de la urea entre las correspondientes anilinas y 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina análogamente a la preparación del compuesto del Ejemplo-Referencia 35. Las estructuras y datos analíticos se dan en la Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
Datos farmacocinéticos
El compuesto de fórmula I de prueba se formula para la administración a ratones MAG hembra a partir de BRL, Fuellinsdorf, Suiza, por la disolución en DMSO/Tween 80 (90:10 v/v). La solución se diluye 1:20 con agua destilada y se coloca en el ultrasonido brevemente para obtener una suspensión homogénea macroscópicamente en 5% v/v de DMSO/0.5% v/v de Tween 80. Las concentraciones finales del compuesto son 10, 3 y 1 mg/ml para la dosificación de 50 mg/kg, respectivamente. Cada formulación se examina bajo un microscopio de contraste de fase y se estiman la forma y tamaño de partícula descritos.
\newpage
El compuesto formulado se administra por alimentación forzada para proporcionar dosificaciones de 50 mg/kg. En los puntos de tiempo asignados, los ratones (4 en cada tiempo) se anestesiaron con isoflurano al 3% en oxígeno y sangre del corazón se retira en tubos heparinizados (ca. 30 IU/ml). Los animales posteriormente se matan sin que se recuperen los anestésicos. El plasma se prepara a partir de la sangre por centrifugación (10.000 g. 5 min) y ya sea se analiza inmediatamente o se almacena congelado a - 70ºC. Las muestras de plasma se mezclan con un volumen igual de acetonitrilo y se deja reposar a rt por 20-30 min. La proteína precipitada se retira por centrifugación (10,000 x g) y una muestra del sobrenadante se analiza por HPLC de fase reversa en un equipo Merck-Hitachi LaChrom®. La muestra (100 ml) se inyecta en una columna Nucleosil® 100-5 C18 (Macherey & Nagel, Düren, F.R.G.) (125 x 4 mm) con una pre-columna (8 x 4 mm) del mismo material. La columna se equilibra por ejemplo con acetonitrilo en agua al 5% v/v que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (TFA). La muestra se eluye por ejemplo con un gradiente de acetonitrilo al 5% v/v a acetonitrilo al 95% v/v (en agua con 0.05% v/v de TFA) durante un periodo de 10 min. La columna luego se prepara para la siguiente muestra manteniendo el gradiente en las condiciones finales por 5 min, luego se regresa a las condiciones iniciales y se re-equilibra por 5 min. El compuesto se detecta por absorbancia, por ejemplo a 320 nm. La identidad del pico se puede confirmar por tiempo de retención y espectro de absorción UV (detector de arreglo de diodos 205 - 400 nm) comparado con los controles. La cantidad del compuesto se cuantifica por el método de estándar externo: Una curva de calibración se construye con cantidades conocidas del compuesto en plasma que se procesan como se describe anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I o I* de acuerdo con la invención aquí muestran concentraciones en plasma en el área de por ejemplo 1 a 50 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
Datos de inhibición in vitro
Las mediciones enzimáticas (c-Abl, KDR, Flt3) se hacen como se describe anteriormente, en la descripción general.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
Tabletas que contienen los compuestos de la fórmula I o I*
Las tabletas, que contienen, como ingrediente activo, 100 mg de cualquiera de los compuestos de fórmula I o I* de los Ejemplos 1 a 164c) se preparan con la siguiente composición, siguiendo procedimientos estándar:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores y se comprime por medio de una máquina de tableteado (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Avicel es celulosa microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).
PVPPXL es polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany).
Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Germany).
