[go: up one dir, main page]

PL197341B1 - Związki analogi witaminy D, ich zastosowanie oraz kompozycje zawierające te związki - Google Patents

Związki analogi witaminy D, ich zastosowanie oraz kompozycje zawierające te związki

Info

Publication number
PL197341B1
PL197341B1 PL347548A PL34754899A PL197341B1 PL 197341 B1 PL197341 B1 PL 197341B1 PL 347548 A PL347548 A PL 347548A PL 34754899 A PL34754899 A PL 34754899A PL 197341 B1 PL197341 B1 PL 197341B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
hydroxymethyl
bis
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
PL347548A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347548A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Res & Dev
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Res & Dev filed Critical Galderma Res & Dev
Publication of PL347548A1 publication Critical patent/PL347548A1/xx
Publication of PL197341B1 publication Critical patent/PL197341B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwi azki analogi witaminy D, znamienne tym, ze odpowiadaj a nast epuj acemu wzorowi ogólnemu (I): w którym: - R 1 oznacza atom wodoru, podstawnik metylowy albo podstawnik -(CH 2 ) n -OR 7 , - R 2 oznacza podstawnik -(CH 2 ) n -OR 8 , n, R 7 i R 8 maj a znaczenia podane poni zej, -X-Y- oznacza wi azanie wybrane spo sród nast epuj acych wi aza n o wzorach (a) i (b), mo zna je odczyta c od lewej do prawej albo odwrotnie: R 9 i W maj a znaczenia podane poni zej, - R 3 oznacza la ncuch witaminy D 2 albo witaminy D 3, linie przerywane oznaczaj a wi azania lacz ace la ncuch z pier scieniem benzenowym przedstawionym na figurze (I),… PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszema: 347548 (13) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 28.10.1999 (51)lntcl·
C07C 39/21 (2000.01) (86) Date i numer zgłoszema międzynarodowego: C07C33/26 (2006.01)
28.10.1999, PCT/FR99/02637 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
11.05.2000, WO00/26167 PCT Gazette nr 19/00 (54) Związk i i witaminy D, ichzastosowanie orazkompozycje zawierające te związki (30) Pierwszeństwo:
02.11.1998,FR,98/13747 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
08.04.2002 BUP 08/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.03.2008 WUP 03/08 (73) Uprawniony z patentu:
GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, S.N.C.,Valbonne,FR (72) Twórca(y) wynalazku:
Jean-Michel Bernardon,Le Rouret,FR (74) Pełnomocnik:
Krystyna Krajewska, PATPOL Sp. z o.o.
(57) 11 Związki analogi witaminy D, znamienne tym, że odpowiadają następującemu wzorowi ogólnemu (I):
w którym:
- R1 oznacza atom wodoru, podstawnik metylowy albo podstawnik -(CH2)n-OR7,
- R2 oznacza podstawnik -(CH2)n-OR8, n, R7 i R8 mają znaczenia podane poniżej,
-X-Y- oznacza wiązanie wybrane spośród następujących wiązań o wzorach (a) i (b), można je odczytać od lewej do prawej albo odwrotnie:
(a) ib]
R9 i W mają znaczenia podane poniżej,
- R3 oznacza łańcuch witaminy D2 albo witaminy D3,
linie przerywane oznaczają wiązania łączące łańcuch z pierścieniem benzenowym przedstawionym na figurze (I),m
PL 197 341 B1
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy bi-aromatycznych analogów witaminy D jako nowych i użytecznych przemysłowo związków. Dotyczy także zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do użytku w medycynie ludzi albo zwierząt, jak również w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku wykazują znaczną aktywność w zakresie proliferacji i dyferencjacji komórkowej i znajdują zastosowania, w szczególności, w leczeniu miejscowym i ogólnoustrojowym dolegliwości dermatologicznych (albo innych) związanych z zaburzeniami rogowacenia, dolegliwości o składowej zapalnej i/lub immunoalergicznej i hiperproliferacji tkanek pochodzenia ektodermalnego (skóra, nabłonek), zarówno łagodnych jak i złośliwych. Dodatkowo, związki te mogą być zastosowane w walce ze starzeniem skóry, powodowanym światłem albo wiekiem, oraz w leczeniu zaburzeń bliznowacenia.
Związki według wynalazku można również zastosować w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Witamina D jest istotną witaminą dla zapobiegania i leczenia braku mineralizacji chrząstek (krzywica) i kości (osteomalacja), jak również pewnych form osteoporozy u osób starszych. Jednakże przyjmuje się obecnie, że jej funkcje rozciągają się poza regulowanie metabolizmu kości i homeostazy wapnia. Spośród tych funkcji można wymienić wpływ na proliferację i dyferencjację komórkową i kontrolę obrony immunologicznej. Odkrycie tych funkcji otworzyło drogę nowym sposobom leczniczym w dermatologii, leczeniu raka, jak również w zakresie chorób autoimmunologicznych, oraz tym związanym z transplantacją organów albo tkanek.
Skuteczny wkład terapeutyczny tej witaminy był długo związany z toksycznością (hiperkalcemia niekiedy śmiertelna). Obecnie otrzymano analogi witaminy D, niektóre z nich zachowują jedynie własności różnicujące a nie wpływają na metabolizm wapnia.
Jednym z celów niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych związków - analogów strukturalnych witaminy D, wykazujących selektywną aktywność na proliferację i dyferencjację komórkową, nie wykazując własności hiperkalcemicznych.
Drugim celem niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych związków - analogów witaminy D, łatwiejszych do wytworzenia i dlatego oszczędniejszych względem znanych uprzednio.
W ten sposób, niniejszy wynalazek dotyczy związków, które mogą być opisane następującym wzorem ogólnym (I):
w którym:
- R1 oznacza atom wodoru, podstawnik metylowy albo podstawnik - (CH2)n-ORy,
- R2 oznacza podstawnik -(CH2)n-OR8, n, R7, i R8 mają znaczenia podane poniżej,
-X-Y- oznacza wiązanie wybrane spośród następujących wiązań o wzorach od (a) i (b), można je odczytać od lewej do prawej albo odwrotnie:
PL 197 341 B1
Rg i W mają znaczenia podane poniżej,
- R3 oznacza łańcuch witaminy D2 albo witaminy D3
linie przerywane oznaczają wiązania łączące łańcuch z pierścieniem benzenowym przedstawionym na rysunku (I), albo R3 może też oznaczać łańcuch mający od 4 do 8 atomów węgla podstawiony jedną albo więcej grupami hydroksylowymi, grupy hydroksylowe mogą być zabezpieczone z grupą acetoksy, metoksy albo etoksy, trimetylosililoksy, tert-butylodimetylosililoksy, tetrahydropiranyloksy i dodatkowo, dowolnie:
- podstawiony jedną albo więcej grupami C1-C6-alkilowymi albo cykloalkilowymi obejmującymi cykliczne lub policykliczne alkany zawierające od 3 do 10 atomów węgla i/lub
- podstawiony jednym albo więcej atomami chlorowca i/lub
- podstawiony jedną albo więcej grupami CF3 i/lub
- w którym jeden albo więcej atomów węgla w łańcuchu jest zastąpiony jednym albo więcej atomami tlenu, siarki albo azotu, atomy azotu mogą być ewentualnie podstawione podstawnikami C1-C6-alkilowymi i/lub
- w którym jedno albo więcej wiązań pojedynczych w łańcuchu jest zastąpionych przez jedno albo więcej wiązań podwójnych i/lub potrójnych,
- R3 znajduje się w pierścieniu benzenowym w pozycji para- albo meta- względem wiązania
-X-Y-,
- R4, R5, R6, identyczne albo różne, oznaczają atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony podstawnik C1-C6-alkilowy, atom chlorowca, podstawnik -OR10, podstawnik polieterowy posiadający od 2 do 5 atomów węgla przerwany co najmniej 2 atomami tlenu,
R10 ma znaczenie podane poniżej,
- n wynosi 0, 1 albo 2,
- R7 i R8, identyczne albo różne, oznaczają atom wodoru, podstawnik acetylowy, podstawnik trimetylosililowy, podstawnik tert-butylodimetylosiliowy, podstawnik tetrahydropiranylowy,
- R9 oznacza atom wodoru albo podstawnik CrC6-alkilowy,
- W oznacza atom tlenu, siarki, podstawnik -CH2- albo podstawnik -NH-, ewentualnie podstawiony liniowym lub rozgałęzionym podstawnikiem CrC6-alkilowy,
- R10 oznacza atom wodoru albo podstawnik C1-C6-alkilowy.
Wynalazek dotyczy także izomerów optycznych i geometrycznych omówionych związków o wzorze (I), jak również ich soli, w przypadku gdy X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a) i W oznacza podstawnik -NH-, dowolnie podstawiony podstawnikiem C1-C6- alkilowym.
Kiedy związki według wynalazku występują w formie soli w wyniku dodania kwasu; dotyczą one soli farmaceutycznie albo kosmetycznie dopuszczalnych otrzymanych przez dodanie kwasu mineralnego albo organicznego, w szczególności kwasu solnego, siarkowego, octowego, fumarowego, hemi-bursztynowego, jabłkowego, migdałowego.
Według niniejszego wynalazku, przez podstawnik alkilowy należy rozumieć podstawnik liniowy albo rozgałęziony mający od 1 do 6 atomów węgla i korzystnie podstawnik metylowy, etylowy, izopropylowy, tert-butylowy i heksylowy.
Przez podstawnik cykloalkilowy, należy rozumieć cykliczny albo policykliczny alkan zawierający od 3 do 10 atomów węgla. Podstawnik cykloalkilowy wybiera się korzystnie spośród podstawnika adamantylowego albo podstawnika 1-metylocykloheksylowego.
PL 197 341 B1
Przez atom chlorowca, należy rozumieć atom fluoru, chloru i bromu.
Przez podstawnik polieterowy, należy rozumieć podstawnik mający od 2 do 5 atomów węgla przerwany przez co najmniej dwa atomy tlenu takie jak podstawniki metoksymetoksy, metoksyetoksy i metoksyetoksymetoksy.
Spośród związków o wzorze (I) wchodzących w zakres niniejszego wynalazku można w szczególności wymienić następujące:
3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo]-fenol,
3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
3- [3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo-fenoksymetylo]-5-hydroksymetylo-fenol,
6-[3-{3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol,
6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heksan-2-ol,
6- [3-(3,4-bis-hydroksymetyl-fenoksymetylo)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol,
7- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-oktan-3-ol,
5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diol,
5- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-(2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol,
2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol,
2- hydroksymetylo-5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
6- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol,
4- [3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-2-hydroksymetylo-fenol,
6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol,
7- {4-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol,
6-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol,
5- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-1-metylo- winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,2-diol,
3- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
6- {3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol,
3- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-fenol,
7- {3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol,
7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol,
7-{3-[2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol,
4- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,2-diol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol,
5- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-etylo-7-hydroksy-non-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(7-hydroksy-1-metoksy-1,7-dimetyl-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hydroksy-1-metoksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hydroksy-pentylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
PL 197 341 B1
5-{2-[3-(1,6-dihydroksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
5- {2-[3-(6-hydroksy-1,6-dimetylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diol,
6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-ol,
5- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-pentan-2-ol,
6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heksan-3-ol,
7- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heptan-3-ol,
5- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylo-amino}-2-metylo-pentan-2-ol,
6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-benzylo-amino}-3-etylo-heksan-3-ol,
7- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol,
6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol,
7- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol,
6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol,
7- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-3-etylo-3-oktanol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol,
7- [4-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-3-etylo-3-oktanol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hept-3-en-2-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-4-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol, (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-ol, (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-ol, (E)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-8-en-3-ol, (Z)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-8-en-3-ol,
8- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-2-metylo-2-nonanol,
9- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dekan-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-4-yn-3-ol, (3E,5E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2,7-dimetylo-okta-3,5-dien-2-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol, (3E,5E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-ol, (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-okt-5-en-2-ol, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-6-en-3-ol, (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-5-en-2-ol, (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol, (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol,
8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nonan-3-ol,
7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol,
7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-5-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-4-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol,
1-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]etanon O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksymu.
1- {1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-propoksy}-3-etylo-pentan-3-ol, (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-ol.
(E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzylosulfanylo)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
(E)-7-{3-[(3.4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metyloamino]-fenylo}-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
(E)-6-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-6-metylo-hept-4-en-3-ol.
7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7-metylo-oktan-3-ol.
7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3.7-dietylo-nonan-3-ol.
(E)-6-[3-(3.4-bis-hydrc>ksymetylo-benzyloksy--fenylo]-1,1,-ttrifluorc>-2ttrifluorc>metylo-okt-5-en-2-ol.
2- {4-[3-(3.4-bis-hydiOksymetylo-benzyloksy--fenylo]-hessylo}-1,1,1,3,3,3-heksafluoiO-piOpan-2-ol. (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4.4-difluoro-non-6-en-3-ol.
PL 197 341 B1
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4,4-difluoro-7-metylo-oktan-3-ol, (E)-6-[3-{3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-okt-5-en-3-ol, (E)-4-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-1-cyklopropylo-heks-3-en-1-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4-metylo-non-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4-metylo-dec-6-en-3-ol, (4E,6E)-7-[3-{3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol, {4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[(E)-3-(3-hydroksymetylo-4-metylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[(E)-3-(4-hydroksymetylo-3-metylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol,
2-{4-[3-{3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-4-metylo-pentyl}-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4,4-difluoro-7-metylo-oktan-3-ol,
7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3,7-dietylo-nonan-3-ol,
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7-metylo-oktan-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3,7-dietylo-nonan-3,4-diol,
7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-7-metylo-oktan-3,4-diol, (E)-4-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-1-cyklopropylo-heks-3-en-1-ol, (4E,6E)-7-{3-[2-{3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-4-metylo-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy}-fenylo]-3-etylo-4-metylo-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-3-metylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-4-metylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol, (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol.
Według niniejszego wynalazku, najszczególniej korzystnymi związkami o wzorze (I), są te dla których jest spełniony co najmniej jeden, a korzystnie wszystkie poniższe warunki:
- R1 oznacza podstawnik -(CH2)nOH,
- R2 oznacza podstawnik -(CH2)nOH,
- X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a) albo (b),
- R3 oznacza łańcuch od 4 do 8 atomów węgla podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem hydroksylowym i/lub liniowy lub rozgałęziony podstawnik CrC6-alkilowy.
Związki według wynalazku wytwarza się sposobami według figur 1 do 4, które przedstawiają schematy reakcji, wykorzystywane do wytwarzania związków o wzorze (I).
Tak więc, związki o wzorze I(a) mogą być otrzymane (figura 1) na drodze reakcji związku halogenowanego, korzystnie bromowanego (1) z pochodną (3) fenolu (W=OH), tiofenolu (W=SH), aniliny (W=NH-COO-tert-butyl) w obecności zasady, takiej jak K2CO3, w rozpuszczalniku takim jak aceton albo keton metylowo-etylowy.
Związki o wzorze I(a) mogą być również otrzymane (figura 1) na drodze reakcji związku halogenowanego, korzystnie bromowanego (1) z solą sodową albo potasową pochodnej (3) fenolu (W=OH), tiofenolu (W=SH), aniliny (W=NH-COO-tert-butyl), w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF).
Związki o wzorze I(b) mogą być otrzymane (figura 2) na drodze reakcji typu Horner-Emmons'a między pochodną fosforanową (4) (otrzymaną z odpowiedniego bromku benzylu w reakcji typu Arbuzowa) i pochodną benzaldehydu (5).
Związki o wzorze I(a) mogą być otrzymane ze związków I(b) przez uwodornienie w obecności palladu na węglu.
Związki o wzorze I(b) mogą być również otrzymane (figura 3) w reakcji typu Heck'a między pochodną etylenową (7) (otrzymaną w reakcji benzaldehydu (5) z bromkiem metylotrifenylofosfiny) z pochodną triflanu (9) w obecności katalizatora - metalu przejściowego takiego jak Pd(Cl)2(PPh3)2, w rozpuszczalniku takim jak trietyloamina.
Łańcuch R3 może być wprowadzony przy użyciu, na przykład, metod opisanych w Medicinal Research Reviews, Vol 7, N° 2, 147-171 (1987) T. Kametani et H. Furuyama, Chem. Rev. Vol 78,
PL 197 341 B1
N° 3, 199-241 (1978) D.M. Piatak et J. Wicha, albo w Chem. Rev. Vol 95, N° 6, 1877-1952 (1995) G. Zhu et W.H Okamura.
Tak więc, jako przykład, na figurze 4 streszczono kilka metod, w których (a) przedstawia reakcję z MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-tetrahydropiranem, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, (b) przedstawia reakcję w obecności kwasu paratoluenosulfonowego albo kwasu siarkowego, (c) przedstawia reakcję uwodornienia w obecności katalizatora palladowego na węglu, (d) przedstawia reakcję redukcji borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku metanol-tetrahydrofuran, (e) oznacza reakcję z Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR w obecności wodorku potasu, w dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, (f) przedstawia reakcję z MgXalkilem, X oznacza atom chlorowca, w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, (g) przedstawia reakcję z NC-CH2-P(O)(OC2H5)2 w obecności wodorku sodu, w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, (h) przedstawia reakcję z wodorkiem diizobutyloglinu w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, (i) przedstawia reakcję z czterobromkiem węgla w obecności trifenylofosfiny w mieszaninie tetrahydrofuranu, po której następuje reakcja z n-butylolitem, (j) przedstawia reakcję z n-butylolitem w tetrahydrofuranie, (k) przedstawia reakcję z chloromrówczanem alkilu Cl-COOR, (l) przedstawia reakcję z MgXalkilem, X oznacza atom chlorowca, w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku, (m) przedstawia reakcję z n-butylolitem w tetrahydrofuranie, (n) przedstawia reakcję z CF3-CO-CF3, (o) przedstawia reakcję z ROOC-CH=CH-CH2-P(O) (OC.-HT w obecności diizopropyloamidku litu w tetrahydrofuranie, (p) przedstawia reakcję z MgXalkilem, X oznacza atom chlorowca, w tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku.
Związki o wzorze ogólnym (I) wykazują własności biologiczne analogiczne witaminie D, zwłaszcza własności transaktywacyjne receptorów witaminy D (VDRE), takie jak aktywność agonistyczna i antagonistyczna względem receptorów witaminy D albo jej pochodnych. Przez witaminy D albo ich pochodne należy rozumieć na przykład pochodne witaminy D2 albo D3 i w szczególności 1,25-dihydroksywitaminę D3 (kalcytriol).
Aktywność agonistyczną względem receptorów witaminy D albo jej pochodnych można wykazać „in vitro metodami poznanymi w zakresie badań transkrypcji genów (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatologie, vol. 1, N°1, April 1996).
Na przykład, aktywność agonistyczna VDR może być testowana na linii komórek HeLa, przez ko-transfekcję nośnika ekspresji ludzkiego receptora VDR i nośnika plazmidu p240Hase-CAT zawierającego region -1399 do +76 promotora szczurzej 24-hydroksylazy, klonowanego zgodnie z fazą kodowania genu acetylotransferazy chloroamfenikolu (CAT). Osiemnaście godzin po ko-transfekcji dodaje się do środowiska testowany produkt. Po osiemnastu godzinach traktowania, przeprowadza się próbę aktywności CAT w lizacie komórkowym przy użyciu testu Elisa. Wyniki wyraża się procentowo w odniesieniu do normalnego efektu obserwowanego dla 107 M kalcytriolu.
Aktywność agonistyczną można również opisać w tym układzie ko-transfekcji przez oznaczenie dawki niezbędnej do osiągnięcia 50% aktywności maksymalnej produktu (AC50).
Analogiczne witaminie D własności biologiczne można również zmierzyć jako objętość produktu potrzebnego do inhibowania proliferacji normalnych keratynocytów ludzkich (KHN w hodowli). Produkt dodaje się do wyhodowanych KHN w warunkach sprzyjających stanowi proliferacyjnemu. Produkt pozostawia się w kontakcie z komórkami przez pięć dni. Ilość komórek proliferacyjnych mierzy się przez włączenie bromodeoksyurydyny (BRdU) do DNA.
Aktywność agonistyczna związków, według wynalazku, względem receptorów witaminy D może być również oszacowana „in vivo przez indukcję 24-hydroksylazy u myszy SKH, (Yoorhees and al. 1997.108: 513-518). Protokół zastosowanego testu jest opisany w przykładzie 109 niniejszego zgłoszenia patentowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również, jako leki, związki o wzorze (I) takie jak opisane powyżej.
Związki według wynalazku są w szczególności odpowiednie w następujących zakresach leczenia:
1) Do leczenia dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami dyferencjacji albo proliferacji keratynocytów albo komórek łojowych, zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, guzkowatego, skupionego, starczego, trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, lekowy, zawodowy.
2) Do leczenia zaburzeń rogowacenia innego typu, zwłaszcza rybiej łuski (ichtyosis), stanów ichtyosopostaciowych, choroby Dariera, rogowca dłoni i podeszew, leukoplakii i stanów leukoplakiopostaciowych, liszaja skórnego albo błon śluzowych (policzkowy).
PL 197 341 B1
3) Do leczenia innych dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia o skłbegwgj nbpbingj immrngbigzoienngj, a nwłbsnenb wsncsOkieh postazi łrsnencec skóry, Ułoy śiraowczh, pannokei, a nawnO z-rmaOcamr łrsaeaczowgoo aiUo atopii skózngj, takinj jak noanma, aOopia oeenzhowa aiUo pzanzosO eaizsnł, awizaki mogą zówninż Ucć aasOosowann w pnwnczh sOanazh aapainczh nigawizaanczh a aaUrr^nniami zooowazgnia.
4) Do leczenia r<^tkchkolwiek proliferacji skórnych albo nankórkowach zarówno łagodnych rak i ałośiiwczh, pozhoeagnia wizrsownoo aiUo ninwiorsownoo, Oakizh jak Uzoeawki pospoiiOn, Uzoeawki płaskin, anspół Lnwaneowskinoo i LrOaa, UzoeawzaakowaOośzi rstnnj aiUo zrmiannj, ozaa pzoiifnzazji waUreaanczh pzominniami riOzafioinOowcmi, awłasazaa w pzacpaekr naUłoniaka poestawno- aiUo koizacsOokomózkownoo.
5) Do inzannia innczh aaUrzanń enzmatoiooizanczh takizh jak enzmatoac pęzhnzaown i koiaonnoac.
6) Do pporzwianiaalbo zwalczaniazłenostannsSóιy, cza towawałanyno światłem czaten wiekom aiUo Oo amniejsannia piomnntazji i zooowaznnia świntinnoo, aiUo jakizhkoiwink patoiooii awizaanczh an stazanninm skóry spowoeowancm winkinm aiUo światłnm.
7) Do zaapOienonia albU i enzańia zaaurzań blizeywaazgia, albUdo aaapOienonia albU i enzagia pasm wcUzozacnowczh.
8) Do zwalczana zaburzań dunkcjj rojowach, dokich r ak dojotok roądeikoww, zwwkły dojotok albU noanma łojotokowa.
9) Do inzannia pnwnczh aaUuoanń oUtaimoiooizanczh, awłasazaa zomnopathins.
10) W inzanniu aiUo aapoUinoaniu stanom oakowcm aiUo poaneoakowcm, w poacpaeku raków wcstępujdzczh aiUo moozzczh Ucć wcwołancmi w oUnznośzi onznptooów witaminc D, takizh jak, spis ninoooanizaajdzc, oak pinosi, inuknmia, anspołc minioecspiaacjnn i zhłoniaki, oaki komóonk naUłonka Maipiohiana i oaki żołdekown-jniitown, zanmiaki i kostniako-mięsaki.
11) W leczemu stanów zapalnych ίθ^οό rak zapalenńe stawów albo reumatoidaIne zapalenie stawów.
12) W i <^-ϊ^^-^ϊι.ι j onichkolwieg aelbnliwaświ pochoOeańia wiauuowano ny ppoiamie asómym albU ooóiyczh.
13) W zappbienonia albU i <^(^^^-^ιι.ι dysiańia róónyno ppchoOeańia, zw^azaza dysiańia sppwagewaynoo zhnmiotnoapid aiUo yapoominyiayinm.
14) W inzanyiu eoinoiiwośzi enomatoiooizayczh aiUo ooóiyczh o skłaeownj immuyoiooizaynj.
15) W inzanyiu eoinoiiwośzi immuyoiooizayczh, takizh jak zhoooUc autoimmuyoiooizayn (jak, spis yinoooayizaajdzc, zukoncza typu 1, stwaoeyinyin ooasiayn, tozanń i stayc tozayio-poeoUyn, astma, aapainyin kłęUusaków ynokowczh i tnmu poeoUyn), sninktywyczh aaUuoanń zacyyośzi ukłaeu immuyoiooizaynoo (ya poackłae AIDS) i Oo aapoUinoayia oeoauzayiu immuyoiooizaynmu [jak ya poackłae oOoauznyin poansazanpów (ya poackłae ynoki, snoza, sapiku kostynoo, wztooUc, wcsp toaustkowczh aiUo załnj toaustki, skóoc i tnmu poOoUyczh)] aiUo Oo aapoUinoayia onakzji poansazanpu poanziw oospoOaoaowi.
16) W i enzańiu dom^aśylnych, wienoed, iż anylogi witciminy D ma0ulowaa
Oainiayin hoomoyaiyn takin jak awięksaoyn wcOainiayin iysuiiyc aiUo sninktywyn aahamowayin wcOainiayia hoomoyu poactaozacz (ya poackłae w zhooyizaynj yinwcOoiyośzi ynonk i wtóoynj yaOzacyyośzi poactaozacz).
17) W leczeniu ssanów charakteroceujących się nieprawidłowym zr^i^^r^rd^ar^i^m wapniem wewydtoakomóokowcm.
18) W i <^-^^^-^Ιι.ι albU zapobianoniu buznowi witomiay D i i .yicZ ssalów homanśtoaa miayrzłów w osozau i w kośziazh, takizh jak koacwiza, ostnomaiazja (enmiynoaiiaazja kośzi), ostnopoooaa, awłasazaa w poacpaOku koUint w zaasin mnyopauac, ostnoecstooUii ynokownj, aaUuoanyiazh Uuykzjoyowayia oouzaołów poactaozaczowczh.
W wcminyioyczh powcżnj aakonsazh inzanyia, awizaki wnOłuo wcyaiaaku mooz Ucć kooacstyin aastosowayn w połzzanyiu a ontiyoiOami, a kootykostnoceami aiUo nstooonyami, w połzzanyiu a poanziwutinyiazaami, a α-hcOooksc aiUo α-knto kwasami aiUo izh pozhoOycmi, a Uioknoami kayałów potasowczh, a takżn w połzzanyiu a iyycmi inkami ayaycmi a oeeainły\anyin a ukłaOnm oepooyośziowcm (ya poackłae zckiospoocyz, FK 506, oiukokootckoiOami, poanziwziałami moyokioyaiycmi, zctokiyami aiUo zacyyikami waoostu i tnmu poOoUycmi).
Poana ontiyoiOc yainżc ooauminć iioayOc onznptooów RAR aiUo RXR, yatuoaiyn aiUo scytntyzayn.
PL 197 341 B1
Przez czynniki wychwytujące wolne rodniki należy rozumieć, na przykład, α-tokoferol, dysmutazę ponadtlenkową, ubichinol albo pewne chelaty metali.
Przez α-hydroksy albo α-keto kwasy albo ich pochodne, należy rozumieć, na przykład, kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerolowy, askorbinowy, pochodne kwasu salicylowego, jak również ich sole, amidy albo estry.
Przez blokery kanałów potasowych należy rozumieć, na przykład, Minoxidil (2,4-diamino-6-piperydyno-pirimidyno-3-oksyd) i jego pochodne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jeden związek o wzorze (I), taki jak opisane powyżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc taka kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia wymienionych powyżej dolegliwości.
Podawanie związków według wynalazku może być wykonane drogą jelitową, pozajelitową, miejscowo albo doocznie.
Drogą jelitową, kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane w postaci tabletek, kapsułek żelatynowych, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikro-kuleczek albo nano-kuleczek albo lipozomów lipidowych albo polimerowych umożliwiających kontrolowane uwalnianie.
Drogą pozajelitową, kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane w postaci roztworów albo zawiesin do infuzji albo wstrzyknięcia. Związki według wynalazku są ogólnie podawane w dawce dziennej od około 0,001 ąg/kg do 1000 ąg/kg i korzystnie od około 0,01 ąg/kg do 100 ąg/kg masy ciała, w 1 do 3 dawek.
Miejscowo, kompozycje farmaceutyczne na bazie związków według niniejszego wynalazku są przeznaczone do leczenia skóry i błon śluzowych i są podawane w postaci balsamów, kremów, mleczek, maści, proszków, nasączonych opatrunków, roztworów, żeli, rozpylonych płynów, płynów do przemywania albo zawiesin. Mogą być również podawane w postaci mikro-kuleczek albo nanokuleczek albo lipozomów lipidowych albo polimerowych albo „mgiełek polimerowych i hydrożeli umożliwiających kontrolowane uwalnianie. Kompozycje podawane miejscowo mogą występować w postaci bezwodnej, jak również w postaci wodnej, według wskazania klinicznego.
Doocznie, podaje się głównie krople.
Kompozycje do podawania miejscowego albo doocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze (I) taki jak opisany powyżej w stężeniu zawierającym się korzystnie między 0,0001 i 5% i korzystniej między 0,001 i 1% względem całkowitej wagi kompozycji.
Związki według wynalazku, o wzorze (I) znajdują także zastosowanie w kosmetyce, w szczególności w higienie ciała i włosów, a zwłaszcza do stosowania na skórę o skłonności do trądziku, do ułatwienia odrastania włosów, przeciw wypadaniu włosów, do zwalczania przetłuszczania skóry i włosów, do zabezpieczenia przed działaniem słońca, albo do użycia na skórę fizjologicznie suchą, do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego światłem albo wiekiem.
W dziedzinie kosmetycznej, związki według niniejszego wynalazku mogą być korzystnie zastosowane w połączeniu z retinoidami, kortykosterydami, w połączeniu z czynnikami wychwytującymi wolne rodniki, z α-hydroksy albo α-keto kwasami albo ich pochodnymi, oraz z blokerami kanałów jonowych.
Różne produkty połączone ze związkami według niniejszego wynalazku są takie jak opisane powyżej.
Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy także kompozycji kosmetycznej zawierającej, w nośniku akceptowalnym kosmetycznie, co najmniej jeden związek o wzorze I, taki jak opisany powyżej. Taka kompozycja może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, płynu do przemywania, żelu, mikro-kuleczek albo nano-kuleczek albo lipozomów lipidowych albo polimerowych, mydła albo szamponu.
Stężenie związku o wzorze (I) w kompozycjach kosmetycznych może zawierać się między 0,001 i 3% wagowych względem całkowitej wagi kompozycji.
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą, dodatkowo, zawierać nieaktywne środki dodatkowe, bądź też, farmakodynamicznie albo kosmetycznie aktywne, albo kombinacje tych środków dodatkowych, a w szczególności: środki zwilżające, środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy, kwas kojinowy; środki zmiękczające, środki nawilżające jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne albo mocznik, środki przeciwłojotokowe i przeciwtrądzikowe, takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole oraz pochod10
PL 197 341 B1 ne, albo nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybiczne, takie jak ketokonazol albo 4,5-polimetyleno-3-izotiazolinony; środki ułatwiające odrastanie włosów, jak Minoxidil (2,4-diamino-6-piperydyno-pirymidyno3-oksyd) i jego pochodne, Diazoxide (7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazino-1,1-dioksyd) i Phenytoin (5,4-difenylo-2,4-imidazolidynodion); środki przeciwzapalne niesteroidowe; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak antralina i jej pochodne i wreszcie kwas eicozo5,8,11,14-tetrainowy i eikozo-5,8,11-triinowy, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środki wzmagające zapach, konserwanty, takie jak estry kwasu parahydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, środki regulujące wilgotność, środki regulujące odczyn pH, środki modyfikujące ciśnienie osmotyczne, środki emulgujące, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol albo butylohydroksytoluen.
Poniżej, celem zilustrowania, zostaną podane liczne, nieograniczające zakresu wynalazku, przykłady wytwarzania związków aktywnych o wzorze (I) według wynalazku, jak również różne formy użytkowe na bazie takich związków, a także przykład testu oceny aktywności biologicznej związków o wzorze (I) według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}fenol.
a) 5-hydroksy-izoftalan metylu.
ml stężonego kwasu siarkowego wkrapla się do roztworu 54,6 g (0,3 mola) kwasu
5-hydroksyizoftalowego w 500 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 24 godziny. Po odparowaniu, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i ekstrahuje wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i następnie zatęża. Pozostałość rozciera się z heptanem.
Biały osad, m = 59,8 g. Wydajność = 95%. T.t.= 162-4°C.
1H NMR (CDCls): 3,91 (6H,s); 7,71 (2H,d); 8,15-8,16 (1H, t).
b) ester monometylowy kwasu 5-hydroksy-izoftalowego.
119 g (2,8 mola) monohydratu wodorotlenku litu dodaje się do roztworu 59,7 g (0,28 mola) 5-hydroksyizoftalanu metylu w 500 ml THF. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 24 godziny. Po doprowadzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną wlewa się powoli do stężonego kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu i przemywa wodą. Po zdekantowaniu, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 93:7).
Białe kryształy, m = 40 g. Wydajność = 78%. T.t. = 238-40°C.
1H NMR (DMSO): 3,87 (3H,s); 7,54-7,58 (2H,m); 7,95-7,96 (1H,
c) 3-hydroksy-5-hydroksymetylo-benzoesan metylu.
375 ml boranu 1M/THF wkrapla się, w temp. 0°C, do roztworu 37 g (0.19 mola) estru monometylowego kwasu 5-hydroksyizoftalowego w 200 ml THF. Po wkropleniu, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 40°C przez 12 godzin. Dodaje się powoli 200 ml roztworu THF/woda (1/1). Po odparowaniu THF, pozostałą fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem a następnie dodaje węglanu potasu. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy z octanem etylu.
Białe kryształy, m = 27 g. Wydajność = 78%.
1H NMR (CDCla): 3,87 (3H, s); 4,62-4,64 (2H, d); 7,09 (1H, s); 7,39-7,41 (1H, t); 7,51 (1H, s); 8,96 (1H, s).
d) 3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzoesan metylu.
g (143 mmole) 3-hydroksy-5-hydroksymetylobenzoesanu metylu w 200 ml dimetyloformamidu wkrapla się do roztworu 11 g (344 mmoli) wodorku sodu (75%) w 100 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę i następnie dodaje się powoli 29,1 ml (314 mmoli) chlorku metoksymetylu. Mieszanie kontynuuje się przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometanheptan 90:10).
Żółty olej, m = 26,5 g. Wydajność = 63%.
1H NMR (CDCls): 1,19-1,26 (6H, m); 3,61-3,77 (4H, m); 3,91 (3H, s); 4,61 (2H, s); 4,77 (2H, s); 5,26 (2H, s); 7,23 (1H, s); 7,61-7,62 (1H, c); 7,67 (1H, s).
PL 197 341 B1
e) (3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-metanol.
203 ml wodorku diizobutyloglinowego 1M/toluen wkrapla się, w temp. -78°C, do roztworu 20 g (68 mmoli) 3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylobenzoesanu metylu w 150 ml toluenu. Roztwór miesza się przez 2 godziny w temp. -78°C. Następnie dodaje się roztwór 32 g winianu sodu w 300 ml wody. Powstały biały osad sączy się, a przesącz odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i wylewa na lód. Fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70).
Żółty olej, m = 14,5 g. Wydajność = 79%.
1H NMR (CDCh): 1,19-1,26 (6H, m); 1,94-1,98 (1H, OH, 5 t); 3,59-3,76 (4H, m); 4,56 (2H, s); 4,64-4,66 (2H, d); 4,75 (2H, s); 5,22 (2H, s); 6,96-6,99 (3H, m).
f) 3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzaldehyd.
4,9 ml kwasu octowego wkrapla się, w temp. 10°C, do roztworu 13,5 g (0,05 mola) (3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-metanolu, 28,2 g (0,075 mola) dwuchromianu pirydyniowego i 30 g rozdrobnionych sit molekularnych w 250 ml bezwodnego dichlorometanu. Po 15 minutach mieszania w temperaturze otoczenia dodaje się 300 ml eteru. Powstały osad sączy się na żelu krzemionkowym, przemywa eterem i następnie przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 20:80).
Żółty olej, m = 10 g. Wydajność = 75%.
1H NMR (CDCh): 1,19-1,27 (6H, m); 3,62-3,78 (4H, m); 4,65 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,28 (2H, s); 7,29 (1H, s); 7.47 (1H, s); 7,52 (1H, s); 9,97 (1H, s).
g) 3-bromo-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenyl.
290 mg (8,9 mmola) wodorku sodu (75%) dodaje się małymi porcjami do roztworu 2 g (7,4 mmola) 3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylobenzaldehydu i 2,7 g (8,8 mmola) (3-bromobenzylo)-fosfinianu etylu w 60 ml z kroplą 15-Korona-5. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę zatęża się, rozpuszcza w eterze etylowym i przemywa kilka razy wodą. Po zdekantowaniu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90).
Żółty olej, m = 2,8 g. Wydajność = 89%.
1H NMR (CDCh): 1,18-1,28 (6H, m); 3,63-3,79 (4H, m); 4,60 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,26 (2H, s); 6,96 (1H, s); 7,03-7,04 (2H, d); 7,11-7,16 (1H, d, J = 12.1 Hz); 7,22-7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,36-7,42 (2H, m); 7,65-7,66 (1H, t).
h) 5-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-pentanian metylu.
Roztwór 1,4 g (5,7 mmola) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu w 15 ml THF wkrapla się, w temperaturze 0°C, do 420 mg (3,7 mmola) pent-4-enianu metylu. Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze otoczenia. Dodaje się 1,25 g (3 mmole) 3-bromo-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylu w 10 ml dimetyloformamidu, 850 mg (6 mmoli) węglanu potasu i 150 mg (0,18 mmola) [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno)dichloropalladu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C przez noc. Następnie dodaje się dichlorometanu i fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą. Po zdekantowaniu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 8:92).
Żółty olej, m = 830 mg. Wydajność = 61%.
1H NMR (CDCh): 1,21-1,28 {6H, m); 1,69 (4H, m); 2,35 (2H, m); 2,65 (2H, t); 3,67 (3H, s); 3,633,79 (4H, m); 4,60 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,26 (2H, s); 7,07-7,16 (5H, m); 7,25-7,32 (3H, m).
i) 6-{3-[2-{3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol.
3,6 ml ((0,8 mmola) bromku metylomaaneeu 3M/eter wkrapla się do 820 mg ((,8 mmola) 5-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}pentanianu metylu w 20 ml eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się powoli, tak jak roztworu eterowego, nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, i po zdekantowaniu suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 25:75).
Żółty olej, m = 600 mg. Wydajność = 73%.
1H NMR (CDCh): 1,22 (6H, s); 1,18-1,25 (6H, m); 1,50-1,60 (6H, m); 2,58-2,66 (2H, m); 3,573,86 (4H, m); 4,60 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,27 (2H, s); 6,94 (1H, c); 7,08-7,17 (6H, m); 7,33 (2H, c).
j) 3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
PL 197 341 B1
Roztwór 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego w 5 ml metanolu dodaje się do 600 mg (1,3 mmola) 6-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol w 5 ml metanolu i 5 ml THF. Po 4 godzinach w temperaturze otoczenia, dodaje się wodę octan etylu. Fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, i następnie suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:50).
Białe kryształy, m = 300 mg. Wydajność = 67%. T.t. = 108-10°C.
1H NMR (CDCls): 1,20 (6H, s); 1,38-1,54 (4H, m); 1,59-1,71 (2H, m); 2,61-2,67 (2H, t); 4,61 (2H, s); 6,80 (1H, s); 6,90 (1H,s); 7,04-7,08 (4H, m); 7,21-7,29 (3H, m); 8,74 (1H,OH, s).
P r z y k ł a d 2
3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) 6-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-heksanian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,3 g (3 mmole) 3-bromo-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylu w 10 ml dimetyloformamidu, w temperaturze 0°C, z roztworem 1,4 g (5,7 mmola) 9-borabicyklo [3,3,1]nonanu i 475 mg (3,7 mmola) heks-5-enianu metylu w 15 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 8:92), żółty olej (m = 1,08 g; wydajność = 74%).
1H NMR (CDCla): 1,21-1,28 (6H, m); 1,64-1,67 (2H, m); 1,85 (4H, m); 2,29-2,35 (2H, t); 2,602,65 (2H, t); 3,66 (3H, s); 3,63-3,79 (4H, m); 4,60 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,26 (2H, s); 6,94 (1H, s); 7,087,16 (5H, m); 7,23-7,32 (3H, m).
b) 7-{3-[2-(3-etoksymetokky-5-etokkymetoksymetylo-fenylo))Winylo]-fenylo}-2-mety lo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 3,8 ml (11,4 mmola) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 1,08 g (2,3 mmola) 6-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)winylo]-fenylo}-heksanianem metylu w 20 ml eteru etylowego, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółty olej (m = 480 mg; wydajność = 44%).
1H NMR (CDCls): 1,21 (6H, s); 1,22-1,28 (6H, m); 1,40-1,66 (8H, m); 2,60-2,66 (2H, t); 3,63-3,79 (4H, m); 4,60 (2H, s); 4,79 (2H, s); 5,26 (2H, s); 6,93 (1H, s); 7,07-7,16 (5H, m); 7,29-7,32 (3H, m).
c) 3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego w 5 ml metanolu z 470 mg (1,0 mmola) 7-{3-[2-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu w 5 ml metanolu i 5 ml THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), bezbarwny olej (m = 109 mg; wydajność = 31%).
1H NMR (CDCls): 1,21 (6H, s); 1,39-1,66 (8H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 4,66 (2H, s); 6,76 (1H, s); 6,90 (1H, s); 7,03-7,09 (4H, m); 7,26-7,30 (3H, m).
P r z y k ł a d 3
3-[3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-5-hydroksymetylo-fenol.
a) (3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-metanol.
135 mg (3,55 mmola) borowodorku sodu dodaje się małymi porcjami do roztworu 1,9 g (7,1 mmola) 3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzaldehydu w 30 ml metanolu i 20 ml THF. Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze otoczenia, mieszaninę wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Po zdekantowaniu, fazę organiczną suszy nad siarczanem magnezu i zatęża.
Żółty olej, m = 1,9 g. Wydajność = 100%.
1H NMR (CDCl3): 1,19-1,26 (6H, m); 3,61-3,77 (4H, m); 4,57 (2H, s); 4,66 (2H, s); 4,85 (2H, s); 5,23 (2H, s); 6,96-7,00 (3H, m).
b) 1-bromometylo-3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzen.
W temperaturze 0°C, dodaje się 6,9 ml (15,4 mmola) trioktylofosfiny do roztworu 1,9 g (7 mmoli) (3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-fenylo)-metanolu i 5,1 g (15,4 mmola) czterobromku węgla w 50 ml eteru etylowego. Po 15 minutach w temperaturze 0°C, dodaje się eter i mieszaninę przemywa się kilka razy wodą. Po zdekantowaniu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 8:92).
Żółty olej, m = 1,5 g. Wydajność = 64%.
1H NMR (CDCl3): 1,19-1,26 (6H, s); 3,61-3,77 (4H, m); 4,45 (2H, s); 4,54-4,57 (2H, m); 4,76 (2H, s); 5,22 (2H, s); 6,97-7,02 (3H, m).
c) 1-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-etanon.
PL 197 341 B1
45,2 g (0,3 mola) chlorku tert-butylo-dimetylosililowego w 250 ml DMF wkrapla się do roztworu 34 g (0,25 msia) 3dhydtsksyacg-sfrnsnu w 200 mi DMF z 38,2 mi (0,27 msia) -tlr-yisamlny I 1,2 g (9,8 mmsia) dlmr-yisamlnspltydyny. Mlrszanlnę mlrsza slę ptzrz 2 gsdzlny 30 mlnu- w -gmpgta-utzr s-sczrnla. Nas-ępnlr wyirwa slę ją ds wsdy z isdrm l rks-tahujg g-rtrm. Fazę stganlczną suszy slę nad slatczangm magngzu l za-ęża. Pszss-ałsść sczyszcza slę na ksiumnlg wypgłnlsngj żgigm krzgmlsnkswym (dlchisrsmg-an-hgp-an 40:60).
Psmatańczsws zabatwlsny sigj, m = 57 g. Wydajnsść = 91%.
1H NMR (CDCi3): 0,01 (6H, s); 0,79 (9H, s); 2,38 (3H, s); 6,82-6,85 (1H, dd); 7,06-7,15 (1H, m); 7,20-7,22 (1H, -); 7,33-7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz).
d) 3-[3-(-gtt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-bu--2-gnsnl-ryi.
mi (0,38 msia) dlg-yiscyjansmg-yisfssflnlanu w 200 mi THF wkrapia slę, w -gmpgra-urzg 0°C, ds rsz-wsru 12,2 g (0,38 msia) wsdsrku ssdu w 50 mi THF. Mlgszanlnę mlgsza slę przgz 2 gsdzlny w -gmpgra-urzg s-sczgnla. 57 g (0,23 msia) 1-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]g-ansnu w 200 mi THF dsdajg slę ds mlgszanlny rgakcyjngj w -gmpgra-urzg 0°C. Mlgszanlnę, ps sslągnlęclu -gmpgra-ury s-sczgnla, mlgsza slę przgz 4 gsdzlny. Ps sdparswanlu THF, prsduk- rozpuszcza slę w g-grzg g-yiswym. Fazę g-grswą przgmywa slę klika razy wsdą. Ps zdgkan-swanlu, fazę srganlczną suszy slę nad slarczangm magngzu l za-ęża. Pszss-ałsść sczyszcza slę na ksiumnlg wypgłnlsngj żgigm krzgmlsnkswym (hgp-an).
Żół-y sigj, m = 58,3 g. Wydajnsść = 94%.
1H NMR (CDCia): 0,01 (6H, s); 0,79 (9H, s); 2,24 (3H, d, J = 1 Hz); 5,38-5,39 (1H, d, J = 1 Hz); 6,67-6,70 (2H, m); 6,83-6,87 (1H, dd); 7,02-7,08 (1H, m).
g) 3-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-bu--2-gnai.
W spssób anaisglczny jak w przykładzlg 1(g), w rgakcjl 250 mi wsdsrku dllzsbu-yisgilnswggs 1M/-siugn, w -gmpgra-urzg -78°C, z 58,2 g (0,21 msia) 3-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianylsksy)-fgnyis]bu--2-gnsnl-ryiu; s-rzymujg slę, ps sczyszczgnlu na ksiumnlg wypgłnlsngj żgigm krzgmlsnkswym (dlchisrsmg-an-hgp-an 50:50), psmarańczsws zabarwlsny sigj (m = 28,5 g, wydajnsść = 48%).
1H NMR (CDCia): 0,01 (6H, s); 0,79 (9H, s); 2,34 (3H, d, J = 1,1 Hz); 6,14-6,18 (1H, d, J =
6,7 Hhz 6,66-d,9- (1l·^, dd); 6,77--,80 ((H, (); 6,i^^-^,^5 ((H, d); 7,00--,10 ((H, m); 9,96--,99 ((H, d, J = 7,9 Hz).
f) 5-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-hgksa-2,4-dlgnlan g-yiu.
mi (154 mmsig) n-bu-yisil-u 2,5 M/hgksan wkrapia slę, w -gmpgra-urzg 0°C, ds 150 mi THF l 150 mi HMPA. Dsdajg slę szybks, w -gmpgra-urzg -30°C, 21,5 mi (154 mmsil) dllzsprspyisamlny, nas-ępnlg, w -gmpgra-urzg -60°C wkrapia slę pswsil 28,5 mi (144 mmsil) -rlg-yisfssfsnsc-anu. Mlgszanlnę mlgsza slę przgz 1 gsdzlnę w -gmpgra-urzg -60°C, nas-ępnlg wkrapia slę rsz-wór 28,4 g (103 mmsig) 3-[3-(-grt-bu-yisdlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]bu--2-gnaiu w 60 mi THF. Tgmpgra-ura wzras-a ds -gmpgra-ury psksjswgj. Odparswujg slę rszpuszczainlkl, a pszss-ałsść rszpuszcza slę w g-grzg g-yiswym. Fazę srganlczną gks-rahujg slę nasycsnym, wsdnym, rsz-wsrgm chisrku amsnu, a nas-ępnlg przgmywa slę klika razy wsdą. Ps zdgkantswanlu suszy slę nad slarczangm magngzu l za-ęża. Pszss-ałsść sczyszcza slę na ksiumnlg wypgłnlsngj żgigm krzgmlsnkswym (hgp-an).
Psmarańczsws zabarwlsny sigj, m = 24 g. Wydajnsść = 67%.
1H NMR (CDCis): 0,21 (6H, s); 0,99 (9H, s); 1,29-1,34 (3H, -); 2,26-2,27 (3H, d); 4,19-4,27 (2H, q); 5,95-6,01 (1H, d, J = 15 Hz); 6,79-6,81 (1H, m); 6,93-6,94 (1H, -); 7,06-7,10 (1H, dd); 7,18-7,21 (1H, d); 7,68-7,79 (1H, q).
g) 5-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-hgksanlan g-yiu.
W rgak-srzg, 15 g (43,3 mmsia) 5-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-hgksa-2,4-dlgnlanu g-yiu rszpuszcza slę w 200 mi sc-anu g-yiu l dsdajg slę 800 mg 5% paiiad/węglgi. Rsz-wór mlgsza slę w -gmpgra-urzg s-sczgnla, psd clśnlgnlgm wsdsru = 4 bar. Dwlg gsdzlny późnlgj, rsz-wór sączy slę na cgilclg l za-ęża. Pszss-ałsść sczyszcza slę na ksiumnlg wypgłnlsngj żgigm krzgmlsnkswym (sc-an g-yiu-hgp-an 3:97).
Żół-y sigj, m = 11,7 g. Wydajnsść = 77%.
1H NMR (CDCis): 0,08 (6H, s); 0,79 (9H, s); 1,01-1,07 (6H, -); 1,32-1,39 (4H, m); 2,03-2,08 (2H, m); 2,40-2,45 (1H, m); 3,86-3,95 (2H, q); 6,45-6,48 (2H, m); 6,56-6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz); 6,90-6,97 OH -).
h) 6-[3-(-grt-bu-yis-dlmg-yis-slianyisksy)-fgnyis]-2-mg-yis-hgp-an-2-si.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 55 ml (165 mmoli) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 11,6 g (33 mmole) 5-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-heksanianu etylu w 100 ml eteru, otrzymuje się żółty olej (m = 10,65 g, wydajność = 96%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (6H, s); 0,79 (9H, s); 1,01 (3H, s); 1,03-1,08 (3H, d); 1,20-1,39 (6H, m); 2,40-2,48 (1H, m); 6,45-6,47 (2H, m); 6,56-6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz); 6,90-6,97 (1H, t).
i) 3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenol.
ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF dodaje się 10,6 g (31,5 mmola) 6-[3-(tert-butylodimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-olu w 100 ml THF. Roztwór miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozpuszcza w eterze etylowym i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 25:75).
Żółty olej, m = 6 g. Wydajność = 85%.
1H NMR (CDCla): 1,17 (6H, s); 1,20-1,23 (3H, d); 1,40-1,66 (6H, m); 2,60-2,69 (1H, m); 5,19 (1H, OH, s); 6,62-6,66 (2H, m); 6,73-6,76 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,11-7,17 (1H, t).
j) 6-[3-(3-etoksy-metoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
Roztwór 514 mg (2,3 mmola) 3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenolu, 81 mg (2,5 mmola) wodorku sodu (75%) w 10 ml DMF miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się 700 mg (2,1 mmola) 1-bromometylo-3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzenu w 5 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie produkt wylewa się do wody i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 25:75).
Żółty olej, m = 871 mg. Wydajność = 87%.
1H NMR (CDCls): 1,15 (6H, s); 1,19-1,24 (6H, m); 1,39-1,55 (4H, m); 2,62-2,71 (2H, m); 3,613,77 (4H, m); 4,59 (2H, s); 4,76 (2H, s); 5,00 (2H, s); 5,23 (2H, s); 6,77-6,80 (3H, m); 6,99 (1H, s); 7,05-7,08 (2H, d); 7,17-7,23 (1H, t).
k) 3-[3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-5-hydroksymetylo-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,4 ml stężonego kwasu siarkowego w 5 ml metanolu z 860 mg (1,8 mmola) 6-(3-(3-etoksymetoksy-5-etoksymetoksymetylo-benzyloksy)fenylo]-2-metylo-heptan-2-olu w 5 ml metanolu i 5 ml THF. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 60:40), bezbarwny olej (m = 510 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCls): 1,14 (6H, s); 1,20-1,23 (3H, d); 1,34-1,57 (6H, m); 2,30 (1H, OH, s); 2,61-2,69 (1H, m); 4,60 (2H, s); 5,02 (2H, s); 6,73-6,78 (5H, m); 6,91 (1H, s); 7,14-7,20 (1H; t).
P r z y k ł a d 4
6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol.
a) (2-hydroksymetylo-5-jodo-fenylo)-metanol.
Roztwór 2,55 g (37 mmoli) azotynu sodu w 10 ml wody wkrapla się powoli, w temperaturze 0°C, do 5 g (27,6 mmoli) kwasu 4-aminoftalowego w 30 ml 20% kwasu siarkowego. Roztwór ten dodaje się do 7,26 g (43,7 mmola) jodku potasu, 7,35 g (38,6 mmola) jodku miedzi w 30 ml 20% kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie przez 3 godziny w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę wlewa się do octanu etylu, ekstrahuje nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, a następnie nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną zakwasza się kwasem solnym do pH 1 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Otrzymany produkt rozpuszcza się w bezwodnym THF i schładza do temperatury 0°C. Wkrapla się 110 ml boranu 1M/THF. Po 3 godzinach dodaje się powoli 250 ml mieszaniny THF/woda (1/1). Po zdekantowaniu, fazę wodną ekstrahuje się eterem. Fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 80:20).
Bezbarwny olej, m = 4,9 g. Wydajność = 69%.
1H NMR (DMSO): 4,56-4,61 (4H, m); 5,25-5,35 (2H, OH, m); 7,28-7,31 (1H, d, J = 8 Hz); 7,687,72 (1H, dd, J = 6,5 Hz, J' = 1,5 Hz) ; 7,84 (1H, s).
b) 4-jodo-1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie (c), w reakcji 3,86 g (14,6 mmola) (2-hydroksymetylo5-jodo-fenylo)-metanolu z 5,08 ml trietyloaminy; 4,63 g (30,7 mmola) chlorku tert-butylodimetylosilanu
PL 197 341 B1 i 95 mg (0,78 mmola) dimetylo-aminopirydyny w 30 ml DMF, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 7 g, wydajność = 98%) .
c) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzaldehyd.
6,3 ml (15,75 mmola) n-butylolitu 2,5 M/heksan wkrapla się, w temperaturze -78°C, do 7 g (14,2 mmola) 4-jodo-1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)fenylu w 50 ml THF. Po 10 minutach, dodaje się 1,2 ml (15,6 mmola) bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia przez 1 godzinę. Następnie, dodaje się wody oraz eteru. Po zdekantowaniu, fazę eterową ekstrahuje się nasyconym, wodnym roztworem chlorku amonu, a następnie wodą. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 50:50).
Żółtawy osad, m = 3,07 g. Wydajność = 55%.
1H NMR (CDCls): 0,00 (12H, s); 0,83 (18H, s); 4,64 (2H, s); 4,69 (2H, s); 7,52-7,56 (1H, d, J = 7, 8 Hz); 7,66-7,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J' = 1,4 Hz); 7,80 (1H, s); 9,89 (1H, s).
d) [4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-sllanyloksymetylo)-fenylo]-metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3 (a), w reakcji 290 mg (7,6 mmola) borowodorku sodu z 3 g (7,6 mmola) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)benzaldehydu w 30 ml metanolu i 20 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 2,6 g, wydajność = 87%).
1H NMR (CDCla): 0,00 (6H, s); 0,01, (6H, s); 0,843 (9H, s); 0,849 (9H, s); 4,58-4,60 (2H, d, J =
5,8 Hz);4,651 (2H,s); 4,655 (2H,s); 7,15-7,18 (1H, m);7,3l17,33 (2H, m).
e) 4-bromometylo-1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)benzen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(b), w reakcji 4,2 ml (9,4 mmola) trioktylofosfiny, 3,1 g (9,4 mmola) czterobromku węgla z 1,7 g (4,3 mmola) [4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-metanolem w 30 ml eteru etylowego, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 1,7 g; wydajność = 86%).
f) 6-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 31 ml (93 mmoli) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 8 g (23 mmole) 5-[3-tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-heksa-2,4-dienianu etylu w 100 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 70:30), żółty olej (m = 4,6 g, wydajność = 60%).
1H NMR (CDCl3): 0,20 (6H, s); 0,99 (9H, s); 1,39 (6H, s); 2,15 (3H, s); 5,92-5,98 (1H, d, J = 15,1 Hz); 6,38-6,42 (1H, d, J = 10,9 Hz); 6,58-6,68 (1H, q); 6,73-6,74 (1H, dd) ; 6,89-6,90 (1H, t); 7,01-7,04 (1H, dd); 7,14-7,20 (1H, t).
g) 3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksa-1,3-dienylo)-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 16 ml fluorku tetra-butyloamoniowego 1M/THF z 4,5 g (13,5 mmola) 6-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2olem w 50 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółty olej (m = 2,2 g, wydajność 74%).
1H NMR (CDCb): 1,38 (6H, s); 2,32 (3H, s); 5,90-5,96 (1H, d, J = 15 Hz); 6,39-6,44 (1H, d, J = 11,5 Hz); 6,57-6,68 (1H, q); 6,73-6,76 (1H, dd); 6,91-6,94 (2H, m); 7,11-7,17 (1H, t); 8,36 (1H, s).
h) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5dien-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(j), w reakcji 218 mg (1 mmola) 3-(5-hydroksy-1,5dimetylo-heksa-1,3-dienylo)-fenolu, 39 mg (1,2 mmola) 75% wodorku sodu w 5 ml DMF z 460 mg (1 mmol) 4-bromometylo-1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)benzenem w 5 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:70), żółty olej (m = 440 mg, wydajność = 74%).
1H NMR (CDCb): -0,007 (6H, s); 0,000 (6H, s); 0,84 (18H, s); 1,29 (3H, s); 4,65-4,66 (4H, d); 4,98 (2H, s); 5,82-5,88 (1H, d); 6,31-6,35 (1H, d); 6,49-6,59 (1H, m); 6,93-6,96 (2H, m); 7,10-7,13 (1H, d); 7,21-7,24 (1H, d); 7,32-7,36 (1H, d); 7,41 (1H, s).
i) 6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3 (i), w reakcji 1,6 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF z 424 mg (0,71 mmola) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu w 15 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie
PL 197 341 B1 wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 90:10), żółty olej (m = 206 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCla): 1,38 (6H, s); 2,15 (3H, s); 4,33-4,35 (2H, m); 4,70-4,74 (2H, m); 5,07 (2H, s); 5,92-5,98 (1H, d, J = 15 Hz); 6,40-6,44 (1H, d, J = 10,9 Hz); 6,58-6,68 (1H, q); 6,82-6,85 (1h, d, J =
6,2 Hz); 7730-7730(22^,m); 7,19-7,22( 1h^,m); 7,33 (2H,s); 7,44 ( (h^,s).
P r z y k ł a d 5
6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heksan-2-ol.
a) 3-bromo-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(j), w reakcji 260 mg (1,5 mmola) 3-bromofenolu; 58 mg (1,8 mmola) 75% wodorku sodu w 5 ml DMF z 690 mg (1,5 mmola) 4-bromometylo-1-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksy)-2-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzenu w 10 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 7:93), żółty olej (m = 790 mg, wydajność = 95%.
1H NMR (CDCh): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 4,65-4,66 (4H, d); 4,95 (2H, s); 6,78-6,81 (1H, dd); 6,97-7,07 (3H, m); 7,16-7,18 (1H, d); 7,33-7,39 (2H, m).
b) 5-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]-fenylo}-pentanian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 2(h), w reakcji prowadzonej w temperaturze 0°C, 780 mg (1,4 mmola) 3-bromo-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]-fenylu w 10 ml DMF z roztworem 750 mg (3 mmole) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu i 230 mg (2 mmole) pent-4-anianu metylu w 20 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), żółty olej (m = 515 mg, wydajność = 62%).
1H NMR (CDCls): 0,000 (s, 6H); 0,006 (s, 6H); 0,84 (s, 18H); 1,55-1,58 (m, 4H); 2,21-2,24 (t, 2H); 2,50-2,53 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,65-4,66 (d, 4H); 4,95 (s, 2H); 6,66-6,71 (m, 3H); 7,06-7,12 (t, 1H); 7,21-7,24 (d, 1H); 7,31-7,36 (d, 1H); 7,40 (s, 1H).
c) 6-{3-[3.4-bis-((erttbutylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 1,4 ml (4,2 mmola) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 509 mg (0,87 mmola) 5-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)benzyloksy]--enylo}-pentanianu metylu w 15 ml eteru, otrzymuje się żółty olej (m = 503 mg, wydajność = 99%).
1H NMR (CDCh): 0,000 (s, 6H); 0,005 (s, 6H); 0,847 (s, 18H); 1,115 (s, 6H); 1,29-1,56 (m, 6H); 2,47-2,54 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 6,67-6,72 (m, 3H); 7,06-7,12 (t, 1H); 7,217,24 (d, 1H); 7,32-7,40 (m, 2H).
d) 6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-2-metylo-heksan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 2 ml fluorku tetrabutylamoniowego 1M/THF z 490 mg (0,83 mmola) 6-{3-(3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzyloksy)fenylo}-2-metylo-heksan-2-olu w 15 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 90:10), żółty olej (m = 196 mg, wydajność = 66%).
1H NMR (CDCh): 1,17 (s, 6H); 1,31-1,64 (m, 4H); 2,56-2,62 (t, 2H); 3,16-3,18 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 6,77-6,79 (m, 3H); 7,15-7,21 (m, 1H); 7,35-7,41 (m, 3H).
P r z y k ł a d 6
6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo--enoksymetylo)--enylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
a) kwas 4-amino-talowy.
g (4,73 mmola) kwasu 4-nitro-talowego rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego etanolu. Roztwór miesza się w temperaturze otoczenia i odgazowuje argonem. Dodaje się jednorazowo 50 mg 5% palladu na węglu i przepuszcza wodór przez roztwór. Po 3 godzinach roztwór sączy się przez celit i odparowuje.
Pomarańczowo zabarwiony olej, m = 820 mg. Wydajność = 96%.
1H NMR (DMSO): 3,32 (1H, s); 5,95 (1H, s); 6,49-6,53 (2H, m); 7,46-7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz); 12,33 (2H, COOH, s).
b) dimetylo-4-hydroksy-talan dimetylu.
Roztwór 5 g (27,6 mmola) kwasu 4-amino-talowego w 50 ml 1M kwasu siarkowego oziębia się do temperatury 0°C, następnie dodaje się powoli roztwór 2,27 g azotynu sodu w 6 ml wody. Po 15 minutach w temperaturze 0°C, dodaje się 15 ml stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 100°C, mieszając energicznie, przez 1 godzinę. W temperaturze otoczenia, ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu i przemywa wodą. Po zdekantowaniu, -azę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionPL 197 341 B1 kowym (dichlorometan-metanol 80:20). Następnie, produkt rozpuszcza się w 100 ml metanolu, dodaje 2 ml kwasu octowego i ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Po zniknięciu kwasu dwuzasadowego odparowuje się metanol, a produkt rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa wodą.
M = 5,2 g. Wydajność = 90%.
1H NMR (DMSO): 3,64 (3H, s); 3,67 (3H, s); 6,79-6,86 (2H, m); 7,56-7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz); 10,51 (1H, OH, s).
c) 1-(3-chlorometylo-fenylo)-etanon.
ml metylolitu wkrapla się, w temperaturze 0°C, do 4 g (23,4 mmola) kwasu 3-chlorometylobenzoesowego w 250 ml bezwodnego eteru etylowego. Po dodaniu metylolitu roztwór miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się powoli wodę i zakwasza mieszaninę reakcyjną kwasem solnym. Fazę organiczną, przemywa się kilka razy wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95).
M = 2,7 g. Wydajność = 69%.
1H NMR (CDCh): 2,62 (3H, s); 4,63 (2H, s); 7,44-7,50 (1H, t); 7,59-7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,89-7,93 (1H, d, J = 6,5 Hz); 7,97 (1H, s).
d) 2-(3-chlorometylo-fenylo)-2-metylo-[1,3]dioksolan.
W kolbie trójszyjnej z układem Dean-Starka, rozpuszcza się 2,5 g (14,8 mmola) 1-(3-chlorometylo-fenylo)-etanonu w 20 ml toluenu. Dodaje się 4 ml (74 mmole) glikolu etylenowego i 250 mg (1,48 mmola) kwasu para-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, przez noc. Dodaje się 200 mg węglanu potasu, mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90).
Olej, m = 1,9 g. Wydajność = 59%.
1H NMR (CDCh): 1,65 (3H, s); 3,71-3,84 (2H, m); 3,97-4,11 (2H, m); 4,59 (2H, s); 7,32-7,37 (2H, m); 7,42-7,46 (1H, m); 7,50 (1H, s).
e) 4-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-benzyloksy)-ftalan dimetylu.
Roztwór 1,83 g (8,6 mmola) 2-(3-chlorometylo-fenylo)-2-metylo-[1,3]dioksolanu, 1,9 g (9,03 mmola) 4-hydroksyftalanu dimetylu, 1,25 g (9,03 mmola) węglanu potasu i 200 mg jodku potasu w 75 ml 2-butanonu ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Po trzech godzinach, w temperaturze pokojowej mieszaninę sączy się, zatęża i oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80).
Bezbarwny olej, m = 3,2 g. Wydajność = 97%.
1H NMR (CDCla): 1,66 (3H, s); 3,70-3,84 (2H, m); 3,87 (3H, s); 3,91 (3H, s); 4,01-4,11 (2H, m); 5,12 (2H, s); 7,04-7,08 (1H, dd, J = 6 Hz, J' = 2,6 Hz); 7,16-7,17 (1H, d, J = 2,5 Hz); 7,35-7,41 (2H, m); 7,45-7,49 (1H, m); 7,53 (1H, s); 7,79-7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz).
f) {2-hydroksymetylo-5-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-benzyloksy]-fenylo}-metanol
3,2 g (8,3 mmola) 4-[3--2-metylo-[1,3]diokkolan-2-ylo))bbnzzlokky))ftalann dimetylu roopuszccz się w 10 ml THF i 3 ml toluenu. Dodaje się 460 mg (21 mmoli) borowodorku litu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 1 godzinę i 30 minut. Rozpuszczalniki odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w wodzie, zakwasza 1N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża.
Bezbarwny olej m = 2,7 g. Wydajność = 99%.
1H NMR (CDCh): 1,66 (3H, s); 3,74-3,80 (2H, m); 4,01-4,10 (2H, m); 5,07 (2H, s); 6,90 (1H, m); 6,99 (1H, m); 7,22 (1H, m); 7,35-7,37 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,54 (1H, s).
g) 1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-etanon.
2,7 g (8,3 mmola) {2-hydroksymetylo-5-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-benzyloksy]-fenylo}metanolu, 200 mg (0,8 mmola) para-toluenosulfonian pirydyny w 5 ml wody i 20 ml acetonu ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 6 godzin. W temperaturze otoczenia, do mieszaniny dodaje się octanu etylu i przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża.
h) 1-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-etanon
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 3 g (20 mmoli) chlorku tertbutylodimetylosililowego z 2,3 g (8 mmoli) 1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-etanonu, 50 mg dimetyloaminopirydyny w 3,5 ml (24 mmole) trietyloaminy i 50 ml DMF, otrzymuje się 3 g bezbarwnego oleju.
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,84 (9H,s); 0,86 (9H, s); 2,54 (3H, s); 4,57 (2H, s); 4,68 (2H, s); 5,05 (2H, s); 6,72-6,77 (1H, dd, J = 5,7 Hz, J' = 2,6 Hz); 7,06-7,07 (1H, d, J = 2,6 Hz); 7,17-7,20 (1H, 5 m); 7,37-7,43 (1H, t); 7,56-7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz); 7,82-7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,94 (1H, s);
i) 5-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-slla nyloksymetylo--fenoksymetylo]-fenylo}-heksa-2,4-dienianu etylu.
2,48 ml (11 mmlle) 4-(dietoksy-fosforyIo)-but-2-enianu etylu w 5 ml THF dldaje się, w temperaturze 0°C, dl rlztwlru 360 mg (11,25 mmlli) wldlrku sldu w 5 ml THF i 10 ml 1,3-dimetyll-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 gldzinę w temperaturze 0°C i następnie wkrapla się 2,89 g (5,6 mmlla) 1-{3-[3,4-bis-tert-butyll-dimetyllsilanyllksymetyIo-)-enoksymetyIo]--enyIo}-etanonu w 20 ml THF. Mieszaninę miesza się przez następne 24 gldziny w temperaturze plkljlwej. Dldaje się wldy, zakwasza 1N kwasem sllnym i ekstrahuje dichllrlmetanem. Fazę lrganiczną przemywa się wldą i suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Plzlstałlść lczyszcza się na kllumnie wypełnilnej żelem krzemilnklwym (lctan etylu-heptan 5:95).
Olej, m = 1,2 g. Wydajnlść = 36%.
1H NMR (CDCls): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,84 (9H, s); 0,86 (9H, s); 1,19 (3H, s); 1,21-1,27 (3H, t); 4,57 (2H, s); 4,68 (2H, s); 5,01 (2H, s); 5,58-5,94 (1H, d, J = 15 Hz) ; 6,48-6,53 (1H, d, J = 11,6 Hz); 6,74-6,77 (1H, dd, J = 8,3 Hz); 7,08 (1H, d); 7,17-7,20 (2H, m); 7,31 (2H, m); 7,47 (1H, s); 7,62-7,72 (1H, q).
j) 5-{3-[3,4-bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)--enoksymetyIo]--enyIo}-heksanian etylu.
350 mg 5% rod/glin dldaje się dl 750 mg (1,22 mmlla) 5-{3-[3, 4-bis-(tert-butyll-dimetyllsiIanyIoksymetyIo)--enoksy-metyIo]--enyIo}-heksa-2,4-dienianu etylu w 50 mi lctanu etylu. Przez mieszaninę przepuszcza się wldór w ciągu 1 gldziny 30 minut. Mieszaninę sączy się przez celit i zatęża.
Bezbarwny llej, m = 665 mg. Wydajnlść = 88%.
k) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butyll-dimetyll-silanyllksymetyll)--enlksymetyll]--enyll}-2-metyllheptan-2-ll.
W splsób anallgiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 0,53 ml (1,6 mmlla) bromku metyllmagnezlwegl z 320 mg (0,52 mmlla) 5-{3-[3,4-bis-(tert-butyll-dimetyll-silanyllksymetyll)--enlksymetyll]--enyll}-heksanianu etylu w 10 ml THF, ltrzymuje się, po lczyszczeniu na kllumnie wypełnilnej żelem krzemilnklwym (lctan etylu-heptan 10:90), bezbarwny llej (m = 265 mg, wydajnlść = 85%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,85 (9H,s); 0,87 (9H, s); 1,08 (6H, s); 1,15-1,18 (3H, d); 1,15-1,48 (6H, m); 2,63-2,66 (1H, m); 4,58 (2H, s); 4,68 (2H, s); 4,96 (2H, s); 6,73-6,77 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz); 7,05-7,07 (2H, m); 7,16-7,23 (4H, m).
l) 6-[3-(3,4-bis-hydrlksymetyll--enlksymetyll)--enyll]-2-metyll-heptan-2-ll.
W splsób anallgiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 1,25 ml -lulrku tetrabutyllamlnilwegl z 250 mg (0,41 mmlla) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butyll-dimetyll-silanyllksymetyll)--enlksy-metyll]-fenyll}2-metyll-heptan-2-llu w 7 ml THF, ltrzymuje się pl lczyszczeniu na kllumnie wypełnilnej żelem krzemilnklwym (lctan etylu-heptan 30:70), bezbarwny llej (m = 130 mg, wydajnlść = 85%).
1H NMR (CDCls): 1,11 (6H, s); 1,22-1,25 (3H, d); 1,16-1,42 (4H, m); 1,51-1,60 (2H, q); 2,66-2,74 (1H,15 m); 4,63 (2H, s); 4,65 (2H, s); 5,07 (2H, s); 6,83-6,88 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz); 6,976,98 (1H, d, J = 2,5 Hz); 7,11-7,14 (1H, d, J = 7,26 Hz); 7,20-7,32 (4H, m).
P r z y k ł a d7
7-[3-(3,4-bis-hydrlksymetyll--enlksymetyll)--enyll]-3-etyll-lktan-3-ll.
a) 7-{3-[3,4-bis-(tert-butyIι-dimetyIι-sIIanylιksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-3-etylιιktan-3-ιI.
W splsób anallgiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 370 mg (0,6 mmlla) 5-{3-[3,4-bis-(tertbutyll-dimetyll-silanyllksymetyll)--enlksymetyll]--enyll}-heksanianu etylu z 1,8 ml (1,8 mmlla) bromku etyllmagnezlwegl, ltrzymuje się bezbarwny llej (m = 265 mg, wydajnlść = 70%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,70-0,76 (6H, t); 0,84 (9H, s); 0,87 (9H, s); 1,151,18 (3H, d); 1,15-1,53 (10H, m); 2,63-2,66 (1H, m); 4,58 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,96 (2H, s); 6,74-6,77 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz); 7,05-7,07 (2H, m); 7,16-7,22 (4H, m).
b) 7-[3-(3,4-bis-hydrlksymetyll--enlksymetyll)--enyll]-3-etylllktan-3-ll.
W splsób anallgiczny jak w przykładzie 3 (i), w reakcji 230 mg (0,36 mmlla) 7-{3-[3,4-bis-(tertbutyll-dimetyll-silanyllksymetyll)--enlksymetyll]--enyll}-3-etyllktan-3-llu z 1,2 ml -lulrku tetrabutyllamlnilwegl, ltrzymuje się bezbarwny llej (m = 110 mg, wydajnlść = 75%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCh): 0,75-0,81 (6H, t); 1,22-1,25 (3H, d); 1,22-1,69 (10H, m); 2,66-2,75 (1H, m); 4,64 (2H, s); 4,66 (2H, s); 5,07 (2H, s); 6,84-6,89 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz); 6,98-6,99 (1H, d, J = 2,5 Hz); 7,11-7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz); 7,21-7,32 (4H, m).
P r z y k ł a d 8
5-{2-(4-(5-hydroksy-5-metyloheksylo)-fenyloj-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 6-bromo-2-metylo-heksan-2-ol.
340 ml (476 mmoli) bromku metylomagnezowego 1,4 M/THF wkrapla się, w temperaturze -78°C, do roztworu 25 g (120 mmoli) 5-bromowalerianu etylu 150 ml THF. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze między -78 i -30°C. W temperaturze -30°C, dodaje się powoli nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu. W temperaturze otoczenia, mieszaninę ekstrahuje się eterem. Fazę eterową przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan).
Żółty olej, m = 21,5 g. Wydajność = 92%.
1H NMR (CDCh): 1,23 (6H, s); 1,45-1,59 (4H, m); 1,82-1,93 (2H, m); 3,40-3,45 (2H, t).
b) 2-(5-bromo-1,1-dimetyio-pentyloksy)-tetrahydro-piran.
Roztwór 21,5 g (0,11 mola) 6-bromo-2-metylo-heksan-2-olu w 150 ml eteru etylowego z 15 ml (0,16 mola) dihydropiranu i 100 mg kwasu para-toluenosulfonowego miesza się przez noc, w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się nasyconego, wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahuje się eterem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometanheptan 70:30).
Żółty olej, m = 29,2 g. Wydajność = 95%.
c) 7-bromo-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(a), w reakcji 160 ml (0,48 mola) bromku metylomagnezowego z 26,8 g (0,12 mola) 6-bromoheksanianu etylu, otrzymuje się żółty olej (m = 25,2 g, wydajność = 100%).
1H NMR (CDCla): 1,21 (6H, s); 1,37-1,50 (6H, m); 1,82-1,93 (2H, m); 3,39-3,44 (2H, t).
d) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(b), w reakcji 14,11 g (0,168 mola) dihydropiranu z 25,2 g (0,12 mola) 7-bromo-2-metylo-heptan-2-olu, otrzymuje się żółty olej (m = 34,8 g, wydajność = 90%).
1H NMR (CDCh): 1,18-1,20 (6H, d); 1,39-1,90 (14H, m); 3,38-3,44 (2H, t); 3,38-3,48 (1H, m); 3,92-3,96 (1H, m); 4,69-4,71 (1H, d).
e) (4-bromobenzylo)-fosfonian etylu.
Roztwór 25 g (0,1 mola) bromku 4-bromobenzylu i 19 ml (0,11 mola) trietylofosfynu ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 24 godziny. W temperaturze otoczenia, produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan, następnie octan etylu).
Żółty olej, m = 31 g. Wydajność = 100%.
1H NMR (CDCh): 1,22-1,28 (6H, t); 3,05-3,13 (2H, d); 3,96-4,08 (4H, q); 7,15-7,19 (2H, dd, J = 6 Hz, J' = 2,4 Hz); 7,42-7,45 (2H, d, J = 8 Hz).
f) 3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-benzaldehyd.
30,25 ml (0,33 mola) dihydropiranu wkrapla się do roztworu 11,5 g (0,083 mola) 3,5dihydroksybenzaldehydu 1,05 g (4,18 mmola) para-toluenosulfonianu pirydyniowego w 250 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan).
Żółty olej, m = 22,8 g. Wydajność = 90%.
1H NMR (CDCls): 1,57-1,71 (6H, m); 1,83-2,06 (6H, m); 3,60-3,65 (2H, m); 3 ,83-3,93 (2H, m); 5,46-5,49 (2H, m); 7,02 (1H, s); 7,20-7,21 (2H, c); 9,90 (1H, s).
g) (3-bromobenzylo)-fosfonian etylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(e), w reakcji 25,2 g (0,1 mola) bromku 3-bromobenzylu z 19 ml (0,11 mola) trietylofosfynu, otrzymuje się żółtawy olej (m = 32,6 g, wydajność = 100%).
1H NMR (CDCh): 1,26-1,31 (6H, t); 3,06-3,15 (2H, d); 3,97-4,09 (4H, q); 7,14-7,23 (2H, m); 7,36-7,44 (2H, m).
PL 197 341 B1
h) 4-bromo-{2-[3-(tetrahydrO-pyran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 157 mg (5,2 mmola) of wodorku sodu z roztworem 1,32 g (4,3 mmola) 3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-benzaldehydu i 1,59 g (5,2 mmola) (4-bromobenzylo)-fosfonianu etylu w 30 ml of THF otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 60:40), żółtawy osad (m 1,78 g, wydajność = 90%, t.t.=77-9°C).
1H NMR (CDCls): 1,57-1,76 (6H, m); 1,83-2,07 (6H, m); 3,60-3,65 (2H, m); 3,88-3,97 (2H, m);
5,44-5,45 (2H, d); 6,72 (1H, s); 5,86 (2H, s); 6,99 (2H, s); 7,32-7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,44-7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz).
i) 3-bromo-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 3,08 g (0,01 mola) 3-(tetrahydro-piran-2ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-benzaldehydu i 3,68 g (0,12 mola) (3-bromobenzylo)-fosfonianu etylu z 362 mg (0,012 mola) wodorku sodu, otrzymuje się żółtawy olej (m = 4,43, wydajność = 96%).
1H NMR (CDCla): 1,58-1,77 (6H, m); 1,83-2,07 (6H, m); 3,61-3,65 (2H, m); 3,88-3,97 (2H, m);
5,44-5,45 (2H, m), 6,72 (1H, s); 6,86 (2H, s); 6,92-7,06 (2H, q); 7,17-7,23 (1H, m); 7,34-7,40 (2H, m); 7,63 (1H, s).
j) 2-[5--4-{2-[3--(etrahyclro-piran-2-ylo))5--(etrahyclro-pirano-2-ylokky))fenylo]-winylo}}fenylo))-,l1 dimetylo-pentyloksy]-tetrahydro-piran.
2,17 g (7,8 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydropiranu dodaje się, w temperaturze 35°C, do roztworu 208 mg (8,6 mmola) magnezu w 8 ml bezwodnego THF z krystalicznym jodem. Związek magnezowy ogrzewa się w temperaturze 35°C przez 4 godziny. W temperaturze otoczenia, dodaje się 1,43 g (3,11 mmola) 4-bromo-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu, 63 mg (0,12 mmola) [1,2-bis(difenylo-fosfino)-etano]-dichloroniklu i 6 ml bezwodnego eteru. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 35°C, przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego, wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną, przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90).
Żółty olej, m = 1,75 g. Wydajność = 97%.
1H NMR (CDCb): 1,18-1,20 (6H, d); 1,26 (6H, s); 1,37-2,05 (24H, m); 2,58-2,64 (2H; t); 3,403,45 (1F^,m); 3,60-3,65 (2H,m); 3^^00-^^9(33^,0^): 4,68( 1F^,m); 5,444-,46 (2Η,ό^ 6,69( (H,s); 6,86 (2H, s); 6,93-7,09 (2H, q); 7,14-7,17 (2H, d, J = 8 Hz); 7,38-7,41 (2H, d, J = 8 Hz).
k) 5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
Roztwór 1,74 g (3 mmole) 2-[5-(4-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)fenylo]-winylo}fenylo-1,1-dimetylo-pentyloksy]-tetrahydropiranu w 50 ml kwasu octowego, 25 ml THF i 12 ml wody miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalniki odparowuje się do sucha, a pozostałość rozciera się z mieszaniną eter etylowy-heksan. Po odsączeniu, produkt suszy się.
Białe kryształy, m = 423 mg. Wydajność = 55%. T.t. = 177-8°C.
1H NMR (DMSO): 1,23 (6H, s); 1,53 (4H, m); 1,72 (2H, m); 2,72-2,75 (2H, t); 4,24 (1H, OH, s); 6,33 (1H, s); 6,61 (2H, s); 7, 17 (2H, s); 7,34-7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,64-7,67 (2H, d, J = 7,7 Hz); 9,42 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 9
5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-benzen-1,3-diol.
414 mg (1,27 mmola) of 5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diolu w 40 ml dioksanu i 42 mg 10% pallad/węgiel umieszcza się w reaktorze. Mieszaninę poddaje ciśnieniu wodoru 7 bar przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną sączy się na celicie i odparowuje przesącz. Produkt krystalizuje się w układzie octan etylu/heksan.
Białawy proszek, m = 227 mg. Wydajność = 69%. T.t. = 144-5°C.
1H NMR (CDCla): 1,19 (6H, s); 1,28-1,66 (6H, m); 2,55-2,61 (2H, t); 2,72-2,83 (4H, m); 6,20-6,24 (3H, m); 7,07 (4H, s); 8,12 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 10
5-(2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 2-[6-(4-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 4,33 g (9,42 mmola) of 4-bromo-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu w 12 ml eteru z roztworem
PL 197 341 B1
630 mg (26 mmoli) magnezu, 7 g (23,8 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 20 ml THF, katalizowanej 193 mg (0,36 mmola) [1,2-bis-(difenylo-fosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się żółtawy olej (m = 5 g, wydajność 90%).
1H NMR (CDCls): 1,18-1,20 (6H, d); 1,26-1,63 (20H, m); 1,84-1,87 (4H, m); 1,97-2,01 (2H, m); 2,57-2,63 (2H, t); 3,41-3,45 (1H, m); 3,60-3,65 (2H, m); 3,90-3,97 (3H, m); 4,69 (1H, m); 5,45-5,46 (2H, m); 6,69 (1H, s); 6,86 (2H, s); 6,93-7,09 (2H, q); 7,13-7,17 (2H, d, J = 8 Hz); 7,38-7,41 (2H, d, J = 8 Hz);
b) 5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 4,98 g (8,4 mmola) 2-[6-(4-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-heksyloksy]-tetrahydropiranu z roztworem 100 ml kwasu octowego, 50 ml THF i 25 ml wody, otrzymuje się białawe kryształy (m = 1,85 g, wydajność = 65%, t.t. = 158-60°C).
1H NMR (CDCla): 1,19 (6H, s); 1,35-1,43 (6H, m); 1,63 (2H, m); 2,08 (1H, OH, s); 2,56-2,62 (2H, t); 6,33 (1H, 15 s); 6,52-6,53 (2H, d); 6,86-7,03 (2H, q); 7,12-7,15 (2H, d, J = 8 Hz); 7,36-7,39 (2H, d, J = 8 Hz); 8,40 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 11
5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 2-[6-(3-{2-[3-(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenyl)-1,1dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piran
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 4,39 g (9,56 mmola) 3-bromo-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu w 12 ml eteru z roztworem 630 mg (26 mmola) magnezu, 7 g (23,8 mmol) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 20 ml THF, katalizowanej 193 mg (0,36 mmola) [1,2-bis-(difenylo-fosfino)-etano]-dichloroniklem, otrzymuje się żółtawy olej (m = 4,5 g, wydajność 79%).
1H NMR (CDCl3): 1,18-1,20 (6H, d); 1,26-1,67 (20H, m); 1,84-1,87 (4H, m); 2,01 (2H, m); 2,582,64 (2H, t); 3,41-3,45 (1H, m); 3,61-3,65 (2H, m); 3,90-3,97 (3H, m); 4,69 (1H, m); 5,45-5,46 (2H, m); 6,70 (1H, s); 6,87 (2H, s); 6,96-7,08 (3H, m); 7,21-7,30 (3H, m).
b) 5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 4,50 g (7,6 mmola) of 2-[6-(3-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-heksyloksy]tetrahydropiranu z roztworem 100 ml kwasu octowego, 50 ml THF i 25 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:50), beżowe kryształy (m = 1,23 g, wydajność = 48%, t.t. 98-100°C).
1H NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s); 1,35-1,44 (6H, m); 1,64-1,67 (2H, m); 2,57-2,63 (2H, t); 6,35 (1H, s); 6,55 (2H, s); 6,96-6,97 (2H, d); 7,03-7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz); 7,19-7,29 (3H, m); 8,22 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 12
5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 1 g (2,9 mmola) 5-(2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diolu z 100 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się białawe kryształy (m = 728 mg, wydajność = 91%, t.t. = 128-30°C).
1H NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s); 1,33-1,42 (6H, m); 1,61-1,63 (2H, m); 1,99 (1H, OH, s); 2,53-2,59 (2H, t); 2,73-2,86 (4H, m); 6,24 (3H, s); 7,05-7,12 (4H, dd, J = 8,8 Hz); 8,08 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 13
5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 600 mg (1,76 mmola) 5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diolu z 60 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się różowawe kryształy (m = 368 mg, wydajność = 61%, t.t. = 102-3°C).
1H NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s); 1,23-1,56 (8H, m); 1,99 (1H, OH, s); 2,46-2,52 (2H, t); 2,74-2,82 (4H, m); 6,14-6,18 (3H, m); 6,47 (2H, OH, s); 6,79 (1H, s); 6,92-6,97 (2H, m); 7,11-7,17 (1H, t).
P r z y k ł a d 14
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) 4-Bromo-2-hydroksymetylo-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(a), w reakcji 190 mg (5 mmoli) borowodorku sodu z 1 g (5 mmoli) aldehydu 5-bromosalicylowego w 10 ml metanolu i 15 ml THF, otrzymuje się beżowe kryształy (m - 900 mg, wydajność = 89%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCh + DMSO): 4,47 (1H, OH, s); 4,71 (2H, s); 6,73-6,76 (1H, d, J = 9,2 Hz); 7,197,22 (2H, m); 8,82 (1H, OH, s).
b) 6-bromo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyna.
ml (0,48 mola) dimetoksypropanu i 2 g (0,01 mola) kwasu para-toluenosulfonowego dodaje się do 42,5 g (0,2 mola) 4-bromo-2-hydroksymetylo-fenolu w 400 ml of DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan).
Żółty olej, m = 47,2 g. Wydajność = 93%.
1H NMR (CDCla): 1,52 (6H, s); 4,80 (2H, s); 6,68-6,72 (1H, d, J = 8,7 Hz); 7,09-7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz); 7,22-7,27 (1H, m).
c) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-karboaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 4(c), w reakcji, prowadzonej w temperaturze -78°C, 49 ml n-butylolitu 2,5M/heksan z 27 g (111 mmole) 6-bromo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 200 ml THF i 8,5 ml (111 mmoli) DMF dodanego po 30 minutach, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 70:30), białe kryształy (m = 7,7 g, wydajność = 36%; niska wydajność z powodu szybkiego rozkładu związku, t.t. = 49-51°C).
1H NMR (CDCh): 1,57 (6H, s); 4,90 (2H, s); 6,91-6,94 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,55 (1H, t); 7,68-7,72 (1H, dd, J=6,5 Hz, J'=1,9 Hz).
d) 6-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]-dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 78 mg (2,59 mmola) wodorku sodu z 410 mg (2,14 mmola) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-karboaldehydu i 775 mg (2,52 mmola) (3-bromobenzylo)-fosfonianu etylu w 20 ml THF, otrzymuje się żółtawe kryształy (m = 596 mg, wydajność = 81%, t.t. = 128-9°C).
1H NMR (CDCls): 1,56 (6H, s); 4,87 (2H, s); 6,80-6,89 (2H, m); 6,98-7,04 (1H, d, J = 16,3 Hz); 7,11 (1H, s); 7,16-7,22 (1H, m); 7,31-7,38 (3H, m); 7,62 (1H, s).
e) 2,2-dimetyl°-6-(2-{3-[5-metylo-5-((etra h ydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 500 mg (1,45 mmola) 6-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 2 ml eteru z roztworem 97 mg (4 mmole) magnezu, 2,02 g (7,24 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydro-piranu w 7 ml THF, katalizowanej 31 mg (0, 058 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklem, otrzymuje się żółty olej (m = 323 mg, wydajność = 48%).
1H NMR (CDCh): 1,19-1,21 (6H, d); 1,56 (6H, s), 1,48-1,82 (12H, m); 2,60-2,66 (2H, t); 3,433,45 (l^m); 3,99 1 1H,m); 4,69 ( 1H,m); 4,88 (2H,s); 6,79-6,88 3 1H,d,J = 8,4 Hz); 6,96-6,99 (1H,d, J = 7,2 Hz); 7,05-7,07 (1H, d, J =4,95 Hz); 7,12 (1H, s); 7,21-7,35 (4H, m).
f) 2-hydroksymetylo-4-32-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 313 mg (0,67 mmola) 2,2-dimetylo-6-(2-33-[5-metylo-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]-dioksyny w 10 ml kwasu octowego, 5 ml THF i 2,5 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), białe kryształy (m = 91 mg, wydajność 40%, t.t. = 130-1°C).
1H NMR (CDCh): 1,01 (6H, s); 1,32 (4H, m); 1,51 (2H, m); 2,50-2,56 (2H, t); 4,04 (1H, OH, s);
4,44-4,46 (2H, d, J = 4,44 Hz); 4,98 (1H, OH, m); 6,70-6,74 (1H, d, J = 8.3 Hz); 6,88-7,34 (7H, m); 7,50 (1H, s); 9,51 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 15
2-hydroksymetylo-4-32-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) 6-[2-(4-bromo-fenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 188 mg (6,24 mmola) wodorku sodu z 1 g (5,2 mmola) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-karboaldehydu i 1,52 g (5,2 mmola) (4-bromo-benzylo)-fosfonianu etylu w 10 ml THF, otrzymuje się biały osad (m = 1,4 g, wydajność = 78%).
1H NMR (CDCh): 1,55 (6H, s); 4,86 (2H, s); 6,79-6,96 (3H, m); 7,03 (1H, s); 7,30-7,33 (3H, m); 7,43-7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz).
b) 2,2-dimetylo-6-(2-34-[5-metylo-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyna.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 500 mg (1,45 mmola) 6-[2-(4-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 2 ml eteru z roztworem 97 mg (4 mmole) magnezu, 2,02 g (7,24 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydro-piranu w 7 ml THF, katalizowanej 31 mg (0,058 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)etano]-dichloroniklu, otrzymuje się żółtawy osad (m = 654 mg, wydajność = 97%, t.t. = 86-7°C).
1H NMR (CDCla): 1,18-1,20 (6H, d); 1,50-1,83 (18H, m); 2,58-2,61 (2H, t); 3,45 (1H, m); 3,93 (1H, m); 4,71 (1H, m); 4,87 (2H, m); 6,79-6,82 (1H, m); 6,96 (2H, m); 7,12-7,17 (3H, m); 7,31-7,40 (3H, m).
c) 2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 640 mg (1,38 mmola) 2,2-dimetylo-6-(2{4-[5-metylo-5-tetrahydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]-dioksyny w 24 ml roztworu (20 ml kwasu octowego + 10 ml THF + 5 ml of wody), otrzymuje się biały proszek (m = 140 mg, wydajność = 50%, t.t.= 139-40°C).
1H NMR (DMSO): 1,11 (6H, s); 1,42 (4H, m); 1,60 (2H, m); 2,57-2,63 (2H, t); 4,14 (1H, s); 4,554,57 (2H, d, J = 4,6 Hz; 5,09 (1H, OH, m); 6,81-6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz); 6,98-7,14 (2H, m); 7,21-7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz); 7,32-7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz); 7,50-7,53 (2H, d, J = 7,8 Hz); 7,60 (1H, s); 9, 61 (1H s).
P r z y k ł a d 16
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) 2,2-dimetyl-6-(2-{3-[6-metylo-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 467 mg (1,35 mmola) 6-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo [1,3] dioksyny w 2 ml eteru z roztworem 90 mg (3,71 mmola) magnezu, 990 mg (3,37 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 3,5 ml THF, katalizowanej 29 mg (0,05 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się żółtawy olej (m = 363 mg, wydajność = 56%).
1H NMR (CDCls): 1,18-1,20 (6H, d); 1,56 (6H, s); 1,35-1,83 (14H, m); 2,58-2,64 (2H, t); 3,413,45 ((H, m); 3,92-3,96 (1H, m); 4,69 (1H, m); 4,88 (2H, s); 6,77-6,88 (1H, d, J = 8,ł^ Hz); 6,90-7,04 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 7,4 Hz); 7,04-7,07 (1H, m); 7,13 (1H, s); 7,21-7,35 (4H, m).
b) 2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 350 mg (0,73 mmola) 2,2-dimetylo-6-(2{3-[6-metylo-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyny w 15 ml roztworu (20 ml kwasu octowego + 10 ml THF + 5 ml wody), otrzymuje się białawy proszek (m = 165 mg, wydajność = 70%, t.t. = 120-22°C).
1H NMR (DMSO): 0,85 (6H, s); 1,12 (6H, m); 1,40 (2H, m); 2,35-2,41 (2H, t); 3,87 (1H, OH, s);
4,29-4,31 (2H, d, J = 4,8 Hz); 4,83 (1H, t); 6,55-6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz); 6,73-7,18 (7H, m); 7,35 (1H, s); 9,36 (1H, s).
P r z y k ł a d 17
2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) 2,2-dimetylo-6-(2-{4-[6-metylo-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenyl}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 467 mg (1,35 mmola) 6-[2-(4-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 2 ml eteru z roztworem 90 mg (3,71 mmola) magnezu, 990 mg (3,37 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 3,5 ml THF, katalizowanej 29 mg (0, 05 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się białawe kryształy (m = 563 mg, wydajność = 87%, t.t. = 72°C).
1H NMR (CDCb): 1,18-1,20 (6H, d); 1,55 (6H, s); 1,25-1,83 (14H, m); 2,56-2,63 (2H, t); 3,413,45 ((H, m); 6,82-3,92 J(H, m); J(H, m); 6,88 ((^2^, s^ 6,87-6,82 ( (H, 6, J j 6,5 6,,87,02 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J' = 2,3 Hz); 7,11-7,16 (3H, m); 7,30-7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,37-7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz).
b) 2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 548 mg (2,14 mmola) 2,2-dimetylo-6-(2-{4-[6-metylo-6-(tetrahydropiran-2-yloksy)-heptylo]-fenylo}winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyny w 20 ml roztworu (20 ml kwasu octowego + 10ml THF + 5 ml wody), otrzymuje się biały proszek (m = 290 mg, wydajność = 72%, t.t. = 145-6°C).
PL 197 341 B1 1H NMR (DMSO): 0,87 (6H, s); 1,13 (6H, m); 1,39 (2H, m); 2,37-2,40 (2H, t); 3,88 (1H, OH, s);
4,30-4,32 (2H, d, J = 5,1 Hz); 4,83-4,85 (1H, t); 6,57-6,6 (1H, d, J = 8,25 Hz); 6,74-6,89 (2H, m); 6,966,99 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,07-7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,26-7,29 (2H, d, J = 8 Hz); 7,35 (1H, s); 9,36 (1H s).
P r z y k ł a d 18
2-hydroksymetylo-4-{2-(3-(5-hydroksy-5-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 50 mg (0,147 mmola) 2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenolu z 10 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się białawe kryształy (m = 26 mg, wydajność = 52%, t.t. = 101-4°C.
1H NMR (DMSO): 0,93 (6H, s); 1,23 (4H, m); 1,40 (2H, m); 2,39-2,44 (6H, m); 3 ,96 (1H, OH, s); 4,32-4,34 (2H, d); 4,78-4,83 (1H, t); 6,51-6,55 (1H, d, J = 8,1 Hz); 6,74-7,07 (6H, m ); 8,97 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 19
2-hydroksy-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 110 mg (0,32 mmola) 2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo-fenolu z 30 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się kryształy (m = 81 mg, wydajność = 74%, t.t. = 124-6°C).
1H NMR (DMSO): 1,12 (6H, s); 1,42 (4H, m); 1,59 (2H, m); 2,58 (6H, m); 4,52-4,54 (2H, d); 4,98-5,03 (1H, OH, t); 5,84 (1H, s); 6,71-6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz); 6,94-6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz); 7,147,24 (5H, m); 9,17 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 20
2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 97 mg (0,27 mmola) 2-hydroksymetylo4- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu z 27 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się żółtawe kryształy (m = 70 mg, wydajność = 73%, t.t.=73-5°C).
1H NMR (CDCla): 1,21 (6H, s); 1,23-1,61 (8H, m); 2,51-2,57 (3H, t); 2,82 (4H, s); 4,80 (2H, s); 6,75-7,00 (6H, m); 7,15-7,21 (1H, t); 7,36 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 21
2-hydroksymetylo-4-{2-(4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 9(a), w reakcji 150 mg (0,42 mmola) 2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu z 42 mg 10% pallad/węgiel, otrzymuje się kryształy (m = 65 mg, wydajność = 43%,t.t. = 110-1°C).
1H NMR (DMSO): 0,85 (6H, s); 1,10 (6H, m); 1,34 (2H, m); 2,29-2,35 (6H, m); 3,86 (1H, s); 4,24-4,26 (2H, d); 4,70-4,74 (1H, t); 6,43-6,46 (1H, d, J = 8,09 Hz); 6,66-6,70 (1H, d, J= 8,1 Hz); 6,866,96 (5H, m); 8,89 (1H, s).
P r z y k ł a d 22
2-hydroksymetylo-5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
a) kwas 2-hydroksy-4-jodobenzoesowy.
g (1 mol) wodorotlenku sodu dodaje się do 55,6 g (0,2 mola) 4-jodosalicylanu metylu w 600 ml THF, 10 ml metanolu i 10 ml wody. Roztwór ogrzewa się przez noc w temperaturze 40°C. Następnie odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w wodzie, zakwasza stężonym kwasem solnym do pH 1 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się kilka razy wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt rozciera się w mieszaninie dichlorometan-heksan i sączy.
Pomarańczowo zabarwiony proszek, m = 48,53 g. Wydajność = 92%.
1H NMR (CDCls): 7,20-7,24 (1H, dd, J = 6,8 Hz, J' = 1,5 Hz); 7,36-7,37 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,527,56 (1H, d, J = 8,3 Hz); 11,29 (1H, s);
b) 5-hydroksymetylo-5-jodofenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(c), w reakcji 300 ml boranu 1M/THF z 48,45 g (0,183 mola) kwaasu 2-hydroksy-4-jodobenzoesowego w 1 litrze THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan, następnie octan etylu), beżowe kryształy (m = 26,82 g, wydajność = 59%).
1H NMR (CDCh): 4,69 (2H, s); 6,80-6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz); 7,12-7,16 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J = 6,3 Hz, J' = 1,6 Hz); 7,21-7,22 (1H, d, J = 1,6 Hz); 8,94 (1H, s).
c) 7-jodo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 14(b), w reakcji 22,7 g (0,218 mola) 2,2dimetoksypropanu, 554 mg (2,9 mmola) kwasu para-toluenosulfonowego z 24,25 g (0,097 mola)
5- hydroksymetylo-5-jodofenolu w 500 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnioPL 197 341 B1 nej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 50:50), białe kryształy (m = 21,88 g, wydajność = 78%, t.t. = 50-2°C.
1H NMR (CDCla): 1,52 (6H, s); 4,77 (2H, s); 6,70 (1H, m); 7,19-7,22 (2H, m).
d) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-7-karboaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 4(c), w reakcji prowadzonej w temperaturze -78°C, 31 ml n-butylolitu 2,5 M/heksan, z 20,4 g (70 mmole) 7-jodo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 300 ml THF i dodaniu po 30 minutach, 6 ml (77 mmoli) DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 60:40), żółtawe kryształy (m = 10,38 g, wydajność = 85%, t.t.=53-4°C).
1H NMR (CDCls): 1,56 (6H, s); 4,90 (2H, s); 7,11-7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,31-7,32 (1H, d, J = 1,26 Hz); 7,40-7,44 (1H, dd, J = 6,4 Hz, J' = 1,4 Hz); 9,91 (1H, s).
e) 7-[2-(4-bromofenylo)-winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 724 mg (24 mmole) wodorku sodu z 3,84 g (20 mmole) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-7-karboaldehydu i 7,37 g (24 mmole) (4-bromobenzylo)-fosfonianu etylu w 110 ml THF, otrzymuje się biały osad (m = 6,5 g, wydajność = 94%, t.t. = 137-9°C).
1H NMR (CDCl3): 1,55 (6H, s); 4,85 (2H, s); 6,93-7,05 (5H, m); 7,32-7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz);
7,44-7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz)
f) 2,2-dimetylo-7-(2-{4-[5-metylo-5-((etra hyd ro-pira η-2-y lo ksy))heksylo]-fenylo}-winylo)-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8 (j), w reakcji 1,7 g (4,9 mmola) 7-[2-(4-bromo-fenylo)winylo]-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 6 ml eteru z roztworem 330 mg (13,5 mmola) magnezu, 3,43 g (12,3 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydro-piranu w 12 ml THF, katalizowanej 105 mg (0,199 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), białe kryształy (m = 2,02 g, wydajność = 89%, t.t. = 70-4°C).
1H NMR (CDCl3): 1,11-1,14 (6H, d); 1,49 (6H, s); 1,19-1,76 (12H, m); 2,52-2,58 (2H, t); 3,343,38 (1H, m); 3,85-3,89 (1H, m); 4,62-4,64 (1H, m); 4,78 (2H, s); 6,85-7,02 (6H, m); 7,08-7,11 (2H, d, J = 8 Hz); 7,32-7,35 (2H, d, J = 8 Hz).
g) 2-hydroksymetylo-5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 2 g (4,3 mmola) 2,2-dimetylo-7-(2-{4-[5-metylo-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w roztworze 50 ml kwasu octowego + 25 ml THF + 12,5 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:80), biały proszek (m = 44 mg, wydajność 3%, t.t.=163-5°C).
1H NMR (DMSO): 0,87 (6H, s); 1,18 (4H, m); 1,36 (2H, m); 2,40 (2H, t); 3,89 (1H, s); 4,30 (2H, s); 6,77 (1H, s); 6,88 (3H, m); 6,99-7,02 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,08-7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz); 7,307,33 (2H, d, J = 7,8 Hz); 9,24 (1H, s).
P r z y k ł a d 23
6-(3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
a) 6-{3-[3-(terttbutylo-d imetylo-siia γ^Ιο ksymetylo--4-(1J^Heka metylo-propoksymetylo)-benzy loksy]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3 (j), w reakcji 24 mg (0,1 mmola) 3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenolu, 3,4 mg (0,11 mmola) 80% wodorku sodu w 2 ml DMF z 50 mg (0,1 mmola)
4-bromo-metylo-1-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-2-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzenu w 4 ml DMF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 50 mg, wydajność = 77%).
1H NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 1,06 (6H, s); 1,11-1,14 (3H, d); 1,19-1,48 (6H, m); 2,56-2,58 (1H, m); 4,65 (2H, s); 4,66 (2H, s); 4,95 (2H, s); 6,67-6,71 (3H, m); 7,07-7,13 (1H, m); 7,21-7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,32-7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,41 (1H, s).
b) 6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 50 mg (0,08 mmola) 6-{3-[3-(tert-butylodimetylsilanyloksymetylo)-4-(1,1,2,2-tetrametylo-propoksymetylo)-benzyloksy]-fenylo}-2-metylo-heptan -2-olu z 0,17 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 29 mg, wydajność = 94%.
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 1,11 (6H, s); 1,20-1,23 (3H, d); 1,33-1,56 (6H, m); 2,60-2-69 (1H, m); 3,64 (2H, OH, s); 4,66 (4H, s); 5,04 (2H, s); 6,76-6,78 (3H, m); 7,15-7,38 (4H, m).
P r z y k ł a d 24
4-(3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-2-hydroksymetylo-fenol.
a) (2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-ylo)-metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(a), w reakcji 115 mg (3 mmole) borowodorku sodu z 580 mg (3 mmole) 2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-karboaldehyd w 15 ml metanol i 10 ml THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etyluheptan 30:70), biały osad (m = 500 mg, wydajność = 85%, t.t.=42-4°C).
b) 6-bromometylo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyna.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(b), w reakcji 2,5 ml (5,6 mmola) trioktylofosfiny, 1,9 g (5,6 mmola) czterobromku węgla z 500 mg (2,6 mmola) (2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-ylo)metanolu w 20 ml eteru etylowego, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 8:92), bezbarwny olej (m = 445 mg, wydajność = 67%).
c) 6-[3-(2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyno-6-ylo-metoksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(j), w reakcji 44 mg (0,2 mmola) 3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenolu, 6,2 mg (0,22 mmola) 80% wodorku sodu w 5 ml DMF z 52 mg (0,2 mmola)
6-bromo-metylo-2,2-dimetylo-4H-benzo[1,3]dioksyny w 5 ml DMF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), bezbarwny olej (m = 43 mg, wydajność = 55%).
1H NMR (CDCla): 1,15 (6H, s); 1,21-1,23 (3H, d); 1,23-1,54 (6H, m); 2,65 (1H, m); 4,86 (2H, s); 4,93 (2H, s); 6,78-6,85 (4H, m); 7,07 (1H, s); 7,20-7,26 (2H, m).
d) 4-[3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-2-hydroksymetylo-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(k), w reakcji 43 mg (0,1 mmola) 6-[3-(2,2-dimetylo4H-benzo[1,3]dioksyno-6-ylo-metoksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-olu w 2 ml roztworu (5 ml kwasu octowego + 2,5 ml THF + 1,25 ml wody), otrzymuje się bezbarwny olej (m = 12 mg, wydajność = 31%).
1H NMR (CDCls): 1,12 (6H, s); 1,19-1,22 (3H, d); 1,32-1,56 (6H, m); 2,59-2,68 (1H, m); 4,81 (2H, s); 4,96 (2H, s); 6,74-6,79 (3H, m); 6,85-6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz); 7,07 (1H, s); 7,15-7,22 (2H, m); 7,69 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 25
6-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol.
a) 3-bromo-[2-{3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)-fenylo}-winylo]-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1 (g), w reakcji 53 mg (1,8 mmola) wodorku sodu z 600 mg (1,5 mmola) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)benzal-dehydu i 560 mg (1,8 mmola) (3-bromo-benzylo)-fosfonianu etylu w 30 ml THF, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 830 mg, wydajność = 100%).
1H NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s); 0,02 (6H, s); 0,84 (9H, s); 0,86 (9H, s); 4,64 (2H, s); 4,66 (2H, s); 6,86-7,04 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 11,6 Hz); 7,08-7,14 (1H, m); 7,24-7,32 (4H, m); 7,48 (1H, s); 7,55 (1H s).
b) 2-[5-(3-{3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylopentyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 236 mg (0,43 mmola) 3-bromo-[2-{3,4bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo}-winylo]-fenylu w 1 ml eteru z roztworem 29 mg (1,18 mmola) magnezu, 300 mg (1,07 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydro-piranu w 2 ml THF, katalizowanej 10 mg (0,019 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), żółtawy olej (m = 34 mg, wydajność = 12%).
1H NMR (CDCh): -0,02 (6H, s); 0,00 (6H, s); 0,82 (9H, s); 0,84 (9H, s); 0,84 (9H, s); 1,06-1,08 (6H, d); 1,13-1,70 (12H, m); 2,48-2,54 (2H, t); 3,27-3,35 (2H, m); 3,79 (1H, m); 4,62 (2H, s); 4,64 (2H, s); 6,93-5,97 (3H, m); 7,10-7,19 (3H, m); 7,27 (2H, s); 7,46 (1H, s).
c) [2-hydroksymetylo-5-(2-{3-(5-metylo-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heksylo]-fenylo}-winylo)fenylo]-metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 67 mg (0,1 mmola) 2-[5-(3-{3,4-bis-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-pentyloksy]-tetrahydro-piranu z 0,2 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się żółtawy olej (m = 44 mg, wydajność = 100%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 1,19-1,20 (6H, d); 1,43-1,82 (12H, m); 2,61-2,67 (2H, t); 3,42 (1H, m); 3,91 (1H, m); 4,69 (1H, m); 4,75 (2H, s); 4,78 (2H, s); 7,09 (3H, m); 7,26 (2H, m); 7,29-7,35 (2H, m); 7,427,45 (1H,m); 7,511
d) 6-(3-[2-(3,4-bis-hydroksymetyIo-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-heksan-2-oI.
0,09 mI stężonego kwasu siarkowego dodaje się do 44 mg (0,1 mmoIa) [2-hydroksymetyIo-5-(2-{3-[5-metyIo-5-(tetrahydro-piran-2-yIoksy)-heksyIo]-fenyIo}-winyIo)-fenyIo]-metanoIu w 1 mI THF i 1 mI wody. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 40°C, przez 48 godzin. Dodaje się wody i ekstrahuje mieszaninę eterem. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt rozciera się z mieszaniną eter/heksan, a następnie sączy i suszy.
Białawe kryształy, m = 15 mg, wydajność = 42%. T.t. = 115-7°C.
1H NMR (CDCI3): 1,21 (6H, s); 1,49-1,66 (6H, m); 2,62-2,65 (2H, t); 4,74 (2H, s); 4,77 (2H, s); 7,10-7,51 (9H, m).
P r z y k ł a d 26
7-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetyIo-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-heptan-2-oI.
a) 4-bromo-[2-{3,4-bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksy-metyIo)-fenyIo}-winyIo]-fenyI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 61 mg (2,03 mmoIa) wodorku sodu z 667 mg (1,69 mmoIa) 4-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksy)-3-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)benzaIdehydu i 623 mg (2,03 mmoIa) (4-bromo-benzyIo)-fosfonianu etyIu w 15 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (dichIorometan-heptan 10:90), białe kryształy (m = 790 mg, wydajność = 85%, t.t. = 80-1°C).
1H NMR (CDCI3): 0,00 (6H, s); 0,02 (6H, s); 0,84 {9H, s); 0,86 (9H, s); 4,64 (2H, s); 4,66 (2H, s); 6,88-7,04 (2H, q); 7,25-7,30 (4H, m); 7,35-7,38 (2H, d); 7,48 (1H, s);
b) 2-[6--4-{2-[3,4-biS)-(ert-butylo-dimetylo-silanylokky-5-metylo))fenylo]-winylo}-fenylo))-,11dimetyIo-heksyIoksy]-tetrahydro-piran.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 390 mg (0,71 mmoIa) 4-bromo-[2-{3,4bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)-fenyIo}-winyIo]-fenyIu w 1 mI eteru z roztworem 48 mg (1,96 mmoIa) magnezu, 520 mg (1,77 mmoIa) 2-(6-bromo-1,1-dimetyIo-heksyIoksy)-tetrahydro-piranu w 2 mI THF, kataIizowanej 15 mg (0,028 mmoIa) [1,2-bis-(difenyIofosfino)-etano]-dichIoronikIu, otrzymuje się po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 3:97), żółtawy oIej (m = 347 mg, wydajność = 72%).
1H NMR (CDCI3): 0,00 (6H, s); 0,02 (6H, s); 0,84 (9H, s); 0,87 (9H, s); 1,08-1,10 (6H, d); 1,131,74 (14H, m); 2,43-2,54 (2H, t); 3,31-3,39 (1H, m); 3,82 (1H, m); 4,59 (1H, m); 4,64 (2H, s); 4,67 (2H, s); 6,97 (2H, s); 7,04-7,08 (2H, d, J = 8 Hz); 7,29-7,34 (4H, m); 7,49 (1H, s).
c) 7-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetyIo-fenyIo)-winyIo]-fenyIo)-2-metyIo-heptan-2-oI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 5 kropIi stężonego kwasu siarkowego z 335 mg (0,49 mmoIa) 2-[6-(4-{2-[3,4-bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)-fenyIo]-winyIo}fenyIo)-1,1-dimetyIo-heksyIoksy]-tetrahydro-piranu w 5 mI THF i 5 mI wody, otrzymuje się białe kryształy (m = 94 mg, wydajność = 52%, t.t. = 112-4°C).
1H NMR (CDCI3): 1,20 (6H, s); 1,38 (6H, m); 1,64 (2H, m); 2,61 (2H, t); 4,72 (2H, s); 4,75 (2H, s); 7,06-7,25 (4H, m); 7,34-7,49 (5H, m).
P r z y k ł a d 27
6-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetyIo-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-heksan-2-oI.
a) 2-[5-(4-{2-[3.4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanylokks-metylo))fenylo]-winylo}-fenyIo)-1,1-dimetyIopentyIoksy]-tetrahydro-piran.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 375 mg (0,68 mmoIa) 4-bromo-[2-{3,4bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)-fenyIo}-winyIo]-fenyIu w 1 mI eteru z roztworem 46 mg (1,88 mmoIa) magnezu, 478 mg (1,71 mmoIa) 2-(5-bromo-1,1-dimetyIo-pentyIoksy)-tetrahydro-piranu w 2 mI THF, kataIizowanej 15 mg (0,028 mmoIa) [1,2-bis-(difenyIofosfino)etano]-dichIoronikIu, otrzymuje się po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 3:97), żółtawy oIej (m = 278 mg, wydajność = 61%).
1H NMR (CDCI3): 0,00 (6H, s); 0,02 (6H, s); 0,84 (9H, s); 0,86 (9H, s); 1,08-1,10 (6H, d); 1,181,73 (12H, m); 2,49-2,55 (2H, t); 3,36-3,39 (1H, m); 3,81 (1H, m); 4,59 (1H, m);4,64 (2H, s); 4,67 (2H, s); 6,97 (2H, s); 7,05-7,08 (2H, d, J= 8 Hz); 7,29-7,34 (4H, m); 7,48 (1H, s).
b) 6-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetyIo-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-heksan-2-oI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 10 kropeI stężonego kwasu siarkowego z 265 mg (0,4 mmoI) 2-[5-(4-{2-[3,4-bis-(tert-butyIo-dimetyIo-siIanyIoksymetyIo)-fenyIo]28
PL 197 341 B1 winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-pentyloksy]-tetrahydro-piranu w 5 ml THF i 5 ml wody, otrzymuje się białe kryształy (m = 73 mg, wydajność = 51%, t.t. = 102-4°C).
1H NMR (CDCh): 1,20 (6H, s); 1,47 (4H, m); 1,63 (2H, m); 2,63 (2H, t); 4,72 (2H, s); 4,74 (2H, s); 6,99-7,15 (2H, dd, J = 16,5 Hz, J' = 5 Hz); 7,15-7,18 (2H, d, J = 8 Hz); 7,31-7,34 (1H, m); 7,40-7,44 (3H, d, J = 8 Hz); 7,50 (1H, s).
P r z y k ł a d 28
5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-1-metylo-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 1-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-etan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 34,7 g (0,22 mmola) chlorku tert-butylodimetylosilanu z 15,68 g (0,1 mmola) 3,5-dihydroksyacetofenonu z 611 mg dimetyloaminopirydyny w 30,7 ml (0,22 mmola) trietyloaminy i 160 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), pomarańczowy olej (m = 33,22 g, wydajność = 87%).
1H NMR (CDCla): 0,01 (12H, s); 0,78 (18H, s); 2,33 (3H, s); 6,32-6,33 (1H, t); 6,82 (1H, s); 6,83 (1H s).
b) 3-bromo-{2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-propenylo}-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 362 mg (12 mmola) wodorku sodu z 3,8 g (10 mmola) 1-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-etanonu i 3,68 g (12 mmola) (3-bromo-benzylo)fosfonianu etylu w 75 ml THF,otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), kryształy (m = 2,12 g, wydajność = 52%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 2,03 (3H, d); 6,14 (3H, s); 6,22 (1H, s); 6,77-6,89 (2H, m); 7,00-7,08 (2H, m).
c) 2-[6-(3-{2-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-propenylo}-fenylo)-1,1-dimetyloheksyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8 (j), w reakcji 1,04 g (2 mmola) 3-bromo-{2-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-propenylo}-fenylu w 2,5 ml eteru z roztworem 134 mg (5,5 mmola) magnezu, 1,47 g (5 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 5 ml THF, katalizowanej 43 mg (0,08 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), żółtawy olej (m = 1,08 g, wydajność = 66%).
1H NMR (CDCh): 0,00 (12H, s); 0,85 (18H, s); 1,10-1,76 (20 H, m); 2,04 (3H, d); 2,31-2,37 (2H, t); 3,36 (1H, m); 3,84 (1H, m); 4,62 (1H, m); 6,14-6,31 (4H, m); 6,67-6,93 (4H, m).
d) 7-(3-{2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-propenylo}-fenylo)-2-metylo-heptan2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,28 ml stężonego kwasu siarkowego z 1,06 g (1,1 mmola) of 2-[6-(3-{2-[3,5-bis-(l^erl^-t^u-^yrlo^dm^e^^^rk^^;^l^^r^5/k^l^^5/)-e^r^yk)]-[rrc^f:^e^r^y<k)}-1^enylo)-1,1-dimetylo-heksyloksyh-etrahydro-piranu w 25 ml THF i 25 ml wody, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 420 mg, wydajność = 43%).
1H NMR (CDCh): 0,00 (12H, s); 0,85 (18H, s); 1,12 (6H, s); 1,19-1,51 (8H, m); 2,04 (3H, d);
2,31-2,38 (2H, t); 6,14-6,19 (3H, m); 6,31 (1H, s); 6,68-6,79 (3H, m); 6,88-5,94 (1H, t).
e) 5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-1-metylo-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 402 mg (0,69 mmola) 7-(3-{2-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-propenylo}-fenylo)-2-metylo-heptan-2-ol z 1,4 ml fluorku tetrabutylamoniowego 1M/THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), białe kryształy (m = 176 mg, wydajność = 72%, t.t.=113-4°C).
1H NMR (CDCh): 1,20 (6H, s); 1,20-1,44 (8H, m); 2,12-2,13 (3H, d); 2,33-2,39 (2H, t); 2,89 (1H, OH, s); 6,19-6,20 (2H, d, J = 2 Hz); 6,30-6,35 (2H, m); 6,80-6,90 (3H, m); 7,01-7,07 (1H, t); 7,98 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 29
5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-dio.l
a) 2-[5-(3-{3,5-bis(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-pentyloksy]tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 2,59 g (5,64 mmola) 3-bromo-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu w 7 ml eteru z roztworem 377 mg (15,5 mmola) magnezu, 3,94 g (14,1 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydroPL 197 341 B1 piranu w 14 ml THF, katalizowanej 121 mg (0,23 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółtawy olej (m = 2,65 g, wydajność = 81%).
1H NMR (CDCb): 1,19-1,21 (6H, d); 1,48-1,63 (18H, m); 1,87-2,01 (6H, m); 2,60-2,66 (2H, t); 3,41-3,45 (1H, m); 3,61-3,55 (2H, m); 3,90-3,97 (3H, m); 4,69 (1H, m); 5,45-5,46 (2H, d); 6,70 (1H, s); 6,87 (2H, s); 7,03-7,08 (3H, m); 7,21-7,30 (3H, m).
b) 5-(2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,75 ml stężonego kwasu siarkowego z 2,58 g (4,46 mmola) of 2-[5-(3-{3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1dimetylo-pentyloksy]-tetrahydro-piranu w 15 ml THF i 15 ml wody, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), białe kryształy (m = 680 mg, wydajność = 47%, t. t. = 145-7°C).
1H NMR (CDCla): 1,20 (6H, s); 1,31-1,64 (6H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 2,83 (1H, OH, s); 6,34 (1H, s); 6,54 (2H, s); 6,96 (2H, m); 7,04-7,06 (1H, d, J = 7 Hz); 7,20-7,36 (3H, m); 8,64 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 30
5-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-benzen-1,3-diol
a) 3,5-dihydroksybenzoesan metylu
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(a), w reakcji 44 ml (0,8 mola) stężonego kwasu siarkowego z 61,65 g (0,4 mola) kwasu 3,5-dihydroksybenzoesowego w 600 ml metanolu, otrzymuje się biały proszek (m = 63,86 g, wydajność = 95%, t.t. = 162-3°C).
1H NMR (CDCls): 3,85 (3H, s); 6,59-6,61 (1H, t); 7,02-7,03 (2H, d); 8,67 (2H, s).
b) 3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzoesan metylu
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 125 g (836 mmola) chlorku tertbutylodimetylosilanu z 63,86 g (380 mmola) 3,5-dihydroksybenzoesanu metylu, 2,32 g dimetyloaminopirydyny w 116,5 ml (836 mmola) trietyloaminy i 600 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 30:90), żółty olej (m = 113,46 g, wydajność = 75%).
1H NMR (CDCb): 0,00 (12H, s); 0,78 (18H, s); 3,68 (3H, s); 6,31-6,32 (1H, t); 6,91-6,92 (2H, d).
c) [3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-metanol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 144 ml of wodorku diizobutyloglinowego 1M/toluen, w temperaturze -78°C, z 18,86 g (47 mmole) 3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)benzoesanu metylu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 16,97 g, wydajność = 98%).
1H NMR (CDCb): 0,00 (12H, s); 0,78 (18H, s); 4,36-4,38 (2H, d); 6,05-6,07 (1H, t); 6,27-6,28 (2H, d).
d) 1-bromometylo-3,5-bis-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)-benzen.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(b), w reakcji 45,6 ml (92 mmole) trioktylofosfiny, 33,56 g (101 mmole) czterobromku węgla z 16,95 g (46 mmole) [3,5-bis-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)-fenylo]-metanolu w 300 ml eteru etylowego, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 10:90), bezbarwny olej (m = 15,61 g, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCb): 0,00 (12H, s); 0,78 (18H, s); 4,15 (2H, s); 6,05-6,07 (1H, t); 6,28-6,29 (2H, d).
e) 3-bromo-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzyloksy]-fenyl.
1,04 g (7,5 mmola) węglanu potasu i 166 mg (1 mmol) jodku potasu dodaje się do roztworu 865 mg (5 mmoli) 3-bromofenolu i 3,24 g (7,5 mmola) 1-bromo-metylo-3,5-bis-(tert-butylo-dimetylosilanyloksy)-benzenu w 80 ml 2-butanonu. Mieszaninę ogrzewa się przez 6 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a następnie miesza w temperaturze otoczenia, przez noc. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 15:85).
Żółtawy olej, m = 1,09 g. Wydajność = 42% 1H NMR (CDCb): 0,00 (12H, s); 0,78 (18H, s); 4,76 (2H, s); 6,09-6,11 (1H, t); 6,31-6,32 (2H, d); 6,67-6,71 (1H, m); 6,87-6,98 (3H, m).
f) 2-(6-{3-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzyloksy]-fenylo}-1,1-dimetylo-heksyloksy)tetrahydro-piran
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 1,06 g (2 mmole) 3-bromo-[3,5-bis-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksy)-benzyloksy]-fenylu w 2,5 ml eteru z roztworem 135 mg (5,56 mmola)
PL 197 341 B1 magnezu, 1,47 g (5 mmoli) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 5 ml THF, katalizowanej 45 mg (85 mmoli) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), żółty olej (m = 793 mg, wydajność = 60%).
1H NMR (CDCh): 0,00 (12H, s); 0,79 (18H, s); 1,00-1,02 (6H, d); 1,08-1,66 (14H, m); 2,35-2,42 (2H, t); 3,23-3,28 (1H, m); 3,74-3,78 (1H, m); 4,51 (1H, m); 4,76 (2H, s); 6,08-6,09 (1H, t); 6,34-6,35 (2H, d); 6,57-6,60 (3H, m); 6,95-7,02 (1H, t).
g) 5-{3-[6-metylo-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenoksymetylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 777 mg (1,18 mmola) 2-(6-{3-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzyloksy]-fenylo}-1,1-dimetyl-heksyloksy)-tetrahydro-piranu z 2,4 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółty olej (m = 505 mg, wydajność = 99%).
1H NMR (CDCla): 1,17-1,19 (6H, d); 1,29-1,84 (14H, m); 2,51-2,57 (2H, t); 3,50 (1H, m); 3,96 (1H, m); 4,73 (1H, m); 4,98 (2H, s); 6,29 (1H, s); 6,45 (2H, s); 6,72-6,75 (3H, m); 7,12-7,18 (1H, t).
h) 5-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,07 ml stężonego kwasu siarkowego z 505 mg (1,18 mmola) 5-{3-[6-metylo-6-tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenoksymetylo}-benzen-1,3-diolu w 4 ml THF i 2 ml wody, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), żółtawą pastę (m = 342 mg, wydajność = 84%).
1H NMR (CDCla): 1,05 (6H, s); 1,30-1,55 (8H, m); 2,50 (2H, m); 4,07 (1H, OH, s); 4,89 (2H, s); 6,12 (1H, s); 6,26 (2H, s); 6,74-6,78 (3H, m); 7,13-7,16 (1H, t).
P r z y k ł a d 31
5-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}benzen-1,3-diol.
a) hept-6-enian metylu.
320 mg (2,6 mmola) dimetyloaminopirydyny i 8 ml (197 mmoli) metanolu dodaje się do 4 g (31,2 mmola) kwasu heptenowego w 100 ml dichlorometanu. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i dodaje 7,2 g (34,9 mmola) N,N'-dicykloheksylo-karbodiimidu, następnie mieszaninę pozostawia się do osiągnięcia temperatury otoczenia. Po 5 godzinach wytrącony osad odsącza się, a przesącz odparowuje i rozpuszcza w eterze. Fazę eterową przemywa się 0,5 N kwasem solnym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po zdekantowaniu, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan), produkt jest bardzo lotny.
Bezbarwny olej, m = 4,1 g. Wydajność = 92%.
1H NMR: 1,36-1,47 (2H, m); 1,58-1,70 (2H, m); 2,02-2,11 (2H, m); 2,29-2,34 (2H, t); 3,67 (3H, s); 4,93-5,04 (2H, m); 5,71-5,87 (1H, m).
b) 7-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-hept-6-enian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,41 g (3,07 mmola) 3-bromo-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu w 15 ml DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 8 ml (4 mmole) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu 0,5M/THF i 567 mg (4 mmole) hept6-enianu metylu w 6 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 971 mg, wydajność = 51%).
1H NMR (CDCls): 1,46-1,93 (20H, m); 3,67 (3H, s); 3,61-3,67 (2H, m); 3,89-3,98 (2H, m); 5,455,46 (2H, d); 6,18-6,43 (2H, m); 6,77 ((H, s); 6,88-6,88 (2H, t); 6,99-7,04 (2H, (); 7,20-7,34 (3H, m); 7,45 (1H, s).
c) 8-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-okt-7-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 2,2 ml (6,6 mmola) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 859 mg (1,65 mmola) 7-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylofenylo)-hept-6-enianu metylu w 10 ml eteru, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 306 mg, wydajność = 36%).
1H NMR (CDCh): 1,22 (6H, s); 1,46-1,87 (20H, m); 3,61-3,67 (2H, m); 3,89-3,98 (2H, m); 5,455,46 (22l,m); 6,22-6,44 ^.πι); 6/90(18^,s); (221,Γη); 7,00-7,00 (221, m); 7,2117,34 (33l,m);
7,45 (1H, s).
d) 5-{2-[3-(7-hyfroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,037 ml stężonego kwasu siarkowego z 374 mg (0,72 mmola) 8-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylookt-7-en-2-olu w 4 ml THF i 2 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem
PL 197 341 B1 krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), beżowy proszek (m = 40 mg, wydajność = 15%, t.t. = 152-4°C).
1H NMR (CDClaj: 1,21 (6H, s); 1,48 (6H, m); 2,24-2,26 (2H, m); 2,36 (1H, OH, s); 6,23-6,42 (3H, m); 6,53-6,54 (2H, d); 6,97 (2H, d); 7,23-7,29 (3H, m); 7,42 (1H, s); 8,57 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 32
5-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 7-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)heptanian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,51 g (3,28 mmola) 3-bromo-{2-[3(tetrahydro-piran-2-ylo)-5-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylu w 15 ml DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 9,85 ml (4,92 mmola) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu 0,5 M/THF i 520 mg (3,61 mmola) hept-6-enianu metylu w 5 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 1,75 g, wydajność = 100%).
1H NMR (CDCla): 1,34-1,92 (22H, m); 2,57-2,64 (2H, t); 3,66 (3H, s); 3,61-3,66 (2H, m); 3,893,98 (2H, m); 5,45-5,46 (2H, d); 6,69-5,70 (1H, d); 6,87-6,88 (2H, t); 7,03-7,10 (3H, m); 7,21-7,35 (3H, m).b) 8-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-oktan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 4,45 ml (13,3 mmola) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 1,73 g (3,31 mmola) 7-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}fenylo)-heptanianu metylu w 20 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 1,2 g, wydajność = 69%).
1H NMR (CDCh): 1,20 (6H, s); 1,28-1,87 (22H, m); 2,57-2,60 (2H, t); 3,65 (2H, m); 3,93 (2H, m); 5,46 (2H, m); 6,50-6,78 (2H, m); 6,88 (1H, s); 6,98-7,08 (3H, m); 7,25-7,29 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,06 ml stężonego kwasu siarkowego z 1,15 g (2,21 mmola) 8-(3-{2-[3,5-bis-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylooktan-2-olu w 20 ml THF i 10 ml wody,otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), różowawe kryształy (m = 331 mg, wydajność = 42%, t.t.=127-8°C).
1H NMR (CDCh): 1,16 (6H, s); 1,40 (8H, m); 1,70 (2H, m); 2,66-2,69 (2H, t); 4,16 (1H, OH, s); 6,27 (1H, s); 6,55 (2H, s); 7,13-7,20 (3H, m); 7,33-7,39 (1H, t); 7,47-7,51 (2H, m); 9,37 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 33
4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,2-diol.
a) 3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 68,36 g (0,44 mola) chlorku tributylodimetylosililowego z 27,62 g (0,2 mola) 3,4-dihydroksybenzaldehydu, 1,23 g dimetyloaminopirydyny w 61,5 ml (0,44 mmola) trietyloaminy i 900 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), pomarańczowo zabarwiony olej, (m = 69,82 g, wydajność = 95%).
1H NMR (CDCh): 0,01 (6H, s); 0,02 (6H, s); 0,79 (18H, s); 6,72-6,75 (1H, dd, J = 5 Hz, J' = 1,9 Hz); 7,14-7,18 (2H, m); 9,60 (1H, s).
b) 3-bromo-[2-{3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo}-winylo]-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 543 mg (18 mmoli) wodorku sodu z 5,5 g (15 mmoli) 3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzaldehydu i 5,53 g (18 mmoli) (3bromo-benzylo)fosfonianu etylu w 120 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 10:90), bezbarwny olej (m = 5,38 g, wydajność = 69%).
1H NMR (CDCh): 0,20 (6H, s); 0,21 (6H, s); 0,99 (9H, s); 1,01 (9H, s); 6,76-6,83 (2H, m); 6,947,00 (3H, m); 7,15-7,25 (1H, m); 7,32-7,39 (2H, m); 7,61-7,62 (1H, m).
c) 2-[6-(3-{2-[3.4-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 1,73 g (3,32 mmola) 3-bromo-[2-{3,4-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)--enylo}-winylo]-fenylu w 4 ml eteru z roztworem 222 mg (9,13 mmola) magnezu, 2,43 g (8,3 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 8 ml THF, katalizowanej 72 mg (0,14 mmola) [1,2-bis-(di-enylo-os-ino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), bezbarwny olej (m = 1,4 g, wydajność = 65%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 0,21 (6H, s); 0,23 (6H, s); 0,99 (9H, s); 1,01 (9H, s); 1,18-1,20 (6H, d); 1,261,83 (14H, m); 2,58-2,64 (2H, t); 3,38-3,47 (1H, m); 3,92-3,98 (1H, m); 4,59-4,71 (1H, m); 6,78-7,06 (6H, m); 7,20-7,32 (3H, m).
d) 4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,2-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,118 ml stężonego kwasu siarkowego z 1,38 g (2,11 mmola) 2-[6-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piranu w 20 ml THF 10 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 45:55), osad w postaci waty (m = 522 mg, wydajność = 77%, t.t.=138-9°C).
1H NMR (CDCla): 1,20 (6H, s); 1,37-1,44 (6H, m); 1,62-1,68 (2H, m); 2,58-2,64 (2H, t); 6,82-6,95 (4H, m); 7,01-7,08 (2H, m); 7,19-7,30 (3H, m); 7,58 (1H, OH, s); 7,69 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 34
3-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]winylo}-fenol.
a) 3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 42,72 g (0,275 mola) chlorku tertbutylodimetylosilanowego z 30,53 g (0,2 mola) 3-hydroksybenzaldehydu, 1,52 g dimetyloaminopirydyny w 38,5 ml (0,275 mmola) trietyloaminy i 300 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 20:80), żółty olej (m = 55,86 g, wydajność = 95%).
1H NMR (CDCls): 0,20 (6H, s); 0,98 (9H, s); 7,06-7,10 (1H, m); 7,24-7,48 (3H, m); 9,93 (1H, s).
b) {3-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-fenoksy}-tert-butylo-dimetylo-silan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 543 mg (18 mmoli) wodorku sodu z 3,55 g (15 mmoli) 3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-benzaldehydu i 5,53 g (18 mmoli) (3-bromobenzylo)-fosfonianu etylu 100 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 10:90), bezbarwny olej (m = 3,73 g, wydajność = 64%).
1H NMR (CDCh): 0,22 (6H, s); 1,00 (9H, s); 6,74-6,78 (1H, dd, J = 4,7 Hz, J' - 1,5 Hz); 6,92-7,01 (3H, m); 7,08-7,25 (3H, m); 7,35-7,42 (2H, t); 7,65-7,66 (1H, t).
c) tert-butylo-direetylo-[3((2-{3-[6-reetylo-6((tetrahydro-piran-2-yloksy)-hpptylo]-fenylo}-winylo) fenoksy]-silan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 1,30 g (3,32 mmola) (3-[2-(3-bromo-enylo)-winylo]--enoksy}-tert-butylo-dimetylo-silanu w 4 ml eteru z roztworem 222 mg (9,13 mmola) magnezu, 2,43 g (8,3 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 8 ml THF, katalizowanej 72 mg (0,14 mmola) [1,2-bis-(di-enylo-os-ino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), bezbarwny olej (m = 1,28 g, wydajność = 74%).
1H NMR (CDCh): 0,22 (6H, s); 1,00 (9H, s); 1,18-1,20 (6H, d); 1,25-1,83 (14H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 3,38-3,47 (1H, m), 3,92-3,98 (1H, m); 4,69-4,71 (1H, m); 6,71-6,76 (1H, dd); 6,97-6,99 (1H, t); 7,06-7,34 (6H, m).
d) 3-(2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)--enylo]-winylo}--enol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,133 ml stężonego kwasu siarkowego z 1,25 g (2,39 mmola) tert-butylo-dimetylo-[3-(2-{3-[6-metylo-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-enylo}-winylo)--enoksy]-silanu w 20 ml THF i 10 ml wody, otrzymuje się, po krystalizacji z układu heptan/octan etylu, białe kryształy (m = 697 mg, wydajność = 90%. T.t. = 96-7°C).
1H NMR (CDCh): 1,22 (6H, s); 1,31-1,45 (6H, m); 1,60-1,70 (2H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 5,46 (1H, OH, s); 6,71-6,75 (1H, dd, J = 6,2 Hz, J' = 1,7 Hz); 6,99-7,08 (5H, m); 7,18-7,33 (4H, m).
P r z y k ł a d 35
6-{3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo--enylo)-winylo]--enylo}-2-metylo-heksan-2-ol.
a) kwas 5-bromo-izo-talowy.
33,23 g (0,2 mola) kwasu izo-talowego i 37,42 g (0,12 mola) siarczanu srebra rozpuszcza się w 330 ml kwasu siarkowego. Następnie, po 1 godzinie, dodaje się 13,3 ml (0,26 mola) bromu. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 55°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, nierozpuszczoną pozostałość sączy się i rozpuszcza w octanie etylu. Nierozpuszczony osad rozpuszcza się w wodzie i dodaje nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, celem zwiększenia odczynu pH. Osad odsącza się, a przesącz zakwasza i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża.
Biały proszek, m = 42,1 g. Wydajność = 86%. T.t. = 285-7°C.
PL 197 341 B1 1H NMR (DMSO): 8,40 (2H, s); 8,57 (1H, t); 13,76 (2H, COOH, s).
b) (3-bromo-5-hydroksymetylo-fenylo)-metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(c), w reakcji 690 ml boranu 1M/THF z 42,06 g (0,172 mol) kwasu 5-bromoizoftalowego w 420 ml THF, otrzymuje się, po roztarciu z heptanem, biały osad (m = 28,19 g, wydajność = 76%, t.t.=85-8°C).
1H NMR (DMSO): 4,65 (4H, s); 5,48 (2H, OH, s); 7,41 (1H, s); 7,52 (2H, s).
c) 1-bromo-3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzen
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 44,43 g (0,286 mola) chlorku tertbutylodimetylosilanowego z 28,18 g (0,13 mola) (3-bromo-5-hydroksymetylo-fenylo)-metanolu, 794 mg dimetyloaminopirydyny w 40 ml (0,286 mmola) trietyloaminy i 700 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 10:90), żółtawy olej, (m = 50,84 g, wydajność = 98%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 4,59 (4H, s); 7,10 (1H, s); 7,22 (2H, s).
d) 3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 4(c), w reakcji prowadzonej w temperaturze -78°C, 13,5 ml (33,75 mmola) n-butylolitu 2,5M/heksan z 13,4 g (30 mmoli) 1-bromo-3,5-bis-(tert-butylodimetylo-silanyloksymetylo)-benzenu w 140 ml THF, i po dodaniu po 30 minutach 2,55 ml (33 mmoli) DMF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometanheptan 60:40), żółtawy olej (m = 9,5 g, wydajność = 80%).
1H NMR (CDCla): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 4,68 (4H, s); 7,48 (1H, s); 7,58 (2H, s); 9,89 (1H, s).
e) 3-bromo-[2-{3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 362 mg (12 mmoli) wodorku sodu z 3,95 g (10 mmoli) 3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzaldehydu i 3,61 g (12 mmoli) (3-bromo-benzylo)fosfonianu etylu w 80 ml THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 10:90), żółtawy olej (m = 4,93 g, wydajność = 90%).
1H NMR (CDCh): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 4,63 (4H, s); 6,84-7,01 (2H, q); 7,05-7,12 (2H, m); 7,21-7,30 (4H, m); 7,52-7,53 (1H, t).
f) 5-(3-{2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-pentanian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,64 g (3 mmole) 3-bromo-[2-{3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylu w 20 ml DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 9 ml (4,5 mmola) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu 0,5 M/THF i 397 mg (3,3 mmola) pent-4-enianu etylu w 5 ml THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 40:80), żółtawy olej (m = 1,14 g, wydajność = 65%).
1H NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 1,37-1,77 (6H, m); 2,50-2,55 (2H, t); 3,54 (3H, s); 4,63 (4H, s); 6,93-6,95 (3H, m); 7,08-7,22 (6H, m).
g) 6-(3-{2-[3.5-bis-(tert-butylo-dimetylo-sllanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metyloheksan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 2,6 ml (7,73 mmola) bromku metylomagnezu 3M/eter z 1,13 g (1,93 mmola) 5-(3-{2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)-fenylo]winylo}-fenylo)-pentanianu metylu w 10 ml eteru, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 886 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 1,09 (6H, s); 1,14-1,60 (6H, m); 2,50-2,56 (2H, t); 4,63 (4H, s); 6,94-6,96 (3H, m); 7,08-7,22 (6H, m);
h) 6-{3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 858 mg (1,47 mmola) 6-(3-{2-[3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-heksan-2-olu z 3,25 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu), białą pastę (m = 460 mg, wydajność = 88%).
1H NMR (CDCh): 1,20 (6H, s); 1,37-1,71 (6H, m); 2,61-2,67 (2H, t); 4,69 (4H, s); 7,03-7,17 (3H, m); 7,23-7,34 (4H, m); 7,42 (2H, s).
P r z y k ł a d 36
3-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-fenol
a) 7-(3-{2-[tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-fenylo]-winylo}-fenylo)-heptanian metylu
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,17 g (3 mmole) {3-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-fenoksy}-tert-butylo-dimetylo-silanu w 12 ml DMF z roztworem, w temperaturze 0°C,
PL 197 341 B1 ml (4,5 mmola) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu 0,5 M/THF i 470 mg (3,3 mmola) heks-5-enianu metylu w 5 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 40:80), żółtawy olej (m = 270 mg, wydajność = 20%).
1H NMR (CDCls): 0,22 (6H, s); 1,00 (9H, s); 1,33-1,39 (4H, m); 1,55-1,63 (4H, m); 2,27-2,33 (2H, t); 2,58-2,64 (2H, t); 3,66 (3H, s); 6,72-6,76 (1H, m); 6,97-6,99 (1H, t); 7,08-7,34 (8H, m).
b) 8-(3-{2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-oktan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 0,77 ml (2,29 mmola) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 259 (0,57 mmola) 7-(3-{2-[tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}fenylo)-heptanianu metylu w 3 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółtawą pastę (m = 219 mg, wydajność = 81%).
1H NMR (CDCla): 0,21 (5H, s); 1,00 (9H, s); 1,20 (6H, s); 1,28-1,43 (8H, m); 1,61-1,65 (2H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 6,72-6,76 (1H, m); 6,97-6,99 (1H, t); 7,06-7,35 (8H, m).
c) 3-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-fenol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 207 mg (0,46 mmola) 8-(3-{2-[3-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-oktan-2-olu z 0,5 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), biały proszek (m = 203 mg, wydajność = 32%, t. t.=142-3°C).
1H NMR (DMSO): 1,05 (6H, s); 1,30 (8H, m); 1,59 (2H, m); 2,55-2,61 (2H, t); 4,03 (1H, OH, s); 6,66-6,69 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J' = 1,6 Hz); 6,96-7,28 (7H, m); 7,36-7,39 (2H, d, J = 7,7 Hz).
P r z y k ł a d 37
7-(3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
a) 2-[6-(3-{2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-sllanyloksy-metylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetyloheksyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 2,40 g (4,38 mmola) 3-bromo-[2-{3,5-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylu z roztworem 293 mg (12 mmoli) magnezu, 3,12 g (10,6 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 10 ml THF, katalizowanej 94 mg (0,178 mmola) [1,2-bis-(difenylofos-ino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), bezbarwny olej (m = 2,05 g, wydajność = 69%).
1H NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s); 0,84 (18H, s); 1,06-1,08 (6H, d); 1,13-1,71 (14H, m); 2,47-2,53 (2H, t); 3,29-3,33 (1H, m); 3,80-3,84 (1H, m); 4,57-4,59 (1H, m); 4,63 (4H, s); 6,94-6,97 (3H, m); 7,087,22 (6H, m).
b) 7-{3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego z 2,04 g (3 mmole) 2-[6-(3-(2-[3,5-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piranu w 30 ml THF i 10 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 80:20), białe kryształy (m = 646 mg, wydajność = 58%, t.t. = 108-9°C).
1H NMR (CDCl3): 1,18 (6H, s); 1,37-1,43 (6H, m); 1,63-1,68 (2H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 4,29-4,34 (2H, OH, t); 4,64 (2H, s); 4,67 (2H, s); 7,06-7,11 (3H, m); 7,18-7,30 (4H, m); 7,42-7,43 (2H, d).
P r z y k ł a d 38
7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
a) 2-[6-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-siianylokkytmetylo)-fenylo]-winylo}-fenylo)-1,1-dimetyloheksyloksy]-tetrahydro-piran.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 2,40 g (4,38 mmola) 3-bromo-[2-{3,4-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo}-winylo]-fenylu z roztworem 293 mg (12 mmoli) magnezu, 3,12 g (10,6 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 10 ml THF, katalizowanej 94 mg (0,178 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:97), bezbarwny olej (m = 2,31 g, wydajność = 77%).
1H NMR (CDCl3): -0,02 (6H, s); 0,00 (6H, s); 0,83 (9H, s); 0,84 (9H, s); 1,06-1,08 (6H, d); 1,131,71 (14H, m); 2,47-2,53 (2H, t), 3,28-3,33 (1H, m); 3,80-3,84 (1H, m); 4,57 (1H, m); 4,62 (2H, s); 4,64 (2H, s); 6,93-6,97 (3H, m); 7,10-7,27 (5H, m); 7,46 (1H, s).
b) 7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo)-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,56 ml stężonego kwasu siarkowego z 2,30 g (3,37 mmola) 2-[6-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-winylo}PL 197 341 B1 fenylo)-1,1-dimetylo-heksyloksy]-tetrahydro-piranu w 30 ml THF 10 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 80:20), białe kryształy (m = 475 mg, wydajność = 38%, t.t. = 93-5°C.
1H NMR (CDCla): 1,19 (6H, s); 1,28-1,42 (6H, m); 1,62-1,68 (2H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 3,50 (2H, OH, s); 4,66 (2H, s); 4,70 (2H, s); 7,00-7,14 (3H, m); 7,22-7,32 (4H, m); 7,39-7,44 (1H, dd, J = 6,2 Hz, J' = 1,55 Hz); 7,47 (1H, s).
P r z y k ł a d 39
7-{3-[2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
a) (4-bromo-benzyloksy)-tert-butylo-dimetylo-silan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(c), w reakcji 54,3 g (0,36 mola) chlorku tert-butylodimetylosilanowego z 56,1 g (0,3 mola) (4-bromofenylo)-metanolu, 8,8 g (72 mmole) dimetyloaminopirydyny w 100 ml trietyloaminy i 150 ml DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan), żółtozielony olej (m = 81 g, wydajność = 90%).
1H NMR (CDCls): 0,00 (6H, s); 0,84 (9H, s); 4,58 (2H, s); 7,08-7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,337,37 (2H, d, J = 8,4 Hz).
b) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzaldehyd.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 4(c), w reakcji, prowadzonej w temperaturze -78°C,
13.2 ml n-butylolitu 2,5 M/heksan z 9,04 g (30 mmoli) (4-bromo-benzyloksy)-tert-butylo-dimetylo-silanu w 90 ml THF i po dodaniu po 30 minutach 2,55 ml (33 mmole) DMF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:60), żółtawy olej (m = 3,64 g, wydajność = 48%).
1H NMR (CDCb): 0,00 (6H, s); 0,83 (9H, s); 4,69 (2H, s); 7,35-7,38 (2H, d, J = 8,07 Hz); 7,717,75 (2H, d, J = 8,2 Hz).
c) {4-[2-(3-bromo-fenylo)-winylo]-benzyloksy}-tert-butylo-dimetylo-silan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 513 mg (17 mmoli) wodorku sodu z 3,64 g (14 mmoli) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo-benzaldehydu i 5,36 g (17 mmoli) (3-bromobenzylo)-fosfonianu etylu w 90 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 5:95), białe kryształy (m = 4,61 g, wydajność = 82%, t.t.=65-7°C).
1H NMR (CDCb): 0,10 (6H, s); 0,93 (9H, s); 4,74 (2H, s); 6,95-7,13 (2H, dd, J = 11,9 Hz, J' =
16.3 Hz); 7,17-7,25 (1H, m); 7,30-7,48 (6H, m); 7,64-7,66 (1H, t).
d) tert-butylo-dimetylo-[4-(2-{3-[6-metyl-6-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenylo}-winylo)benzyloksy]-silan.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 1,77 g (4,38 mmola) {4-[2-(3-bromofenylo)-winylo]-benzyloksy}-tert-butylo-dimetylo-silanu z roztworem 293 mg (12 mmoli) magnezu, 3,12 g (10,6 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 10 ml THF, katalizowanej 94 mg (0,178 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 3:970), bezbarwny olej (m = 1 g; wydajność = 43%).
1H NMR (CDCb): 0,00 (6H, s); 0,84 (9H, s); 1,07-1,09 (6H, d); 1,24-1,53 (14H, m); 2,48-2,54 (2H, t); 3,30-3,34 (1H, m); 3,81-3,25 (1H, m); 4,58 (1H, m); 4,63 (2H, s); 6,94-6,97 (3H, m); 7,11-7,21 (5H, m); 7,35-7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
e) 7-{3-[2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 25(d), w reakcji 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego z 1 g (1,86 mmola) tert-butylo-dimetylo-[4-(2-{3-[6-metylo-6-((etrahyd ro-piran-2-yloksy)-heptylo]-fenylo}winylo)-benzyloksy]-silanu w 20 ml THF i 10 ml wody, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:50), białe kryształy (m = 350 mg, wydajność = 56%, t.t.=105-7°C).
1H NMR (CDCb): 1,19 (6H, s); 1,28-1,43 (6H, m); 1,63-1,69 (2H, m); 2,59-2,65 (2H, t); 4,67 (2H, s); 7,06-7,09 (3H, m); 7,23-7,36 (5H, m); 7,48-7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz).
P r z y k ł a d 40
4-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,2-diol.
a) 7-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-hept-6-enian metylu. 0,43 ml trietyloaminy 72 mg (0,077 mmola) (1,1'-bis-(difenylofosfino)-ferroceno]-dichloropalladu dodaje się do roztworu 1,33 g (2,56 mmola) 3-bromo-[2-{3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)fenylo}-winylo]-fenylu i 444 mg (3,1 mmola) hept-6-enianu metylu w 20 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną
PL 197 341 B1 ogrzewa się przez 3 dni w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje się eterem. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wodą. Po zdekantowaniu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95).
Żółty olej, m = 318 mg. Wydajność = 21%.
1H NMR (CDCb): 0,21 (6H, s); 0,23 (6H, s); 1,00 (9H, s);1,03 (9H, s); 1,48-1,55 (2H, m); 1,641,78 (2H, m); 2,21-2,29 (2H, m); 2,32-2,41 (2H, t); 3,67 (3H, s); 6,18-6,30 (1H, m); 6,37-5,44 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,79-7,02 (6H, m); 7,14-7,43 (2H, m); 7,62 (1H, s).
b) 8-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo}-fenylo)-2-metylo-okt-7-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 1 ml (3 mmole) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 305 mg (0,52 mmola) 7-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]winylo0-fenylo)-hept-6-enianu metylu w 6 ml eteru, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 190 mg, wydajność = 63%).
1H NMR (CDCla): 0,21 (6H, s); 0,23 (6H, s); 0,99 (9H, s); 1,01 (9H, s); 1,23 (6H, s); 1,38-1,62 (6H, m); 2,24-2,26 (2H, m); 6,20-5,32 (1H, m); 6,37-6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,79-7,02 (5H, m); 7,207,34 (3H,m); 7,44(lUsy
c) 4-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo0-benzen-1,2-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3(i), w reakcji 166 mg (0,286 mmola) 8-(3-{2-[3,4-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-winylo0-fenylo)-2-metylo-okt-7-en-2-olu z 0,63 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 45:55), białe kryształy (m = 65 mg, wydajność = 64%, t.t.=116-8°C).
1H NMR (CDCb): 1,21 (6H, s); 1,47-1,54 (6H, m); 2,23-2,25 (2H, m); 6,19-6,31 (1H, m); 6,365,42 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,82-7,33 (8H, m); 7,41 (1H, s).
P r z y k ł a d 41
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
a) 1,2-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-4-etynylo-benzen.
7,5 ml (18,4 mmola) n-butylolitu 2,5M/heksan dodaje się, w temperaturze -78°C, do 2,62 ml (18,4 mmola) diizopropyloaminy w 50 ml THF. Roztwór miesza się, w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i wkrapla się 9,2 ml (18,4 mmola) (trimetylosililo)-diazometanu 2M/heksan. Po 40 minutach, dodaje się 3,64 g (9,2 mmola) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzaldehydu w 40 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze przez godzinę w temperaturze -78°C i następnie przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Po tym czasie, mieszaninę wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 20:80).
Żółtawy olej, m = 952 mg. Wydajność = 26%.
1H NMR (CDCb): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,83 (18H, s); 2,94 (1H, s); 4,59 (2H, s); 4,63 (2H, s); 7,29-7,30 (2H, d); 7,44 (1H, s).
b) 3-bromo-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo-etynylo]-fenyl.
949 mg (2,42 mmola) 1,2-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-4-etynylo-benzenu i 707 mg (2,42 mmola) 3-jodo-1-bromobenzenu rozpuszcza się w 20 ml trietyloaminy. Przez roztwór przepuszcza się azot w czasie 1 godziny i 30 minut, następnie dodaje się 136 mg (0,19 mmola) PdCl2(PPh3)2 i 56 mg (0,29 mmola) jodku miedzi. Mieszaninę miesza się przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowuje się trietyloaminę, a pozostałość oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 20:80).
Żółty olej, m = 1,27 g. Wydajność = 96%.
1H NMR (CDCb): 0,00 (6H, s); 0,01 (6H, s); 0,84 (18H, s); 4,61 (2H, s); 4,65 (2H, s); 7,07-7,14 (1H, t); 7,33-7,37 (4H, m); 7,45 (1H, s); 7,57-7,58 (1H, t).
c) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylo0-heksanian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 663 mg (1,21 mmola) 3-bromo-[3,4-bis(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylu w 12 ml DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 985 mg (4,04 mmola) 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu w 10 ml THF i 259 mg (2,02 mmola) heks5-enianu metylu w 5 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), żółty olej, (m = 326 mg, wydajność = 45%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCh): -0,01 (6H, s); 0,00 (6H, s); 0,83 (18H, s); 1,21-1,81 (6H, m); 2,17-2,23 (2H, t); 2,46-2,52 (2H, t); 3,55 (3H, s); 4,61 (2H, s); 4,65 (2H, s); 7,00-7,03 (1H, d); 7,10-7,17 (1H, t); 7,23-7,24 (2H, t); 7,31-7,32 (2H, d); 7,44 (1H, s).
d) 7-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylo}-2-metylo-heptan2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 0,7 ml (2,11 mmola) bromku metylomagnezu 3M/eter z 314 mg (0,53 mmola) 6-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)fenyloetynylo]-fenylo}-heksanianu metylu w 6 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 252 mg, wydajność = 80%).
1H NMR (CDCla): -0,01 (6H, s); 0,00 (6H, s); 0,83 (18H, s); 1,14-1,66 (8H, m); 2,46-2,53 (2H, t); 4,61 (2H, s); 4,65 (2H, s); 7,01-7,04 (1H, d); 7,11-7,17 (1H, m); 7,23-7,25 (2H, d); 7,31-7,32 (2H, d); 7,44 (1H, s).
e) 7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 3 (i), w reakcji 250 mg (0,42 mmola) 7-{3-[3,4-bis-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu z 0,93 ml fluorku tetrabutyloamoniowego 1M/THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 70:30), białe kryształy (m = 132 mg, wydajność = 86%, t.t. = 52-5°C).
1H NMR (CDCls): 1,19 (6H, s); 1,37-1,64 (8H, m); 2,57-2,63 (2H, t); 3,18 (2H, OH, s); 4,71 (4H, s); 7,13-7,16 (1H, d, J = 7,4 Hz); 7,22-7,35 (4H, m); 7,45-7,51 (2H, m).
P r z y k ł a d 42
5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 3,5-bis-etoksymetoksy-benzoesan metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(d), w reakcji 42,04 g (0,25 mola) 3,5-dihydroksybenzoesanu metylu w 400 ml DMF z 18,09 g (0,6 mola) wodorku sodu i 51,26 g (0,515 mola) chlorku metoksymetylu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan), żółty olej (m = 37,72 g, wydajność = 62%).
1H NMR (CDCh): 1,19-1,25 (6H, t); 3,68-3,77 (4H, q); 3,89 (3H, s); 5,23 (4H, s); 6,92-6,94 (1H, t); 7,35-7,36 (2H, d).
b) (3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-metanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 400 ml wodorku diizobutyloglinu 1M/toluen, w temperaturze -78°C, z 37,7 g (0,133 mola) 3,5-bis-etoksymetoksy-benzoesanu metylu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), żółty olej (m = 38,1 g, wydajność = 86%).
1H NMR (CDCh): 1,19-1,24 (6H, t); 3,67-3,76 (4H, q); 4,61 (2H, s); 5,19 (4H, s); 6,64-6,66 (1H, t); 6,69-6,70 (2H, d).
c) 3,5-bis-etoksymetoksy-benzaldehyd.
g (1,11 mola) dwutlenku manganu dodaje się do roztworu 40,78 g (0,159 mola) (3,5-bisetoksymetoksy-fenylo)-metanolu w 400 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 dni w temperaturze otoczenia. Następnie, mieszaninę sączy się przez żel krzemionkowy, a osad przemywa się dichlorometanem. Przesącz odparowuje się.
Żółty olej, m = 36,51 g. Wydajność = 90%.
1H NMR (CDCh): 1,20-1,25 (6H, t); 3,69-3,78 (4H, q); 5,25 (4H, s); 6,98-6,99 (1H, t); 7,20-7,21 (2H, d).
d) 3-bromo-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(g), w reakcji 2,05 g (68 mmoli) wodorku sodu z 14,5 g (57 mmoli) 3,5-bis-etoksymetoksy-benzaldehydu i 20,88 g (68 mmoli) 3-bromo-benzylofosfonian etylu w 350 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 30:70), żółty olej (m = 22,83 g, wydajność = 98%).
1H NMR (CDCh): 1,21-1,27 (6H, t); 3,70-3,79 (4H, q); 5,23 (4H, s); 6,68-6,69 (1H, t); 6,85-6,86 (2H, d); 6,93-7,07 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 2,55 Hz); 7,17-7,24 (1H, t); 7,35-7,41 (2H, t); 7,54-7,65 (1H t).
e) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-heks-5-enian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 40(a), w reakcji 4,07 g (0,01 mola) 3-bromo-[2-(3,5-bisetoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylu w 50 ml trietyloaminy z 1,54 g (0,012 mola) heks-5-enianu metylu, katalizowanej 112 mg (0,5 mmola) octanu palladu i 262 mg (1 mmol) trifenylofosfiny, otrzymuje się,
PL 197 341 B1 po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 2 g, wydajność = 44%).
1H NMR (CDCla): 1,22-1,27 (6H, t); 1,78-1,89 (2H, m); 2,23-2,41 (4H, m); 3,67 (3H, s); 3,63-3,79 (4H, m); 5,24 (4H, s); 6,17-6,28 (1H, m); 6,38-6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,67 (1H, s); 6,87 (2H, d); 7,05-7,07 (2H, d); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
f) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-hept-6-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 6,9 ml (21 mmoli) bromku metylomagnezowego 3M/eter z 935 mg (2,06 mmola) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-heks-5enianu metylu w 20 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółty olej (m = 352 mg, wydajność = 36%) 1H NMR (CDCls): 1,23 (6H, s); 1,18-1,28 (6H, m); 1,51-1,69 (4H, m); 2,21-2,26 (2H, m); 3,713,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,21-6,33 (1H, m); 6,38-6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,67 (1H, t); 6,876,88 (2H,d); 7,00-7,00 (2H,d); 7722^7^^6 (3H, m); 7,44 ( 1H,s).
g) 5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1 (j), w reakcji 0,15 ml stężonego kwasu siarkowego w 3 ml metanolu z 314 mg (0,67 mmola) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2metylo-hept-6-en-2-olu w 3 ml .metanolu i 3 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:50), białe kryształy (m = 206 mg, wydajność = 91%, t.t.=60-4°C) .
1H NMR (CDCh): 1,24 (6H, s); 1,53-1,61 (4H, m); 2,17-2,22 (2H, m); 6,18-6,30 (1H, m); 6,356,36 (2H,dd 6,57(2H,d); 6,88-7,00 (2H,rnm 7,21-7,33 (SUm); 7,40 ( l^ss 7 ,ΘΘ^Ι-Ι,ΟΗ,
P r z y k ł a d 43
5-{2-[3-(7-etylo-7-hydroksy-non-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-hept-6-enian metylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 40(a), w reakcji 1,03 g (2,5 mmola) 3-bromo-[2-(3,5bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylu w 30 ml DMF z 430 mg (3 mmole) hept-6-enianu metylu i 700 mg (5 mmoli) węglanu potasu, katalizowanej 82 mg (0,1 mmola) [1,1'-bis-(difenylofosfino)ferroceno]-dichloropalladu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółtawy olej (m = 843 mg, wydajność = 72%).
1H NMR (CDCh): 1,22-1,27 (6H, t); 1,47-1,85 (4H, m); 2,21-2,42 (4H, m); 3,66 (3H, s); 3,67-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,19-6,30 (1H, m); 6,37-6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,67 (1H, t); 6,87 (2H, d); 7,05-7,07 (2H, m); 7,21-7,41 (3H, m); 7,47 (1H, s).
b) 9-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenyl}-3-etylo-non-8-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(i), w reakcji 7 ml bromku etylomagnezowego 1M/THF z 824 mg (1,76 mmola) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-hept-6-enianu metylu w 20 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 728 mg, wydajność = 83%).
1H NMR (CDCh): 0,81-0,89 (6H, m); 1,22-1,27 (6H, m); 1,34-1,51 (10H, m); 2,17-2,29 (2H, m); 3,71-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,21-6,32 (1H, m); 6,37-6,43 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,57 (1H, t); 6,87 (2H, d); 7,05-7,07 (2H, m); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
c) 5-{2-[3-(7-etylo-7-hydroksy-non-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego w 7 ml metanolu z 700 mg (1,41 mmola) 9-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-3etylo-non-8-en-3-olu w 7 ml metanolu i 7 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), beżowe kryształy (m = 477 mg; wydajność = 77%, t.t.=98-102°C).
1H NMR (CDCh): 0,67-0,73 (6H, m); 1,25-1,31 (8H, m); 2,10-2,12 (2H, m); 2,76-2,79 (2H, m, 1H, HH, s); 6,16-6,35 (3H, m); 6,45 (2H, s); 6,96 (2H, s); 7,14-7,15 (2H, m); 7,27 (1H, m); 7,45 (1H, s); 8,16 (1H, s).
P r z y k ł a d 44
5-{2-[3-(7-hydroksy-1-metoksy-1,7-dimetylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 1,3-bis-etoksymetoksy-5-winylo-benzen.
W temperaturze 0°C, wkrapla się 18 ml (36 mmoli) fenylolitu 2M/cykloheksan-eter, do 14,3 g (0,04 mola) bromku metylotrifenylofosfoniowego. Roztwór miesza się w temperaturze otoczenia przez 4 godziny i 30 minut. Następnie, roztwór schładza się do temperatury -70°C, i wkrapla 5,10 g (0,02 mola) 3,5-bis-etoksymetoksy-benzaldehydu w 50 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez
PL 197 341 B1 godziny w temperaturze -70°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie, mieszaninę wlewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan-heptan 30:70).
Żółty olej, m = 4,4 g. Wydajność = 87%.
1H NMR (CDCh): 1,20-1,25 (6H, t); 3,68-3,77 (4H, q); 5,22 (4H, s); 5,69-5,76 (1H, dd, J = 16,9 Hz, J' = 0,55 Hz); 6,58-6,69 (2H, m); 6,75-6,76 (2H, d).
b) 1-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-etanon.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 40 (a), w reakcji 2,5 g (12,5 mmola) 3-bromoacetofenonu w 100 ml DMF z 3,47 g (13,7 mmola) 1,3-bis-etoksymetoksy-5-winylo-benzenu i 3,47 g (25 mmoli) węglanu potasu, katalizowanej 408 mg (0,5 mmola) [1,1'-bis-(difenylofosfino)-ferroceno]dichloropaladu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 3,88 g, wydajność = 84%).
1H NMR (CDCla): 1,22-1,28 (6H, t); 2,64 (3H, s); 3,71-3,80 (4H, m); 5,25 (4H, s); 6,68-6,70 (1H, t); 6,88-6,89 (2H, d); 7,11 (2H, s); 7,42-7,48 (1H, t); 7,68-7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,82-7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz); 8,08 (1H, s).
c) 2-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-8-metylo-8-(tetrahydro-piran-2-yloksy)nonan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8 (j), w reakcji 1,85 g (5 mmoli) 1-{3-[2-(3,5-bisetoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-etanonu z roztworem 344 mg (13,7 mmola) magnezu, 3,67 g (12,5 mmola) 2-(6-bromo-1,1-dimetylo-heksyloksy)-tetrahydro-piranu w 12 ml THF, katalizowanej 107 mg (0,2 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu,otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 1,16 g, wydajność = 40%).
1H NMR (CDCls): 1,14-1,16 (6H, d); 1,22-1,27 (6H, m); 1,58 (3H, s); 1,39-1,81 (16H, m); 3,383,43 (1H, m); 3,71-3,79 (4H, m); 4,89-4,94 (1H, m); 4,66 (1H, m); 5,24 (4H, s); 6,65-6,67 (1H, t); 6,876,88 (2H, d); 7,^1--T,1^ (2H, dd, J = 16,3 H^, J' = 2,4 Hz); 7,30-7,33 (3H, m); 7,55((H, s).
d) 5-(2-[3-(7-hydroksy-1-metoksy-1,7-dimetylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego 3 ml metanolu z 350 mg (0,6 mmola) 2-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-8-metylo-8(tetrahydro-piran-2-yloksy)-nonan-2-olu w 3 ml metanolu i 3 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 60:40), białe kryształy (m = 76 mg, wydajność = 32%, t.t.= 65-75°C).
1H NMR (aceton): 0,91 (6H, s); 1,03-1,16 (8H, m); 1,34 (3H, s); 1,59 (2H, m); 2,70 (2H, OH, s);
2,88 (3H, s^ 6,11 (1H, 6,40-6,41 (2H, d)) 6,^3, (2H, 7,12- 7,18 (2H, m)) 7,^^-^,^^ (1H, d, J = 6,8 Hz); 7,39 (1H, s); 8,11 (1H, s).
P r z y k ł a d 45
5-{2-[3-(6-hydroksy-1-metoksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 2-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-7-metylo-7-(tetrahydro-piran-2-yloksy)oktan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 8(j), w reakcji 1,18 g (3,18 mmola) 1-{ -[2-(3,5-bisetoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-etanonu z roztworem 213 mg (8,75 mmola) magnezu, 2,15 g (7,7 mmola) 2-(5-bromo-1,1-dimetylo-pentyloksy)-tetrahydro-piranu w 8 ml THF, katalizowanej 68 mg (0,13 mmola) [1,2-bis-(difenylofosfino)-etano]-dichloroniklu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 25:75), żółty olej (m = 768 mg, wydajność = 42%).
1H NMR (CDCh): 0,94-0,96 (6H, d); 1,02-1,09 (6H, m); 1,38 (3H, s); 1,21-1,64 (14H, m); 3,183,25 (1H, m); 3,51-3,60 (4H, m); 3,69-3,74 (1H, m); 4,46-4,48 (1H, m); 5,04 (4H, s); 6,46-6,47 (1H, t); 6,67-6,68 (2H, d); 6,81-6,95 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J' = 2,4 Hz); 7,11-7,19 (3H, m); 7,38 (1H, s).
b) 5-{2-[3-(6-hydroksy-1-metoksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,2 ml stężonego kwasu siarkowego w 3 ml metanolu z 340 mg (0,6 mmola) 2-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksyfenylo)-winylo]-fenylo}-7-metylo7-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-oktan-2-olu w 3 ml metanolu i 3 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 60:40), białe kryształy (m = 72 mg, wydajność = 32%, t.t .= 65-75°C).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 1,17 (6H, s); 1,26-1,40 (6H, m); 1,55 (3H, s); 1,76-1,82 (2H, t); 3,10 (3H, s); 6,35 ((H, t); 6,66-6,61 (2H, d); 6,93-7,00 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 5 Hz); 7,22-7,33 (5H, m); 7,47 (1H s).
P r z y k ł a d 46
5-{2-[3-(5-hydroksy-pentyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
a) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentanian metyIu.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,54 g (3,77 mmoIa) 3-bromo-[2-(3,5bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIu w 15 mI DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 1,61 g (6,6 mmoIa) 3-borabicykIo [3,3,1]nonanu w 40 mI THF i 502 mg (4,4 mmoIa) pent-4-enianu metyIu w 10 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIuheptan 15:85), żółty oIej (m = 1,13 g, wydajność = 71%).
1H NMR (CDCI3): 1,21-1,27 (6H, t); 1,33-1,87 (4H, m); 2,32-2,38 (2H, t); 2,64 (2H, t); 3,66 (3H, s); 3,70-3,84 (4H, m); 5,24 (4H, s); 6,65-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 7,03-7,03 (3H, m);
7.23- 7,34 (3H, m).
b) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentan-1-oI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 5 mI wodorku diizobutyIogIinu 1M/toIuen, w temperaturze -78°C, z 738 mg (1,67 mmoIa) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)winyIo]-fenyIo}-pentanianu metyIu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 40:60), żółty oIej (m = 253 mg, wydajność = 37%).
1H NMR (CDCI3): 1,21-1,27 (6H, t); 1,38-1,84 (6H, m); 2,61-2,67 (2H, t); 3,62-3,67 (2H, t); 3,703,85 (4H, m); 5,24 (4H, s); 6,65-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 7,03-7,03 (3H, m); 7,22-7,31 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(5-hydroksypentyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,1 mI stężonego kwasu siarkowego w 1 mI metanoIu z 30 mg (0,2 mmoIa) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentan-1-oIu w 1 mI metanoIu i 1 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 60:40), biały proszek (m = 33 mg, wydajność = 55%, t.t.=144-6°C).
1H NMR (CDCI3): 1,46-1,80 (6H, m); 2,68-2,74 (2H, t); 3,58-3,63 (2H, m); 6,38-6,33 (1H, t); 6,66 (2H, d); 7,16 (3H, s); 7,30-7,36 (1H, t); 7,44-7,50 (2H, m); 8,37 (1H, OH, s).
P r z y k ł a d 47
5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metyIo-heptyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
a) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentanaI.
586 mg (1,55 mmoIa) dwuchromianu pirydyniowego dodaje się do roztworu 162 mg (0,33 mmoIa) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentan-1-oIu w 2 mI dichIorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez noc. Po odparowaniu rozpuszczaInika, pozostałość oczyszcza się na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (dichIorometan).
Żółtawy oIej, m = 76 mg. Wydajność = 47%.
1H NMR (CDCI3): 1,21-1,27 (6H, t); 1,66-1,72 (4H, m); 2,47 (2H, m); 2,65 (2H, m); 3,71-3,73 (4H, m); 5,24 (4H, s); 6,65-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 7,04-7,08 (3H, m); 7,20-7,35 (3H, m); 3,763,77 (1H, t).
b) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-heptan-3-oI.
0,18 mI (0,38 mmoIa) 2M chIorku izopropyIomagnezowego dodaje się do 74 mg (0,18 mmoIa) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-pentanaIu w 1,5 mI eteru. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 30-35°C, przez noc. Następnie wIewa się ją do mieszaniny eter/woda. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się 1N roztworem kwasu soInego i wodą, a następnie suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się, otrzymuje się na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 20:80).
Żółtawy oIej, m = 62 mg. Wydajność = 75%.
1H NMR (CDCI3): 0,83-0,33 (6H, dd); 1,22-1,27 (6H, t); 1,33-1,63 (6H, m); 2,61-2,67 (2H, t);
3,37 (H.m); 3,71-3,77(4H,m); 5,22(4H,s); 6,66-6,66 ( 11,9; 6636^^^^8(2hł,dd 6,97-7,09 (3H,m);
7.23- 7,31 (3H, m).
c) 5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metyIo-heptyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,1 mI stężonego kwasu siarkowego w 1 mI metanoIu z 60 mg (0,13 mmoIa) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2metyIo-heptan-3-oIu w 1 mI metanoIu i 1 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 40:60), żółtawy oIej (m = 7 mg, wydajność = 16%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCb): 0,90-0,93 (6H, d); 1,43-1,81 (6H, m); 2,60-2,66 (2H, t); 3,38 (1H, m); 6,326,38 (3H,m); 6,58(2H,s); 6,99-7,00 (2H,dd,J = 1 6,3 Hz, J ' = 4,8 Hz); 7,00-7,00 (1H,d,J = 7,8 Hz); 7,21-7,27 (3H, m).
P r z y k ł a d 48
8-{2-[3-(6-hydroksy-7-metyIo-oktyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
a) 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-heksanian metyIu.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(h), w reakcji 1,80 g (3,68 mmoIa) 3-bromo-[2-(3,8bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIu w 30 mI DMF z roztworem, w temperaturze 0°C, 1,61 g (6,6 mmoIa) 9-borabicycIo[3,3,1]nonanu w 30 mI THF i 864 mg (4,4 mmoIa) heks-8-enianu metyIu w 10 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 10:90), żółtawy oIej (m = 430 mg, wydajność = 26%).
1H NMR (CDCb): 1,22-1,27 (6H, t); 1,34-1,87 (6H, m); 2,29-2,38 (2H, t); 2,89-2,68 (2H, t); 3,66 (3H, s); 3,71-3,81 (4H, m); 8,24 (4H, s); 6,68-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 6,97-7,11 (3H, m); 7,237,34 (3H, m).
b) 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-heksan-1-oI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 2,1 mI wodorku diizobutyIogIinu 1M/toIuen, w temperaturze -78°C, z 318 mg (0,69 mmoIa) 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)winyIo]-fenyIo}-heksanianu metyIu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 40:60), żółtą pastę (m = 198 mg, wydajność = 66%).
1H NMR (CDCb): 1,21-1,27 (6H, t); 1,38-1,40 (4H, m); 1,82-1,68 (4H, m); 2,89-2,68 (2H, t); 3,61-3,66 (2H, t); 3,70-3,88 (4H, m); 8,24 (4H, s); 6,66-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 6,97-7,11 (3H, m); 7,22-7,33 (3H, m).
c) 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-heksanaI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 47(a), w reakcji 692 mg (1,83 mmoIa) dwuchromianu pirydyniowego z 197 mg (0,46 mmoIa) 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-heksan1-oIu w 3 mI dichIorometanu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (dichIorometan), żółtą pastę (m = 76 mg, wydajność = 78%).
1H NMR (CDCb): 1,22-1,27 (6H, t); 1,39-1,48 (2H, m); 1,62-1,73 (4H, m); 2,40-2,46 (2H, m); 2,60-2,66 (2H, t); 3,71-3,80 (4H, m); 8,24 (4H, s); 6,68-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d); 6,97-7,12 (3H, m); 7,20-7,34 (3H, m); 9,76 (1H, t).
d) 8-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2-metyIo-oktan-3-oI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 47(b), w reakcji 0,38 mI (0,7 mmoIa) chIorku izopropyIomagnezu 2M/eter z 148 mg (0,38 mmoIa) of 6-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}heksanaIu w 2 mI eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 18:88), żółty oIej (m = 130 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCb): 0,88-0,92 (6H, dd); 1,22-1,27 (6H, t); 1,37-1,68 (8H, m); 2,60-2,66 (2H, t);
3,38 (Hbm); 3/71^^/79(44^,11^^; 5,22(4H,ss 6,66-6,67 ( HU); 6,86-6,88 (2l-l,d); 6,99-7,00 (33l,m);
7,23-7,31 (3H, m).
e) 8-{2-[3-(6-hydroksy-7-metyIo-oktyIo)-fenyIo)-winyIo}-benzen-1,3-dioI.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,2 mI stężonego kwasu siarkowego w 1 mI metanoIu z 130 mg (0,27 mmoIa) 8-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIo}-2metyIo-oktan-3-oIu w 1 mI metanoIu i 1 mI THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 40:60), żółtawy oIej (m = 12 mg, wydajność = 13%).
1H NMR (CDCb): 0,90-0,93 (6H, d); 1,36-2,17 (8H, m); 2,87-2,63 (2H, t); 3,38 (1H, m); 6,34-6,38 (1H, t); 6,88-6,89 (2H, d); 6,89-7,04 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 3,6 Hz); 7,04-7,06 (1H, d, J = 6,9 Hz); 7,14-7,29 (3H, m).
P r z y k ł a d 49
8-{2-[3-(8-hydroksy-6-metyIo-hept-1-enyIo)-fenyIo]-winyIo}-benzen-1,3-dioI. a) 8-{3-[2-(3,8-bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]fenyIo}-pent-4-enian metyIu.
W sposób anaIogiczny jak w przykładzie 40 (a), w reakcji 1,8 g (3,68 mmoIa) 3-bromo-[2-(3,8bis-etoksymetoksy-fenyIo)-winyIo]-fenyIu w 30 mI DMF z 802 mg (4,4 mmoIa) pent-4-enianu metyIu i 1,02 g (7,36 mmoIa) węgIanu potasu, kataIizowanej 120 mg (0,18 mmoIa) [1,1'-bis-(difenyIofosfino)ferroceno]-dichIoropaIIadu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na koIumnie wypełnionej żeIem krzemionkowym (octan etyIu-heptan 10:90), żółtą pastę (m = 883 mg, wydajność = 84%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCb): 1,22-1,27 (6H, t); 2,47-2,59 (4H, m); 3,70 (3H, s); 3,67-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,19-6,30 (1H, m); 6,42-6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz); 7,04 (2H, s); 7,21-7,37 (3H, m); 7,46 (1H, s).
b) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-pent-4-en-1-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 6 ml wodorku diizobutyloglinu 1M/toluen, w temperaturze -78°C, z 869 mg (1,97 mmola) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)winylo]-fenyl}-pent-4-enianu metylu w 20 ml toluenu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółtą pastę (m = 381 mg, wydajność = 47%).
1H NMR (CDCla): 1,22-1,27 (6H, t); 1,72-1,83 (2H, m); 2,29-2,38 (2H, m); 3,71-3,79 (6H, m);
5,24 (4H, s); Q,22-Q,34 (1H, m); 6,4116,47 (1H, d, J = 15,9 Hz); Q,GG-G,Q7 (1H, tt; 6,86-6,88 (2H, d, J = 1,94 Hz); 7,05 (2H, s); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
c) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-pent-4-enal.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 47(a), w reakcji 1,38 g (3,68 mmola) dwuchromianu pirydyniowego z 380 mg (0,92 mmola) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenyl}-pent-4-en-1-olu w 10 ml dichlorometanu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan), żółtą pastę (m = 245 mg, wydajność = 65%).
1H NMR (CDCls): 1,22-1,27 (6H, t); 2,56-2,66 (4H, m); 3,71-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,19-6,31 (1H, m); 6,42-6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,68 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz); 7,04 (2H, s); 7,20-7,37 (3H, m); 7,46 (1H, s); 9,84 (1H, s).
d) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-hept-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 47(b), w reakcji 0,58 ml (1,16 mmola) chlorku izopropylomagnezowego 2M/eter z 239 mg (0,58 mmola) 5-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]fenylo}-pent-4-enalu w 2,5 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 137 mg, wydajność = 52%).
1H NMR (CDCb): 0,92-0,94 (6H, m); 1,25 (6H, s); 1,62-1,73 (2H, m); 2,26-2,45 (2H, m); 3,44 (1H, m); 3,71-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,24-6,35 (1H, m); 6,42-6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d, J = 2,08 Hz); 7,05 (2H, s); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
e) 5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego w 2,8 ml metanolu z 140 mg (0,31 mmola) 7-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-hept-6-en-3-olu w 2,8 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), biały proszek (m = 80 mg, wydajność = 77%, t.t.=51-60°C).
1H NMR (CDCb): 0,85-0,88 (6H, d); 1,58-1,63 (2H, m); 2,23-2,37 (2H, m); 3,37-3,46 (1H, m); 6,16-6,37 (3H, m); 6,52 (2H, s); 6,88 (2H, m); 7,13-7,22 (3H, m); 7,31 (2H, s).
P r z y k ł a d 50
5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
a) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)winylo]-fenylo}-heks-5-en-1-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(e), w reakcji 3,9 ml wodorku dizobutyloglinu 1M/toluen, w temperaturze -78°C, z 581 mg (1,28 mmola) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)winylo]-fenylo}-heks-5-enianu metylu w 15 ml toluenu,otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), żółty olej (m = 290 mg, wydajność = 53%).
1H NMR (CDCb): 1,22-1,27 (6H, t); 1,57-1,68 (4H, m); 2,23-2,31 (2H, m); 3,71-3,79 (6H, m);
5,24 6,20-6,32(15,m); 6,38-6,44 ( H, d,J = 11,9^^ ( (Η,ί)) δ^-δ^^Η,ό,ΰ =
Hz); 7,05 (2H, s); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
b) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-heks-5-enal.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 47(a), w reakcji 1,02 g (2,7 mmola) dwuchromianu pirydyniowego z 290 mg (0,68 mmola) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-heks-5-en1-olu w 10 ml dichlorometanu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (dichlorometan), żółtawą pastę (m = 202 mg, wydajność = 70%).
1H NMR (CDCb): 1,22-1,27 (6H, t); 1,78-1,90 (2H, m); 2,24-2,33 (2H, m); 2,49-2,54 (2H, m); 3,71-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,16-6,28 (1H, m); 6,39-6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz); 6,66-6,68 (1H, t); 6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz); 7,05 (2H, s); 7,20-7,37 (3H, m); 7,47 (1H, s); 9,80 (1H, s).
c) 8-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-okt-7-en-3-ol.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładzie 47(b), w reakcji 0,47 ml (0,94 mmola) chlorku izopropylomagnezowego 2M/eter z 198 mg (0,47 mmola) 6-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]fenylo}-heks-5-enalu w 2 ml eteru, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 15:85), żółty olej (m = 107 mg, wydajność = 49%).
1H NMR (CDCh): 0,90-0,94 (6H, dd); 1,22-1,27 (6H, t); 1,42-1,74 (4H, m); 2,23-2,28 (2H, m); 3,40 (1H, s); 3,71-3,79 (4H, q); 5,24 (4H, s); 6,21-6,33 (1H, m); 6,38-6,44 (1H, d, J= 15,9 Hz); 6,666,67 (1H, t); 6,86-6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz); 7,05 (2H, s); 7,22-7,36 (3H, m); 7,47 (1H, s).
d) 5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,3 ml stężonego kwasu siarkowego w 2,5 ml metanolu z 126 mg (0,27 mmola) 8-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-2metylo-okt-7-en-3-olu w 2,5 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), beżowy proszek (m = 60 mg, wydajność = 63%, t.t.=11520°C).
1H NMR (CDCla): 0,91-0,94 (6H, d); 1,50-1,69 (4H, m); 2,24 (2H, m); 3,43-3,54 (1H, m); 6,176,40 (3H, m); 6,59 (2H, s); 6,95 (2H, s); 7,20-7,31 (3H, m); 7,38 (1H, s); 7,59 (2H, s).
P r z y k ł a d 51
5-{2-[3-(1,6-dihydroksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}- benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,6 ml stężonego kwasu siarkowego w 7,5 ml metanolu z 369 mg (0,65 mmola) 2-{3-[2-(3,5-bis-etoksymetoksy-fenylo)-winylo]-fenylo}-7metylo-7-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-oktan-2-olu w 7,4 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 70:30), żółtawą pastę (m = 220 mg, wydajność = 92%).
1H NMR (CDCls): 1,16 (6H, s); 1,28-1,39 (6H, m); 1,57 (3H, s); 1,77-1,84 (2H, m); 6,35-6,37 (1H, t); 6,58- 6,59 (2H, d); 6,92-7,06 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J' - 2,4 Hz); 7,27-7,38 (3H, m); 7,59 (1H, s); 7,83 (2H, OH, s).
P r z y k ł a d 52
5- {2-[3-(6-hydroksy-1,6-dimetylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzen-1,3-diol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 1(j), w reakcji 0,09 ml stężonego kwasu siarkowego w 3 ml THF z 152 mg (0,41 mmola) 5-{2-[3-(1,6-dihydroksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}benzen-1,3-diolu w 1,5 ml THF, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 50:50), żółty proszek (m = 65 mg, wydajność = 45%, t.t.=55-60°C).
1H NMR (CDCh): 1,21 (3H, s); 1,24 (6H, s); 1,45-1,55 (4H, m); 2,23 (1H, m); 2,54 (1H, m); 5,80 (1H, t); 6,34 (1H, s); 6,59 (2H, s); 6,92-7,08 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 6 Hz); 7,28-7,33 (3H, m); 7,45 (1H, m).
P r z y k ł a d 53
6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-ol.
a) 6-{[3-(p-toluenosulfonyloksy)-fenylo]-karbometoksy-amino}-pentanian metylu.
g (3,1 mmola) 3-p-toluenosulfonyloksy-N-karbometoksyaniliny i 1,9 ml (12 mmoli) 5-bromowalerianu etylu rozpuszcza się w 25 ml bezwodnego DMF. Następnie, dodaje 140 mg (4,5 mmola) 75% wodorku sodu i miesza się przez 6 godzin. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrakcji dichlorometanem, warstwę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 1,35 g, wydajność = 97%).
b) 6-{[3-(p-toluenosulfonyloksy)-fenylo]-karbometoksy-amino}-2-metylo-heksan-2-ol.
500 mg (1,2 mmola) 6-{[3-(p-toluenesulfonyloksy)-fenylo]-karbometoksy-amino}pentanianu etylu rozpuszcza się w 20 ml THF. Dodaje się 1 ml 3,0 M roztworu bromku metylomagnezowego (3,0 mmole) i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, warstwę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 480 mg, wydajność = 92%).
c) 6-[(3-hydroksyfenylo)-metylo-amino]-2-metylo-heksan-ol.
300 mg 6-{[3-(p-toluenosulfonyloksy)-fenylo]-karbometoksy-amino}-2-metylo-heksan-2-olu (0,69 mmol) rozpuszcza się w bezwodnym THF. Dodaje się 80 mg (2,1 mmola) glinowodorku litowego, i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, dodaje się kolejno 80 ml wody, 80 ml 15% roztworu NaOH i 240 ml wody; i miesza przez 1 godzinę. Po tym czasie sączy się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie: 5 ml
PL 197 341 B1 wody i 5 ml etanolu, dodaje się 200 mg KOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 12 godzin w temperaturze 70°C, następnie schładza i dodaje układu: 1N HCl i dichlorometan. Po rozdzieleniu warstw, fazę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 125 mg, wydajność = 79%).
d) 6-{13-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-ol.
mg (0,38 mmola) 6-[(3-hydroksyfenylo)-metylamino]-2-metylo-heksan-2-olu dodaje się do roztworu bromku 3-(3,4-dikarboksymetylo)-benzylu (132 mg, 0,46 mmola) w 2-butanonie. Dodaje się 64 mg (0,46 mmola) węglanu potasu i ogrzewa mieszaninę w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 6 godzin. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalników i oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (heptan-octan etylu 60:40), otrzymuje się żółty olej (m = 67 mg, wydajność = 40%).
e) 6-{[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-ol.
mg 6-{[3-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-olu (0,07 mmola) rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego THF i następnie dodaje się 20 mg (1 mmol) borowodorku litu i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, warstwę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki. Otrzymany produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptanoctan etylu 30:70), otrzymując klarowny olej (m = 19 mg, wydajność = 72%).
1H NMR (CDCla): 1,19 (s, 6H); 1,26-1,59 (m, 6H); 2,89 (s, 3H); 3,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 4,70 (s, 4H); 5,04 (s, 2H); 6,28-6,34 (m, 3H); 7,11 (t, 1H, J = 7,9 Hz); 7,34 (s, 2H); 7,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 54
5- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-pentan-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 80 mg (0,18 mmola) 5-{[3-(3,4-biskarboksymetylo-benzyloksy)-fenylo-metylo-amino}-2-metylo-pentan-2-olu (wytworzonego w sposób analogiczny jak w przykładach 53(a-d)) z 16 mg (0,75 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 50 mg, wydajność = 76%).
1H NMR (CDCls): 1,18 (s, 6H); 1,37-1,43 (m, 2H) 1,54-1,63 (m, 2H); 1,70 (bs, 1H); 2,89 (s, 3H);
3,25 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,33 (bs, 2H); 4,69 (s, 4H); 5,00 (s, 2H); 6,28-6,34 (m, 3H); 7,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,35 (s, 2H), 7,39 (s, 1H).
P r z y k ł a d 55
6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heksan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 250 mg (0,45 mmola) 6-{[3-(3,4-biskarboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heksan-3-olu (wytworzonego w sposób analogiczny jak w przykładach 53 (a-d) ) z 40 mg (1,8 mmola) borowodorku litu i po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 160 mg, wydajność = 88%).
1H NMR (CDCh): 0,82 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 1,26-1,56 (m, 8H); 2,89 (s, 3H); 3,25 (t, 2H, J =
6,9 tez; 3,46 ^22); 4,66(s, 4H); (Ss 22); 6,28-6,33 (m,33l); 7/l1(t, 1H,J = 8/I 7,33 (m,
2H); 7,38 (s, 1H).
P r z y k ł a d 56
7- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heptan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 370 mg (0,8 mmola) 7-{[3-(3,4-biskarboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heptan-3-olu (wytworzonego w sposób analogiczny jak w przykładach 53 (a-d)) z 80 mg (3,5 mmola) borowodorku litu i po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 266 mg, wydajność = 80%).
1H NMR (CDCh): 0,84 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 1,23-1,55 (m, 10H); 1,7 (bs, 1H); 2,89 (s, 3H); 3,26 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 3,35 (bs, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 6,29-6,34 (m, 3H); 7,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,34 (m, 2H); 7,39 (s, 1H).
P r z y k ł a d 57
5-{[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylamino}-2-metylo-pentan-2-ol.
a) 5-[(3-tert-butylo-dimetylo-sililoksyfenylo)-etylo-amino]-5-okso-pentan-2-on.
g (4 mmole) (3-tert-butylo-dimetylo-sililoksy)-N-etylo-aniliny rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C i dodaje się 511 mg (4,4 mmola) kwasu lewulinowego i 595 mg
PL 197 341 B1 (4,4 mmola) 1-hydroksy-benzotriazolu. Dodaje się porcjami 908 mg (4,4 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, miesza przez 1 godzinę i sączy. Przesącz miesza się jeszcze przez 12 godzin, dodaje nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu i oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 1,27 g, wydajność = 91%).
b) 5-[(3-tert-butylo-dimetylo-sililoksyfenylo)-etylo-amino]-5-okso-2-metylo-pentan-2-ol.
700 mg (2 mmole) 5-[(3-tert-butylo-dimetylo-sililoksyfenylo)-etylo-amino]-5-okso-pentan-2-onu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF i schładza mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C. Następnie, dodaje się powoli 0,66 ml (2 mmole) roztworu bromku metylomagnezowego i miesza się przez 4 godziny w tej temperaturze. Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się, po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 610 mg, wydajność = 86%).
c) 5-{[3-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylo-amino}-5-okso-2-metylo-pentan-2-ol
710 mg (2 mmole) 5-[(3-tert-butylo-dimetylo-sililoksy-fenylo)-etylo-amino]-5-okso-2-metylopentan-2-olu rozpuszcza się w 20 ml THF i wkrapla się 2,4 ml fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, dodaje się chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość dodaje się do roztworu bromku 3-(3,4-dikarboksymetylo)-benzylu (750 mg, 2,6 mmola) w 2-butanonie (25 ml). Dodaje się 305 mg (2,2 mmola) węglanu potasu i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 6 godzin. Po przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 40:60), otrzymuje się żółty olej (m = 760 mg, wydajność = 83%).
d) 5-{[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylo-amino}-2-metylo-pentan-2-ol.
350 mg (0,76 mmola) 5-{[3-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylo-amino}-5-okso-2metylo-pentan-2-olu rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego THF i dodaje 120 mg glinowodorku litowego (3,1 mmola), w dwu równych porcjach. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 4 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, następnie schładza się i dodaje kolejno 120 ml wody, 120 ml 15% roztworu NaOH i 360 ml wody. Po godzinie mieszania, mieszaninę reakcyjną sączy się, zatęża i oczyszcza chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym; otrzymując bezbarwny olej (m = 280 mg, wydajność = 95%).
1H NMR (CDCls): 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz); 1,18 (s, 6H); 1,38-1,45 (m, 2H); 1,56-1,63 (m, 3H); 3,20 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz); 4,69 (s, 2H); 4,70 (s, 2H) ;5,05 (s, 2H); 6,24-6,32 (m, 3H); 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,34 (m, 2H); 7,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 58
6-{[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-amino}-3-etylo-heksan-3-ol.
a) 6-{[3-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-N-benzoilo-amino}-3-etylo-heksan-3-ol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(d), w reakcji 130 mg (0,38 mmola) 6-[(3-hydroksyfenylo)-N-benzoilo-amino-3-etylo-heksan-3-olu (wytworzonego w sposób analogiczny jak w przykładach 53(a-c)) z roztworem bromku 3-(3,4-dikarboksymetylo)-benzylu (133 mg, 0,46 mmola) w 2-butanonie (5 ml) i 60 mg (0,42 mmola) węglanu potasu, otrzymuje się po przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalników i oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan-octan etylu 60:40), żółty olej (m = 104 mg, wydajność = 50%).
b) 6-{[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-amino}-3-etylo-heksan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 57(d), w reakcji 6-{[3-(3,4-bis-karboksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-N-benzoilo-amino}-3-etylo-heksan-3-olu (100 mg, 0,18 mmola) z 40 mg (1 mmol) glinowodorku litowego, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 75 mg, wydajność = 87%).
1H NMR (CDCla): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,43-1,70 (m, 9H); 3,1 (bs, 1H); 3,2 (bs, 1H); 3,90 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 4,31 (s, 2H); 4,70 (s, 4H); 6,14-6,28 (m, 3H); 7,04 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,30 (s, 2H); 7,34 (s, 1H).
P r z y k ł a d 59 (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
a) 3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-benzaldehyd.
g (25 mmoli) 3-bromoacetofenonu rozpuszcza się w 40 ml toluenu, dodaje 15 ml glikolu etylenowego i 500 mg kwasu para-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze
PL 197 341 B1 wrzenia rozpuszczalnika w układzie Dean-Stark'a. Po 12 godzinach, mieszaninę schładza się, dodaje wody i ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu i zatężeniu, pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i otrzymuje 3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-1-bromo-benzen (wydajność = 85%). Ten związek (4 g, 16,4 mmola), rozpuszcza się w bezwodnym THF i schładza do temperatury -78°C. Wkrapla się 7,2 ml (18 mmoli) 2,5M roztworu butylolitu. Miesza się przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, i następnie dodaje 1,9 ml (18 mmoli) DMF. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze -78°C przez 30 minut, a następnie ogrzewa do temperatury otoczenia. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje dichlorometanem. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etyluheptan 10:90), bezbarwny olej (m = 3,09 g, wydajność = 98%).
b) 4-{(E)-2-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-fenylo]-winylo}-ftalan dimetylu.
4-(dietoksy-fosforylometylo)-ftalan dimetylu (2 g, 5,8 mmola) rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury 0°C, wkrapla się 2,8 ml (5,6 mmola) 2M roztworu diizopropylamidku litu i miesza mieszaninę reakcyjną w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie dodaje się, roztwór 3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-benzaldehydu (1,02 g, 5,3 mmola) w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 12 godzin. Następnie dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki, otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), bezbarwny olej (m = 1,68 g, wydajność = 83%).
c) 4-{2-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-fenylo]-etylo}-ftalan dimetylu.
1,8 g (4,7 mmola) 4-{(E)-2-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-fenylo]-winylo}-ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 50 ml octanu etylu. Roztwór odgazowuje się przez 30 minut i dodaje 5% Pd/C (200 mg), do aparatury dołącza się kolbę z wodorem (1 bar) i miesza mieszaninę reakcyjną przez 4 godziny. Zakończenie reakcji wskazuje zanik fluorescencji w analizie TLC (= 254 nm) . Mieszaninę reakcyjną sączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje bezbarwny olej (m = 1,78 g, wydajność = 98%).
d) 1-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-etanon.
4-{(2-[3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-fenylo]-etylo}-ftalan dimetylu (1,78 g, 4,6 mmola) rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF, dodaje w trzech równych porcjach 530 mg glinowodorku litowego (14 mmoli) i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się i dodaje kolejno 530 ml wody, 530 ml 15% roztworu NaOH i 1,6 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę i zatęża na wyparce. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 10 ml acetonu i dodaje 5 ml wody i 100 mg kwasu para-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze 70°C, następnie wlewa się ją do 50 ml octanu etylu. Po rozdzieleniu i wysuszeniu fazy organicznej, odparowuje się rozpuszczalniki. Pozostałość oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan (50:50) i otrzymuje biały pół-osad (m = 1,18 g, wydajność = 90%).
e) 1-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-etylo}-fenylo)-etanon.
1,15 g (4,04 mmola) 1-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-etanonu rozpuszcza się w 20 ml DMF i 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i dodaje 1,7 ml (12 mmoli) trietyloaminy, 1,35 g (4,04 mmola) chlorku tert-butylodimetylosililowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy, zatęża na wyparce i otrzymuje bezbarwny olej (m = 2,07 g, wydajność = 100%).
f) (EE.4E)-5((3-{2-[3.4-biS((tert-butylo-direetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-etylo}-fenylo)-heksa 2,4-dienian etylu.
850 ml (3,9 mmol) 4-dietylofosfonokrotonianu etylu rozpuszcza się w 5 ml THF. Do tego roztworu dodaje się 10 ml DMPU (1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon), a poschłodzeniu do temperatury 0°C, dodaje się 1,85 ml (3,7 mmola) 2M roztworu diizopropyloamidku litu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w tej temperaturze i wkrapla roztwór 1 g (1,95 mmola) 1-(3-{2[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-etylo}-fenylo)-etanonu 5 ml THF. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 48 godzin. Następnie, dodaje sięroztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po chromatografii na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, jasno-żółty olej (m = 1,46 g, wydajność = 81%).
PL 197 341 B1
g) (4E, 6E)-7-(3-{2-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenylo]-etylo}-fenylo)-3-etylookta-4,6-dien-3-ol.
500 mg (2E,4E--5-(3-{2-[3,4-bi--(-ert-butylo-dimetylo--ilanylok-ymetylo--fenylo--etylo--fenylo-heSya-2,4-dlenlanu etylu (0,82 mmola- rozpuszcza -ię w 10 ml bezwodnego THF i schładza do tempeta-uty -78°C. Wkrapla -ię 5,4 ml (4 mmol- świeżo przygo-owanego toz-wotu e-lloN-u (0,75 M), i ogrzewa mieszaninę do 0°C. Mieszaninę reakcyjną mie-za -ię przez 1 godzinę, a na-tępnie dodaje na-yconego roz-woru chlorku amonowego i ek--rahuje oc-anem etylu. O-rzymuje -ię, po oczy-zczeniu na kolumnie wlpełnionej żelem krzemionkowlm (oc-an etylu-hep-an 5:95-, czl-ty izomer -ran- w po--aci bezbarwnego oleju (m = 350 mg, wldajność = 70%-.
h- (4E, 6E--7-{3-[2-t3,4-bi--hydrok-ymetylo-fenylo--etylo--fenylo--3-etylo-ok-a-4,6-dien-3-ol.
340 mg (0,5 mmola- (4E, 6E--7-(3-{2-[3,4-bi--(-ert-butylo-dimetylo--ilanylok-ymetylo--fenylo-etylo--fenylo--3-etylo-ok-a-4,6-dien-3-olu rozpu-zcza -ię w 10 ml THF i wkrapla -ię 1,5 ml (1,5 mmolaroz-woru fluorku -e-rabutyloamoniowego (1M w THF-. Po 30 minu-ach dodaje -ię 10 ml me-anolu i za-ęża mie-zaninę na wlparce. Po oczl-zczeniu pozo--ałości na kolumnie wlpełnionej żelem krzemionkowym, o-rzlmuje -ię bezbarwnl olej (m = 163 mg, wldajność = 88%-.
1H NMR (CDCl3-: 0,90 (-, 6H, J = 7,4 Hz-; 1,61 (q, 4H, J = 7,5 Hz-; 2,17 (-, 3H-; 2,92 (b-, 2H-; 2,92 (-, 4H-; 4,71 (-, 4H-; 5,77 (d, 1H, J = 15,1 Hz-; 6,42 (d, 1H, J = 11 Hz-; 6,63 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 = 11 Hz-; 7,08-7,29 (m, 7H-.
P r z y k ł a d 60 (3E,5E--6-{3-[2-(3,4-bi--hydrok-ymetylo-fenylo--etylo--fenylo--2-metylo-hep-a-3,5-dien-2-ol.
W -po-ób analogiczny jak w przykładzie 59(h-, w reakcji 410 mg (0,7 mmola- (3E, 5E--6-{3-[2(3,4-bi--(-ert-butylo-dimetylo--ilanylok-ymetylo--fenylo--etylo--fenylo--2-metylo-hep-a-3,5-dien-2-olu (wy-worzonego w -po-ób analogiczny jak w przykładach 53(a-g-- z 2 ml (2 mmole- roz-woru fluorku -e-rabu-yloamoniowego (1M w THF-, o-rzymuje -ię bezbarwny olej (m = 230 mg, wydajność = 96%-.
1H NMR (CDCh-: 1,39 (-, 6H-; 2,15 (-, 3H-; 2,91 (-, 4H-; 2,92 (b-, 2H-; 4,69 (-, 2H-; 4,70 (-, 2H-; 5,94 (d, 1H, J = 15,1 Hz-; 6,36 (d, 1H, J = 10,9 Hz-; 6,62 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 = 10,9 Hz-; 7,06-7,28 (m, 7H-.
P r z y k ł a d 61 (4E-6E--7-{3-[2-(3,4-bi--hydrok-ymetylo-fenylo--winylo--fenylo--3-etylo-ok-a-4,6-dien-3-ol.
W -po-ób analogiczny jak w przykładzie 3(a-, w reakcji 320 mg (0,5 mmola- (4E, 6E--7-(3-{2-[3,4-bi-(-ert-butylo-dimetylo--ilanylok-ymetylo--fenylo--winylo--fenylo--3-etylo-ok-a-4,6-dien-3-olu (wy-worzonego w -po-ób analogiczny jak w przykładach 53(a-b,d-g-- z 1,5 ml (1,5 mmola- 1M roz-woru fluorku -e-rabu-ylamoniowego, o-rzymuje -ię bezbarwny olej (m = 184 mg, wydajność = 100%-.
1H NMR (CDCh-: 0,91 (-, 6H, J = 7,4 Hz-; 1,62 (q, 4H, J = 7,4 Hz-; 2,22 (-, 3H-; 4,13 (b-, 1H-; 4,21 (b-, 1H-; 4,72 (-, 2H-; 4,75 (-, 2H-; 5,82 (d, 1H, J = 14,9 Hz-; 6,52 (d, 1H, J = 11 Hz-; 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 11 Hz-; 7,13 (-, 2H-; 7,29-7,57 (m, 7H-.
P r z y k ł a d 62 (3E,5E--6-{3-[2-(3,4-bi--hydrok-ymetylo-fenylo--winylo--fenylo--2-metylo-hep-a-3,5-dien-2-ol.
W -po-ób analogiczny jak w przykładzie 59(h-, w reakcji 450 mg (0,75 mmola- (3E, 5E--6-{3-[2(3,4-bi--(-ert-butylo-dimetylo--ilanylok-ymetylo--fenylo--winylo--fenylo--2-metylo-hep-a-3,5-dien-2-olu (wy-worzonego w -po-ób analogiczny jak w przykładach 59(a-b,d-g-- z 2 ml (2 mmole- roz-woru fluorku -e-rabu-yloamoniowego (1M w THF-, o-rzymuje -ię bezbarwny olej (m = 270 mg, wydajność = 99%-.
1H NMR (CDCh-: 1,40 (-, 6H-; 2,21 (-, 3H-; 2,35 (b-, 1H-; 4,20-4,40 (b-, 2H-; 4,71 (-, 2H-; 4,74 (-, 2H-; 5,98 (d, 1H, J = 15 Hz-; 6,47 (d, 1H, J = 10,9 Hz-; 6,67 (dd, 1H, J1 = 15,0 Hz, J2 = 10,9 Hz-; 7,13 (-, 2H-; 7,31-7,55 (m, 7H-.
P r z y k ł a d 63 (4E, 6E--7-[3-(3,4-bi--hydrok-ymetylo-fenyloetynylo--fenylo--3-etylo-ok-a-4,6-dien-3-ol. a- 1-(3-e-ynylo-fenylo--e-anon.
g (20 mmoli- 3-bromoace-ofenonu i 4,23 ml (30 mmoli- -rime-ylo-ililoace-ylenu rozpu-zcza -ię w 50 ml -rie-yloaminy. Dodaje -ię Cul (760 mg, 4 mmole- i mie-zaninę reakcyjną odgazowuje -ię przez 10 minu- --rumieniem argonu. Dodaje -ię jednorazowo -e-raki--(-rifenylofo-fino--palladu (1,4 g, 2 mmole- i mie-za -ię mie-zaninę reakcyjną przez 12 godzin w -empera-urze o-oczenia. Dodaje -ię na--ępnie wody i ek--rahuje dichlorome-anem. Pozo--ałość, po wy-u-zeniu i za-ężeniu pod zmniej-zonym ciśnieniem, rozpu-zcza -ię w 100 ml THF, do k-órego dodaje -ię 100 ml e-anolu 10 ml wody. Dodaje -ię, w dwu porcjach, 1,4 g (24 mmoli- fluorku po-a-u; drugą porcję fluorku po-a-u dodaje -ię
PL 197 341 B1 po 9 godzinach. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie dichlorometanu i nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną suszy się i zatęża, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), klarowny olej (m = 2,68 g, wydajność = 93%).
b) 1-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylo}-etanon.
100 mg (0,1 mmola) tetrakis-(trifenylo-fosfino)-palladu, 35 mg (0,2 mmola) Cul i 250 mg (1,7 mmola) 1-(3-etynylo-fenylo)-etanonu dodaje się kolejno do 850 mg (1,7 mmola) 1,2-bis-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-4-jodobenzenu w 6 ml pirolidyny. Po 30 minutach w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodą. Otrzymuje się jasnożółty olej (m = 770 mg, wydajność = 89%).
c) (2E,4E)-5-{3-[3,4-bis-ttert-butylo-dimetylo-sllanyloksymetylo)-fenyloetynylo]-fenylo}-heksa2,4-dienian etylu.
0,6 ml (2,7 mmola) 4-dietylo-os-onokrotonianu dietylu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury 0°C. Wkrapla się 1,27 ml (2,54 mmola) 2M roztworu diizopropyloamidku litu. Miesza się przez 1 godzinę w tej samej temperaturze, następnie dodaje się powoli, roztwór 680 mg (1,34 mmola) 1t{3t[3,4tbist(terttbutylotdimetylotsilanyloksymetylo)t-enyloetynylo]t-enylo}t etanonu w 5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 18 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 480 mg, wydajność = 60%).
d) (4E,6E)t7t[3t(3,4tbisthydroksymetylot-enyloetynylo)t-enylo]t3tetylotoktat4,6tdient3tol.
470 mg (0,77 mmola) (2E, 4E)t5t{3t[3,4tbist(terttbutylotdimetylotsilanyloksymetylo)t-enylot etynylo]t-enylo}theksat2,4tdienian etylu rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego THF. Wkrapla się 0,8 ml (2,4 mmola) 3M roztworu bromku etylomagnezowego. Po 30 minutach w temperaturze otoczenia, dodaje się roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml THF i dodaje się 3 ml (3 mmole) roztworu fluorku tetrat butyloamoniowego (1M w THF). Po 15 minutach, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 ml etanolu i następnie zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylutheptan 40:60), bezbarwny olej (m = 55 mg, wydajność = 18%).
1H NMR (CDCla): 0,93 (t, 6H, J = 6,7 Hz); 1,58 (q, 4H, J = 6, 7 Hz); 2,07 (s, 3H); 2,92 (bs, 2H); 4,75 (s, 4H); 5,81 (d, 1H, J = 14,8 Hz); 6,51 (d, 1H, J = 10,9 Hz); 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,8 Hz, J2 =
10,9 Hz); 7,26-7,66 (m, 7ł^).
P r z y k ł a d 64
7t[3t(3,4tbisthydroksymetylotbenzyloksy)t-enylo]t3tetylot3toktanol.
a) 5t[3t(terttbutylotdimetylotsilanyloksy)t-enylo]theksat2,4tdienian etylu.
4,3 g 4tdietylo-os-onokrotonianu etylu wkrapla się do roztworu 19 mmoli diizopropylamidku litu w 150 ml bezwodnego THF oziębionego do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze, następnie wkrapla się 2 g (8 mmoli) 3t(terttbutylotdimetylotsilanyloksy)t aceto-enonu rozpuszczonego w 20 ml THF. Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 1,39 g, wydajność = 50%).
b) 5t[3t(terttbutylotdimetylotsilanyloksy)t-enylo]theksanian etylu.
600 mg (1,7 mmola) 5t[3t(terttbutylotdimetylotsilanyloksy)t-enylo]theksat2,4tdienianu etylu rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu, roztwór odgazowuje się strumieniem argonu przez 10 minut. Dodaje się 100 mg 5% Pd/C, i do układu, w którym prowadzona jest reakcja, podłącza się butlę z wodorem (1 bar). Po 6 godzinach w temperaturze otoczenia, mieszaninę sączy się na celicie, a przesącz zatęża na wyparce. Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 580 mg, wydajność = 97%).
c) 3t(5tetylot5thydroksyt1tmetylotheptylo)t-enol.
580 mg (1,66 mmola) 5t[3t(terttbutylotdimetylotsilanyloksy)t-enylo]theksanianu etylu rozpuszcza się w 25 ml eteru etylowego i roztwór schładza się do temperatury 0°C. Wkrapla się 1,9 ml (5,8 mmola) 3M roztworu bromku etylomagnezowego, i miesza przez 3 godziny. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahuje eterem etylowym, a -azę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 20 ml THF i dodaje jednorazowo 2,5 ml (2,5 mmola) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF), i miesza przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia.
PL 197 341 B1
Mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 400 mg, wydajność = 96%).
d) 4-[3-(5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-heptylo)-fenoksy-metylo]-ftalan dimetylu
450 mg 3-(5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-heptylo)-fenolu (1,8 mmola) 620 mg (2,16 mmola) 4-bromo-metyloftalanu dimetylu rozpuszcza się w 20 ml 2-butanonu. Dodaje się katalityczną ilość 18-korona-6, następnie 300 mg (2,16 mmola) węglanu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 15 godzin, następnie schładza i sączy. Przesącz zatęża się na wyparce, a pozostałość oczyszcza chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 220 mg, wydajność = 27%).
e) 7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-3-oktanol.
220 mg (0,48 mmola) 4-[3-(5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 15 ml bezwodnego THF. Dodaje się 42 mg (1,9 mmola) borowodorku litu, i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia przez 12 godzin. Po schłodzeniu, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 132 mg, wydajność = 75%).
1H NMR (CDCls): 0,79 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,13-1,57 (m, 13H); 1,72 (bs, 1H); 1,65 (m, 1H); 3,44 (bs, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,70 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 6,77-6,79 (m, 3H); 7,19 (t, 1H, J = 8,5 Hz); 7,31-7,35 (m, 2H); 7,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 65 (4E, 6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
a) 7-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 63(d), w reakcji 700 mg (2 mmoli) 5-[3-(tert-butylodimetylo-silanyloksy)-fenylo]-heksa-2,4-dienianu etylu (wytworzonego jak w przykładzie 64 (a)) z 2,7 ml (8 mmoli) roztworu bromku etylomagnezowego (3M), otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (pentan-octan etylu 90:10), 121 mg (17%) (Z)-7-[3-(tertbutylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu i 146 mg (20%) (E)-7-[3-(tert-butylodimetylo-silanyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu.
b) (4E,6E)-7-[3-hydroksyfenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 59(h), wychodząc z 205 mg (0,57 mmola) (E)-7-[3(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu, otrzymuje się 140 mg (100%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
c) 4-[3-((1E,3E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalan dimetylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 64(d), w reakcji 140 mg (0,57 mmola) powyższego produktu z 196 mg (0,68 mmola) 4-bromo-metyloftalanu dimetylu, otrzymuje się 154 mg (60%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
d) (4E, 6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53 (e), w reakcji 150 mg (0,34 mmola) 4-[3-((1E,3E)-5etylo-5-hydroksy-1-metylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu z 30 mg (1,35 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 56 mg, wydajność = 42%).
1H NMR (CDCla): 0,89 (t, 6H, J=7,5Hz); 1,59 (q, 4H, J=7,5Hz); 2,15 (s, 3H); 3,57 (bs, 2H) ; 4,66 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 5,76 (d, 1H, J=14,9 Hz); 6,46 (d,1H, J=10,9 Hz); 6,62 (dd, 1H, J1 =14,9 Hz, J2 = 10,9Hz); 6,82 (dd, 1H, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,6Hz); 7,05 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,30-7,38 (m, 3H).
P r z y k ł a d 66 (4E, 6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
a) (4E,6Z)-7-(3-hydroksyfenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 59(h), w reakcji wychodząc z 202 mg (0,56 mmola) (Z)-7-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu (otrzymanego w przykładzie 65(a), otrzymuje się 138 mg (100%) oczekiwanego w postaci oleju.
b) 4-[3-((1Z,3E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]ftalan dimetylu
W sposób analogiczny jak w przykładzie 64(d), w reakcji 138 mg (0,56 mmola) powyższego produktu z 196 mg (0,68 mmola} 4-bromometylo-ftalanu dimetylu, otrzymuje się 152 mg (60%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
c) (4E, 6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 106 mg (0,23 mmola) 4-[3-((1Z,3E)-5etylo-5-hydroksy-1-metylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu z 20 mg (0,94 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 50 mg, wydajność = 55%).
1H NMR (CDCla): 0,80 (t, 6H, J = 7, 5 Hz); 1,49 (q, 4H, J = 7,5 Hz); 2,10 (s, 3H); 3,21 (bs, 1H); 4,73 (s, 4H); 5,10 (s, 2H); 5,61 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 6,12 (d, 1H, J = 10,9 Hz); 6,24 (dd, 1H, J1 =
14,9 Hz,J2 = 1 0,9 Hz); 6,88-6,99 (m, 3H); 7,18-7,44 (m,4H).
P r z y k ł a d 67
7-[4-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-3-oktanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 607 mg (1,33 mmola) 4-[4-(5-etylo-5hydroksy-1-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzonego w analogiczny sposób jak w przykładach 64(a-d)) z 116 mg (5,32 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 421 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (CDCb): 0,73 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,09-1,47 (m, 13H); 2,56 (m, 1H); 3,2 (bs, 1H); 4,62 (s, 4H); 4,94 (s, 2H); 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 7,24-7,30 (m, 3H).
P r z y k ł a d 68 (4E, 6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 122 mg (O,26 mmola) 4-[3-((1E,3E)-5etylo-5-hydroksy-1-etylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu(wytworzonego w analogiczny sposób jak w przykładach 65(a-c)) z 17 mg (0,78 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 91 mg, wydajność = 85%).
1H NMR (CDCb): 0,81 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,52 (q, 4H, J = 7, 6 Hz;
2,56 (q, 221, J = 7J5 3,21 (bs, 2H); 4,55 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 4495 (s, 2H); 5,67 (d, 11^, J =
15,1 Hz); 6,25 (d, 1H, J = 11 Hz); 6,53 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 - 11 Hz); 6,75 (dd, 1H, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz); 6,94-6,96 (m, 2H); 7,14 (t, 1H, J = 8,1 Hz); 7,26-7,30 (m, 3H) .
P r z y k ł a d 69 (4E, 6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo)-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 72 mg (0,15 mmola) 4-[3-((1Z,3E)-5etylo-5-hydroksy-1-etylo-hepta-1,3-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzonego w analogiczny sposób jak w przykładach 66(a-b)) z 10 mg (0,46 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 62 mg, wydajność = 100%).
1H NMR (CDCb): 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 1,48 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 2,41 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 3,71 (bs, 2H); 4,64 (s, 4H); 5,06 (s, 2H); 5,63 (d, 1H, J = 14,7 Hz); 6,08 (d, 1H, J = 10,8 Hz); 6,19 (dd, 1H, J1 = 14,7 Hz, J2 = 10,8 Hz); 6,78-6,88 (m, 3H); 7,23 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,297,37 (m, 331).
P r z y k ł a d 70 (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hept-3-en-2-ol.
a) 3-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-butanian etylu.
Wkrapla się 3 g (12 mmole) 3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-acetofenonu w 20 ml, w temperaturze 0°C, do roztworu 5 g (26,4 mmola) dietylofosfonooctanu etylu i 24 mmoli diizopropyloamidku litu w 100 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia, następnie dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu. Mieszaninę odgazowuje się strumieniem argonu i następnie dodaje się 300 mg 5% Pd/C. Do układu dołącza się butlę z wodorem (1 bar), i miesza się przez 4 godziny. Po odsączeniu i zatężeniu, pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując bezbarwny olej (m = 3,15 g, wydajność = 82%).
b) (E)-5-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-heks-2-enian metylu.
3,15 g (9,8 mmola) 3-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-butanianu etylu rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego eteru etylowego. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C, i dodaje w czterech porcjach, glinowodorku litowego (1,12 g, 29,4 mmola). Mieszaninę ogrzewa się przez 4 godziny w temperaturze wrzenia, a następnie schładza do temperatury otoczenia. Po dodaniu 1,12 ml wody, 1,12 ml 15% roztworu i 3,4 ml wody, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę i sączy. Przesącz zatęża się na wyparce, a pozostałość rozpuszcza w 50 ml dichlorometanu.
W 500 ml kolbie okrągłodennej, 2,28 g chlorku oksalilu (18 mmoli) rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się 2,6 ml (36 mmoli) DMSO w 10 ml dichlorometanu i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze -78°C. Roztwór uprzednio otrzymaPL 197 341 B1 nego alkoholu dodaje się powoli, a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się dodatkowo przez 30 minut. Dodaje się 10 ml (72 mmoli) trietyloaminy i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę, i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymany aldehyd jest używany bez dodatkowego oczyszczania w następnej reakcji.
Pozostałość rozpuszcza się w 120 ml bezwodnego THF, dodaje się 6,4 g (19 mmoli) (trifenylofosfanylideno)-octanu metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze wrzenia i dodaje nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 2,67 g, wydajność = 82%).
c) 3-((E)-5-hydroksy-1,5-dimetylo-heks-3-enylo)-fenol.
800 mg (2,4 mmola) (E)-5-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-heks-2-enianu metylu rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i wkrapla 4,5 ml (7,2 mmola) 1,6M roztworu metylolitu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w tej temperaturze, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, alkohol (600 mg, 1,8 mmola). Otrzymany alkohol rozpuszcza się w 10 ml THF i dodaje się 2 ml (2 mmole) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Po 15 minutach, mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce i oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 358 mg, wydajność = 68%).
d) (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hept-3-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 517 mg (1,2 mmola) 4-[3-((E)-5hydroksy-1,5-dimetylo-heks-3-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzonego w reakcji powyższego produktu z 4-bromometylo-ftalanem dimetylu, w sposób analogiczny jak w przykładzie 64(d)) z 80 mg (3,6 mmola) borowodorku litu. Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 430 mg, wydajność = 97%).
1H NMR (CDCla): 1,18 (s, 6H); 1,22 (d, 3H, J = 3,7 Hz); 2,19-2,25 (m, 2H); 2,69 (m, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,56 (s, 2H); 4,97 (s, 2H); 5,43-5,46 (m, 2H); 6,71-6,77 (m, 3H); 7,14 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,287,34 (m, 3H).
P r z y k ł a d 71 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-4-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 63 mg (0,14 mmola) 4-[3-((E)-5-etylo5-hydroksy-1-metylo-hept-3-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzonego w analogiczny sposób jak w przykładzie 70) z 10 mg (0,4 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 54 mg, wydajność = 97%).
1H NMR (CDCls): 0,70 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,73 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,25 (d, 3H, J= 3,7 Hz); 1,42 (m, 4H); 2,29 (t, 2H, J=7Hz); 2,74 (m, 1H); 3,8 (bs, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 5,235,47 (m, 2H); 6,74-6,78 (m, 3H); 7,17 (t, 1H, J =7,8 Hz); 7,30-7,38 (m, 3H).
P r z y k ł a d 72 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo)-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
a) 5-(3-hydroksyfenylo)-heks-4-enian metylu.
3,54 g bromku (3-karboksypropylo)-trifenylofosfoniowego (8,25 mmola) dodaje się do roztworu wodorku sodu (400 mg, 16,5 mmola) w 15 ml DMSO. Po 20 minutach, dodaje się 1 g (5,5 mmola) 1-(3-metoksymetoksy-fenylo)etanonu w 5 ml DMSO, i następnie miesza się mieszaninę reakcyjną przez 15 godzin w temperaturze otoczenia. Dodaje się 50 ml wody i 50 ml toluenu, i następnie rozdziela fazę wodną, zakwasza 2M roztworem HCl i na koniec ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml etanolu, dodaje 1 ml kwasu siarkowego i ogrzewa mieszaninę do temperatury wrzenia. Po 2 godzinach mieszania, mieszaninę reakcyjną wlewa się do układu woda/dichlorometan i rozdziela warstwy. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 260 mg, wydajność = 22%).
b) 3-etylo-7-(3-hydroksyfenylo)-okt-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 65(a), w reakcji wychodząc z 443 mg (2 mmole) powyższego produktu, otrzymuje się 237 mg (48%) (Z)-3-etylo-7-(3-hydroksyfenylo)-okt-6-en-3-olu i 112 mg (23%) (E)-3-etylo-7-(3-hydroksyfenylo)-okt-6-en-3-olu.
c) 4-[3-((E)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalan dimetylu.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładzie 64(d), w reakcji 112 mg (0,39 mmola) (E)-3-etylo-7-(3hydroksyfenylo)-okt-6-en-3-olu z 145 mg (0,51 mmola) 4-bromometylo-ftalanu dimetylu, otrzymuje się 131 mg (74%) produktu w postaci oleju.
d) (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 131 mg (0,29 mmola) 4-[3-((E)5-etylo5-hydroksy-1-metylo-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu z 25 mg (1,15 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 89 mg, wydajność = 78%).
1H NMR (CDCla): 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,45-1,57 (m, 4H); 1,98 (s, 3H); 2,03-2,20 (m, 2H); 3,78 (bs, 2H); 4,63 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 5,76 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 6,79 (m, 1H); 6,95-6,98 (m, 2H); 7,15-7,36 (m, 4H).
P r z y k ł a d 73 (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
a) 4-[3-((Z)-5-etylo-5-hydroksy-1-metylo-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalan dimetylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 64(d), w reakcji 234 mg (0,95 mmola) (Z)-3-etylo-7-(3hydroksyfenylo)-okt-6-en-3-olu z 356 mg (1,24 mmola) 4-bromometylo-ftalanu dimetylu, otrzymuje się 398 mg (92%) produktu w postaci oleju.
b) (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 431 mg (0,95 mmola) 4-[3-((Z)-5-etylo5-hydroksy-1-metylo-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu z 83 mg (3,8 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 286 mg, wydajność = 76%).
1H NMR (CDCls): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,22-1,42 (m, 6H; 1,84-1,94 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 4 (bs, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,41 (t, 1H, 7,1 Hz); 6,75-6,84 (m, 3H); 7,17-7,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 74 (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 204 mg (0,46 mmola) 4-[3-((E)-7hydroksy-1,7-dimetylo-okt-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzonego w analogiczny sposób jak w przykładach 72 (a-c)) z 30 mg (1,4 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 146 mg, wydajność = 82%).
1NMR (CDCh): 1,18 (s, 6H); 1,18-1,51 (m, 6H); 1,99 (s, 3H); 2,16-2,22 (m, 2H); 3,7 (bs, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,62 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,76 (t, 1H); 6,77-6,81 (m, 1H); 6,96-6,99 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 75 (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53 (e), w reakcji 790 mg (1,8 mmola) 4-[3-((Z)-7hydroksy-1,7-dimetylo-okt-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładzie 73 (a)) z 118 mg (5,4 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 621 mg, wydajność = 86%).
1H NMR (CDCh): 1,11 (s, 6H); 1,17-1,36 (m, 6H); 1,98 (s, 3H); 1,90-1,99 (m, 2H); 4,56 (s, 2H);
4,57 (s, 2 HH 4,98 (s, 2HH 5,411t, 1 HH 6,75-6,82 (m, 3 HH 7/l7777J5(n^, 4HH
P r z y k ł a d 76 (E)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dek-8-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 397 mg (0,85 mmola) 4-[3-((E)-7-etylo7-hydroksy-1-metylo-non-1-enylo)-fenoksy-metylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładach 72(a-c)) z 55 mg (2,5 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 323 mg, wydajność = 92%).
1H NMR (CDCh): 0,78 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,20-1,42 (m, 10H); 1,99 (s, 3H); 1,91-1,99 (m, 2H);
4,38 (bs. 222); 4,57 (s. 221); 4,58 ^d); 4,99 <s. 221): 1 ł-^,J = 6,9 Hz); 20^,33^^ Ż.H7,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 77 (Z)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dek-8-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 1,21 g (2,58 mmola) 4-[3-((Z)-7-etylo7-hydroksy-1-metylo-non-1-enylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładzie 73 (a)) z 170 mg (7,76 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 865 mg, wydajność = 81%).
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,30-1,48 (m, 10H); 1,99 (s, 3H); 2,16-2,23 (m, 2H); 4,1 (bs, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,76 (t, 1H, J = 6,2 Hz); 6,76-6,82 (m, 2H); 6,956,99 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 4H).
P r z y k ł a d 78
8- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-2-nonanol.
a) 3-(7-hydroksy-1,7-dimetylo-oktylo)fenol.
125 mg (0,32 mmola) (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en2-olu (wytworzony w przykładzie 75) rozpuszcza się w 25 ml metanolu. Dodaje się NaNO2 (620 mg, 9 mmoli) do roztworu, i 50 mg 5% Pd/C. Do układu dołącza się butlę z wodorem (1 bar), i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin. Mieszaninę sączy się, a do przesączu dodaje się 50 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80, a następnie octan etylu-heptan 50:50). Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 50 mg, wydajność = 95%).
b) 8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-2-nonanol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 97 mg (0,21 mmola) 4-[3-(7-hydroksy-1,7-dimetylo-oktylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony z poprzedniego produktu w analogiczny sposób jak w przykładzie 64(d)) z 14 mg (0,63 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 83 mg, wydajność = 99%).
1H NMR (CDCla): 1,09 (s, 6H); 1,10-1,18 (m, 9H); 1,26-1,31 (m, 2H); 1,40-1,48 (m, 2H); 2,512,58 (m, 1H); 3,0 (1^^, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,96 (s, 2H); 6,68-6,73 (m, 3H); 1^-73 (m, 4H).
P r z y k ł a d 79
9- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dekan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 78, wychodząc z (Z)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dek-8-en-3-olu (wytworzony w przykładzie 77), otrzymuje się 9-[3-(3,4-bishydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dekan-3-ol w postaci oleju.
1H NMR (CDCls): 0,74 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 1,12-1,38 (m, 15H); 1,44-1,47 (m, 2H); 2,50-2,60 (m, 1H); 4,70 (bs, 2H); 4,56 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 6,66-6,72 (m, 3H); 7,07-7,29 (m, 4H).
P r z y k ł a d 80 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo)-3-etylo-okt-6-en-4-yn-3-ol.
a) 1-metoksymetoksy-3-((E)-1-metylo-but-1-en-3-ynylo)benzen.
2,47 g (9,9 mmola) (3-trimetylsilanylo-prop-2-ynylo)-fosfonianu dietylu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF, a otrzymany roztwór schładza do temperatury -78°C. Wkrapla się roztwór 1,94 g (10,6 mmola) bis-trimetylosililoamidku litu w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze -78°C, i dodaje 1,2 g (6,6 mmola) 3-metoksymetoksyacetofenonu w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze -78°C, a następnie ogrzewa do temperatury otoczenia i miesza jeszcze przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce, a pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 25 ml THF i dodaje 8 ml (8 mmoli) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Po 15 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), otrzymując żółty olej (m = 1,11 g, Y = 83%).
b) (E)-5-(3-metoksymetoksy-fenylo)heks-4-en-2-ynian etylu.
764 mg (3,78 mmola) 1-metoksy-metoksy-3-((E)-1-metylo-but-1-en-3-ynylo)-benzenu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF, roztwór schładza się do temperatury -78°C, i wkrapla się 1,8 ml (4,5 mmola) 2,5M roztworu butylolitu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w tej temperaturze. Wkrapla się 0,43 ml (4,5 mmola) chloromrówczanu etylu i miesza się mieszaninę reakcyjną w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90), żółty olej (m = 836 mg, wydajność = 81%).
c) (E)-5-(3-hydroksyfenylo)-heks-4-en-2-ynian etylu.
800 mg (2,9 mmola) (E)-5-(3-metoksy-metoksyfenylo)heks-4-en-2-ynianu etylu rozpuszcza się w 50 ml etanolu i dodaje się 1 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 14 godzin, dodaje wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce.
PL 197 341 B1
Produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 10:90, a następnie octan etylu-heptan 20:80), otrzymując żółty olej (m = 676 mg, wydajność = 100%)
d) (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-4-yn-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 390 mg (0,87 mmola) 4-[3-((E)-5-etylo5-hydroksy-1-metylo-hept-1-en-3-ynylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony z poprzedniego produktu w analogiczny sposób jak w przykładzie 64(d)) z 56 mg (2,6 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 248 mg, wydajność = 72%).
1H NMR (CDCls): 1,09 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 1,70-1,79 (m, 4H); 2,27 (d, 3H, J = 1 Hz); 3,14 (bs, 2H); 4,72 (s, 2H); 4,73 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,89 (d, 1H, J = 1 Hz); 6,86-6,91 (m, 1H); 7,01-7,05 (m, 2H); 7,21-7,41 (m, 4H).
P r z y k ł a d 81 (3E,5E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2,7-dimetylo-okta-3,5-dien-2-ol.
a) 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propionian metylu.
g (7,1 mmola) [3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-octanu metylu dodaje się do roztworu diizopropyloamidku litu (20,6 mmola) w 100 ml THF w temperaturze 0°C i miesza się przez 30 minut. Wkrapla się 2,2 ml (35,5 mmola) jodku metylu i miesza w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Pozostałość poddaje się takim samym warunkom jak opisane powyżej. Po 12 godzinach, dodaje się do mieszaniny reakcyjnej nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, w celu otrzymania bezbarwnego oleju (m = 1,526 g, wydajność = 70%).
b) 2-(3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propanal.
1,53 g (4,9 mmola) 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanylo-ksy)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego eteru etylowego. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C, i dodaje w dwu porcjach, glinowodorku litowego (760 mg, 20 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się przez 4 godziny w temperaturze wrzenia, a następnie schładza do temperatury otoczenia. Po dodaniu 0,76 ml wody, 0,76 ml 15% roztworu NaOH i 2,3 ml wody, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę i sączy. Przesącz zatęża się na wyparce, a pozostałość rozpuszcza w 20 ml dichlorometanu.
W 100 ml kolbie okrągłodennej, 0,95 g chlorku oksalilu (7,5 mmola) rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się 1,06 ml (15 mmoli) DMSO w 5 ml dichlorometanu i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze -78°C. Roztwór uprzednio otrzymanego alkoholu dodaje się powoli, a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się dodatkowo przez 30 minut. Dodaje się 4,2 ml (30 mmoli) trietyloaminy i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę, i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etyluheptan 5:95), otrzymując bezbarwny olej (m = 1,08 g, wydajność = 75%).
c) (2E,4E)-6-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-6-metylo-hepta-2,4-dienian etylu.
1,7 ml (7,5 mmola) 4-dietyl-fosfonokrotonianu etylu rozpuszcza się w 50 ml THF i schładza roztwór do temperatury 0°C. Wkrapla się 3,4 ml (6,8 mmola) 2M roztworu diizopropyloamidku litu, i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut. Dodaje się powoli, 1 g (3,4 mmola) 2-[3-(tert-butylodimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propanalu w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego, fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość sączy się przez żel krzemionkowy. Otrzymuje się żółty olej (m = 1,26 g, wydajność = 99%).
c) (2E.4E)-6-[3-hydroksyfenylo]-6-metylo-hepta-2.4-dienian etylu.W sposób analogiczny jak w przykładzie 59(h), wychodząc z 568 mg (1,5 mmola) poprzedniego związku, otrzymuje się 284 mg (75%) produktu w postaci oleju.
d) (3E, 5E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylobenzyloksy)-fenylo]-2,7-dimetylo-okta-3,5-dien-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 53(e), w reakcji 360 mg (0,8 mmola) 4-[3-((2E,4E)-6hydroksy-1,1,6-trimetylo-hepta-2,4-dienylo)-fenoksymetylo]-ftalanu dimetylu (wytworzony z poprzedniego związku w analogiczny sposób jak w przykładzie 64(d)) z 70 mg (3,2 mmola) borowodorku litu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 220 mg, wydajność = 70%).
1H NMR (CDCla): 1,33 (s, 6H); 1,40 (s, 6H); 2,27 (bs, 2H); 4,35 (bs, 1H); 4,71 (s, 4H); 5,04 (s, 2H); 5,75-5,87 (m, 2H); 6,02 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 10 Hz); 6,22 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 =
PL 197 341 B1
Hz); 6,78 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,2 Hz); 6,92-6,95 (m, 2H); 7,21 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,37 (s, 2H); 7,44 (s, 1H).
P r z y k ł a d 82 (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksy-metylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
a) (4E,6E)-7-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-3-etylookta-4,6-dien-3-ol.
5-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-heksa-2,4-dienian etylu (wytworzony w przykładzie 6(i)) (800 mg, 1,3 mmola) rozpuszcza się w 10 ml THF i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się powoli 9 ml (13 mmoli) 1,5M roztworu etylolitu i miesza się przez kolejne 3 godziny. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan), bezbarwny olej (m = 410 mg, wydajność = 50%).
b) (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 57(c), w reakcji 520 mg (0,83 mmola) (4E,6E)-7-{3[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu z 2,5 ml fluorku tetrabutyloamoniowego (1N w THF), otrzymuje się bezbarwny olej (m = 164 mg, wydajność = 50%).
1H NMR (CDCla): 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz); 1,57 (q, 4H, J = 7,4 Hz); 2,19 (s, 3H); 2,6 (bs, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,79 (d, 1H, J = 14,9 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 10,9 Hz); 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 10,9 Hz); 6,90 (dd, 1H, J1 = 2,6 Hz, J2 = 8,2 Hz); 7,03 (m, 1H); 7,25-7,50 (m, 5H).
P r z y k ł a d 83 (3E,5E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksy-metylo)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol.
a) (3E,5E)-6-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-sllanyloksy-metylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-2-metylohepta-3,5-dien-2-ol.
5-{3-[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-heksa-2,4-dienian etylu (wytworzony w przykładzie 6(i)) (4,17 mg, 0,7 mmola) rozpuszcza się w 6 ml THF i schładza się do temperatury 0°C. Dodaje się powoli 2 ml (2,8 mmola) 1,4M roztworu metylolitu i miesza przez kolejne 3 godziny. Po dodaniu nasyconego roztworu chlorku amonowego, ekstrahuje się eterem etylowym, połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan), bezbarwny olej (m = 120 mg, wydajność = 30%).
b) (3E,5E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 57 (c), w reakcji 120 mg (0,2 mmola) (3E,5E)-6-{3-[3,4bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-fenoksymetylo]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu z 0,6 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1N w THF), otrzymuje się bezbarwny olej (m = 30 mg, wydajność = 41%).
1H NMR (CDCb): 1,39 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,9 (bs, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 5,07 (s, 2H); 5,96-(d, 1H, J = 15Hz); 6,44 (d, 1H, J = 10,9 Hz); 6,64 (dd, 1H, JZ = 15 Hz, J2= 10,9 Hz); 6,89 (dd, 1H, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,2 Hz); 7,02 (m, 1H); 7,24-7,49 (m, 5H).
P r z y k ł a d 84 (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-ol.
a) (Z)-5-(3-hydroksyfenylo)-heks-4-enian etylu.
5,3 g (12,4 mmola) bromku (3-karboksypropylo)-trifenylofosfoniowego suszy się pod próżnią przez 1 godzinę w temperaturze 130°C, po doprowadzeniu związku do temperatury otoczenia rozpuszcza się go w 100 ml bezwodnego THF. Dodaje się powoli 2,75 g (25 mmoli) tert-butanolanu potasu w 50 ml THF, i następnie miesza się pomarańczowo-czerwoną mieszaninę przez 15 minut. Wkrapla się roztwór 1,2 g (6,2 mmola) 1-(3-metoksymetoksy-fenylo)-1-propanonu w 50 ml THF i miesza się przez 15 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu, po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników z fazy organicznej, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml etanolu, i dodaje 1 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia i miesza przez 2 godziny. Dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), żółty olej (m = 670 mg, wydajność = 43%).
b) (Z)-5-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-4-enian etylu.
PL 197 341 B1
670 mg (2,7 mmola) (Z)-5-(3-hydroksy-fenylo)-heks-4-enianu etylu, 1,42 g (3,2 mmola) bromku (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu i 450 mg (3,2 mmola) węglanu potasu rozpuszcza się w 20 ml 2-butanonie. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia (80°C) i miesza się przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę sączy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym; (m = 1,18 g, wydajność = 73%).
c) (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-ol.
800 mg (1,32 mmola) (Z)-5-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-4-enianu etylu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się 4,4 ml (13 mmoli) 3M roztworu bromku etylomagnezowego i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 309 mg, wydajność = 57%).
1H NMR (CDCla): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,95 (t, 3H, J = 1,4 Hz), 1,25-1,40 (m, 6H); 1,78-1,90 (m, 2H); 2,29 (q, 2H, J = 7,4 Hz); 3,5 (bs, 2H); 4,68 (s, 4H); 5,07 (s, 2H); 5,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 6,706,85 (m, 2H); 7,18-7,39 (m, 5H).
P r z y k ł a d 85 (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-okt-5-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), w reakcji 380 mg (0,63 mmola) (Z)-5-{3-[3,4-bis(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-4-enianu etylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładach 84(a-b)) z 2,1 ml (6,3 mmola) 3,0M roztworu bromku metylomagnezowego, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 178 mg, wydajność = 74%).
1H NMR (CDCls): 0,87 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 0,98 (s, 6H); 1,32-1,39 (m, 2H); 1,78-1,85 (m, 2H); 2,17-2,24 (m, 2H); 3,7 (bs, 2H); 4,58 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,99 (s, 2H); 5,28 (t, 1H); 6,63-6,78 (m, 2H); 7,11-7,30 (m, 5H).
P r z y k ł a d 86 (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dek-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), w reakcji 1 g (1,6 mmola) (Z)-5-[3-(3,4-bishydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-okt-4-enianu etylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładach 84(a-b)) z 5,4 ml (16 mmoli) 3,0M roztworu bromku etylomagnezowego, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 480 mg, wydajność = 70%).
1H NMR (CDCfe): 0,70 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,81-0,91 (m, 5H); 1,25-1,37 (m, 6H); 1,45-1,54 (m, 2H); 1,70-1,90 (m, 2H); 2,40-2,45 (m, 2H); 3,5 (bs, 1H); 3,69 (bs, 1H); 4,66 (s, 4H); 5,06 (s, 2H);
5,39 (t, 1H,J = 7,3 Hz); 6,77-6,88 (m, 2H), 7,18-7,33 (m, 5H).
P r z y k ł a d 87 (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo)-2-metylo-non-5-en-2-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), w reakcji 1 g (1,6 mmola) (Z)-5-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-okt-4-enianu etylu (wytworzony w analogiczny sposób jak w przykładach 84 (a-b)) z 5,4 ml (16 mmoli) 3,0M roztworu bromku metylomagnezowego, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 516 mg, wydajność = 81%).
1H NMR (CDCła): 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz); 1,06 (s, 6H); 1,28-1,47 (m, 4H); 1,84-1,90 (m, 2H); 2,26 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 3,5 (bs, 2H); 4,69 (s, 4H); 5,08 (s, 2H); 5,38 (t, 1H); 6,70-6,85 (m, 2H); 7,187,40 (m, δΗ))
P r z y k ł a d 88 (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol.
a) 6-(3-hydroksyfenylo)-hept-5-enianu etylu.
21,6 g (48,7 mmola) bromku (4-karboksybutylo)-trifenylofosfoniowego suszy się pod próżnią przez 1 godzinę w temperaturze 130°C, po doprowadzeniu związku do temperatury otoczenia rozpuszcza się go w 300 ml bezwodnego THF. Dodaje się powoli 10,9 g (97 mmoli) tert-butanolanu potasu w 100 ml THF, i następnie miesza się pomarańczowo-czerwoną mieszaninę przez 15 minut. Wkrapla się roztwór 6,3 g (32,5 mmola) 1-(3-metoksymetoksy-fenylo)-1-etanonu w 50 ml THF i miesza się przez 15 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu, po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników z fazy organicznej, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml etanolu, i dodaje 1 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia i miesza przez 2 godziny. Dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem
PL 197 341 B1 krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80): 1 g (12%) (Z)-6-(3-hydroksyfenylo)-hept-5-enianu etylu i 1,3 g (16%) (E)-6-(3-hydroksyfenylo)-hept-5-enianu etylu.
b) (Z)-6-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-5-enian etylu.
g (4 mmole) (Z)-6-(3-hydroksy-fenylo)-hept-5-enianu etylu rozpuszcza się w 20 ml DMF i dodaje 180 mg NaH (60% w oleju). Mieszaninę reakcyjną miesza się, aż do zaprzestania wydzielania się gazu, i dodaje się 1,9 g (4,4 mmola) bromku (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu w 100 ml DMF. Mieszaninę miesza się przez 14 godzin, ekstrahuje w układzie octan etylu/woda i rozdziela warstwy. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80); (m = 2,2 g, wydajność = 90%).
c) (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84w reakcji 2,2 g (3,6 mmola) (Z)-6-{3-[3,4-bis(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-5-enianu etylu z 9,7 ml (29 mmoli) 3M roztworu bromku etylomagnezowego, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 1,1 g, wydajność = 74%).
1H NMR (CDCla): 0,82 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,23-1,28 (m, 4H); 1,41 (q, 4H, J = 7,5 Hz); 1,87-1,90 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 3,1 (bs, 2H); 4,75 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,42 (t, 1H, J = 5,9 Hz); 6,76-6,88 (m, 3H); 7,22-7,43 (m, 4H).
P r z y k ł a d 89 (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol.
a) 4-hydroksymetyloftalan dimetylu.
Bezwodnik kwasu 1,2,4-benzenotrikarboksylowego (50 g, 260 mmoli) rozpuszcza się w 800 ml bezwodnego dioksanu, w temperaturze otoczenia. Wkrapla się, przez 1 godzinę i 30 minut, BH3:THF (260 mmol, 1 eq.), do roztworu. Miesza się przez 12 godzin i wlewa się mieszaninę reakcyjną do układu 600 ml nasyconego roztworu NH4Cl i 2 l dichlorometanu. Po rozdzieleniu warstw, fazę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalniki. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 1 l metanolu, dodaje 5 ml kwasu siarkowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej, wlewa do układu woda/eter etylowy (1 1/2 l). Po rozdzieleniu warstw, fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem etylowym (około 700 ml). Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się mieszaninę triester/diester/alkohol z wydajnością 80%; mieszanina ta zawiera 65% oczekiwanego produktu.
b) 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-ftalan dimetylu.
Otrzymaną w powyższym przykładzie mieszaninę, zawierającą około 135 mmola oczekiwanego produktu rozpuszcza się w 400 ml bezwodnego DMF. Dodaje się, jednorazowo, chlorku tert-butylodimetylosililowego (22,5 g, 150 mmoli). Następnie, dodaje się, w trzech porcjach, 13,5 g (195 mmoli) imidazolu (reakcja lekko egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 36 godzin i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 500 ml eteru etylowego i sączy w celu usunięcia powstałego chlorowodorku imidazolu. Sól przemywa się 2x150 ml eteru etylowego i fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie: zebrany pierwszy produkt (eluent octan etylu-heptan 10:90) jest oczekiwanym 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-ftalanem dimetylu. Wydajność 87%; całkowita wydajność względem wyjściowego kwasu: 45%.
c) [5-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-2-hydroksymetylo-fenylo]-metanol.
Otrzymany w powyższym przykładzie diester (75 g, 220 mmola) rozpuszcza się w 1 l eteru etylowego i schładza do temperatury 0°C, przy nadciśnieniu azotu. Dodaje się, ostrożnie, 4 porcje 5 g LiAlH4 (527 mmoli) i ogrzewa do temperatury 50°C, i miesza przez 1 godzinę i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie schładza się do temperatury 0°C, i dodaje kolejno 20 ml wody, 20 ml 15% roztworu NaOH i 60 ml wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, do całkowitego zaniku szarej soli glinu i jej kłaczkowatego, białego osadu. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przemywa sole trzema porcjami octanu etylu (200 ml). Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97%.
d) benzoesan 2-benzoiloksymetylo-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzylu.
Otrzymany w powyższym przykładzie surowy diol (60 g, 212 mmoli) rozpuszcza się w 600 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się 74 ml (530 mmoli) trietyloaminy, i następnie 52 ml (448 mmoli) chlorku benzoilu. Dodaje się, jednorazowo, DMAP (500 mg) i miesza się przez 30 minut w tej temperaturze, a następnie przez 12 godzin w temperaturze otoczenia.
Mieszaninę reakcyjną sączy się w celu usunięcia powstałych soli trietyloamoniowych. Sole te przemywa się dwukrotnie octanem etylu (200 ml), i mieszaninę faz organicznych zatęża się na wyparce, rozpuszcza w dichlorometanie, przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego i wodą.
PL 197 341 B1
Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce, otrzymując ciemnożółty produkt, który używa się w następnym etapie.
e) benzoesan 2-benzyloksymetylo-4-hydroksymetylo-benzylu.
Otrzymany powyżej związek rozpuszcza się w 600 ml octanu etylu i dodaje się jednorazowo 220 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF). Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną wlewa się do rozdzielacza zawierającego 1 l nasyconego NH4CL Po rozdzieleniu, fazę wodną ekstrahuje się ponownie 500 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne suszy się i zatęża.
Produkt oczyszcza się chromatograficznie (octan etylu-heptan 30:70). Otrzymuje się biały osad (t.t. = 91-93°C).
f) bromek (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu.
Otrzymany powyżej alkohol (65 g, 172 mmoli) rozpuszcza się w 350 ml dichlorometanu i dodaje się czterobromku węgla (67,7 g, 202 mmoli). Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i wkrapla roztwór trifenylofosfiny (53 g, 202 mmoli) w 250 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 2 godziny. Dodaje się 500 ml wody i ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu i zatężeniu fazy organicznej, produkt oczyszcza się chromatograficznie (eluent CH2Cl2/EtOAc), w celu otrzymania białego osadu (t.t. = 83°C) z wydajnością 93%.
g) (E)-6-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-5-enian etylu.
500 mg (2 mmole) (E)-6-(3-hydroksyfenylo)-hept-5-enianu etylu (wytworzonego w przykładzie 88(a)) rozpuszcza się w 20 ml DMF i dodaje 90 mg NaH (60% w oleju). Mieszaninę reakcyjną miesza się do zaprzestania wydzielania gazu, a następnie dodaje się roztwór 950 mg (2,2 mmola) bromku (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu (wytworzonego powyżej) w 50 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 14 godzin i ekstrahuje w układzie woda/octan etylu i rozdziela fazy. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80); (m = 1,1 g, wydajność = 90%).
h) (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-ol
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), w reakcji 1,1 g (1,8 mmola) (E)-6-{3-[3,4-bis(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-hept-5-enianu etylu z 4,8 ml (14,5 mmola) 3M roztworu bromku etylomagnezowego, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 470 mg, wydajność = 64%).
1H NMR (CDCla): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,38-1,57 (m, 8H); 2,00 (s, 3H); 2,16-2,22 (m, 2H); 2,8 (bs, 2H); 4,76 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,76 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 6,81-6,85 (m, 1H); 6,97-7,00 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,39 (s, 2H); 7,45 (s, 1H).
P r z y k ł a d 90
8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nonan-3-ol.
a) 6-(3-hydroksyfenylo)-heptanian etylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 64(b), wychodząc z 6-(3-hydroksyfenylo)-hept-5enianu etylu, otrzymuje się 6-(3-(hydroksyfenylo)heptanian etylu w postaci oleju.
b) 6-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-heptanian etylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 89(a), w reakcji 6-(3-hydroksyfenylo)-heptanianu etylu z bromkiem (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu, otrzymuje się 6-{3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-heptanian etylu w postaci oleju.
c) 8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nonan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), dodając 4,5 ml 3,0M roztworu bromku etylomagnezowego do 1 g (1,6 mmola) 6-(3-[3,4-bis-(1-fenylo-metanoiloksymetylo)]-fenylo}-heptanianuetylu, otrzymuje się bezbarwny olej (m = 490 mg, wydajność = 66%).
1H NMR (CDCls): 0,82 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,14-1,33 (m, 9H); 1,42 (q, 4H, J = 7,5 Hz); 1,46-1,62 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 3,08 (bs, 2H); 4,73 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,77-6,80 (m, 3H); 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz); 7,37 (s, 2H); 7,42 (s, 1H).
P r z y k ł a d 91 (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
a) 5-metoksymetoksy-2-metoksybenzaldehyd.
g (7,6 mmola) NaH (60% w oleju) dodaje się 9,6 g (63 mmoll) S-hydroksy^-meeoksybenzaldehydu w 150 ml DMF i miesza się mieszaninę reakcyjną aż do zaprzestania wydzielania gazu.
Dodaje się 5,3 ml (70 mmoli) chlorku metoksymetylu i miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po zwyczajnych czynnościach i chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się 12,3 g oczekiwanego produktu (100%).
PL 197 341 B1
b) 3-(5-metoksymetoksy-2-metoksyfenylo)-3-propanoI.
W reakcji 12,3 g (63 mmoli) powyższego związku w THF z 31 ml 3M roztworu bromku etylomagnezowego (93 mmol), po mieszaniu przez jedną godzinę i zwyczajnych czynnościach, otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), 13,2 g (92%) 3-(5-metoksymetoksy-2-metoksy-fenylo)-3-propanolu.
c) 3-(5-metoksymetoksy-2-metoksyfenylo)-3-propanol.
4,04 ml (43,3 mmola) chlorku oksalilu rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu i roztwór schładza się do temperatury -78°C. Dodaje się powoli roztwór 6,58 ml (92,7 mmola) DMSO w 20 ml dichlorometanu. Po zakończeniu wydzielania gazu (około 15 minut), wkrapla się roztwór 5,3 g (23,1 mmola) 3-(5-metoksymetoksy-2-metoksyfenylo)-3-propanolu i 3,3 ml trietyloaminy (23 mmole) w 50 ml dichlorometanu. Po 20 minutach, dodaje się 22,5 ml (162 mmole) trietyloaminy, i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 20:80), 5,2 g (100%) ketonu.
d) 5-(5-hydroksy-2-metoksyfenylo)-hepta-2,4-dienian etylu.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 63(c), w reakcji 3,9 g (17 mmoli) 3-(5-metoksymetoksy2- metoksyfenylo)-3-propanonu z 8,7 g (34,8 mmola) 4-dietylofosfonokrotonianu etylu, otrzymuje się 5-(5-metoksymetoksy-2-metoksyfenylo)-hepta-2,4-dienian etylu, który przechodzi w 5-(5-hydroksy-2metoksyfenylo)-hepta-2,4-dienian etylu (800 mg (17%)), po dodaniu stężonego kwasu siarkowego w etanolu.
e) (4E,6E)-7-(5-hydroksy-2-metoksyfenylo)-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 82(a), wychodząc z 520 mg (1,9 mmola) 5-(5hydroksy-2-metoksyfenylo)-hepta-2,4-dienianu etylu, otrzymuje się 350 mg (64%) (4E,6E)-7-(5hydroksy-2-metoksyfenylo)-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu w postaci oleju.
f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-benzoyloksymetylo-benzyloksy)-2-metoksyfenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien3- ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 89(g), w reakcji 350 mg (1,2 mmola) powyższego związku z 630 mg (1,44 mmola) bromku (3,4-bis-benzoiloksymetylo)-benzylu, otrzymuje się 581 mg (75%) oczekiwanego produktu.
g) (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksyfenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
581 mg of 7-[5-(3,4-bis-benzoiloksymetylo-benzyloksy)-2-metoksyfenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien3-olu (0,89 mmola) rozpuszcza się w 20 ml 2% roztworu węglanu potasu w metanolu, mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 284 mg, wydajność = 72%).
1H NMR (CDCla): 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 0,97 (t, 3H, J =7,4 Hz); 1,47 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 2,41 (q, 2H, J = 7,4 Hz); 3,25 (bs, 1H); 3,35 (bs, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,71 (s, 4H); 5.05 (s, 2H); 5,60 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 5,94 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 10,7 Hz); 6,14 (d, 1H, J = 10,7 Hz); 6,67-6,88 (m, 3H); 7,34-7,56 (m, 3H).
P r z y k ł a d 92 (4E,6E)-7-(5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metylo-fenylo)-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 91, wychodząc z 5-hydroksy-2-metylobenzaldehydu, otrzymuje się (4E,6E)-7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy--2-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol w postaci klarownego oleju.
1H NMR (CDCb): 0,83-0,97 (m, 9H); 1,60 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 2,20 (s, 3H); 2,49 (q, 2H, J = 7,4 Hz); 2,83 (bs, 2H); 3,10 (bs, 1H); 4,75 (s, 4H); 5,03 (s, 2H); 5,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 5,87 (d, 1H, J = 11 Hz); 6,58 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 11 Hz); 6,74-6,81 (m, 2H); 7,06-7,09 (m, 1H); 7,36-7,43 (m, 3H).
P r z y k ł a d 93 (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-5-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol. W sposób analogiczny jak w przykładach 91(c-g), wychodząc z (3-metoksy-5-metoksymetoksyfenylo)etanonu, otrzymuje się (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-5-metoksy-fenylo]-3-etylonona-4,6-dien-3-ol w postaci klarownego oleju.
PL 197 341 B1 1H NMR (CDCI3): 0,87 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 1,60 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 2,16 (m, 3H); 2,88 (bs, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 5,78 (d, 1H, J = 15 Hz); 6,44-6,68 (m, 5H); 7,337,45 (m, 3H).
P r z y k ł a d 94 (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo)-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 91, wychodząc z 3-hydroksy-2-metoksybenzaldehydu, otrzymuje się (4E, 6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksyfenylo]-3-etylo-nona-4,6dien-3-ol w postaci klarownego oleju.
1H NMR (CDCla): 0,90-1,01 (m, 9H); 1,61 (q, 4H, J = 7,6 Hz); 2,66 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,75 (bs, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,78 (s, 4H); 5,12 (s, 2H); 5,68 (d, 1H, J = 15,3 Hz); 6,09 (d, 1H, J = 11 Hz); 6,62 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 11 Hz); 6,77-6,96 (m, 3H); 7,40-7,46 (m, 3H).
P r z y k ł a d 95 (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-4-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładach 91(c-g), wychodząc z (3-metoksymetoksy-4-metylofenylo)-etanonu, otrzymuje się (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-4-metylo-fenylo]-3etylo-nona-4,6-dien-3-ol w postaci klarownego oleju.
1H NMR (CDCls): 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 1,49 (bs, 1H); 1,60 (q, 4H, J = 7,5 Hz); 2,04 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,08 (bs, 2H); 4,73 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,76 (d, 1H, J= 15 Hz); 6,41 (d, 1H, J = 10,9 Hz); 6,62 (dd, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 10,9 Hz); 6,96-6,99 (m, 2H); 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,35-7,45 (m, 3H).
P r z y k ł a d 96
1-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-eenyyloksy)-fenylo]-etanon-0-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksym
a) oksym 1-(3-metoksymetoksy-enylo)etanonu.
360 mg (2 mmole)1-(3-metoksymetoksy-enylo)-etanonu rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego etanolu. Dodaje się 417 mg (6 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy, i następnie 6 ml 1N roztworu wodorku sodu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i następnie zatęża na wyparce. Pozostałość przenosi się do mieszaniny eter etylowy i dodaje roztwór chlorku amonowego. Po ekstrakcji eterem, połączone -azy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 342 mg, wydajność = 88%).
b) 1-(3-metoksymetoksy-enylo)etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksym.
330 mg oksymu 1-(3-metoksymetoksy-enylo)-etanonu (1,7 mmola) rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego THF. Dodaje się 180 mg (1,87 mmola) tert-butylanu sodu, i miesza przez 1 godzinę. Następnie dodaje się 690 ml (7,6 mmola) tlenku izobutylenu, i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Dodaje się wody i ekstrahuje eterem etylowym, -azy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 215 mg, wydajność = 48%).
c) 1-(3-hydroksy--enylo)-etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksym.
210 mg (0,78 mmola) 1-(3-metoksymetoksy--enylo)-etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)oksymu rozpuszcza się w 10 ml metanolu. Dodaje się 200 ml kwasu siarkowego i miesza przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie, dodaje się wody i ekstrahuje eterem etylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując jasnożółty olej (m = 175 mg, wydajność = 100%).
d) 1-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)oksym
W sposób analogiczny jak w przykładach 84b i 91b, wychodząc ze 170 mg (0,76 mmola) 1-(3hydroksy--enylo)-etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksymu, otrzymuje się 197 mg (74%) 1-[3(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-etanon-O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksym w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3): 1,22 (s, 6H); 2,23 (s, 3H); 3,44 (bt, 1H); 3,58 (s, 1H); 4,71 (t, 4H, J = 5,6 Hz); 5,15 (s, 2H); 6,99-7,15 (m, 3H); 7,25-7,39 (m, 4H).
P r z y k ł a d 97
1-{1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-propoksy}-3-etylo-pentan-3-ol.
a) 1-(3-metoksymetoksy-enylo)-propan-1-ol.
11,6 g (69,8 mmola) 3-metoksymetoksybenzaldehydu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego THF. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i dodaje roztwór bromku etylomagnezowego
PL 197 341 B1 (139 mmoli) w 100 ml eteru etylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 4 godziny. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość sączy się na warstwie żelu krzemionkowego i zatęża, otrzymując żółty olej (m = 12,9 g, wydajność = 94%).
b) 3-[1-(3-metoksymetoksyfenylo)-propoksy]-propionian etylu.
2,9 g (9,8 mmola) 1-(3-metoksymetoksy-fenylo)-propan-1-olu i 4,24 ml (39 mmola) akrylanu etylu rozpuszcza się w 10 ml bezwodnego THF. Ten roztwór dodaje się do 60% zawiesiny wodorku sodu (390 mg, 9,8 mmola) w 5 ml THF, w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 48 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (heptan), otrzymując żółty olej (m = 700 mg, wydajność = 24%)
c) 3-[1-(3-hydroksyfenylo)-propoksy]-propionian etylu.
1,09 g (36,8 mmola) 3-[1-(3-metoksymetoksy-fenylo)-propoksylo]-propionianu etylu rozpuszcza się w 30 ml etanolu. Dodaje się 500 ml kwasu siarkowego, i miesza w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Po hydrolizie i ekstrakcji octanem etylu, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 520 mg, wydajność = 56%).
d) 1-{1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-propoksy}-3-etylo-pentan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładach 84(b,c), 520 mg 3-[1-(3-hydroksyfenylo)-propoksy]propionianu etylu (2,06 mmola) przeprowadza się w 1-{1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-propoksy}-3-etylo-pentan-3-ol, w postaci jasnożółtego oleju (m = 260 mg, wydajność = 30%).
1H NMR (CDCla): 0,64-0,74 (m, 9H); 1,24-1,42 (m, 4H); 1,47-1,63 (m, 4H); 3,16 (bs, 3H); 3,323,38 (m, 2H); 3,90-4,00 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 4,94 (s, 2H); 6,69-6,78 (m, 3H); 7,08-7,29 (m, 4H).
P r z y k ł a d 98 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksy-metylo)-fenylo)-3-etylo-non-6-en-3-ol.
a) (E)-5-(3-bromofenylo)-heks-4-enian metylu.
19,3 g (44,9 mmol) bromku (3-karboksypropylo)-trifenylofosfoniowego suszy się pod próżnią przez 1 godzinę w temperaturze 130°C, po doprowadzeniu związku do temperatury otoczenia rozpuszcza się go w 200 ml bezwodnego THF. Dodaje się powoli 10,1 g (89,8 mmoli) tert-butanolanu potasu w 100 ml THF, i następnie miesza się pomarańczowo-czerwoną mieszaninę przez 15 minut. Wkrapla się roztwór 6,4 g (29,9 mmola) 1-(3-bromo-fenylo)-propanonu w 100 ml THF i miesza się przez 15 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu, po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników z fazy organicznej, pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 6,2 g, wydajność = 74%).
Produkt rozpuszcza się w 100 ml etanolu, i dodaje 2 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia i miesza przez 2 godziny. Dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu, połączone fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 5:95), czysty izomer trans w postaci żółtego oleju (m = 6,5 g, wydajność całkowita = 74%).
b) (E)-7-(3-bromofenylo)-3-etylo-non-6-en-3-ol.
6,49 g (E)-5-(3-bromofenylo)-hept-4-enianu etylu (21,8 mmol) rozpuszcza się w 100 ml eteru etylowego. Wkrapla się 29 ml 3,0M roztworu bromku etylomagnezowego (87 mmol), i miesza mieszaninę reakcyjną w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym, suszy, odparowuje rozpuszczalniki i oczyszcza na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując bezbarwny olej (m = 6,79 g, wydajność = 97%).
c) [(E)-5-(3-bromofenylo)-1,1-dietylo-hept-4-enyloksy]-trietylo-silan.
6,79 g (20,9 mmola) (E)-7-(3-bromofenyl)-3-etylo-non-6-en-3-olu rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Dodaje się 75 mg (0,6 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny i 14,5 ml trietyloaminy (104 mmole), a następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i wkrapla 11,8 ml (52 mmole) trietylo-sililotrifluorometanosulfonianu. Po dodaniu, mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia, dodaje wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazy organiczne suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 9,1 g, wydajność = 99%).
d) [3-((E)-1,5-dietylo-5-trietylosilanyloksy-hept-1-enylo) -fenylo]-metanol.
PL 197 341 B1
9,1 g (20,5 mmola) [(E)-5-(3-bromofenylo)-1,1-dietylo-hept-4-enyloksy]-trietylo-silanu rozpuszcza się w 130 ml bezwodnego THF, i następnie schładza mieszaninę do temperatury -78°C. Dodaje się 9,18 ml (23 mmole) 2,5M roztworu butylolitu, i miesza się przez 15 minut. Dodaje się 1,78 ml bezwodnego DMF (23 mmole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 1 godzinę. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość zawierającą oczekiwany (E)-5-etylo-1-etylo-5-trietylosilanyloksy-hept-1-enylo)-benzen-2-karboaldehyd rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego metanolu i dodaje w dwu porcjach 760 mg (20 mmoli) borowodorku sodu.
Po mieszaniu przez 10 minut do roztworu dodaje się roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem etylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 2 g, wydajność = 25%).
e) 4-[3-((E)-1,5-dietylo-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo-metoksy]-ftalan dimetylu.
300 mg (0,77 mmola) [3-((E)-1,5-dietylo-5-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo]-metanolu rozpuszcza się w 20 ml of dichlorometanu i schładza do 0°C. Dodaje się 0,16 ml (1,1 mmola) trietyloaminy, i następnie 65 ml chlorku metylosulfonowego (0,85 mmola). Po mieszaniu przez 20 minut, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje dichlorometanem. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 20 ml 2-butanonu, i dodaje się 244 mg 4-hydroksyftalanu dimetylu (1,16 mmola), i 160 mg węglanu potasu (1,16 mmola) i 10 mg jodku sodu. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 6 godzin, schładza i sączy. Przesącz zatęża się na wyparce i oczyszcza chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 355 mg, wydajność = 79%).
f) (4-[3-((E)-1,5-dietylo-5-ti^ietylo^5^llanoksy-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-2-hy(drok:^^rm^t'^l(^-f(^r^^l^}metanol.
1,28 g (2,2 mmola) 4-[3-((E)-1,5-dietylo-5-hydroksy-hept-1-enylo)-fenylometoksy]-ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 40 ml bezwodnego eteru etylowego. Dodaje się 200 mg (5,3 mmola) glinowodorku litowego i miesza się w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Dodaje się powoli 200 ml wody, 200 ml 15% roztworu NaOH i 600 ml wody, mieszaninę sączy się. Przesącz zatęża się na wyparce i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 70:30), otrzymując bezbarwny olej (m = 1,03 mg, wydajność = 89%).
g) (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-ol.
1,03 g (1,96 mmola) {4-[3-((E)-1,5-dietylo-5-trietylo-silanoksy-hept-1-enylo)-fenoksymetylo]-2hydroksy-metylo-fenylo}-metanolu rozpuszcza się w 30 ml THF. Dodaje się 3,9 ml (3,9 mmola) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF) i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 198 mg, wydajność = 24%).
1H NMR (CDCla): 0,69 (t, 6H, J = 7,6 Hz); 0,91 (t, 3H, 7,5 Hz); 1,40-1,50 (m, 6H); 2,14 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz); 2,8 (bs, 1H); 3,15 (bs, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,99 (s, 2H); 5,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 6,79-6,95 (m, 2H); 7,10-7,31 (m, 5H).
P r z y k ł a d 99 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo-sulfanylo)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
a) kwas (E)-5-(3-dimetylokarbamoilosulfanylo-fenylo)-heksenowy.
g (17,9 mmola) estru S-(3-acetylo-fenylo)-owego kwasu dimetylo-tiokarboksylowego poddano analogicznym reakcjom jak opisane w przykładzie 98(a), otrzymując po chromatografii na żelu krzemionkowym, kwas w postaci tłustawego oleju (m = 3 g, wydajność = 56%).
b) (E)-5-{3-[3-(4-metoksykarbonylo-1-metylo-butt1-enyl°)-fenylo-disulfanylo]-fenyl}-heks-4-enian metylu.
1,5 g kwasu (E--5((3-dimetylokarbamollosulfanylo-fenylo)-heks-4-enowego rozpuszcza się w 30 ml mieszaniny woda/etanol (1:1). Dodaje się 400 mg NaOH, i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Do mieszaniny dodaje się 1N roztworu kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 30 ml metanolu i dodaje 1 ml kwasu siarkowego. Miesza się w temperaturze wrzenia przez 15 godzin, następnie schładza się i dodaje wody. Po ekstrakcji octanem etylu, suszeniu i zatężeniu na wyparce fazy organicznej, produkt oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując żółty olej (m = 360 mg, wydajność = 30%).
c) (E)-5-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo-sulfanylo)-fenylo]-heks-4-enian metylu.
PL 197 341 B1
200 mg (0,4 mmola) (E)-5-{3-[3-(4-metoksykarbonylo-1-metylo-but-1-enylo)-fenylo-disulfanylo]fenylo}-heks-4-eniany metylu i 370 mg (0,84 mmola) 4-bromometylo-ftalanu dimetylu rozpuszcza się w 19 ml dichlorometanu. Dodaje się 140 mg (2,1 mmola) sproszkowanego cynku i dodaje się 100 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 100 mg; wydajność = 40%).
d) (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo-sulfanyl)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(c), w reakcji 140 mg (0,24 mmola) (E)-5-[3-(3,4-bishydroksymetylo-benzylo-sulfanylo)-fenylo]-heks-4-enianu metylu z 1 ml (2 mmole) roztworu chlorku etylomagnezowego. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 70 mg, wydajność = 70%).
1H NMR (DMSO): 0,84 (t, 6H, J = 7,3 Hz); 1,37-1,48 (m, 6H); 1,98 (s, 3H); 2,14-2,19 (m, 2H); 3,94 (s, 1H); 4,28 (s, 2H); 4,53 (t, 4H, J = 5,2 Hz); 5,08 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 5,14 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 5,83 (t, 1H); 7,20-7,48 (m, 7H).
P r z y k ł a d 100 (E)-7-{3-[(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metyloamino)-fenylo}-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
a) 4-({metok^sy^k^ć^i^t^c^r^yrk^-[35-2^-n'^(ty/k)-1l43d:lh3ss^^^n^2-5^k)--e^i^;lk)]-ć^mn^o}-^m^e^t^y1o)-ftalan dimetylu.
g (22,3 mmola) 3-(2-metylo-[1,3]dioksolan-2-ylo)-fenyloaminy rozpuszcza się w 30 ml bezwodnego toluenu. Zawiesinę 1,85 ml (24 mmole) chloromrówczanu metylu i 1,57 g (24 mmole) sproszkowanego cynku w 30 ml toluenu miesza się w temperaturze otoczenia.
Przygotowany roztwór wkrapla się do zawiesiny i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną sączy się, osad przemywa się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml bezwodnego DMF i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się 1,04 g (24 mmole) wodorku sodu i miesza przez kolejne 30 minut. Dodaje się roztwór 4-bromometylo-ftalanu dimetylu (26 mmoli) w 10 ml DMF i miesza przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce.
Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 6,5 g, wydajność = 67%).
b) 1-{3-[(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metylo-amino]-fenylo}-etanon.
6,5 g 4--{metoSkykkrbonylo-]3--2-metylcO-,3]dioSkolan-2-ylcO)'-enylcS-aminoC}metylcO)'--alann dimetylu (14,6 mmola) rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury 0°C. Dodaje się, w trzech porcjach, 2,8 g (74 mmole) glinowodorku litowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po schłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się kolejno 2,8 ml wody, 2,8 ml 15% roztworu NaOH i 8,4 ml wody. Mieszaninę rozcieńcza się 200 ml eteru etylowego, miesza przez 1 godzinę i sączy. Przesącz odparowuje się na wyparce, a pozostałość rozpuszcza w 100 ml metanolu. Dodaje się 5 g żelu krzemionkowego oraz 100 ml kwasu siarkowego, miesza się przez 24 godziny, sączy i przemywa 0,5M roztworem NaOH. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce, otrzymując bezbarwny olej (m = 3,98 mg, wydajność = 91%).
c) 1-(3-{[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy-metylo)-benzylo]-metylo-amino}-fenylo)-etanon.
3,89 g (13 mmoli) 1-{3-[(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metylo-amino]-fenylo}-etanonu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego DMF. Dodaje się chlorku tert-butylodimetylosililowego (4,7 g, 31 mmoli) i 2,48 g (36,4 mmola) imidazolu. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, a następnie rozcieńcza 100 ml eteru etylowego i sączy. Przesącz przemywa się roztworem chlorku amonowego i wodą, fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując bardzo tłusty olej (m = 5,83 g, wydajność = 85%).
d) kwas (E)-5-{3-[(3,4-bis-(tert-butylo-di metylo-sllanyloksy-metylo)-benzylo)-metylo-a mino]fenylo}-heks-4-enowego.
2,85 g (6,6 mmola) bromku (3-karboksypropylo)-tri-fenylo-fosfoniowego suszy się pod próżnią, w temperaturze 130°C przez 1 godzinę i rozpuszcza w 50 ml bezwodnego THF. Dodaje się 1,48 g (13,3 mmola) tert-butanolanu potasu i miesza pomarańczowo-czerwoną mieszaninę przez 15 minut. 1 g (1,9 mmola) 1-(3-{[3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzylo]-metylo-amino}-fenylo)etanonu rozpuszcza się w 10 ml THF i wkrapla do powyższej zawiesiny. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin i dodaje 1N roztworu kwasu solnego, i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę or64
PL 197 341 B1 ganiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 570 mg, wydajność = 49%).
e) (E)-7-(3-[(3,4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metylo-amino]-fenylo}-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
550 mg (0,9 mmola) kwasu (E)-5-{3-[(3,4-bis-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-benzylo)metylo-amino]-fenylo}-heks-4-enowego rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego metanolu i dodaje 0,5 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Dodaje się wody i ekstrahuje dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 10 ml THF i dodaje się 1,5 ml (4,5 mmola) roztworu bromku etylomagnezowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i dodaje roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 277 mg, wydajność = 71%).
1H NMR (DMSO): 0,66 (t, 6H, J = 7,3 Hz); 1,19-1,28 (m, 6H); 1,76 (s, 3H); 1,90-2,00 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 4,09 (d, 2H, J = 5,7 Hz); 4,37 (t, 4H, J = 5,2 Hz); 4,88 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,94 (t, 1H, J =
5,2 Hz); 5,,30 ((, 1H); 6,^^ ((, 1H); 6,30 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,81 ((, 1H); 7,^^ (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,27 (s, 1H).
P r z y k ł a d 101 (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-6-metylo-hept-4-en-3-ol.
a) 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propionian metylu.
g [3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-octanu metylu (35,6 mmola) rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego THF. Dodaje się 35,6 ml 2,0M roztworu diizopropyloamidku litu i miesza przez 30 minut. Następnie dodaje się 8,9 ml (142 mmole) jodku metylu i miesza przez 40 godzin w temperaturze otoczenia. Dodaje się roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym, fazy organiczne łączy się i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się bezbarwny olej (m = 10,8 g, wydajność = 98%).
b) 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propan-1-ol.
10,8 g 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propionianu metylu (35 mmoli) rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego THF. Dodaje się, w 4 porcjach po 500 mg glinowodorku litu (52,5 mmola), i miesza w temperaturze otoczenia, przez 3 godziny. Dodaje się kolejno 2 ml wody, 2 ml 15% roztworu NaOH i 6 ml wody. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 ml eteru etylowego i sączy, a przesącz zatęża na wyparce, otrzymując bezbarwny olej (m = 9,7 g, wydajność = 99%).
c) (E)-4-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-4-metylo-pent-2-enian etylu.
4,04 ml (43,3 mmola) chlorku oksalilu rozpuszcza się w 150 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się powoli roztwór 6,58 ml (92,7 mmola) DMSO w 20 ml dichlorometanu. Po zakończeniu wydzielania się gazu (po około 15 minutach) wkrapla się roztwór 6,5 g (23,1 mmola) 2-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-2-metylo-propan-1-olu i 3,3 ml trietyloaminy (23 mmole) w 50 ml dichlorometanu. Po 20 minutach dodaje się 22,5 ml (162 mmole) trietyloaminy, ogrzewa mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i miesza przez 1 godzinę. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego THF.
W drugiej kolbie okrągłodennej, rozpuszcza się 9,2 ml (46,3 mmola) trietylofosfonooctanu w 100 ml bezwodnego THF i schładza się do temperatury 0°C. Dodaje się 22 ml (44 mole) 2,0M roztworu diizopropyloamidku litu i miesza w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się uprzednio przygotowany roztwór, ogrzewa mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i miesza przez 15 godzin. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 6,28 g, wydajność = 78%).
d) (E)-4-(3-hydroksy-fenylo)-4-metylo-pent-2-enian etylu.
400 mg (1,14 mmola) (E)-4-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-4-metylo-pent-2-enianu etylu rozpuszcza się w 20 ml bezwodnego THF i dodaje 1,5 ml roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF) (1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną szybko zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie, otrzymując bezbarwny olej (m = 262 mg, wydajność = 98%).
e) (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-6-metylo-hept-4-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 84(b, c), wychodząc z 262 mg (E)-4-(3-hydroksyfenylo)4-metylo-pent-2-enian etylu (1,12 mmola), otrzymuje się (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksy-metyloPL 197 341 B1 benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-6-metylo-hept-4-en-3-ol w postaci bezbarwnego oleju (m = 355 mg, wydajność = 79%).
1H NMR (DMSO): 0,71 (t, 6H, J = 7,3 Hz); 1,25 (s, 6H); 1,36 (q, 4H, J = 7,3 Hz); 4,03 (s, 1H); 4,47 (t, 4H, J=4,7 Hz); 4,96 (s, 2H); 5,02 (t, 1H, J=4,7 Hz); 5,06 (t, 1H, J=4,7 Hz); 5,23 (d, 1H, J=15,9 Hz); 5,64 (d, 1H, J=15,9 Hz); 6,72-6,87 (m, 3H); 7,13 (t, 1H, J=7,8 Hz); 7,22 (d, 1H, J=7,7 Hz); 7,31 d, 1H, J=7,7 Hz); 7,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 102
7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo-]-3-etylo-7-metylo-oktan-3-ol.
a) 4-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-4-metylo-pentan-1-ol.
6,15 g (17,6 mmola) (E)-4-[3-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-fenylo]-4-metylo-pent-2-enian etylu (101 c) rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego metanolu i schładza się do 0°C. Dodaje się 1,28 g (52,8 mmola) wiórków magnezu i miesza się przez 4 godziny w temperaturze 0°C. Dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego THF i dodaje 1 g (26,4 mmola) glinowodorku litu. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, do mieszaniny dodaje się kolejno, 1 ml wody, 1 ml 15% roztworu NaOH i 3 ml wody. Następnie mieszaninę rozcieńcza się dodając 150 ml eteru etylowego. Po odsączeniu, przesącz zatęża się na wyparce otrzymując bezbarwny olej (m = 3,8 g, wydajność = 70%).
b) tert-butylo-[3-(4-[1,3]ditian-2-ylideno-1,1-dimetylo-butylo)-fenoksy]-dimetylosilan.
1,94 ml (22,2 mmola) chlorku oksalilu rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się powoli roztwór 3,15 ml (44,4 mmola) DMSO w 10 ml dichlorometanu. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu (po około 15 minutach), wkrapla się roztwór 3,43 g (11,1 mmola) 4-[3-(terl-butylo-dim^et\/o^^;^la^nylk^i^^'/)-ft^n;/o)]-^^m^e^^^yrl-pentan-1-olu i 1,6 ml trietyloaminy (11,1 mmola) w 50 ml dichlorometanu. Po 20 minutach, dodaje się 10,8 ml (77,7 mmola) trietyloaminy i miesza przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodaje się, do mieszaniny reakcyjnej, nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną przemywa się dwiema porcjami roztworu chlorku amonowego i wodą, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego THF.
W drugiej kolbie okrągłodennej, rozpuszcza się 2,31 ml (2,2 mmola) 2-trimetylo-sililo-1,3-ditianu w 50 ml bezwodnego THF i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się 4,88 ml 2,5M roztworu butylolitu (12,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut, w temperaturze -78°C i wkrapla roztwór przygotowany powyżej. Mieszaninę miesza się ponownie przez 4 godziny w temperaturze -78°C. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem eterem etylowym. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, żółty olej (m = 3,54 g, wydajność = 78%.
c) 5-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-heksanian metylu.
3,4 g (8,4 mmola) tert-butylo-[3-(4-[1,3]ditian-2-ylideno-1,1-dimetylo-butylo)-fenoksy]-dimetylosilanu rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu i 50 ml wody. Dodaje się 2,1 g (21 mmoli) węglanu wapnia i 5 g (18,5 mmola) chlorku rtęciowego. Po mieszaniu przez 48 godzin, dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 1N roztworem kwasu solnego i wodą, suszy i zatęża na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w 150 ml metanolu, i dodaje 2 ml kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 15 godzin. Następnie dodaje się wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, bezbarwny olej (m = 1,1 g, wydajność = 56%).
d) 7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7-metylo-oktan-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 101(e), 1 g 5-(3-hydroksyfenylo)-5-metylo-heksanianu metylu (4,2 mmola) przeprowadza się w 7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7metylo-oktan-3-ol, w postaci białych kryształów (t.t. = -88-89°C, m = 700 mg, wydajność = 40%).
1H NMR (DMSO): 0,50 (t, 6H, J = 7,3 Hz); 0,78-0,84 (m, 2H); 0,96-1,07 (m, 12H); 1,30-1,36 (m, 2H); 3,50 (s, 1H); 4,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz); 4,86 (s, 2H); 4,90 (t, 2H, J = 4,9 Hz); 4,94 {t, 1H, J = 4,9 Hz); 6,60-6,73 (m, 3H); 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,11 (d, 1H, 7,7 Hz); 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 7,29 (s, 1H).
P r z y k ł a d 103 (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-3-metylo-fenoksymetylo)fenylo]-non-6-en-3-ol.
PL 197 341 B1
a) 4-jodo-3-metylo-fenol.
g (122 mole) 4-hydroksy-2-metylo-aniliny rozpuszcza się w 180 ml 20% kwasu siarkowego i schładza do temperatury 0°C. Wkrapla się roztwór azotynu sodu (11,3 g, 163 mmole) w 60 ml wody i miesza się przez 20 minut.
Powyższy roztwór dodaje się powoli, w temperaturze 0°C, do roztworu Cul (32,5 g, 170 mmole) i KI (31,9 g, 193 mmole) w 180 ml 20% kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, następnie wlewa do 1 l wody i ekstrahuje eterem etylowym. Fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etylu-heptan 30:70), brązowy olej (m = 4,2 g, wydajność = 15%).
b) 4-hydroksy-2-metylo-benzoesan metylu.
4.2 g (18 mmoli) 4-jodo-3-metylo-fenolu rozpuszcza się w 90 ml bezwodnego metanolu i umieszcza w stalowym reaktorze. Dodaje się 5 ml (35 mmoli) trietyloaminy i 400 mg (1,8 mmola) dioctanu palladu. Mieszaninę poddaje się działaniu ciśnienia tlenku węgla (3 bar) i ogrzewa przez 5 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę schładza się i doprowadza do ciśnienia otoczenia, rozpuszcza w dichlorometanie, i sączy na celicie. Po odparowaniu, pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując pomarańczowo zabarwiony osad (m = 1,8 g, wydajność = 61%).
c) (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-3-metylo-fenoksy-metylo)-fenylo)-non-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 98(e,f,g), w reakcji 4-hydroksy-2-metylo-benzoesanu metylu z [3-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo]-metanolem (otrzymany w przykładzie 98d) i po dodaniu kolejno: glinowodorku litu i fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się tłustawy, biały olej.
1H NMR (DMSO): 0,64 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,18-1,29 (m, 6H); 1,94-2,03 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,28-2,38 (m, 2H); 3,74 (s, 1H); 4,24 (d, 2H, J = 5,2 Hz); 4,73 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 4,90 (s, 2H); 5,52 (t, 1H, J = 7,3 Hz); 6,60-6,65 (m, 2H); 7,03-7,17 (m, 4H); 7,26 (s, 1H).
P r z y k ł a d 104 (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-4-metylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol.
a) 2-metylo-5-nitrobenzoesan metylu.
23.2 g (88 mmoli) 2-jodo-4-nitrotoluenu rozpuszcza się w 400 ml bezwodnego metanolu i umieszcza w stalowym reaktorze. Dodaje się 25 ml (177 mmoli) trietyloaminy, 1,97 g (8,8 mmola) dioctanu palladu i 7,3 g difenofosfinopropanu. Mieszaninę poddaje się działaniu ciśnienia tlenku węgla (4 bar) i ogrzewa przez 18 godzin, w temperaturze 110°C. Mieszaninę schładza się i doprowadza do ciśnienia otoczenia, rozpuszcza w dichlorometanie i sączy na celicie. Po odparowaniu, pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując pomarańczowo zabarwiony osad (m = 6,3 g, wydajność = 37%).
b) 3-amino-6-metylo-benzoesan metylu.
6,3 g (32 mmole) 2-metylo-5-nitrobenzoesanu metylu rozpuszcza się w 80 ml bezwodnego metanolu i przenosi do reaktora stalowego. Mieszaninę odgazowuje się azotem i dodaje 630 mg Pd/C (5%). Mieszaninę poddaje się działaniu ciśnienia wodoru (4 bar) i ogrzewa przez 14 godzin w temperaturze 80°C. Mieszaninę schładza się, doprowadza do ciśnienia otoczenia i sączy. Pozostałość po odparowaniu oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, otrzymując brązowy olej (m = 4,6 g, wydajność = 86%).
c) 3-hydroksy-6-metylo-benzoesan metylu.
4,6 g (28 mmoll) 3-amino-6-metylobenzoesanu metylu się w 50 ml THF i 50 ml 11M kwasu siarkowego, a następnie mieszaninę schładza się do temperatury 0°C. Wkrapla się roztwór azotynu sodu (2,3 g, 33,6 mmola) w 10 ml wody i miesza przez 20 minut. Dodaje się 15 ml czystego kwasu siarkowego i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlewa się do 500 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę organiczną suszy się i zatęża na wyparce. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu, dodaje 3 ml kwasu siarkowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 14 godzin, schładza, dodaje wody i eteru etylowego. Po ekstrakcji eterem etylowym, fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża na wyparce. Otrzymuje się, po oczyszczeniu na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (octan etyluheptan 30:70), brązowy olej (m = 1,2 g, wydajność = 25%).
d) ((E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-4-metylo-fenoksy-metylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol.
PL 197 341 B1
W sposób analogiczny jak w przykładach 98(e,f,g), w reakcji 3-hydroksy-6-metylo-benzoesanu metylu z [3-((E)-5-etylo-1-metylo-5-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo]-metanolu (otrzymany w przykładzie 98 d), i po dodaniu kolejno: glinowodorku litowego i fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się bezbarwny olej.
1H NMR (DMSO): 0,73 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,85 (5, 3H, J = 7,3 Hz); 1,26-1,38 (m, 6H); 2,02-2,12 (m, 5H); 2,38-2,46 (m, 2H); 3,82 (s, 1H); 4,36 (d, 2H, J = 5,4 Hz); 4,98-5,03 (m, 3H); 5,61 (t, 1H, J =
7,2 Hz); 6 656836T7(nr^, 1 HH 6,99-6,99(m, 2 HH 7 ,22-7,22 011, 3 HH 7,33(s, 1 HH
P r z y k ł a d 105 (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo)-fenoksymetylo)-fenylo)-3-etylo-okt-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 98, otrzymuje się (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo)fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-ol w postaci białego osadu. (t.t.= 89-91°C).
1H NMR (DMSO): 0,67 (t, 6H, J = 7,4 Hz); 1,21-1,33 (m, 6H); 1,86 (d, 3H, J = 2,2 Hz); 1,94-2,06 (m, 2H); 3,78 (s, 1H); 4,30 (d, 2H, J = 5,3 Hz); 4,40 (d, 2H, J = 5,3 Hz); 4,80 (t, 1H, J = 5,3 Hz); 4,955,00 (m, 3H); 5,70 (t, 1H, J = 7,4 Hz); 6,69-6,73 (m, 1H); 6,94-6,95 (m, 1H); 7,09-7,20 (m, 4H); 7,33 (s, 1H).
