MXPA06006036A

MXPA06006036A - Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteina

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Publication number: MXPA06006036A
Application number: MXPA/A/2006/006036A
Authority: MX
Inventors: Masuya Keiichi; Bold Guido; Garciaecheverria Carlos; Imbach Patricia; Roesel Johannes; Floersheimer Andreas; Guagnano Vito; Vaupel Andrea; Caravatti Giorgio
Original assignee: Bold Guido; Caravatti Giorgio; Floersheimer Andreas; Garciaecheverria Carlos; Guagnano Vito; Imbach Patricia; Masuya Keiichi; Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh; Roesel Johannes; Vaupel Andrea
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2006-10-17

Abstract

La invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos dependientes de RET, en especial enfermedades tumorales dependientes de RET. La invención se refiere además a novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea, y al uso de estos novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, en especial de enfermedades proliferativas, tales como enfermedades tumorales.

Description

DERIVADOS DE DIARIL-UREA EN EL TRATAMIENTO DE - ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE QUINASA DE PROTEÍNA Compendio de la Invención La invención se refiere al uso de derivados de diaril- urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos dependientes de RET, en especial enfermedades tumorales dependientes de RET. La invención se refiere además a novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea y a su uso en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea, y al uso de estos novedosos derivados de N-[4- (pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína, en especial de enfermedades proliferativas, tales como enfermedades tumorales.

Antecedentes de la Invención Las quinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de serina, treonina o tirosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato actúan como un cambio molecular que regula la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad aberrante o excesiva de la quinasa de proteína de tipo silvestre o mutada en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades, tales como los trastornos proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de la quinasa de proteína. En vista del gran número de quinasas de proteína y de la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la quinasa de proteína, hay una necesidad siempre existente de proporcionar compuestos que sean útiles como inhibidores de la quinasa de proteína y, por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la quinasa de proteína.

Descripción General de la Invención Se identificó el proto-oncogén reconfigurado durante la transfección (RET) como el gen de susceptibilidad para la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2), un síndrome de cáncer heredado caracterizado por carcinoma medular de tiroides (MTC) (revisado en Eng. J. Clin. Oncol., 17, 380-93, 1999; Takahashi, Cytokine and Growth Factor Revs., 12, 361-73, 2001). El subtipo RET/MEN2A se caracteriza por mutaciones en el dominio extra-celular (por ejemplo, C634R), las cuales conducen a una dimerización y activación constitutiva de la quinasa. El subtipo RET/MEN2B menos prevaleciente se caracteriza por una mutación en el ciclo de acti ación (M918T), que conduce a una activación constitutiva y especificidad alterada del sustrato. RET/MEN2B sigue respondiendo a sus ligandos y, por consiguiente, la expresión temporal y espacial de los factores neurotrópicos de la familia GDNF puede tener una influencia adicional sobre los fenotipos clínicos de los pacientes de MEN2B (revisado en Jhiang, Oncogene, 19, 5590-7, 2000). El carcinoma papilar de tiroides (PTC) es el tipo más común (85 por ciento) de malignidad de la tiroides (Lorentz, World Journal of Surgery, 18, 547-50, 1994). El tumor está asociado con mutaciones somáticas del proto-oncogén RET, el cual se activa mediante reconfiguraciones genéticas (Pacini, J. Endocrin. Invest., 23, 328-38, 2000; T al M ni y Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345-54, 2001). El proto-oncogén reconfigurado, el oncogén de PTC (RET/PTC) es el producto de la fusión del dominio de quinasa de tirosina del proto-RET para otros genes. Las tres variantes más comunes son RET/PTC1, RET/PTC2, y RET/PTC3 (Pacini, J. Endocrin. Invest., 23, 328-38, 2000; Talllni y Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345-54, 2001). En RET/PTC1, RET/PTC2, y RET/PTC3, el dominio de quinasa de tirosina se fusiona con los genes H4, R1s, y ELE1, respectivamente (Tallini y Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345-54, 2001). Por consiguiente, las diferentes formas mutadas de la quinasa de tirosina receptora de RET son objetivos atractivos para el desarrollo de fármacos que se dirijan hacia el cáncer, en especial cáncer de tiroides. También se ha encontrado que RET y las diferentes formas mutadas del mismo, se expresan al nivel de la proteína y/o del ARNm en muchas líneas celulares y tejidos tumorales diferentes. Por consiguiente, los inhibidores del RET de tipo silvestre y mutado, también son especialmente apropiados en el tratamiento de otros cánceres dependientes de RET, tales como los cánceres dependientes de RET de colon, pulmón, mama, y páncreas, así como otros tumores sólidos y leucemias dependientes de RET. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I son inhibidores de RET de tipo silvestre y/o mutado. Por consiguiente, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en especial enfermedades proliferativas dependientes de RET, en particular enfermedades tumorales dependientes de RET, tales como cánceres dependientes de RET del colon, pulmón, mama, y páncreas, así como otros tumores sólidos y leucemias dependientes de RET, y en especial cáncer de tiroides dependiente de RET.

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere al uso de derivados de diaril- urea que son los compuestos de la fórmula I: en donde G no está presente, o es alquileno inferior o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, y Z es un radical de la fórmula la: ó G no está presente, y Z es un radical de la fórmula b: A es CH, N ó N?O y A' es N ó N- O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N-»O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3; r es de O a 5; X es NR si p es O, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados), forma un anillo, ó X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que ( Y 1 ) n - ( Y 2 ) m no incluye grupos O-O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-O; cada uno de R(, R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquileno inferior-di oxi lo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica; y R (si está presente, es decir, si r no es cero) es una fracción inorgánica u orgánica; o un tautómero de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de las enfermedades dependientes de RET.

La presente invención se refiere además a novedosos derivados de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea de la fórmula I, como se dan a conocer en los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente (Ejemplos 1-70), los cuales son denominados posteriormente en la presente como "COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN"). Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN muestran en especial una inhibición de una o más de las siguientes quinasas de proteína tirosina: c-Abl, Bcr-Abl, las quinasas de tirosina receptoras Flt-3, RET, el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R) y Tek (Tie2), en especial Flt-3, así como combinaciones de dos o más de éstos; los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN son además también apropiados para la inhibición de la quinasa de tirosina no receptora Raf, y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, en especial de Bcr-Abl, por ejemplo el mutante Glu255 ? Lisina. En vista de estas actividades, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de quinasas, en especial aquéllas mencionadas. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, de preferencia tienen, dentro de esta - divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera. Cuando se menciona "el uso de derivados de diaril- urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET", esto significa que se incluye también el uso de estos derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, métodos de uso de estos derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, y composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados de diaril-urea para el tratamiento de enfermedades dependientes de RET. Además también significa que se incluyen los derivados de diaril-urea para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET. El prefijo "inferior" denota un radical que tiene de 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial de 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión ya sea lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Por ejemplo, alquilo inferior es metilo, etilo, propilo normal, propllo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, hexllo normal, o heptilo normal. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende significar también un solo compuesto, sal, o similar. Halo(geno) es de preferencia yodo, bromo, cloro, o flúor, en especial flúor, cloro, o bromo. En vista de la estrecha relación entre los derivados de diaril-urea en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos de la fórmula I, tautómeros, o mezclas tautoméricas, y sus sales, cualquier referencia anteriormente en la presente y posteriormente en la presente a estos compuestos, en especial a los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, se debe entender como una referencia también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, mezclas tautoméricas de estos compuestos, N -óxidos de estos compuestos, o sales de cualquiera de los mismos, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Por ejemplo, los tautómeros pueden estar presentes en los casos en donde amino o hidroxilo, cada uno con cuando menos un hidrógeno enlazado, se enlazan a los átomos de carbono que estén enlazados a átomos adyacentes mediante dobles enlaces (por ejemplo, tautomerismo de queto-enol o ¡mina-enamina). Los tautómeros preferidos son las formas de piridin-on-ilo o pirimidin-on-ilo de los compuestos en donde R es hidroxilo y las otras fracciones son como se definen para los compuestos de la fórmula I . Cuando se menciona "un compuesto..., un tautómero del mismo; o una sal del mismo", o similar, esto significa "un compuesto..., un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o del tautómero". Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la fórmula I que están opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis ( = Z-) o trans ( = E-). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como los Isómeros puros. Las sales son de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de diaril-urea de la presente invención, en especial de los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN. Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico, o un radical de piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- ó di-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroxi-maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico; o con aminoácidos, tales como arginina o lisina; con ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico; con ácidos carboxílicos aromáticos-alifáticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico; con ácidos carboxílicos hetero-aromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico; con ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan-, ó 2-hidroxietan-sulfónico; o con ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, o naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- o poli-adición de ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo carboxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como básicos, pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilizan adicionalmente como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para propósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales no tóxicas farmacéutica ente aceptables, y por consiguiente, esas sales son las preferidas. Una fracción orgánica R es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituldo o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalquenilo insustituido o sustituido; se prefiere alquilo insustituido. "Sustituido", siempre que se utilice para una fracción, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la fracción respectiva, en especial hasta 5, más especialmente hasta 3, de los átomos de hidrógeno, son reemplazados independientemente unos de otros por el número correspondiente de sustituyentes que de preferencia se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo, haloalquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, arilo de 6 a 16 átomos de carbono, en especial fenilo o naftilo (en donde arilo de 6 a 16 átomos de carbono, en especial fenilo o naftilo, está insustituido o sustituido por uno o más, especialmente por hasta tres fracciones seleccionadas a partir de halógeno, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenil-alcoxilo ¡nferior, alcanoiloxilo inferior, alcanoílo ¡nferior, N-alquilo inferior-amino, N , N-dialquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-amino, N , N-bis(fenil-alquilo inferior)-amino, alcanoílo inferior-amino, halógeno, halo-alquilo inferior, por ejemplo trifluoro-metilo, sulfo, sulfamoílo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoílo, tal como N-(2-hidroxi-etil)-carbamoílo, ciano, ciano-alquilo inferior, y nitro), cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo o ciciohexilo, hidroxi-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como hidroxi-ciclohexilo, heterociclilo con 5 ó 6 átomos del anillo y con 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, en especial piperidinilo, especialmente piperidin-1 -ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolin-1 -ilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo, halo-alcoxilo inferior, en especial 2,2,2- trifluoro-etoxilo, fenil-alcoxilo inferior, amino-alcoxilo inferior, tal como 2-amino-etoxilo; alcanoiloxilo ¡nferior, hidroxi-alquilo ¡nferior, tal como hidroxi-metilo o 2-hidroxi-etilo, amino, N-alquilo inferior-amino, N , N-dialquilo inferior-amino, N-fenil-alquilo inferior-a ino, N , N-bis(f enil-alquilo inferior)-amino, alcanoílo inferior-amino, en especial acetil-amino, benzoil-amino, carbamoil-alcoxilo inferior, N-alquilo inferior-carbamoil-alcoxilo inferior, o N , N-dialquilo inferior-carbamoil-alcoxilo inferior, amidino, N-hidroxi-amidino, guanidino, amino-alquilo ¡nferior, tal como amino-metilo o 2-amino-etilo, amidino-alquilo ¡nferior, tal como 2-amidino-etilo, N-hidroxi-amidino-alquilo inferior, tal como N-hidroxi-amid i no-metilo o -2-etilo, halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo, o yodo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenil-, naftil-, o fluorenil-alcoxilo inferior-carbonilo, tal como benciloxi-carbonilo, alcanoílo inferior, sulfo, alcano inferior-sulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo (CH3-S (0)2-) , fosfono (-P( = 0)(0H)2), hldroxi-alcoxilo inferior, fosforilo o di-alcoxilo inferior-fosforilo, carbamoílo, mono- o di-alquilo inferior-carbamoílo, mono- o di-(hidroxi-alq uilo inferior)-carbamoílo, sulfamoílo, mono- o di-alquilo ¡nferior-amino-sulfonilo, nitro, ciano-alquilo inferior, tal como ciano-metilo, y ciano. Queda sin decir que los sustituyentes están solamente en las posiciones en donde sean químicamente posibles, y la persona experta en la materia es capaz de decidir (ya sea experimentalmente o teóricamente), sin un esfuerzo inapropiado, cuáles sustituciones son posibles y cuáles no lo son. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan a átomos de carbono con enlaces ¡nsaturados (por ejemplo, olefínicos). Alquilo tiene de preferencia hasta 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o ramificado una o más veces; se prefiere alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, o propilo normal. Alquilo está insustituido o sustituido, de preferencia por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente bajo "Sustituido". Como una fracción orgánica R se prefiere en especial alquilo insustituido, de preferencia alquilo inferior. Entre las fracciones correspondientes a alquilo sustituido, se prefieren especialmente hidroxi-alquilo inferior, en especial 2-hidroxi-etilo, y/o halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo o 2,2,2-trifl uoro-eti lo. Alquenilo es de preferencia una fracción con uno o más dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (hasta donde sea posible en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo. Alquenilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente por hasta tres, de los sustituyentes mencionados anteriormente bajo "Sustituido". Los sustituyentes, tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre), de preferencia no están enlazados a átomos de carbono que participen en un doble enlace, y también se excluyen de preferencia otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquenilo insustituido, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Alquinilo es de preferencia una fracción con uno o más triples enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o más veces (hasta donde sea posible en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo o propin-2-ilo. Alquinilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres, de los sustituyentes mencionados anteriormente bajo "Sustituido". Los sustituyentes tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre), de preferencia no se enlazan a los átomos de carbono que participen en un triple enlace, y también se excluyen de preferencia otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquinilo insustituido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Arilo tiene de preferencia un sistema de anillo de no más de 16 átomos de carbono, es de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, y está insustituido o sustituido de preferencia como se define anteriormente bajo "Sustituido". De preferencia, arilo se selecciona a partir de fenilo, naftílo, indenilo, azulenilo, y antrilo, y es de preferencia en cada caso alquilo insustituido o inferior, en especial metilo, etilo, o propilo normal, halógeno (en especial flúor, cloro, bromo, o yodo), halo-alquilo inferior (en especial trifluoro-metilo), hidroxilo, alcoxilo inferior (en especial metoxilo), haloalcoxilo inferior (en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo) , amino-alcoxilo inferior (en especial 2-amino-etoxilo) , alquilo inferior (en especial metilo o etilo), carbamoílo, N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoílo (en especial N-(2-hidroxi-etil)-carbamoílo), y/o sulfamoll-arilo sustituido, en especial un fenilo sustituido o insustituido correspondiente. Heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está ¡nsaturado, saturado, o parcialmente saturado en el anillo de enlace, y de preferencia es un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención, un anillo bicíclico o tricíclico; tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo; en donde cuando menos en el anillo que se enlaza con el radical de la molécula de la fórmula I, uno o más, de preferencia de uno a cuatro, en especial uno o dos átomos de carbono del anillo, son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo de preferencia el anillo de enlace de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo; estando el heteroarilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustltuyentes definidos anteriormente bajo "Sustituido"; siendo en especial un radical de heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, ¡midazolilo, tienilo, furilo, tetrahidro-furilo, piran i lo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzo-f uranilo, benzo-f uranilo, cromenilo, 2H-pirroIilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, piridazinilo, morfollnilo, en especial morfolino, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizlnilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizlnilo, iso-quinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro- i soqu i noli lo, benzo-furanilo, dibenzo-furanilo, benzotio-fenilo, dlbenzo-tlofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por uno a dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en especial metilo o butilo terciario, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y halógeno, en especial bromo o cloro. Se prefiere heterociclilo insustituido, en especial piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, o morfolino. Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetil-ciclopropllo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicioheptilo, estando el cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustltuyentes definidos anteriormente bajo "Sustituido". Cicloalquenilo es de preferencia cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopentenilo, ciciohexenilo, o cicloheptenilo, estando el cicloalquenilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "Sustituido". Una fracción inorgánica es de preferencia halógeno, hidroxilo, amino, o nitro. Los enlaces representados por líneas punteadas (interrumpidas) y que enlazan (CH2)P, están presentes si p es 2 ó 3, o están ausentes si p es cero. Una fracción orgánica es de preferencia alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alqulnilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o cicloalquenilo insustituido o sustituido, alcoxilo insustituido o sustituido, alqueniloxilo insustituido o sustituido, alquiniloxilo insustituido o sustituido, ariloxilo insustituido o sustituido, heterocicliloxilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalcoxilo insustítuído o sustituido o cicloalqueniloxilo insustituido o sustituido, o alquil-amino insustituido o sustituido, alquenil-amino insustituido o sustituido, alquinil-amino insustituido o sustituido, aril-amino insustituido o sustituido, heterociclil-amino insustituido o sustituido, cicloalquil-amino insustituido o sustituido, o cicloalquenil-amino insustltuido o sustituido. Una fracción orgánica es de preferencia alquilo, en especial alquilo ¡nferior, tal como metilo, etilo, o propilo, halo-alquilo inferior, tal como trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo, halo-alcoxilo inferior, tal como 2,2,2-trifluoro-etoxilo, halógeno, tal como cloro o bromo, fenilo, fenil-amino, hidroxi-fenil-amino, tal como 4-hidroxi-fenil-amino, amino-alquilo inferior-oxifenil-amino, tal como [4-(2-amino-etil)-oxi]-fenil-amino, carbamoil-fenil-amino, tal como 4-sulfamoil-fenll-amino, [N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoilj-fenil-amino, tal como {N-[4-(2-hidroxi-etíl)-carbamoil]-fenil}-amino, heterociclilo saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en especial piperidilo, tal como piperidin-1 -ilo, piperazinilo, tal como piperazin-1 -ilo, morfolinilo, tal como morfolino, o además tiomorfolinilo, tal como tiomorfolino. Una fracción orgánica básica es una fracción seleccionada a partir de la definición de una fracción orgánica como se da en la presente, y que tiene propiedades básicas (alcalinas). De preferencia, una fracción orgánica básica es piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperidil-alquilo inferior, en especial piperidin-1 -ilmetilo, alquilo inferior-piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilo, o alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo o 4-etil- piperazin-1 -ilmetilo. Si cualesquiera dos de R1 ( R2, y R3 forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, este puente es de preferencia metilen-dioxilo (O-CH2-O) o etilen-dioxilo (O-CH2-CH2-O) enlazado por medio de los átomos de oxígeno a los átomos de carbono vecinales, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, como se describe anteriormente. El término "tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína tirosina" se refiere al tratamiento profiláctico, o de preferencia terapéutico (incluyendo paliativo y/o de curación) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas en la presente. Los compuestos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas valiosas y son útiles en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en especial enfermedades proliferativas dependientes de RET, en particular enfermedades tumorales dependientes de RET, tales como cánceres de colon, pulmón, mama, y páncreas dependientes de RET, así como otros tumores sólidos y leucemias dependientes de RET, y en especial cáncer de tiroides dependiente de RET.

La inhibición de la quinasa RET se determina como sigue: Clonación y expresión: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFB-GSTX3 para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 658- 1072 (proteína suiza Número Q9BTB0) del dominio de quinasa citoplásmico de la RET-Men2A humana que corresponde al dominio de quinasa de tipo silvestre de RET (wtRET) y RET-Men2B, que difiere de wtRET por la mutación activadora en el ciclo de activación M918T. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de wtRET se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de una biblioteca de ADNc utilizando cebadores específicos. RET-Men2B se genera a través de mutagénesis dirigida al sitio, que da como resultado la mutación M918T. Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFB-GSTX3 se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con Salí y Kpnl. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado los plásmidos donadores de baculovirus pFB-GX3-RET-Men2A y pFB-GX3-RET-Men2B , respectivamente. Producción de virus: Los plásmidos donadores de baculovirus que contienen los dominios de quinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a platos de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacteria mediante procedimientos convencionales de purificación de plásmidos. Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces de 25 centímetros cúbicos con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para infección, con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de la proteína a gran escala. Para la expresión de la proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados, con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos.

Purificación de proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava 3 veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego las proteínas marcadas con GST se eluyen mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, gllcerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tirosina ya sea con proteína GST-wtRET purificada, o bien con proteína GST-RET-Men2B, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 nanogramos de proteína GST-wtRET o bien GST-RET-Men2B, Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 1 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 3 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 2.0 µM ((-[33P]-ATP 0.1 µCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, mediante la medición de la Incorporación de 33P a partir de [(33P]ATP en poli(Glu,Tyr) 4:1. El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo las condiciones descritas anteriormente, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 icrolitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Miilipore) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3PO4 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montándose en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y con la adición de 10 micro-litros/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en 4 concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde el [(33P]ATP hasta el sustrato de proteína/minuto/miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de la fórmula I muestran aquí valores IC50 en el intervalo entre 0.005 y 5 µM, en especial entre 0.01 y 1 µM. Cuando subsecuentemente se menciona el término "USO" en relación con los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, esto incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasa de proteína (en especial tirosina), el uso para la preparación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de tales enfermedades, los métodos de uso de los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN en el tratamiento de estas enfermedades, composiciones farmacéuticas que comprenden a los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, y los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN para utilizarse en el tratamiento de dichas enfermedades, según sea apropiado y conveniente, si no se informa de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto, las preferidas para el USO de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes (significando "dependientes" también "soportadas", no sólo "exclusivamente dependientes") de la quinasa de proteína (en especial tirosina) mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferativas correspondientes, más especialmente las enfermedades que dependen de la actividad de c-Abl, Bcr-Abl, Flt-3, RET, VEGF-R, y/o Tek, en especial Flt-3, en especial las enfermedades mencionadas más adelante bajo estas quinasas de proteína tirosina específicas. Otras quinasas que pueden ser inhibidas por los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN Incluyen al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-R), al receptor de factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), a los receptores Eph tales como especialmente el receptor EphB4, c-Kit, Met, c- Src, y ras. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN tienen valiosas propiedades farmacológicas y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de quinasa de proteína, en especial de las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína tirosina, por ejemplo como fármacos para tratar enfermedades proliferativas. La eficacia de los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN como inhibidores de la actividad de la quinasa de proteína tirosina c-Abl, se puede demostrar como sigue: Se lleva a cabo un ensayo enzimático in vitro en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro, como es descrito por Geissier y colaboradores en Cáncer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. El dominio de quinasa marcado con His de c-Abl se clona y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9, como es descrito por Bhat y colaboradores en J. Biol. Chem. 1997; 272:16170-16175. Se purifica una proteína de 37 kD (quinasa c-Abl) mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de quelato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones, con un rendimiento de 1 a 2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la quinasa c-Abl es >90 por ciento, juzgada mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 micro- litros): quinasa c-Abl (50 nanogramos), Tris?CI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, Na3VO4 10 µM, DTT 1 mM, y 0.06 µCi/ensayo [(33P]ATP (ATP 5 µM) utilizando 30 microgramos/ mililitro de poli-Ala, Glu, Lys, Tyr - 6:2:5:1 (Poli-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3PO4 al 0.5 por ciento (4 veces), y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montándose en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y con la adición de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN muestran valores de inhibición ICSo en el intervalo de 0.001 a 100 µM, usualmente entre 0.05 y 5 µM. La inhibición de la autofosforllación del receptor Inducida por VEGF se puede confirmar con experimentos adicionales in vitro en células tales como células CHO transfectadas, las cuales expresan permanentemente el receptor humano VEGF-R2 (KDR), se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro = FCS al 10 por ciento) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento, hasta que muestran una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Entonces se diluyen los compuestos que se van a probar en el medio de cultivo (sin suero fetal de becerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento), y se agregan a las células. (Los controles comprenden un medio sin compuestos de prueba). Después de dos horas de incubación a 37°C, se agrega VEGF recombinante; la concentración de VEGF final es de 20 nanogramos/mililitro. Después de cinco minutos adicionales de incubación a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS (suero regulado con fosfato) helado, e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Entonces se centrifugan los usados para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Luego los Usados se pueden utilizar inmediatamente o, si es necesario, se pueden almacenar a -20°C- Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de VEGF-R2: Un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlate R HTRF-96 de Packard). Luego las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libre restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. # TB232010) en suero regulado con fosfato con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), I C l/U nlq uema) (PBST). Luego se incuban los usados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina, acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). Las (placas se lavan nuevamente, y el) enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina al receptor fosforllado capturado se demuestra entonces utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplacas Packard TopCount. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF (= 100 por ciento). La actividad de las sustancias de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición de fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como la IC5o (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento). Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN muestran aquí una IC50 en el intervalo de 0.0003 a 20 µM, de preferencia entre 0.001 y 10 µM. En analogía, la inhibición de VEGF-R1 se puede mostrar como sigue: La prueba se conduce utilizando la quinasa de tirosina receptora de VEGF Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de quinasa (10 nanogramos del dominio de quinasa de Flt-1, Shibuya y colaboradores, Oncogene 5_, 519-24 (1990)) en Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso (MnCI2) 3 mM, cloruro de magnesio (MgCI2) 3 mM, vanadato de sodio 10 mM, 0.25 miligramos/mililitro de polietilenglicol (PEG) 20,000, ditioeritritol 1 mM, y 3 microg ramos/mililitro de poli (Glu , Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [(33P]ATP 8 µM (0.2 µCi), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 100 µM del COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN que se vaya a probar, se incuban juntos durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se termina la reacción mediante la adición de 10 microlitros de tetra- acetato de etilendiamina (EDTA) 0.25 M, pH de 7. Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, E.U.A.), se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P de PVDF (= poli-difluoruro de vinilo) (Millipore, E.U.A.), a través de un múltiple de filtro de microtitulación Millipore, y se conecta a un vacío. En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava 4 veces sucesivamente en un baño conteniendo ácido fosfórico (H3PO4) al 0.5 por ciento y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (líquido contador de cintilación-ß) . Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes de inhibición de cada compuesto en tres condiciones (como regla, 0.01, 0.1, y 1 micromoles). Los valores IC50 que se pueden encontrar con los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN están en el intervalo de 0.01 a 100 µM, de preferencia en el intervalo de 0.01 a 50 µM. La inhibición de quinasa Flt-3 se determina como sigue: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 563-993 del dominio de quinasa citoplásmico de la Flt-3 humana. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de Flt-3 se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADNc humano (Clontech). Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para el ligamiento mediante digestión con BamH1 y Hindlll. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus pFbacG01 -Flt-3. La producción de los virus, la expresión de proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se llevan a cabo como sigue: Producción de virus: El plásmido donador de baculovirus (pFbacGOl -Flt-3) que contiene el dominio de quinasa Flt-3, se transfecta en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a platos de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacteria mediante procedimientos convencionales de purificación de plásmidos. Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para infección, con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de la proteína a gran escala. Para la expresión de la proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados, con 5 x 107 células/plato, y se Infectan con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadamente 5 MOls). Después de 3 días, las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de la proteína marcada con GST: El usado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutatlona-Sepharose (Pharmacia), y se lava 3 veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego la proteína marcada con GST se eluye mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 M, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacena a -70°C . Medición de la actividad enzimática: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tirosina con proteína GST- Flt-3 purificada, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo de 200 a 1,800 nanogramos de proteína enzimática (dependiendo de la actividad específica), Tris-HCl mM, pH de 7.6, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 10 µM, 3 m i crog ram os/m i I i I ¡tro de poll(Glu,Tyr) 4:1, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 8.0 µM, y 0.1 µCi ((33P]-ATP). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, mediante la medición de la incorporación de 33P a partir de [(33P]ATP en el sustrato de poli(Glu,Tyr). El ensayo (30 microlitros) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3P0 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montándose en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y con la adición de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC5o se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde el [(33P]ATP hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN muestran aquí valores IC50 en el intervalo entre 0.005 y 20 µM, de preferencia entre 0.01 y 10 µM. Inhibición de la proliferación en células Ba/F3 dependientes de Flt-3: Se determina el potencial del compuesto para penetrar en las membranas celulares y ejercer efectos anti-proliferati vos en células Ba/F3 dependiendo de las quinasas receptoras Flt-3 mutadas [ITD ó D835Y; Gilliland y Griffin, Blood, Volumen 100, Número 5, 1532-42 (2002)]. Un protocolo modificado del ensayo YO-PRO-1 en un formato de 96 pozos se basa en el uso de la línea celular hematopoiética dependiente de IL-3 de tipo silvestre Ba/F3 (DSMZ, Braunschweig, Alemania), y las sub-líneas mutantes ITD-Ba/F3 ó D835Y-Ba/F3 [Weisberg y colaboradores, Cáncer Cell 1(5):433-43 (2002)] que expresan las quinasas Flt-3 constitutivamente activadoras.