\newpage
Ejemplo 168
Cápsulas
Las cápsulas, que contienen, como ingrediente activo, 100 mg de cualquiera de los compuestos de fórmula I o I* dados en los Ejemplos 1 a 164c), de la siguiente composición se preparan de acuerdo con procedimientos estándar:
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
La fabricación se hace, mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. Documentos de patentes citadas en la descripción
\bullet WO 0042012 A [0004] [0061]
\bullet WO 0153274 A [0004]
\bullet WO 0041698 A [0061]
\bullet WO 9932436 A [0061]
\bullet WO 9932463 A [0061]
\bullet US 4659516 A [0089]
\bullet WO 9917804 A [0090]
\bullet US 5010099 A [0092]
\bullet WO 9835958 A [0101]
\bullet WO 0009495 A [0101]
\bullet WO 0027820 A [0101]
\bullet WO 0059509 A [0101]
\bullet WO 9811223 A [0101]
\bullet WO 0027819 A [0101]
\bullet WO 0155114 A [0101]
\bullet WO 0158899 A [0101]
\bullet EP 0769947 A [0101]
\bullet WO 0037502 A [0101]
\bullet WO 9410202 A [0101]
\bullet WO 9702266 A [0101]
\bullet EP 0564409 A [0101]
\bullet WO 9903854 A [0101]
\bullet EP 0520722 A [0101]
\bullet EP 0566226 A [0101]
\bullet EP 0787722 A [0101]
\bullet EP 0837063 A [0101]
\bullet WO 9810767 A [0101]
\bullet WO 9730034 A [0101]
\bullet WO 9749688 A [0101]
\bullet WO 9738983 A [0101]
\bullet WO 9633980 A [0101]
\bullet WO 9707131 A [0101]
\bullet WO 9708193 A [0101]
\bullet WO 9610028 A [0101]
\bullet WO 9728161 A [0101]
\bullet WO 9732879 A [0101]
\bullet WO 9749706 A [0101]
\bullet EP 0296110 A [0101]
\bullet WO 0048571 A [0101]
\bullet US 4100274 A [0102]
\bullet US 5843901 A [0102]
\bullet US 4636505 A [0103]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletGEISSLER et al. Cancer Res., 1992, vol. 52, 4492-4498 [0023]
\bulletBHAT et al. J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, 16170-16175 [0023]
\bulletSHIBUYA et al. Oncogene, 1990, vol. 5, 519-24 [0026]
\bulletBAZZONI et al. J. Clin Invest., 1996, vol. 98, 521-8 [0031]
\bulletZHAO et al. Blood, 1997, vol. 90, 4687-9 [0031]
\bulletANDREJAUSKAS-BUCHDUNGER et al. Cancer Res., 1992, vol. 52, 5353-8 [0033]
\bulletZENG et al. J. Biol. Chem., 2001, vol. 276 (35), 32714-32719 [0036]
\bulletTSE et al. Leukemia, 2001, vol. 15 (7), 1001-1010 [0037]
\bulletTOMOKI et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 2001, vol. 48 (1), S27-S30 [0037]
\bulletBIRKENKAMP et al. Leukemia, 2001, vol. 15 (12), 1923-1921 [0037]
\bulletKELLY et al. Neoplasia, 2002, vol. 99 (1), 310-318 [0037]
\bulletEVANS, B. D.; SMITH, I. E.; SHORTHOUSE, A. J.; MILLAR, J. J. Brit. J. Cancer, 1982, vol. 45, 466-468 [0041]
\bullet J. F. W. MCOMIE. Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0048]
\bullet T. W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0048]
\bullet The Peptides. Academic Press, 1981, vol. 3 [0048]
\bulletHOUBEN WEYL. Methoden der organischen Chemie. Georg Thieme Verlag, 1974, vol. 15/1 [0048]
\bullet H.-D. JAKUBKE; H. JESCHKEIT. Aminosäuren, Peptide, Proteine. Veriag Chemie, 1982 [0048]
\bulletJOCHEN LEHMANN. Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate. Georg Thieme Verlag, 1974 [0048]
\bulletMANN et al. J. Am. Chem. Soc., 1999, vol. 121 (13), 3224-5 [0051]
\bulletARANYOS et al. J. Am. Chem. Soc., 1999, vol. 121, 4369-78 [0051]
\bullet M. PREWETT et al. Cancer Research, 1999, vol. 59, 5209-5218 [0101]
\bullet F. YUAN et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, December 1996, vol. 93, 14765-14770 [0101]
\bullet Z. ZHU et al. Cancer Res., 1998, vol. 58, 3209-3214 [0101]
\bullet J. MORDENTI et al. Toxicologic Pathology, 1999, vol. 27 (1), 14-21 [0101]
\bullet M. S. O'REILLY et al. Cell, 1994, vol. 79, 315-328 [0101]
\bullet M. S. O'REILLY et al. Cell, 1997, vol. 88, 277-285 [0101]

Claims (9)

1. Un derivado de diaril urea de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Z es un radical de la fórmula Ia
25
cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{7}, halo- alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, fenil, fenilamino, hidroxifenil-amino, amino-alquilo C_{1}-C_{7}-oxifenilamino, carbamoilfenil-amino, [N-(hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoil]-fenil-amino, heterociclil saturado de 5- o 6-miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S,
y al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es un piperidil, piperidil-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}-piperazinil, o
alquilo C_{1}-C_{7}-piperazinil-alquilo C_{1}-C_{7};
y R_{4} es un amino o alquilamino C_{1}-C_{7};
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es un hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propil, trifluorometil, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxifenilamino, [4-(2-aminoetil)oxi]-fenil-amino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenil}-amino, piperidil, piperazinil, morfolinil, o tiomorfolinil;