P r z y k ł a d 106 (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładach 98(e,f,g), w reakcji 3-hydroksybenzaldehydu z [3-((E)5-etylo-1-metylo-5-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo]-metanolem (otrzymany w przykładzie 98d), i po dodaniu kolejno: glinowodorku litowego i fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się bezbarwny olej.
1H NMR (CDCb): 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,26 (s, 1H); 1,48-1,60 (m, 6H); 2,17-2,27 (m, 2H); 2,53 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 4,62 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,65 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 6,95-7,00 (m, 2H); 7,26-7,31 (m, 5H); 7, 39 (s, 1H) .
P r z y k ł a d 107 (E)-3-etylo-7-(3-(4-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo)-non-6-en-3-ol.
W sposób analogiczny jak w przykładach 98(e,f,g), w reakcji 4-hydroksybenzaldehydu z [3-((E)5-etylo-1-metylo-5-trietylo-silanyloksy-hept-1-enylo)-fenylo]-metanolem (otrzymany w przykładzie 98d), i po dodaniu kolejno: glinowodorku litowego i fluorku tetrabutyloamoniowego, otrzymuje się biały osad (t.t. = 67-70°C).
1H NMR (CDCb): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz); 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,26 (s, 1H); 1,47-1,60 (m, 6H); 2,17-2,27 (m, 2H); 2,53 (q, 2H, J = 7,3 Hz); 4,66 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,65 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 6,89-7,03 (m, 2H); 7,24-7,30 (m, 5H); 7,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 108: Przykłady form użytkowych
1) Doustne (a) Przygotowuje się następującą kompozycję w postaci tabletki a 0,2 g:
Związek z przykładu 1 0,005 g
Zżelowana skrobia 0,065 g
Celuloza mikrokrystaliczna 0,075 g
Laktoza 0,050 g
Stearynian magnezu 0,005 g
W leczeniu łuszczycy, podaje się osobnikom dorosłym, od 1 do 3 tabletek dziennie, przez 1 do 12 miesięcy, zależnie od stanu leczonego przypadku.
(b) Przygotowuje się zawiesinę do picia, przeznaczoną do konfekcjonowania w ampułkach a 5 ml:
Związek z przykładu 2 0,050 mg
Gliceryna 0,500 g
Sorbitol 70% 0,500 g
Sacharynian sodu 0,010 g
para-Hydroksybenzoesan metylu Środki zapachowe gs 0,040 g
Woda oczyszczona qs 5 ml
W leczeniu trądziku, podaje się osobnikom dorosłym jedną ampułkę dziennie, przez 1 do 12
miesięcy, w zależności od stanu leczonego przypadku.
(c) Przygotowuje się następujące preparaty przeznaczone do konfekcjonowania w kapsułkach żelatynowych:
PL 197 341 B1
Związek z przykładu 4 0,0001 mg
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza qs 0,300 g
Kapsułki żelatynowe składają się z żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta.
W leczeniu łuszczycy, podaje się osobnikom dorosłym, jedną kapsułkę żelatynową dziennie, przez 1 do 12 miesięcy.
(d) Przygotowuje się następujący preparat, przeznaczony do konfekcjonowania w postaci kapsułek żelatynowych:
Związek z przykładu 5 ' 0,02 mg
Cyklosporyna 0,050 g
Skrobia kukurydziana 0,060 g
Laktoza qs 0,300 g
Kapsułki żelatynowe składają się z żelatyny, tlenku tytanu i konserwanta.
W leczeniu łuszczycy, podaje się osobnikom dorosłym, jedną kapsułkę żelatynową dziennie, przez 1 do 12 miesięcy.
2) Miejscowo (a) Przygotowuje się następujący krem, woda-w-oleju (emulsja niejonowa):
Związek z przykładu 9 OJ00 g
Mieszanina emulgujących alkoholi lanolinowych, wosków i olejów rafinowanych, sprzedawana przez firmę BDF pod nazwą:
Eucerine anhydre 39,900 0 para-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 5 para-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Sterylna woda demineralizowana qs 100,000 0
Krem nakłada się na skórę ze zmianami łuszczycowymi 1 do 2 razy dziennie, przez 1 do 12 miesięcy.
b) Przygotowuje się żel, wytwarzając następujący preparat:
Związek z przykładu 18 0,001 g
Erytromycyna base 4,000 g
Butylowany hydroksytoluen 0,050 g
Hydroksypropyloceluloza sprzedawana przez firmę Hercules pod nazwą:
KLUCEL HF 2,000 g
Etanol (95%) qs 100,000 g
Żel nakłada się na skórę dotkniętą dermatozą albo skórę trądzikową 1 do 3 razy dziennie przez do 12 tygodni, zależnie od stanu przypadku chorobowego.
(c) Przeciwłojotokowy płyn do przemywania wytwarza się, przez zmieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 12 0,030 g
Glikol propylenowy 5,000 g
Butylohydroksytoluen 0,100 g
Etanol (95%) qs 100,000 g
Płyn do przemywania stosuje się, dwa razy dziennie, na owłosioną skórę z łojotokiem i stwierdza znaczną poprawę w czasie od 2 do 6 tygodni.
(d) Kompozycję kosmetyczną przeciw szkodliwemu działaniu słońca wytwarza się przez zmieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 27 1,000 g
Kamfora benzylidenowa 4,000 g
Trójglicerydy kwasów tłuszczowych 31,000 g
Monostearynian glicerolu 6,000 g
Kwas stearynowy 2,000 g
Alkohol cetylowy 1,200 g
Lanolina 4,000 g
Konserwanty 0,300 g
Glikol propylenowy 2,000 g
Trietanoloamina 0,500 g
PL 197 341 B1
Zapach 0,400 g
Woda demineralizowana qs 100,000 g
Kompozycję stosuje się codziennie, co umożliwia walkę ze starzeniem skóry wywołanym światłem.
(e) Krem olej-w-wodzie (niejonowy) wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 38 0,500 g
Kwas retinojowy 0,020 g
Alkohol cetylowy 4,000 g
Monostearynian glicerolu 2,500 g
PEG 50 stearynian 2,500 g
Masło Shea 9,200 g
Glikol propylenowy 2,000 g
para-Hydroksybenzoesan metylu 0,075 g
para-Hydroksybenzoesan propylu 0,075 g
Sterylna woda demineralizowana qs 100,000 g
Krem stosuje się na skórę ze zmianami łuszczycowymi, 1 do 2 razy dziennie, przez 30 dni,
w celu intensywnego leczenia i nieograniczenie w leczeniu podtrzymującym.
(f) Żel do stosowania miejscowego wytwarza się, przez zmieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 49 0,050 g
Etanol 43,000 g α-Tokoferol 0,050 0
Polimer karboksywinylowy sprzedawany pod nazwą „Carbopol 941 przez firmę „Goodrich 0,000 0
20% Trietanoloamina w wodnym roztworze 3,300 0
Woda 9,900 0
Glikol propylenowy qs 100,000 0
Żel stosuje się w leczeniu trądzika, 1 do 3 razy dziennie, przez 6 do 12 tygodni w zależności od stanu przypadku leczonego.
(g) Płyn do przemywania włosów, przeciw wypadaniu włosów i wspomagający odrastanie włosów wytwarza się, przez zmieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 33 0,05 5
Związek sprzedawany pod nazwą „Minoksidil 1,00 0
Glikol propylenowy 20,00 0
Etanol 34,42,
Glikol polietylenowy (masa cząsteczkowa = 400) 40,00 0
Butylowany hydroksyanizol O,01o
Butylowany hydroksytoluen 0,02,
Woda qs 100,00 0
Płyn do przemywania stosuje się raz albo dwa razy dziennie, przez 3 miesiące, na skórę owłosioną dotkniętą wypadaniem włosów i w nieograniczonym leczeniu podtrzymującym.
h) Krem przeciwtrądzikowy wytwarza się przez zmieszanie następujących składników:
Związek z przykładu 51 0,050 g
Kwas retinojowy 0,010 g
Mieszanina stearynianów glicerolu i glikolu polietylenowego (75 moli) sprzedawana pod nazwą „Gelot 64 przez firmę „GATTEFOSSE 15,000 g
Polioksyetylenowany olej zawierający 6 moli tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Labrafil M2130 CS przez firmę „GATTEFOSSE 8,000 g
Perhydroskwalen 10,000 g
Konserwanty qs
Glikol polietylenowany (masa cząsteczkowa = 400) 8,000 g
Sól disodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego 0,050 g
Woda oczyszczona qs 100,000 g
Krem stosuje się na skórę dotkniętą dermatozą albo na skórę trądzikową, 1 do 3 razy dziennie, przez 6 do 12 tygodni.
PL 197 341 B1
(i) Krem olej-w-wodzie wytwarza się według następującej procedury:
Związek z przykładu 44 0,020 g
17-Walerian betametazonu 0,050 g
S-karboksymetylocysteina 3,000 g
Stearynian polioksyetylenowany (40 moli tlenku etylenu) sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „ATLAS 4,000 g
Monolaurynian sorbitanu, polioksyetylen zawierający 20 moli tlenku etylenu sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „ATLAS 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „GATTEFOSSE 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylowany hydroksyanizol 0,010 g
Butylowany hydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetylostearylowy 6,200 g
Konserwanty gs
Perhydroksyskwalen 18,000 g
Mieszanina trójglicerydów kaprylowo-kaprynowych sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „DYNAMIT NOBEL 4,000 g
Trietanoloamina (99%) 2,500 g
Woda 100,000 g
Krem stosuje się dwa razy dziennie, na skórę dotkniętą dermatozą o składowej zapalnej,
w czasie 30 dni. (j) Krem typu olej-w-wodzie wytwarza się według następującej procedury:
Kwas mlekowy 5,000 g
Związek z przykładu 8 0,020 g
Stearynian polioksyetylenowany (40 moli tlenku etylenu), sprzedawany pod nazwą „Myrj 52 przez firmę „ATLAS 4,000 g
Monolaurynian sorbitanu, polioksyetylen zawierający 20 moli tlenku etylenu, sprzedawany pod nazwą „Tween 20 przez firmę „ATLAS 1,800 g
Mieszanina mono- i distearynianu glicerolu sprzedawana pod nazwą „Geleol przez firmę „GATTEFOSSE 4,200 g
Glikol propylenowy 10,000 g
Butylohydroksyanizol 0,010 g
Butylohydroksytoluen 0,020 g
Alkohol cetylostearylowy 6,200 g
Konserwanty qs
Perhydroksyskwalen 18,000 g
Mieszanina trójglicerydów kaprylowo-kaprynowych sprzedawana pod nazwą „Miglyol 812 przez firmę „DYNAMIT NOBEL 4,000 g
Woda ' 100,000 g
Krem stosuje się raz dziennie; pomaga on w walce ze starzeniem skóry wywołanym światłem
albo wiekiem. (k) Bezwodną maść wytwarza się następująco: Związek z przykładu 19 5,000 g
Olej parafinowy 50,00 g
Butylohydroksytoluen 0,050 g
Wazelina qs100 g
Maść stosuje się dwa razy dziennie na skórę dotkniętą dermatozą łuskowatą, przez 30 dni.
PL 197 341 B1
3) Podawanie do wewnątrz zmian chorobowych.
(a) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 6 0,002 g
Oleinian etylu qs 10 g
W leczeniu czerniaka złośliwego, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(b) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 11 0,050 g
Olej z oliwek qs 2 g
W leczeniu raka podstawnokomórkowego, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(c) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 36 OJ mg
Olej sezamowy qs 2 g
W leczeniu raka kolczystokomórkowego, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(d) Wytwarza się następującą kompozycję:
Związek z przykładu 24 0,001 mg
Benzoesan metylu qs 10 g
W leczeniu raka jelita grubego, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
4) Podawanie dożylnie (a) Emulsję lipidową do wstrzykiwania, wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 47 0,001 mg
Olej sojowy 10,000 g
Fosfolipidy z jaja kurzego 1,200 g
Gliceryna 2,500 g
Woda do zastrzyków qs 100,000 g
W leczeniu łuszczycy, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(b) Emulsję lipidową do wstrzykiwania, wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 13 0,010 g
Olej bawełniany 10,000 g
Lecytyna sojowa 0,750 g
Sorbitol 5,000 g (DL)-a-Tokoferol 0,100 0
Woda do zastrzyków qs 100,000 0
W leczeniu ichtiozy, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(c) Emulsję lipidową do wstrzykiwania, wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 29 0,0(0 1
Olej sojowy 15,500 0
Acetylowane monoglicerydy 10,000 0
Pluronic F-108 1,100 0
Glicerol 2,500 0
Woda do zastrzyków qs 10C^,000 0
W leczeniu leukemii, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(d) Mieszaną kompozycję micelarną wytwarza się następująco:
Związek z przykładu 22 O,,,, 1
Lecytyna 16,630,
Kwas glikocholinowy 8,850,
Woda do zastrzyków qs 100,000 0
W leczeniu czerniaka złośliwego, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(e) Kompozycję z cyklodekstryną przygotowuje się następująco:
PL 197 341 B1
Związek z przykładu 31 OJ mg β-cyklodekstryna 0J0 gg
Woda do zastrzyków qs 10,000 g
W leczeniu odrzucenia przeszczepu, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
(f) Kompozycję z cyklodekstryną przygotowuje się następująco:
Związek z przykładu 4 0,010 g
2-Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 1J0 g g
Woda do zastrzyków qs 10,000 g
W leczeniu raka nerki, osobnikom dorosłym wstrzykuje się kompozycję od 1 do 7 razy tygodniowo, przez 1 do 12 miesięcy.
P r z y k ł a d 109: Przykład testu oszacowania aktywności biologicznej związków według wynalazku.
Aktywność agonistyczną receptorów witaminy D względem związków według wynalazku można także oszacować „in vivo przez indukcję 24-hydroksylazy u myszy SKH (Voorhees et al. 1997, 108, 513-518.
Protokół zastosowanego testu jest następujący:
Jedne myszy SKH otrzymują miejscowo pojedynczą dawkę związku według wynalazku, w roztworze etanolu, o wzrastającym stężeniu. Objętość 50 μΙ testowanego produktu albo samej zaróbki podaje się myszom na grzbiet przy pomocy pipetki.
Drugie myszy SKH otrzymują miejscowo pojedynczą dawkę 1,25-(OH)2-witaminy D3, w roztworze etanolu, o wzrastającym stężeniu. Objętość 50 μl testowanego produktu albo samej zaróbki podaje się myszom na grzbiet przy pomocy pipetki.
Po 8 godzinach od podania miejscowego, myszy zabija się. Potraktowaną skórę usuwa się i oddziela nabłonek od skóry właściwej. Oznaczanie mRNA 24-hydroksylazy przeprowadza się półilościową PCR. Wyniki normalizuje się w odniesieniu do ekspresji mRNA dla GADPH i wartości dla różnych, testowanych stężeń 1,25-(OH)2-witaminy D3 i dla różnych związków według wynalazku, wyrażając je współczynnikiem indukcji względem zaróbki.
Wyniki zostały podsumowane w poniższej tabeli:
Ekspresja mRNA dla 24-hydroksylazy
testowany związek stężenie % (masa/objętość) współczynnik indukcji względem etanolu
1,25-(OH)2-witamina D3 0,0001 6,7
1,25-(OH)2-witamina D3 0,001 10,3
1,25-(OH)2-witamina D3 0,01 20,1
1,25-(OH)2-witamina D3 0,1 26
przykład 4 1 11
przykład 59 0,1 20,5
przykład 61 1 10
przykład 65 1 15
przykład 68 0,1 25
przykład 72 0,1 17
przykład 82 0,1 21
Powyższe wyniki wykazują, że podawanie 1,25-(OH)2-witaminy D3 w pojedynczej, miejscowej dawce, indukuje u myszy, w zależności od sposobu dozowania, ekspresję mRNA dla 24-hydroksylazy w nabłonku.
Aktywność biologiczna związków według wynalazku jest oszacowana przez porównanie współczynnika indukcji, otrzymanego dla związków według wynalazku i współczynnika indukcji otrzymanego dla 1,25-(OH)2-witaminy D3.
PL 197 341 B1
T ak więc, związek 6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-etylo-hepta-3,5-dien-2-ol (przykład 4) obecny w stężeniu 1%, wykazuje aktywność porównywalną z 1,25-(OH)2-witaminą D3 w stężeniu 0,001 %.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związzi analogi witaminyD,z znmieenntym, ż ż oddPwiaddjąn astęępjąccmuwzorowiogóó nemu (I):
    w którym:
    - R1 oznacza atom wodoru, podstawnik metylowy albo podstawnik -(C^^-ORy,
    R2 oznacza podstawnik -(C^^-ORs, n, Ry Rs mają znaczenia podane poniżej,
    -X-Y- oznacza wiązanie wybrane spośród następujących wiązań o wzorach (a) i (b), można je odczytać od lewej do prawej albo odwrotnie:
    R9 i W mają znaczenia podane poniżej,
    - R3 oznacza łańcuch witaminy D2 albo witaminy D3, linie przerywane oznaczają wiązania łączące łańcuch z pierścieniem benzenowym przedstawionym na figurze (I), albo R3 może też oznaczać łańcuch mający od 4 do 8 atomów węgla podstawiony jedną albo więcej grupami hydroksylowymi, grupy hydroksylowe mogą być zabezpieczone grupami acetoksy, metoksy albo etoksy, trimetylosililoksy, tert-butylodimetylosililoksy, tetrahydropiranyloksy i dodatkowo, ewentualnie:
    - podstawiony jedną albo więcej grupami C1-C6-alkilowymi albo cykloalkilowymi obejmującymi cykliczne lub policykliczne alkany zawierające od 3 do 10 atomów węgla i/lub
    - podstawiony jednym albo więcej atomami chlorowca i/lub
    - podstawiony jedną albo więcej grupami CF3 i/lub
    PL 197 341 B1
    - w którym jeden albo więcej atomów węgla w łańcuchu jest zastąpiony jednym albo więcej atomem tlenu, siarki albo azotu, atomy azotu mogą być ewentualnie podstawione podstawnikami C1-C6-alkilowymi i/lub
    - w którym jedno albo więcej wiązań pojedynczych w łańcuchu jest zastąpione przez jedno albo więcej wiązanie podwójne i/lub potrójne,
    - R3 znajduje się w pierścieniu benzenowym w pozycji para- albo meta- względem wiązania
    -X-Y-,
    - R4, R5, R6, identyczne albo różne, oznaczają atom wodoru, liniowy lub rozgałęziony podstawnik C1-C6-alkilowy, atom chlorowca, podstawnik -OR10, podstawnik polieterowy posiadający od 2 do 5 atomów węgla przerwany co najmniej 2 atomami tlenu,
    R10 ma znaczenie podane poniżej,
    - n wynosi 0, 1 albo 2,
    - R7 i R8, identyczne albo różne, oznaczają atom wodoru, podstawnik acetylowy, podstawnik trimetylosililowy, podstawnik tert-butylodimetylosiliowy, podstawnik tetrahydropiranylowy,
    - R9 oznacza atom wodoru albo podstawnik C1-C6-alkilowy,
    - W oznacza atom tlenu, siarki, podstawnik -CH2- albo podstawnik -NH-, ewentualnie podstawiony liniowym lub rozgałęzionym podstawnikiem C1-C6-alkilowym,
    - R10 oznacza atom wodoru albo podstawnik C1-C6-alkilowy, oraz izomery optyczne i geometryczne omówionych związków o wzorze (I), jak również ich soli.
  2. 2. Związki weeług zastrz. 1, z namiennetym. Zż wystęęująw ppstaai soli kwasu mineralneeg albo organicznego, w szczególności kwasu solnego, siarkowego, octowego, fumarowego, hemibursztynowego, maleinowego i migdałowego.
  3. 3. Związki weeług zzstrz.1 -2,znamiennanym. żż I i niowel uu roozałęęioneppOstawaikiC--CC-alkilowe wybiera się spośród podstawników metylowych, etylowych, izopropylowych, tert-butylowych i heksylowych.
  4. 4. Związki weeługzkstrz. T z namiennetym, żż ppOstaweikccSioolkiiowe stasewi ppOstaweik adamantylowy lub podstawnik 1-metylocykloheksylowy.
  5. 5. Zz/iąą^ wedłLJg zzstrz. T znamienna tym, żż ztom zhlosawec ztasewi ztom 1lugsa, chlom albo bromu.
  6. 6. Związki weeług zzstrz. T znamienna tym, żż ppOstaweik ppliererawe ^a^wi ppOstaweik metoksymetoksylowy, metoksyetoksylowy albo metoksyetoksymetoksylowy.
  7. 7. Związkiweeługzzstrz.1 1 znamiienannym. żż weyieras ięjeι ppjeedścczalbbw ppstaaimier szanin, z grupy składającej się z:
    3-hydroksymetylo-5-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo]-fenolu,
    3-hydroksymetylo-5-(2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    3- [3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo-fenoksymetylo]-5-hydroksymetylo-fenolu,
    6-[3-{3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu,
    6- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heksan-2-olu,
    7- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-oktan-3-olu,
    5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-benzeno-1,3-diolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-etylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-4-{2-[4-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-etylo}-fenolu,
    2-hydroksymetylo-5-{2-[4-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    6- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-olu,
    4- [3-(5-hydroksy-1,5-dimetylo-heksylo)-fenoksymetylo]-2-hydroksymetylo-fenolu,
    PL 197 341 B1
    6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-olu,
    7- {4-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu,
    6-{4-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-olu,
    5-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-1-metylo-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-(2-[3-(5-hydroksy-5-metylo-heksylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenoksymetylo]-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    4-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,2-diolu,
    3-{2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    6- {3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heksan-2-olu,
    3- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-fenolu,
    7- {3-[2-(3,5-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu,
    7-{3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu,
    7-{3-[2-(4-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-heptan-2-olu,
    4- {2-[3-(7-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,2-diolu,
    7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-2-metylo-heptan-2-olu,
    5- {2-[3-(6-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5-{2-[3-(7-etylo-7-hydroksy-non-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(7-hydroksy-1-metoksy-1,7-dimetyl-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(6-hydroksy-1-metoksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(5-hydroksy-pentylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-oktylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(5-hydroksy-6-metylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(6-hydroksy-7-metylo-okt-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu, 5-{2-[3-(1,6-dihydroksy-1,6-dimetylo-heptylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    5- {2-[3-(6-hydroksy-1,6-dimetylo-hept-1-enylo)-fenylo]-winylo}-benzeno-1,3-diolu,
    6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-heksan-2-olu,
    5- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-2-metylo-pentan-2-olu,
    6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heksan-3-olu,
    7- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-metylo-amino}-3-etylo-heptan-3-olu,
    5- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-etylo-amino}-2-metylo-pentan-2-olu,
    6- {[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-benzylo-amino}-3-etylo-heksan-3-olu,
    7- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu,
    6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu,
    7- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu,
    6- {3-[2-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-winylo]-fenylo}-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu,
    7- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenyloetynylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu,
    7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-3-etylo-3-oktanolu, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu,
    7- [4-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)fenylo]-3-etylo-3-oktanolu, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu, (E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-hept-3-en-2-olu, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-4-en-3-olu, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-olu, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-olu, (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-olu, (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-7-en-2-olu, (E)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-8-en-3-olu, (Z)-9-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-8-en-3-olu,
    8- [3-(3,4-bis-hydroksyrnetylo-benzyloksy) fenylo]-2-metylo-2-nonanolu,
    9- [3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dekan-3-olu, (E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-4-yn-3-olu,
    PL 197 341 B1 (3E,5E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2,7-dimetylo-okta-3,5-dien-2-olu, (4E,6E)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-okta-4,6-dien-3-olu, (3E,5E)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-fenoksymetylo)-fenylo]-2-metylo-hepta-3,5-dien-2-olu, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-olu, (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-okt-5-en-2-olu, (Z)-7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-dec-6-en-3-olu, (Z)-6-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-non-5-en-2-olu, (Z)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-olu, (E)-8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-non-7-en-3-olu,
    8-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-nonan-3-olu,
    7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu,
    7-[5-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu,
    7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-5-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu,
    7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-2-metoksy-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu,
    7-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-4-metylo-fenylo]-3-etylo-nona-4,6-dien-3-olu,
    1-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]etanon O-(2-hydroksy-2-metylo-propylo)-oksymu.
    1- {1-[3-(3,4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-propoksy}-3-etylo-pentan-3-olu, (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-non-6-en-3-olu. (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzylosul-anylo)-fenylo]-3-etylo-okt-6-en-3-olu. (E)-7-{3-[(3.4-bis-hydroksymetylo-benzylo)-metyloamino]-fenylo}-3-etylo-okt-6-en-3-olu. (E)-6-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-6-metylo-hept-4-en-3-olu. 7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7-metylo-oktan-3-olu. 7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3.7-dietylo-nonan-3-olu. (E)-6-[3-(3.4-bis-hydiOksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-1,1,1--rifluorO-2-trifluorometylo-okt-5-en-2-olu.
    2- {4-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-heksylo}-1.1.1.3.3.3-heksafluoro-propan-2-olu. (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4.4-difluoro-non-6-en-3-olu. 7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4.4-difluoro-7-metylo-oktan-3-olu. (E)-6-[3-{3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-2-metylo-okt-5-en-3-olu. (E)-4-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-1-cyklopropylo-heks-3-en-1-olu. (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4-metylo-non-6-en-3-olu. (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4-metylo-dec-6-en-3-olu. (4E.6E}-7-[3-{3.4-bis-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-3-etylo-nona-4.6-dien-3-olu. {4E.6E)-7-{3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-nona-4.6-dien-3-olu. (E)-7-{3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-non-6-en-3-olu. (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[(E)-3-(3-hydroksymetylo-4-metylo--enoksymetylo)--enylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[(E)-3-(4-hydroksymetylo-3-metylo--enoksymetylo)--enylo]-non-6-en-3-olu.
    2-{4-[3-{3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)--enylo]-4-metylo-pentyl}-1.1.1.3.3.3-heksafluoropropan-2-olu.
    7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-4.4-difluoro-7-metylo-oktan-3-olu.
    7-{3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]-fenylo}-3.7-dietylo-nonan-3-olu.
    7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy)-fenylo]-3-etylo-7-metylo-oktan-3.4-diolu.
    7-(3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]--enylo}-3.7-dietylo-nonan-3.4-diolu.
    7-(3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]--enylo}-3-etylo-7-metylo-oktan-3.4-diolu.
    (E)-4-{3-[2-(3.4-bis-hydroksymetylo--enylo)-etylo]--enylo}-1-cyklopropylo-heks-3-en-1-olu.
    (4E.6E)-7-{3-[2-{3.4-bis-hydroksymetylo-fenylo)-etylo]-fenylo}-3-etylo-4-metylo-nona-4.6-dien-3-olu.
    (4E.6E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo-benzyloksy}-fenylo]-3-etylo-4-metylo-nona-4.6-dien-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo-3-metylo--enoksymetylo)--enylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo-4-metylo--enoksymetylo)--enylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-7-[3-(3.4-bis-hydroksymetylo--enoksymetylo)--enylo]-3-etylo-okt-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[3-(3-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-olu.
    (E)-3-etylo-7-[3-(4-hydroksymetylo--enoksymetylo)-fenylo]-non-6-en-3-olu.
  8. 8. Związki według zastrz. 1. znamienne tym. że wykazują co najmniej jedną. a korzystnie wszystkie. następujące cechy charakterystyczne:
    - R1 oznacza podstawnik -(CH2)nOH.
    PL 197 341 B1
    - R2 oznacza podstawnik -(CH2)nOH,
    - X-Y oznacza wiązanie o wzorze (a) albo (b),
    - R3 oznacza łańcuch od 4 do 8 atomów węgla podstawiony przez co najmniej jeden podstawnik hydroksylowy i/lub liniowy lub rozgałęziony podstawnik C1-C6-alkilowy.
  9. 9. Związek określony zastrzeżeniami 1-8 do wytwarzania leku.
  10. 10. Zastosowanie związku określonego 9 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami dyferencjacji albo proliferacji keratynocytów albo komórek łojowych, zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, guzkowatego, skupionego, starczego, trądzików wtórnych, takich jak trądzik słoneczny, lekowy, zawodowy; innych rodzajów zaburzeń rogowacenia, zwłaszcza rybiej łuski (ichtyosis), stanów ichtyosopostaciowych, choroby Dariera, rogowca dłoni i podeszew, leukoplakii i stanów leukoplakiopostaciowych, liszaja skórnego albo błon śluzowych (policzkowy); innych dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniami rogowacenia o składowej zapalnej i/lub immunoalergicznej, i zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy skóry, błon śluzowych, paznokci, oraz reumatyzmu łuszczycowego albo atopii skórnej, takiej jak egzema, atopia oddechowa albo przerost dziąseł; stanów zapalnych niezwiązanych z zaburzeniami rogowacenia; proliferacji skórnych albo naskórkowych zarówno łagodnych jak i złośliwych, pochodzenia wirusowego albo niewirusowego, takich jak brodawki pospolite, brodawki płaskie, zespół Lewandowskiego i Lutza, brodawczakowatość ustna albo rumiana, oraz proliferacji wzbudzanych promieniami ultrafioletowymi, zwłaszcza w przypadku nabłoniaka podstawno- albo kolczystokomórkowego; innych dolegliwości dermatologicznych takich jak dermatozy pęcherzowe i kolagenozy; starzenia skóry wywołanego światłem albo wiekiem; pigmentacji i rogowacenia świetlnego, albo jakichkolwiek patologii związanych ze starzeniem powodowanym wiekiem albo światłem; zaburzeń bliznowacenia, albo pasm wybroczynowych; zaburzeń funkcji łojowych, takich jak łojotok trądzikowy, zwykły łojotok albo egzema łojotokowa; zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza corneopathies; stanów rakowych albo przedrakowych, w przypadku raków występujących albo mogących być wywołanymi przez receptory witaminy D, takich jak, spis nieograniczający, rak piersi, leukemia, zespoły mielodysplazyjne i chłoniaki, raki komórek nabłonka Malpighiana i raki żołądkowo-jelitowe, czerniaki i kostniako-mięsaki; stanów zapalnych takich jak zapalenie stawów albo reumatoidalne zapalenie stawów; dolegliwości pochodzenia wirusowego skórnych albo ogólnych; łysienia różnego pochodzenia, zwłaszcza łysienia spowodowanego chemioterapią albo napromienianiem; dolegliwości dermatologicznych albo ogólnych o składowej immunologicznej; dolegliwości immunologicznych, takich jak choroby autoimmunologiczne jak cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, toczeń i stany tocznio-podobne, astma, zapalenie kłębuszków nerkowych; selektywnych zaburzeń czynności układu immunologicznego; zaburzeń hormonalnych, stanów charakteryzujących się nieprawidłowym zarządzaniem wapniem wewnątrzkomórkowym; braków witaminy D i innych stanów homeostazy minerałów w osoczu i w kościach, takich jak krzywica, osteomalacja (demineralizacja kości), osteoporoza, zwłaszcza w przypadku kobiet podczas menopauzy, osteodystrofii nerkowej albo zaburzeniach funkcjonowania gruczołów przytarczycowych.
  11. 11. farmaceutyczna, znam ienna tym, że zawiera. w nośniku akceptowalnym farmaceutycznie, co najmniej jeden ze związków określonych zastrzeżeniami 1-8.
  12. 12. według zas-trz. 11, znamienna tym, że s-tężenie (związków) określonych zastrzeżeniami 1-8 wynosi od 0,001% do 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
  13. 13. Kompozycja kosmetyczna, znamienna tym, że zawiera, w nośnikuakceptowalnym kosmetycznie, co najmniej jeden ze związków określonych zastrzeżeniami 1-8.
  14. 14. Kompozycia wecdugzastrz. 13, znamiennatym, że ssężenie związku(związków) wynosi od 0,001% do 3% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
  15. 15. Z£^^tc^^t^^£^rΉ^kc^rm:^(^^\^c^jj kosmetycznych okreś^nych zassre. 13 albo zas^z. 14, do higieny ciała albo włosów.
PL347548A 1998-11-02 1999-10-28 Związki analogi witaminy D, ich zastosowanie oraz kompozycje zawierające te związki PL197341B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9813747A FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 1998-11-02 Analogues de la vitamine d
PCT/FR1999/002637 WO2000026167A1 (fr) 1998-11-02 1999-10-28 Analogues de la vitamine d

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347548A1 PL347548A1 (en) 2002-04-08
PL197341B1 true PL197341B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=9532267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347548A PL197341B1 (pl) 1998-11-02 1999-10-28 Związki analogi witaminy D, ich zastosowanie oraz kompozycje zawierające te związki

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6689922B1 (pl)
EP (1) EP1124779B1 (pl)
JP (2) JP3869658B2 (pl)
KR (2) KR100595958B1 (pl)
CN (1) CN1282636C (pl)
AR (1) AR024516A1 (pl)
AT (1) ATE288410T1 (pl)
AU (1) AU762056B2 (pl)
BR (1) BR9915247B1 (pl)
CA (1) CA2348725C (pl)
DE (1) DE69923573T2 (pl)
DK (1) DK1124779T3 (pl)
ES (1) ES2237947T3 (pl)
FR (1) FR2785284B1 (pl)
HK (1) HK1043588B (pl)
HU (1) HUP0104195A3 (pl)
IL (1) IL142759A (pl)
NO (1) NO328597B1 (pl)
NZ (1) NZ511239A (pl)
PL (1) PL197341B1 (pl)
PT (1) PT1124779E (pl)
RU (1) RU2208601C2 (pl)
TW (1) TWI242001B (pl)
WO (1) WO2000026167A1 (pl)
ZA (1) ZA200103186B (pl)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-11-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
CN1319959C (zh) * 1999-12-06 2007-06-06 天济药业（深圳）有限公司 抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
US6410596B1 (en) * 2000-08-16 2002-06-25 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stillbenoids
US6552085B2 (en) 2000-08-16 2003-04-22 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids
PT1331927E (pt) * 2000-10-27 2008-01-30 Leo Pharma As Composição tópica contendo pelo menos uma vitamina d ou um análogo de vitamina d e, pelo menos, um corticosteróide
KR100836207B1 (ko) * 2001-01-18 2008-06-09 웰리켐 바이오 테크 인크. 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체
FR2825087B1 (fr) * 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
KR20050044655A (ko) * 2001-12-03 2005-05-12 노바세아, 인크. 활성 비타민 ｄ 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
FR2833841B1 (fr) * 2001-12-21 2005-07-22 Galderma Res & Dev Gel comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzoyle
CA2496362C (en) * 2002-08-27 2012-03-06 Galderma Research & Development, S.N.C. Analogues of vitamin d
FR2843962B1 (fr) * 2002-08-27 2005-12-02 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
WO2004101483A1 (ja) * 2003-05-14 2004-11-25 Riken 新規３置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物
CA2528378A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Novacea, Inc. Treatment of immune-mediated disorders with active vitamin d compounds alone or in combination with other therapeutic agents
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
BR0318454A (pt) 2003-08-08 2006-09-12 Abgenix Inc anticorpos dirigidos a hormÈnio da paratireóide (pth) e seus usos
FR2862540B1 (fr) * 2003-11-21 2007-03-30 Galderma Res & Dev Composition sous forme de spray comprenant un actif pharmaceutique, au moins un silicone volatile et une phase non polaire non volatile
PT1686972E (pt) * 2003-11-21 2008-04-23 Galderma Res & Dev Composição pulverizável para a administração de derivados da itamina d
FR2867682B1 (fr) * 2004-03-22 2009-06-05 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique anhydre associant un agent silicone et un principe actif solubilise.
EP1748784A4 (en) * 2004-05-26 2008-02-13 Cedars Sinai Medical Center INDUCTION OF IMMUNITY IN VITAMIN D3 AND ITS ANALOGUES
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
FR2878245B1 (fr) * 2004-11-19 2007-02-16 Galderma Res & Dev Nouveau procede de preparation du 3-(5'-(3,4-bis hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl)- penta-3ol
FR2892936A1 (fr) 2005-11-10 2007-05-11 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique ou cosmetique, et procede de solubilisation mixte pour preparer la composition.
US8252840B2 (en) 2007-03-26 2012-08-28 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes
FR2928542B1 (fr) 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
KR20170096238A (ko) * 2009-01-27 2017-08-23 베르그 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물
US8470304B2 (en) * 2009-08-04 2013-06-25 Avidas Pharmaceuticals Llc Therapeutic vitamin D sun-protecting formulations and methods for their use
MX338746B (es) 2009-08-14 2016-04-29 Berg Llc Vitamina d3 y analogos de la misma para tratar alopecia.
WO2011063241A1 (en) 2009-11-20 2011-05-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
WO2011130390A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2, 4-pyrimidinediamine compounds and prodrugs thereof and their uses
US9949897B2 (en) 2012-04-11 2018-04-24 L'oreal Self-standing cosmetic sheet
DE102012014042A1 (de) 2012-07-14 2014-01-16 Friedrich Haas Nahrungsergänzungsmittel und dessen Verwendung
BR112015002202B1 (pt) 2012-08-02 2019-10-22 Oreal composição para a tintura das fibras queratínicas, processo para a tintura das fibras queratínicas e dispositivo
FR2994091B1 (fr) 2012-08-02 2014-08-01 Oreal Composition de coloration comprenant de la gomme de guar non ionique ou l'un de ses derives non ionique, procede et dispositif
FR2994088B1 (fr) 2012-08-02 2019-07-05 L'oreal Composition de coloration comprenant au moins un compose sulfonique, un polymere epaississant, procede de coloration et dispositif approprie
BR112015002215B1 (pt) 2012-08-02 2019-10-15 L'oreal Composição para tintura das fibras queratínicas humanas, processo para tintura das fibras queratínicas humanas e dispositivo com compartimentos múltiplos
FR2994084B1 (fr) 2012-08-02 2014-10-31 Oreal Composition de coloration sous forme de creme comprenant au moins une huile, pas ou peu d'alcool gras solide, procede de coloration et dispositif approprie
US20150148320A1 (en) * 2013-03-13 2015-05-28 Avon Products, Inc. Cosmetic use of salicylic acid derivatives
CA2913543C (en) 2013-05-29 2024-01-09 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
HUE059066T2 (hu) 2015-05-21 2022-10-28 Dermavant Sciences GmbH Topikus gyógyszerkészítmények
WO2017102793A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Dsm Ip Assets B.V. Biaromatic vitamin d analogs
CN108366941B (zh) * 2015-12-18 2021-06-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新颖的化合物
WO2017102792A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Dsm Ip Assets B.V. Biaromatic vitamin d analogs
CN108366938B (zh) * 2015-12-18 2021-08-24 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 联芳香族维生素d类似物
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
EP3706725A4 (en) 2017-11-10 2021-08-25 Dermavant Sciences GmbH PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAPINAROF
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
EP3911660B1 (en) * 2019-01-15 2023-05-10 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-amino-5-hydroxy propiophenone
CN118344242A (zh) * 2024-03-07 2024-07-16 上海拜思丽实业有限公司 基于计算机辅助获得的美白小分子化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
US4778931A (en) * 1982-12-01 1988-10-18 Usv Pharmaceutical Corporation Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity
FR2741876B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012116D0 (no) 2001-04-27
HK1043588B (zh) 2007-06-15
HUP0104195A2 (hu) 2002-03-28
CA2348725C (fr) 2007-04-17
PT1124779E (pt) 2005-06-30
AU6347699A (en) 2000-05-22
KR100595958B1 (ko) 2006-07-03
HUP0104195A3 (en) 2002-04-29
CA2348725A1 (fr) 2000-05-11
KR20050047142A (ko) 2005-05-19
EP1124779A1 (fr) 2001-08-22
KR20010081102A (ko) 2001-08-27
ATE288410T1 (de) 2005-02-15
EP1124779B1 (fr) 2005-02-02
PL347548A1 (en) 2002-04-08
NO20012116L (no) 2001-07-02
KR100525022B1 (ko) 2005-10-31
AU762056B2 (en) 2003-06-19
JP3869658B2 (ja) 2007-01-17
DE69923573T2 (de) 2006-01-05
US6689922B1 (en) 2004-02-10
CN1332711A (zh) 2002-01-23
AR024516A1 (es) 2002-10-16
DE69923573D1 (de) 2005-03-10
HK1043588A1 (en) 2002-09-20
WO2000026167A1 (fr) 2000-05-11
DK1124779T3 (da) 2005-06-06
BR9915247B1 (pt) 2012-05-29
BR9915247A (pt) 2001-10-30
ZA200103186B (en) 2001-11-22
FR2785284A1 (fr) 2000-05-05
NZ511239A (en) 2003-11-28
NO328597B1 (no) 2010-03-29
JP2006028185A (ja) 2006-02-02
TWI242001B (en) 2005-10-21
RU2208601C2 (ru) 2003-07-20
IL142759A (en) 2008-06-05
JP2002528523A (ja) 2002-09-03
IL142759A0 (en) 2002-03-10
ES2237947T3 (es) 2005-08-01
CN1282636C (zh) 2006-11-01
FR2785284B1 (fr) 2000-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL197341B1 (pl) Związki analogi witaminy D, ich zastosowanie oraz kompozycje zawierające te związki
JP3822106B2 (ja) ビタミンｄ類似体
JP2011037859A (ja) ビタミンｄ類似体
KR100878728B1 (ko) 비타민 ｄ 유사체