Las células ITD-FLT3- ó D835Y-FLT3-BaF3 se diluyen en un medio fresco hasta una concentración final de 3 x 105 células por mililitro, y se siembran alícuotas de 50 microlitros en placas de 96 pozos (1.5 x 104 células por pozo). Subsecuentemente, se agregan 2 veces 50 microlitros de soluciones del compuesto, y las células se incuban durante 48 horas. La actividad anti-proliferativa y apoptótica de un compuesto se prueba inicialmente por triplicado en una concentración de 10 µM, 1 µM, y 0.1 µM en ambas líneas celulares. Las células tratadas con sulfóxido de dimetilo solo (agregado hasta una concentración final del 0.1 por ciento) siempre sirven como un control. En adición, se determina rutinariamente un valor de control de placa en un pozo que contiene solamente 100 microlitros del medio y nada de células. Para perfilar adicionalmente un compuesto, se hace una determinación ED5o empezando en 10 µM ó 3 µM del compuesto de interés. A partir de estas concentraciones, se preparan nueve diluciones por pasos, alcanzando las concentraciones finales de 2 nM y 0.5 nM, respectivamente. La actividad de los Inhibidores se evalúa mediante el ensayo YO-PRO-1, como se describió anteriormente en [Idziorek y colaboradores, J. Immunol. Methods; 185:249-58 (1995)]. Dicho de una manera breve, después del período de tratamiento de 48 horas, se agrega una alícuota de 25 microlitros de una solución que contiene citrato de sodio 100 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 134 mM, y tinte YO-PRO-1 12.5 µM (yoduro de YO-PRO-1, #Y3603, Molecular Probes) directamente a los 100 microlitros del medio en los pozos de la placa de 96 pozos. Esto da como resultado una concentración de tinte final de 2.5 µM. Luego la placa se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. La recuperación del tinte YO-PRO-1 en las células se evalúa mediante una primera medición utilizando un lector de placas de 96 pozos Cytofluor II (PerSeptive Biosystems) con las siguientes posiciones: Excitación (nanómetros) 485/20 y Emisión (nanómetros) 530/25, Ganancia 75. Después de esta primera lectura, se agregan a cada pozo 25 microlitros de regulador de lisis consistente en citrato de sodio 20 mM, pH de 4.0, cloruro de sodio 26.8 mM, NP40 al 0.4 por ciento, EDTA 20 mM y 20 mM. La lisis celular se termina dentro de 60 minutos a temperatura ambiente, y se determina la cantidad total de YO-PRO-1 enlazado al ADN mediante una segunda medición utilizando el lector de 96 pozos Cytofluor II con posiciones idénticas a las descritas anteriormente. Utilizando este ensayo, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN exhiben valores ED50 para ambas sub-líneas mutantes en el intervalo de 0.1 nM a 1 µM, en especial de 0.1 nM a 100 nM. La inhibición de la quinasa Tek se puede llevar a cabo como sigue: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl para generar un baculovirus recombinante que expresa la región de los aminoácidos 773-1124 del dominio de quinasa citoplásmico de la Tek humana, N-terminalmente fusionada con GST. La Tek se vuelve a clonar en el vector de transferencia pFbacGOl mediante corte de EcoRI y ligamiento en pFbacGOl digerido con EcoRI (FBG-Tie2/Tek). La producción de los virus, la expresión de las proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se llevan a cabo como sigue: Producción de virus: Los vectores de transferencia que contienen el dominio de quinasa se transfectan en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células transfectadas se aplican a platos de ágar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por la bacteria) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) de la bacteria mediante procedimientos convencionales de purificación de plásmidos. Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces de 25 centímetros cúbicos con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Expresión de proteína en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para infección, con el fin de aumentar su titulación. Se utiliza el medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección para la expresión de la proteína a gran escala. Para la expresión de la proteína a gran escala, se siembran platos de cultivo de tejido redondos de 100 centímetros cuadrados, con 5 x 107 células/plato, y se infectan con 1 mililitro de medio conteniendo virus (aproximadamente 5 MOIs). Después de 3 días, las células se raspan del plato y se centrifugan a 500 revoluciones por minuto durante 5 minutos. Los granulos celulares de 10 a 20 platos de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de llsis helado (Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Purificación de la proteína marcada con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-Sepharose (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. La Tek marcada con GST se eluye mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCl 25 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacenan a -70°C.

Ensayo de quinasa: Se llevan a cabo ensayos de quinasa de proteína tirosina con proteína GST-Tek purificada, en un volumen final de 30 microlitros conteniendo 15 miligramos/mililitro de GST-Tek, Tris-HCl 20 mM, pH de 7.5, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 10 µM, 3.0 microgramos/mililitro de poli(Glu,Tyr) 4:1, PEG 0.25 mM, sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 8.0 µM, y ([(33P]-ATP 0.1 µCi). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, mediante la medición de la incorporación de 33P a partir de [(33P]ATP en poli(Glu,Tyr) 4:1. El ensayo (30 microlitros) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, E.U.A.) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, se enjuaga con agua, luego se remoja durante 5 minutos con H3PO4 al 0.5 por ciento, y se monta sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de poner todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3PO4 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan 4 veces sobre un agitador con H3PO4 al 1.0 por ciento, y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montándose en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y con la adición de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µM). Una unidad de actividad de quinasa de proteína se define como 1 nanomol de 33P transferido desde el [(33P]ATP hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN muestran aquí valores IC50 en el intervalo entre 0.001 y 5 µM, en especial entre 0.01 y 0.2 µM. La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar mediante un ELISA de captura como sigue: La línea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp21 OBcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtiene de J. Griffin (Bazzoni y colaboradores, J. Clin. Invest. 9_8, 521-8 (1996); Zhao y colaboradores, Blood 90, 4687-9 (1997)). Las células expresan la proteína de fusión bcr-abl con una quinasa abl constitutivamente activa, y se proliferan independientemente del factor de crecimiento. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; Cat. # 1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de procesamiento mediante la congelación de alícuotas de 2 x 106 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (SIGMA, D-2650). Después de descongelarse, las células se utilizan durante un máximo de 10 a 12 pasos para los experimentos. Para el ELISA, se utiliza el dominio SH3 del anticuerpo anti-abl, Cat. # 06-466 de Upstate Biotechnoiogy. Para la detección de la fosforilación de bcr- abl, se utiliza el anticuerpo Ab PY20 anti-fosfotirosina, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (Cat. # 03-7722). Como un compuesto de comparación y de referencia, se utiliza la (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoil-am¡do]-2-metil-fenil}-4-(3-piridil)-2-pir¡m¡din-amina, en la forma de la sal de metansulfonato (monomesilato) (STI571) (comerciado como Gleevec® o Glivec®, Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1:100 y 1:10) para dar una concentración de partida de 10 µM, seguida por la preparación de diluciones triples en serie en el medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad empleando este procedimiento. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN de prueba se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 células 32D-bcr/abl en 50 microlitros por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de las diluciones triples en serie del compuesto de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba está en el intervalo, por ejemplo, de 5 µM bajando hasta 0.01 µM. Las células no tratadas se utilizan como un control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con CO2 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 revoluciones por minuto (centrífugo Beckman GPR), y la remoción de los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa, teniendo cuidado de no remover las células arracimadas. Los granulos celulares se Usan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), orto-vanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/mililltro de aprotinina, y 80 microgramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan inmediatamente para el ELISA, o bien se almacenan congelados a -20°C hasta su uso. El anticuerpo de dominio SH3 anti-abl se recubre a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo en placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar 3 veces con 200 microlitros/ pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST) y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro, Cat. # TB 232010), los sitios de enlace de proteína residuales se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento, durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por incubación con 50 microlitros de usados de células no tratadas o tratadas con el compuesto de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar 3 veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos hasta 0.5 microgramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, Cat. # 3095). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada, antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato AP, CPDStar RTU, con Emerald II. Las placas ahora selladas con selladores de placas Packard Top SealMR-A (Cat. # 6005185) se Incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia mediante la medición de los conteos por segundo (CPS) con un Contador de Cintilaclón de Microplacas Packard Top Count (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, se transfieren 50 microlitros de los Usados de las células cultivadas, tratadas y Usadas en las placas de cultivo de tejido de 96 pozos, directamente desde estas placas hasta las placas ELISA, las cuales se recubren previamente con 50 nanogramos/pozo del dominio SH3 anti-abl policlonal de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración del AB PY20 anti-fosfotirosina (AP) se puede reducir hasta 0.2 microgramos/miliUtro. El lavado, bloqueo e incubación con el sustrato luminiscente son como anteriormente. La cuantificación se logra como sigue: Se calcula la diferencia entre la lectura del ELISA (conteos por segundo) obtenida con los Usados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el Usado celular), y se toma como el 100 por ciento que refleja la proteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad de quinasa bcr-abl se expresa como el porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para la ICSo se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante inter- o extra-polación gráfica. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN de preferencia muestran aquí valores IC50 en el intervalo de 20 nM a 200 µM. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN también inhiben las quinasas de proteína tirosina que están involucradas en la transmisión de señales mediada por factores tróficos, por ejemplo las quinasas de la familia de quinasa src, tales como en especial la quinasa c-Src, los miembros de la familia de quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), por ejemplo PDGF-R, c-Kit, VEGF-R, y/o FGF-R; todos los cuales forman parte de la regulación del crecimiento y la transformación en las células de animales, en especial de mamíferos, incluyendo las células humanas. Un ensayo apropiado se describe en Andrejauskas-Buchdunger y colaboradores, Cáncer Res. 5_2_, 5353-8 (1992). Por consiguiente, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteína. Las enfermedades dependientes de la quinasa de proteína son en especial las enfermedades proliferativas, de preferencia tumores benignos o en especial malignos (por ejemplo carcinoma de los ríñones, hígado, glándulas adrenales, vejiga, mama, estómago, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, y numerosos tumores de cuello y cabeza, así como leucemias). Son capaces de provocar la regresión de tumores y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de (también micro)metástasis. En adición, se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica (por ejemplo, psoriasis), en hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, hasta donde estén involucradas varias, o en especial, las quinasas de proteína tirosina individuales; además, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN se pueden utilizar también en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por cuando menos una quinasa de proteína tirosina, especialmente seleccionada a partir de las mencionadas de una manera específica. El oncogén p21ras es un contribuyente mayor para el desarrollo y progreso de los cánceres sólidos humanos, y está mutado en el 30 por ciento de todos los cánceres humanos. La actividad de la GTPasa endógena, si se alivia en las células de cáncer mutadas ras, media las señales de crecimiento constitutivo hacia los efectores corriente abajo, tales como la quinasa raf. Por consiguiente, la inhibición de la senda de señalización de la quinasa raf se puede utilizar para inhibir el efecto de la ras activa. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN útiles como inhibidores de ras, por consiguiente, son especialmente apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con la sobre-expresión o la sobre-actividad de ras. El receptor-2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2; KDR) se expresa selectivamente en el endotelio vascular primario, y es esencial para el desarrollo vascular normal. Con el objeto de crecer más allá del tamaño mínimo. los tumores deben generar nuevo suministro vascular. La angiogénesis, o el brote de nuevos vasos sanguíneos, es un proceso central en el crecimiento de los tumores sólidos. Para muchos cánceres, la extensión de la vascularización de un tumor es un indicador de pronóstico negativo que significa una enfermedad agresiva y un mayor potencial de metástasis. Los esfuerzos recientes por entender la base molecular de la angiogénesis asociada con tumor, han identificado varios objetivos terapéuticos potenciales, incluyendo las quinasas de tirosina receptoras para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) del factor angiogénico (ver Zeng y colaboradores, J. Biol. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001)). Por consiguiente, los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN útiles como inhibidores de KDR, son especialmente apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con la sobre-expresión de la quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular. Entre estas enfermedades, son especialmente importantes en especial las retinopatías, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico, ateroeselerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y en especial enfermedades neoplásticas, por ejemplo los denominados tumores sólidos (en especial cánceres del tracto gastrointestinal, del páncreas, mama, estómago, cérvix, vejiga, riñon, próstata, ovarlos, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesoterioma pleural maligno, linfoma o mieloma múltiple), y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias) . Flt-3 (quinasa de tirosina tipo FMD) se expresa en especial en las células progenitoras hematopoiéticas, y en las progenitoras de las series linfoide y mieloide. La expresión aberrante del gen Flt-3 se ha documentado tanto en las leucemias de adultos como de la niñez, incluyendo AML (leucemia mielógena aguda), leucemia mielógena aguda con mielodisplasia de tres linajes (AML/TMDS), ALL (leucemia linfoblástica aguda), CML (leucemia mielógena crónica), y síndrome mielodisplásico (MDS), que por consiguiente, son las enfermedades preferidas que se van a tratar con los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN. Se han encontrado mutaciones activadoras en Flt-3 en aproximadamente el 25 al 30 por ciento de los pacientes con leucemia mielógena aguda. Por lo tanto, existe una evidencia que se va acumulando, del papel de Flt-3 en las leucemias humanas, y los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN útiles como inhibidores de Flt-3 son especialmente útiles en la terapia de este tipo de enfermedades (ver Tse y colaboradores, Leukemia 1_5_( 7), 1001-1010 (2001); Tomoki y colaboradores, Cáncer Chemother. Pharmacol. 48_ (Suplemento 1), S27-S30 (2001); Birkenkamp y colaboradores, Leukemia ±5(12), 1923-1921 (2001); Kelly y colaboradores, Neoplasia 9_9_( 1), 310-318 (2002)). En la leucemia mielógena crónica (CML), una translocalización cromosómica recíprocamente equilibrada en las células totipotentes hematopoiéticas (HSCs), produce el gen híbrido BCR-ABL. Este último codifica la proteína de fusión Bcr-Abl oncogénica. Aunque ABL codifica una quinasa de proteína tirosina estrechamente regulada, que tiene un papel fundamental en la regulación de la proliferación, adherencia y apoptosis celular, el gen de fusión BCR-ABL se codifica como quinasa constitutivamente activada, la cual transforma las células totipotentes hematopoiéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal desregulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea, y una respuesta apoptótica reducida a los estímulos mutagénicos, que le hacen posible acumular progresivamente más transformaciones malignas. Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras y a una mayor susceptibilidad a la infección. Se han descrito inhibidores de Bcr-Abl que compiten por el ATP, los cuales impiden que la quinasa active las sendas mitogénicas y anti-apoptóticas (por ejemplo, quinasa P-3, y STAT 5), conduciendo a la muerte de las células del fenotipo BCR-ABL, y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mielógena crónica. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN útiles como inhibidores de Bcr-Abl, por lo tanto, son especialmente apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con su sobre-expresión, en especial leucemias, tales como leucemias, por ejemplo leucemia mielógena crónica o leucemia linfoblástica aguda. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, en vista de su actividad como inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, también son especialmente apropiados en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial cáncer pulmonar de células pequeñas, ateroeselerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, o fibrosis. También existen experimentos para demostrar la actividad antitumoral de los compuestos de la presente invención in vivo: La actividad antitumoral in vivo se prueba, por ejemplo, utilizando líneas celulares de carcinoma de mama, tales como el carcinoma de mama humano dependiente de estrógenos MCF-7 (ATCC: HTB22) ó ZR-75-1 (ATCC: CRL 1500), o los carcinomas de mama independientes de estrógenos MDA-MB468 (ATCC: HTB132) o MDA-MB231 (ATCC: HTB26); las líneas celulares de carcinoma de colon, tales como el carcinoma de colon Coló 205 (ATCC: CCL222); las líneas celulares de glioblastoma, tales como los glioblastomas U-87MG (ATCC: HTB14) o U-373MG (ATCC: HTB17); las líneas celulares de carcinoma pulmonar, tales como los "carcinomas pulmonares de células pequeñas" N C I -H69 (ATCC: HTB119) o NCI-H209 (ATCC: HTB172), o el carcinoma pulmonar NCI-H596 (ATCC: HTB178); las líneas de células tumorales de la piel, tales como los melanomas Hs294T (ATCC: HTB140) o A375 (ATCC: CRL1619); las líneas de células tumorales de los sistemas genitourinarios, tales como carcinoma de ovario NIH-Ovcar3 (ATCC: HTB161), así como los carcinomas de próstata DU145 (ATCC: HTB81) o PC-3 (ATCC: CRL1435), o el carcinoma de vejiga T24 (ATCC: HTB4); carcinomas epiteliales, tales como el carcinoma epitelial KB31; o (en especial con respecto a las leucemias) células K562 (American Type Culture Collection, Mannassas, VA) o células CFU-G humanas (CFU-G significa unidad formadora de colonias de granulocltos, y representa una célula precursora formadora de granulocitos temprana pero comprometida que circula en la corriente sanguínea o en la médula ósea), cada una de las cuales se trasplanta en ratones sin pelo Balb/c hembras o machos. Otras líneas celulares incluyen las líneas celulares leucémicas tales como K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0, JURKAT/0, ó U87MG. Los tumores se obtienen después de la inyección subcutánea de las células respectivas (mínimo 2 x 106 células en 100 mililitros de suero fisiológico regulado con fosfato) en los ratones portadores (por ejemplo, 4 a 8 ratones por línea celular). Los tumores resultantes se pasan en serie a través de cuando menos tres trasplantes subsecuentes antes de iniciar el tratamiento. Se inyectan subcutáneamente fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos cada uno) en el flanco izquierdo de los animales utilizando una aguja Trocar calibre-13 bajo narcosis con Forene (Abbott, Suiza) para el implante. A los ratones trasplantados con tumor dependiente de estrógeno se les suministra en adición un granulo de estrógeno (1.0 centímetros de un tubo con una calidad apropiada para propósitos médicos, Dow Chemicals, con 5 miligramos de estradiol, Sigma). El tratamiento se inicia rutinariamente (es decir, con una carga tumoral baja o intermedia), tan pronto como el tumor haya alcanzado un tamaño promedio de 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se determina una vez, dos veces, o tres veces a la semana (dependiendo del crecimiento tumoral de la línea celular), y 24 horas después del último tratamiento mediante la medición del diámetro perpendicular. En el caso de los tumores, se determinan los volúmenes tumorales de acuerdo con la fórmula L x D x p/6 (ver Evans, B. D., Smith, I. E., Shorthouse, A. J. y Millar, J. J., Brit. J. Cáncer, 45: 466-468, 1982). La actividad antitumoral se expresa como T/C% (aumento promedio del volumen del tumor de los animales tratados dividido entre el aumento promedio del volumen del tumor de los animales de control multiplicado por 100). La regresión del tumor (%) representa el volumen tumoral medio más pequeño comparándose con el volumen tumoral medio al principio del tratamiento. Se sacrifica cada animal en el que el tumor alcance un diámetro de más de 1.5 a 2 centímetros cúbicos. La carga de leucemia se evalúa mediante el examen de tanto el conteo de glóbulos blancos periféricos, como el peso del bazo y el timo en los animales con tumores de líneas celulares de leucemia. Un programa de ejemplo (aunque no limitante) para la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo, es la administración diaria, de preferencia con 1 a 3 dosificaciones diarias durante un tiempo más largo, posiblemente hasta que se cure la enfermedad, o, si solamente se logra un tratamiento paliativo, durante tanto tiempo como se requiera; de una manera alternativa, es posible el tratamiento, por ejemplo, durante 5 días, y/o la administración en los días 1, 4, y 9, con repetición eventual después de cierto tiempo sin tratamiento. De una forma alternativa, es posible el tratamiento varias veces al día (por ejemplo, de 2 a 5 veces) o el tratamiento mediante la administración continua (por ejemplo, infusión), por ejemplo en los puntos del tiempo indicados en la última oración. En general, la administración es oral o parenteral, de preferencia oral. Los compuestos de prueba de preferencia se diluyen en agua o en suero estéril al 0.9 por ciento. Todas las líneas de células tumorales humanas se obtienen en la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD., E.U.A.) si no se indica de otra manera, y se cultivan en el medio sugerido con los aditivos correspondientes (condiciones de cultivo de ATCC), si no se menciona de otra manera. Las células 3T3 de BALB/c e-sis- y v-s/s-transformadas se obtienen del Dr. C. S ti 11 es (Dana Farber Cáncer Institute, Boston, MA, E.U.A.). Se cultivan en un "medio de Eagle modificado por Dulbecco" (DMEM), que se complementa con suero de becerro al 10 por ciento e Higromicina B en una concentración de 0.2 miligramos/ mililitro, o G418 en una concentración de 0.5 miligramos/ mililitro. Las células BALB/c AMuLV A.6R.1 (ATCC) se mantienen en el medio de Eagle modificado por Dulbecco, complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. La actividad farmacológica de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, se puede demostrar en un estudio clínico, o en un procedimiento de prueba como se describe esencialmente posteriormente en la presente. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de escala de dosis de etiqueta abierta sin selección aleatoria en los pacientes con una de las enfermedades tumorales mencionadas anteriormente. Los efectos benéficos sobre las enfermedades proliferativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o mediante cambios en el diseño del estudio, los cuales son conocidos como tales por una persona experta en este campo. En estos estudios se puede determinar la eficacia del tratamiento, por ejemplo, en el caso de los tumores, después de 18 ó 24 semanas, mediante una evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas, en el caso de una leucemia, por ejemplo, mediante la determinación del conteo de glóbulos blancos sanguíneos aberrantes, y mediante el teñido de las células mononucleares, y/o por medio de la determinación de la enfermedad residual mínima (MRD), por ejemplo, mediante FACS-LPC MRD o reacción en cadena de la polimerasa. De una manera alternativa, se puede utilizar un estudio doble-ciego controlado por placebo con el fin de probar los beneficios de los compuestos de la presente invención. Los derivados de diaril-urea de la fórmula I se pueden preparar como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/099771. Los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN de preferencia se preparan como se describe más adelante en la presente, bajo "Ejemplos".