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2 en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, independientemente de los otros, es hidrógeno, hidroxilo, amino, nitro, metilo, etilo, propil, trifluorometil, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, cloro, bromo, 4-hidroxifenilamino, [4-(2-aminoetil)oxi]-fenil-amino, 4-sulfamoil-fenilamino, {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenil}-amino, piperidin-1-il, piperazin-1-il, morfolino, o tiomorfolino;
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
4. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en donde al menos uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es piperidin-1-il, piperidin-1-ilmetil, 4-metilo-piperazin-1-il, 4-etilo-piperazin-1-il, 4-metilo-piperazin-1-ilmetil o 4-etilo-piper-azin-1-ilmetil,
o un tautómero de estos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
5. Un compuesto de la fórmula I seleccionado del grupo que consiste de
1-[4-(2-Metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenil) urea (73),
1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-il-3-metoxi-fenil)-urea (88p),
1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-il-3-metoxi-fenil)-urea (88q),
1-[4-(6-ter-butilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-il-3-metoxi-fenil)-urea (88u),
1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil)-urea (88v),
1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil)-urea (88w),
1-[4-(6-ter-butilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-4-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil)-urea (88z),
1-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-3-metoxi-fenil)-urea (88aa),
1-[4-(6-etilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1-ilmetil-3-metoxi-fenil)-urea (88ab),
N-(4-(4-Aminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea (131),
1-[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136b)
1-[4-(piperidin-1-il)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136d)
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136f)
1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136g)
1-[4-(piperidin-1-ilmetil)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136i)
1-[4-(4-metilo-piperazin-1-ilmetil)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136k)
1-[4-(4-metilo-piparazin-1-ilmetil)-3-metoxi-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136l)
1-[3-(piperidin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136n)
1-[3-(piperidin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136o)
1-[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136q)
1-[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136r)
1-[4-(piperidin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136s)
1-[3-(4- metilo- piperazin- 1-ilmetil)- 5- trifluorometil- fenil]- 3-[4-(6- metilamino- pirimidin- 4-iloxi)-fenil]-urea (136u)
1-[3-(4-metilo-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136v)
1-[4-(4-metilo-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136y)
1-[4-(4-metilo-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (136z)
1-[4-(6-Metilamino-pirimidin-4-iloxi)fenil]-3-[3-(4-metilo-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-urea, (141)
1-[4-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-[3-(4-metilo-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-urea (145),
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para utilizar en el tratamiento del organismo humano o animal.
7. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
o un tautómero de estos,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos,
para la fabricación de composiciones farmacéuticas para emplear en el tratamiento de la leucemia.
8. Una preparación farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y un material portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero de estos, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, caracterizado en que para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde n es 1, Y_{1} es O y Z, R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} tienen los significados como se definen para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, un compuesto hidroxi de la fórmula IV
26
en donde Z, R_{1}, R_{2}, y R_{3} tienen los significados como se definen para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se eterifica con un compuesto halo de la fórmula V
27
en donde R_{4} tiene el significado como se define para un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7 y Hal es halo, o
y, si se desea, después de la reacción un compuesto de fórmula I disponible se transforma en un compuesto de fórmula I diferente, una sal de un compuesto de fórmula I disponible se transforma en el compuesto libre o una sal diferente, o un compuesto libre de fórmula I disponible se transforma en una sal; y/o una mezcla disponible de isómeros de los compuestos de fórmula I se separan en los isómeros individuales;
donde para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales en los materiales iniciales que no deberían tomar parte en la reacción, si se necesita, están presentes en la forma protegida por los grupos protectores fácilmente removibles, y posteriormente cualquiera de los grupos protectores se retira.
ES03755147T 2002-05-29 2003-05-28 Derivdos de diaril urea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina quinasa. Expired - Lifetime ES2318158T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0212413A GB0212413D0 (en) 2002-05-29 2002-05-29 Organic Compounds
GB0212413 2002-05-29
GB0305684 2003-03-12
GB0305684A GB0305684D0 (en) 2003-03-12 2003-03-12 Organic compounds
GB0309219 2003-04-23
GB0309219 2003-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2318158T3 true ES2318158T3 (es) 2009-05-01

Family

ID=29587403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03755147T Expired - Lifetime ES2318158T3 (es) 2002-05-29 2003-05-28 Derivdos de diaril urea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina quinasa.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7652022B2 (es)
EP (1) EP1511730B8 (es)
JP (1) JP4608312B2 (es)
KR (1) KR101036394B1 (es)
CN (1) CN1656073B (es)
AR (1) AR037647A1 (es)
AT (1) ATE417037T1 (es)
AU (1) AU2003242591B2 (es)
BR (1) BR0311313A (es)
CA (1) CA2484288A1 (es)
DE (1) DE60325209D1 (es)
ES (1) ES2318158T3 (es)
IL (1) IL164784A0 (es)
MX (1) MXPA04011789A (es)
NO (1) NO20045521L (es)
NZ (1) NZ536781A (es)
PE (1) PE20040522A1 (es)
PL (1) PL372426A1 (es)
PT (1) PT1511730E (es)
TW (1) TW200406374A (es)
WO (1) WO2003099771A2 (es)

Families Citing this family (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
JP4555082B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
UY28213A1 (es) * 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4927533B2 (ja) * 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
HRP20060073B1 (hr) 2003-07-23 2014-03-14 Bayer Healthcare Llc Fluoro supstituirana omega-karboksiaril difenil urea za lijeäśenje i prevenciju bolesti i stanja
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
PL1660057T3 (pl) 2003-08-27 2012-10-31 Ophthotech Corp Terapia łączona do leczenia zaburzeń związanych z neowaskularyzacją gałki ocznej
US20050165031A1 (en) 2003-11-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as ABL modulators
BRPI0416935A (pt) * 2003-11-28 2007-01-16 Novartis Ag derivados de diaril ureia no tratamento de doenças dependentes de quìnase de proteìna
CN1933839A (zh) * 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
KR20060132882A (ko) * 2004-01-30 2006-12-22 메르크 파텐트 게엠베하 비스아릴우레아 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
NZ551027A (en) 2004-04-08 2011-01-28 Targegen Inc Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2006009726A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
AU2011253934C1 (en) * 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) * 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MX2007004248A (es) * 2004-10-13 2007-06-12 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos de bisarilurea sustituidos como inhibidores de cinasa.
KR20070085433A (ko) * 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AU2005321966B2 (en) 2004-12-28 2011-11-17 Atnx Spv, Llc Compositions and methods of treating cell proliferation disorders
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US7625931B2 (en) 2005-01-14 2009-12-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted diphenyl ureas, as modulators of kinase activity
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
AU2006244068B9 (en) 2005-05-10 2012-10-25 Incyte Holdings Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
MY146795A (en) * 2005-06-09 2012-09-28 Novartis Ag Process for the synthesis of organic compounds
GT200600207A (es) * 2005-06-09 2007-01-15 Novartis Ag Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
WO2007023768A1 (ja) * 2005-08-24 2007-03-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３）
GT200600411A (es) 2005-09-13 2007-05-21 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un inhibidor del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
EA200801118A1 (ru) 2005-10-18 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ ингибирования flt3 киназы
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
JP2009519266A (ja) * 2005-12-15 2009-05-14 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 炎症性の皮膚、眼および／または耳疾患を処置するためのジアリールウレア類
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
CN101336237B (zh) 2005-12-21 2015-09-30 诺华股份有限公司 作为fgf抑制剂的嘧啶基芳基脲衍生物
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
US20070155746A1 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Novel substituted pyridinyloxy and pyrimidinyloxy amides useful as inhibitors of protein kinases
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20090286803A1 (en) 2006-04-07 2009-11-19 Manley Paul W Combination comprising a) a pyrimidylaminobenzamide compound, and b) a thr315lle kinase inhibitor
WO2007124322A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
JP5564251B2 (ja) * 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
ES2375284T3 (es) * 2006-08-23 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma.
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
BRPI0720741A2 (pt) * 2006-12-22 2014-01-28 Hoffmann La Roche Derivados de primidila como inibidores da proteína cinase.