Modalidades preferidas de acuerdo con la invención: En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general puede ser reemplazada por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, produciendo de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención. En una modalidad preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I*: en donde A, A', n, m, p, r, X, Y,, Y2, y R1-R5, tienen os significados definidos anteriormente para un compuesto de la fórmula I ; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I, en donde A es CH, N ó N?O y A' es N ó N?O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N- O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3; r es de 1 a 5; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, con la condición de que si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros si r > 1, es una fracción como se define anteriormente bajo la fórmula I, pero no está enlazada con el resto de la fórmula I por medio de un puente de -C( = O)-, -C(NR)-, ó -S(O2)-, X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y i es O, S, ó CH2; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Y?)n-(Y2)m no incluye grupos O-O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-O; cada uno de R(, R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de R-., R2, y R3, forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la, R-i, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R -. , R2, y R3 es halógeno o alquilo inferior-sulfonilo, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R es una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que si n es 1, m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, Yi es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metil-piridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2- dihidro-piridin-4-ilo; y G y Z tienen los significados dados anteriormente bajo la fórmula I ; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad preferida adicional, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I*, en donde A es CH, N ó N-»0 y A' es N ó N?O, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N?O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y! es O ó CH2; cada uno de R-i, R2, y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, halo-alquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo ¡nferior, en especial metoxilo, halo-alcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1-ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolina, tio-morfolinilo, en especial tiomorfollno, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas, con la condición de que R-,, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R-i, R2, y R3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoílo inferior-amino, en especial acetil-am ino, hidroxi-fenil-amino, en especial p-hidroxi-fenil-amino, amino-alquilo inferior-oxifenil-amino, en especial 4-[(2-amino-etil)-oxifeníl]-amino, sulfamoil-fenil-amino, en especial 4-sulfamoil-feniI-amino, carbamoü-fenil-amino, en especial 4-carbamoil-fenil-amino, [N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoil]-fenil-amino, en especial [N-(2-hid roxi-etil)-carbamoil]-fenil-am ino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, en especial hidrógeno; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad especialmente preferida adicional, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I, en donde: G no está presente o es alqulleno inferior, en especial metileno o etileno, o ciclpalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la, ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib; A es CH ó N y A' es N ó N?O; n es 1 ; m es 0 ó 1 ; p es 0, 2, ó 3; r e s 0 ó 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CHK, en donde K es hidrógeno y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y« es O, S, ó CH2; Y2 es O; con la condición de que (Y?)n-(Y2)m no incluye O-O, o grupos S-O; cada uno de R-i, R2, y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo ¡nferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo o butilo terciario, alquenilo inferior, en especial isopropenilo, hidroxi-alquilo inferior, en especial hidroxi-propilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo, halo-alcoxilo inferior, en especial trifluoro-metoxilo o trifluoro-etoxilo, aminoalquilo inferior, en especial amino-metilo, amino-alcoxilo inferior, en especial amino-etoxilo, di-alquilo inferior-amino, en especial dietil-am ino, hidroxi-alquilo inferior-amino, en especial hid roxi-propi l-am ¡no, bis-(alcoxilo inferior-alquilo inferior)-amino, en especial bis-(2-metoxi-etü)-amino, dialquilo inferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetil-amino-metilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial piperidin-1-ilo, piperidil-alquilo inferior, en especial piperidin-1 -ilmetilo, alquilo inferior- piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1-ilo o 4-etil- piperazin-1 -ilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo o 4-etil-piperazin-1 - ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior- imidazolilo, en especial 2- ó 4-metil-imidazol-1 -lio; si r es 1, R es alquilo inferior, en especial metilo, etilo o isopropilo, hidroxilo, amino-carbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metil-carbonilo, ciciohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inferior-amino, en especial metil-amino, etil-amino, isopropil-amino o terbutil-amino, di-alquilo inferior-amino, en especial dimetil-amino, alquenilo inferior-amino, en especial prop-2-eni l-amino o but-3-enil-amino, alquilo i nferior-carbonil-ami no, en especial metil-carbonil-amino, ciano, azido, hidroxi-fenil-amino, en especial 3- ó 4-hidroxi-fenil-amino, mono- o tri-alcoxilo ¡nferior-fenil-amino, en especial metoxi-fenil-amlno o trimetoxi-fenll-amino, alcoxilo inferior-halo-fenil-amino, en especial metoxi-fluoro-fenil-amino, fenil-alquilo inferior-amino, en especial bencil-amino, (mono- o di-alcoxilo inferior)-fenil-alquilo inferior-amino, en especial metoxi-bencil-amino o dimetox i -bencil-amino, amino-sulfonil-fenil-alquilo inferior-amino, en especial amino-sulfonil-bencil-amino, amino-alcoxilo inferior-fenil-amino, en especial amino-etoxi-fenil-amino, alquilo inferior-amino- sulfonil-alquilo inferior-fenil-amino, en especial metil-amino- sulfonil-metil-fenil-amino, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, en especial 4-metil-plperazin-1 -Il-propil- amino, morfolinil-alquilo inferior-amino, en especial morfolin- 4-il-propll-amino, alquilo inferior-piperidil-amino, en especial 1 -metil-piperidin-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo tal como 1 -metil-1 H-tetrazoI-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-llo, o (di-alquilo i nferior)-amino-alquilo inferior-tetrazolilo, en especial (di-alquilo inferior)-amino-alquilo inf erior-tetrazol-5-i lo tal como 2-(3-dimetil-amino-propil)-2H-tetrazol-5-ilo; y R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo ¡nferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad especialmente preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diarü-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I , en donde: A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0 , p es 0 ó 2, r es 1, X es NH si p es 0, o si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, Y-j es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la, cuando menos uno de R(, R2, y R3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo inferior-amino, y R5 es hidrógeno; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I*, en donde: A es CH, N ó N?O y A' es N ó N-»O, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N?O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 0, 1 , ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo ¡nferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; cada uno de R^ R2, y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, halo-alquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halo-alcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoro-etoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinllo, en especial morfolina, tio-morfolinilo, en especial tiomorfolino, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquileno inferlor-dioxilo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas; si r no es cero, R4 es alquilo inferior, en especial metilo o etilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoílo inferior-amino, en especial acetil-amino, hidroxi-fenll-amino, en especial p-hidroxi-fenil-amlno, amino-alquilo inferior-oxifenil-amino, en especial 4-[(2-amino-etil)-oxifenil]-amino, sulf amoil-fenil-amino, en especial 4-sulfamoll-fenil-amino, carbamoil-fenil-amlno, en especial 4-carbamoil-fenil-amino, [N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoil]-fenil-amino, en especial [N-(2-hidroxi-etil)-carbamoil]-fenil-amino, halógeno, en especial cloro, o hidroxilo; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, en especial hidrógeno; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad especialmente preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diarll-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I , en donde: G no está presente, o es alqulleno inferior, en especial metileno o etileno, o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la, o G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib; A es CH ó N y A' es N ó N?O; n es 1 ; m es 0 ó 1 ; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CHK en donde K es hidrógeno y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y-, es O, S, ó CH2; Y2 es O; con la condición de que (Y-?)n-(Y2)m no incluye O-O, ó grupos S-O; cada uno de R,, R2, y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, o butilo terciario, alquenilo inferior, en especial isopropenilo, hidroxi-alquilo ¡nferior, en especial hidroxi-propilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo, halo-alcoxilo ¡nferior, en especial trifluoro-metoxilo o trifluoro-etoxilo, aminoalquilo inferior, en especial amino-metilo, amino-alcoxilo ¡nferior, en especial amino-etoxilo, di-alquilo inferior-amino, en especial dietil-amino, hidroxi-alquilo inferior-amino, en especial hidroxi-propil-amino, bis-(alcoxilo inferior-alquilo inferior)-amino, en especial bis-(2-metoxi-et¡l)-amino, dialquilo inferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetil-amino-metilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial plperidi n-1 -ilo, piperidil-alquilo inferior, en especial piperidin-1 -ilmetilo, alquilo inferior- piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo o 4-etil- piperazin-1 -ilo, alquilo inferior-piperazinil-alqullo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo o 4-etil-piperazin-1 - ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior-imidazolilo, en especial 2- ó 4-metil-imidazol-1 -ilo, con la condición de que si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la, R,, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de Rn, R2, y R3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alquilo inferior, en especial metilo, etilo o isopropilo, idroxilo, amino-carbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metil-carbonilo, ciciohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, halo-alquilo inferior, en especial trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inf erior-amino, en especial metil-amino, etil-amino, isopropil-amino o terbutil-amino, di-alquilo inferior-amino, en especial dimetil-amino, alquenilo inferior-amino, en especial prop-2-enil-amino o but-3-enil-amino, alquilo inferior-carbonil-amino, en especial metil-carbonil-amino, ciano, azido, hidroxi-fenil-amlno, en especial 3- ó 4-hidroxi-fenil-amino, mono- o tri-alcoxilo inferior-fenil-amino, en especial metoxi-fenil-amino o trimetoxi-fenil-amino, alcoxilo inferior-halo-fenil-amino, en especial metoxi-fluoro-fenil-amino, fenil-alquilo inferior-amino, en especial bencil-amino, (mono- o di-alcoxilo inferior)-fenil-alquilo inferior-amino, en especial metoxi-bencil-amino o dimetoxi-bencil-amino, amino- sulfonil-fenil-alquilo inferior-amino, en especial amino- sulfonil-bencil-amino, amino-alcoxilo inferior-fenil-amino, en especial amino-etoxi-fenil-amino, alquilo inferior-amino-sulfonil-alquilo inferior-fenil-amino, en especial metil-amino-sulfonil-metil-fenil-amino, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior-amino, en especial 4-metil-piperazin-1 -il-propil-amino, morfolinil-alquilo inferior-amino, en especial morfolin-4-il-propil-amino, alquilo inferior-piperidil-amino, en especial 1 -metil-piperidln-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo tal como 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, o (di-alquilo inferior)-am ino-alquilo inferior-tetrazolilo, en especial (di-alquilo inferior)-amino-alquilo inferior-tetrazol-5-ilo tal como 2-(3-dimetil-amino-propil)-2H-tetrazol-5-ilo, con la condición de que si X es NH, R4 no es amino-carbonilo o alquilo inferior-carbonilo, y con la condición adicional de que si n es 1 , p es 0, r es 1, X es NH, Y -[ es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metil-piridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilo; R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo inferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad muy preferida adicional, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I , en donde: A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0, p es 0 ó 2, r es 1, X es NH si p es 0, o si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, Y* es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la, cuando menos uno de R,, R2, y R3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo ¡nferior-amino, y R5 es hidrógeno, o un tautómero del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad especialmente preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I*, en donde: A, A', n, m, p, Y Y2, R-,, R2, R3, y R tienen los significados dados en la fórmula I* anterior, y r es de 1 a 5, X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es cero, y, si p es cero, los enlaces representados en líneas punteadas están ausentes; con la condición de que si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros, si está presente, es una fracción como se define bajo la fórmula I* anterior, pero no está enlazada con el resto de la fórmula I* por medio de un puente de -C( = O)-, -C(NR)-, ó -S(Q2)-, y los sustituyentes R-,, R2> y R3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde se indican las posiciones (o = orto, m = meta, p = para) con respecto a la posición en donde se enlaza el anillo con el resto de la molécula en la fórmula I* (por medio de la fracción NH-C( = 0)-X); si solamente R1 es diferente de hidrógeno: R1 = p-alquilo ¡nferior, en especial p-metilo, p -etilo, p-propilo normal; m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo; o fenilo, p-piperidin-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si ambos R1 y R2 son diferentes de hidrógeno: R-i = m-halo-alquilo ¡nferior, en especial m- trifluoro-metilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; R-i = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-halo-alcoxilo inferior, en especial p- (2,2,2-trifluoro-etoxilo); Ri = m-halo-alquilo ¡nferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = m-alcoxilo ¡nferior, en especial m-metoxilo; R-i = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trlfluoro-metilo, y R2 = p-fenilo; Ri = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; R-i = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-N-morfolino ó p-N-tiomorfolino; R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halo-alcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoro-etoxilo; R-¡ = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fenilo; ó R1 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-piperidin-1-ilo ó p-piperazin-1-ilo; o, si R^ R2, y R3 son diferentes de hidrógeno: R< = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3 = p- alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó R-i = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo, en especial de -O-CH2-CH2-O-; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, en especial hidrógeno; con la condición de que si n es 1 , m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, e Y-¡ es O, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metil-piridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-ilo; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad especialmente preferida adicional, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I*, en donde: A es CH, N ó N-»0 y A' es N ó N?O, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N?O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados), forma un anillo, ó X es CH2 y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y, es O ó CH2; R-i, R2, y R3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde se indican las posiciones (o = orto, m = meta, p = para) con respecto a la posición en donde se enlaza el anillo con el resto de la molécula en la fórmula I* (por medio de la fracción NH-C( = 0)-X): si solamente R1 es diferente de hidrógeno: R1 = p-alquilo inferior, en especial p-metilo, p-etilo, p-propilo normal; m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo; o fenilo, p-piperidin-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si ambos R, y R2 son diferentes de hidrógeno: R-i = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; RT = m-halo-alquüo inferior, en especial m- trifluoro-metilo, y R2 = p-halo-alcoxilo inferior, en especial p- (2,2,2-trifluoro-etoxllo); Rí = m-halo-alquilo inferior, en especial m- trifluoro-metllo, y R2 = m-alcoxllo inferior, en especial m- metoxilo; Ri = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trlfluoro-metilo, y R2 = p-fenilo; RT = m-halo-alquilo inferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; R-i = m-halo-alquilo ¡nferior, en especial m-trifluoro-metilo, y R2 = p-N-morfolino ó p-N-tiomorfolino; R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halo-alcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoro-etoxilo; R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fenilo; ó Ri = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; o, si R 1 , R2, y R3 son diferentes de hidrógeno: Rj = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3 = p-alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó R-i = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo, en especial de -0-CH2-CH2-0-; si r no es cero, R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoílo inferior-amino, en especial acetil-amino, hidroxi-fenil-amino, en especial p-hidroxi-fenil-amino, aminoalquilo inferior-oxifenil-amino, en especial 4-[(2-amino-etil)-oxifenil]-amino, sulfamoll-fenil-amino, en especial 4-sulfamoil-fenil-amino, carbamoil-fenil-amino, en especial 4-carbamoil-fenil-amino,[N-(hidroxi-alquilo inferior)-carbamoil]-fenil-amino, en especial [N-(2-hidroxi-etil)-carbamoil]-fenil-amino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es halógeno, en especial cloro, alquilo inferior, en especial metilo, o de preferencia hidrógeno; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra modalidad muy preferida, la invención se refiere al uso de derivados de diaril-urea para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de RET, en donde el derivado de diaril-urea es un compuesto de la fórmula I, seleccionado a partir de los Ejemplos de la Publicación Internacional Número WO 03/099771, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De una manera más preferible, la invención se refiere a los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además se prefiere el USO de los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde la enfermedad dependiente de quinasa de proteína que se va a tratar es una enfermedad dependiente de quinasa de proteína tirosina, y en especial una enfermedad proliferativa (de preferencia tumores benignos o especialmente malignos), en especial una enfermedad que dependa de cualquiera o más de las siguientes quinasas de proteína: c-Abl, Bcr-Abl, Flt-3, RET, VEGF-R, Tek, PDGF-R, FGF-R, IGF-IR, receptores Eph tales como en especial el receptor EphB4, cKit, Met, c-Src, Raf y/o ras, en especial c-Abl, Bcr-Abl, Flt-3, RET, VEGF-R, y/o Tek, más especialmente Flt-3.

Composiciones Farmacéuticas: La invención se refiere también en especial a composiciones farmacéuticas que comprenden un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, al uso de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de quinasa de proteína (en especial tirosina), en especial las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN para dicho uso, y a la preparación de composiciones farmacéuticas, en especial para los usos mencionados. La presente invención también se refiere a profármacos de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, que se convierten in vivo en el COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN como tal. Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, se refiere también a los pro-fármacos correspondientes del COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, según sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o mezclado con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano (o a células o líneas celulares derivadas de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de quinasa de proteína, en especial de la actividad de quinasa de la proteína tirosina, en especial una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferidas para el USO de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, la cual comprende una cantidad de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es efectivo para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (en especial un ser humano), las cuales comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ¡ngrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína (en especial tirosina), en especial una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferidas para el USO de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva (contra la enfermedad mencionada) de un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, en especial a un animal de sangre callente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se va a administrar a animales de sangre caliente, por ejemplo seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, es de preferencia de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 30 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y de una manera muy preferible de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1,000 miligramos por persona al día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Normalmente, los niños reciben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las solucio.nes o suspensiones acuosas isotónicas, son una forma preferida utilizada, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización. Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil- celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales en especial los esteres de ácidos grasos líquidos que contengan, como el componente de ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido penta-decílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, ß-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxi-tolueno. El componente de alcohol de estos esteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- o poli-hidroxílico, por ejemplo mono-, di-, ó tri-hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o los isómeros de los mismos, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se van a mencionar los siguientes ejemplos de esteres de ácidos grasos: oleato de etilo, mirlstato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de polioxietilen-glicerol, Gattefossé, París), "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula la mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, hasta formar tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos plásticos que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son en especial rellenos, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, y/o almidón de carboxi-metilo, polivinil-pirrolidona reticulada, ágar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de etil-celulosa o ftalato de hidroxi-propil-metil-celulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o derrapantes, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea, con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ¡ngrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina, o poüetilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes anti-bacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas o a los alojamientos de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Un compuesto de la fórmula I, en especial un COMPUESTO NOVEDOSO DE LA INVENCIÓN, también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes anti-proliferativos. Estos agentes anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de la desacetilasa de histona, inhibidores de farnesll-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, anti-metabolltos anti-neoplásicos, compuestos de platina, compuestos que disminuyen la actividad de la quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, esteroides, anticuerpos anti-proliferativos, 17-(aül-amino)-17-demetox¡- geldanamlcina (17-AAG) y temozolomida (TEMODAL®). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se Umita a, esteroides, en especial exemestano y formestano, y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente, letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASINMR. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMAMR. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEXMR. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARAMR ó FEMARMR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETEN R. Una combinación de la invención que comprenda un agente antineoplásico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de tumores de mama positivos para el receptor de hormonas. El término "anti-estrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que antagonizan el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógenos. El término incluye, pero no se Umita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EV1STAMR. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXMR. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 en la Publicación Internacional Número WO 99/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR MR El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMTINMR. El término "inhibidores de topoisomerasa M", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se Umita a, las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofllotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS MR La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRI BLASTI N R. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARM ORU BIC I NMR. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONMR. El término "agentes activos en microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilonas B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTEREMR. El sulfato de vlnblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P.MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTINMR. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se Umita a, ciclofosfamida, ifosfamida, y melfalano. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTINMR. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXAN R. El término "inhibidores de la desacetilasa de histona" se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona y que poseen actividad anti-proliferativa. Esto incluye los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metiI]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenü]-2E-2-propenam ida y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Además incluye especialmente el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA). El término "inhibidores de farnesil-transferasa" se refiere a los compuestos que inhiben la farnesil-transferasa y que poseen actividad anti-proliferativa. El término "inhibidores de COX-2" se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2) y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP" se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP) y que poseen actividad anti-proliferativa.

El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR) y que poseen actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR) , CCI-779 y ABT578. El término "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercapto-purina, hidroxi-urea, metotrexato, edatrexato, y sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXEDMR), LY231514 (ALIMTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLMR), y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cis-platina, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLATMR. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATINMR. El término "compuestos que disminuyen la actividad de la quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que disminuyen la actividad de, por ejemplo, el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, la quinasa C de proteína, el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, el Receptor I del Factor de Crecimiento tipo Insulina (IGF-IR), y las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los compuestos anti- angiogénicos que tengan otro mecanismo de acción diferente de la disminución de la actividad de la quinasa de proteína. Los compuestos que disminuyen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, en especial la actividad de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas, y anticuerpos monoclonales genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número 98/35958 (que describe los compuestos de la fórmula I), en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899, y en la Patente Europea Número EP 0,769,947; aquéllos descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 59. (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., Volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, Volumen 27, Número 1, páginas 14- 21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; Ang iostati nMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR, descrita por M. S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que disminuyen la actividad del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento epidérmico, en especial la actividad de la quinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento epidérmico, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular aquellos compuestos genéricamente y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV), EP 0,564,409, WO 99/03854, EP 0,520,722, EP 0,566,226, EP 0,787,722, EP 0,837,063, WQ 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, WO 96/33980; los compuestos que disminuyen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de la quinasa de la proteína tirosina c-Src como se define más adelante, y los inhibidores de la interacción con SH2, tales como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/07131 y WO 97/08193; los compuestos que inhiben la actividad de la quinasa de proteína tirosina c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos pertenecientes a las clases de estructuras de las pirrolo-pirimidinas, en especial pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazo-pirimidinas, en especial pirazo-[3,4-d]-pirimidinas, y pirido-pirimidinas, en especial pirido-[2,3-d]-pirimidinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161, WO 97/32879, y WO 97/49706; los compuestos que disminuyen la actividad de la quinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente Europea Número EP 0,296,110 (la preparación farmacéutica descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de la quinasa C de proteína; los compuestos que disminuyen la actividad de IGF-IR son en especial los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/92599; otros compuestos específicos que disminuyen la actividad de la quinasa de proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente Invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®) , PCK412, lressaMR (ZD1839), {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirim¡din-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina (AEE 788) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (ver también la Publicación Internacional Número WO 03/13541), 1-(4- cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina (PTK787) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (ver también la Publicación Internacional Número WO 98/35958), ZD6474, GW2016, CHIR-200131, C E P-7055/C E P-5214 , CP-547632, KRN-633, y SU5416; los compuestos anti-angiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de disminuir la actividad de la quinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), y ZD6126. El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserellna. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEXMR. Abarelix se puede formular, por ejemplo como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "anti-andrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "bengamidas" se refiere a las bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades anti- prolif erativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónlco, ácido tiludrónico, ácido pamidrónlco, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONEL MR "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSMR. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELIDMR. El "ácido pamidrónlco" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAX R. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANATMR. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONELMR. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETAMR. El término "esteroides" incluye hidrocortisona, dexametasona(Decadron®) .metilprednisolona, y prednisolona.

El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40) y el Anticuerpo 2C4. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula I, en especial los COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN, se pueden utilizar en combinación con las terapias convencionales de leucemia, en especial en combinación con las terapias empleadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatina, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por números de códigos, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).

Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la presente invención, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.

Ejemplos ("COMPUESTOS NOVEDOSOS DE LA INVENCIÓN"): Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada sustrato a la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos.

Abreviaturas: Anal. Análisis elemental (para los átomos indicados, la diferencia entre el valor calculado y medido £.0.4 por ciento). aq Acuoso. salmuera Solución saturada de NaCI en agua. Boc Terbutoxi-carbonilo. Bu Butilo. conc. Concentrado. d Día(s). DIPE Di-isopropil-éter. DIPEA Di-isopropil-etil-amina. DMAP Dimetil-amino-piridina. DME 1,2-dimetoxi-etano. DMF Dimetll-formamida. DMSO-d6 Sulfóxido de dimetilo per-deuterado. equiv. Equivalente(s). éter Dietil-éter. EtOAc Acetato de etilo. EtOH Etanol. Ej. Ejemplo. h Hora(s). HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. I Litro(s). Me Metilo. MeOH Metanol. min M inuto(s). p.f. Punto de fusión. MPLC Cromatografía de líquidos a presión media. -Sistema Combi Flash: SiO2 en fase normal. -Sistema Gilson: Nucleosil C18 en fase inversa (H2O/CH3CH + TFA), producto obtenido en general como la base libre después de la neutralización con NaHCO3. MS Espectro de masas. NEt3 Trietil-amina. RMN Resonancia magnética nuclear. Rf Proporción de frentes (Cromatografía de capa delgada). rt Temperatura ambiente. TBDMS Te rbu ti l-dimetil -sililo. tBu Terbutilo. THF Tetrahidrofurano (destilado a partir de Na/ benzofenona). TFA Ácido trifluoroacético. TLC Cromatografía de capa delgada. Ret Tiempo de retención (Cromatografía de líquidos a alta presión). trifosgeno Carbonato de bis-(tricloro-metilo) .

Condiciones de la Cromatografía de Líquidos a Alta Presión (HPLC) ^XR^. Tiempo de retención [minutos] para el Sistema A: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) y H20 (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 13 minutos + 5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 25°C ó 30°C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros). L J LL. Tiempo de retención [minutos] para el Sistema B_: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) y H2O (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 7 minutos; detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 25°C ó 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD (125 x 4.0 milímetros) . ctRet: Tiempo de retención [minutos] para el Sistema C_: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) y H2O (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 7 minutos + 2 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD (125 x 4.0 milímetros). ^ÍR L Tiempo de retención [minutos] para el Sistema D.: Gra iente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) y H2O (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 5 minutos + 1.5 minutos con el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 30°C. Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD (70 x 4 milímetros).

Ejemplo 1: N-r4-(6-cloro-pirim idin-4-iloxi)-fenil ]-N'-f3 (azetidin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-fen¡n-urea.

A una solución de 935 miligramos (3.78 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) en 3 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se le agregan 870 miligramos (3.78 milimoles) de 3-(azetidin-1 -ilmetil)-5-tr¡fluoro-metil-anilina (Paso 1.6) disueltos en 20 mililitros de éter. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra parcialmente al vacío, se diluye con éter, mediante lo cual se cristaliza el compuesto del título y se puede filtrar y lavar con éter: MS: [M + 1]+ = 478; 1H-RMN (CDCI3): 8.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, 8.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (t, 7.0 Hz, 2 x 2H), 2.11 (q, 7.0 Hz, 2H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 1.1: 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirim ¡dina. A una solución helada de 214 gramos (5.35 moles) de NaOH disueltos en 6.5 litros de H2O, se le agregan 744 gramos (5.35 moles) de 4-nitrofenol. Luego se agrega por goteo una solución de 797 gramos (5.35 moles) de 4,6-dicloro-pirimidlna en 6.5 litros de acetona durante 60 minutos, y la mezcla se agita durante 18 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfría a 10°C, el producto crudo precipitado se filtra y se lava con 400 mililitros de H20/acetona, 1:1. P.f.: 127-128°C; Análisis C10H6CIN3O3: C,H,N.CI,0; MS: [M]+ = 251; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.70 (s, 1H, pirimidinilo), 8.34 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.59 (s, 1H, pirimidinilo), 7.57 (d, 9 Hz, 2H, fenilo).

Paso 1.2: 4-(6-cloro- irimidin-4-il-oxi)-anilina. 1,095 gramos (4.3 moles) de 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimid¡na disueltos en 10 litros de metanol/ tetrahidrofurano, 2:1, se hidrogenan en la presencia de 33 gramos de níquel de Raney a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se filtra y se concentra. La cristalización a partir de EtOAc da el compuesto del título: Análisis C?0H8CIN3O: C,H,N,CI,O; MS: [M + 1]+ = 222; 1H-RMN (D SO-ds): 8.60 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.57 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.13 (s, 2H, NH2).

Paso 1.3: 4-cloro-6-(4-isoc¡anato-f enoxi)-pirim ¡dina. Aparato: Recipiente de reacción de 18 litros, embudo de goteo, y condensador. Una solución de fosgeno (20 por ciento en tolueno, 1.43 litros; 2.9 moles) diluida con 10 litros de tolueno bajo una atmósfera de N2 se enfría a lfJ aproximadamente -20°C. Luego se agrega una solución de 250 gramos (1.12 moles) de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)- anilina en 4.4 litros de CH2CI2 durante 30 minutos. La suspensión resultante se calienta para destilar aproximadamente 4.5 litros de solvente. La destilación se continúa (punto de ebullición: 110°C) dando una solución transparente (aproximadamente 3 litros) en el recipiente de reacción, la cual se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. La destilación del producto crudo ceroso resultante a 0.2 mbar da el compuesto del título como un 0 sólido: p.f. : 103°C.

Paso 1.4: (3-nitro-5-tr¡fluoro-metil-feni l)-(azetidin- 1 -il)- metanona. En un baño de hielo bajo una atmósfera de N2, se mezclan 9.77 gramos (41.6 milimoles) de ácido 3-nitro-5- trifluorometil-benzoico (Lancaster), 150 mililitros de CH2CI2, unas cuantas gotas de dimetil-formamida, y 5.8 mililitros (67 milimoles) de cloruro de oxalilo, y luego se agitan durante 17 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en 50 mililitros de CH2CI2, y se agrega por goteo a una solución helada de 5.9 mililitros (87 milimoles) de azetidina en 50 mililitros de CH2CI2. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se lava con HCl 1 N, una solución diluida de Na2C03, agua, y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer dos veces con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), y se concentran. La cristalización a partir de hexano da el compuesto del título. P.f.: 91°C; MS: [M + 1]+ = 275.

Paso 1.5: (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-(azetldin-1 -il)-metanona. La hidrogenación de 10.39 gramos (37.9 milimoles) de (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(azetidin-1-il)-metanona en 200 mililitros de etanol en la presencia de 2 gramos de níquel de Raney, la filtración a través de Celite, la concentración parcial del filtrado, y la dilución con hexano, dan el compuesto del título cristalino; p.f.: 154°C; MS: [M + 1] + = 245.

Paso 1.6: 3-(azetidin-1 -ilmetil)-5-trifluoro-metil-anilina. A 8.62 gramos (35.3 milimoles) de (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-(azetidin-1 -il)-metanona en 75 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2 enfriados en un baño de hielo, se les agregan por goteo 10.6 mililitros (95 por ciento; 106 milimoles) de BH3*Me2S en 15 mililitros de tetrahidrofurano. La solución resultante se agita durante 2 días a temperatura ambiente, y luego durante 4 horas a 65°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregan 50 mililitros de HCl concentrado/H2O, 1:1, y la mezcla se agita durante 15 horas a temperatura ambiente, y durante 7 horas a 65°C. La mezcla se vierte en acetato de etilo y una solución al 10 por ciento de Na2C03, y la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatografía en columna (S¡02; EtOAc/EtOH, 95:5 ? EtOAc/EtOH/Et3N , 95:5:1) produce el compuesto del título; p.f. 60-61°C; MS: [M + 1]+ = 231.

Eiem pío 2: N-r4-(6-met¡l-am¡no-pirimidin-4-¡lox¡)-fen¡p N'-(3-azetidin-1-ilmetil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Bajo una atmósfera de N2, 250 miligramos (0.52 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3- azetidin- 1 -ilmetil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea en 3 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH se agitan en un baño de hielo durante 4 horas. Luego se agrega aproximadamente 1 gramo de SiO2 a la solución, y la mezcla se concentra al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía de líquidos a presión media (SiOz), y se eluye con MeOH (+1 por ciento de N H3aq)/CH2CI2, 3:97 ? 1:9 -» 1:4, produciendo el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 473; 1H-RMN (CD3OD + CDCI3): 8.11 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (d, 7.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, 7.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (m, 2 x 2H), 2.81 (s, H3C), 2.30 (m, 2H).

Eiem pío 3: N-r4-(6-azido-pirimldin-4-iloxi)-fenin-N'-(3 azetid¡n-1-ilmetil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Una mezcla de 300 miligramos (0.63 milimoles) de N- [4-(6-cloro-pir¡midin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3-azetidin-1-Umetil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea y 82 miligramos (1.26 milimoles) de NaN3 en 5 mililitros de dimetil-formamida, se agita durante 16 horas a 40°C, y durante 5 horas a 60°C. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO ), y se concentran. El residuo se vuelve a disolver en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se filtra, y el filtrado se utiliza directamente en el paso de hidrogenación del Ejemplo 4. El compuesto del título se puede obtener mediante la concentración del filtrado al vacío: MS: [M + 1]+ = 485; 1H-RMN (CDCI3): 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, 8.6 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.27 (t, 7.0 Hz, 2 x 2H), 2.11 (q, 7.0 Hz, 2H).

Ejem lo 4 : N-r4-(6-amino-pirimidip 4-iloxi)-fenill-N'-{3-azetidin-1-ilmetil-5-trifluoro-metil-fen¡p-urea.

Una solución de N-[4-(6-azido-pirim idin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3-azetidin-1-ilmetil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea (0.63 mili-moles) en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se hidrogena en la presencia de 60 miligramos de Pd/C al 10 por ciento.

Después de filtrar el catalizador, se agrega aproximadamente 1 gramo de SiO2 al filtrado, y la mezcla se concentra al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía de líquidos a presión media (SiO2), y se eluye con EtOH (+1 por ciento de NEt3)/EtOAc, 1:49 ? 4:46 ? 1:4, produciendo el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 459; 1H-RMN (CD3OD): 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, 9.0 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.35 (t, 7.2 Hz, 2 x 2H), 2.16 (q, 7.2 Hz, 2H).

Ejemplo 5: N -r4-(6-cloro-pirim id in -4-i loxi)-f en il1-N'-r3- (4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-met¡l-fenip-u rea, Una solución de 1.00 gramos (4.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano, se agrega por goteo a una solución de 1.31 gramos (4.3 milimoles) de 3-(4-isopropilpiperazin-1-ilmetll)-5-trifluoromet¡l-an¡lina (Paso .3) en 33 mililitros de éter bajo una atmósfera de N2.

Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío. La cromatografía en columna (SIO2; CH2CI2/MeOH, 9:1 ? 88:12 ? 85:15) da el compuesto del título: p.f.: 101°C; MS: [M + 1]+ = 549; 1H-RMN (CDCI3): 8.47 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, 9 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (d, 9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.69 (sept., 6.3 Hz, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 1.08 (d, 6.3 Hz, 6H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 5.1: (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-isopropil-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona. En un baño de hielo bajo una atmósfera de N2, se mezclan 9.00 gramos (38.3 milimoles) de ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzoico (Lancaster), 150 mililitros de CH2CI2, unas cuantas gotas de dimetil-formamida, y 5.3 mililitros (61 milimoles) de cloruro de oxalilo, y luego se agitan durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en 50 mililitros de CH2CI2, y se agrega por goteo a una solución helada de 10.3 gramos (80 milimoles) de 1 -isopropil-piperazina en 50 mililitros de CH2CI2. Después de agitar durante 140 minutos, la mezcla se lava con una solución diluida de Na2C03, agua, y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer dos veces con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), y se concentran. La cristalización a partir de di- isopropil-éter/ hexano, da el compuesto del título: p.f.: 70-71°C; MS: [M + 1]+ = 346.

Paso 5.2: (3-am ino-5-trif I uoro-metil-f enil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona. La hidrogenación de 9.2 gramos (27 milimoles) de (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona en 200 mililitros de etanol en la presencia de 2 gramos de níquel de Raney, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título: p.f.: 89-90°C: MS: [M + 1]+ = 316.

Paso 5.3: 3-(4-¡sopropilpiperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-anilina. A 7.0 gramos (22 milimoles) de (3-am ino-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona en 70 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se les agregan por goteo 67 mililitros (1M en tetrahidrofurano; 67 milimoles) de BH3*THF. La solución resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se agregan 100 mililitros de HCl concentrado/H20 , 1:1, y la mezcla se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc, la fase orgánica se lava con HCl 0.1 N y se desecha. A las capas acuosas acidas se les agregan entonces 250 mililitros de una solución saturada de Na2CO3, seguido por extracción con 3 porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran, produciendo el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 302; 1H-RMN (CDCI3): 6.93 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.82 (s, H2N), 3.45 (s, 2H), 2.67 (sept., 6.3 Hz, 1H), 2.57 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.07 (d, 6.3 Hz, 6H).

Ejem pío 6: N-r4-(6-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenin N'-r3-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-f enill-u rea Bajo una atmósfera de N2, 368 miligramos (0.67 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[3-(4-isopropilpiperazin-1 -ümet¡l)-5-trifluorometil-fenil]-urea en 3 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH, se agitan en un baño de hielo durante 4.5 horas. La mezcla se vierte en EtOAc y una solución acuosa de NaHC03, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. La cromatografía de fase inversa da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 544; 1H-RMN (CD3OD): 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 9 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, 9 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.87 (s, H3C), 2.9 - 2.5 (m, 9H), 1.15 (d, 6.7 Hz, 6H).

Ejemplo 7: N-r4-(6-azido-pirim id in-4-iloxi)-f enil1-N'-r3- (4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-fenin-urea.

Una mezcla de 470 miligramos (0.86 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[3-(4-isopropil-piperazin-1 -i Im eti l)-5-trifluoro-metil-fenil]-urea y 111 miligramos (1.7 milimoles) de NaN3 en 7 mililitros de dimetilformamida, se agita durante 2 horas a 80°C. Luego la solución se enfría en un baño de hielo y se vierte en 80 mililitros de agua con agitación vigorosa. La filtración de la suspensión resultante y el lavado con agua da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 556; HPLC AtRet = 11.2.

Eiem pío 8: N-r4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡p-N,-r3 (4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-5-trlfluoro-met¡l-fenip- urea, Una solución de 0.39 gramos (0.70 milimoles) de N-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[3-(4-isopropil-piperazin-1 -ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-urea en 20 mililitros de tetrahidrofurano, se hidrogena en la presencia de 100 miligramos de Pd/C al 5 por ciento. El catalizador se filtra, el filtrado se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, y después de agregar aproximadamente 1 gramo de SiO2, se concentra nuevamente. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía de líquidos a presión media (SiO2), y se eluye con EtOAc/EtOH (+1 por ciento de NEt3) 19:1 ? 9:1 ? 7:3, produciendo el compuesto del título después de la cristalización a partir de hexano: Análisis C26H30N7F3O2 • 0.8 H2O • 0.2 EtOAc: C,H.N.H20; MS: [M + 1]+ = 530; 1H-RMN (CD3OD): 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (d, 8.6 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.8 - 2.5 (m, 9H), 1.13 (d, 6.7 Hz, 6H).

Eiem pío 9: N-r4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenip-N'-r3 (4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-fenip-urea. 1.00 gramos (4.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano y 1.1 gramos (4.0 milimoles) de 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trlfluoro-meti I-anilina (Paso 9.3) en 30 mililitros de éter, se convierten de manera análoga al Ejemplo 5, en el compuesto del título: p.f.: 292-292°C; Análisis C24H24N6CLF302 • 0.5 H20: C,H,N,CI,F; MS: [M + 1]+ = 521.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 9.1 : (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. De una manera análoga al Paso 5.1, se activan 9.00 gramos (38.3 milimoles) de ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzoico con 5.3 mililitros (61 milimoles) de cloruro de oxalilo, y se hacen reaccionar con 8.9 mililitros (80 milimoles) de 1 -metil-piperazina, produciendo el compuesto del título como un aceite; MS: [M + 1]+ = 318; HPLC AtRet = 8.7.

Paso 9.2: (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-metil-piperazin- 1 -il)-metanona. La hidrogenación de 11.8 gramos (37 milimoles) de (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona en 200 mililitros de etanol en la presencia de 2 gramos de níquel de Raney, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título; p.f.: 114-115°C; MS: [M + 1]+ = 288.

Paso 9.3: 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-anilina. De una manera análoga al Paso 1.6, 9.91 gramos (34.5 milimoles) de (3-amino-5-trif I uoro-metil-fenü)-(4-metil-plperazin-1 -il)-metanona en 90 mililitros de tetrahidrofurano, se reducen mediante BH3»Me2S hasta el compuesto del título; p.f.: 98-99°C; MS: [M + 1]+ = 274; 1H-RMN (CDCI3): 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.82 (s, H2N), 3.45 (s, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.30 (s, H3C).

Los compuestos de los Ejemplos 10 a 13 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente: Ejemplo 10: N-r4-(6-cloro-p¡rimid¡n-4-Moxi)-fenM1-N'-(3- dietil-am¡no-metil-5-tr¡fluoro-metil-fenil)-urea. 171 miligramos (0.69 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 2 mililitros de tetrahidrofurano y 170 miligramos (0.69 milimoles de 3-dietil-amino-metil)-5-trifluorometil-anilina (Paso 10.3) en 6 mililitros de éter, se convierten de una manera análoga al Ejemplo 5, en el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 493.9.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 10.1: (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(dietil-amino)-metanona. De una manera análoga al Paso 5.1, 2.40 gramos (10.0 milimoles) de ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil-benzoico, se activan con 1.7 mililitros (20.0 milimoles) de cloruro de oxalilo, y se hacen reaccionar con 7.3 gramos (100 milimoles) de dietilamina, produciendo el compuesto del título como un aceite; MS: [M-1] = 290; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.19 (t, 3H), 1.01 (t, 3H).

Paso 10.2: (3-amino-5-trifluoro-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. La hidrogenación de 2.8 gramos (9.6 milimoles) de (3-nitro-5-trifluoro-metil-fenil)-(dietil-amino)-metanona en 50 mililitros de etanol en la presencia de 140 miligramos de Pd-C, descrita en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un sólido amarillo; MS: [M + 1]+ = 261; 1H-RMN (DMSO-d6): 6.89 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.79 (s, 2H, NH2), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 2H), 1.21 - 0.99 (m, 6H).

Paso 10.3: 3-(dietil-amino-metil)-5-trifluoro-metil-anilina. De una manera análoga al Paso 1.6, 1.04 gramos (4.0 milimoles) de (3-amlno-5-trifluoro-metü-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona en 15 mililitros de tetrahidrofurano, se reducen mediante BH3*Me2S, hasta el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 247; 1H-RMN (DMSO-d6): 6.87 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.60 (s, 2H, NH2), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 1.28 - 1.08 (m, 6H).

Ejemplo 11: N -r4-(6-meti l-am i n o-pi rim ¡d ín-4-íloxí)-f en MT-N'-(3-dietil-amino-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Bajo una atmósfera de N2, 250 miligramos (0.52 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3-dietil-amino-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea en 3 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH, se agitan a 5°C durante 2 horas. Después del procesamiento acuoso, el producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02, gradiente de CH2CI2/MeOH, del 0 al 40 por ciento), produciendo el compuesto del título: p.f.: 68-70°C; MS: [M + 1]+ = 489; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.21 (s, 1H, NH), 8.83 (s, 1H, NH), 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 4H), 1.01 - 0.95 (m, 6H). Ejemplo 12: N -r4-(6-azido-pi rim id i n-4-iloxl)-f en il1-N'-(3-dietil-am¡no-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Una mezcla de 218 miligramos (0.44 milimoles) de N- [4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3-dietil-amino-metil-5-trifluoro-metil-fenü)-urea y 50 miligramos (0.7 milimoles) de NaN3 en 6 mililitros de dimetil-formamida, se agita durante 2 horas a 80°C. Luego se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se separa, se seca, y se concentra, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, gradiente de CH2CI2/MeOH, del 0 al 40 por ciento). MS: [M + 1]+ = 501.

Ejemplo 13: N -T4-(6-am ino-pirim id in -4-i loxi)-f en ¡M-N'-O dietil-amíno-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Una solución de 98 miligramos (0.17 milimoles) de N-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-(3-dietil-amino-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea en 10 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano, se hidrogena en la presencia de 20 miligramos de Pd/C al 5 por ciento. El catalizador se filtra, el filtrado se concentra al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (Si02, CH2CI2/MeOH, 9:1), produciendo el compuesto del título; p.f. 63-65°C. MS: [M + 1]+ = 475.

Ejemplo 14: N-r4-(6-cloro-p¡rim¡din-4-iloxi)-fenil ?-N'-r4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil -3-trifluoro-metil-fenin-urea.

A una solución helada de 687 miligramos (2.77 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se agrega por goteo una solución de 758 miligramos (2.77 milimoles) de 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina (Paso 14.4) en 20 mililitros de éter. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtra, y el residuo se lava con éter, produciendo el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 521; 1H-RMN (CDCI3): 8.55 (s, 1H), 7.67 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, 9 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, 9 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.30 (s, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 14.1: N-(4-metil-3-trif luoro-m etil-feni l)-2, 2, 2-trifluoro-acetamida. A una solución helada de 320 gramos (1.827 moles) de benzotrif luoruro de 5-amino-2-metilo y 1.47 litros (18.27 moles) de piridina en 4.5 litros de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2, se le agregan por goteo 284 mililitros (2.01 moles) de anhídrido de ácido trifluoroacético. Después de 50 minutos, la mezcla se diluye con 5 litros de HCl 2N helado. Las fases orgánicas se separan y se lavan dos veces con 2 litros de HCl 2N frío, luego con 1 litro de HCl 2N, y finalmente con 2 litros de salmuera. Las capas acuosas se extraen dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas se secan (Na2S04) y se concentran parcialmente. La cristalización mediante la adición de hexano produce el compuesto del título; p.f.: 72-73°C.

Paso 14.2: N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida. A una solución de 60.9 gramos (224.6 milimoles) de N-(4-metil-3-trifluoro-metil-fenü)-2,2,2-trifluoro-acetamida en 830 mililitros de acetato de butilo normal bajo una atmósfera de N2, se le agregan 44 gramos (247 milimoles) de N-bromosuccinimida y 830 miligramos (5 milimoles) de azo-iso- butironitrilo. La suspensión se calienta hasta 60°C, y luego se ilumina durante 30 minutos con un foco de bajo voltaje Phillips (500 W; 10500 Im), mediante lo cual, la temperatura se eleva hasta 70-75°C, y se forma una solución castaña transparente. Todavía queda un educto restante detectable, y por consiguiente, se agregan otros 22 gramos de N-bromosuccinimida en 3 porciones. Después de un total de 6 horas de iluminación, el sólido resultante se filtra y se desecha, y el filtrado se concentra. El residuo se distribuye entre 2 litros de CH2CI2 y 1 litro de H2O, y la capa acuosa se extrae con 1 litro de CH2CI2. Las fases orgánicas se lavan 4 veces con 1 litro de H2O, 0.5 litros de salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/CH2CI2, 2:1 ? 1:1) y la cristalización a partir de C H2CI2/hexano , produce el compuesto del título; p.f. 119-120°C.

Paso 14.3: 2 ,2 , 2-trifluoro-N-r4-(4-metil-piperazin- 1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-acetamida. A una solución helada de 1.9 mililitros (17.1 milimoles) de N-metil-piperazina en 50 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 2.00 gramos (5.71 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida en 50 mililitros de acetonitrilo, durante 30 minutos. Después de 20 minutos adicionales, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El aceite resultante se diluye con EtOAc y una solución saturada de NaHCO3/H2O, 1:1. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con una solución saturada de NaHCO3/H20, 1:1, agua y salmuera, se secan (Na2S04), se concentran, y se utilizan directamente en el Paso 14.4; MS: [M + 1]+ = 370; HPLC AtRet = 9.5.

Paso 14.4: 4-(4-metil-piperazin-1-Umetil)-3-trifluoro-metil-anilina. A una solución de 1.102 gramos (2.98 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmet¡l)-3-tri-fluoro-metil-fenil]-acetamida en 26 mililitros de metanol en ebullición, se le agregan por goteo 14 mililitros de una solución 1 M de K2C03 en agua. Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran para dar el compuesto del título, el cual se utiliza directamente en el Ejemplo 14; MS: [M + 1]+ = 274; HPLC ?tRet = 5.4. Síntesis alternativa para la 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina: Paso 14.4.1: Ácido 4-n¡tro-2-trifluoro-metil-benzoico [ver: J. Gen. Che. USSR (Traducción al Inglés) 33 (1963), 2957]. Bajo una atmósfera de N2, una mezcla mecánicamente agitada de 50 gramos (263 milimoles) de ácido o-trifluoro-metil-benzoico y 307 mililitros de H2S0 al 96 por ciento, se enfría en un baño de hielo. Luego se agregan por goteo 105 mililitros de HN03 al 100 por ciento a 5-7°C durante 75 minutos. Se remueve el baño de hielo y se continúa la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 1.9 kilogramos de hielo y se agita durante 20 minutos. La filtración de la suspensión, el lavado con 100 mililitros de agua fría, y el secado (0.2 mbar, 50°C) dan el compuesto del título crudo, el cual contiene el 20 por ciento de un regio-isómero. Este material se disuelve parcialmente en 0.4 litros de tolueno en ebullición y se filtra. El filtrado se concentra hasta la mitad de su volumen, y luego se agregan 0.1 litros de hexano. Después de enfriar a temperatura ambiente, se cristaliza el compuesto del título y se puede filtrar; p.f.: 138-141°C; 1H-RMN (CDCl3): 8.71 (d, 2.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, 2.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, 8.2 Hz, 1H).

Paso 14.4.2: (4-n ¡tro-2-trif l u oro-m eti l-f en i l)-(4-m eti I-piperazin-1-il)-metanona. A una solución helada de 17.99 gramos (76.5 milimoles) de ácido 4-nitro-2-trifluorometil-benzoico, 300 mililitros de CH2CI2, y 3 mililitros de dimetilformamida bajo una atmósfera de N2, se le agregan por goteo 12.3 mililitros (145 milimoles) de cloruro de oxalilo. Después de 4.5 horas, la solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en 300 mililitros de CH2CI2, y se agrega por goteo a una solución helada de 17.8 mililitros (160 milimoles) de 1-metilpiperazina en 120 mililitros de CH2CI2. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluye con 0.5 litros de CH2CI2, se lava con 3 porciones de una solución al 10 por ciento de Na2C03, agua y salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del título como un aceite; MS: [M + 1]+ = 318: 1H-RMN (CDCI3): 8.62 (d, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, 2.3 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.21 (t, 5.1 Hz, 2H), 2.53 (t, 5.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.36 (m, 2H).

Paso 14.4.3: (4-am ino-2-trif I uoro-metil-fenil)-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-metanona. Una solución de 24 gramos (76 milimoles) de (4-nitro-2-trifluoro-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-m etanona en 400 mililitros de etanol, se hidrogena durante 14 horas en la presencia de 4 gramos de níquel de Raney. El catalizador se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. Se filtra el residuo en 500 mililitros de tolueno en ebullición, el filtrado se concentra parcialmente hasta que se empieza a cristalizar el producto. El enfriamiento a temperatura ambiente y la filtración proporcionan el compuesto del título; p.f.: 154- 156°C; MS: [M + 1]+ = 288.

Paso 14.4.4: 4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trif luoro-metil-anilina. A 17.2 gramos (60 milimoles) de (4-amino-2-trifluorometil-fenü)-(4-met¡lpiperazin-1 -il)-metanona en 160 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se le agregan 180 mililitros (1 M en tetrahidrofurano; 180 milimoles) de BH3*THF durante 75 minutos. La solución resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se agregan 180 mililitros de HCl concentrado/H20, 1:1, con enfriamiento, y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra parcialmente, el residuo se extrae con EtOAc, la fase orgánica separada se lava con HCl 0.1 N, y se desecha. Entonces se agregan 0.7 litros de una solución saturada de Na2CO3 a las capas acuosas acidas (? pH de 9-10), seguido por extracción con 3 porciones de EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran. La cristalización a partir de tolueno en ebullición da el compuesto del título; p.f.: 119-121°C.

Ejemplo 15: N -r4-(6-cloro-pirim id in-4-i loxi)-f en ill-N '-T4- (4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenin- urea, A una solución enfriada de 1.251 gramos (5.05 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 4 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 1.522 gramos (5.05 milimoles de 4-(4-isopropil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-met¡l-anilina (Paso 15.2) en 25 mililitros de éter. Después de agitar durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con éter, el sólido se filtra y se lava con éter. El producto crudo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, se absorbe sobre S¡02, que luego se pone encima de una columna de cromatografía de Si02. La elución con CH2CI2/MeOH/NH3aq, 95:5:1, produce el compuesto del título; Análisis C26H28N6CLF302 • 0.5 H2O: C,H,N,F; MS: [M + 1]+ = 549; 1H-RMN (CDCI3): 8.56 (s, 1H), 7.68 (d, 8 Hz, 1H), 7.57 (d, 8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, 9 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, 9 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.67 (sept., 6.3 Hz, 1H), 2.56 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.08 (d, 6.3 Hz, 6H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 15.1: 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenip-acetamida. A una solución helada de 3.46 gramos (27 millmoles) de N-isopropil-piperazina en 70 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 3.15 gramos (9.0 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) en 70 mililitros de acetonitrilo durante 35 minutos. Después de 5 minutos adicionales, un procedimiento de trabajo como se describe en el Paso 14.3 da el compuesto del título como un aceite; MS: [M + 1]+ = 398; HPLC AtRet = 10.1.

Paso 15.2: 4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-tri-fluoro-metil-anilina. A una solución de 3.58 gramos (9.0 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4-lsopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-tri-fluoro-metil-fenil]-acetamida en 90 mililitros de metanol en ebullición, se le agregan por goteo 45 mililitros de una solución 1 M de K2C03 en agua. Después de 110 minutos de agitación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra parcialmente al vacío. El residuo se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SO4), y se concentran parcialmente. Después de la dilución con hexano, se cristaliza el compuesto del título, y se puede aislar mediante filtración; p.f.: 117-119°C; MS: [M + 1]+ = 302.

Ejemplo 16: Trifluoroacetato de N-r4-(6-metil-am ino pirimidin-4-iloxi)-fen¡n-N'-r4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenip-urea.

Bajo una atmósfera de N2, 450 miligramos (0.82 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea en 4 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH, se agitan en un baño de hielo durante 3 horas. La mezcla se vierte en EtOAc y una solución al 10 por ciento de NaHC03, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na SO4), y se concentran. La cromatografía de fase inversa da el compuesto del título; MS: [M + 1]+ = 544; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.16 (s, HN), 9.04 (m, HN + ), 8.93 (s, HN), 8.12 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (2s, 2H), 7.48 (d, 9 Hz, 2H), 7.33 (m, HNMe), 7.05 (d, 9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.76 (m, H3C), 2.39 (m, 2H), 1.26 (d, 7 Hz, 6H).

Ejemplo 17: Trifluoroacetato de N-r4-(6-metil-am ino' pirimidin-4-iloxi)-fenM]-N'-r4-(4-isopropil-4-oxi-piperazin- 1-ilmet¡p-3-trlfluoro-metil-fenip-urea.

El compuesto del título se puede aislar como el producto secundario de movimiento más lento durante la cromatografía en fase inversa de la mezcla de reacción del Ejemplo 16; MS: [M + 1]+ = 560; 1H-RMN (DMSO-d6): 11.48 (s, HN), 9.14 (s, HN), 8.92 (s, HN), 8.11 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 8 Hz, 2H), 7.30 (m, HNMe), 7.05 (d, 8 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.95 (sept., 7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.76 (m, H3C), 2.7 (m, 2H), 1.35 (d, 7 Hz, 6H).

Ejemplo 18: N -r4-(6-azido-pi rim id in-4-iloxi)-f en ill-N'- -(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-urea. El compuesto del título se prepara a partir de 647 miligramos (1.18 milimoles) de N-[4-(6-cloro-plrimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-tri-fluoro-metü-fenil]-urea como se describe en el Ejemplo 7; MS: [M + 1]+ = 556; HPLC AtRet = 11.4.

Ejemplo 19: N -T4-(6-am ino-pi rim id i n -4-i loxi)-f en ill-N'- -(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-feniH-urea La hidrogenación de 0.66 gramos (1.18 milimoles) de N-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[4-(4-isopropil- piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenll]-urea, en 25 mililitros de tetrahidrofurano, en la presencia de 0.12 gramos de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"), ia filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía [MPLC: CH2CI2/MeOH (+1 por ciento de NH3 acuoso), 199:1 -> 93:7 -> 82:18], dan el compuesto del título. Análisis C26H30N7F3O2 • 0.8 H2O: C.H.N.F; MS: [M + 1]+ = 530; 1H-RMN (CDCI3): 8.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.25 (d, 8 Hz, 2H), 6.97 (d, 8 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.26 (s, H2N), 3.57 (s, 2H), 2.64 (sept., 6.7 Hz, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 1.06 (d, 6.7 Hz, 6H).

Los compuestos de los Ejemplos 19-1 y 19-1 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente: Ejemplo 19-1: N -f4-(6-am ino-pi rim id in-4-i loxi)-f en ill-N '-T4-(4-H-piperazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-m eti l-fen Mi-urea.

La hidrogenación de 0.33 gramos (0.68 miUmoles) de N-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[4-(4-benzoilox¡- carbon¡l-piperazin-1-ümetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea en 10 mililitros de 1 ,2-dimetoxietano en la presencia de 0.05 gramos de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"), la filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía [C18: CH3CN/H20 ( + 0.1 por ciento de ácido trifluoroacético)], dan el compuesto del título; p.f.: 153-155°C. MS: [M + 1]+ = 488; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.39 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.59 (s, 2H, NH), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.01 (d, 2H); 5.62 (s, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.62 -2.52 (m, 4H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 19.1.1: 2.2.2-trif I uoro-N-í4-(4-benzo i loxi-carbon i I-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-met¡l-fenil1-acetamida. A una solución de 1.57 gramos (7.1 milimoles) de carboxilato de N-bencil-1 -piperazina en 10 mililitros de EtOH bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 1.0 gramos (2.8 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-fluoro-acetamida (Paso 14.2) en 5 mililitros de EtOH durante 35 minutos. Después de 30 minutos adicionales de agitación y de un procedimiento de trabajo como se describe en el Paso 14.3, se obtiene el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 491; 1H-RMN (CDCI3): 8.15 (s, 1H, NH), 7.81 - 6.99 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 4H), 2.44 - 2.39 (m, 4H).

Paso 19.1.2: 4-(4-benzoiloxi-carbonil-pi erazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina. A una solución de 1.31 gramos (2.67 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4-benciloxi-carbonil-piperazin-1-il-metil)-3-trifluoro-metil-fenil]-acetamida en 20 mililitros de metanol en ebullición, se le agregan por goteo 13 mililitros de una solución 1 M de K2C03 en agua. Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran para producir el compuesto del título, el cual se utiliza directamente en el Paso 19.1.3: [M + 1]+ = 394; 1H-RMN (DMSO-d6): 7.39 - 7.21 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 6H), 2.31 -2.24 (m, 4H).

Paso 19.1.3: N-r4-(6-cloro-pir¡midin-4-¡loxi)-fenil1-N'-r4-(4-benzoiloxi-carbonil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenill-urea. A una solución helada de 0.38 gramos (1.52 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 5 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 0.60 gramos (1.52 milimoles) de 4-(4-benzoiloxi-carbonil- piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina (Paso 15.2) en 15 mililitros de éter. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con éter, el sólido se filtra y se lava con éter. El producto crudo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, se absorbe sobre Si02, que entonces se pone encima de una columna de cromatografía de Si02. La elución con CH2CI2/MeOH, en un gradiente del 0 al 3 por ciento de MeOH, produce el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 642.7; 1H-RMN (CDCI3): 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 4H), 2.51 - 2.38 (m, 4H).

Paso 19.1.4: N-r4-(6-azido-pirim idin-4-iloxi)-fenin-N'-r4-(4-benzoilox¡-carbonil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenill-urea. El compuesto del título se prepara a partir de 300 miligramos (0.46 milimoles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-fenil]-N'-[4-(4-benciloxi-carbonil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metü-fenil]-urea, como se describe en el Ejemplo 7: MS: [M + 1]+ = 648; 1H-RMN (CDCI3): 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 2.43 - 2.38 (m, 4H).

Ejemplo 19.2: N -r4-(6-m eti l-am i no-pirim id i n-4-i loxl)-f en iH-N'-r4-(4-H-pi erazin-1-ilmetil)-5-trifluoro-metil-fen¡p-urea, La hidrogenación de 88.0 miligramos (0.14 milimoles) de N-[4-(6-metil-ami no-pirim idin-4-i loxi)-fenil]-N'-[4-(4-benzoiloxi-carbonil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea en 5 mililitros de MeOH en la presencia de 15 miligramos de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"), la filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía [C18: CH3CN/H20 ( + ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) dan el compuesto del título: p.f.: 197-198°C; MS: [M + 1]+ = 502; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.80 (s, 1H, NH), 8.52 (s, 1H, NH), 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 4H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 19.2.1: N-r4-(6-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡n-N' f4-(4-benzoiloxi-carbonil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil fenill-urea. Bajo una atmósfera de N2, 122 miligramos (0.19 mili-moles) de N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-[4-(4-benzoiloxi-carbonil-piperaz¡n-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea (Ejemplo 20.1) en 4 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH, se agitan en un baño de hielo durante 2 horas. La mezcla se vierte en EtOAc y una solución al 10 por ciento de NaHCO3, la fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 636; 1H-RMN (CDCI3): 8.21 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 4H).

Ejemplo 20: N-r4-(6-clo ro-pirim id in -4-i loxi)-f en ¡11-N' -T4-(4-terbutil-piperazín-1-ilmetil)-3-tr¡fluoro-metil-fenill-urea.

Se prepara en analogía con el Ejemplo 14. El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título l0 como una espuma amarilla. C27H3oCLF3 6?2; MS (ES + ), M + H = 563.6; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H). 7.02 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.78 - 2.54 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). 15 El material de partida se prepara como sigue: Paso 20.1: Etil-éster del ácido bis-(2-cloro-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara a partir de bis-(2- cloro-etil)-amina de acuerdo con el procedimiento de la 0 literatura [J. Pharmaceutical. Sci. 61 (1972), 1316].

C7H13CI2NO2; MS (ES + ), M + H = 216.4; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 4.19 (q, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 8H), 1.14 (t, 3H).

Paso 20.2: Etil-éster del ácido 4-terbutil-piperazin-1 carboxílico . 5 El compuesto del Paso 20.1 (10 gramos, 46 milimoles) se disuelve en terbutanol y subsecuentemente Nal (280 miligramos, 1.8 milimoles), y se agrega terbutil-amina (5.12 gramos, 70 milimoles) a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción amarilla se calienta a 130°C en un baño de aceite, y se agita durante 13 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente de nuevo, y se agrega K2C03 (6.9 gramos, 50 milimoles). Luego la reacción se expone a irradiación de microondas (130°C/6 minutos). El producto se recolecta mediante filtración, se recupera en EtOAc, y se purifica mediante lavado con ácido/base, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. (2.54 gramos, 32 milimoles, 26 por ciento). C11H22N202; MS (ES + ), M + H = 215.5; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 4.15 (q, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.58 - 2.41 (m, 4H), 1.12 (t, 3H), 1.02 (s, 9H).