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
MX2009011199A (es) 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
BRPI0810028A2 (pt) 2007-04-17 2014-10-21 Novartis Ag Éteres de amidas de ácido naftaleno carboxílico no tratamento de câncer
EP2481736A1 (en) * 2007-04-20 2012-08-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC. Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
WO2008157208A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Incyte Corporation Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
WO2009009041A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101910152B (zh) 2007-11-16 2014-08-06 因塞特公司 作为janus激酶抑制剂的4-吡唑基-n-芳基嘧啶-2-胺和4-吡唑基-n-杂芳基嘧啶-2-胺
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
EP2248810A4 (en) * 2008-02-18 2011-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHENOXYPYRIDINE DERIVATIVE
MX2010010012A (es) 2008-03-11 2010-10-20 Incyte Corp Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak.
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
SG192485A1 (en) 2008-07-08 2013-08-30 Incyte Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
DK2432472T3 (da) 2009-05-22 2019-11-18 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer
US20120202818A1 (en) * 2009-06-09 2012-08-09 California Capital Equity, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
HRP20140754T2 (hr) 2009-06-29 2015-07-17 Incyte Corporation Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
WO2011018517A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2435491T3 (es) 2009-10-09 2013-12-19 Incyte Corporation Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
CN101717373B (zh) * 2009-11-09 2012-06-20 东南大学 二芳基脲类衍生物及其用途
AR079529A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Incyte Corp Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
HUE045270T2 (hu) 2010-01-05 2019-12-30 Inst Nat Sante Rech Med FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére
AU2011206621B2 (en) 2010-01-12 2016-04-14 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
EP2531502B1 (en) * 2010-02-01 2014-04-02 Cancer Research Technology Limited 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy
JP5858434B2 (ja) 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CA2791680A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-09 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
PH12015502575A1 (en) 2010-03-10 2017-04-24 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011130342A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
WO2012087881A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
PL2675451T3 (pl) 2011-02-18 2016-05-31 Novartis Pharma Ag Terapia skojarzona z inhibitorem mTOR/JAK
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
LT3196202T (lt) 2011-09-02 2019-07-10 Incyte Holdings Corporation Heterociklilaminai, kaip pi3k slopikliai
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US8841301B2 (en) 2011-09-26 2014-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
WO2013049119A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Selective nr2b antagonists
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
JP6359537B2 (ja) 2012-08-07 2018-07-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 複素環エステル誘導体の調製プロセス
AU2013307688A1 (en) * 2012-08-29 2015-04-09 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
CN105263907B (zh) 2012-08-30 2018-11-20 阿西纳斯公司 作为蛋白质酪氨酸激酶调节剂的n-(3-氟苄基)-2-(5-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)乙酰胺
TWI569799B (zh) 2012-09-21 2017-02-11 安羅格製藥股份有限公司 抑制組成型活性磷酸化ｆｌｔ３激酶的方法
CN103664797A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
CN103804349A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 杨子娇 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EP3949953A1 (en) 2012-11-15 2022-02-09 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
BR112015016282A2 (pt) 2013-01-07 2017-07-11 Arog Pharmaceuticals Inc crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado
TWI657090B (zh) 2013-03-01 2019-04-21 英塞特控股公司 吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ 相關病症之用途
BR112015021458B1 (pt) 2013-03-06 2022-06-07 Incyte Holdings Corporation "processos e intermediários para preparar {1-{1-[3-flúor2-(trifluormetil)isonicotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas com a atividade de janus quinases
EP2981535B8 (en) 2013-04-02 2021-03-10 Oxular Acquisitions Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
UA117830C2 (uk) 2013-05-17 2018-10-10 Інсайт Корпорейшн Похідні біпіразолу як інгібітори jak
WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
TW201529074A (zh) 2013-08-20 2015-08-01 Incyte Corp 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處
WO2015051149A1 (en) * 2013-10-04 2015-04-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Sorafenib analogs and uses thereof
US10463658B2 (en) 2013-10-25 2019-11-05 Videra Pharmaceuticals, Llc Method of inhibiting FLT3 kinase
EP3083604A1 (en) 2013-12-20 2016-10-26 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
SI3110409T1 (sl) 2014-02-28 2018-11-30 Incyte Corporation Inhibitorji JAK1 za zdravljenje mielodisplastičnih sindromov
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
CN104974132B (zh) * 2014-04-08 2017-05-17 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CR20160553A (es) 2014-04-30 2017-04-25 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1 y nuevas formas de este
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
BR112017002001B1 (pt) 2014-07-31 2022-10-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compostos e composição farmacêutica
IL302218B2 (en) 2014-08-28 2024-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Methods for manufacturing high-purity lenvatinib and its derivatives
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
PL3191450T3 (pl) 2014-09-10 2019-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pochodne pirydonu jako inhibitory kinazy rearanżowanej podczas transfekcji (ret)
US9879021B2 (en) 2014-09-10 2018-01-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CN117736209A (zh) 2015-02-27 2024-03-22 因赛特控股公司 Pi3k抑制剂的盐及其制备方法
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US20160362424A1 (en) 2015-05-11 2016-12-15 Incyte Corporation Salts of (s)-7-(1-(9h-purin-6-ylamino)ethyl)-6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-5h-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one
EP3311841B1 (en) 2015-06-16 2021-07-28 PRISM BioLab Co., Ltd. Anticancer agent
CN108135894B (zh) 2015-08-20 2021-02-19 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
EP3400221B1 (en) 2016-01-05 2020-08-26 Incyte Corporation Pyrazol / imidazol substituted pyridines as pi3k-gamma inhibitors
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
EP3254698A1 (en) 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
HK1257195A1 (zh) 2016-11-02 2019-10-18 安罗格制药有限责任公司 用於治疗flt3突变型增殖性疾患相关突变的克莱拉尼
RU2750539C2 (ru) 2017-02-08 2021-06-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для лечения опухоли
AU2018269996A1 (en) 2017-05-16 2019-11-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
WO2018211018A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019057649A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA
BR112020007593A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-24 Incyte Corporation derivados de imidazol condensados substituídos por grupos hidróxi terciários como inibidores de pi3k-gama
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
WO2019119486A1 (zh) * 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
DK3746429T3 (da) 2018-01-30 2022-05-02 Incyte Corp Fremgangsmåder til fremstilling af (1-(3-fluor-2-(trifluormethyl)isonicotinyl)piperidin-4-on)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
MA52422A (fr) 2018-02-27 2021-01-06 Incyte Corp Imidazopyrimidines et triazolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs a2a/a2b
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
CN112423759A (zh) 2018-03-30 2021-02-26 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
ES2929415T3 (es) 2018-05-25 2022-11-29 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos tricíclicos como activadores de STING
PE20211208A1 (es) 2018-06-01 2021-07-05 Incyte Corp Regimen de dosificacion para el tratamiento de trastornos relacionados con pi3k
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
MA53097A (fr) 2018-07-05 2021-05-12 Incyte Corp Dérivés de pyrazine fusionnés en tant qu'inhibiteurs d'a2a/a2b
WO2020028566A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11078204B2 (en) 2018-11-13 2021-08-03 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
WO2020102150A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
WO2020146237A1 (en) 2019-01-07 2020-07-16 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
CA3130210A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020252012A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20210030869A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation Dosing regimen for an ido inhibitor
PH12022550361A1 (en) 2019-08-14 2023-02-27 Incyte Corp Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020337350A1 (en) 2019-08-26 2022-03-10 Incyte Corporation Triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221905A1 (es) 2019-10-11 2022-12-23 Incyte Corp Aminas biciclicas como inhibidoras de la cdk2
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076124A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2021230385A1 (en) 2020-03-06 2022-09-22 Incyte Corporation Combination therapy comprising AXL/MER and PD-1/PD-L1 inhibitors
EP4135844A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
IL298118B1 (en) 2020-06-02 2025-10-01 Incyte Corp Processes for preparing JAK1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022019998A1 (en) 2020-07-20 2022-01-27 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crenolanib and methods of use thereof
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
JP2023542137A (ja) 2020-09-16 2023-10-05 インサイト・コーポレイション 白斑の局所処置
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