Paso 20.3: 1-terbutil-piperazina. El compuesto del Paso 20.2 (1 gramo, 4.6 milimoles), se disuelve en etanol (15 mililitros). Se agrega KOH (1.2 gramos, 201 milimoles), y la reacción se calienta a reflujo durante 12 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se recupera en EtOAc y se lava con salmuera. Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04, se concentran, y se secan bajo un alto vacío, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. (546 miligramos, 3.7 milimoles, 82 por ciento). C8H18N2; MS (ES + ), M + H = 143.5; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 2.91 - 2.84 (m, 4H), 2.59 - 2.48 (m, 4H), 1.02 (s, 9H).

Paso 20.4: N-í4-(4-terbutil-piperazin-1-ilmet¡l)-3-tri-fluoro-metil-feniM-2,2,2-trifluoro-acetamida. El compuesto del Paso 20.3 (540 miligramos, 3.8 milimoles) se disuelve en EtOH (3 mililitros) y se agregan 532 miligramos (1.5 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas hasta terminar. Se concentra, y el producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 8 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (654 miligramos, 1.5 milimoles, 42 por ciento). C18H23F6N30; MS (ES + ), M + H = 412.0.

Paso 20.5: 4-(4-terbutil-piperazin-1-ilmet¡l)-3-tri-fluro-metil-f enil-amina. El compuesto del Paso 20.4 (650 miligramos, 1.5 milimoles) se disuelve en MeOH (15 mililitros), y se trata con K2CO3 (7.9 mililitros de una solución acuosa 1N) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a reflujo durante 1 hora hasta terminar, se enfría de regreso a temperatura ambiente, y se concentra. El aceite residual se recupera en EtOAc y se lava con salmuera. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El secado bajo un alto vacío da el compuesto del título como un aceite amarillo (496 miligramos, 1.5 milimoles). C16H24F3N3; MS (ES + ), M + H = 316.1; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.44 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (d, d, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.40 (m, 4H), 1.01 (s, 9H).

Los compuestos de los Ejemplos 20-1 a 20-8 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente: Ejemplo 20-1: N-r4-(6-cloro-pirim¡din-4-iloxi)-fen Ml-N'-H-(4-benzoiloxi-carbonil-piperazin-1-ilmetll)-3-tr¡fluoro-metil-feni ll-u rea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14, a partir de 600 miligramos (1.5 milimoles) de bencil-éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluoro-metil-bencil)-piperazin-1-carboxílico. El producto crudo se purifica mediante cromatografía ' por "1-evaporación instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH). MS (ES + ), M + H = 643; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.57 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz), 7.04 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 2.49 - 2.33 (m, 4H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 20-1.1: Bencil-éster del ácido 4-r4-(2.2.2-trifluoro-acetil-amino)-2-trifluoro-met i l-bencill-piperazin-1 -carboxílico. Una solución de 1.0 gramos (2.8 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trlfluoro-acetam¡da (Paso 14.2) en 15 mililitros de EtOH, se trata con 1.57 gramos (7.1 milimoles) de bencll-1-piperazin-carboxilato a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completarse, se concentra y el producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ES + ), M + H = 491; 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.19 (s, 1H, NH), 7.92 - 7.89 (m, 3H), 7.40 - 7.38 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 4H).

Paso 20-1.2: Bencil-éster del ácido 4-(4-amino-2-trifluoro-metil-bencil)-pi erazin-1-carboxílico. Una solución de 1.3 gramos (2.6 milimoles) de benciléster del ácido 4-[4-(2,2 ,2-trifluoro-acetiI-am ino)-2-trifluoro-metll-bencil]-piperazin-1 -carboxílico en 20 mililitros de MeOH, se trata con 13.4 mililitros de una solución acuosa 1 M de K2CO3 a temperatura ambiente. Luego la reacción se calienta a reflujo y se agita durante 2 horas. Después de completarse, se destila el MeOH, y la suspensión acuosa residual se extrae con EtOAc (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2SO4, y después de la filtración y la concentración al vacío, se obtiene el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ES + ), M + H = 394; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.39 - 7.29 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, 1H); 5.41 (s, 2H;NH2), 5.02 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 4H).

Ejemplo 20-2: N-r4-(6-cloro-p¡rimid¡n-4-iloxi)-fen¡n-N'-r4 (N,N-dimet¡l-am¡no-met¡l)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 110 miligramos (0.5 milimoles) de 4-(4-(N,N-di- metiI-amino-metil)-3-trifluoro-met¡l-fenil-amina y 125 miligramos (0.5 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)- pirimidina (Paso 1.3). El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. P.f.: 98-105°C. MS (ES + ), M + H = 466. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.41 (s, 2H). 2.19 (s, 6H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 20-2.1: 4-(4-(N , N-dimetil-am i no-metil)-3-trif luoro-metil-fenil-2,2,2-trifluoro-acetamida. Se agregan 501 miligramos (1.5 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) a 5 mililitros de una solución de dimetil-amina en EtOH (33 por ciento) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, hasta terminar. Se concentra, y el producto crudo residual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02; CH2CI2/MeOH, gradiente del 0 al 5 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ES + ), M + H = 315.

Paso 20-2.2: 4-(4-(N , N-dimetil-am i no-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina. El compuesto del Paso 20-1.1 (359 miligramos, 1.2 milimoles) se disuelve en MeOH (12 mililitros), y se trata con K2C03 (6 mililitros de una solución acuosa 1N) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas hasta completarse, se enfría de regreso a temperatura ambiente, y se concentra. El aceite residual se recupera en EtOAc y se lava con salmuera. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El secado bajo un alto vacío da el compuesto del título como un aceite amarillo. M + H = 219.

Ejemplo 20-3: -r4-(6-clo ro-pirim id in -4-i loxi)-f en i I1-N' -T4 (N,N-dietM-amino-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-urea.

Cl H Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 370 miligramos (1.5 milimoles) de 4-(4-(N,N-dietil- amino-metil)-3-trifluorometil-fenil-amina y 371 miligramos (1.5 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3). El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, CH2C.I2/MeOH, gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH), para dar el compuesto del título: MS (ES + ), M + H = 494.

Ejemplo 20-4: N -r4-(6-clo ro-pi rim id in -4-iloxi)-f en i II -N' -T4-r(3-dimetil-amino- ro il)-metil-amino-met¡l)1-3-trifluoro-metil-f en M1-u rea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 600 miligramos (2.2 milimoles) de 4- [(3-d i m eti I-amino-propiI)-metil-amino-metil)]-3-trifluorometil-fenil-amina y 539 miligramos (2.2 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimid¡na (Paso 1.3), para dar el compuesto del título: MS (ES + ), M + H = 523.

Ejemplo 20-5: N -r4-(6-cloro-pi rim id in -4-i loxi)-f en i I1-N ' -f4-r(4-cian o-be n cil)-am in o-m etin-3-trifl uoro-metil-fenill-u rea, Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 440 miligramos (1.4 milimoles) de 4-[(4-ciano-bencil)-amino-metil)]-3-trifluoro-metil-fenil-amina y 375 miligramos (1.4 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenox¡)-pirimidina (Paso 1.3), para dar el compuesto del título: MS (ES + ), M + H = 553.

Ejemplo 20-6: N -r4-(6-cloro-pi rim id i n -4-i loxi)-f en ill-N' -T4 (1-morfolinil)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 260 miligramos (1.0 milimoles) de 4-(morf olin-4-¡lmetil)-3-trifluoro-metil-fenil-am¡na y 248 miligramos (1.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidlna (Paso 1.3), para dar el compuesto del título: MS (ES + ), M + H = 508. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.82 (s, 1H, NH), 8.79 (s, 1H, N?), 8.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 - 7.65 (2xd, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 3.61 (m, 4H), 2.62 - 2.52 (m, 4H).

Ejemplo 20-7: N-r4-(6-cloro-pír¡midin-4-Moxi)-fenM1-N'-r4-(pirrolidin-1-il-amino-metil)-3-trifluoro-metil-fen¡p-urea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14. MS (ES + ), M + H = 493. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.59 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.93 - 2.72 (m, 4H).

Ejemplo 20-8: N -r4-(6-cloro-pi rim id in-4-iloxi)-f en M1-N' -f4-(4-(4-metoxi-bencil)-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-f en ¡M-u rea.

Se prepara en analogía al Ejemplo 14, empezando a partir de 878 miligramos (2.3 milimoles) de 4-[4-(4-metox¡- bencil)-piperazinil]-3-3-trifluoro-metil-fenil-amina y 573 miligramos de (2.3 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)- pirimidina (Paso 1.3), para dar el compuesto del título: MS (ES + ), M + H = 628. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.98 (s, 1 H), 6.83 (d, 3H), 6.79 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.58 - 2.37 (m, 8H).

Ejemplo 21: N -r4-(6-cloro-pirim id in-4-¡ loxi)-f en M1-N' -T4-(metil-terbutil-amino-met¡l)-3-trifluoro-metil-fen¡p-urea.

De una manera análoga al Ejemplo 14, 1.0 gramos (4.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano, y una solución de 1.1 gramos (4.2 milimoles) de 4-(metil-terbutil-amino-metil)-3-trifluorometil-anilina (Paso 21.2) en 30 mililitros de éter, se hacen reaccionar para obtener el compuesto del título: Análisis C24H25N5CLF3O2: C,H,N,CI,F; MS: [M + 1]+ = 508; 1H-RMN (CDCI3): 8.61 (s, 1H), 7.94 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, 2 Hz, 1H), 7.54 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7.47 (d, 9 Hz, 2H), 7.14 (d, 9 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.13 (s. H3C), 1.17 (s, terbutilo) .

El material de partida se prepara como sigue: Paso 21.1: 2.2, 2-trif l uoro-N-r4-(m etil-terbutil-am ino-metil)-3-trifluoro-metil-fenip-acetamida. A una solución helada de 2.05 mililitros (17 millmoles) de metll-terbutil-amina en 80 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se agrega por goteo una solución de 2.0 gramos (5.7 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-tr¡fluoro-acetamida (Paso 14.2) en 80 mililitros de acetonitrilo, durante 30 minutos.

Después de 30 minutos adicionales, un procedimiento de trabajo como se describe en el Paso 14.3, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 357; HPLC AtRet = .0.

Paso 21.2: 4-(metil-terbutil-amino-met¡p-3-trifluoro-metil-anilina. La saponificación de 2.55 gramos (7.2 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(metil-terbutil-amino-metil)-3-tri-fluoro-metil-fenll]-acetamida, como se describe en el Paso 15.2, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 261; HPLC AtRet = 8.3.

Ejemplo 22: N-T4-Í 6-cloro-pirimidin-4-íloxi)-fenin-N'-r4-(azetidin-1-Mmetil)-3-trifluoro-metil-fenip-urea.

De una manera análoga al Ejemplo 14, 431 miligramos (1.7 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y una solución de 400 miligramos (1.7 milimoles) de 4-(azetidin-1 -ilmetll)-3-trifluoro-met¡l-an¡lina (Paso 22.2) en 10 mililitros de éter, se hacen reaccionar para obtener el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 478; HPLC AtRet = 11.3.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 22.1: 2.2.2-trifluoro-N-r4-(azetid in-1 -Umetil)-3-trifluoro-metil-fenill-acetamida. A una solución helada de 1.74 mililitros (25.7 milimoles) de azetidina en 100 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 3.0 gramos (8.5 milimoles) de N-(4-bromo-metll-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) en 100 mililitros de acetonltrilo, durante 65 minutos. Después de 75 minutos adicionales, un procedimiento de trabajo como se describe en el Paso 14.3 da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 327; HPLC AtRet = 9.1.

Paso 22.2: 4-(azetidin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina. La saponificación de 2.67 gramos (8.2 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(azetidin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-acetamida, como se describe en el Paso 15.2, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 231; 1H-RMN (CDCI3): 7.37 (d, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, 2 Hz, 1H), 6.79 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H), 3.75 (s, H2N), 3.64 (s, 2H), 3.25 (t, 6.8 Hz, 4H), 2.10 (quint., 6.8 Hz, 2H).

Ejemplo 23: N -r4-(6-clo ro-pirim id in -4-i loxi)-f en M1-N' -T4-(4.5-dimetil-imidazol-1-ilmetil)-3-trifluoro-met¡l-fenin-urea. 238 miligramos (0.96 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 246 miligramos (0.91 milimoles) de 4-(4,5-dimetil-im¡dazol-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-anilina (Paso 23.2), se disuelven en 5 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2.

Después de 15 minutos, se agregan 10 mililitros de di-iso- propil-éter (formado mediante precipitación), y se continúa la agitación durante 2 horas. La filtración y el lavado con di- iso-propil-éter dan el compuesto del título: p.f.: 195-196°C; Análisis C24H2oN6CIF3?2 • 0.4 d i-iso-propi I-éter • 0.1 tetrahidrofurano: C,H,N.CI,F; MS: [M + 1]+ = 517; 1H-RMN (CDCl3): 9.23 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 2 Hz, 1H), 7.55 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (d, 9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (dd, 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 6.12 (d, 8.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.20 (s, H3C), 2.02 (S, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 23.1: 2, 2, 2-trif luoro-N-r4-(4, 5-d imeti I-i m id azol- 1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil1-acetamida. A una solución helada de 1.81 gramos (18.8 milimoles) de 4,5-dimetil-imidazol en 70 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se agrega por goteo una solución de 2.2 gramos (6.3 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trlfluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) en 70 mililitros de acetonitrilo, durante 30 minutos. Después de 5 horas, la suspensión se filtra, y el residuo se lava con CH3CN, produciendo el compuesto del título (se puede aislar más producto a partir del filtrado mediante concentración y extracción, como se describe en el Paso 14.3): p.f.: 238-239°C; MS: [M + 1]+ = 366.

Paso 23.2: 4-(4, 5-d imetil-imid azol-1 -ilmetil)-3-trif luoro- metil-anilina. La saponificación de 2.67 gramos (7.3 milimoles) de 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4,5-dimetil-imidazol-1-ilmet¡l)-3-tri-fluoro-metil-fenil]-acetamida, como se describe en el Paso 15.2, da, después de la cromatografía (SiO2: EtOAc/Et3N, 99:1 ? EtOAc/EtOH/Et3N, 97:2:1) y la cristalización a partir de EtOAc, el compuesto del título: p.f.: 185-186°C; MS: [M + 1]+ = 270.

Ejemplo 24: N-r4-(6-cloro-pir¡m id in-4-iloxi)-fen M1-N'-r4-(2-metM-imidazol-1 -i lmetil)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea. 1.00 gramos (4.04 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 1.03 gramos (4.04 m ¡limóles) de 4-(2-metil-imidazol-1-ílmetil)-3-trifluoro-metil-anilina (Paso 24.2), se disuelven en 40 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2. Durante la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, se forma una suspensión, y se puede filtrar el compuesto del título: p.f. 228°C; Análisis C23H •, 8N6CI F302: C.H.N.CI; MS: [M + 1]+ = 503; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (d, 2 Hz, 1H), 7.55 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (d, 9 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (d, 8.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.20 (s, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 24.1: 2, 2, 2-trif luoro-N-r4-(2-metil-imidazol- 1 -il- metil)-3-trifluoro-metil-fenil1-acetamida. A una suspensión helada de 1.85 gramos (22.5 milimoles) de 2-metil-imidazol en 80 mililitros de acetonitrilo bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución de 2.64 gramos (7.5 milimoles) de N-(4-bromometil-3-trifluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) en 80 mililitros de acetonitrilo, durante 30 minutos. Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se forma una solución, la cual entonces se concentra al vacío. El residuo se diluye con EtOAc y una solución saturada de NaHC03/H2O, 1:1. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con una solución saturada de NaHC03/H20, 1:1, agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02: EtOAc/EtOH, 19:1 -» 9:1) da el compuesto del título: p.f.: 229-230°C; MS: [M + 1]+ = 352.

Paso 24.2: 4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil anilina. La saponificación de 2.0 gramos (5.69 milimoles) de 2,2,2-trifIuoro-N-[4-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-acetamida, como se describe en el Paso 15.2, da, después de la cristalización a partir de EtOAc, el compuesto del título: p.f.: 146-147°C; MS: [M + 1]+ = 256.

Ejemplo 25: N -r4-(6-clo ro-p irim id in -4-i loxi)-f en ¡11-N' -T4-(2.4-dimetil-imidazol-1-ilmetM)-3-trifluoro-metil-fenip-urea.

Se puede preparar de una manera análoga al Ejemplo 23 ó 24.

Ejemplo 26: N -r4-(6-cloro-pirim id in-4-¡ loxi)-f en ill-N'-H-(4-etil-pi erazin-1-ilmetil)-3-metil-fen¡n-urea.

Cl ° H De una manera análoga al Ejemplo 14, se hacen reaccionar 467 miligramos (1.88 milimoles) de 4-cloro-6-(4- isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y una suspensión de 440 miligramos (1.88 milimoles) de 4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-metil-anilina (Paso 26.4) en 8 mililitros de éter, para obtener el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 481; 1H-RMN (DMSO-de): 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.53 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, 8.2 Hz, 1H), 3.34 (S, 2H), 2.36 (m, 10H), 2.30 (s, H3C), 0.98 (t, 7.2 Hz, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 26.1: Ácido 4-nitro-2-metil-benzoico. Una mezcla de 3.04 gramos (18.7 milimoles) de 2-metil-4-nltro-benzonitrilo [para la preparación, ver: J. Med.

Chem. 44 (2001), 3856], 26 mililitros de HCl concentrado, y 26 mililitros de ácido acético, se callenta en un tubo sellado durante 8 horas a 150°C. La filtración de la mezcla de reacción fría y el lavado con agua dan el compuesto del título: p.f.: 151-155°C; MS: [M + 1]+ = 180.

Paso 26.2: (4-nitro-2-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona.

De una manera análoga al Paso 5.1, 8.72 gramos (48.1 milimoles) de ácido 4-nitro-2-metil-benzoico se activan con 6.52 mililitros (77 milimoles) de cloruro de oxalilo, y se hacen reaccionar con 13.45 mililitros (106 milimoles) de 1-etilpiperazina, produciendo el compuesto del título: p.f.: 96-99°C; MS: [M + 1]+ = 278.

Paso 26.3: (4-amino-2-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. La hidrogenación de 12.6 gramos (45.5 milimoles) de (4-nitro-2-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona en 200 mililitros de etanol en la presencia de 2 gramos de níquel de Raney, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 248.

Paso 26.4: 4-(4-etil-piperaz¡n-1-ilmet¡l)-3-metll-anil¡na. De una manera análoga al Paso 5.3, 11.12 gramos (45 milimoles) de (4-am i no-2-metil-feni l)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona en 100 mililitros de tetrahidrofurano, se reducen mediante 135 mililitros de BH3 (1M en tetrahidrofurano). La cromatografía (SiO2; CH2CI2/MeOH/NH3aq, 97:3:1), da el compuesto del título oleoso: MS: [M + 1]+ = 234; 1H-RMN (CDCI3): 7.04 (d, 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, 8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (s, H2N), 3.39 (s, 2H), 2.5 (m, 8H), 2.43 (q, 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, H3C), 1.11 (t, 7.2 Hz, H3C).

Ejemplo 27: N -r4-(6-cloro-pi rim id in -4-¡ loxi)-f en i 11-N' -T4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fen Mi-urea.

Una solución de 230 miligramos (0.93 milimoles) de 4-cIoro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 200 miligramos (0.91 milimoles) de 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-anillna en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 40 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propil-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter, dan el compuesto del título: p.f.: 203-204°C; MS: [M + 1]+ = 467; 1H-RMN (CDCI3): 8.62 (s, 1H), 7.48 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.13 (d, 9.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.88 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (m, 8H), 2.45 (q, 7.0 Hz, 2H), 1.12 (t, 7.0 Hz, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 27.1 : 4-(4-et¡l-pi erazin-1-ilmetil)-anilina. De una manera análoga al Paso 5.3, 7.8 gramos (33.4 milimoles) de (4-amino-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona [la síntesis es como se describe anteriormente, o de una manera alternativa en J. Pharmaceutical Sci. 57 (1968), 2073] en 105 mililitros de tetrahidrofurano, se reducen mediante 100 mililitros de BH3 (1 M en tetrahidrofurano) a 65°C: MS: [M + 1]+ = 220; 1H-RMN (CDCI3): 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H), 6.68 (d, 8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, H2N), 3.47 (s, 2H), 2.6 (m, 8H), 2.53 (q, 7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, 7.3 Hz, H3C).

Ejemplo 28: 1 -(4-M ,4'1biplperidinil-1 '-il-3-trif luoro-metil fenM)-3-r4-(6-cloro-pi rim id in-4-iloxi)-fen Mi-urea.

Una solución de 248 miligramos (1.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 327 miligramos (1.0 milimoles) de 4-[1 ,4']bi piperldinil-1 '-U-3-triflµoro-metil-fenll-amina (Paso 28.2) en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propil-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter, da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 575; HPLC BtRet = 2.06.

/ El material de partida se prepara como sigue: Paso 28.1: 1 '-(4-nitro-2-trifluoro-m et i I -f e n i I ) - f 1 ,4'1-bipiperidinilo. Una solución de 1.0 mililitros (7.27 milimoles) de 1-fluoro-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno, 1.47 gramos (8.73 milimoles) de [1 ,4']bipiperidinilo, y 1.51 gramos (10.9 mili-moles) de K2C03 en 15 mililitros de dimetil-formamida, se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de la evaporación de la dimetil-formamida bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20, y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mililitros de H20 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.0 x 24 centímetros, MeOH/CH2CI2, 1:19), para dar el compuesto del título como un aceite: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.45 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 1.60 (m, 10H).

Paso 28.2: 4-ri,4'lbipiperidinil-1'-il-3-trifluoro-metil-fenil-amina. La hidrogenación de 2.14 gramos (5.99 milimoles) de 1 '-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenil)-[1 ,4']bipiperidinilo en 25 mililitros de etanol en la presencia de 220 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 328.

Ejemplo 29: 1 -r4-(6-cloro-pi rim id i n -4-i loxl)-f en M1-3-(4-r4-(2,2-dimetM-propil)-piperazin-1-ilmetip-3-tr¡fluoro-metM-f enil)-urea.

Una solución de 112 miligramos (0.45 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 150 miligramos (0.45 milimoles) de 4-[4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin- -ilmetil]-3-trifluoro-met¡l-fenil-amina (Paso 29.4) en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propil-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 578; HPLC BtRet = 2.18; 1H-RMN (d6-DMSO): 9.00 (bs, 1H), 8.82 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.46 (bs, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.00 (s, 2H), 0.80 (s, 9H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 29.1: 3-f2-(2,2-djmetil-propil-amino)-etip-oxazolidin- 2-ona. Una solución de 5 gramos (17.5 milimoles) de 2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil-éster de ácido toluen-4-sulfónico, 1.68 gramos (19.2 milimoles) de 2, 2-d imetil-propil-amina, y 3.63 gramos (26.3 milimoles) de K2CO3 en 35 mililitros de MeCN, se agita a 40°C durante 12 horas. Después de evaporar el MeOH bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20, y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mililitros de H2O y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), y se concentran bajo presión reducida, para dar el compuesto del título crudo como un aceite. MS: [M + 1]+ = 201; 1H-RMN (CDCI3): 4.30 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.35 (s, 2H), 0.90 (s, 9H).

Paso 29.2: Sal de dibromhidrato de 1-(2,2-dimetil-propil)-piperazina. La sal de dibromhidrato de 1 -(2,2-dimetil-propü)-piperazina se prepara utilizando 3-[2-(2,2-ditnetil-propil-amino)-etil]-oxazolidin-2-ona de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Tetrahedron Letters, 40, 7331, 1994): MS: [M + 1]+ = 157, Paso 29.3: N-(4-f4-?/2,2-dimetil-propil)-piperazin-1 - ilmet¡H-3-trifluoro-metil-fenil>-2,2.2-tr¡fluoro-acetamida. 1.0 gramos (3.14 millmoles) de sal de dibromhidrato de 1 -(2,2-dimetil-propil)-piperazina, 440 miligramos (1.25 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trlfluoro-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2), y 0.53 mililitros (3.77 milimoles) de trietil-amina, disueltos en 10 mililitros de dimetil-formamida, se agitan durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de evaporar el acetonitrilo bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20 y se extrae 3 veces con 70 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con una solución de 30 mililitros de NaHC03 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgSO4), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (MeOH/CH2CI2, 1:19), para dar un sólido amarillo: MS: [M + 1]+ = 426; HPLC BtRet = 2.13.

Paso 29.4: 4-f4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin-1-il-met¡p- 3-trifluoro-metil-fenil-amina. A una solución de 445 miligramos (1.04 miUmoles) de N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin-1-ilmetll]-3-tri-fIuoro-metü-fenil}-2,2,2-trifluoro-acetamida en 18 mililitros de metanol en ebullición, se le agregan por goteo 5.2 mililitros de una solución 1M de K2C03 en agua. Después de 1 hora de agitación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran, para producir el compuesto del título, el cual se utiliza directamente en el Ejemplo 29: MS: [M + 1]+ = 330; HPLC DtRet = 1 -73.

Ejemplo 30: 1 -r4-(6-cloro-pirim id in -4-¡ loxi)-f en i l1-3-(4-T4-(2.2-dimetil-propil)-piperazin-1-il1-3-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Una solución de 141 miligramos (0.57 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 180 miligramos (0.57 milimoles) de 4-[4-(2,2-dimetil-propil)-piperazin-1 -il]-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Paso 30.2) en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propil-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 563; HPLC DtRet = 2.28.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 30.1 1-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-nitro-2-trifluoro- metil-fenih-piperazina. Una solución de 0.36 mililitros (2.62 milimoles) de 1 -fluoro-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno, 1.0 gramos (3.14 millmoles) de sal de dibromhidrato de 1-(2,2-dimetíl-propil)-piperazina, y 1.08 gramos (7.86 milimoles) de K2C03 en 8 mililitros de dimetilformamida, se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de evaporar la dimetilformamida bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20 y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mililitros de H20 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (Si02, MeOH/CH2CI2, 1:19), para dar el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 346; HPLC DtRet = 2.39; H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.50 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.10 (s, 2H), 0.90 (s, 9H).

Paso 30.2: 4-í4-(2,2-dimeti l-prop¡l)-pi perazin-1 -I11-3-trifluoro-metil-fenil-amina. La hidrogenación de 210 miligramos (0.63 milimoles) de 1-(2,2-dimetil-propil)-4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)- piperazina en 10 mililitros de etanol en la presencia de 40 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 316.

Ejemplo 31: 1 -r4-(6-cloro-pirim idin-4-iloxi)-f en i p-3-T4-f 1 metil-piperid i n-4-ilmetoxi)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea.

Una solución de 248 miligramos (1.00 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 288 miligramos (1.00 milimoles) de 4-(1-metil-piperidin-4-il-metox¡)-3-trifluoro-metil-fenil-amina (Paso 31.2) en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propü-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 535; HPLC AtRet = 1.98.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 31.1: 1-metil-4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenoxi metiD-piperidina.

Una solución de 1.00 mililitros (7.27 millmoles) de 1- fluoro-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno, 1.88 gramos (14.5 milimoles) de (1 -metil-piperidin-4-il)-metanol, y 470 miligramos (1.45 míUmoles) de bromuro de tetrabutil-amonio en 6 mililitros de tolueno y 6 mililitros de KOHaq al 25 por ciento, se agita a 60°C durante 17 horas. Después de enfriar la solución, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20 y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 30 mililitros de una solución de NaHC03 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgSO4), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (MeOH/ CH2CI2, 1:19), para dar el compuesto del título: MS: [M + 1] + = 319.

Paso 31.2: 4-(1-metil-pi eridin-4-ilmetoxi)-3-trifluoro-metil-fenil-amina. La hidrogenación de 1.86 gramos (5.84 miümoles) de 1-metil-4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenoximetil)-piperidina en 20 mililitros de etanol en la presencia de 190 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 289.

Ejemplo 32: 1 -r4-(6-cloro-pirim id in-4-iloxi)-fen i II - 3 - f4 -( 1 met¡l-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil1-urea.

Una solución de 248 miligramos (1.00 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 274 miligramos (1.00 milimoles) de 4-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metü-fenü-amina (Paso 32.2) en 8 mililitros de tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La cristalización mediante la adición de aproximadamente 15 mililitros de di-iso-propil-éter, la filtración y el lavado con di-iso-propil-éter, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 522; HPLC AtRet = 1-96.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 32.1: 1-metil-4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenoxi)-piperidina. Una solución de 1.00 mililitros (7.27 milimoles) de 1-fluoro-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno, 1.71 mililitros (14.5 milimoles) de 1 -metil-piperidin-4-ol y 470 miligramos (1.45 milimoles) de bromuro de tetrabutil-amonio en 6 mililitros de tolueno y 6 mililitros de KOHaq al 25 por ciento, se agita a 60°C durante 17 horas. Después de enfriar la solución, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20, y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 30 mililitros de una solución de NaHC03 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (MeOH/ CH2CI2, 1:19), para dar el compuesto del título: MS: [M + 1] + = 305.

Paso 32.2: 4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-3-trifluoro-metil-fenil-amina. La hidrogenación de 1.74 gramos (5.72 milimoles) de 1 -metil-4-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenoxi)-piperidina en 20 mililitros de etanol en la presencia de 180 miligramos de Pd/C al 10 por ciento, como se describe en el Paso 1.5, da el compuesto del título como un aceite: MS: [M + 1]+ = 275.

Ejemplo 33: -r4-(6-cloro-pirim id in-4-i loxi)-f en M1-N' -f 4-r2-(4-et¡l-piperazin-1-il)-etip-3-tr¡fluoro-metil-fenilr-urea, Se disuelven 370 miligramos (1.49 milimoles) de 4- cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) y 450 miligramos (1.49 milimoles) de 4-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-etil]-3-trifluoro-metil-fenilamina (Paso 33.3), en 1.4 mililitros de tetrahidrofurano y 7.4 mililitros de éter bajo una atmósfera de N2, y se agitan durante 1 hora. La concentración y la cromatografía de fase inversa (Gilson System) dan el compuesto del título: HPLC AtRet = 11.1; MS: [M + 1]+ = 549; 1H-RMN (CDCI3): 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.6 (m, 12H), 1.13 (t, 7.2 Hz, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 33.1: 2-(4-nitro-2-trifluoro-metil-fenil)- 1 -(4-etil-pi erazin-1-il)-etanona. A una solución helada de 11.4 gramos (45.9 mili-moles) de ácido (4-nitro-2-trifluoro-metiI-fenil)-acético en 200 mililitros de CH2CI2 y 2 mililitros de dimetil-formamida, se le agregan por goteo 7.36 mililitros (87.2 milimoles) de cloruro de oxalilo. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se vuelve a disolver en 200 mililitros de CH2CI2 y se agrega por goteo una solución de 12.2 mililitros (96 milimoles) de N-etil-piperazina en 80 mililitros de CH2CI2. Después de 1 hora, la mezcla se diluye con 0.4 litros de una solución al 10 por ciento de Na2C03 y 0.4 litros de CH2CI2, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con CH2CI2. El lavado de las fases orgánicas dos veces con una solución al 10 por ciento de Na2C03, agua y salmuera, el secado (Na2S04), y la concentración, dan el compuesto del título: HPLC AtRet = 9.2; MS: [M + 1]+ = 346.

Paso 33.2: 2-(4-am ino-2-trif luoro-metil-f enil)-1 -(4-etil-piperazin-1-il)-etanona. 15.35 gramos (44.5 milimoles) de 2- (4- n i t ro-2-t r i-fluoro-metil-fenil)-1 -(4-etil-piperazin-1 -il)-etanona en 245 mililitros de etanol, se hidrogenan en la presencia de 2.46 gramos de níquel de Raney (B113W Degussa). La filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía en columna (Si02; EtOAc/EtOH + NH3aq al 1 por ciento, 4:1), dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 316; R, (EtOAc/EtOH + NH3aq al 1 por ciento, 4:1): 0.11.

Paso 33.3: 4-f2-(4-etil-piperazin-1 -il)-et¡n-3-tri-fluoro-metil-fenil-amina. A una solución de 3.47 gramos (11.0 milimoles) de 2-(4-amino-2-trifluoro-metil-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona en 35 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan por goteo 46.8 mililitros de una solución 1 M de BH3 en tetrahidrofurano durante 30 minutos. Después de agitar durante 20 horas, se agregan por goteo 60 mililitros de una mezcla de 1:1 de HCl concentrado y agua durante 20 minutos a aproximadamente 30°C. La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y luego se concentra parcialmente al vacío. El residuo se extrae 3 veces con EtOAc, y las capas orgánicas se lavan con HCl 0.1 N, y luego se desecha. Las fases acuosas acidas se hacen básicas mediante la adición de una solución saturada de Na2C03, y se extraen 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía por evaporación instantánea Combi Flash (CH2CI2/Me0H + NH3aq al 1 por ciento, 99:1 -> 95:5), da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 302.

Ejemplo 34: Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga a la de los procedimientos descritos: *) Síntesis del educto A, ver el Ejemplo 65. **) Se prepara a partir de MeNH2 y EtNH2, respectivamente, en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 4 a 10 días, de una manera análoga al Ejem pío 16. ***) Educto del Paso 69.1.

Los compuestos de los Ejemplos 35 a 44 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente.

Ejemplo 35: 3-f 3-r4-(6-cloro-pi rim id i n-4-iloxi)-f en i II ureid?r-5-trifluoro-metil-benzamida.

De una manera análoga al Ejemplo 14, se hacen reaccionar 250 miligramos (1.0 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimldina (Paso 1.3) disueltos en 2 mililitros de tetrahidrofurano, y una solución de 204 miligramos (1.0 milimoles) de 3-amino-5-trifluoro-metü)-benzamida (Paso 35.2) en 6 mililitros de éter, para dar el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 452; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.41 (s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 2H, NH2), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, 2H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 35.1: (3-nitro-5-trifluoro-metil)-benzamida. Se prepara en analogía al Paso 1.4 a partir de 2.35 gramos (10.0 milimoles) de ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzoico (Lancaster), y 20 mililitros de NH3 (solución acuosa al 25 por ciento), para dar el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 233. Paso 35.2: (3-amino-5-trifluoro-metil)-benzamida. Se prepara en analogía al Paso 1.5 a partir de 2.34 gramos (10 miümoles) de 3-nitro-5-trifluoro-metil)-benzamida mediante hidrogenación sobre 250 miligramos de Pd-C (10 por ciento, Engelhardt 4505). MS: [M + 1]+ = 205. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (s, 2H, NH2), 6.89 (s, 1H), 5.78 (s, 2H, NH2). P.f.: 94-98°C.

Ejemplo 36: 3-f 3-r4-(6-metil-am ino-pirim id in-4-iloxi) fenin-ureid?f-5-trifluoro-metil-benzamida.

Se prepara en analogía al Ejemplo 16 a partir de 45 miligramos (0.1 milimoles) de 3-{3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-5-trifluoro-metil-benzamida y 0.8 mililitros de metil-amlna (al 33 por ciento en EtOH). MS: [M + 1]+ = 447. HPLC BtRet = 2.31.

Ejemplo 37: 3-f 3-r4-(6-az¡do-pi rim id i n-4-i loxi)-f en ¡11 ureid?r-5-trifluoro-metil-benzamida.

El compuesto del título se prepara a partir de 150 miligramos (0.33 milimoles) de 3-{3-[4-(6-cloro-pirimidin-4- iloxi)-fenil]-ureido}-5-trifluoro-metil-benzamida, como se describe en el Ejemplo 7, para producir el compuesto del título, el cual se utiliza directamente como material de partida en el Ejemplo 38. MS: [M + 1]+ = 459.

Ejemplo 38: 3-f 3-T4-( 6-am i n o-p i r¡ m i d i n -4-¡ loxi ) -f en i 11 ureid?r-5-trifluoro-met¡l-benzamida.

La hidrogenación de 0.15 gramos (0.33 milimoles) de 3-{3-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-5-tri-fluoro-metil-benzamida en 10 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano en la presencia de 20 miligramos de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"), la filtración, la concentración del filtrado, y la cromatografía (Cromatografía de Capa Delgada de Preparación: CH2CI2/MeOH, 9:1), dan el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 433; 1H-RMN (DMSO-d6): 9.72 (s, 1H, NH), 9.43 (s, 1H, NH), 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.82 (s, 2H, NH2).

Ejemplo 39: N -T4-(6-m eti l-am i no-pi rim id i n -4-iloxi)-f en ¡11 N'-(3-amino-metil-5-trifluoro-metil-fenil)-urea.

Ejemplo 40: 3-f 3-r4-(6-cloro-pi rim id i n -4-¡ I oxi) -f en i 11 -ureid?r-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida.

De una manera análoga al Ejemplo 14, se hacen reaccionar 250 miligramos (1.5 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3) disueltos en 3 mililitros de tetrahidrofurano, y una solución de 218 miligramos (1.5 milimoles) de 3-amino-N-metil-5-(trifluoro-met¡I)-benzamida (Paso 35.2) en 6 mililitros de éter, para obtener el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 466; HPLC BtRet = 2.31.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 40.1: N-metil-(3-nitro-5-trifluoro-metil)-benzamida. Se prepara en analogía al Paso 1.4 a partir de 2.35 gramos (10.0 mllimoles) de ácido 3-nitro-5-trifluoro-metil- benzoico (Lancaster), y 40 mililitros de NH3 (solución acuosa al 40 por ciento), para dar el compuesto del título. MS: [M - 1] = 247. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.09 (q, 1H, NH), 8.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 2.81 (d, 3H).

Paso 40.2: 3-amino-N-metil-5-(trifluoro-metil)-benzamida. Se prepara en analogía al Paso 1.5 a partir de 2.34 gramos (10 milimoles) de N-metil-(3-nitro-5-trifluoro-metil)-benzamida, mediante hidrogenación sobre 240 miligramos de Pd-C (al 10 por ciento, Engelhardt 4505). MS: [M + 1]+ = 219. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); 8.41 (q, 1H, NH), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.41 (s, 2H, NH2), 2.78 (d, 3H).

Ejemplo 41: 3-f 3-r4-(6-metil-am i no-pi rim id in-4-i loxi) fenip-ureido)-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida.

Se prepara en analogía al Ejemplo 16 a partir de 83 miligramos (0.18 milimoles) de 3-{3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida y 1.5 mililitros de metil-amina (al 33 por ciento en EtOH). MS: [M + 1]+ = 461. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.19 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H, NH), 8.65 (q, 1H, NH), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.82 (d, 3H).

Ejemplo 42: 3-f 3-r4-(6-azido-pi rim id in-4-i loxi)-f en i II-u reido)-N -metí l-5-trifluoro-metil-benzam ida.

El compuesto del título se prepara a partir de 300 miligramos (0.64 milimoles) de 3-{3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida, como se describe en el Ejemplo 7, para producir el compuesto del título, el cual se utiliza directamente como material de partida en el Ejemplo 43. MS: [M + 1]+ = 473.

Ejemplo 43: 3-f3-r4- 6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡p ureid?r-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida.

La hidrogenación de 0.3 gramos (0.64 milimoles) de 3-{3-[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-N-metil-5-trifluoro-metil-benzamida en 10 mililitros de 1 ,2-dimetoxi-etano en la presencia de 60 miligramos de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"), la filtración, y la concentración del filtrado, dan el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 447. 1H-RMN (DMSO-d6): 9.17 (s, 1H, NH), 8.82 (s, 1H, NH), 8.60 (q, 1H, NH), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.80 (d, 3H). HPLC BtRet = 1-82. Ejemplo 44: N-r4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡p-N'-(3-metil-amino-metil-5-trifluoro-metil-fen¡l)-urea.

Se puede sintetizar de una manera análoga a los compuestos descritos en la presente.

Ejemplo 45: N-T4-(2-am ¡no-pirim id in-4-i loxil-fen M1-N'-r4-(4-¡sopropM-pi erazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metM-fen¡n-urea, A una solución de 98 miligramos (0.33 milimoles) de trifosgeno en 11 mililitros de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2, enfriada en un baño de hielo, se agregan por goteo 302 miligramos (1.00 milimoles) de 4-(4-isopropil-piperazin-1 - ilmetil)-3-trifluoro-met¡l-anilina (Paso 15.2) y 0.14 mililitros (1.0 milimoles) de NEt3 en 5 mililitros de CH2CI2. Después de agitar durante 10 minutos en el baño de hielo, y durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega una suspensión de 202 miligramos (1.0 milimoles) de 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilam ina (Paso 45.3) y 0.14 mililitros (1.0 milimoles) de NEt3 en 5 mililitros de CH2CI2 durante 5 minutos. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, y después de la adición de Si02, se concentra de nuevo. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía de líquidos a presión media, y se eluye el compuesto del título con CH2CI2/metanol ( + 1 por ciento de NH3aq), 19:1 -> 9:1, y finalmente se üofiliza a partir de dioxano: Análisis C26H30N7F3O2 • 1.2 H20 • 0.1 C4H802: C,H,N,F; MS: [M + 1]+ = 530. 1H-RMN (DMSO-de): 9.06 (s, HN), 8.86 (s, HN), 8.10 (d, 5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, 9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, H2N), 6.09 (d, 5.5, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 0.99 (d, 6.7 Hz, 6H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 45.1: 2-cloro-4-(4-nitro-fenoxi)-pirim¡dina. 18 gramos (130 milimoles) de 2,4-dicloro-pirimidina disueltos en 100 mililitros de acetona se agregan lentamente a una solución de 5.32 gramos (130 milimoles) de NaOH y 16.64 gramos (118.4 milimoles) de 4-nitrofenol en 100 mililitros de H20 a 0°C. Después de agitar durante 23 horas a 80°C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se enfría, y el producto crudo precipitado se filtra, se lava con H20, y se seca al vacío. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.5 x 46 centímetros, hexano/EtOAc, 2:1): MS: [M + 1] + = 252. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 4.5 Hz, 1H, pirimidinilo), 8.33 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 7.56 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 7.31 (d, 4.5 Hz, 1H, pirimidinilo), Rf (hexano/EtOAc = 1:1): 0.38, HPLC BtRet = 5.97.

Paso 45.2: 4-(4-n¡tro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina. 4 gramos (15.9 milimoles) de 2-cloro-4-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina disueltos en 100 mililitros de EtOH y 100 mililitros de NH3 acuoso (25 por ciento), se agitan en una autoclave (2 bar) a 100°C durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el producto que se precipita se recupera en MeOH y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.5 x 26 centímetros, EtOAc/hexano/N H3, 50:50:1.5 ? 100:50:1.5), para dar el compuesto del título como un sólido blanco: Rf (EtOAc/hexano/ NH3: 100:50:1.5): 0.10; MS: [M + 1]+ = 233.

Paso 45.3: 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina. 1.68 gramos (6.7 milimoles de 4-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina disueltos en 50 mililitros de MeOH, se hidrogena en la presencia de 500 miligramos de níquel de Raney durante 4 horas. Después de filtrar sobre Hyflo y de lavar dos veces con 40 mililitros de EtOH, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.5 x 26 centímetros, EtOAc/hexano/N H3, 100:50:1.5 ? 200:50:1.5), para dar el compuesto del título como un sólido beige: Rf (EtOAc/hexano/ NH3: 100:50:1.5): 0.10; MS: [M + 1]+ = 203.

Ejemplo 46: N -|"4-(2-m etil-am i no-pi rim id in -4-i loxi)-f en ¡II N'-r4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-f en ill-u rea.

A una solución de 60 miligramos (0.20 milimoles) de trifosgeno en 7 mililitros (CH2CI2 bajo una atmósfera de N2 enfriada en un baño de hielo, se le agregan por goteo 181 miligramos (0.60 miUmoles) de 4-(4-isopropil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metü-anil¡na (Paso 15.2) y 83 microlitros (0.6 milimoles) de NEt3 en 3 mililitros de CH2CI2. Después de agitar durante 10 minutos en el baño de hielo y durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agrega una suspensión de 130 miligramos (0.60 milimoles) de [4-(4-am ino-fenoxi)-pirimidin-2-il]-metil-amina (Paso 46.2) y 83 microlitros (0.6 milimoles) de NEt3 en 3 mililitros de CH2CI2 durante 5 minutos. Después de 90 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, y después de la adición de Si02, se concentra de nuevo. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía de líquidos a presión media, y se eluye el compuesto del título con CH2CI2/ metanol ( + NH3aq al 1 por ciento), 97:3 ? 93:7: MS: [M + 1]+ = 544. 1H-RMN (CD30D/CDCI3) : 7.99 (d, 5Hz, 1H), 7.67 (d, 2Hz, 1H), 7.60 (dd, 8.6 Hz, 2 Hz, 1H), 7.55 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, 9.0 Hz, 2H), 5.96 (d, 5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (s, H3C), 2.70 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 1.12 (d, 6.3 Hz, 6H).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 46.1 : Metil-f4-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-in-amina. 2 gramos (7.95 milimoles) de 2-cloro-4-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina disueltos en 40 mililitros de MeNH2 (al 30 por ciento en EtOH), se agitan a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (SiO2; 4.5 x 30 centímetros, hexano/EtOAc, 1 :1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco: Rf (hexano/EtOAc, 2:1): 0.18; MS: [M + 1]+ = 247. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.33 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 8.24 (d/amplia, 1H, pirimidinilo), 7.35 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 6.22 (d, 6.0 Hz, 1H, pirimidinilo), 2.90 (s/amplia, 3H, CH3).

Paso 46.2: r4-(4-amino-fenoxi)-pirim¡din-2-ill-metil-amina. El compuesto del título se prepara mediante hidrogenación en la presencia de níquel de Raney a partir de metil-[4-(4-nltro-fenoxi)-pirim¡din-2-il]-amina: Rf (hexano/ EtOAc, 1 :1): 0.13; MS: [M + 1]+ = 217. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.04 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 6.95 (s/amplia, 1H, HN), 6.76 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 6.54 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 5.90 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 5.00 (s, 2H, NH2), 2.70 (s/amplia, 3H, CH3).

Ejemplo 47: N -r4-(2-clo ro-pirim id in-4-¡ loxi)-f en Ml-N' -T4-(dimetil-am i no-m eti l)-3-trifluoro-m eti l-fen Mi-urea.

El compuesto del título se prepara a partir de 2-cloro- 4-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina y 4-(dimetil-amino-metil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina.

Los compuestos de los Ejemplos 48 a 50 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente: Ejemplo 48: N-r4-(2-metil-am ino-pirimidin-4-iloxi)-f enill-N'-r4-(4-dim etil -am i no-met¡l)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea.

Preparación de acuerdo con el Ejemplo 45 a partir de 101 miligramos (0.43 milimoles) de 4-(N ,N-dimetil-amino-metil)-3-trifluoro-metil-anil¡na (Paso 20.1-2) y 100 miligramos (0.43 milimoles) de [4-(4-am ino-f enoxi)-pirimid¡n-2-il]-met¡l-amina (Paso 46.2). Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (CH2CI2/MeOH , 9:1), para dar el compuesto del título. MS: [M + 1]+ = 461; HPLC BtRet = 2.03, Rf CH2CI2/MeOH, 9:1): 0.65.

Ejemplo 49: N -f4-(2-m etil-am ¡no-pirim id i n -4-iloxi)-f enill-N,-r4-(4-terbutil-p¡perazinil-met¡p-3-trifluoro-metil-fen¡n-urea.

Se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 a partir de 146 miligramos (0.43 milimoles) de 4-(4-terbutil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil-am¡na (Paso 20.5) y 100 miligramos (0.43 milimoles) de [4-(4-am ino-fenoxi)-pirim idin-2-il]-metil-am¡na (Paso 46.2) y se agregan 83 microlitros (0.6 milimoles) de NEt3 en 3 mililitros de CH2CI2 durante 5 minutos. Después de 0.5 horas de agitación a temperatura ambiente, el producto precipitado se aisla mediante filtración. MS: [M + 1]+ = 558; p.f. 257-258°C, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.60 (bs, 1H, NH), 9.09 (s, 1H, NH), 8.78 (s, 1H, NH), 8.10 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.50 (bs, 1H, NH), 6.04 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 4H), 3.10 - 2.87 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).

Ejemplo 50: N-T4-(2-am ¡no-pirim id in-4-iloxi)-f en M1-N '-T4-(4-terbut¡l-piperazinil-metil)-3-tr¡fluoro-metil-fenip-urea.

Se prepara de acuerdo con el Ejemplo 45 a partir de 312 miligramos (0.98 milimoles) de 4-(4-terbutil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fen¡l-amina (Paso 20.5), y 200 miligramos (0.98 milimoles) de 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina (Paso 45.3). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el producto precipitado se aisla mediante filtración, y se lava con tetrahidrofurano frío, y se seca al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: [M + 1]+ = 548. 1H-RMN (DMSO-d6): 9.41 (s, 1H, HN), 9.17 (s, 1H, NH), 8.03 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.59 (bs, 2H), 6.01 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).

El material de partida (componente de amina) se prepara como se describe en el Ejemplo 20, Pasos 1 a 5. Ejem lo 51: Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga: 1) Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 45. 2) Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 46.

Eiem pío 52: De una manera análoga al Ejemplo 45, se preparan los siguientes compuestos: Paso 52c.1: N-r4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenill-2,2,2-trifluoro-acetamida. 2 gramos (5.71 milimoles) de N-(4-bromometil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) y 2.22 mililitros (17.14 müimoles) de N-etilpiperazina, disueltos en 55 mililitros de acetonitrilo, se agitan durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de evaporar el acetonitrilo bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20 y se extrae 3 veces con 70 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 30 mililitros de una solución de NaHC03 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.0 x 24 centímetros, Me0H/CH2CI2, 1:19), para dar un sólido amarillo: Rf (Me0H/CH2CI2, 1:4): 0.42; MS: [M + 1]+ = 384. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.40 (s/amplia, 1H, NH), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, 7.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H, CH2-arilo), 2.30 (m, 10H), 2.51 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3).

Paso 52c.2: 4-(4-etil-pi perazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil-amina. Una solución de 1.59 gramos (4.1 milimoles) de N-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-2,2,2-tri-f luoro-acetam ida en 41 mililitros de MeOH y 20.5 mililitros de una solución 1 M de K2C03 en H20, se agita bajo Ar a 70°C durante 1.5 horas. Después de evaporar el MeOH bajo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye con 80 mililitros de H20 y se extrae 3 veces con 60 mililitros de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mililitros de H20 y 30 mililitros de salmuera, se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 4.0 x 24 centímetros, Me0H/CH2CI2, 1:19), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: Rf (Me0H/CH2CI2, 1:4): 0.42; MS: [M + 1]+ = 288. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, 7.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H, CH2-arilo), 3.35 (m, 2H, CH2-CH3), 2.30 (m, 8H, piperazinilo), 2.51 (t, 6.5 Hz, 3H, CH3).

Paso 52d.1 3-pirid¡n-2-il-5-trifluoro-metil-fenil-amina.

El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento de [Lam F., Chan K.S. (1995), Synthesis of acyclic dinucleating Schiff base-pyridine and Schiff base-phosphine ligands. Tetrahedron Lett; 36(6): 919-922], mediante la agitación de 600 miligramos (2.44 milimoles) de 3-amino-5-bromo-benzo-trifluoruro, 1 gramo (2.69 miümoles) de 2-(tributilestanil)-piridina, y 285 miligramos de tetraquis-trifenil-fosfina Pd, disueltos en 10 mililitros de tetrahidrofurano durante 7 días bajo Ar a 90°C. La separación cromatográfica (Si02; 4.5 x 19 centímetros, EtOAc/hexano, 1:2 ? 2:3) da el compuesto del título como un sólido ligeramente castaño: Rf (hexano/EtOAc, 2:1): 0.17; MS: [M + 1]+ = 239. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (d, 4.5 Hz, 1H, piridinilo), 7.88 (m, 2H, piridinilo), 7.53 (s, 1H, fenil-CF3), 7.43 (s, 1H, fenil-CF3), 7.37 (m, 1H, piridinilo), 6.89 (s, 1H, fenil-CF3), 5.73 (s, 2H, NH2).

Eiem pío 53: De una manera análoga al Ejemplo 46, se preparan los siguientes compuestos: XX? H H> R2 * La síntesis de los bloques de construcción de trifluoro-metil-fenil-amina correspondientes se describen en los Pasos 53b.3 y 53d.1, respectivamente.

Paso 53b.1: Terbutil-éster del ácido (3-brom o-5-trifluoro-metil-feniD-carbámico. Una solución de 25 gramos (104 milimoles) de 3- bromo-5-trifluoro-metil-anilina, 24 gramos (110 milimoles) de (Boc)2O, y 1.2 gramos (10 milimoles) de dimetil-amino- piridina en 200 mililitros de MeCN, se agita a 60°C durante 10 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; hexano/EtOAc, 10:1), y se cristaliza a partir de hexano para dar el compuesto del título como cristales blancos: Rf (hexano/EtOAc, 1:5): 0.23; MS: [M + 1]+ = 341.

Paso 53b.2: Terbutil-éster del ácido r3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluoro-metil-fenill-carbámico. 6.8 gramos (20 milimoles) de terbutil-éster del ácido (3-bromo-5-trifluoro-metil-fenil)-carbámico, 2.6 mililitros (24 milimoles) de 1 -metil-piperazina, 2.7 gramos (28 millmoles) de NaOtBu, 6 mililitros de tri-terbutil-fosfina (al 10 por ciento en hexano, 3 milimoles), y 0.5 gramos (1 milimol) de tris-(dibenciliden-acetona)-di-paladio disueltos en 100 mililitros de tolueno, se agitan bajo Ar a 70°C durante 6 horas. La solución de la reacción se diluye con 200 mililitros de EtOAc, y se filtra sobre Hyflo. Después de lavar con 50 mililitros de salmuera, el filtrado se seca (MgSO4), se concentra bajo presión reducida, y se vuelve a precipitar a partir de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del título como un aceite castaño: Rf (MeOH/CH2CI2, 1:5): 0.45; MS: [M + 1]+ = 360. Paso 53b.3: 3-(4-metil-pi perazin- 1 -i l)-5-trifluoro-metil- fenil-amina. Una solución de 3.2 gramos (8.9 milimoles) de terbutiléster del ácido [3-(4-metü-piperazin-1 -il)-5-tri-fluoro-metil-fenll]-carbámico disueltos en 60 mililitros de HCl 2.5 N en 2-propanol, se agita a 60°C durante 5.5 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se divide entre 200 mililitros de EtOAc y 100 mililitros de una solución de NaHC03. La fase orgánica se lava con 50 mililitros de salmuera, se seca (MgSO4), y el solvente se evapora para dar el compuesto del título como un aceite castaño: MS: [M + 1]+ = 260; Rf (M eOH/C H2CI2, 1:5): 0.18; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.31 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.32 (s/amplia, 2H, NH2), 3.70/2.42 (m/m, 4H/4H, CH2-piperazinilo), 2.20 (s, 3H, CH3).

Paso 53d.1: 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-tr¡fluoro-metil-fenil-amlna. El compuesto del título se sintetiza mediante una reacción de sustitución nucleofílica a partir de 1-bromo-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno con la 1 -metil-piperazina (140°C, 4 horas), y además una reducción hidrogenolítica de la función nitro para la amina por medio de níquel de Raney; p.f.: 121-123°C; Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:5): 0.17; MS: [M + 1]+ = 260. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.21 (d, 9 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 5.35 (s/amplia, 2H, NH2), 2.70 (m/amplia, 4H, CH2), 2.36 (s/amplia, 4H, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3).

Ejemplo 54: 1 -f4-(6-am ¡no-pirim id in-4-iloxi)-f enil]-3-r3-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluoro-metil-fenip-urea.

Una solución de 252 miligramos (1 millmol) de 3-(6-metil-piridin-2-il)-5-trif luoro-metil-fenil-amina (Paso 54.2), y 0.I2 mililitros de NEt3 en 4.5 mililitros de CH2CI2, se agrega a 99 miligramos (0.33 milimoles) de trifosgeno disueltos en 9 mililitros de CH2CI2 a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega una solución de 202 miligramos (1 milimol) de 4-(4-am ¡no-fenoxi)-pipmidin-6-ilamina (Paso 54.3) y 0.12 mililitros de NEt3 en 4.5 mililitros de CH2CI2 y 0.5 mililitros de dimetilformamida. Después de agitar la solución de reacción castaña a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se evapora el solvente bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 2.5 x 18 centímetros, MeOH/CH2CI2/NH3, 5:95:0.5), para dar el compuesto del título como un sólido beige: Rf (MeOH/CH2CI2/N H3, 5:95:0.5): 0.06; MS: [M + 1]+ = 481. H-RMN (DMSO-d6): 9.21/8.83 (s/s, 1H/1H, urea), 8.29 (s, 1H, pirimidinilo), 8.06 (m, 2H, piridinilo), 7.93 (s, 1H, fenil-CF3), 7.80 (s, 1H, fenil-CF3), 7.79 (s, 1H, fenil-CF3), 7.51 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.26 (m, 1H, piridinilo), 7.06 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 6.77 (s, 2H, NH2), 5.66 (s, 1H, pirimidinilo), 2.51 (s, 3H, CH3).

Paso 54.1: 6-metil-2-(tributil-estanil)-piridina. El compuesto del título se sintetiza de una manera 0 análoga al procedimiento de Zhang y colaboradores (Synthetic Communications 31 (2001), 1129). A una solución de 3.83 gramos (22.2 milimoles) de 2-bromo-6-metil-piridina en 7 mililitros de tetrahidrofurano, se le agregan lentamente 13.9 mililitros de nBuLi (1.6 N en hexano; 22.2 milimoles) a -5 78°C bajo Ar. Después de agitar a -78°C durante 1.5 horas, se agregan lentamente 6 mililitros (22.2 milimoles) de cloruro de tributilestanilo, y la solución de la reacción se agita durante 30 minutos adicionales a -78°C. Después de la filtración de la mezcla de reacción, se aisla el compuesto del o título mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 5 x 16 centímetros, EtOAc/hexano, 1:9): aceite incoloro: Rf (hexano/EtOAc, 3:2): 0.42; MS: [M + 1]+ = 380.

Paso 54.2: 3-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluoro-metil-fenil amina. 1 gramo (4.19 milimoles) de 3-amino-5-bromo-benzo- trifluoruro, 1 gramo (2.60 milimoles) de 6-metil-2-(tributil- estanil)-piridina, y 30 miligramos de tetraquis-trifenil-fosflna Pd disueltos en 1.5 mililitros de tetrahidrofurano, se agitan en un tubo sellado en un horno de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Suecia) bajo Ar a 140°C durante 1,000 segundos. La separación cromatográfica (S¡02; 5 x 18 centímetros, EtOAc/Hexano, 1:9 ? 2:3) da el compuesto del título como un aceite incoloro: Rf (hexano/EtOAc, 3:2): 0.42; MS: [M + 1]+ = 253. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (t, 6.5 Hz, 1H, piridinilo), 7.74/7.70 (s/s, 1H/1H, fenil-CF3), 7.69 (d, 6.5 Hz, 1H, piridinilo), 7.12 (d, 6.5 Hz, 1H, piridinilo), 6.91 (s, 1H, fenil-CF3), 3.95 (s/amplia, 2H, NH2), 2.63 (s, 3H, CH3).

Paso 54.3: 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-6-ilamina. 2.0 gramos (9.725 milimoles) de 4-(6-cloro-pirim¡din-4-i I oxi)-an ¡lina (Paso 1.2) disueltos en 80 mililitros de NH3 acuoso (25 por ciento) y 60 mililitros de EtOH, se agitan en un tubo sellado a 80°C durante 23 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida sobre un baño de agua a 40°C, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (Si02, 5.5 x 65 centímetros; CH2CI2/MeOH, 9:1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco: Rf (CH2CI2/MeOH = 9:1): 0.37; MS: [M + 1]+ = 203. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H, plrim idinilo), 6.74 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.70 (s, 2H, NH2), 6.57 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.51 (s, 1H, pirimidinilo), 5.03 (s, 2H, NH2).

Ejem pío 55: Se sintetizan compuestos adicionales mediante formación de urea de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 54: * El grupo-OH de la amina fenólica está protegido por ter- butil-dimetil-sililo. Después de la formación de urea, el grupo protector de ter-butll-dimetil-sililo del oxígeno fenólico se divide por medio de HF en piridina (al 30 por ciento).

Paso 55a.1a: 4-f 6-(4-n¡tro-fenoxi)-pirimidin-4-ilam inol-fenol . 3 gramos (11.9 miUmoles) de 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.1), 1.95 gramos (17.9 milimoles) de 4-amino-fenol , y 3.04 mililitros (17.9 miUmoles) de di-isopropil-etil-amina disueltos en 50 mililitros de 2-propanol, se agitan a 85°C durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se precipita el producto como un sólido fino incoloro: Rf (EtOAc/hexano, 2:1): 0.48; MS: [M + 1]+ = 245. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.40/9.25 (s/s, 2H, NH/OH), 8.28 (d, 7.5 Hz, 2H, fenll-N02), 8.26 (s, 1H, pirimidinilo), 7.40 (d, 7.5 Hz, 2H, fenil-N02), 7.24 (d, 8.0 Hz, 2H, fenil-OH), 6.77 (d, 8.0 Hz, 2H, fenü-OH), 6.15 (s, 1H, pirimidinilo).

Paso 55a.1b: f4-(terbutil-dimet¡l-sililox¡)-fen¡ll-r6-(4-nitro-fenoxi)-pir¡midin-4-in-am¡na. 1.5 gramos (4.63 milimoles) de 4-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirim¡din-4-ilam¡no]-fenol, 1.39 gramos (9.26 miUmoles) de cloruro de terbuti l-dimetil-sililo , 1.29 mililitros (9.26 mili-moles) de NEt3, disueltos en 20 mililitros de dimetil- formamida, se agitan durante 3.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, y de disolver en un regulador de fosfato (50 mililitros, pH = 7), se extrae el producto mediante 10 mililitros de EtOAc, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02; 3.0 x 17 centímetros, EtOAc/hexano, 1:1 ? 4:1), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: MS: [M + 1]+ = 439. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.56 (s, 1H, NH), 8.28 (m, 3H, pirimidinilo, fenil-N02), 7.40 (m, 4H, fenil-OTBS, fenil-N02), 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H, fenil-OTBS, 6.20 (s, 1H, pirimidinilo), 0.93 (s, 9H, TBS), 0.18 (s, 6H, TBS).

Paso 55a.1c: T6-(4-am ino-fenoxi)-pirimidin-4-il1-r4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil1-amina. 1.8 gramos (4.1 miUmoles) de [4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-[6-(4-nitro-fenoxi)-pir¡mid¡n-4-il]-amina, se hidrogenan en la presencia de 0.4 gramos de níquel de Raney en 50 mililitros de EtOH/THF (35/15) durante 3 horas, y se purifican mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 3.0 x 18 centímetros, EtOAc/hexano, 1:1 ? 4:1), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: Rf (EtOAc/hexano = 2:1): 0.22; MS: [M + 1]+ = 409. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (s, 1H, NH), 8.20 (s, 1H, pirimidinilo), 7.37 (d, 8.8 Hz, 2H, fenil-OTBS), 6.77 (d, 8.8 Hz, 2H, fenil-NH2), 6.70 (d, 8.8 Hz, 2H, fenil-OTBS), 6.55 (8.8 Hz, 2H, fenil-N H2) , 5.79 (s, 1H, pirimidinilo), 5.02 (s, 2H, NH2), 0.90 (s, 9H, TBS), 0.12 (s, 6H, TBS).

Paso 55b.2: 4-dimetil-amino-metil-3-trif luoro-metil-fenil-amina. 1.8 gramos (5.14 milimoles) de N-(4-bromo-metil-3-trifluoro-metll-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Paso 14.2) disueltos en 25 mililitros de HNMe2 (al 30 por ciento en EtOH), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego (para la saponificación de la función de 2,2,2-trifluoro-acetamida) adicionalmente a 50°C durante 3 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (S¡02; 5.5 x 17 centímetros, acetona/CH2CI2/N H3, 5:94:1 ? 50:49:1), para dar un aceite amarillo: Rf (acetona/CH2CI2/ NH3, 50:49:1): 0.73; MS: [M + 1]+ = 219. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, 4.5 Hz, 1H), 6.76 (d, 8.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H, CH2), 3.33 (s, 2H, NH2), 2.12 (s, 6H, CH3).

Paso 55c.1a: (3-metoxi-fenil)-r6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-¡n-amina. 5 gramos (19.9 miUmoles) de 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.1) y 4.88 mililitros (43.8 milimoles) de M-anisidina disueltos en 7.5 mililitros de di-iso-propil-etil- amina y 85 mililitros de 2-propanol, se ponen a reflujo durante 162 horas. Durante la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo se precipita para dar el compuesto del título como cristales blancos, los cuales se lavan con MeOH frío: MS: [M + 1]+ = 339. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 9.69 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, pirimidinilo), 8.31 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.44 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.29 (s/amplia, 1H, MeO-fenilo), 7.23 (t, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 7.16 (d, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenllo), 6.62 (d/amplla, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 7.97 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 5.11 (s, 2H, NH2), 3.74 (s, 3H, CH3).

Paso 55c.1b: í6-(4-ami no-fenoxi)-pirimidin-4-ill-(3-metoxi-fenil)-amina. 5.4 gramos (16 miUmoles) de (3-metoxi-fenil)-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amina disueltos en 160 mililitros de MeOH/THF, 2:1, se hidrogenan en la presencia de níquel de Raney durante 16 horas. Después de filtrar la suspensión de la reacción sobre Hyflo, y de concentrar la mezcla de reacción, se precipita el compuesto del título como cristales blancos: MS: [M + 1]+ = 309. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.47 (s, 1H, NH), 8.36 (s, 1H, pirimidinilo), 7.31 (s/amplia, 1H, MeO-fenilo), 7.19 (t, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 7.14 (d, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 6.88 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 6.63 (d, 9.8 Hz, 2H, fenilo), 6.58 (d/amplia, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 7.97 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 5.06 (s/amplia, 2H, NH2) 5.11 (s, 2H, NH2), 3.73 (s, 3H, CH3); HPLC BtRet : 3.82.

Paso 55c.2: 4-morf olin-4-il-3-trif luoro-metil-fenil-am ina. El compuesto del título se sintetiza mediante una reacción de sustitución nucleofílica a partir de 1-bromo-4-nitro-2-trifluoro-metil-benceno con la morfolina (140°C, 4 horas), y además reducción hidrogenolítica de la función nitro hasta la amina por medio de níquel de Raney: p.f.: 149-151°C; Rf (hexano/EtOAc, 1:1). 0.30; MS: [M + 1]+ = 247. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.22 (d, 9 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.37 (s/amplia, 2H, NH2), 3.62 (m/amplia, 4H, CH2), 2.67 (m, 4H amplia, CH2).

Paso 55d.1a: 4-r6-(4^nitro-fenoxi)-pirimidin-4-ilaminol-ciclohexanol . 300 miligramos (1.19 miUmoles) de 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.1) y 184 miligramos (1.60 mili-moles) de 4-amino-ciclohexanol, disueltos en 0.5 mililitros de di-iso-propil-etil-amina y 30 mililitros de 2-propanol, se ponen a reflujo durante 3 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación instantánea dos veces (SiO2; 2.5 x 12 centímetros, hexano/EtOAc, 1:1 ? MeOH/EtOAc, 5:95. Si02; 2 x 15 centímetros, 5 ? 10 por ciento de MeOH en CH2CI2), para dar un aceite incoloro: Rf (MeOH/CH2CI2, 1:9): 0.50; MS: [M + 1]+ = 331. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.30 (d, 10.5 Hz, 2H, fenilo), 8.14 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 7.43 (d, 8.5 Hz, 1H, NH), 7.38 (d, 10.5 Hz, 2H, fenilo), 5.95 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 5.06 (s/amplia, 2H, NH2), 4.55 (d, 4.5 Hz, 1H, OH), 3.76 (s/amplia, 1H, CH), 3.41 (m/amplia, 1H, CH), 1.92 - 1.80 (m, 4H, CH2), 1.25 (m, 4H, CH2).

Paso 55d.1b: 4-í6-(4-am ino-f enoxi)-pi rim idin-4-ilam inol-ciclohexanol . 100 miligramos (0.30 milimoles) de 4-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-ilam¡no]-ciclohexanol, disueltos en 15 mililitros de MeOH, se hidrogenan en la presencia de níquel de Raney durante 3 horas. Después de filtrar la suspensión de la reacción sobre Hyflo y de evaporar el solvente, se purifica el producto crudo mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02; 2 x 20 centímetros, acetona/ CH2CI2/NH3, 5:94:1 ? 50:49:1), para dar el compuesto del título como un aceite amarillento: Rf (MeOH/CH2CI2/NEt3, 15:84:1): 0.12; MS: [M + 1]+ = 301. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.09 (s, 1H, pirimidinilo), 7.13 (d, 8.5 Hz, 1H, NH), 6.76 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 6.56 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 5.55 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 5.06 (s/amplia, 2H, NH2), 4.56 (d, 4.0 Hz, 1H, OH), 3.64 (s/amplia, 1H, CH), 3.38 (m/amplia, 1H, CH), 1.79 (m, 4H, CH2), 1.23 (m, 4H, CH2).

Eiem pío 56 Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga: Ejemplo 57: 1 -T4-(6-am i no-pirim id in-4-i loxi)-f en M1-3-(4- pirid¡n-2-M-3-trifluoro-metil-fenil)-urea. En un tubo sellado, 150 miligramos (0.320 milimoles) de 1-[4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-brotno-3-tri-fluoro-metil-fenü)-urea (Paso 57.3), 590 miligramos (1.603 miUmoles) de 2-(tributil-estanil)-piridina y 97 miligramos (0.084 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, se suspenden en 1,4-dioxano bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 2.5 horas a 150°C, se remueve el solvente bajo presión reducida. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/MeOH, 95:5) y la cristalización a partir de éter, dan el compuesto del título como un polvo blanco: p.f.: 188-192°C; R, (CH2CI2/MeOH, 9:1): 0.19; MS: [M + 1]+ = 470; HPLC ctRet = 5.49.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 57.1: 2-(4-brom o-3-trifluoro-metil-fenil)-3-F4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenip-urea. A una solución de 4.0 gramos (16.15 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Ejemplo 1; Paso 1.3) en 13 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se agregan 3.88 gramos (16.15 milimoles) de 4-bromo-3-trifluoro-metü-aniUna disueltos en 85 mililitros de éter. Después de agitar durante 27 horas a temperatura ambiente, se filtra el producto y se lava con éter. Después de secarse, se obtiene el compuesto del título como cristales blancos: p.f.: 179-182°C; Rf (EtOAc): 0.55; MS: [M + 1]+ = 489; HPLC ctRet = 7.46.

Paso 57.2: 1-[4-(6-azido-p¡rim¡din-4-iloxi)-fen¡n-3-(4- bromo-3-trifluoro-meti!-fen¡l)-urea. Una mezcla de 4.13 gramos (8.47 milimoles) de 1-(4-bromo-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-¡lox¡)-fenil]-urea y 1.1 gramos (16.94 milimoles) de NaN3 en 65 mililitros de dimetil-formamida, se agita durante 19 horas a 50°C, y durante 6 horas a 60°C. La mezcla de reacción se vierte en 150 mililitros de agua y se extrae con EtOAc (3 x 350 mililitros). Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso de hidrogenación (Paso 47.3). Rf (EtOAc): 0.58; MS: [M + 1]+ = 494; HPLC ctRet = 7.58.

Paso 57.3: 1-r4-(6-am¡no-pirimidin-4-iloxi)-fenil1-3-(4-bromo-3-trif!uoro-meti!-feni!)-urea. 4.1 gramos (8.3 miUmoles) de 1 -[4-(6-azido-pirimidin-4-iloxi)-fen¡l]-3-(4-bromo-3-tpfluorometil-fenil)-urea disueltos en 80 mililitros de EtOH, se hidrogenan en la presencia de 1 gramo de níquel de Raney a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se filtra y se concentra. La cromatografía en columna (Si02; EtOAc) y la cristalización a partir de éter, dan el compuesto del título: p.f.: 186-188°C; Rf (EtOAc): 0.18; MS: [M + 1]+ = 469; HPLC ctRet = 5.49.

Ejemplo 58: 1 -r4-(6-amino-pirim id in-4-i loxi)-f enM1-3-(4-piridin-3-il-3-trifluoro-met¡l-fenil)-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 57, utilizando 3-(1 , 1 , 1 -tributil-estanil)-piridina: p.f.: 132-135°C; MS: [M + 1]+ = 467; HPLC ctReí = 3.54.

Ejemplo 59: 1 -T4-(6-am i no-pirim id i n-4-i loxi)-f en M1-3-(4-piridin-4-M-3-trifluoro-metil-fenil)-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 57, utilizando 4-(1 , 1 , 1 -tributil-estanil)-piridina: p.f.: 131-135°C; MS: [M + 1]+ = 467; HPLC ctRet = 3.51.

Ejemplo 60: 1 -(4-(6-am ino-pirim id in-4-iloxi)-f enM1-3-r4-(6-metil-p i ridin-2-il)-3-trifluoro-metil-fen Mi-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 57 utilizando 2-metil-6-tributil-estanil-piridina (Paso 54.1): p.f.: 130-133°C; MS: [M + 1]+ = 481; HPLC ctRet = 3.66.

Ejemplo 61 : 1-r4-(6-metil-amino-pirimid¡n-4-iloxi)-fenip- 3-(4-p¡ridin-2-il-3-trifluoro-metil-fenil)-urea. En un tubo sellado, 136 miligramos (0.282 milimoles) de 1-(4-bromo-3-trifluoro-metil-fenil)-3-[4-(6-metil-amino- pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (Paso 61.1), 129 miligramos (0.35 milimoles) de 2-(tributil-estanil)-piridina, y 36 miligramos (0.031 milimoles) de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, se suspenden en 0.5 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas (Emrys Optimizer) durante 85 minutos a 140°C. Después de la filtración, se evapora el licor madre y se pasa por cromatografía (S¡02; CH2CI2/MeOH, 95:5). Por medio de cromatografía de capa delgada de preparación (Si02; CH2CI2/MeOH, 9:1), se obtiene el compuesto del título como un polvo blanco; p.f.: 114-118°C; Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1): 0.32; MS: [M + 1]+ = 481; HPLC ctRet = 3.78.

El material de partida se prepara como sigue: Paso 61.1: 1-(4-bromo-3-trifluoro-metil-fenil)-3-r4-(6-metil-amino-pirimidin-4-iloxi)-fen¡p-urea. 3 gramos (6.15 mllimoles) de 1 -(4-bromo-3-trifluorometil-fenil)3-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-urea (Paso 57.1), se disuelven en 35.5 mililitros de una solución al 33 por ciento de MeNH2 en EtOH, y se agitan en un baño de hielo durante 4 horas. Después de remover el solvente bajo presión reducida, el residuo se pasa por cromatografía (Si02; EtOAc), y se cristaliza a partir de éter, para dar el compuesto del título como cristales blancos: p.f.: 161-164°C; Rf (EtOAc): 0.26; MS: [M + 1]+ = 482; HPLC ctRet = 5.64.

Ejemplo 62: 1 -r4-(6-metil-am ino-pí rim id in-4-Moxi)-f en ¡11-3-(4-piridin-3-M-3-trifluoro-metil-fenil)-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 61 utilizando 3-(1 , 1 , 1 -tributil-estanil)-piridina: p.f.: 118-123°C; MS: [M + 1]+ = 481; HPLC ctRet = 3.67.

Ejemplo 63: 1 -T4-(6-m eti l-am i no-pí rim id i n -4-iloxi)-f en ¡II-3-(4-p¡ridin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil)-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 61 utilizando 4-(1 , 1 , 1 -tributil-estanil)-piridina: p.f.: 127-130°C; MS: [M + 1]+ = 481; HPLC ctRet = 3.64.

Ejemplo 64: 1 -T4-(6-m et i l-am i n o-p i ri m i d i n -4-i I oxi)-f en i II -3-r4-(6-metil-pirid i n-2-il)-3-trifluoro-m eti l-fen Mi-urea. El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 61 utilizando 2-metil-6-tri butilestanil-piridina (Paso 54.1): p.f.: 106-109°C; MS: [M + 1]+ = 495; HPLC ctRet = 3.80.

Ejemplo 65: N -r4-(6-cloro-pi rim id in -4-i loxi -f en i II - N t - T4 • (4-etil-piperazin-1-ilmetM)-3-cloro-fen Mi-urea.

A una solución de 720 miligramos (2.8 milimoles) de 4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-3-cloro-anilina (Paso 65.3) en 30 mililitros de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de N2, se le agregan 710 miligramos (2.86 milimoles) de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Paso 1.3). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra parcialmente, y se cristaliza el compuesto del título mediante la adición de di-iso-propil-éter: MS: [M + 1] + = 501; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.91 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (d, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, 9 Hz, 2H), 7.36 (d, 8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 7.18 (d, 9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.43 (m, 8H), 2.32 (q, 7.1 Hz, 2H), 0.99 (t, 7.1 Hz, H3C).

El material de partida se prepara como sigue: Paso 65.1 : (4-nitro-2-cloro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona.

De una manera análoga al Paso 5.1, 5.0 gramos (24.8 milimoles) de ácido 4-nitro-2-cloro-benzoico se activan con 6.0 mililitros (71 milimoles) de cloruro de oxalilo, y se hacen reaccionar con 6.6 mililitros (52 milimoles) de 1-etil-piperazina, produciendo el compuesto del título: MS: [M + 1] + = 298; HPLC AtRet = 7.3.

Paso 65.2: (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-etil-plperazin-1-il)-metanona. La hidrogenación de 7.29 gramos (24.5 miUmoles) de (4-nitro-2-cloro-fenil)-(4-etüpiperazin-1 -il)-metanona en 130 mililitros de etanol en la presencia de 1.3 gramos de níquel de Raney, como se describe en el Paso 1.5, y la cristalización a partir de tolueno, dan el compuesto del título: p.f.: 123-124°C; MS: [M + 1]+ = 268.

Paso 65.3: 4-(4-etil-piperaz¡n-1-ilmetil)-3-cloro-anil¡na. De una manera análoga al Paso 5.3, 5.06 gramos (18.9 miUmoles) de (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona en 60 mililitros de tetrahidrofurano, se reducen mediante 57 mililitros de BH3 (1 M en tetrahidrofurano). La cromatografía (S¡02; CH2CI2/MeOH/ NH3aq, 95:5:1 ? 80:20:1) da el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 254; 1H-RMN (CDCI3): 7.21 (d, 8 Hz, 1 H), 6.72 (d, 2.3 Hz, 1 H), 6.58 (dd, 8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, H2N), 3.57 (s, 2H), 2.6 (m, 8H), 2.47 (q, 7.2 Hz, 2H), 1.13 (t, 7.2 Hz, H3C).

Ejemplo 66: 1 -T4-(2-am ino-pirim id i n-4-iloxi-f en i I1-3-C4- piperazin-1-ilmetM-3-trifluoro-metil-fenil)-urea.

La hidrogenación de 107 miligramos (0.172 milimoles) de benciléster del ácido 4-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-2-trifluoro-metil-bencil)-piperazin-1-carboxílico (Ejemplo 51. h .1 ) en 6 mililitros de metanol en la presencia de 20 miligramos de Pd/C (al 10 por ciento; Engelhard 4505), la filtración, y la cromatografía por evaporación instantánea Combi Flash (CH2CI2/MeOH + NH3aq al 1 por ciento, 95:5 ? 4:1), dan el compuesto del título: Rf (CH2CI2/MeOH/NH3aq, 80:20:1): 0.10; HPLC AtRet = 7.6; MS: [M + 1]+ = 488; 1H-RMN (CD3OD): 8.09 (d, 5.9 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.12 (d, 9.0 Hz, 2H), 6.18 (d, 5.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.48 (m, 4H).

Ejemplo 67: 1-r4-(2-metil-amino-pirimidin-4-iloxi-fenip-3 (4-p¡perazin-1-ilmetil-3-tr¡fluoro-metil-fenil)-urea.

Se puede preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos en la presente.

Ejemplo 68: N -(6-f 4-f3-f3-trif I uoro-metil-f en i l)-u reído! fenoxi>-pirimidin-4-il)-acetamida.

-A fl cp La N-(4-(4-cloropirimidin-6-il)-oxifenil)-N'-(3-trifluoro-metil-fenil)-urea (Paso 68.1) (100 miligramos, 0.245 mili-moles), la acetamida (40 miligramos, 0.68 milimoles), Pd2(dba)3 [tris-(dibencil¡denacetona)-dipaladio(0)] (6 miligramos), 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimet¡l-xantreno (9 miligramos), y Cs2C03 (160 miligramos), se agitan en tetrahidrofurano (3 mililitros) a 55°C durante 8 horas bajo argón. Después de la filtración y de la evaporación del solvente, el producto se aisla mediante cromatografía de capa delgada de preparación (4 placas de 20 x 20 centímetros, acetona/CH2CI2 = 3:7): sólido blanco, M + H = 431.9. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.85 (s, 1H, pirimidinilo), 9.03/8.84 (s/s, 1H/1H, urea), 8.45 (s, 1H, NH), 7.98 (s, 1H, piri idinilo), 7.56 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d/s, 9.0 Hz, 2H/1H), 7.29 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, 9.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H, CH3), Rf (acetona/CH2CI2 = 3:7): 0.34.

Paso 68.1: N-(4-(4-cloro-pirim¡d¡n-6-il)-oxifenil)-N'-(3-trif uoro-metil-feniP-urea.

Después de agitar el isocianato de 3-tri-fluoro-metil-fenilo (412 miligramos, 2.2 milimoles), (4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxp-anilina (Paso 68.2; 0.25 gramos, 1.1 miUmoles), y piridina (0.18 mililitros), disueltos en tetrahidrofurano (3 mililitros) durante la noche, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 2.5 x 17 centímetros; acetona/CH2CI2 = 5:95 - 1:9), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: M + H = 408.9/410.9, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, NH), 8.63 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinilo), 8.01 (s, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.57 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.50 (m, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.32 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinilo), 7.29 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, -CFs-fenilo), 7.15 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:9): 0.54; p.f. = 187.4- 189.7°C.

Los materiales de partida se preparan como sigue: Paso 68.2: (4-(6-cloro-pírimid¡n-4-il-oxi)-anilina. La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Paso 68.3; 3.6 gramos, 14.3 milimoles) disuelta en MeOH (250 mililitros), se hidrogena en la presencia de níquel de Raney (3 gramos) a 40°C durante 3 días. La solución de la reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida, y se cristaliza a partir de EtOAc/hexano, para dar la 4-cloro-6-(4-amino-fenoxp-pirimidina: M + H = 222/224; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H, piperidinilo), 7.13 (s, 1H, piperidinilo), 6.83 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.56 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.12 (s, 2H, NH2); p.f. = 135.5-138.1 °C.

Paso 68.3: 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxp-pirimidina. El 4-nitrofenol (2.8 gramos, 20.1 milimoles), la 2,4-dicloro-pirimidina (3 gramos, 20.1 milimoles), NaOH (0.8 gramos, 20.1 milimoles) disueltos en H20/acetona (80 mililitros; 1:1), se agitan a 60-65°C durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, 4.5 x 22 centímetros, EtOAc/hexano = 1:4), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro: M + H = 252/254; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H, pirimidinilo), 8.34 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.58 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.53 (s, 1H, pirimidinilo); Rf (EtOAc/hexano = 1:1): 0.16; p.f. = 125.4-126.6°C.

Ejemplo 69: N -(6-f 4-r3-(4-morf olin -4-¡l-3-trif luoro-metil fenin-ureidol-fenoxi?-pirimidin-4-in-acetamlda.

El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 68 a partir de 1-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxl)-fen¡l]-3-(4-morfolin-4-il-3-trifluoro-metil-fenil)-urea (Paso 69.1): sólido beige, M + H = 516.9, HPLC [20 ? 100 por ciento de CH3CN (ácido trifiuoro-acético al 0.1 por ciento) y H20 (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) en 7 minutos, y quedando en el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento) durante 2 minutos]: tRet = 7.72 minutos, Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.42.

Paso 69.1: 1-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenin-3-(4-morfolin-4-il-3-trif!uoro-metil-fenil)-urea. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 , empezando a partir del compuesto del Paso 55c.2: sólido blanco, M - H = 491.9, HPLC [20 ? 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) y H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) en 7 minutos y quedando en el 100 por ciento de CH3CN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) durante dos minutos]: tRet = 7.52 minutos, Rf (Me0H/CH2CI2 = 3:97): 0.17.

Ejemplo 70: Metiléster del ácido 6-(4-f 3-T4-f 4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-tr¡fluoro-metil-fenil1-ureid?r-fenox¡)-pirimidin-4-ill-carbámico. 787 microlitros (10.2 miUmoles) de cloroformato de metilo disueltos en 10 mililitros de CH2CI2 se agregan lentamente a una solución de 160 miligramos (0.31 miUmoles) de 1-[4-(6-am¡nopirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea (Paso 70.1), 5.6 mililitros de piridina, y 20 miligramos de dimetü-amino-piridina en 16 mililitros de CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la suspensión resultante se filtra, el filtrado se diluye con 100 mililitros de EtOAc, se lava dos veces con H20 y salmuera. Las capas acuosas se extraen dos veces con EtOAc, las fases orgánicas se secan (Na2SO4) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación instantánea Combi Flash (CH2CI2/NH3aq/Me0H, 96:1:3 ? 90:1:9) da cristales blancos: p.f.: 191-193°C; Análisis C27H30N7F3O4: C.H.N; MS: [M + 1]+ = 574.

Paso 70.1: 1-r4-(6-amino-pirimidin-4-iloxp-fen¡l1-3-r4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenill-urea. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 19: Análisis C25H28N7F3O2 • 0.86 H20: C,H,N,F,H20; MS: [M + 1]+ = 516; HPLC AtRet = 8.0.

Ejemplo 71: 1-r4-(2-acetil-amino-pirimidin-4-Moxp-fenM1-3-r4-(4-metil-piperazin-1-Mmetil)-3-trifluoro-metil-fen¡n-u rea.

Se agregan 119 microlitros (1.67 milimoles) de cloruro de acetilo disueltos en 7 mililitros de CH2Cl2 durante 2.5 horas a una solución de 250 miligramos (0.50 milimoles) de 1-[4-(2-amino-pirimidin-4-iloxl)-fen¡l]-3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-fenil]-urea (Ejemplo 52a) y 10 miligramos de dimetil-amino-piridina en 6.5 mililitros de piridina. Después de agitar durante otra hora, la mezcla se diluye con 200 mililitros de agua y 250 mililitros de EtOAc. La capa acuosa separada se vuelve a extraer dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran al vacío. La cromatografía de fase inversa (Gilson System) da el compuesto del título: acetona/EtOH + Et3N al 1 por ciento, 95:5 ? 4:1; MS: [M + 1]+ = 544; Rf (aceton a/EtO H/Et3N , 80:20:1): 0.11; HPLC AtRe = 7.8.

Eiem pío 72: Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos: Ejemplo 73: 3-f3-(4-f 6-r4-terbutil-d im etil-si lan iloxp-fenil-amino1-pirimid¡n-4-iloxi>-fenil)-ureido1-5-trifluoro metil-benzamida.

El compuesto del título se prepara mediante la formación de urea a partir de [6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-¡l]-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-amina y 3-amino-5-trifluoro-metil-benzamida (Paso 73.1) de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 54: MS: [M + 1] + = 639; Rf (MeOH/CH2CI2) = 1:9): 0.49.

Paso 73.1: [6-(4-am¡no-fenoxp-pirimidin-4-in-[4-ter-butil- dimetil-silaniloxp-fenill-amina. El compuesto del título se prepara como se describe en la Publicación Internacional Número WO 2003/099771.

Ejemplo 74: 1 -(3'-cloro-2-trif luoro-metil-bifenil-4-il)-3 f4-r2-(4-dimetil-amíno-butil-amino)-pirimidin-4-¡lox¡1-2-m etil-f en i I )-u rea.

Una solución de 3'-cloro-2-trif I uoro-metil-bifenil-4-amina (48 miligramos, 0.18 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (67 microlitros, 0.38 milimoles, 2.2 equivalentes) en CH2CI2 (0.6 mililitros), se agrega por goteo a una solución fría (0°C) de tri fosgeno (19 miligramos, 0.07 milimoles) en CH2CI2 (0.6 mililitros). Luego se agrega a la mezcla de reacción, una solución de N-[4-(4-amino-3-metil-fenoxi)-pirimidin-2-ilJ-N', N'-dimetil-butan-1 ,4-diam ina (56 miligramos, 0.18 miUmoles) y di-isopropil-etil-amina (66 microlitros, 0.38 milimoles, 2.2 equivalentes) en CH2CI2 (1.1 mililitros). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 10 minutos, y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía de líquidos a presión media (CH3CN/H20/ TFA) del material crudo proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: MS: 613.9 [M] + ; HPLC DtRet = 4.2.

Paso 74.1 N-í4-(4-amino-3-metil-fenoxi)-pirimidin-2-in- N'.N'-dimetil-butan-1.4-diamina.

Una mezcla de [4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-amina (808 miligramos, 3.43 milimoles), 4-di-metil-amino-butil-amina (438 miligramos, 3.77 milimoles, 1.1 equivalentes), y K2CO3 (1.3 gramos, 9.26 milimoles, 2.7 equivalentes) en dimetil-formamida (8 mililitros) se agita durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y se filtra a través de un embudo sinterizado de vidrio. El filtrado se concentra al vacío. La purificación del material crudo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/MeOH, 9:1 ? CH2CI2/MeOH + NH3aq al 1 por ciento, 9:1) proporciona el compuesto del título como un aceite amarillo: MS: 316.1 [M] + ; Rf = 0.23 (CH2CI2/MeOH + NH3aq al 1 por ciento, 4:1).

Paso 74.2: r4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-feni 11-amina.

Una mezcla de 2-cloro-4-(3-metil-4-nitro-fenoxp- pirimidina (992 miligramos, 3.73 miUmoles) y níquel de Raney (700 miligramos) en MeOH/THF (3:1, 40 mililitros) se agita durante 7 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo: MS: 236.0 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 2.2.

Paso 74.3: 2-cloro-4-(3-metil-4-nitro-fenoxp- irimidina.

Se agrega 2,4-dicloro-pirimidina (3.7 gramos, 25.17 milimoles, 2 equivalentes) en una porción, a una mezcla de 4-nitro-m-cresol (1.9 gramos, 12.59 milimoles) y NaOH en polvo (0.605 gramos, 15.11 milimoles, 1.2 equivalentes) en dimetil-formamida (25 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluye con H20 (300 mililitros), y se extrae con EtOAc (600 mililitros).

La capa acuosa se satura con NaCI y se extrae con CH2Cl2/MeOH (9:1, 300 mililitros 2 veces). La fase orgánica combinada se seca (Na2S0 ), se filtra, y se concentra. El material cristalino amarillo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano ? hexano/EtOAc, 6:1 -» 4:1), para proporcionar el compuesto del título como cristales blancos: HPLC DtRet = 4.7; Rf = 0.17 (hexano/EtOAc, 3:1).

Paso 74.4: 3'-clo r 0-2 -trif luoro-m eti -bifeni l-4-amina, Una mezcla de 5-amlno-2-bromobenzotrifluoruro (500 miligramos, 2.1 miUmoles), ácido 3-cloro-fenil-borónico (970 miligramos, 6.2 milimoles, 3 equivalentes), Pd(PPh3)4 (70 miligramos, 0.018 milimoles, 0.03 equivalentes), Na2C03 (solución 2 M en H20, 5 mililitros, 10 milimoles, 4.76 equivalentes), y tolueno (14 mililitros), se agita a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se filtra a través de un cojín de Celite, lavando la torta del filtro con CH2CI2 y H20. Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (60 mililitros, 2 veces). La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2SO ), se filtra, y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía de líquidos a presión media (CH3CN/H20/TFA) del material crudo proporciona el compuesto del título: MS: 270.0 [M - 2]"; HPLC DtRet = 4.9.

Ejemplo 75: 2-(3'-bromo-2-trif luo ro-metil-bif enil-4-¡P-3 f4-r2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-¡lox¡1-2-m eti l-f en i 1 - u rea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para 1-(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-ilox¡]-2-metü-fenil}-urea, pero utilizando 3'-bromo-2-trifluoro-metil-bifenil-4-amina. El compuesto del título: MS: 658.8; [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.3; Rf = 0.47 CH2CI2/Me0H, 99:1).

Paso 75.1: 3'bromo -2-trif I u oro-m e til-bife n il-4-a mina, El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.4) para 1 -(3'-cloro-2-trifluoro- metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero usando ácido 3-bromo-fenil-borónico. El compuesto del título: MS: 315.9 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.9; Rf = 0.16 (hexano/EtO Ac, 4:1).

Ejemplo 76: 1 -(4'-cloro-2-trif luoro-metil-b if en i I -4 - i I ) - 3 f4-r2-(4-d¡metil-am¡no-butil-amino)-p¡r¡mid¡n-4-¡lox¡1-2-metil-f en il )-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para 1 -(3'-cloro-2-trlfluoro-metil-blfenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-am¡no-butil-am¡no)-pirimidin-4-ilox¡]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando 4'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-amina. El compuesto del título: MS: 612.9 [M] + ; HPLC DtRet = 4.3; Rf = 0.13 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Paso 76.1 : 4'-cloro-2-triflu o ro-metíl-bífenil-4-amina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.4) para 1 -(3'-cloro-2-trifIuoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dlmetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando ácido 4-cloro-fenil-borónico. El compuesto del título: MS: 270.0 [M -2]-; HPLC DtRet = 4.9.

Ejemplo 77: 1 -(4' -b rom o-2-trif luoro-m eti l-bif en i l-4-il)-3 f4-r2-(4-dimetil-amino-but¡l-amino)-pirimidin-4-iloxi1-2-metil-fenil -urea.

El compuesto del titulo se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para la 1 -(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-2-metü-fenil}-urea, pero utilizando 4'-bromo-2-trifluoro-metil-bifenil-4-amina. El compuesto del título: MS: 658.8 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.4; Rf = 0.07 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Paso 77.1: 4'-bromo-2-trifluoro-meti!-bifen¡l-4-amina, El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.4) para 1 -(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-¡l)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butiI-amino)-p¡rimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando ácido 4-bromo-fenil-borónico. El compuesto del título: MS: 315.9 [M -1]"; HPLC DtRet = 4.9; Rf = 0.14 (Hexano/EtOAc, 4:1).

Ejemplo 78: 1 -(3'-cloro-2-trif I uoro-metil-bif en M-4-ÍP-3-f4-r2-(4-dimetil-amino-but¡l-amino)-pirim¡din-4-iloxi1-2-tr¡ fluoro-metil-feniP-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para 1 -(3'-cloro-2-trif luoro-metil-bifenü-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetü-am¡no-butil-amino)-pir¡midin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-3-trif luoro- metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-butan-1,4-d¡amina. El compuesto del título: MS: 668.8 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.4; Rf = 0.01 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Paso 78.1: N-í4-(4-amino-3-trifluoro-metil-fenoxp-pirimidin-2-¡n-N',N'-dimetil-butan-1,4-diam¡na.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.1) para N-[4-(4-amino-3-metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-butan-1,4-diamina, pero utilizando [4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-trifluoro-metil-fenll-amina. El compuesto del título: MS: 370.1 [M] + ; HPLC DtRet = 2.6; Rf = 0.14 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 4:1).

Paso 78.2: f4-(2-cloro-p¡rimidin-4-iloxp-2-trifluoro-metil-fenil-amina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.2) para [4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2-metil-fenil-amina, pero utilizando 2-cloro-4-(4-nitro-3-trifluoro-metil-fenoxl)-pirimidina. El compuesto del título: MS: 288.0 [M - 1]"; HPLC DtRet = 4.6.

Paso 78.3: 2-cloro-4-(4-nitro-3-trifluoro-metil-fenoxp-pirímidina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.3) para 2-cloro-4-(3-metil-4-nitro-fenoxp-pirimidina, pero utilizando 4-nitro-3-(trifluoro-metil)-fenol. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El compuesto del título: MS: 317.9 [M - 1]"; HPLC DtRet = 4.8.

Ejemplo 79: 1 -(3' -brom o-2-trif luo ro-metil-bif en M-4-ÍP-3-f4-r2-(4-dimetil-amino-butil-am¡no)-pirimidin-4-iloxi1-2-tri fluoro-metil-feniP-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 75 para la 1 -(3'-bromo-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimid¡n-4-¡loxi]-2- metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-3-tpfluoro- metil-fenoxi)-p¡rimidin-2-il}-N',N'-d¡metil-butan-1,4-diamina (Ejemplo 78, Paso 78.1). El compuesto del título: MS: 712.7 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.5; Rf = 0.04 (CH2Cl2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Ejemplo 80: 2-(4'-cloro-2-trif luoro-m etil-bif enil-4-iP-3-f4-r2-(4-dimet¡l-amino-butil-amino)-pirimid¡n-4-ilox¡1-2-tri fluoro-metil-feniD-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 76 para la 1 -(4'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-¡l)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-3-trifluoro-metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-N',N,-dimetil-butan-1,4-diamina (Ejemplo 78, Paso 78.1). El compuesto del título: MS: 668.8 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.5; Rf = 0.08 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Ejemplo 81: 1 -(4'-bromo-2-trif luoro-metil-bifen M-4-ÍP-3-f4-r2-(4-dimetilamino-but¡lamino)-pirimidin-4-iloxi1-2-tri-fluorometil-feniP-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 77 para la 1 -(4'-bromo-2-trifluoro-metil-bifenil-4-¡l)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-ilox¡]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-3-trifluoro-metil-fenoxl)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-butan-1,4-diamina (Ejemplo 78, Paso 78.1). El compuesto del título: MS: 712.7 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.5; Rf = 0.07 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Ejemplo 82: 1 -(3' -cloro-2-trif I uoro-metil-b if en i I - 4 - 11 ) - 3 • f4-r2-(4-dimetil-am¡no-but¡l-amino)-pirimidin-4-iloxi1-f en iP-u rea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para la 1 -(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amíno-butil-amino)-p¡rimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimídin-2-il]-N', N'-dimetil-butan-1 ,4-diamina. El compuesto del título: MS: 600.9 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.3; Rf = 0.02 (CH2CI2/Me0H + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Paso 82.1: N-f4-(4-am¡no-fenoxi)-pirim¡d¡n-2-¡l1-N',N; dimetil-butan-1 ,4-diamina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.1) para la N-[4-(4-amino-3-metil-fenoxi)-pirimidin-2-il]-N',N'-dimetil-butan-1 ,4-diamina, pero utilizando 4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil-amina. El compuesto del título: MS: 302.2 [M] + ; Rf = 0.27 (CH2CI2/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 4:1). Paso 82.2: 4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxp-feni!-amina.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 (Paso 74.2) para la [4-(2-cloro-pirimidin-4-ilo i)-2-metil-fenil]-amina, pero utilizando 2-cloro-4-(4-nitro-fenoxp-pirimidina (Ejemplo 45, Paso 45.1). El compuesto del título: MS: 223.9 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 1.6; R, = 0.62 (CH2CI2/MeOH, 95:5).

Ejemplo 83: 1 -(4' -cloro-2-trif luo ro-metil-bif enil-4-iP-3-f4-r2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi1-f enil }-u rea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 76 para la 1 -(4'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-am¡no-butil-amino)-pirim¡din-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-fenoxp-pirim idin-2-il]-N', N '-d imetil-butan-1 ,4-diamina (Ejemplo 82, Paso 82.1). El compuesto del título: MS: 598.9 [M] + ; HPLC DtRet = 4.3; Rf = 0.10 (CH2CI2/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Ejemplo 84: 1 -(4'-bromo-2-trif luoro-metil-bif enil-4-il)-3- f4-r2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-¡lox¡1 f en i I > - u rea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 77 para la 1 -(4'-brom o-2-trif I uoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimet¡l-amino-but¡l-amino)-p¡rim¡din-4-¡lox¡]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando N-[4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-il]-N' , N'-dimetil-butan-1 ,4-diamina (Ejemplo 82, Paso 82.1). El compuesto del título: MS: 644.8 [M - 1] + ; HPLC DtRet = 4.3; Rf = 0.10 (CH2CI2/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1 ).

Ejemplo 85: 1 -f 4-T2-f 3-metoxi-f en il-am i no)-pirim id in-4-iloxi1-fenil -3-r4-(4-metil-piperazin-1-Mmetil)-3-trifluoro metil-f en ill-u rea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para 1-(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-iloxi]-2-metil-fenil}-urea, pero utilizando [4-(4-amino-3-metil-fenoxp-pirimidin-2-il]-(3-metoxi-fenil)-am¡na y 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluoro-metil-an¡Una (Ejemplo 14, Paso 14.4). El compuesto del título: MS: 622.0 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 3.5; Rf = 0.33 (CH2CI2/MeOH + NH3 acuoso al 1 por ciento, 9:1).

Paso 85.1: [4-(4-amino-3-metil-fenoxp-pírimidin-2-il1-(3-metoxi-feniP-amina.

Una mezcla de (3-metoxi-fenil)-[4-(3-metil-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-il]-amina (400 miligramos, 1.14 milimoles) y níquel de Raney (200 miligramos) en MeOH/THF (3:1, 40 mililitros), se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo-castaño: MS: 323.1 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 2.6.

Paso 85.2: (3-metoxi-feniP-[4-(3-metil-4-nitro-fenoxp- pirimidin-2-ill-amina Una mezcla de 2-cloro-4-(3-metil-4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Ejemplo 74, Paso 74.3) (700 miligramos, 2.63 milimoles), m-anisidina (357 miligramos, 2.90 milimoles, 1.1 equivalentes), y 2-propanol (10.5 mililitros), se agita durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con H20 (90 mililitros), y se extrae con CH2CI2 (350 mililitros). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El compuesto del título: MS: 353.3 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 4.6; Rf = 0.08 (hexano/EtOAc 3:1).

Ejemplo 86: 1 ,2-metil-4-f 2-r4-(4-metil-piperazin-1 -iP-fenM-amino1-piri idin-4-Moxi)-fenil-3-(3-trifluoro-meti fen il)-urea.

El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 74 para la 1-(3'-cloro-2-trifluoro-metil-bifenil-4-il)-3-{4-[2-(4-dimetil-amino-butil-amino)-pirimidin-4-¡loxi]-2- metil-fenil}-urea, pero utilizando [4-(4-amino-3-metil-fenox¡)- pirimidin-2-¡l]-[4-(4-metil-p¡perazin- -il)-fenil]-amina y 3-amino-benzotrifluoruro. El compuesto del título: MS: 577.9 [M] + ; HPLC DtRet = 3.7; Rf = 0.29 (CH 2CI2/M eO H , 9:1).

Paso 86.1: r4-(4-amino-3-metil-fenox¡)-p¡rimidin-2-¡ll-r4- (4-metil-piperazin-1-iP-feniM-amina.

Una mezcla de [4-(3-metil-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-¡l]-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-am ina (133 miligramos, 0.32 milimoles) y níquel de Raney (50 miligramos) en MeOH (10 mililitros), se agita durante 6 horas a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo-castaño: MS: 391.1 [M] + ; HPLC DtRet = 1-3.

Paso 86.2: í4-(3-metil-4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-ill-f4-(4- metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina Una mezcla de 2-cloro-4-(3-metil-4-nitro-fenox¡)-pirimidina (Ejemplo 74, Paso 74.3) (400 miligramos, 1.51 milimoles), 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amina (318 miligramos, 1.66 milimoles, 1.1 equivalentes), HCl 4N (1.1 mililitros, 4.08 milimoles, 2.7 equivalentes), y 2-propanol (6 mililitros), se agita durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye con H20 (30 mililitros), y se extrae con CH2CI2 (120 mililitros). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El compuesto del título: MS: 421.1 [M + 1] + ; HPLC DtRet = 3.1; Rf = 0.39 (CH2Cl2/ MeOH, 9:1).

Ejemplo 87: 1 -f 4-r6-(5-cloro-2-metoxi-fen il-am ino)-pirimidin-4-Moxi1-feniP-3-(4-morfolin-4-M-3-trifluoro-metil f eniP-u rea.

A una solución de 1-[4-(6-cloro-pirim¡din-4-¡loxp-fenil]-3-(4-morfolin-4-il-3-trlfluoro-metil-fenil)-urea (Paso 69.1) (34 miligramos, 68 micromoles) en 3 mililitros de isopropanohdioxano (1:1, volumen/volumen), se le agregan 5-cloro-2-metoxi-fenil-amina (54 miligramos, 340 micromoles; Fluka, Buchs, Suiza) y HCl concentrado (5 microlitros). La mezcla se calienta en un horno de microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry; Uppsala, Suecia) hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (50 mililitros), y se extrae con NaOH 0.1 N (2 veces) y agua (2 veces). Las fases acuosas se desechan, y la orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra a sequedad. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH , 98:2, volumen/volumen): MS: 615.2, 616.4, 617.4; HPLC tRetnuev° = 8.67 (GRADIENTE NUEVO: Gradiente lineal durante 7 minutos de MeCN/TFA al 0.09 por ciento y H20/TFA al 0.1 por ciento desde 1:49 hasta 1:0 y 3 minutos a 1:0,; detección a 215 nanómetros; velocidad de flujo de 2.0 mililitros/minuto. Columna: columna Nucleosil C18 (250 x 4.6 milímetros, 5 mieras, 100 Angstroms).

Los siguientes compuestos se preparan como se describe en el Ejemplo 87, utilizando el derivado de amina apropiado: Ejemplo 96: Inhibición de la actividad de la quinasa de proteína tirosina de RET. Las pruebas de inhibición se llevan a cabo como se describe anteriormente. En la siguiente tabla se dan los valores IC50 para algunos de los compuestos de la fórmula I: Nombre del Compuesto IC50 RET [µM] 1- [4- ( 6-amino-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -3- (3- 0.083 azetidin-l-ilmetil-5-trifluorometil-fenil) -urea 1- (3-dimetilaminometil-5-trifluorometil-fenil) -3- 0.11 [4- ( 6-metilamino-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -urea 1- [4- (2-amino~pirimidin-4-iloxi) -fenil] -3- [4- (4- 0.18 metil-piperazin-1-ilmetil ) -3-trifluorometil-fenil] -urea 1- [4- ( 6-amino-pirimidin-4-iloxi) fenil] -3- [3- ( 4- 0.26 metil-piperazin-1-ilmetil ) -5-trifluorometil-fenil] -urea l- [ 4- (2-amino-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -3- [4- ( 4- | 0.31 etil-piperazin-1-ilmetil) -3-trif luor ometil-fenil] -urea 1- [4- ( 4-etil-piperazin-l-ilmetil ) -3-trif luoro- I 0.35 metil-f enil] -3- [4- (2-metilamino-pirimidin-4-iloxi) -fenil ] -urea 1- [4- (2-amino-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -3- [4- (4- I 0. 4 isopropil-piperazin-1-ilmetil ) -3-trif luorometil-fenil] -urea 1- [4- (2-metilamino-pirimidin-4-iloxi) -fenil] -3- | 0.45 [4- (4-metil-piperazin-l-il) -3-trifluorometil-fenil] -urea 1- [4- (2-metilamino-pirimidin-4-iloxi ) -fenil] -3- Ejemplo 97: Inhibición de la actividad de la quinasa de proteína tirosina de Flt-3 Las pruebas de inhibición se llevan a cabo como se describe anteriormente. En la siguiente tabla se dan los valores IC50 para algunos de los compuestos de los Ejemplos: Ejemplo No. IC50 Flt-3 [µM] 1 0.905 2 1.2 4 0.153 5 0.54 6 0.4 8 0.51 9 0.32 11 0.23 13 0.34 14 0.36 15 0.6 16 0.36 17 0.94 19 0.25 19-1 0.038 19-2 0.08 21 1.8 23 1.3 24 0.17 34a.1 1.1 34a.3 0.83 34b.1 0.36 34b.3 0.37 34c.1 0.54 34c.3 0.35 34d.1 0.67 34d.3 0.29 34e.1 0.16 34e.3 0.079 34g.1 0.3 34g.3 0.378 34J.1 0.25 34J.3 0.283 34k.1 0.13 34k.3 0.1 341.1 0.62 34m.1 0.4 34m.3 0.2 34n.1 0.31 34n.3 0.2 34p.1 0.59 34S.2 0.24 34t.2 0.29 34u.2 1.5 34W.2 0.14 38 0.354 41 0.42 43 0.16 48 0.58 50 0.12 51a.1 0.085 51a.2 0.12 51b.1 0.13 51b.2 0.17 51 d.1 0.091 51d.2 0.135 51e.1 0.25 51e.2 0.91 52a 0.12 52b 0.08 52c 0.029 52d 0.26 53b 0.12 53d 0.19 55c 0.37 55d 0.97 57 0.118 58 0.12 59 0.076 60 0.16 61 0.49 62 0.16 63 0.14 64 0.34 Ejemplo 98: Inhibición de la proliferación celular dependiente de Flt-3. El ensayo de inhibición se lleva a cabo como se describe anteriormente, utilizando la línea celular hematopoiética Ba/F3 dependiente de IL-3 y las sub-líneas mutantes ITD-Ba/F3 ó D835Y-Ba/F3, que expresan las quinasas de Flt-3 constitutivamente activadoras. En la siguiente tabla se dan los valores ED5o para algunos de los compuestos de los Ejemplos: Inhi ición de Proliferación Dependiente de Flt-3 (ED50 [nM]). Ejem Pl o N o. ITD-Mutante D835-Mutante 53c 0.1 3.3 55a <0.5 <0.5 45 <0.2 0.5 46 <0.2 3.9 55b <0.5 <0.5 49 0.1 11.7 53a <0.5 1.0 Ejemplo 99: Tabletas que comprenden un compuesto de los Ejem píos. Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 95, con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg Lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales de vehículo, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, Troquel de 10 milímetros). Avicel es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, E.U.A.). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona reticulada (BASF, Alemania). Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Ejemplo 100: Cápsulas. Se preparan cápsulas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de los Ejemplos 1 a 95, de la siguiente composición, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Com posición Ingrediente activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 318.5 mg La fabricación se hace mezclando los componentes y rellenándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims

REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de la fórmula en donde G no está presente, o bien es alquileno ¡nferior o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, y Z es un radical de la fórmula la: ó G no está presente, y Z es un radical de la fórm ula Ib:

A es CH, N ó N ? O y A' es N ó N ? O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N ~» O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3; r es de 0 a 5; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados), forma un anillo, ó X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es cero, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es cero, están ausentes; Y-, es O, S, ó CH2; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Y?)p-(Y2)m no incluye grupos O-O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-O; cada uno de R,, R2, R3, y Rs, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquileno inferior-dioxilo enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica; y R4 (si está presente, es decir, si r no es cero) es una fracción inorgánica u orgánica; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad dependiente de RET.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad dependiente de RET es una enfermedad tumoral dependiente de RET.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad tumoral dependiente de RET se selecciona a partir de cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, y cáncer de tiroides.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el cáncer es cáncer de tiroides.
5. Un derivado de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un derivado de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa de proteína que se va a tratar, es una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína tirosina, en especial una enfermedad proliferativa dependiente de cualquiera o más de las siguientes quinasas de proteína tirosina: c-Abl, Bcr-Abl, Flt-3, RET, VEGF-R, y/o Tek, en especial Flt-3.
9. El uso de un derivado de N-[4-(pirimidin-4-ilox¡)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
10. El uso de un derivado de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde la enfermedad dependiente de la quinasa de proteína es una enfermedad dependiente de la quinasa de proteína tirosina, en especial una enfermedad proliferativa que depende de cualquiera o más de las siguientes quinasas de proteína tirosina: c-Abl, Bcr-Abl, Flt-3, RET, VEGF-R, y/o Tek, en especial Flt-3.
12. Un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una quinasa de proteína (en especial tirosina), el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva de un derivado de N-[4-(pirimidin-4-iloxi)-fenil]-N'-fenil-urea seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 67, 68 a 70, ó 71 a 95, como se describen en la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que necesite dicho tratamiento.