WO2022125670A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
DK4333840T3 (da) 2021-05-03 2025-11-24 Incyte Corp Jak1-vejinhibitorer til behandling af prurigo nodularis
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US12441727B2 (en) 2021-07-07 2025-10-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
JP2024534187A (ja) 2021-08-31 2024-09-18 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としてのナフチリジン化合物
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
JP2024537824A (ja) 2021-10-01 2024-10-16 インサイト・コーポレイション ピラゾロキノリンｋｒａｓ阻害剤
PE20242113A1 (es) 2021-10-14 2024-10-28 Incyte Corp Compuestos de quinolina como inhibidores de kras
EP4436578A1 (en) 2021-11-22 2024-10-02 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
US20230203010A1 (en) 2021-12-03 2023-06-29 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
EP4452982A1 (en) 2021-12-22 2024-10-30 Incyte Corporation Salts and solid forms of an fgfr inhibitor and processes of preparing thereof
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
PE20250667A1 (es) 2022-03-07 2025-03-04 Incyte Corp Formas solidas, sales y procesos de preparacion de un inhibidor de cdk2
CA3259499A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Incyte Corp SOLID FORMS OF A JAK INHIBITOR AND THEIR PREPARATION METHOD
US20250353842A1 (en) 2022-06-22 2025-11-20 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN115108998B (zh) * 2022-07-19 2023-06-30 重庆医科大学 用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用
TW202419088A (zh) 2022-08-05 2024-05-16 美商英塞特公司 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
TW202446371A (zh) 2023-04-18 2024-12-01 美商英塞特公司 ２－氮雜雙環［２．２．１］庚烷ｋｒａｓ抑制劑
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2025096738A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015043A1 (fr) * 1992-01-24 1993-08-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose arylalkananilide et utilisation pharmaceutique
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
HU227711B1 (en) * 1997-12-22 2011-12-28 Bayer Healthcare Llc Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them
AU1939999A (en) 1997-12-22 1999-07-12 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6462036B1 (en) 1998-11-06 2002-10-08 Basf Aktiengesellschaft Tricyclic pyrazole derivatives
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE538794T1 (de) 1999-01-13 2012-01-15 Bayer Healthcare Llc Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer
SK287419B6 (sk) * 1999-01-13 2010-09-07 Bayer Corporation Použitie difenylových močovín substituovaných omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítorov rafkinázy
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
WO2002032872A1 (fr) * 2000-10-20 2002-04-25 Eisai Co., Ltd. Composes a noyau aromatique azote
US6706751B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
PL374758A1 (en) 2002-10-24 2005-10-31 Merck Patent Gmbh Methylene urea derivatives
AR041992A1 (es) 2002-11-06 2005-06-08 Smithkline Beecham Corp Compuesto de piridinil benzoheterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para prepararla

Also Published As

Publication number Publication date
IL164784A0 (en) 2005-12-18
KR20050006281A (ko) 2005-01-15
MXPA04011789A (es) 2005-03-31
JP4608312B2 (ja) 2011-01-12
PE20040522A1 (es) 2004-09-28
EP1511730B8 (en) 2009-04-08
KR101036394B1 (ko) 2011-05-23
NZ536781A (en) 2007-12-21
AR037647A1 (es) 2004-12-01
AU2003242591B2 (en) 2007-07-26
JP2005527622A (ja) 2005-09-15
CN1656073A (zh) 2005-08-17
CN1656073B (zh) 2010-05-26
NO20045521L (no) 2004-12-17
BR0311313A (pt) 2005-02-15
EP1511730B1 (en) 2008-12-10
PT1511730E (pt) 2009-02-18
DE60325209D1 (de) 2009-01-22
WO2003099771A2 (en) 2003-12-04
PL372426A1 (en) 2005-07-25
TW200406374A (en) 2004-05-01
AU2003242591A1 (en) 2003-12-12
WO2003099771A3 (en) 2004-04-01
CA2484288A1 (en) 2003-12-04
ATE417037T1 (de) 2008-12-15
EP1511730A2 (en) 2005-03-09
US20060128734A1 (en) 2006-06-15
US7652022B2 (en) 2010-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2318158T3 (es) Derivdos de diaril urea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteina quinasa.
KR100928602B1 (ko) 티로신 키나제 억제제로서 적합한 시클릭 디아릴 우레아
US20080312192A1 (en) Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases
ES2362907T3 (es) Fenilacetaminas adecuadas como inhibidores de quinasa proteínica.
ES2524009T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteína quinasa
EP1487805A1 (en) Pyrimidine derivatives
CN107849034A (zh) Egfr抑制剂及其使用方法
BRPI0708864A2 (pt) carboxamidas heterobicÍclicas como inibidores para cinases
CN107635553B (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶衍生物和它们的治疗应用
CN101291917A (zh) 治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物
MXPA06006036A (es) Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteina
CN118772111A (zh) 一种取代的氨基嘧啶类化合物、药物组合物及其用途
HK1151292B (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives
HK1149749B (en) Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
HK1149749A1 (en) Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof