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DE69923573T2 - Vitamin d-analoga - Google Patents

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DE69923573T2
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DE
Germany
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hydroxymethyl
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methyl
ethyl
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DE69923573T
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Jean-Michel Bernardon
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Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und nützliche technische Produkte biaromatische Verbindungen, die Analoga des Vitamins D darstellen. Sie betrifft ferner ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin vorgesehen sind, sowie auch ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der zellulären Proliferation und Differenzierung und sind insbesondere zur topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen (oder anderen) Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung in Verbindung stehen, von Affektionen mit einer entzündlichen Komponente und/oder immunoallergischen Komponente und der Hyperproliferation von Geweben ektodermen Ursprungs (Haut, Epithel) anwendbar, und zwar sowohl im benignen als auch im malignen Fall. Diese Verbindungen können ferner zur Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Alterung der Haut sowie zur Behandlung von Störungen der Narbenbildung herangezogen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
  • Vitamin D stellt ein Vitamin dar, das zur Vorbeugung und Behandlung von Mineralisierungsmängeln des Knorpels (Rachitis) und des Knochens (Osteomalazie) und sogar von bestimmten Formen der Osteoporose beim alten Menschen essentiell ist. Es wird jedoch heute davon ausgegangen, dass sich die Funktionen des Vitamins D erheblich über die Regulierung des Knochenmetabolismus und der Calciumhomöostase hinaus erstrecken. Als Beispiele hierfür können seine Wirkungen auf die Zellproliferation und die Zelldifferenzierung und die Kontrolle der Immunabwehr genannt werden. Die Auffindung dieser Wirkungen öffnete den Weg zu neuen therapeutischen Ansätzen in der Dermatologie und Onkologie sowie auf dem Gebiet der Autoimmunerkrankungen und der Organ- oder Gewebetransplantationen.
  • Ein wirkungsvoller therapeutischer Ansatz war lange Zeit aufgrund der Toxizität dieses Vitamins (zuweilen tödliche Hyperkalzämie) blockiert. Gegenwärtig sind Stukturanaloga des Vitamins D synthetisiert, von denen bei einigen nur die Differenzierungseigenschaften beibehalten sind, jedoch keine Wirkung auf den Calciummetabolismus vorliegt. Aus dem Stand der Technik sind insbesondere biaromatische Verbindungen, die eine Adamantylgruppe in Para-Stellung tragen ( EP 0 776 881 A1 ) und Stilbenverbindungen, die eine Adamantylgruppe tragen ( EP 0 850 909 A1 ) bekannt, die eine Wirksamkeit auf den Gebieten der Zelldifferenzierung und der Zellproliferation aufweisen.
  • Eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen, die Strukturanaloga des Vitamins D darstellen, anzugeben, die eine selektive Wirksamkeit auf die Zellproliferation und die Zelldifferenzierung zeigen, ohne dass zu einer Hyperkalzämie führende Eigenschaften vorliegen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen, die Analoga des Vitamins D darstellen, anzugeben, die im Vergleich mit dem bisher bekannten Stand der Technik leichter und damit wirtschaftlicher zu synthetisieren sind.
  • Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden können,
    Figure 00030001
    in der bedeuten:
    • – R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe -(CH2)n-OR7,
    • – R2 eine Gruppe -(CH2)n-OR8, wobei n, R7 und R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – X-Y eine Bindung, die ausgewählt ist unter Bindungen der folgenden Formeln (a) und (b), die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden können:
      Figure 00030002
      worin R9 und W die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
    • – R3 die Kette von Vitamin D2 oder Vitamin D3,
      Figure 00030003
      wobei die punktierten Linien die Bindung bedeuten, welche die Kette mit dem in Formel (I) dargestellten Phenylring verbindet, oder R3 eine Kette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, wobei die Hydroxygruppen in Form von Acetoxy, Methoxy oder Ethoxy, Trimethylsilyloxy, t-Butyl-dimethylsilyloxy oder Tetrahydropyranyloxy geschützt sein können, wobei gegebenenfalls ferner
    • – die Kette mit einer oder mehreren geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen substituiert ist und/oder
    • – die Kette mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist und/oder
    • – die Kette mit einer oder mehreren CF3-Gruppen substituiert ist und/oder
    • – ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Kette durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und/oder
    • – eine oder mehrere Einfachbindungen der Kette durch eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen ersetzt sind,
    • – wobei sich R3 in Bezug auf die Bindung X-Y in Para- oder Meta-Stellung am Phenylring befindet,
    • – R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR10 oder eine Polyethergruppe, wobei R10 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt,
    • – n 0,1 oder 2,
    • – R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe oder eine Tetrahydropyranyl-Gruppe,
    • – R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    • – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe -CH2- oder eine Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und
    • – R10 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Erfindung betrifft gleichermaßen die optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze, wenn X-Y eine Bindung der Formel (a) darstellt und W eine gegebenenfalls mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff substituierte Gruppe -NH- bedeutet.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund der Zugabe einer Säure in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure erhalten sind, insbesondere von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einer niederen Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl.
  • Unter einer Cycloalkylgruppe wird eine cyclische oder polycyclische Alkangruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Die Cycloalkylgruppe wird vorzugsweise ausgewählt unter den Gruppen Adamantyl und 1-Methylcyclohexyl.
  • Unter einem Halogenatom wird vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom verstanden.
  • Unter einem Polyether wird eine Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die durch mindestens zwei Sauerstoffatome unterbrochen ist, wie zum Beispiel Methoxymethoxy, Methoxyethoxy und Methoxyethoxymethoxy.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (I) im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere folgende Verbindungen:
    3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    3-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-5-hydroxymethylphenol,
    6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol,
    6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hexan-2-ol,
    6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octan-3-ol,
    5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol,
    2-Hydroxymethyl-5-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol,
    4-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenol,
    6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol,
    7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol,
    6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-1-methyl-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenoxymethyl]-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    4-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol,
    3-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    6-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol,
    3-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
    7-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol,
    7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol,
    7-{3-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol,
    4-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(7-Ethyl-7-hydroxy-non-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(7-Hydroxy-1-methoxy-1,7-dimethyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-1-methoxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(5-Hydroxy-pentyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(1,6-Dihydroxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    5-{2-[3-(6-Hydroxy-1,6-dimethyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol,
    6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol,
    5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol,
    6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol,
    7-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-heptan-3-ol,
    5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol,
    6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-benzyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol,
    (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol,
    (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol,
    (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol,
    (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol,
    7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hept-3-en-2-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-4-en-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol,
    (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol,
    (E)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol,
    (Z)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol,
    8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-2-nonanol,
    9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-decan-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-4-in-3-ol,
    (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2,7-dimethyl-octa-3,5-dien-2-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol,
    (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol,
    (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-oct-5-en-2-ol,
    (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-6-en-3-ol,
    (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-5-en-2-ol,
    (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol,
    (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol,
    8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nonan-3-ol,
    (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-5-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim,
    1-{1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-propoxy}-3-ethyl-pentan-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methylamino]-phenyl}-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-6-methyl-hept-4-en-3-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3,7-diethyl-nonan-3-ol,
    (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-oct-5-en-2-ol,
    2-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-hexyl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-non-6-en-3-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-7-methyl-octan-3-ol,
    (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-oct-5-en-3-ol,
    (E)-4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-1-cyclopropyl-hex-3-en-1-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-non-6-en-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-dec-6-en-3-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[(E)-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[(E)-3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    2-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-4-methyl-pentyl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-7-methyl-octan-3-ol,
    7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3,7-diethyl-nonan-3-ol,
    7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3,4-diol,
    7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3,7-diethyl-nonan-3,4-diol,
    7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-7-methyl-octan-3,4-diol,
    (E)-4-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-1-cyclopropyl-hex-3-en-1-ol,
    (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-4-methyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-nona-4,6-dien-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol,
    (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, die mindestens eines der folgenden Merkmale und bevorzugt sämtliche folgenden Merkmale aufweisen:
    • – R1 bedeutet eine Gruppe -(CH2)nOH,
    • – R2 bedeutet eine Gruppe -(CH2)nOH,
    • – X-Y bedeutet eine Bindung der Formel (a) oder (b),
    • – R3 bedeutet eine Kette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxylgruppe und/oder einer niederen Alkylgruppe substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Die 1 bis 4 zeigen Reaktionsschemata, die zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung herangezogen werden können.
  • So können die Verbindungen der Formel I(a) erhalten werden (1) durch Umsetzung einer halogenierten und vorzugsweise bromierten Verbindung (1) mit einem Derivat (3), das ein Phenolderivat (W=OH), ein Thiophenolderivat (W=SH) oder ein Anilinderivat (W=NH-COO-t-butyl) ist, in Gegenwart einer Base wie K2CO3 in einem Lösungsmittel wie Aceton oder Methylethylketon.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können ferner auch erhalten werden (1) durch Reaktion einer halogenierten und bevorzugt bromierten Verbindung (1) mit dem Natriumsalz oder Kaliumsalz eines Derivats (3), das ein Phenolderivat (W=OH), ein Thiophenolderivat (W=SH) oder ein Anilinderivat (W=NH-COO-t-butyl) darstellt, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF).
  • Die Verbindungen der Formel I(b) können erhalten werden (2) durch eine Reaktion vom Horner-Emmons-Typ zwischen dem Phosphonatderivat (4) (erhalten aus dem entsprechenden Benzylbromid durch Arbuzov-Reaktion) und dem Benzaldehyd (5).
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können aus den Verbindungen I(b) durch Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) können ferner auch (3) erhalten werden durch eine Reaktion vom Heck-Typ zwischen einem Ethylenderivat (7) (erhalten durch Umsetzung des Benzaldehyds (5) mit Methyltriphenylphosphinbromid) und dem Triflatderivat (9) in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators wie Pd(Cl)2(PPh3)2 in einem Lösungsmittel wie Triethylamin.
  • Die Kette R3 kann durch Anwendung beispielsweise der Methoden eingeführt werden, die beschrieben sind in Medicinal Research Reviews, Vol. 7, Nr. 2 (1987) 147–171, T. KAMETANI und H. FURUYAMA, Chem. Rev. Vol. 78, Nr. 3 (1978) 199–241, D.M. PIATAK und J. WICHA, oder in Chem. Rev. Vol. 95, Nr. 6 (1995) 1877–1952, G. ZHU und W.H. OKAMURA.
  • So sind in 4 Beispiele für einige der beschriebenen Verfahren veranschaulicht, wobei darstellen:
    (a) eine Umsetzung mit MgBr-CH2-(CH2)n-C(CH3)2-O-Tetrahydropyran in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, (b) eine Reaktion in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, (c) eine Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators, (d) eine Reduktionsreaktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel aus Methanol-Tetrahydrofuran, (e) eine Reaktion mit Br-CH2-(CH2)n-CH2-COOR in Gegenwart von Kaliumhydrid in Dimethylformamid als Lösungsmittel, (f) eine Reaktion mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom darstellt, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, (g) eine Reaktion mit NC-CH2-p(O)(OC2H5)2 in Gegenwart von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, (h) eine Reaktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, (i) eine Reaktion mit Kohlenstofftetrabromid in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem Tetrahydrofuran-Gemisch und anschließende Umsetzung mit n-Butyllithium, (j) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran, (k) eine Reaktion mit Alkylchlorformiat Cl-COOR, (l) eine Reaktion mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom bedeutet, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, (m) eine Reaktion mit n-Butyllithium in Tetrahydrofuran, (n) eine Reaktion mit CF3-CO-CF3, (o) eine Reaktion mit ROOC-CH=CH-CH2-p(O)(OC2H5)2 in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran, (p) eine Reaktion mit MgXAlkyl, wobei X ein Halogenatom darstellt, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen biologische Eigenschaften auf, die denen des Vitamins D analog sind, insbesondere die Eigenschaften der Transaktivierung der Ansprechelemente auf Vitamin D (VDRE), wie zum Beispiel eine Agonisten- oder Antagonistenwirksamkeit gegenüber Rezeptoren für Vitamin D oder seine Derivate. Unter den Vitaminen D oder ihren Derivaten werden beispielsweise Derivate von Vitamin D2 oder D3 und insbesondere 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Calcitriol) verstanden.
  • Diese Agonistenwirksamkeit gegenüber Rezeptoren für Vitamin D oder seine Derivate kann "in vitro" nach auf dem Gebiet der Untersuchung der Gentranskription anerkannten Verfahren nachgewiesen werden (Hansen et al., The Society For Investigative Dermatology, Vol. 1, Nr. 1, April 1996).
  • So kann beispielsweise die VDR-Agonistenwirksamkeit an der HeLa-Zelllinie durch Cotransfektion eines Expressionsvektors des menschlichen VDR-Rezeptors und des Reporterplasmids p240Hase-CAT, der die Region –1399 bis +76 des Promotors der 24-Hydroxylase der Ratte enthält, kloniert stromauf der codierenden Phase des Gens der Chloramphenicolacetyltransferase (CAT), getestet werden. 18 Stunden nach der Cotransfektion wird das zu testende Medium zugegeben. Nach 18 Stunden Behandlung wird die Bestimmung der CAT-Aktivität der Zelllysate mit einem ELISA-Test vorgenommen. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der normalerweise mit 10–7 M Calcitriol beobachteten Wirkung angegeben.
  • Die Agonistenaktivität kann auch in diesem Cotransfektionssystem durch Bestimmung der Dosis charakterisiert werden, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Aktivität des Produkts (AC50) zu erreichen.
  • Die zu Vitamin D analogen biologischen Eigenschaften können auch durch die Fähigkeit des Produkts gemessen werden, die Proliferation von normalen menschlichen Keratinocyten (KHN in Kultur) zu inhibieren. Das Produkt wird zu den KHN zugegeben, die unter Bedingungen kultiviert werden, die den proliferativen Zustand begünstigen. Das Produkt wird während 5 Tagen mit den Zellen in Kontakt belassen. Die Anzahl der proliferativen Zellen wird durch Einbringen von Bromdesoxyuridin (BrdU) in die DNA gemessen.
  • Die Agonistenaktivität der Verbindungen der Erfindung gegenüber den Vitamin D-Rezeptoren kann ferner auch "in vivo" durch Induktion der 24-Hydroxylase bei der SKH-Maus ermittelt werden (Voorhees et al., 108 (1997) 513–518). Das angewandet Testprotokoll ist in Beispiel 108 der vorliegenden Anmeldung beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders für eine Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung der folgenden Zustände bestimmt ist:
    • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Differenzierung oder der Proliferation der Keratinocyten oder der Sebocyten in Zusammenhang stehen, zur Behandlung von Acne vulgaris, Comedonen-Akne, polymorpher Akne, Rosacea, nodulocystischen Aknen, Acne conglobata, senilen Aknen, sekundären Aknen, Sonnenakne, medikamentöser Akne oder Berufsakne;
    • 2) zur Behandlung von Ichthyosen und gastrointestinalen Krebsarten, Melanomen und Osteosarkomen;
    • 3) zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente in Zusammenhang stehen, allen Formen der Psoriasis, also der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, psoriatischem Rheuma, ferner auch von Hautatopie, Ekzem oder respiratorischer Atopie und Zahnfleischhypertrophie; die Verbindungen können ferner bei bestimmten entzündlichen Affektionen eingesetzt werden, bei denen keine Störung der Keratinisierung vorliegt;
    • 4) zur Behandlung von benignen oder malignen Proliferationen der Haut oder der Epidermis viralen oder nichtviralen Ursprungs, gewöhnlichen Warzen, Flachwarzen und warzenähnlichen Epidermodysplasien, oralen und floriden Papillomatosen und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, Epitheliomen der unteren Zellschicht und spinozellulären Epitheliomen;
    • 5) zur Behandlung von anderen dermatologischen Störungen, bullösen Dermatosen und Kollagenerkrankungen;
    • 6) zur Behandlung oder Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung oder zur Verringerung von aktinischen Pigmentationen und Keratosen und allen mit altersbedingter oder aktinischer Alterung verbundenen Zuständen;
    • 7) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Narbenbildung oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Schwangerschaftsstreifen;
    • 8) zur Bekämpfung von Störungen der Talgbildungsfunktion, Akne-Hyperseborrhoe, einfacher Seborrhoe und seoborrhoischem Ekzem;
    • 9) zur Behandlung von bestimmten ophthalmologischen Störungen und Corneopathien;
    • 10) bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen von Krebsformen, bei denen Rezeptoren für Vitamin D vorliegen oder bei denen Rezeptoren für Vitamin D induziert werden können, Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Karzinomen von Zellen des Malpighi-Epithels und gastrointestinalen Krebsarten, Melanomen und Osteosarkomen;
    • 11) bei der Behandlung von entzündlichen Affektionen, Arthritis oder rheumatoider Polyarthritis;
    • 12) bei der Behandlung von Affektionen viralen Ursprungs im Hautbereich oder in generalisierter Form;
    • 13) bei der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie unterschiedlicher Genese, Alopezie aufgrund von Chemotherapie oder Bestrahlung;
    • 14) bei der Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Affektionen mit immunologischer Komponente;
    • 15) bei der Behandlung von Immunerkrankungen, Autoimmunerkrankungen (Diabetes Typ 1, Plattensklerose, Lupus und Affektionen vom Lupus-Typ, Asthma, Glomerulonephritis, etc.), selektiven Dysfunktionen des Immunsystems (zum Beispiel AIDS) und zur Vorbeugung der Immunabstoßung [wie zum Beispiel der Abstoßung von Transplantaten (zum Beispiel der Niere, des Herzens, des Knochenmarks, der Leber, von Pankreas-Inselzellen oder des gesamten Pankreas, der Haut, etc.) oder der Vorbeugung von Erkrankungen des Wirts durch das Transplantat];
    • 16) bei der Behandlung von endokrinen Erkrankungen aufgrund der Gegebenheit, dass die Analoga des Vitamins D die Hormonsekretion wie etwa die Erhöhung der Insulinsekretion oder die selektive Unterdrückung der Sekretion des Nebenschilddrüsenhormons zu modulieren imstande sind (zum Beispiel bei chronischer Niereninsuffizienz und sekundärer Hyperparathyreoidie);
    • 17) bei der Behandlung von Affektionen, die durch einen anomalen intrazellulären Calciumhaushalt gekennzeichnet sind;
    • 18) bei der Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin D-Mangel und anderen Störungen der Homöostase von Mineralstoffen im Plasma und in den Knochen, Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, renaler Osteodystrophie, Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
  • Auf den oben erwähnten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden oder Östrogenen, in Kombination mit Antioxidantien, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten, mit Kaliumkanalblockern oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die für ihre Wechselwirkung mit dem Immunsystem bekannt sind (zum Beispiel Cyclosporin, FK 506, Glucocorticoiden, monoklonalen Antikörpern, Cytokinen oder Wachstumsfaktoren) eingesetzt werden.
  • Unter Retinoiden werden die Liganden der Rezeptoren RATR oder RXR verstanden, und zwar natürlichen oder synthetischen Ursprungs.
  • Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxiddismutase, Ubichinol oder bestimmte Metallchelatbildner verstanden.
  • Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten werden zum Beispiel Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykoisäure, Mandelsäure, Traubensäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäurederivate sowie ihre Salze, Amide oder Ester verstanden.
  • Unter Kaliumkanalblockern werden beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyridin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert enthält.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft entsprechend auch eine solche pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Affektionen bestimmt ist.
  • Die Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Zur Verabreichung auf enteralem Wege können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pudern, Glanulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder Injektion vorliegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein in einer Tagesdosis von etwa 0,001 μg/kg bis 1 000 μg/kg und bevorzugt etwa 0,01 μg/kg bis 100 μg/kg, jeweils bezogen auf das Körpergewicht, bei 1 bis 3 Einnahmen verabreicht.
  • Bei topischer Verabreichung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt und liegen in Form von Salben, Cremen, Milchen, Pomaden, Pudern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können ferner auch in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Polymerpflastern oder Hydrogelpflastern, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Diese zur topischen Verabreichung vorgesehenen Zusammensetzungen können je nach der klinischen Indikation in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
  • Bei der Verabreichung am Auge handelt es sich prinzipiell um Augentropfen.
  • Diese Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verabreichung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert in einer Konzentration von vorzugsweise 0,0001 bis 5 % und noch bevorzugter 0,001 bis 1 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung sind ferner auf dem Gebiet der Kosmetik anwendbar, insbesondere zur Körper- und Haarhygiene und besonders zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, zur Stimulation des Haarwachstums, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung eines fetten Aussehens der Haut oder der Haare, beim Schutz gegen schädliche Wirkungen von Sonnenstrahlung oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut, zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Alterung.
  • Auf kosmetischem Gebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit Retinoiden, Corticosteroiden, in Kombination mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten oder auch mit Ionenkanalblockern verwendet werden.
  • Die verschiedenen in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzten Produkte sind wie oben definiert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert enthält. Diese kosmetische Zusammensetzung kann insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, einer Seife oder eines Shampoos vorliegen.
  • Die Konzentration an Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen kann im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.
  • Die pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Additive oder Kombinationen solcher Additive enthalten, insbesondere: Netzmittel, Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; antiseborrhoische Mittel oder Antiaknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze und ihre Derivate, oder Benzoylperoxid; Antibiotika wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, Tetracycline; gegen Pilze wirksame Mittel, wie Ketoconazol oder Polymethylen-4,5-isothiazolin-3-one; Mittel, die das Sprießen der Haare begünstigen, wie Minoxidil, (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion); nichtsteroide antiinflammatorische Mittel; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, sowie schließlich Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-triinsäure, ihre Ester und ihre Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierungsmittel wie Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Mittel zur Feuchtigkeitsregulierung, Mittel zur pH-Regulierung, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im Folgenden werden zur Erläuterung und ohne irgendwelche Einschränkung mehrere Beispiele zur Herstellung von Wirkstoffen der Formel (I) gemäß der Erfindung sowie von verschiedenen konkreten Formulierungen auf der Basis solcher Verbindungen sowie ein Testbeispiel zur Ermittlung der biologischen Aktivität von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 5-Hydroxy-isophthalsäuremethylester.
  • 30 ml konzentrierte Schwefelsäure werden tropfenweise zu einer Lösung von 54,6 g (0,3 mol) 5-Hydroxyisophthalsäure in 500 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in Heptan verrieben.
    Weißer Feststoff. m = 59,8 g. Ausbeute = 95 %. F. = 162–164 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 3,91 (6H, s), 7,71 (2H, d), 8,15–8,16 (1H, t).
  • b) 5-Hydroxy-isophthalsäuremonomethylester.
  • 119 g (2,8 mol) Lithiumhydroxid-monohydrat werden zu einer Lösung von 59,7 g (0,28 mol) Methyl-5-hydroxy-isophthalat in 500 ml THF zugegeben. Das Gemisch wird 24 h am Rückfluss gehalten. Es wird dann bei Umgebungstemperatur vorsichtig in konzentrierte Salzsäure eingegossen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 93 – Heptan 7).
    Weiße Kristalle. m = 40 g. Ausbeute = 78 %. F. = 238–240 °C.
    1H-NMR (DMSO): 3,87 (3H, s), 7,54–7,58 (2H, m), 7,95–7,96 (1H, t).
  • c) 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester.
  • 375 ml Boran 1M/THF werden tropfenweise bei 0 °C zu einer Lösung von 37 g (0,19 mol) 5-Hydroxy-isophthalsäuremonomethylester in 200 ml THF zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Medium 12 Stunden auf 40 °C erwärmt. Dann werden 200 ml einer Lösung von THF/Wasser (1/1) sehr langsam zugegeben. Nach Abdampfen des THF wird die verbleibende wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert, worauf Kaliumcarbonat zugegeben wird. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselsäure mit Ethylacetat filtriert.
    Weiße Kristalle. m = 27 g. Ausbeute = 78 %.
    1H-NMR (CDCl3): 3,87 (3H, s), 4,62–4,64 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,39–7,41 (1H, t), 7,51 (1H, s), 8,96 (1H, s).
  • d) 3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzoesäuremethylester.
  • 26 g (143 mmol) 3-Hydroxy-5-hydroxymethyl-benzoesäuremethylester in 200 ml Dimethylformamid werden tropfenweise zu einer Lösung von 11 g (344 mmol) Natriumhydrid (75 %) in 100 ml DMF zugegeben. Das Medium wird 1 h gerührt, worauf 29,1 ml (314 mmol) Methoxymethylchlorid langsam zugesetzt werden. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Medium wird dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 90 – Heptan 10).
    Gelbes Öl. m = 26,5 g. Ausbeute = 63 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,26 (6H, m), 3,61–3,77 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,61 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,61–762 1H, c), 7,67 1H, s).
  • e) (3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-methanol.
  • 203 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol werden bei –78 °C tropfenweise zu einer Lösung von 20 g (68 mmol) 3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethylbenzoesäuremethylester in 150 ml Toluol zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei –78 °C gerührt. Dann wird eine Lösung von 32 g Natriumtartrat in 300 ml Wasser zugegeben. Der gebildete weiße Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und in Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 30 – Heptan 70).
    Gelbes Öl. m = 14,5 g. Ausbeute = 79 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,26 (6H, m), 1,94–1,98 (1H, OH, t), 3,59–3,76 (4H, m), 4,56 (2H, s), 4,64–4,66 (2H, d), 4,75 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,96–6,99 (3H, m).
  • f) 3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzaldehyd.
  • 4,9 ml Essigsäure werden tropfenweise bei 10 °C zu einer Lösung von 13,5 g (0,05 mol) (3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-methanol, 28,2 g (0,075 mol) Pyridiniumdichromat und 30 g in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan zerkleinertem Molsieb zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur werden 300 ml Ether hinzugefügt. Der gebildete Niederschlag wird über Kieselsäure filtriert und mit Ether gewaschen; anschließend wird das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 20 – Heptan 80).
    Gelbes Öl. m = 10 g. Ausbeute = 75 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,27 (6H, m), 3,62–3,78 (4H, m), 4,65 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,52 (1H, s), 9,97 (1H, s).
  • g) 3-Brom-[2-(3-ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl.
  • 290 mg (8,9 mmol) 75 %iges Natriumhydrid werden in kleinen Mengen zu einer Lösung von 2 g (7,4 mmol) 3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzaldehyd und 2,7 g (8,8 mmol) Ethyl-(3-brombenzyl)-phosphonat in 60 ml THF mit einem Tropfen 15-Krone-5 zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird anschließend eingedampft; der Rückstand wird mit Ethylether wieder aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 10 – Heptan 90).
    Gelbes Öl. m = 2,8 g. Ausbeute = 89 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,28 (6H, m), 3,63–3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,03–7,04 (2H, d), 7,11–7,16 (1H, d, J = 12,1 Hz), 7,22–7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36–7,42 (2H, m), 7,65–7,66 (1H, t).
  • h) 5-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentansäuremethylester.
  • Eine Lösung von 1,4 g (5,7 mmol) 5-Borabicyclo[3,3,1]nonan in 15 ml THF wird tropfenweise bei 0 °C zu 420 mg (3,7 mmol) Methyl-pent-4-enoat zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 1,25 g (3 mmol) 3-Brom-[2-(3-ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl in 10 ml Dimethylformamid, 850 mg (6 mmol) Kaliumcarbonat und 150 mg (0,18 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 50 °C gerührt. Dann wird die organische Phase nach Zusatz von Dichlormethan mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 8 – Heptan 92).
    Gelbes Öl. m = 820 mg. Ausbeute = 61 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,28 (6H, m), 1,69 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,65 (2H, t), 3,67 (3H, s), 3,63–3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,07–7,16 (5H, m), 7,25–7,32 (3H, m).
  • i) 6-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methylhexan-2-ol.
  • 3,6 ml (10,8 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether werden tropfenweise zu 820 mg (1,8 mmol) 5-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentansäuremethylester in 20 ml Ethylether zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden eine gesättigte Ammoniumchloridlösung sehr langsam zugegeben sowie Ether zugesetzt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und nach dem Dekantieren über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 25 – Heptan 75).
    Gelbes Öl. m = 600 mg. Ausbeute = 73 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,22 (6H, s), 1,18–1,25 (6H, m), 1,50–1,60 (6H, m), 2,58–2,66 (2H, m), 3,57–3,86 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,94 (1H, c), 7,08–7,17 (6H, m), 7,33 (2H, c).
  • j) 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • Eine Lösung von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Methanol wird zu 600 mg (1,3 mmol) 6-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol in 5 ml Methanol und 5 ml THF zugegeben. Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur werden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 50 – Heptan 50). Weiße Kristalle. m = 300 mg. Ausbeute = 67 %. F. = 108–110 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,38–1,54 (4H, m), 1,59–1,71 (2H, m), 2,61–2,67 (2H, t), 4,61 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,04–7,08 (4H, m), 7,21–7,29 (3H, m), 8,74 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 2
  • 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 6-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,3 g (3 mmol) 3-Brom-[2-(3-ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl- phenyl)-vinyl]-phenyl in 10 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 1,4 g (5,7 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan von 0 °C und 475 mg (3,7 mmol) Methylhex-5-enoat in 15 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 8 – Heptan 92) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,08 g; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,28 (6H, m), 1,64–1,67 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,29–2,35 (2H, t), 2,60–2,66 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,63–3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,08–7,16 (5H, m), 7,23–7,32 (3H, m).
  • b) 7-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,8 ml (11,4 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 1,08 g (2,3 mmol) 6-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-hexansäuremethylester in 20 ml Ethylether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m – 480 mg; Ausbeute = 44 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,22–1,28 (6H, m), 1,40–1,66 (8H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,63–3,79 (4H, m), 4,60 (2H, s), 4,79 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,93 1H, s), 7,07–7,16 (5H, m), 7,29–7,32 (3H, m).
  • c) 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Methanol mit 470 mg (1,0 mmol) 7-{3-[2-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol in 5 ml Methanol und 5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein farbloses Öl erhalten (m = 109 mg; Ausbeute = 31 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,39–1,66 (8 H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 4,66 (2H, s), 6,76 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,03–7,09 (4H, m), 7,26–7,30 (3H, m).
  • BEISPIEL 3
  • 3-(3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-5-hydroxymethyl-phenol.
  • a) (3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-methanol
  • 135 mg (3,55 mmol) Natriumborhydrid werden in kleinen Mengen zu einer Lösung von 1,9 g (7,1 mmol) 3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzaldehyd in 30 ml Methanol und 20 ml THF zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Medium in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Gelbes Öl. m = 1,9 g. Ausbeute = 100 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,26 (6H, m), 3,61–3,77 (4H, m), 4,57 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,85 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,96–7,00 (3H, m).
  • b) 1-Brommethyl-3-ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzol.
  • Bei 0 °C werden 6,9 mol (15,4 mmol) Trioctylphosphin zu einer Lösung von 1,9 g (7 mmol) (3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-phenyl)-methanol und 5,1 g (15,5 mmol) Kohlenstofftetrabromid in 50 ml Ethylether zugegeben. Nach 15 Minuten bei 0 °C wird Ether zugegeben, und das Medium wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 8 – Heptan 92).
    Gelbes Öl. m = 1,5 g. Ausbeute = 64 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,26 (6H, s), 3,61–3,77 (4H, m), 4,45 (2H, s), 4,54–4,57 (2H, m), 4,76 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,97–7,02 (3H, m).
  • c) 1-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethanon.
  • 45,2 g (0,3 mol) t-Butyldimethylsilanylchlorid in 250 ml Dimethylformamid werden tropfenweise zu einer Lösung von 34 g (0,25 mol) 3-Hydroxyacetophenon in 200 ml DMF mit 38,2 ml (0,27 mol) Triethylamin und 1,2 g (9,8 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 40 – Heptan 60).
    Orangefarbenes Öl. m 57 g. Ausbeute 91.
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,38 (3H, s), 6,82–6,85 (1H, dd), 7,06–7,15 (1H, m), 7,20–7,22 (1H, t), 7,33–7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz).
  • d) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-but-2-ennitril.
  • 62 ml (0,38 mol) Diethylcyanomethylphosphonat in 200 ml THF werden tropfenweise bei 0 °C zu einer Lösung von 12,2 g (0,38 mol) Natriumhydrid in 50 ml THF zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend werden bei 0 °C 57 g (0,23 mol) 1-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethanon in 200 ml THF zugegeben. Man lässt die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen und rührt 4 Stunden. Nach dem Abdampfen des THF wird das Produkt mit Ethylether wieder aufgenommen. Die Etherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Heptan).
    Gelbes Öl. m = 58,3 g. Ausbeute = 94 %.
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,24 (3H, d, J = 1Hz), 5,38–5,39 (1H, d, J = 1Hz), 6,67–6,70 (2H, m), 6,83–6,87 (1H, dd), 7,02–7,08 (1H, m).
  • e) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-but-2-enal.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 280 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol bei –78 °C mit 58,2 g (0,21 mol) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-but-2-ennitril nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 50 – Heptan 50) ein orangefarbenes Öl erhalten (m = 28,5 g; Ausbeute = 48 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,79 (9H, s), 2,34 (3H, d, J = 1,1 Hz), 6,14–6,18 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,67–6,71 (1H, dd), 6,79–6,80 (1H, t), 6,92–6,95 (1H, d), 7,03–7,10 (1H, m), 9,96–9,99 (1H, d, J = 7,9 Hz).
  • f) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester.
  • 62 ml (154 mmol) n-Butyllithium 2,5M/Hexan werden tropfenweise bei 0 °C zu 150 ml THF und 150 ml HMPA zugegeben. Danach werden rasch bei –30 °C 21,5 ml (154 mmol) Diisopropylamin und danach bei –60 °C und tropfenweise 28,5 ml (144 mmol) Triethylphosphonoacetat zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei –60 °C gerührt, worauf eine Lösung von 28,4 g (103 mmol) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- phenyl]-but-enal in 60 ml THF tropfenweise zugegeben wird. Dann wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird mit Ethylether wieder aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung extrahiert und dann mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Heptan).
    Orangefarbenes Öl. m = 24 g. Ausbeute = 67 %.
    1H-NMR (CDCl3): 0,21 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,29–1,34 (3H, t), 2,26–2,27 (3H, d), 4,19–4,27 (2H, q), 5,95–6,01 (1H, d, J = 15 Hz), 6,79–6,81 (1H, m), 6,93–6,94 (1H, t), 7,06–7,10 (1H, dd), 7,18–7,21 (1H, d), 7,68–7,79 (1H, q).
  • g) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexansäureethylester.
  • In einem Reaktor werden 15 g (43,3 mmol) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester in 200 ml Ethylacetat gelöst, worauf 800 g 5 %ige Palladiumkohle zugegeben werden. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur und unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar gerührt. Nach 2 Stunden wird über Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 3 – Heptan 97).
    Gelbes Öl. m = 11,7 g. Ausbeute = 77 %.
    1H-NMR (CDCl3): 0,08 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,01–1,07 (6H, t), 1,32–1,39 (4H, m), 2,03–2,08 (2H, m), 240–2,45 (1H, m), 3,86–3,95 (2H, q), 6,45–6,48 (2H, m), 6,56–6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90–6,97 (1H, t).
  • h) 6-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 55 ml (165 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 11,6 g (33 mmol) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexansäureethylester in 100 ml Ether ein gelbes Öl erhalten (m = 10,65 g; Ausbeute = 96 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,01 (3H, s), 1,03–1,08 (3H, d), 1,20–1,39 (6H, m), 2,40–2,48 (1H, m), 6,45–6,47 (2H, m), 6,56–6,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90–6,97 (1H, t).
  • i) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenol.
  • 38 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF werden zu 10,6 g (31,5 mmol) 6-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol in 100 ml THF zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Ethylether wieder aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 25 – Heptan 75).
    Gelbes Öl. m = 6 g. Ausbeute = 85 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,17 (6H, s), 1,20–1,23 (3H, d), 1,40–1,66 (6H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 5,19 (1H, OH, s), 6,62–6,66 (2H, m), 6,73–6,76 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,11–7,17 (1H, t).
  • j) 6-[3-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol.
  • Eine Lösung von 514mg (2,3 mmol) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethylhexyl)-phenol und 81 mg (2,5 mmol) 75 %igem Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 700 mg (2,1 mmol) 1-Brommethyl-3-ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzol in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Medium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 25 – Heptan 75).
    Gelbes Öl. m = 871 mg. Ausbeute = 87 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,15 (6H, s), 1,19–1,24 (6H, m), 1,39–1,55 (4H, m), 2,62–2,71 (2H, m), 3,61–3,77 (4H, m), 4,59 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,77–6,80 (3H, m), 6,99 (1H, s), 7,05–7,08 (2H, d), 7,17–7,23 (1H, t).
  • k) 3-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-5-hydroxymethyl-phenol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Methanol mit 860 mg (1,8 mmol) 6-[3-(3-Ethoxymethoxy-5-ethoxymethoxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol in 5 ml Methanol und 5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 60 – Heptan 40) ein farbloses Öl erhalten (m = 510 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,14 (6H, s), 1,20–1,23 (3H, d), 1,34–1,57 (6H, m), 2,30 (1H, OH, s), 2,61–2,69 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,73–6,78 (5H, m), 6,91 (1H, s), 7,14–7,20 (1H, t).
  • BEISPIEL 4
  • 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • a) (2-Hydroxymethyl-5-iodphenyl)-methanol.
  • Eine Lösung von 2,55 g (37 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird tropfenweise bei 0 °C zu 5 g (27,6 mmol) 4-Aminophthalsäure in 30 ml 20 %iger Schwefelsäure zugegeben. Diese Lösung wird mit 7,26 g (43,7 mmol) Kaliumiodid und 7,35 g (38,6 mmol) Kupferiodid in 30 ml 20 %iger Schwefelsäure versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und danach 3 Stunden bei 50 °C fortgesetzt. Das Medium wird anschließend in Ethylacetat gegossen. Es wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumthiosulfatlösung und danach mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Phase wird anschließend mit Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wird in wasserfreiem THF gelöst, worauf auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 110 ml Boran 1M/THF tropfenweise zugesetzt. Nach 3 Stunden wird sehr langsam eine Lösung von 250 ml eines THF/Wasser-Gemischs (1/1) zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die wässerige Phase mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 80 – Heptan 20).
    Farbloses Öl. m = 4,9 g. Ausbeute = 69 %.
    1H-NMR (DMSO): 4,56–4,61 (4H, m), 5,25–5,35 (2H, OH, m), 7,28–7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68–7,72 (1H, dd, J = 6,5 Hz, J' = 1,5 Hz), 7,84 (1H, s).
  • b) 4-Iod-1-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,86 g (14,6 mmol) (2-Hydroxymethyl-5-iodphenyl)-methanol mit 5,08 ml Triethylamin, 4,63 g (30,7 mmol) t-Butyldimethylsilanylchlorid und 95 mg (0,78 mmol) Dimethylaminopyridin in 30 ml Dimethylformamid ein farbloses Öl erhalten (m = 7 g; Ausbeute = 98 %).
  • c) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd.
  • 6,3 ml (15,75 mmol) n-Butyllithium 2,5M/Hexan werden tropfenweise bei –78 °C zu 7 g (14,2 mmol) 4-Iod-1-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl in 50 ml THF zugegeben. Nach 10 Minuten wird 1,2 ml (15,6 mmol) wasserfreies Dimethylformamid zugesetzt. Dann wird 1 Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Danach werden Wasser und Ether zugesetzt. Nach dem Dekantieren wird die Etherphase mit einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung und anschließend mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 50 – Heptan 50).
    Gelblicher Feststoff. m = 3,07 g. Ausbeute = 55 %.
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,83 (18H, s), 4,64 (2H, s), 4,69 (2H, s), 7,52–7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66–7,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, J' = 1,4 Hz), 7,80 (1H, s), 9,89 (1H, s).
  • d) [4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-methanol.
  • In zu Beispiel 3(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 290 mg (7,6 mmol) Natriumborhydrid mit 3 g (7,6 mmol) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd in 30 ml Methanol und 20 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 2,6 g; Ausbeute = 87 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,843 (9H, s), 0,849 (9H, s), 4,58–4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,651 (2H, s), 4,659 (2H, s), 7,15–7,18 (1H, m), 7,31–7,33 (2H, m).
  • e) 4-Brommethyl-1-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzol.
  • In zu Beispiel 3(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 4,2 ml (9,4 mmol) Trioctylphosphin und 31, g (9,4 mmol) Kohlenstofftetrabromid mit 1,7 g (4,3 mmol) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenylmethanol in 30 ml Ethylether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,7 g; Ausbeute = 86 %).
  • f) 6-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 31 ml (93 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 8 g (23 mmol) 5-(3-t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester in 100 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 70 – Heptan 30) ein gelbes Öl erhalten (m = 4,6 g; Ausbeute = 60 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,20 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,39 (6H, s), 2,15 (3H, s), 5,92–5,98 (1 H, d, J = 15,1 Hz), 6,38–6,42 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 6,58–6,68 (1H, q), 6,73–6,74 (1H, dd), 6,89–6,90 (1H, t), 7,01–7,04 (1H, dd), 7,14–7,20 (1H, t).
  • g) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexa-1,3-dienyl)-phenol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 16 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF mit 4,5 (13,5 mmol) 6-[3-(t-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol in 50 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m = 2,2 g; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,38 (6H, s), 2,32 (3H, s), 5,90–5,96 (1H, d, J = 15 Hz), 6,39–6,44 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,57–6,68 (1H, q), 6,73–6,76 (1H, dd), 6,91–6,94 (2H, m), 7,11–7,17 (1H, t), 8,36 (1H, s).
  • h) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 218 mg (1 mmol) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexa-1,3-dienyl)-phenol und 39 mg (1,2 mmol) 75 %igem Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid mit 460 mg (1 mmol) 4-Brommethyl-1-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzol in 5 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten. (m = 440 mg; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): –0,007 (6H, s), 0,000 (6H, s), 0,84 (18H, s), 1,29 (3H, s), 4,65–4,66 (4H, d), 4,98 (2H, s), 5,82–5,88 (1H, d), 6,31–6,35 (1H, d), 6,49–6,59 (1H, m), 6,93–6,96 (2H, m), 7,10–7,13 (1H, d), 7,21–7,24 (1H, d), 7,32–7,36 (1H, d), 7,41 (1H, s).
  • i) 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,6 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF mit 424 mg (0,71 mmol) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol in 15 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 90 – Heptan 10) ein gelbes Öl erhalten (m = 206 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,38 (6H, s), 2,15 (3H, s), 4,33–4,35 (2H, m), 4,70–4,74 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,92–5,98 (1H, d, J = 15 Hz), 6,40–6,44 (1H, d, J = 10,9 Hz), 6,58–6,68 (1H, q), 6,82–6,85 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,03–7,05 (2H, m), 7,19–7,26 (1H, m), 7,37 (2H, s), 7,45 (1H, s).
  • BEISPIEL 5
  • 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hexan-2-ol.
  • a) 3-Brom-[3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl.
  • In zu Beispiel 3(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 260 mg (1,5 mmol) 3-Bromphenol und 58 mg (1,8 mmol) 75 %igem Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid mit 690 mg (1,5 mmol) 4-Brommethyl-1-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzol in 10 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 7 – Heptan 93) ein gelbes Öl erhalten (m = 790 mg; Ausbeute = 95 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,65–4,66 (4H, d), 4,95 (2H, s), 6,78–6,81 (1H, dd), 6,97–7,07 (3H, m), 7,16–7,18 (1H, d), 7,33–7,39 (2H, m).
  • b) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-pentansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 780 mg (1,4 mmol) 3-Brom-[3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl in 10 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 750 mg (3 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan und 230 mg (2 mmol) Methyl-pent-4-enoat in 20 ml THF bei 0 °C und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 5 – Heptan 95) ein gelbes Öl erhalten (m = 515 mg; Ausbeute = 62 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,000 (s, 6H), 0,006 (s, 6H), 0,84 (s, 18H), 1,55–1,58 (m, 4H), 2,21–2,24 (t, 2H), 2,50–2,53 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,65–4,66 (d, 4H), 4,95 (s, 2H), 6,66–6,71 (m, 3H), 7,06–7,12 (t, 1H), 7,21–7,24 (d, 1H), 7,31–7,36 (d, 1H), 7,40 (s, 1H).
  • c) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,4 ml (4,2 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 509 mg (0,87 mmol) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-pentansäuremethylester in 15 ml Ether ein gelbes Öl erhalten (m = 503 mg; Ausbeute = 99 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,000 (s, 6H); 0,005 (s, 6H); 0,847 (s, 18H); 1,115 (s, 6H); 1,29–1,56 (m, 6H); 2,47–2,54 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 6,67–6,72 (m, 3H); 7,06–7,12 (t, 1H); 7,21–7,24 (d, 1H); 7,32–7,40 (m, 2H).
  • d) 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hexan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF mit 490 mg (0,83 mmol) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol in 15 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 90 – Heptan 10) ein gelbes Öl erhalten (m = 196 mg; Ausbeute = 66 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,17 (s, 6H); 1,31–1,64 (m, 4H); 2,56–2,62 (t, 2H); 3,16–3,18 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 5,05 (s, 2H); 6,77–6,79 (m, 3H); 7,15–7,21 (m, 1H); 7,35–7,41 (m, 3H).
  • BEISPIEL 6
  • 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl-2-methyl-heptan-2-ol.
  • a) 4-Aminophthalsäure.
  • 1 g (4,73 mmol) 4-Nitrophthalsäure wird in 10 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur gerührt und unter Argon entgast. Dann werden 50 mg 5 %ige Palladiumkohle auf einmal zugegeben, worauf Wasserstoff in die Lösung eingeleitet wird. Nach 3 Stunden wird die Lösung über Celite filtriert und dann eingedampft. Orangefarbenes Öl. m = 820 mg Ausbeute = 96 %.
    1H-NMR (DMSO): 3,32 (1H, s), 5,95 (1H, s), 6,49–6,53 (2H, m), 7,46–7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 12,33 (2H, COOH, s).
  • b) 4-Hydroxyphthalsäuredimethylester.
  • Eine Lösung von 5 g (27,6 mmol) 4-Aminophthalsäure in 50 ml 1M Schwefelsäure wird auf 0 °C abgekühlt, worauf langsam eine Lösung von 2,27 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser zugegeben wird. Nach 15 Minuten bei 0 °C werden 15 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 1 Stunde auf 100 °C gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann bei Umgebungstemperatur mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 80 – Methanol 20). Er wird anschließend in 100 mg Methanol gelöst, worauf mit 2 ml Schwefelsäure am Rückfluss gehalten wird. Nach Verschwinden der Dicarbonsäure wird das Methanol abgedampft; das Produkt wird mit Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. (m = 5,2 g; Ausbeute = 90 %).
    1H-NMR (DMSO): 3,64 (3H, s), 3,67 (3H, s), 6,79–6,86 (2H, m), 7,56–7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,51 (1H, OH, s).
  • c) 1-(3-Chlormethyl-phenyl)-ethanon.
  • 30 ml Methyllithium werden tropfenweise bei 0 °C zu 4 g (23,4 mmol) 3-Chlormethyl-benzoesäure in 250 ml wasserfreiem Ether zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Dann wird langsam Wasser zugesetzt, worauf mit Salzsäure angesäuert wird. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 5 – Heptan 95).
    m = 2,7 g; Ausbeute = 69 %).
    1H-NMR (CDCl3): 2,62 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,44–7,50 (1H, t), 7,59–7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,89–7,93 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,97 (1H, s).
  • d) 2-(3-Chlormethyl-phenyl)-2-methyl-[1,3]dioxolan.
  • In einem mit einem Dean-Stark-Aufsatz ausgerüsteten Dreühalskolben werden 2,5 g (14,8 mmol) 1-(3-Chlormethyl-phenyl)-ethanon in 20 ml Toluol gelöst. Dann werden 4 ml (74 mmol) Ethylenglykol und 250 mg (1,48 mmol) p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Dann wird über Nacht am Rückfluss gehalten. Nach Zusatz von 200 mg Kaliumcarbonat wird das Medium in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 10 – Heptan 90).
    Öl. m = 1,9 g. Ausbeute = 59 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,65 (3H, s), 3,71–3,84 (2H, m), 3,97–4,11 (2H, m), 4,59 (2H, s), 7,32–7,37 (2H, m), 7,42–7,46 (1H, m), 7,50 (1H, s).
  • e) 4-[3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyloxy)-phthalsäuredimethylester.
  • Eine Lösung von 1,83 g (8,6 mmol) 2-(3-Chlormethyl-phenyl)-2-methyl-[1,3]dioxolan, 1,9 g (9,03 mmol) 4-Hydroxyphthalsäuredimethylester, 125 g (9,03 mmol) Kaliumcarbonat und 200 mg Kaliumiodid in 75 ml 2-Butanon wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden sowie bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch filtriert, eingedampft und an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 20 – Heptan 80).
    Farbloses Öl. (m = 3,2 g; Ausbeute = 97 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,66 (3H, s), 3,70–3,84 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,01–4,11 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,04–7,08 (1H, dd, J = 6 Hz, J' = 2,6 Hz), 7,16–7,17 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35–7,41 (2H, m), 7,45–7,49 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,79–7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz).
  • f) {2-Hydroxymethyl-5-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyloxy]-phenyl}-methanol.
  • 3,2 g (8,3 mmol) 4-[3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyloxy)-phthal-säuredimethylester werden in 10 ml THF und 3 ml Toluol gelöst. Dann werden 460 mg (21 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben, worauf das Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Das Reaktionsmedium wird dann eingedampft und in Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure angesäuert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Farbloses Öl. m = 2,7 g. Ausbeute = 99 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,66 (3H, s), 3,74–3,80 (2H, m), 4,01–4,10 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,90 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,35–7,37 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,54 (1H, s).
  • g) 1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-ethanon.
  • 2,7 g (8,3 mmol) {2-Hydroxymethyl-5-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzyloxy]-penyl}-methanol und 200 mg (0,8 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton werden 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Dann wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur mit Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • h) 1-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxyrnethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-ethanon.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3 g (20 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid mit 2,3 g (8 mmol) 1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-ethan, 50 mg Dimethylaminopyridin in 3,5 ml (24 mmol) Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid ein farbloses Öl in einer Menge von 3 g erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 2,54 (3H, s), 4,57 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,72–6,77 (1H, dd, J = 5,7 Hz, J' = 2,6 Hz), 7,06–7,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17–7,20 (1H, m), 7,37–7,43 (1H, t), 7,56–7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,82–7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H, s).
  • i) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester.
  • 2,48 ml (11 mmol) 4-(Diethoxyphosphoryl)-but-2-ensäureethylester in 5 ml THF werden bei 0 °C zu einer Lösung von 360 mg (11,25 mmol) Natriumhydrid in 5 ml THF und 10 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 °C 1 Stunde gerührt und anschließend tropfenweise mit 2,89 g (5,6 mmol) 1-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl)-ethanon in 20 ml THF versetzt. Dann wird 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben, mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 5 – Heptane 95).
    Öl. m = 1,2 g. Ausbeute = 36%.
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,21–1,27 (3H, t), 4,57 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,88–5,94 (1H, d, J = 15 Hz), 6,48–6,53 (1H, d, J = 11,6 Hz), 6,74–6,77 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 7,08 (1H, d), 7,17–7,20 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,62–7,72 (1H, q).
  • j) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl)-hexansäureethylester.
  • 350 mg Rhodium/Aluminiumoxid 5 % werden zu 750 mg (1,22 mmol) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester in 50 ml Ethylacetat zugegeben. In das Medium wird 1,5 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird anschließend über Celite filtriert und eingedampft.
    Farbloses Öl. m = 665 mg. Ausbeute = 88%.
  • k) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,53 ml (1,6 mmol) Methylmagnesiumbromid mit 320 mg (0,52 mmol) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-hexansäureethylester in 10 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein farbloses Öl erhalten (m = 265 mg; Ausbeute = 85 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,85 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,08 (6H, s), 1,15–1,18 (3H, d), 1,15–1,48 (6H, m), 2,63–2,66 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,73–6,77 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz), 7,05–7,07 (2H, m), 7,16–7,23 (4H, m).
  • l) 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,25 ml Tetrabutylammoniumfluorid mit 250 mg (0,41 mmol) 6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol in 7 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein farbloses Öl erhalten (m = 130 mg; Ausbeute = 85 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,11 (6H, s), 1,22–1,25 (3H, d), 1,16–1,42 (4H, m), 1,51–1,60 (2H, q), 2,66–2,74 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,83–6,88 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz), 6,97–6,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,11–7,14 (1H, d, J = 7,26 Hz), 7,20–7,32 (4H, m).
  • BEISPIEL 7
  • 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octan-3-ol.
  • a) 7-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl}-phenyl}-3-ethyloctan-3-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 370 mg (0,6 mmol) 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl)-hexansäureethylester mit 1,8 ml (1,8 mmol) Diethylmagnesiumbromid ein farbloses Öl erhalten (m = 265 mg; Ausbeute = 70 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,01 (6H, s), 0,70–0,76 (6H, t), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,15–1,18 (3H, d), 1,15–1,53 (10H, m), 2,63–2,66 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,74–6,77 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz), 7,05–7,07 (2H, m), 7,16–7,22 (4H, m).
  • b) 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octan-3-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 230 mg (0,36 mmol) 7-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-3-ethyl-octan-3-ol mit 1,2 ml Tetrabutylammoniumfluorid ein farbloses Öl erhalten (m = 110 mg; Ausbeute = 75%).
    1H-NMR (CDCl3): 0,75–0,81 (6H, t), 1,22–1,25 (3H, d), 1,22–1,69 (10H, m), 2,66–2,75 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,84–6,89 (1H, dd, J = 5,6 Hz, J' = 2,6 Hz), 6,98–6,99 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,11–7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,21–7,32 (4H, m).
  • BEISPIEL 8
  • 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methylhexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 6-Brom-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 340 ml (476 mmol) Methylmagnesiumbromid 1,4M/THF werden tropfenweise bei –78 °C zu einer Lösung von 25 g (120 mmol) Ethyl-5-bromvalerat in 150 ml THF zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen –78 und –30 °C gerührt. Bei –30 °C wird langsam eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Medium wird bei Umgebungstemperatur mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan).
    Gelbes Öl. m = 21,5 g; Ausbeute = 92 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,23 (6H, s), 1,45–1,59 (4H, m), 1,82–1,93 (2H, m), 3,40–3,45 (2H, t).
  • b) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran.
  • Eine Lösung von 21,5 g (0,11 mol) 6-Brom-2-methylhexan-2-ol in 150 ml Ethylether mit 15 ml (0,16 mol) Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 70 – Heptan 30).
    Gelbes Öl. m = 29,2 g; Ausbeute = 95 %).
  • c) 7-Brom-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 8(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 160 ml (0,48 mol) Methylmagnesiumbromid mit 26,8 g (0,12 mol) Ethyl-6-bromhexanoat ein gelbliches Öl erhalten (m = 25,2 g; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,37–1,50 (6H, m), 1,82–1,93 (2H, m), 3,39–3,44 (2H, t).
  • d) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 14,11 g (0,168 mol) Dihydropyran mit 25,2 g (0,12 mol) 7-Brom-2-methyl-heptan-2-ol ein gelbliches Öl erhalten (m = 34,8 g; Ausbeute = 90 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,39–1,90 (14H, m), 3,38–3,44 (2H, t), 3,38–3,48 (1H, m), 3,92–3,96 (1H, m), 4,69–4,71 (1H, d).
  • e) (4-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester.
  • Eine Lösung von 25 g (0,1 mol) 4-Brombenzylbromid und 19 ml (0,11 mol) Triethylphosphit wird 24 Stunden auf 100 °C gehalten. Der Rückstand wird bei Umgebungstemperatur an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan, anschließend Ethylacetat).
    Gelbes Öl. m = 31 g; Ausbeute = 100 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,28 (6H, t), 3,05–3,13 (2H, d), 3,96–4,08 (4H, q), 7,15–7,19 (2H, dd, J = 6 Hz, J' = 2,4 Hz), 7,42–7,45 (2H, d, J = 8 Hz).
  • f) 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-benzaldehyd.
  • 30,25 ml (0,33 mol) Dihydropyran werden tropfenweise zu einer Lösung von 11,5 g (0,083 mol) 3,5-Dihydroxybenzaldehyd und 1,05 g (4,18 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat in 250 ml Dichlormethan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird dann in eine gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan).
    Gelbes Öl. m = 22,8 g; Ausbeute = 90 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,57–1,71 (6H, m), 1,83–2,06 (6H, m), 3,60–3,65 (2H, m), 3,83–3,93 (2H, m), 5,46–5,49 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,20–7,21 (2H, c), 9,90 (1H, s).
  • g) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester.
  • In zu Beispiel 8(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 25,2 g (0,1 mol) 3-Brombenzylbromid mit 19 ml (0,11 mol) Triethylphosphit ein gelbliches Öl erhalten (m = 32,6 g; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,26–1,31 (6H, t), 3,06–3,15 (2H, d), 3,97–4,09 (4H, q), 7,14–7,23 (2H, m), 7,36–7,44 (2H, m).
  • h) 4-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 157 mg (5,2 mmol) Natriumhydrid mit einer Lösung von 1,32 g (4,3 mmol) 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-benzaldehyd und 1,59 g (5,2 mmol) (4-Brombenzyl)-phosphonsäure-ethylester in 30 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 60 – Heptan 40) ein gelblicher Feststoff erhalten (m = 1,78 g; Ausbeute = 90 %). F. = 77–79 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,57–1,76 (6H, m), 1,83–2,07 (6H, m), 3,60–3,65 (2H, m), 3,88–3,97 (2H, m), 5,44–5,45 (2H, d), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,99 (2H, s), 7,32–7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44–7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz).
  • i) 3-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,08 g (0,01 mol) 3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-benzaldehyd und 3,68 g (0,12 mol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester mit 362 mg (0,012 mol) Natriumhydrid ein gelbliches Öl erhalten (m = 4,43 g; Ausbeute = 96 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,58–1,77 (6H, m), 1,83–2,07 (6H, m), 3,61–3,65 (2H, m), 3,88–3,97 (2H, m), 5,44–5,45 (2H, m), 6,72 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,92–7,06 (2H, q), 7,17–7,23 (1H, m), 7,34–7,40 (2H, m), 7,63 (1H, s).
  • j) 2-[5-(4-{2-[3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran.
  • 2,17 g (7,8 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran werden bei 35 °C zu einer Lösung von 208 mg (8,6 mmol) Magnesium in 8 ml wasserfreiem THF zusammen mit einem Iodkristall zugegeben. Der Magnesium-Grignard wird 4 Stunden auf 35 °C gehalten. Bei Umgebungstemperatur werden 1,43 g (3,11 mmol) 4-Brom-{2-[3-tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl, 63 mg (0,12 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel und 6 ml wasserfreier Ether zugegeben, worauf über Nacht wieder auf 35 °C gehalten wird. Das Reaktionsmedium wird dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 10 – Heptan 90).
    Gelbliches Öl. m = 1,75 g; Ausbeute = 97 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,26 (6H, s), 1,37–2,05 (24H, m), 2,58–2,64 (2H, t), 3,40–3,45 (1H, m), 3,60–3,65 (2H, m), 3,90–3,97 (3H, m), 4,68 (1H, m), 5,44–5,46 (2H, d), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,93–7,09 (2H, q), 7,14–7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38–7,41 (2H, d, J = 8Hz).
  • k) 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • Eine Lösung von 1,74 g (3 mmol) 2-[5-(4-{2-{3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydropyran in 50 ml Essigsäure, 25 ml THF und 12 ml Wasser wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend zur Trockne eingedampft; der so erhaltene Rückstand wird in einem Ethylether-Hexan-Gemisch verrieben. Nach Filtrieren wird das Produkt getrocknet.
    Weiße Kristalle. m = 423 mg. Ausbeute = 55 %. F. = 177–178 °C.
    1H-NMR (DMSO): 1,23 (6H, s), 1,53 (4H, m), 1,72 (2H, m), 2,72–2,75 (2H, t), 4,24 (1H, OH, s), 6,33 (1H, s), 6,61 (2H, s), 7,17 (2H, s), 7,34–7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,64–7,67 (2H, d, J = 7,7 Hz), 9,42 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 9
  • 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl)-benzol-1,3 diol.
  • In einen Reaktor werden 414 mg (1,27 mmol) 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol in 40 ml Dioxan und 42 mg 10 %ige Palladiumkohle gegeben. Dann wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur ein Wasserstoffdruck von 7 bar aufgebracht. Das Reaktionsmedium wird über Celite filtriert; das Filtrat wird eingedampft. Das Produkt wird in einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch kristallisiert. Weißliches Pulver. m = 227 mg; Ausbeute = 69 %. F. = 144–145 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s), 1,28–1,66 (6H, m), 2,55–2,61 (2H, t), 2,72–2,83 (4H, m), 6,20–6,24 (3H, m), 7,07 (4H, s), 8,12 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 10
  • 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 2-[6-(4-{2-[3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 4,33 g (9,42 mmol) 4-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl}-vinyl}-phenyl in 12 ml Ether mit einer Lösung von 630 mg (26 mmol) Magnesium, 7 g (23,8 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 20 ml THF unter Katalyse mit 193 mg (0,36 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel ein gelbliches Öl erhalten (m = 5 g; Ausbeute = 90%).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,26–1,63 (20H, m), 1,84–1,87 (4H, m), 1,97–2,01 (2H, m), 2,57–2,63 (2H, t), 3,41–3,45 (1H, m), 3,60–3,65 (2H, m), 3,90–3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45–5,46 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, s), 6,93–7,09 (2H, q), 7,13–7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,38–7,41 (2H, d, J = 8 Hz).
  • b) 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise werden durch Umsetzung von 4,98 g (8,4 mmol) 2-[6-(4-{2-[3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl}-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethylhexyloxy}-tetrahydropyran mit einer Lösung von 100 ml Essigsäure, 50 ml THF und 25 ml Wasser weißliche Kristalle erhalten (m = 1,85 g; Ausbeute = 65 %). F. = 158–160 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s), 1,35–1,43 (6H, m), 1,63 (2H, m), 2,08 (1H, OH, s), 2,56–2,62 (2H, t), 6,33 (1H, s), 6,52–6,53 (2H, d), 6,86–7,03 (2H, q), 7,12–7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,36–7,39 (2H, d, = 8 Hz), 8,40 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 11
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 2-[6-(3-{2-[3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy}-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 4,39 g (9,56 mmol) 3-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl in 12 ml Ether mit einer Lösung von 630 mg (26 mmol) Magnesium, 7 g (23,8 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 20 ml THF unter Katalyse mit 193 mg (0,36 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel ein gelbliches Öl erhalten (m = 4,5 g; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,26–1,67 (20H, m), 1,84–1,87 (4H, m), 2,01 (2H, m), 2,58–2,64 (2H, t), 3,41–3,45 (1H, m), 3,61–3,65 (2H, m), 3,90–3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45–5,46 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,87 (2H, s), 6,96–7,08 (3H, m), 7,21–7,30 (3H, m).
  • b) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise werden durch Umsetzung von 4,50 g (7,6 mmol) 2-[6-(3-{2-[3-(Tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethylhexyloxy]-tetrahydropyran mit einer Lösung von 100 ml Essigsäure, 50 ml THF und 25 ml Wasser sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 50 – Heptan 50) beige Kristalle erhalten (m = 1,23 g; Ausbeute = 48 %). F. = 98–100 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,35–1,44 (6H, m), 1,64–1,67 (2H, m), 2,57–2,63 (2H, t), 6,35 (1H, s), 6,55 (2H, s), 6,96–6,97 (2H, d), 7,03–7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,19–7,29 (3H, m), 8,22 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 12
  • 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-hepyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1 g (2,9 mmol) 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol mit 100 mg 10 %iger Palladiumkohle weißliche Kristalle erhalten (m = 728 mg; Ausbeute = 91 %). F. = 128–130 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s), 1,33–1,42 (6H, m), 1,61–1,63 (2H, m), 1,99 (1H, OH, s), 2,53–2,59 (2H, t), 2,73–2,86 (4H, m), 6,24 (3H, s), 7,05–7,12 (4H, dd, J = 8,8 Hz), 8,08 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 13
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl)-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 600 mg (1,76 mmol) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol mit 60 mg 10 %iger Palladiumkohle rosafarbene Kristalle erhalten (m = 368 mg; Ausbeute = 61 %). F. = 102–103 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,23–1,56 (8H, m), 1,99 (1H, OH, s), 2,46–2,52 (2H, t), 2,74–2,82 (4H, m), 6,14–6,18 (3H, m), 6,47 (2H, OH, s), 6,79 (1H, s), 6,92–6,97 (2H, m), 7,11–7,17 (1H, t).
  • BEISPIEL 14
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 4-Brom-2-hydroxymethylphenol.
  • In zu Beispiel 3(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 190 mg (5 mmol) Natriumborhydrid mit 1 g (5 mmol) 5-Bromsalicylaldehyd in 10 ml Methanol und 15 ml THF beige Kristalle erhalten (m = 900 mg; Ausbeute = 89 %).
    1H-NMR (CDCl3 und DMSO): 4,47 (1H, OH, s), 4,71 (2H, s), 6,73–6,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,19–7,22 (2H, m), 8,82 (1H, OH, s).
  • b) 6-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • 59 ml (0,48 mol) Dimethoxypropan und 2 g (0,01 mol) p-Toluolsulfonsäure werden zu 42,5 g (0,2 mol) 4-Brom-2-hydroxymethyl-phenol in 400 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan).
    Gelbes Öl. m = 47,2 g; Ausbeute = 93 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,52 (6H, s), 4,80 (2H, s), 6,68–6,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09–7,10 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,22–7,27 (1H, m).
  • c) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-carbaldehyd.
  • In zu Beispiel 4(c) analoger Weise werden durch Umsetzung von 49 ml n-Butyllithium 2,5M/Hexan bei –78 °C mit 27 g (111 mmol) 6-Brom-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin in 200 ml THF und nach 30 Minuten mit 8,5 ml (111 mmol) Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 70 – Heptan 30) weiße Kristalle erhalten (m = 7,7 g; Ausbeute = 36 %). (Geringe Ausbeute; das Produkt zerfällt sehr schnell). F. = 49–51 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,57 (6H, s), 4,90 (2H, s), 6,91–6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, t), 7,68–7,72 (1H, dd, J = 6,5 Hz, J' = 1,9 Hz).
  • d) 6-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden durch Umsetzung von 78 mg (2,59 mmol) Natriumhydrid mit 410 mg (2,14 mmol) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-carbaldehyd und 775 mg (2,52 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 20 ml THF gelbliche Kristalle erhalten (m = 596 mg; Ausbeute = 81 %). F. = 128–129 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,56 (6H, s), 4,87 (2H, s), 6,80–6,89 (2H, m), 6,98–7,04 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,11 (1H, s), 7,16–7,22 (1H, m), 7,31–7,38 (3H, m), 7,62 (1H, s).
  • e) 2,2-Dimethyl-6-(2-{3-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 500 mg (1,45 mmol) 6-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin in 2 ml Ether mit einer Lösung von 97 mg (4 mmol) Magnesium, 2,02 g (7,24 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 7 ml THF unter Katalyse mit 31 mg (0,058 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel ein gelbes Öl erhalten (m = 323 mg; Ausbeute = 48 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,21 (6H, d), 1,56 (6H, s), 1,48–1,82 (12H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,43–3,45 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79–6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,96–6,99 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,05–7,07 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,12 (1H, s), 7,21–7,35 (4H, m).
  • f) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise werden durch Umsetzung von 313 mg (0,67 mmol) 2,2-Dimethyl-6-(2-{3-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin in 10 ml Essigsäure, 5 ml THF und 2,5 ml Wasser sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) weiße Kristalle erhalten (m = 91 mg; Ausbeute = 40 %). F. = 130–131 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,01 (6H, s), 1,32 (4H, m), 1,51 (2H, m), 2,50–2,56 (2H, t), 4,04 (1H, OH, s), 4,44–4,46 (2H, d, J – 4,4 Hz), 4,98 (1H?, OH, m), 6,70–6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88–7,34 (7H, m), 7,50 (1H, s), 9,51 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 15
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-[5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 6-[2-(4-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 188 mg (6,24 mmol) Natriumhydrid mit 1 g (5,2 mmol) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-carbaldehyd und 1,52 g (5,2 mmol) (4-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 10 ml THF ein weißer Feststoff erhalten (m = 1,4 g; Ausbeute = 78 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,55 (6H, s), 4,86 (2H, s), 6,79–6,96 (3H, m), 7,03 (1H, s), 7,30–7,33 (3H, m), 7,43–7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • b) 2,2-Dimethyl-6-(2-{4-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl]}-vinyl)-4H-benzo[1,3)dioxin.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 500 mg (1,45 mmol) 6-[2-(4-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]-dioxin in 2 ml Ether mit einer Lösung von 97 mg (4 mmol) Magnesium, 2,02 g (7,24 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 7 ml THF unter Katalyse mit 31 mg (0,058 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel ein gelblicher Feststoff erhalten (m = 654 mg; Ausbeute 97 %). F. = 86–87 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,50–1,83 (18H, m), 2,58–2,61 (2H, t), 3,45 (1H, m), 3,93 (1H, m), 4,71 (1H, m), 4,87 (2H, m), 6,79–6,82 (1H, m), 6,96 (2H, m), 7,12–7,17 (3H, m), 7,31–7,40 (3H, m).
  • c) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise wird durch Umsetzung von 640 mg (1,38 mmol) 2,2-Dimethyl-6-(2-{4-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl]}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin in 24 ml einer Lösung (20 ml Essigsäure + 10 ml THF + 5 ml Wasser) ein weißes Pulver erhalten (m = 140 mg; Ausbeute = 50 %). F. = 139–140 °C.
    1H-NMR (DMSO): 1,11 (6H, s), 1,42 (4H, m), 1,60 (2H, m), 2,57–2,63 (2H, t), 4,14 (1H, s), 4,55–4,57 (2H, d, J = 4,6 Hz), 5,09 (1H, OH, m), 6,81–6,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,98–7,14 (2H, m), 7,21–7,24 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32–7,35 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,50–7,53 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, s), 9,61 (1H, s).
  • BEISPIEL 16
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 2,2-Dimethyl-6-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl)-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 467 mg (1,35 mmol) 6-(2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo-[1,3]dioxin in 2 ml Ether mit einer Lösung von 90 mg (3,71 mmol) Magnesium, 990 mg (3,37 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 3,5 ml THF unter Katalyse mit 29 mg (0,05 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel ein gelbliches Öl erhalten (m = 363 mg; Ausbeute = 56 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,56 (6H, s), 1,35–1,83 (14H, m), 2,58–2,64 (2H, t), 3,41–3,45 (1H, m), 3,92–3,96 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79–6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,90–7,04 (2H, dd, = 16,3 Hz, J' = 7,4 Hz), 7,04–7,07 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,21–7,35 (4H, m).
  • b) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise wird durch Umsetzung von 350 mg (0,73 mmol) 2,2-Dimethyl-6-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin in 15 ml Lösung (20 ml Essigsäure + 10 ml THF + 5 ml Wasser) ein weißliches Pulver erhalten (m = 165 mg; Ausbeute = 70 %). F. = 120–122 °C.
    1H-NMR (DMSO): 0,85 (6H, s), 1,12 (6H, m), 1,40 (2H, m), 2,35–2,41 (2H, t), 3,87 (1H, OH, s), 4,29–4,31 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,83 (1H, t), 6,55–6,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,73–7,18 (7H, m), 7,35 (1H, s), 9,36 (1H, s).
  • BEISPIEL 17
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 2,2-Dimethyl-6-(2-{4-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 467 mg (1,35 mmol) 6-[2-(4-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin in 2 ml Ether mit einer Lösung von 90 mg (3,71 mmol) Magnesium, 990 mg (3,37 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 3,5 ml THF unter Katalyse mit 29 mg (0,05 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel weißliche Kristalle erhalten (m = 563 mg; Ausbeute = 87 %). F. = 72 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18–1,20 (6H, d), 1,55 (6H, s), 1,25–1,83 (14H, m), 2,56–2,63 (2H, t), 3,41–3,45 (1H, m), 3,92–3,96 (1H, m), 4,69–4,71 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,79–6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88–7,02 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J' = 2,3 Hz), 7,11–7,16 (3H, m), 7,30=7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37–7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz).
  • b) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise wird durch Umsetzung von 548 mg (1,14 mmol) 2,2-Dimethyl-6-(2-{4-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin in 20 ml Lösung (20 ml Essigsäure + 10 ml THF + 5 ml Wasser) ein weißes Pulver erhalten (m = 290 mg; Ausbeute = 72 %). F. = 145–145 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,87 (6H, s), 1,13 (6H, m), 1,39 (2H, m), 2,37–2,40 (2H, t), 3,88 (1H, OH, s), 4,30–4,32 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,83–4,85 (1H, t), 6,57–6,6 (1H, d, J = 8,25 Hz), 6,74–6,89 (2H, m), 6,96–6,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07–7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26–7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, s), 9,36 (1H, s).
  • BEISPIEL 18
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-heptyl)-phenyl-ethyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 50 mg (0,147 mmol) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol mit 10 mg 10 %iger Palladiumkohle weißliche Kristalle erhalten (m = 26 mg; Ausbeute = 52 %).
    F. = 101–104 °C.
    1H-NMR (DMSO): 0,93 (6H, s), 1,23 (4H, m), 1,40 (2H, m), 2,39–2,44 (6H, m), 3,96 (1H, OH, s), 4,32–4,34 (2H, d), 4,78–4,83 (1H, t), 6,51–6,55 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,74–7,07 (6H, m), 8,97 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 19
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 110 mg (0,32 mmol) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol mit 30 mg 10 %iger Palladiumkohle Kristalle erhalten (m = 81 mg; Ausbeute = 74 %). F. = 124–126 °C.
    1H-NMR (DMSO): 1,12 (6H, s), 1,42 (4H, m), 1,59 (2H, m), 2,58 (6H, m), 4,52–4,54 (2H, d), 4,98–5,03 (1H, OH, t), 5,84 (1H, s), 6,71–6,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,94–6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14–7,24 (5H, m), 9,17 (1H, OH s).
  • BEISPIEL 20
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 97 mg (0,27 mmol) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)- phenyl]-vinyl}-phenol mit 27 mg 10 %iger Palladiumkohle gelbliche Kristalle erhalten (m = 70 mg; Ausbeute = 73 %). F. = 73–75 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,23–1,61 (8H, m), 2,51–2,57 (3H, t), 2,82 (4H, s), 4,80 (2H, s), 6,75–7,00 (6H, m), 7,15–7,21 (1H, t), 7,36 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 21
  • 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)pheny]-ethyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 9(a) analoger Weise werden durch Umsetzung von 150 mg (0,42 mmol) 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl}-vinyl}-phenol mit 42 mg 10 %iger Palladiumkohle Kristalle erhalten (m = 65 mg; Ausbeute = 43 %). F. = 110–111 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,85 (6H, s), 1,10 (6H, m), 1,34 (2H, m), 2,29–2,35 (6H, m), 3,86 (1H, s), 4,24–4,26 (2H, d), 4,70–4,74 (1H, t), 6,43–6,46 (1H, d, J = 8,09 Hz), 6,66–6,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,86–6,96 (5H, m), 8,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 22
  • 2-Hydroxymethyl-5-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol,
  • a) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäure.
  • 40 g (1 mol) Natriumhydroxid werden zu 55,6 g (0,2 mol) 4-Iodsalicylsäuremethylester in 600 ml THF, 10 ml Methanol und 10 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird über Nacht auf 40 °C gehalten. Sie wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Es wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch verrieben und dann filtriert.
    Orangefarbenes Pulver. m = 48,53 g; Ausbeute = 92 %.
    1H-NMR (CDCl3): 7,20–7,24 (1H, dd, J = 6,8 Hz, J' = 1,5 Hz), 7,36–7,37 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,52–7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 11,29 (1H, s).
  • b) 5-Hydroxymethyl-5-iodphenol.
  • In zu Beispiel 1(c) analoger Weise werden durch Umsetzung von 300 ml Boran 1M/THF mit 48,45 g (0,183 mol) 2-Hydroxy-4-iod-benzoesäure in 1 l THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan, anschließend Ethylacetat) beige Kristalle erhalten (m = 26,82 g; Ausbeute = 59 %).
    1H-NMR (CDCl3): 4,69 (2H, s), 6,80–6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12–7,16 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J' = 1,6 Hz), 7,21–7,22 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,94 (1H, s).
  • c) 7-Iod-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 14(b) analoger Weise werden durch Umsetzung von 22,7 g (0,218 mol) 2,2-Dimethoxypropan und 554 mg (2,9 mmol) p-Toluolsulfonsäure mit 24,25 g (0,097 mol) 5-Hydroxymethyl-5-iodphenol in 500 ml DMF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 50 – Heptan 50) weiße Kristalle erhalten (m = 21,88 g; Ausbeute = 78 %). F. = 50–52 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,52 (6H, s), 4,77 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,19–7,22 (2H, m).
  • d) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-7-carbaldehyd.
  • In zu Beispiel 4(c) analoger Weise werden durch Umsetzung von 31 ml Butyllithium 2,5M/Hexan bei –78 °C mit 20,4 g (70 mmol) 7-Iod-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin in 300 ml THF und nach 30 Minuten mit 6 ml (77 mmol) Dimethylformamid sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 60 – Heptan 40) gelbliche Kristalle erhalten (m = 10,38 g; Ausbeute = 85 %). F. = 53–54 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,56 (6H, s), 4,90 (2H, s), 7,11–7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31–7,32 (1H, d, J = 1,26 Hz), 7,40–7,44 (1H, dd, J = 6,4 Hz, J' = 1,4 Hz), 9,91 (1H, s).
  • e) 7-[2-(4-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 724 mg (24 mmol) Natriumhydrid mit 3,84 g (20 mmol) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-7-carbaldehyd und 7,37 g (24 mmol) (4-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 110 ml THF ein weißer Feststoff erhalten (m = 6,5 g; Ausbeute = 94 %). F. = 137–139 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,55 (6H, s), 4,85 (2H, s), 6,93–7,05 (5H, m), 7,32–7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44–7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz).
  • f) 2,2-Dimethyl-7-(2-{4-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 1,7 g (4,9 mmol) 7-[2-(4-Bromphenyl)-vinyl]-2,2-dimethyl-4H- benzo[1,3]dioxin in 6 ml Ether mit einer Lösung von 330 mg (13,5 mmol) Magnesium, 3,43 g (12,3 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 12 ml THF unter Katalyse mit 105 mg (0,199 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat10 – Heptan 90) weiße Kristalle erhalten (m = 2,02 g; Ausbeute = 89 %).
    F. = 70–74 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,11–1,14 (6H, d), 1,49 (6H, s), 1,19–1,76 (12 H, m), 2,52–2,58 (2H, t), 3,34–3,38 (1H, m), 3,85–3,89 (1H, m), 4,62–4,64 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,85–7,02 (6H, m), 7,08–7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,32–7,35 (2H, d, J = 8 Hz).
  • g) 2-Hydroxymethyl-5-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2 g (4,3 mmol) 2,2-Dimethyl-7-(2-{4-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl}-vinyl)-4H-benzo[1,3]dioxin in einer Lösung von 50 ml Essigsäure + 25 ml THF + 12,5 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 50 – Heptan 50) ein weißes Pulver erhalten (m = 44 mg; Ausbeute = 3 %). F. = 163–165 °C.
    1H-NMR (DMSO): 0,87 (6H, s), 1,18 (4H, m), 1,36 (2H, m), 2,40 (2H, t), 3,89 (1H, s), 4,30 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,88 (3H, m), 6,99–7,02 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,08–7,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30–7,33 (2H, d, J = 7,8Hz), 9,24 (1H,s).
  • BEISPIEL 23
  • 6-[3-(3,4-Bis-HydroxymetHyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol
  • a) 6-{3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-(1,1,2,2-tetramethyl-propoxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(j) anloger Weise wird durch Umsetzung von 24 mg (0,1 mmol) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenol und 3,4 mg (0,11 mmol) 80 %igem Natriumhydrid in 2 ml Dimethylformamid mit 50 mg (0,1 mmol) 4-Brommethyl-1-(t-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-(t-butyl-dimethyl-silanyloxy methyl)-benzol in 4 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 50 mg; Ausbeute = 77 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,06 (6H, s), 1,11–1,14 (3H, d), 1,19–1,48 (6H, m), 2,56–2,58 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,95 (2H, s), 6,67–6,71 (3H, m), 7,07–7,13 (1H, m), 7,21–7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32–7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, s).
  • b) 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 50 mg (0,08 mmol) 6-{3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-(1,1,2,2-tetramethyl-propoxymethyl)-benzyloxy]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol mit 0,17 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF ein farbloses Öl erhalten (m = 29 mg; Ausbeute = 94 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,11 (6H, s), 1,20–1,23 (3H, d), 1,33–1,56 (6H, m), 2,60–2,69 (1H, m), 3,64 (2H, OH, s), 4,66 (4H, s), 5,04 (2H, s), 6,76–6,78 (3H, m), 7,15–7,38 (4H, m).
  • BEISPIEL 24
  • 4-[3-[5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenol.
  • a) (2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl)-methanol.
  • In zu Beispiel 3(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 115 mg (3 mmol) Natriumborhydrid mit 580 mg (3 mmol) 2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3-dioxin-6-carbaldehyd in 15 ml Methanol und 10 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein weißer Feststoff erhalten (m = 500 mg; Ausbeute = 85 %).
    F. = 42–44 °C.
  • b) 6-Brommethyl-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin.
  • In zu Beispiel 3(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,5 ml (5,6 mmol) Trioctylphosphin und 1,9 g (5,6 mmol) Kohlenstofftetrabromid mit 500 mg (2,6 mmol) (2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-methanol in 20 ml Ethylether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 8 – Heptan 92) ein farbloses Öl erhalten (m = 445 mg; Ausbeute = 67 %).
  • c) 6-[3-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-ylmethoxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 44 mg (0,2 mmol) 3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenol und 6,2 mg (0,22 mmol) 80 %igem Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid mit 52 mg (0,2 mmol) 6-Brommethyl-2,2-dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin in 5 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein farbloses Öl erhalten (m = 43 mg; Ausbeute = 55 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,15 (6H, s), 1,21–1,23 (3H, d), 1,23–1,54 (6H, m), 2,65 (1H, m), 4,86 (2H, s), 4,93 (2H, s), 6,78–6,85 (4H, m), 7,07 (1H, s), 7,20–7,26 (2H, m).
  • d) 4-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenol.
  • In zu Beispiel 8(k) analoger Weise wird durch Umsetzung von 43 mg (0,1 mmol) 6-[3-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[1,3]dioxin-6-yl-methoxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol in 2 ml Lösung (5 ml Essigsäure + 2,5 ml THF + 1,25 ml Wasser) ein farbloses Öl erhalten (m = 12 mg; Ausbeute = 31 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,12 (6H, s), 1,19–1,22 (3H, d), 1,32–1,56 (6H, m), 2,59–2,68 (1H, m), 4,81 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,74–6,79 (3H, m), 6,85–6,89 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, s), 7,15–7,22 (2H, m), 7,69 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 25
  • 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • a) 3-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 53 mg (1,8 mmol) Natriumhydrid mit 600 mg (1,5 mmol) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd und 560 mg (1,8 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 30 ml THF ein farbloses Öl erhalten (m = 830 mg; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 086 (9H, s), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 6,86–7,04 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 11,6 Hz), 7,08–7,14 (1H, m), 7,24–7,32 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,55 (1H, s).
  • b) 2-[5-(3-{3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 236 mg (0,43 mmol) 3-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl in 1 ml Ether mit einer Lösung von 29 mg (1,18 mmol) Magnesium und 300 mg (1,07 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 2 ml THF unter Katalyse mit 10 mg (0,019 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein gelbliches Öl erhalten (m = 34 mg; Ausbeute = 12 %).
    1H-NMR (CDCl3): –0,02 (6H, s), 0,00 (6H, s), 0,82 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,06–1,08 (6H, d), 1,13–1,70 (12H, m), 2,48–2,54 (2H, t), 3,27–3,36 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,93–6,97 (3H, m), 7,10–7,19 (3H, m), 7,27 (2H, s), 7,46 (1H, s).
  • c) [2-Hydroxymethyl-5-(2-{3-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl]-phenyl}-vinyl)-phenyl]-methanol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 67 mg (0,1 mmol) 2-{5-(3-{3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydropyran mit 0,2 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF ein gelbliches Öl erhalten (m = 44 mg; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,20 (6H, d), 1,43–1,82 (12H, m), 2,61–2,67 (2H, t), 3,42 (1H, m), 3,91 (1H, m), 4,69 (1H, m), 4,75 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,09 (3H, m), 7,26 (2H, m), 7,29–7,35 (2H, m), 7,42–7,45 (1H, m), 7,51 (1H, s).
  • d) 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 0,09 ml konzentrierte Schwefeläsure werden zu 44 mg (0,1 mmol) [2-Hydroxymethyl-5-(2-{3-[5-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hexyl)-phenyl}-vinyl)-phenyl]-methanol in 1 ml THF und 1 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird 48 Stunden auf 40 °C gehalten. Dann wird Wasser zugegeben und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird in einem Ether-Hexan-Gemisch verrieben und dann abfiltriert und getrocknet.
    Weißliche Kristalle. m = 15 mg; Ausbeute = 42 %. F. = 115–117 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,49–1,66 (6H, m), 2,62–2,65 (2H, t), 4,74 (2H, s), 4,77 (2H, s), 7,10–7,51 (9H, m).
  • BEISPIEL 26
  • 7-{4-[2-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • a) 4-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden durch Umsetzung von 61 mg (2,03 mmol) Natriumhydrid mit 667 mg (1,69 mmol) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(t-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd und 623 mg (2,03 mmol) (4-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 15 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) weiße Kristalle erhalten (m = 790 mg; Ausbeute = 85 %).
    F. = 80–81 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 4,64 (2H, s), 4,66 (2H, s), 6,88–7,04 (2H, q), 7,25–7,30 (4H, m), 7,35–7,38 (2H, d), 7,48 (1H, s).
  • b) 2-[6-(4-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy}-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 390 mg (0,71 mmol) 4-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl in 1 ml Ether mit einer Lösung von 48 mg (1,96 mmol) Magnesium und 520 mg (1,77 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 2 ml THF unter Katalyse mit 15 mg (0,028 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97 ein gelbliches Öl erhalten (m = 347 mg; Ausbeute = 72 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s), 1,08–1,10 (6H, d), 1,13–1,74 (14H, m), 2,48–2,54 (2H, t), 3,31–3,39 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,04–7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29–7,34 (4H, m), 7,49 (1H, s).
  • c) 7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure mit 335 mg (0,49 mmol) 2-[6-(4-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran in 5 ml THF und 5 ml Wasser weiße Kristalle erhalten (m = 94 mg; Ausbeute = 52 %).
    F. = 112–114 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,38 (6H, m), 1,64 (2H, m), 2,61 (2H, t), 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s), 7,06–7,25 (4H, m), 7,347,49 (5H, m).
  • BEISPIEL 27
  • 6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • a) 2-[5-(4-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydopyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 375 mg (0,68 mmol) 4-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl in 1 ml Ether mit einer Lösung von 46 mg (1,88 mmol) Magnesium und 478 mg (1,71 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 2 ml THF unter Katalyse mit 15 mg (0,028 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein gelbliches Öl erhalten (m = 278 mg; Ausbeute = 61 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,84 (9H, s), 0,86 (9H, s), 1,08–1,10 (6H, d), 1,18–1,73 (12H, m), 2,49–2,55 (2H, t), 3,36–3,39 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,59 (1H, m), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (2H, s), 7,05–7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29–7,34 (4H, m), 7,48 (1H, s).
  • b) 6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure mit 265 mg (0,4 mmol) 2-[5-(4-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}- phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydropyran in 5 ml THF und 5 ml Wasser weiße Kristalle erhalten (m = 73 mg; Ausbeute = 51 %).
    F. = 102–104 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,47 (4H, m), 1,63 (2H, m), 2,63 (2H, t), 4,72 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,99–7,15 (2H, dd, J = 16,5 Hz, J' = 5 Hz), 7,15–7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,31–7,34 (1H, m), 7,40–7,44 (3H, d, J = 8Hz), 7,50 (1H,s).
  • BEISPIEL 28
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-1-methyl-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 1-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethanon.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 34,7 g (0,22 mol) t-Butyl-dimethylsilanylchlorid mit 15,68 g (0,1 mol) 3,5-Dihydroxyacetophenon und 611 mg Dimethylaminopyridin in 30,7 ml (0,22 mmol) Triethylamin und 160 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein orangefarbenes Öl erhalten (m = 33,22 g; Ausbeute = 8,7 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (12H, s), 0,78 (18H, s), 2,33 (3H, s), 6,32–6,33 (1H, t), 6,82 (1H, s), 6,83 (1H, s).
  • b) 3-Brom-{2-[3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propenyl}-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden durch Umsetzung von 362 mg (12 mmol) Natriumhydrid mit 3,8 g (10 mmol) 1-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-ethanon und 3,68 g (12 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 75 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) Kristalle erhalten (m = 2,12 g; Ausbeute = 52 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 2,03 (3H, d), 6,14 (3H, s), 6,22 (1H, s), 6,77–6,89 (2H, m), 7,00–7,08 (2H, m).
  • c) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propenyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,04 g (2 mmol) 3-Brom-{2-[3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propenyl}-phenyl in 2,5 ml Ether mit einer Lösung von 134 mg (5,5 mmol) Magnesium und 1,47 g (5 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 5 ml THF unter Katalyse mit 43 mg (0,08 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan)dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein gelbliches Öl erhalten (m = 1,08 g; Ausbeute = 66 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,85 (18H, s), 1,10–1,76 (20H, m), 2,04 (3H, d), 2,31–2,37 (2H, t), 3,36 (1H, m), 3,84 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,14–6,31 (4H, m),6,67–6,93 (4H, m).
  • d) 7-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propenyl}-phenyl)-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,28 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1,06 g (1,1 mmol) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenylpropenyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy}-tetrahydropyran in 25 ml THF und 25 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbes Öl erhalten (m = 420 mg; Ausbeute = 43 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,85 (18H, s), 1,12 (N, s), 1,19–1,51 (8H, m), 2,04 (3H, d), 2,31–2,38 (2H, t), 6,14–6,19 (3H, m), 6,31 (1H, s), 6,68–6,79 (3H, m), 6,88–6,94 (1H, t).
  • e) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-1-methyl-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise werden durch Umsetzung von 402 mg (0,69 mmol) 7-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-propenyl}-phenyl)-2-methyl-heptan-2-ol mit 1,4 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) weiße Kristalle erhalten (m = 176 mg; Ausbeute = 72 %). F. = 113–114 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,20–1,44 (8H, m), 2,12–2,13 (3H, d), 2,33–2,39 (2H, t), 2,89 (1H, OH, s), 6,19–6,20 (2H, d, J = 2 Hz), 6,30–6,35 (2H, m), 6,80–6,90 (3H, m), 7,01–7,07 (1H, t), 7,98 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 29
  • 5-{2-[3-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 2-[5-(3-{3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,59 g (5,64 mmol) 3-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl in 7 ml Ether mit einer Lösung von 377 mg (15,5 mmol) Magnesium und 3,94 g (14,1 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 14 ml THF unter Katalyse mit 121 mg (0,23 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]di chlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbliches Öl erhalten (m = 2,65 g; Ausbeute = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,21 (6H, d), 1,48–1,63 (18H, m), 1,87–2,01 (6H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,41–3,45 (1H, m), 3,61–3,65 (2H, m), 3,90–3,97 (3H, m), 4,69 (1H, m), 5,45–5,46 (2H, d), 6,70 (1H, s), 6,87 (2H, s), 7,03–7,08 (3H, m), 7,21–7,30 (3H, m).
  • b) 5-{2-[3-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,75 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 2,58 g (4,46 mmol) 2-[5-(3-{3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-pentyloxy-tetrahydropyran in 15 ml THF und 15 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) weiße Kristalle erhalten (m = 680 mg; Ausbeute = 47 %).
    F. = 145–147 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,31–1,64 (6H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 2,83 (1H, OH, s), 6,34 (1H, s), 6,54 (2H, s), 6,96 (2H, m), 7,04–7,06 (1H, d, J = 7 Hz), 7,20–7,36 (3H, m), 8,64 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 30
  • 5-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-hepyl)-phenoxymethyl]-benzol-1,3-diol
  • a) 3,5-Dihydroxybenzoesäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 44 ml (0,8 mol) konzentrierter Schwefelsäure mit 61,65 g (0,4 mol) 3,5-Dihydroxybenzoesäure in 600 ml Methanol ein weißes Pulver erhalten (m = 63,86 g; Ausbeute = 95 %). F. = 162–163 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 3,85 (3H, s), 6,59–6,61 (1H, t), 7,02–7,03 (2H, d), 8,67 (2H, s).
  • b) 3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoesäuremethylester.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 126 g (836 mmol) t-Butyldimethylsilanylchlorid mit 63,86 g (380 mmol) 3,5-Dihydroxybenzoesäuremethylester, 2,32 g Dimetnylaminopyridin in 116,5 ml (836 mmol) Triethylamin und 600 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 30 – Heptan 90) ein gelbes Öl erhalten (m = 113,46 g; Ausbeute = 75 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 3,68 (3H, s), 6,31–6,32 (1H, t), 6,91–6,92 (2H, d).
  • c) [3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-methanol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 144 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol bei –78 °C mit 18,86 g (47 mmol) 3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzoesäuremethylester ein farbloses Öl erhalten (m = 16,97 g; Ausbeute = 98 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,36–4,38 (2H, d), 6,05–6,07 (1H, t), 6,27–6,28 (2H, d).
  • d) 1-Brommethyl-3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzol.
  • In zu Beispiel 3(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 45,6 ml (92 mmol) Trioctylphosphin und 33,56 g (101 mmol) Kohlenstofftetrabromid mit 16,95 g (46 mmol) [3,5-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-methanol in 300 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) ein farbloses Öl erhalten (m = 15,61 g; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,16 (2H, s), 6,05–6,07 (1H, t), 6,28–6,29 (2H, d).
  • e) 3-Brom-[3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzyloxy]-phenyl.
  • Zu einer Lösung von 865 mg (5 mmol) 3-Bromphenol und 3,24 g (7,5 mmol) 1-Brommethyl-3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzol in 80 ml 2-Butanon werden 1,04 g (7,5 mmol) Kaliumcarbonat und 166 mg (1 mmol) Kaliumiodid zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 6 Stunden am Rückfluss gehalten und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird anschließend in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 15 – Heptan 85) gereinigt. Gelbliches Öl. m = 1,09 g. Ausbeute = 42 %.
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,78 (18H, s), 4,76 (2H, s), 6,09–6,11 (1H, t), 6,31–6,32 (2H, d), 6,67–6,71 (1H, m), 6,87–6,98 (3H, m).
  • f) 2-(6-{3-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzyloxy-phenyl}-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,06 g (2 mmol) 3-Brom-[3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzyloxy]-phenyl in 2,5 ml Ether mit einer Lösung von 135 mg (5,56 mmol) Magnesium und 1,47 g (5 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 5 ml THF unter Katalyse mit 45 mg (85 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein gelbes Öl erhalten (m = 793 mg; Ausbeute = 60 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,79 (18H, s), 1,00–1,02 (6H, d), 1,08–1,66 (14H, m), 2,35–2,42 (2H, t), 3,23–3,28 (1H, m), 3,74–3,78 (1H, m), 4,51 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,08–6,09 (1H, t), 6,34–6,35 (2H, d), 6,57–6,60 (3H, m), 6,95–7,02 (1H, t).
  • g) 5-{3-[6-Methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenoxymethyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 777 mg (1,18 mmol) 2-(6-{3-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzyloxy]-phenyl}-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran mit 2,4 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m = 505 mg; Ausbeute = 99 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,17–1,19 (6H, d), 1,29–1,84 (14H, m), 2,51–2,57 (2H, t), 3,50 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,73 (1H, m), 4,98 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,45 (2H, s), 6,72–6,75 (3H, m), 7,12–7,18 (1H, t).
  • h) 5-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenoxymethyl]-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,07 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 505 mg (1,18 mmol) 5-{3-[6-Methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenoxymethyl}-benzol-1,3-diol in 4 ml THF und 2 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) eine gelbliche Paste erhalten (m = 342 mg; Ausbeute = 84 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,05 (6H, s), 1,30–1,55 (8H, m), 2,50 (2H, m), 4,07 (1H, OH, s), 4,89 (2H, s), 6,12 (1H, s), 6,26 (2H, s), 6,74–6,78 (3H, m), 7,13–7,16 (1H, t).
  • BEISPIEL 31
  • 5-{2-[3-(7-Hyrdroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) Methyl-hept-6-enoat.
  • 320 mg (2,6 mmol) Dimethylaminopyridin und 8 ml (197 mmol) Methanol werden zu 4 g (31,2 mmol) Heptensäure in 100 ml Dichlormethan zugegeben. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt und mit 7,2 g (34,9 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen Nach 5 h wird der Niederschlag abfiltriert; das Filtrat wird eingedampft und in Ether aufgenommen. Die Etherphase wird mit 0,5N Salzsäure und anschließend mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan); das Produkt ist sehr flüchtig.
    Farbloses Öl. m = 4,1 g. Ausbeute = 92 %.
    1H-NMR: 1,36–1,47 (2H, m), 1,58–1,70 (2H, m), 2,02–2,11 (2H, m), 2,29–2,34 (2H, t), 3,67 (3H, s), 4,93–5,04 (2H, m), 5,71–5,87 (1H, m).
  • b) 7-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl)-vinyl}-phenyl)-hept-6-ensäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,41 g (3,07 mmol) 3-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl)-vinyl}-phenyl in 15 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 8 ml (4 mmol) 9-Borabicycl[3,3,1]nonan 0,5M/THF und 567 mg (4 mmol) Methyl-hept-6-enoat in 6 ml THF bei 0 °C und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbes Öl erhalten (m = 971 mg; Ausbeute = 61 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,46–1,93 (20H, m), 3,67 (3H, s), 3,61–3,67 (2H, m), 3,89–3,98 (2H, m), 5,45–5,46 (2H, d), 6,18–6,43 (2H, m}, 6,70 (1H, s), 6,87–6,89 (2H, t), 6,97–7,04 (2H, m), 7,20–7,34 (3H, m), 7,45 (1H, s).
  • c) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-oct-7-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,2 ml (6,6 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 859 mg (1,65 mmol) 7-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-hept-6-ensäuremethylester in 10 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 306 mg; Ausbeute = 36 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22 (6H, s), 1,46–1,87 (20H, m), 3,61–3,67 (2H, m), 3,89–3,98 (2H, m), 5,45–5,46 (2H, m), 6,20–6,43 (2H, m), 6,70 (1H, s), 6,87–6,88 (2H, m), 7,04–7,06 (2H, m), 7,21–7,34 (3H, m), 7,45 (1H, s).
  • d) 5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,037 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 374 mg (0,72 mmol) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-oct-7-en-2-ol in 4 ml THF und 2 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein beiges Pulver erhalten (m = 40 mg; Ausbeute = 16 %). F. = 152–154 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,48 (6H, m), 2,24–2,26 (2H, m), 2,36 (1H, OH, s), 6,23–6,42 (3H, m), 6,53–6,54 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,23–7,29 (3H, m), 7,42 (1H, s), 8,57 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 32
  • 5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 7-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-heptansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,51 g (3,28 mmol) 3-Brom-{2-[3-(tetrahydropyran-2-yl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl in 15 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 9,85 ml (4,92 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan 0,5M/THF und 520 mg (3,61 mmol) Methyl-hept-6-enoat in 5 ml THF bei 0 °C und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,75 g; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,34–1,92 (22H, m), 2,57–2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,61–3,66 (2H, m), 3,89–3,98 (2H, m), 5,45–5,46 (2H, d), 6,69–6,70 (1H, d), 6,87–6,88 (2H, t), 7,03–7,10 (3H, m), 7,21–7,35 (3H, m).
  • b) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-octan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 4,45 ml (13,3 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 1,73 g (3,31 mmol) 7-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)- heptansäuremethylester in 20 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,2 g; Ausbeute = 69 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,28–1,87 (22H, m), 2,57–2,60 (2H, t), 3,65 (2H, m), 3,93 (2H, m), 5,46 (2H, m), 6,50–6,78 (2H, m), 6,88 (1H, s), 6,98–7,08 (3H, m), 7,25–7,29 (3H, m).
  • c) 5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,06 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1,15 g (2,21 mmol) 8-(3-{2-[3,5-Bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-octan-2-ol in 20 ml THF und 10 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) rosafarbene Kristalle erhalten (m = 331 mg; Ausbeute = 42 %). F. = 127–128 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,16 (6H, s), 1,40 (8H, m), 1,70 (2H, m), 2,66–2,69 (2H, t), 4,16 (1H, OH, s), 6,27 (1H, s), 6,55 (2H, s), 7,13–7,20 (3H, m), 7,33–7,39 (1H, t), 7,47–7,51 (2H, m), 9,37 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 33
  • 4-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenlyl-vinyl}-benzol-1,2-diol.
  • a) 3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzaldehyd.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 68,36 g (0,44 mol) Tributyldimethylsilanylchlorid mit 27,62 g (0,2 mol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 1,23 g Dimethylaminopyridin in 61,5 ml (0,44 mmol) Triethylamin und 900 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 5 – Heptan 95) ein orangefarbenes Öl erhalten (m = 69,82 g; Ausbeute = 95 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,01 (6H, s), 0,02 (6H, s), 0,79 (18H, s), 6,72–6,75 (1H, dd, J = 5Hz, J' = 1,9Hz), 7,14–7,18 (2H, m), 9,60 (1H, s).
  • b) 3-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl}-vinyl]-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 543 mg (18 mmol) Natriumhydrid mit 5,5 g (15 mmol) 3,4-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzaldehyd und 5,53 g (18 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäurethylester in 120 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) ein farbloses Öl erhalten (m = 5,38 g; Ausbeute = 69 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,20 (6H, s), 0,21 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 6,76–6,83 (2H, m), 6,94–7,00 (3H, m), 7,15–7,25 (1H, m), 7,32–7,39 (2H, m), 7,61–7,62 (1H, m).
  • c) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,73 g (3,32 mmol) 3-Brom-[2-{3,4-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl}-vinyl]-phenyl in 4 ml Ether mit einer Lösung von 222 mg (9,13 mmol) Magnesium und 2,43 g (8,3 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 8 ml THF unter Katalyse mit 72 mg (0,14 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein farbloses Öl erhalten (m = 1,4 g; Ausbeute = 65 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,18–1,20 (6H, d), 1,26–1,83 (14H, m), 2,58–2,64 (2H, t), 3,38–3,47 (1H, m), 3,92–3,98 (1H, m), 4,69–4,71 (1H, m), 6,78–7,06 (6H, m), 7,20–7,32 (3H, m).
  • d) 4-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,118 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1,38 g (2,11 mmol) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran in 20 ml THF und 10 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 45 – Heptan 55) ein flaumig aussehender Feststoff erhalten (m = 522 mg; Ausbeute = 77 %). F. = 138–139 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,37–1,44 (6H, m), 1,62–1,68 (2H, m), 2,58–2,64 (2H, t), 6,82–6,95 (4H, m), 7,01–7,08 (2H, m), 7,19–7,30 (3H, m), 7,58 (1H, OH, s), 7,69 (1H, OH, s).
  • EXEMPLE 34
  • 3-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzaldehyd.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 42,72 g (0,275 mol) t-Butyldimethylsilanylchlorid mit 30,53 g (0,2 mol) 3-Hydroxybenzaldehyd und 1,52 g Diethylaminopyridin in 38,5 ml (0,275 mmol) Triethylamin und 300 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 55,86 g; Ausbeute = 95 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,20 (6H, s), 0,98 (9H, s), 7,06–7,10 (1H, m), 7,24–7,48 (3H, m), 9,93 (1H, s).
  • b) {3-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-phenoxy}-t-butyl-dimethyl-silan.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 543 mg (18 mmol) Natriumhydrid mit 3,55 g (15 mmol) 3-t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzaldehyd und 5,53 g (18 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 100 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) ein farbloses Öl erhalten (m = 3,73 g; Ausbeute = 64 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 6,74–6,78 (1H, dd, J = 4,7 Hz, J' = 1,5 Hz), 6,92–7,01 (3H, m), 7,08–7,25 (3H, m), 7,35–7,42 (2H, t), 7,65–7,66 (1H, t).
  • c) t-Butyl-dimethyl-[3-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-phenoxy]-silan.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,30 g (3,32 mmol) {3-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-phenoxy}-t-butyl-dimethyl-silan in 4 ml Ether mit einer Lösung von 222 mg (9,13 mmol) Magnesium und 2,43 g (8,3 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 8 ml THF unter Katalyse mit 72 mg (0,14 mmol) [1,2-Bis(diphenyl-phosphino)ethan]dichlornickel und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein farbloses Öl erhalten (m = 1,28 g; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,18–1,20 (6H, d), 1,25–1,83 (14H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 3,38–3,47 (1H, m), 3,92–3,98 (1H, m), 4,69–4,71 (1H, m), 6,71–6,76 (1H, dd), 6,97–6,99 (1H, t), 7,06–7,34 (6H, m).
  • d) 3-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,133 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1,25 g (2,39 mmol) t-Butyl-dimethyl-[3-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-phenoxy]-silan in 20 ml THF und 10 ml Wasser nach Kristallisation in einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch weiße Kristalle erhalten (m = 697 mg; Ausbeute = 90 %). F. = 96–97 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,22 (6H, s), 1,31–1,45 (6H, m), 1,60–1,70 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 5,46 (1H, OH, s), 6,71–6,75 (1H, dd, J = 6,2 Hz, J' = 1,7 Hz), 6,99–7,08 (5H, m), 7,18–7,33 (4H, m).
  • BEISPIEL 35
  • 6-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • a) 5-Bromisophthalsäure.
  • 33,23 g (0,2 mol) Isophthalsäure und 37,42 g (0,12 mol) Silbersulfat werden in 330 ml Schwefelsäure gelöst. Anschließend werden innerhalb von 1 Stunde 13,3 ml (0,26 mol) Brom zugegeben. Die Lösung wird 24 h auf 55 °C gehalten. Das Medium wird dann in Eiswasser gegossen; der unlösliche Anteil wird abfiltriert und in Ethylacetat wieder aufgenommen. Der verbliebene Feststoff wird mit Wasser aufgenommen und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert; das Filtrat wird angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
    Weißes Pulver. m = 42,1 g. Ausbeute = 86 %. F. = 285–287 °C.
    1H-NMR (DMSO): 8,40 (2H, s), 8,57 (1H, t), 13,76 (2H, COOH, s).
  • b) (3-Brom-5-hydroxymethyl-phenyl)-methanol.
  • In zu Beispiel 1(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 690 mg Boran 1M/THF mit 42,06 g (0,172 mol) 5-Bromisophthalsäure in 420 ml THF nach Verreiben in Heptan ein weißes Pulver erhalten (m = 28,19 g; Ausbeute = 76 %). F. = 85–88 °C.
    1H-NMR (DMSO): 4,65 (4H, s), 5,48 (2H, OH, s), 7,41 (1H, s), 7,52 (2H, s).
  • c) 1-Brom-3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzol.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 44,43 g (0,286 mol) t-Butyldimethylsilanylchlorid mit 28,18 g (0,13 mol) (3-Brom-5-hydroxymethyl-phenyl)-methanol, 794 mg Dimethylaminopyridin in 40 ml (0,286 mmol) Triethylamin und 700 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) ein gelbliches Öl erhalten
    (m = 50,84 g; Ausbeute = 98 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,59 (4H, s), 7,10 (1H, s), 7,22 (2H, s),
  • d) 3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd.
  • In zu Beispiel 4(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 13,5 ml (33,75 mmol) n-Butyllithium 2,5M/Hexan bei –78°C mit 13,4 g (30 mmol) 1-Brom-3,5-bis(t-butyldimethyl-silanyloxymethyl)-benzol in 140 ml THF sowie nach 30 Minuten mit 2,55 ml (33 mmol) Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 60 – Heptan 40) ein gelbliches Öl erhalten (m = 9,5 g; Ausbeute = 80 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,68 (4H, s), 7,48 (1H, s), 7,58 (2H, s), 9,89 (1H, s).
  • e) 3-Brom-[2-{3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 362 mg (12 mmol) Natriumhydrid mit 3,95 g (10 mmol) 3,5-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd und 3,61 g (12 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 80 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 10 – Heptan 90) ein gelbliches Öl erhalten (m = 4,93 g; Ausbeute = 90 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 4,63 (4H, s), 6,84–7,01 (2H, q), 7,05–7,12 (2H, m), 7,21–7,30 (4H, m), 7,52–7,53 (1H, t).
  • f) 5-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-pentansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,64 g (3 mmol) 3-Brom-[2-{3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl in 20 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 9 ml (4,5 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan 0,5M/THF von 0 °C und 397 mg (3,3 mmol) Methyl-pent-4-enoat in 5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 40 – Heptan 80) ein gelbliches Öl erhalten (m = 1,14 g; Ausbeute = 65 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,37–1,77 (6H, m), 2,50–2,55 (2H, t), 3,54 (3H, s), 4,63 (4H, s), 6,93–6,96 (3H, m), 7,08–7,22 (6H, m).
  • g) 6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methylhexan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,6 ml (7,73 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 1,13 g (1,93 mmol) 5-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-pentansäuremethylester in 10 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 886 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,09 (6H, s), 1,14–1,60 (6H, m), 2,50–2,56 (2H, t), 4,63 (4H, s), 6,94–6,96 (3H, m), 7,08–7,22 (6H, m).
  • h) 6-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 858 mg (1,47 mmol) 6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl)-phenyl)-2-methyl-hexan-2-ol mit 3,25 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat) eine weiße Paste erhalten (m = 460 mg; Ausbeute = 88 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,20 (6H, s), 1,37–1,71 (6H, m), 2,61–2,67 (2H, t), 4,69 (4H, s), 7,03–7,17 (3H, m), 7,23–7,34 (4H, m), 7,42 (2H, s).
  • BEISPIEL 36
  • 3-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • a) 7-(3-{2[t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-heptansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,17 g (3 mmol) {3-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-phenoxy}-t-butyl-dimethyl-silan in 12 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 9 ml (4,5 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan 0,5M/THF von 0 °C und 470 mg (3,3 mmol) Methylhex-5-enoat in 5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 40 – Heptan 80) ein gelbliches Öl erhalten (m = 270 mg; Ausbeute = 20 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,22 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,33–1,39 (4H, m), 1,55–1,63 (4H, m), 2,27–2,33 (2H, t), 2,58–2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 6,72–6,76 (1H, m), 6,97–6,99 (1H, t), 7,08–7,34 (8H, m).
  • b) 8-(3-(2-{3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-octan-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,77 ml (2,29 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 259 mg (0,57 mmol) 7-(3-{2-[t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-heptansäuremethylester in 3 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) eine gelbliche Paste erhalten (m = 219 mg; Ausbeute = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,21 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,20 (6H, s), 1,28–1,43 (8H, m), 1,61–1,65 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 6,72–6,76 (1H, m), 6,97–6,99 (1H, t), 7,06–7,35 (8H, m).
  • c) 3-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-phenol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 207 mg (0,46 mmol) 8-(3-{2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-octan-2-ol mit 0,5 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein weißes Pulver erhalten (m = 203 mg; Ausbeute = 32 %).
    F. = 142–143 °C.
    1H-NMR (DMSO): 1,05 (6H, s), 1,30 (8H, m), 1,59 (2H, m), 2,55–2,61 (2H, t), 4,03 (1H, OH, s), 6,66–6,69 (1H, dd, J = 6,3 Hz, J' = 1,6 Hz), 6,96–7,28 (7H, m), 7,36–7,39 (2H, d, J = 7,7 Hz).
  • BEISPIEL 37
  • 7-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • a) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,40 g (4,38 mmol) 3-Brom-[2-{3,5-bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl mit einer Lösung von 293 mg (12 mmol) Magnesium und 3,12 g (10,6 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethylhexyloxy)-tetrahydropyran in 10 ml THF unter Katalyse mit 94 mg (0,178 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein farbloses Öl erhalten (m = 2,05 g; Ausbeute = 69 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (12H, s), 0,84 (18H, s), 1,06–1,08 (6H, d), 1,13–1,71 (14H, m), 2,47–2,53 (2H, t), 3,29–3,33 (1H, m), 3,80–3,84 (1H, m), 4,57–4,59 (1H, m), 4,63 (4H, s), 6,94–6,97 (3H, m), 7,08–7,22 (6H, m).
  • b) 7-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 2,04 g (3 mmol) 2-[6-(3-{2-[3,5-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran in 30 ml THF und 10 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 80 – Heptan 20) weiße Kristalle erhalten (m = 646 mg; Ausbeute = 58 %). F. = 108–109 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,18 (6H, s), 1,37–1,43 (6H, m), 1,63–1,68 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 4,29–4,34 (2H, OH, t), 4,64 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,06–7,11 (3H, m), 7,18–7,30 (4H, m), 7,42–7,43 (2H, d).
  • BEISPIEL 38
  • 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • a) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,40 g (4,38 mmol) 3-Brom-[2-{3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-vinyl]-phenyl mit einer Lösung von 293 mg (12 mmol) Magnesium und 3,12 g (10,6 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 10 ml THF unter Katalyse mit 94 mg (0,178 mmol [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein farbloses Öl erhalten (m = 2,31 g; Ausbeute = 77 %).
    1H-NMR (CDCl3): –0,02 (6H, s), 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,06–1,08 (6H, d), 1,13–1,71 (14H, m), 2,47–2,53 (2H, t), 3,28–3,33 (1H, m), 3,80–3,84 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6,93–6,97 (3H, m), 7,10–7,27 (5H, m), 7,46 (1H, s).
  • b) 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,56 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 2,30 g (3,37 mmol) 2-[6-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-1,1-dimethyl-hexyloxy]-tetrahydropyran in 30 ml THF und 10 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 80 – Heptan 20) weiße Kristalle erhalten (m = 475 mg; Ausbeute = 38 %). F. = 93–95 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s), 1,28–1,42 (6H, m), 1,62–1,68 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 3,50 (2H, OH, s), 4,66 (2H, s), 4,70 (2H, s), 7,00–7,14 (3H, m, 7,22–7,32 (4H, m), 7,39–7,44 (1H, dd,) = 6,2 Hz, J' = 1,55 Hz), 7,47 (1H, s).
  • BEISPIEL 39
  • 7-{3-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • a) (4-Brombenzyloxy)-t-butyl-dimethyl-silan.
  • In zu Beispiel 3(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 54,3 g (0,36 mol) t-Butyldimethylsilanylchlorid mit 56,1 g (0,3 mol) (4-Brom-phenyl)-methanol, 8,8 g (72 mmol) Dimethylaminopyridin in 100 ml Triethylamin und 150 ml Dimethylformamid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Heptan) ein grünes Öl erhalten (m = 81 g; Ausbeute = 90 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 4,58 (2H, s), 7,08–7,11 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33–7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz).
  • b) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd.
  • In zu Beispiel 4(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 13,2 g n-Butyllithium 2,5M/Hexan bei –78 °C mit 9,04 g (30 mmol) (4-Brombenzyloxy)-t-butyl-dimethyl-silan in 90 ml THF und nach 30 Minuten mit 2,55 ml (33 mmol) Dimethylformamid und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 5 – Heptan 60) ein gelbliches Öl erhalten (m = 3,64 g; Ausbeute = 48 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,83 (9H, s), 4,69 (2H, s), 7,35–7,38 (2H, d, J = 8,07 Hz), 7,71–7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz).
  • c) {4-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-benzyloxy}-t-butyl-dimethyl-silan.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise werden durch Umsetzung von 513 mg (17 mmol) Natriumhydrid mit 3,64 g (14 mmol) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzaldehyd und 5,36 g (17 mmol) (3-Brombenzyl)-phosphonsäureethylester in 90 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 5 – Heptan 95) weiße Kristalle erhalten (m = 4,61 g; Ausbeute = 82 %). F. = 65–67 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,10 (6H, s), 0,93 (9H, s), 4,74 (2H, s), 6,95–7,13 (2H, dd, J = 11,9 Hz, J' = 16,3 Hz), 7,17–7,25 (1H, m), 7,30–7,48 (6H, m), 7,64–7,66 (1H, t).
  • d) t-Butyl-dimethyl-[4-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl}-vinyl)-benzyloxy]-silan.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,77 g (4,38 mmol) {4-[2-(3-Bromphenyl)-vinyl]-benzyloxy}-t-butyl-dimethyl-silan mit einer Lösung von 293 mg (12 mmol) Magnesium und 3,12 g (10,6 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 10 ml THF unter Katalyse mit 94 mg (0,178 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 3 – Heptan 97) ein farbloses Öl erhalten (m = 1 g; Ausbeute = 43 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,00 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,07–1,09 (6H, d), 1,24–1,53 (14H, m), 2,48–2,54 (2H, t), 3,30–3,34 (1H, m), 3,81–3,85 (1H, m), 4,58 (1H, m), 4,63 (2H, s), 6,94–6,97 (3H, m), 7,11–7,21 (5H, m), 7,35–7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz).
  • e) 7-{3-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol.
  • In zu Beispiel 25(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 1 g (1,86 mmol) t-Butyl-dimethyl-[4-(2-{3-[6-methyl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl]-phenyl)-vinyl)-benzyloxy]-silan in 20 ml THF und 10 ml Wasser nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 50 – Heptan 50) weiße Kristalle erhalten (m = 350 mg; Ausbeute = 56 %). F. = 105–107 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (6H, s), 1,28–1,43 (6H, m), 1,63–1,69 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 4,67 (2H, s), 7,06–7,09 (3H, m), 7,23–7,36 (5H, m), 7,48–7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz).
  • BEISPIEL 40
  • 4-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol.
  • a) 7-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-hept-6-ensäuremethylester.
  • Zu einer Lösung von 1,33 g (2,56 mmol) 3-Brom-[2-{3,4-bist-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl}-vinyl]-phenyl und 444 mg (3,1 mmol) Methyl-hept-6-enoat in 20 ml Dimethylformamid werden 0,43 ml Triethylamin und 72 mg (0,077 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium zugegeben. Das Medium wird 3 Tage auf 75 °C gehalten. Es wird dann in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 5 – Heptan 95) gereinigt.
    Gelbes Öl. (m = 318 mg; Ausbeute = 21 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 1,00 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,48–1,55 (2H, m), 1,64–1,78 (2H, m), 2,21–2,29 (2H, m), 2,32–2,41 (2H, t), 3,67 (3H, s), 6,18–6,30 (1H, 20 m), 6,37–6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,79–7,02 (6H, m), 7,14–7,43 (2H, m), 7,62 (1H, s).
  • b) 8-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-oct-7-en-2-ol
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 ml (3 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 305 mg (0,52 mmol) 7-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-hept-6-ensäuremethylester in 6 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 190 mg; Ausbeute = 63 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,21 (6H, s), 0,23 (6H, s), 0,99 (9H, s), 1,01 (9H, s), 1,23 (6H, s), 1,38–1,62 (6H, m), 2,24–2,26 (2H, m), 6,20–6,32 (1H, m), 6,37–6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,79–7,02 (5H, m), 7,20–7,34 (3H, m), 7,44 (1H, s).
  • c) 4-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol.
  • In zu Beispiel 3(i) analoger Weise werden durch Umsetzung von 166 mg (0,286 mmol) 8-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-2-methyl-oct-7-en-2-ol mit 0,63 ml Tetrabutylammoniumfluorid 1M/THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 45 – Heptan 55) weiße Kristalle erhalten (m = 65 mg; Ausbeute = 64 %). F. = 116–118 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (6H, s), 1,47–1,54 (6H, m), 2,23–2,25 (2H, m), 6,19–6,31 (1H, m), 6,36–6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,82–7,33 (8H, m), 7,41 (1H, s).
  • BEISPIEL 41
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 3,5-Bis-ethoxymethoxy-benzoesäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 42,04 g (0,25 mol) 3,5-Dihydroxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dimethylformamid mit 18,09 g (0,6 mol) Natriumhydrid und 51,26 g (0,515 mol) Methoxymethylchlorid nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan) ein gelbes Öl erhalten (m = 37,72 g; Ausbeute = 62 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,25 (6H, t), 3,68–3,77 (4H, q), 3,89 (3H, s), 5,23 (4H, s), 6,92–6,94 (1H, t), 7,35–7,36 (2H, d).
  • b) (3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-methanol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 400 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol bei –78 °C mit 37,7 g (0,133 mol) 3,5-Bis(ethoxymethoxy)-benzoesäuremethylester und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 20 – Heptan 80) ein gelbes Öl erhalten (m = 38,1 g; Ausbeute = 86 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19–1,24 (6H, t), 3,67–3,76 (4H, q), 4,61 (2H, s), 5,19 (4H, s), 6,64–6,66 (1H, t), 6,69–6,70 (2H, d).
  • c) 3,5-Bis(ethoxymethoxy)-benzaldehyd.
  • 97 g (1,11 mol) Mangandioxid werden zu einer Lösung von 40,78 g (0,159 mol) (3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-methanol in 400 ml Dichlormethan zugegeben. Das Medium wird 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann über Kieselsäure filtriert; der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft.

  • Gelbes Öl. m = 36,51 g. Ausbeute = 90 °.
    1H-NMR (CDCl3): 1,20–1,25 (6H, t), 3,69–3,78 (4H, q), 5,25 (4H, s), 6,98–6,99 (1H, t), 7,20–7,21 (2H, d).
  • d) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl.
  • In zu Beispiel 1(g) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,05 g (68 mmol) Natriumhydrid mit 14,5 g (57 mmol) 3,5-Bi(ethoxymethoxy)-benzaldehyd und 20,88 g (68 mmol) 3-Brombenzyl phosphonsäureethylester in 350 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan 30 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m = 22,83 g; Ausbeute = 98 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,27 (6H, t), 3,70–3,79 (4H, q), 5,23 (4H, s), 6,68–6,69 (1H, t), 6,85–6,86 (2H, d), 6,93–7,07 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 2,55 Hz), 7,17–7,24 (1H, t), 7,35–7,41 (2H, t), 7,64–7,65 (1H, t).
  • e) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-ensäuremethylester.
  • In zu Beispiel 40(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 4,07 g (0,01 mol) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl in 50 ml Triethylamin mit 1,54 g (0,012 mol) Methyl-hex-5-enoat und unter Katalyse mit 112 mg (0,5 mmol) Palladiumacetat und 262 mg (1 mmol) Triphenylphosphin nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbes Öl erhalten (m = 2 g; Ausbeute = 44 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,78–1,89 (2H, m), 2,23–2,41 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,63–3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,17–6,28 (1H, m), 6,38–6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d), 7,05–7,07 (2H, d), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • f) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hept-6-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 6,9 ml (21 mmol) Methylmagnesiumbromid 3M/Ether mit 935 mg (2,06 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-ensäuremethylester in 20 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m = 352 mg; Ausbeute = 36 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,23 (6H, s), 1,18–1,28 (6H, m), 1,51–1,69 (4H, m), 2,21–2,26 (2H, m), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,21–6,33 (1H, m), 6,38–6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,87–6,88 (2H, d), 7,04–7,05 (2H, d), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • g) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,15 ml konzentrierter Schwefelsäure in 3 ml Methanol mit 314 mg (0,67 mmol) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hept-6-en-2-ol in 3 ml Methanol und 3 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 50 – Heptan 50) weiße Kristalle erhalten (m = 206 mg; Ausbeute = 91 %). F. = 60–64 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,24 (6H, s), 1,53–1,61 (4H, m), 2,17–2,22 (2H, m), 6,18–6,30 (1H, m), 6,35–6,36 (2H, d), 6,57 (2H, d), 6,89–7,03 (2H, m), 7,21–7,30 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,96 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 42
  • 5-{2-[3-(7-Ethyl-7-hydroxy-non-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hept-6-ensäuremethylester.
  • In zu Beispiel 40(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,03 g (2,5 mmol) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl in 30 ml Dimethylformamid mit 430 mg (3 mmol) Methyl-hept-6-enoat und 700 mg (5 mmol) Kaliumcarbonat und unter Katalyse mit 82 mg (0,1 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbliches Öl erhalten (m = 843 mg; Ausbeute = 72 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,47–1,85 (4H, m), 2,21–2,42 (4H, m), 3,66 (3H, s), 3,67–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,19–6,30 (1H, m), 6,37–6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,05–7,07 (2H, m), 7,21–7,41 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • b) 9-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-3-ethyl-non-8-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 1(i) analoger Weise wird durch Umsetzung von 7 ml Ethylmagnesiumbromid 1M/THF mit 824 mg (1,76 mmol) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hept-6-ensäuremethylester in 20 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 728 mg; Ausbeute = 83 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,81–0,89 (6H, m), 1,22–1,27 (6H, m), 1,34–1,51 (10H, m), 2,17–2,29 (2H, m), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,21–6,32 (1H, m), 6,37–6,43 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,87 (2H, d), 7,05–7,07 (2H, m), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • c) 5-{2-[3-(7-Ethyl-7-hydroxy-non-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 7 ml Methanol mit 700 mg (1,41 mmol) 9-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-3-ethyl-non-8-en-3-ol in 7 ml Methanol et 7 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) beige Kristalle erhalten (m = 477 mg; Ausbeute = 77 %).
    F. = 98–102 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,67–0,73 (6H, m), 1,25–1,31 (8H, m), 2,10–2,12 (2H, m), 2,76–2,79 (2H, m, 1H, OH, s), 6,16–6,35 (3H, m), 6,45 (2H, s), 6,96 (2H, s), 7,14–7,15 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,45 (1H, s), 8,16 (1H, s).
  • BEISPIEL 43
  • 5-{2-[3-(7-Hydroxy-1-methoxy-1,7-dimethyl-ocytl-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 1,3-Bis(ethoxymethoxy)-5-vinyl-benzol.
  • 18 ml (36 mmol) Phenyllithium 2M/Cyclohexan-Ether werden tropfenweise bei 0 °C zu 14,3 g (0,04 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben. Die Lösung wird 4 h 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Sie wird anschließend auf –70 °C abgekühlt und tropfenweise mit 5,10 g (0,02 mol) 3,5-Bis(ethoxymethoxy)-benzaldehyd in 50 ml THF versetzt. Das Medium wird 2 h bei –70 °C und anschließend 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann in eine gesättigte wässeriger Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan 30 – Heptan 70).
    Gelbes Öl. (m = 4,4 g; Ausbeute = 78 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,20–1,25 (6H, t), 3,68–3,77 (4H, q), 5,22 (4H, s), 5,69–5,76 (1H, dd, J = 16,9 Hz, J' = 0,55 Hz), 6,58–6,69 (2H, m), 6,75–6,76 (2H, d).
  • b) 1-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-ethanon.
  • In zu Beispiel 40(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,5 g (12,5 mmol) 3-Bromacetophenon in 100 ml Dimethylformamid mit 3,47 g (13,7 mmol) 1,3-Bis(ethoxymethoxy)-5-vinyl-benzol und 3,47 g (25 mmol) Kaliumcarbonat und 408 mg (0,5 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium als Katalysator und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 3,88 g; Ausbeute = 84 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,28 (6H, t), 2,64 (3H, s), 3,71–3,80 (4H, m), 5,25 (4H, s), 6,68–6,70 (1H, t), 6,88–6,89 (2H, d), 7,11 (2H, s), 7,42–7,48 (1H, t), 7,68–7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,82–7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,08 (1H, s).
  • c) 2-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-8-methyl-8-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nonan-2-ol.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,85 g (5 mmol) I-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-ethanon mit einer Lösung von 334 mg (13,7 mmol) Magnesium und 3,67 g (12,5 mmol) 2-(6-Brom-1,1-dimethyl-hexyloxy)-tetrahydropyran in 12 ml THF unter Katalyse mit 107 mg (0,2 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,15 g; Ausbeute = 40 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,141,16 (6H, d), 1,22–1,27 (6H, m), 1,58 (3H, s), 1,39–1,81 (16H, m), 3,38–3,43 (1H, m), 3,71–3,79 (4H, m), 4,89–4,94 (1H, m), 4,66 (1H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,87–6,88 (2H, d), 7,01–7,15 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 2,4 Hz), 7,30–7,39 (3H, m), 7,58 (1H, s).
  • d) 5-{2-[3-(7-Hydroxy-1-methoxy-1,7-dimethyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 3 ml Methanol mit 350 mg (0,6 mmol) 2-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-8-methyl-8-(tetrahydroyran-2-yloxy)-nonan-2-ol in ml Methanol und 3 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 60 – Heptan 40) weiße Kristalle erhalten (m = 76 mg; Ausbeute = 32 %).
    F. = 65–75 °C.
    1H-NMR (Aceton): 0,91 (6H, s), 1,03–1,16 (8H, m), 1,34 (3H, s), 1,59 (2H, m), 2,70 (2H, OH, s), 2,88 (3H, s), 6,11 (1H, s), 6,40–6,41 (2H, d), 6,93 (2H, s), 7,12–7,18 (2H, m), 7,26–7,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,39 (1H, s), 8,11 (1H, s).
  • BEISPIEL 44
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-1-methoxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 2-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-7-methyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octan-2-ol.
  • In zu Beispiel 8(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,18 g (3,18 mmol) 1-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-ethanon mit einer Lösung von 213 mg (8,75 mmol) Magnesium und 2,15 g (7,7 mmol) 2-(5-Brom-1,1-dimethyl-pentyloxy)-tetrahydropyran in 8 ml THF unter Katalyse mit 68 mg (0,13 mmol) [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan]dichlornickel nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 25 – Heptan 75) ein gelbes Öl erhalten (m = 768 mg; Ausbeute = 42 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,94–0,96 (6H, d), 1,02–1,09 (6H, m), 1,38 (3H, s), 1,21–1,64 (14H, m), 3,18–3,25 (1H, m), 3,51–3,60 (4H, m), 3,69–3,74 (1H, m), 4,46–4,48 (1H, m), 5,04 (4H, s), 6,46–6,47 (1H, t), 6,67–6,68 (2H, d), 6,81–6,95 (2H, dd, J = 16,4 Hz, J' = 2,4 Hz), 7,11–7,19 (3H, m), 7,38 (1H, s).
  • b) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-1-methoxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise werden durch Umsetzung von 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 3 ml Methanol mit 340 mg (0,6 mmol) 2-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-7-methyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octan-2-ol in 3 ml Methanol und 3 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 60 – Heptan 40) weiße Kristalle erhalten (m = 72 mg; Ausbeute = 32 %).
    F. = 65–75 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,17 (6H, s), 1,26–1,40 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,76–1,82 (2H, t), 3,10 (3H, 6,35 (1H, t), 6,60–6,61 (2H, d), 6,93–7,09 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 5 Hz), 7,20–7,39 (5H, m), 7,47 (1H, s).
  • BEISPIEL 45
  • 5-{2-[3-(5Hydroxy-pentyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,54 g (3,77 mmol) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl in 15 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 1,61 g (6,6 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in 40 ml THF von 0 °C und 502 mg (4,4 mmol) Methyl-pent-4-enoat in 10 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 1,19 g; Ausbeute = 71 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,27 (6H, t), 1,33–1,87 (4H, m), 2,32–2,38 (2H, t), 2,64 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,70–3,84 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 7,03–7,09 (3H, m), 7,23–7,34 (3H, m).
  • b) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentan-1-ol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 5 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol bei –78 °C mit 738 mg (1,67 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentansäuremethylester nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein gelbes Öl erhalten (m = 259 mg; Ausbeute = 37 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,27 (6H, t), 1,38–1,84 (6H, m), 2,61–2,67 (2H, t), 3,62–3,67 (2H, t), 3,70–3,85 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 7,03–7,09 (3H, m), 7,22–7,31 (3H, m).
  • c) 5-{2-[3-(5-Hydroxy-pentyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1 ml Methanol mit 90 mg (0,2 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl)-pentan-1-ol in 1 ml Methanol und 1 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 60 – Heptan 40) ein weißes Pulver erhalten (m = 33 mg; Ausbeute = 55 %). F. = 144–146 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,46–1,80 (6H, m), 2,68–2,74 (2H, t), 3,58–3,63 (2H, m), 6,38–6,39 (1H, t), 6,66 (2H, d), 7,16 (3H, s), 7,30–7,36 (1H, t), 7,44–7,50 (2H, m), 8,37 (1H, OH, s).
  • BEISPIEL 46
  • 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-heptyl]-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentanal.
  • 586 ml (1,55 mmol) Pyridiniumdichromat werden zu einer Lösung von 162 mg (0,39 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentan-1-ol in 2 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsmedium wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Dichlormethan).
    Gelbliches Öl. m = 76 mg; Ausbeute = 47 %.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,27 (6H, t), 1,66–1,72 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,71–3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 7,04–7,08 (3H, m), 7,20–7,35 (3H, m), 9,76–9,77 (1H, t).
  • b) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-3-ol.
  • 0,18 ml (0,38 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid 2M werden zu 74 mg (0,18 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pentanal in 1,5 ml Ether zugegeben. Das Medium wird über Nacht auf 30–35 °C gehalten. Es wird dann in ein Ether-Wasser-Gemisch gegossen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase mit einer 1N Salzsäurelösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 20 – Heptan 80).
    Gelbliches Öl. (m = 62 mg; Ausbeute = 75 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,89–0,93 (6H, dd), 1,22–1,27 (6H, t), 1,39–1,69 (6H, m), 2,61–2,67 (2H, t), 3,37 (1H, m), 3,71–3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 6,97–7,09 (3H, m), 7,23–7,31 (3H, m).
  • c) 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1 ml Methanol mit 60 mg (0,13 mmol) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl}-phenyl}-2-methyl-heptan-3-ol in 1 ml Methanol und 1 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein gelbliches Öl erhalten (m = 7 mg; Ausbeute = 16 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,90–0,93 (6H, d), 1,43–1,81 (6H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,38 (1H, m), 6,32–6,38 (3H, m), 6,58 (2H, s), 6,90–7,05 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 4,8 Hz), 7,05–7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21–7,27 (3H, m).
  • BEISPIEL 47
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexansäuremethylester.
  • In zu Beispiel 1(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,50 g (3,68 mmol) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl in 30 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 1,61 g (6,6 mmol) 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in 30 ml THF von 0 °C und 564 mg (4,4 mmol) Methyl-hex-5-enoat in 10 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) ein gelbliches Öl erhalten (m = 430 mg; Ausbeute = 26 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,34–1,87 (6H, m), 2,29–2,35 (2H, t), 2,59–2,65 (2H, t), 3,66 (3H, s), 3,71–3,81 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 6,97–7,11 (3H, m), 7,23–7,34 (3H, m).
  • b) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexan-1-ol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,1 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol mit 315 mg (0,69 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexansäuremethylester bei –78 °C und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) eine gelbe Paste erhalten (m = 198 mg; Ausbeute = 66 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,21–1,27 (6H, t), 1,38–1,40 (4H, m), 1,52–1,68 (4H, m), 2,59–2,65 (2H, t), 3,61–3,66 (2H, t), 3,70–3,85 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 6,97–7,11 (3H, m), 7,22–7,33 (3H, m).
  • c) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexanal.
  • In zu Beispiel 46(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 692 mg (1,83 mmol) Pyridiniumdichromat mit 197 mg (0,46 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexan-1-ol in 3 ml Dichlormethan nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan) eine gelbe Paste erhalten (m = 76 mg; Ausbeute = 75 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,39–1,45 (2H, m), 1,62–1,73 (4H, m), 2,40–2,46 (2H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,71–3,80 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,65–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 6,97–7,12 (3H, m), 7,20–7,34 (3H, m), 9,76 (1H, t).
  • d) 8-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-octan-3-ol.
  • In zu Beispiel 46(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,35 ml (0,7 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid 2M/Ether mit 148 mg (0,35 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hexanal in 2 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 130 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,88–0,92 (6H, dd), 1,22–1,27 (6H, t), 1,37–1,68 (8H, m), 2,60–2,66 (2H, t), 3,35 (1H, m), 3,71–3,79 (4H, m), 5,24 (4H, s), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d), 6,97–7,09 (3H, m), 7,23–7,31 (3H, m).
  • e) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-Benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure in 1 ml Methanol mit 130 mg (0,27 mmol) 8-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]- phenyl}-2-methyl-octan-3-ol in 1 ml Methanol und 1 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein gelbliches Öl erhalten (m = 12 mg; Ausbeute = 13 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,90–0,93 (6H, d), 1,36–2,17 (8H, m), 2,57–2,63 (2H, t), 3,38 (1H, m), 6,34–6,38 (1H, t), 6,58–6,59 (2H, d), 6,89–7,04 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 3,6 Hz), 7,04–7,06 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,14–7,29 (3H, m).
  • BEISPIEL 48
  • 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol
  • a) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-ensäuremethylester.
  • In zu Beispiel 40(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,5 g (3,68 mmol) 3-Brom-[2-(3,5-bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl in 30 ml Dimethylformamid mit 502 mg (4,4 mmol) Methyl-pent-4-enoat und 1,02 g (7,36 mmol) Kaliumcarbonat und unter Verwendung von 120 mg (0,15 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium als Katalysator nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) eine gelbe Paste erhalten (m = 883 mg; Ausbeute = 54 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 2,47–2,59 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,67–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,19–6,30 (1H, m), 6,42–6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (2H, s), 7,21–7,37 (3H, m), 7,46 (1H, s).
  • b) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-en-1-ol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 6 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol mit 869 mg (1,97 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-ensäuremethylester in 20 ml Toluol bei –78 °C und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) eine gelbe Paste erhalten (m = 381 mg; Ausbeute = 47 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,72–1,83 (2H, m), 2,29–2,38 (2H, m), 3,71–3,79 (6H, m), 5,24 (4H, s), 6,22–6,34 (1H, m), 6,41–6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 1,94 Hz), 7,05 (2H, s), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • c) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-enal.
  • In zu Beispiel 46(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,38 g (3,68 mmol) Pyridiniumdichromat mit 380 mg (0,92 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-en-1-ol in 10 ml Dichlormethan nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan) eine gelbe Paste erhalten (m = 245 mg; Ausbeute = 65 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 2,56–2,66 (4H, m), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,19–6,31 (1H, m), 6,42–6,48 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,68 1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (2H, s), 7,20–7,37 (3H, m), 7,46 (1H, s), 9,84 (1H, s).
  • d) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hept-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 46(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,58 ml (1,16 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid 2M/Ether mit 239 mg (0,58 mmol) 5-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-pent-4-enal in 2,5 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 137 mg; Ausbeute = 52 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,92–0,94 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,62–1,73 (2H, m), 2,26–2,45 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,24–6,35 (1H, m), 6,42–6,48 (1H, d, J = 15,9 5 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 2,08 Hz), 7,05 (2H, s), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • e) 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 2,8 ml Methanol mit 140 mg (0,31 mmol) 7-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl)-2-methyl-hept-6-en-3-ol in 2,8 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat40 – Heptan 60) ein weißes Pulver erhalten (m = 80 mg; Ausbeute = 77 %). F. = 51–60 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,85–0,88 (6H, d), 1,58–1,63 (2H, m), 2,23–2,37 (2H, m), 3,37–3,46 (1H, m), 6,16–6,37 (3H, m), 6,52 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,13–7,22 (3H, m), 7,31 (2H, s).
  • BEISPIEL 49
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • a) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-en-1-ol.
  • In zu Beispiel 1(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid 1M/Toluol bei –78 °C mit 581 ml (1,28 mmol) 6-(3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-ensäuremethylester in 15 ml Toluol und nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) ein gelbes Öl erhalten (m = 290 mg; Ausbeute = 53 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,57–1,68 (4H, m), 2,23–2,31 (2H, m), 3,71–3,79 (6H, m), 5,24 (4H, s), 6,20–6,32 (1H, m), 6,38–6,45 1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 2 Hz), 7,05 (2H, s), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • b) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-enal.
  • In zu Beispiel 46(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,02 g (2,7 mmol) Pyridiniumdichromat mit 290 mg (0,68 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-hex-5-en-1-ol in 10 ml Dichlormethan nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Dichlormethan) eine gelbliche Paste erhalten (m = 202 mg; Ausbeute = 70 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,27 (6H, t), 1,78–1,90 (2H, m), 2,24–2,33 (2H, m), 2,49–2,54 (2H, m), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,16–6,28 (1H, m), 6,39–6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,68 (1H, t), 6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (2H, s), 7,20–7,37 (3H, m), 7,47 (1H, s), 9,80 (1H, s).
  • c) 8-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-oct-7-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 46(b) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,47 ml (0,94 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid 2M/Ether mit 198 mg (0,47 mmol) 6-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl)-hex-5-enal in 2 ml Ether nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 15 – Heptan 85) ein gelbes Öl erhalten (m = 107 mg; Ausbeute = 49 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,90–0,94 (6H, dd), 1,22–1,27 (6H, t), 1,42–1,74 (4H, m), 2,23–2,28 (2H, m), 3,40 (1H, s), 3,71–3,79 (4H, q), 5,24 (4H, s), 6,21–6,33 (1H, m), 6,38–6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,66–6,67 (1H, t), 6,86–6,87 (2H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (2H, s), 7,22–7,36 (3H, m), 7,47 (1H, s).
  • d) 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 2,5 ml Methanol mit 126 mg (0,27 mmol) 8-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-oct-7-en-3-ol in 2,5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 40 – Heptan 60) ein beiges Pulver erhalten (m = 60 mg; Ausbeute = 63 %).
    F. = 115–120 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 0,91–094 (6H, d), 1,50–1,69 (4H, m), 2,24 (2H, m), 3,43–3,54 (1H, m), 6,17–6,40 (3H, m), 6,59 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,20–7,31 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,59 (2H, s)
  • BEISPIEL 50
  • 5-{2-[3-(1,6-Dihydroxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure in 7,5 ml Methanol mit 369 mg (0,65 mmol) 2-{3-[2-(3,5-Bis-ethoxymethoxy-phenyl)-vinyl]-phenyl}-7-methyl-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octan-2-ol in 7,4 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 70 – Heptan 30) eine gelbliche Paste erhalten (m = 220 mg; Ausbeute = 92 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,16 (6H, s), 1,28–1,39 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,77–1,84 (2H, m), 6,35–6,37 (1H, t), 6,58–6,59 (2H, d), 6,92–7,06 (2H, dd, J = 16,4 Hz, 2,4 Hz), 7,27–7,38 (3H, m), 7,59 (1H, s), 7,83 (2H, OH, s).
  • BEISPIEL 51
  • 5-{2-[3-(6-Hydroxy-1,6-dimethyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol.
  • In zu Beispiel 1(j) analoger Weise wird durch Umsetzung von 0,09 ml konzentrierter Schwefelsäure in 3 ml THF mit 152 mg (0,41 mmol) 5-{2-[3-(1,6-Dihydroxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol in 1,5 ml THF nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 50 – Heptan 50) ein gelbes Pulver erhalten (m = 65 mg; Ausbeute = 45 %). F. = 55–60 °C.
    1H-NMR (CDCl3): 1,21 (3H, s), 1,24 (6H, s), 1,45–1,55 (4H, m), 2,23 (1H, m), 2,54 (1H, m), 5,80 (1H, t), 6,34 (1H, s), 6,59 (2H, s), 6,92–7,08 (2H, dd, J = 16,3 Hz, J' = 6 Hz), 7,28–7,33 (3H, m), 7,45 1H, m).
  • BEISPIEL 52
  • 6-{[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • a) 6-{[3-(p-Toluolsulfonyloxy)-phenyl]-carbomethoxy-amino}-pentansäureethylester.
  • 1 g (3,1 mmol) 3-p-Toluolsulfonyloxy-N-carbomethoxy-anilin und 1,9 ml (12 mmol) Ethyl-5-bromvalerat werden in 25 ml wasserfreiem DMF gelöst. Dann werden 140 mg (4,5 mmol) 75 %iges Natriumhydrid zugegeben, wonach das Reaktionsmedium 6 Stunden gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Dichlormethan und anschließender Trocknung und Abdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,35 g; Ausbeute = 97 %).
  • b) 6-{[3-(p-Toluolsulfonyloxy)-phenyl]-carbomethoxy-amino}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 500 mg 6-{[3-(p-Toluolsulfonyloxy)-phenyl]-carbomethoxy-amino}-pentansäureethylester (1,2 mmol) werden in 20 ml THF gelöst. Dann wird 1 ml einer Lösung von Methylmagnesiumbromid 3,0M (3,0 mmol) zugegeben, wonach das Reaktionsmedium 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Trocknen und Abdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase sowie anschließender Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 480 mg; Ausbeute = 92 %).
  • c) 6-[(3-Hydroxyphenyl)-methyl-amino]-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 300 mg 6-{[3-(p-Toluolsulfonyloxy)-phenyl]-carbomethoxy-amino}-2-methyl-hexan-2-ol (0,69 mmol) werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 80 mg (2,1 mmol) Lithiumalanat zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 2 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Nach dem Abkühlen werden 80 ml Wasser und anschließend 80 ml einer 15 %igen NaOH-Lösung sowie danach 240 ml Wasser nacheinander zugegeben; nach 1 h Rühren wird das Reaktionsmedium filtriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird danach in einem Mischlösungsmittel aus 5 ml Wasser und 5 ml Ethanol gelöst und mit 200 mg KOH versetzt. Das Reaktionsmedium wird dann 12 Stunden auf 70 °C gehalten, danach abgekühlt und mit einem Gemisch von 1N HCl und Dichlormethan behandelt. Nach der Phasentrennung wird die organische Phase getrocknet, und die Lösungsmittel werden abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 125 mg; Ausbeute = 79 %).
  • d) 6-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 90 mg (0,38 mmol) 6-[(3-Hydroxyphenyl)-methyl-amino]-2-methyl-hexan-2-ol werden zu einer Lösung von 3-(3,4-Dicarboxymethyl)-benzylbromid (132 mg, 0,46 mmol) in 2-Butanon zugegeben. Danach werden 64 mg (0,46 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 6 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels sowie Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan 60 – Ethylacetat 40) wird ein gelbes Öl erhalten (m = 67 mg; Ausbeute = 40 %).
  • e) 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol.
  • 30 mg 6-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol (0,07 mmol) werden in 3 ml wasserfreiem THF gelöst, wonach 20 ml (1 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben werden; danach wird das Reaktionsmedium 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach der Behandlung des Reaktionsmediums mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Trocknung, Eindampfen und Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Heptan 30 – Ethylacetat 70) wird ein klares Öl erhalten (m = 19 mg; Ausbeute = 72 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,19 (s, 6H), 1,26–1,59 (m, 6H), 2,89 (s, 3H), 3,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,70 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 6,28–6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,34 (s, 2H), 7,40 (s, 1H).
  • BEISPIEL 53
  • 5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 80 mg (0,18 mmol) 5-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a-d)) mit 16 mg (0,75 mmol) Lithiumborhydrid und anschließende Reinigung an einer Kieselsäuresäule ein farbloses Öl erhalten (m = 50 mg; Ausbeute = 76 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18 (s, 6H), 1,37–1,43 (m, 2H), 1,54–1,63 (m, 2H), 1,70 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,38 (bs, 2H), 4,69 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 6,28–6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,39 (s, 1H).
  • BEISPIEL 54
  • 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 250 mg (0,45 mmol) 6-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a-d)) mit 40 mg (1,8 mmol) Lithiumborhydrid sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule ein farbloses Öl erhalten (m = 160 mg; Ausbeute = 88 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,26–1,56 (m, 8H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,46 (bs, 2H), 4,67 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 6,27–6,33 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H).
  • BEISPIEL 55
  • 7-{[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-heptan-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 370 mg (0,8 mmol) 7-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-heptan-3-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a–d)) mit 80 mg (3,5 mmol) Lithiumborhydrid sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule ein farbloses Öl erhalten (m = 266 mg; Ausbeute = 80 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,84 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,23–1,55 (m, 10H), 1,7 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,26 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,35 (bs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,29–6,34 (m, 3H), 7,11 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,39 (s, 1H).
  • BEISPIEL 56
  • 5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol.
  • a) 5-[(3-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-ethyl-amino]-5-oxo-pentan-2-on.
  • 1 g (4 mmol) (3-t-Butyldimethylsilyloxy)-N-ethyl-anilin wird in 40 ml Dichlormethan bei 0 °C gelöst; anschließend werden 511 mg (4,4 mmol) Laevulinsäure und 595 mg (4,4 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol zu dem Reaktionsmedium zugegeben. Danach werden 908 mg (4,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird dann wieder auf Umgebungstemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird dann 12 h gerührt und anschließend mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Reinigung an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,27 g; Ausbeute = 91 %).
  • b) 5-[(3-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-ethyl-amino]-5-oxo-2-methyl-pentan-2-ol.
  • 700 mg (2 mmol) 5-[(3-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-ethyl-amino]-5-oxo-pentan-2-on werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst; das Reaktionsmedium wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 0,66 ml (2 mmol) einer Lösung von Methylmagnesiumbromid langsam zugegeben; das Reaktionsmedium wird 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen und anschließendem Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wonach ein farbloses Öl erhalten wird (m = 610 mg; Ausbeute = 86 %).
  • c) 5-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-5-oxo-2-methyl-pentan-2-ol.
  • 710 mg 5-[(3-t-Butyldimethylsilyloxyphenyl)-ethyl-amino]-5-oxo-2-methyl-pentan-2-ol (2 mmol) werden in 20 ml THF gelöst, worauf 2,4 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) tropfenweise zugegeben werden. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand zu einer Lösung von 3-(3,4-Dicarboxymethyl)-benzylbromid (750 mg, 2,6 mmol) in 2-Butanon (25 ml) zugegeben. Dann werden 305 mg (2,2 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf das Reaktionsmedium 6 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Nach Filtrieren, Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan 60 – Ethylacetat 40) wird ein gelbes Öl erhalten (m = 760 mg; Ausbeute = 83 %).
  • d) 5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol.
  • 350 mg (0,76 mmol) 5-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-5-oxo-2-methyl-pentan-2-ol werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst; anschließend werden 120 mg Lithiumalanat (3,1 mmol) in zwei gleichen Teilmengen zugesetzt. Nach 4 Stunden Erhitzen am Rückfluss wird das Reaktionsmedium abgekühlt und dann nacheinander mit 120 ml Wasser, 120 ml einer 15 %igen NaOH-Lösung und danach mit 370 ml Wasser behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Reaktionsmedium filtriert, eingedampft und dann durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 280 mg; Ausbeute = 95 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,12 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,18 (s, 6H), 1,38–1,45 (m, 2H), 1,56–1,63 (m, 3H), 3,20 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,24–6,32 (m, 3H), 7,10 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
  • BEISPIEL 57
  • 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol.
  • a) 6-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-N-benzoyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol.
  • In zu Beispiel 52 (d) analoger Weise wird durch Umsetzung von 130 mg (0,38 mmol) 6-[(3-Hydroxyphenyl)-N-benzoyl-amino-3-ethyl-hexan-3-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a–c)) mit einer Lösung von 3-(3,4-Dicarboxymethyl)-benzylbromid (133 mg, 0,46 mmol) in 2-Butanon (5 ml) und 60 mg (0,42 mmol) Kaliumcarbonat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels sowie Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan 60 – Ethylacetat 40) ein gelbes Öl erhalten (m = 104 mg; Ausbeute = 50 %).
  • b) 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol.
  • Analog zu Beispiel 56(d) wird durch Behandlung von 6-{[3-(3,4-Bis-carboxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-N-benzoyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol (100 mg, 0,18 mmol) mit 40 g (1 mmol) Lithiumalanat sowie nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule ein farbloses Öl erhalten (m = 75 mg; Ausbeute = 87 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,43–1,70 (m, 9H), 3,1 (bs, 1H), 3,2 (bs, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,31 (s, 2H), 4,70 (s, 4H), 6,14–6,28 (m, 3H), 7,04 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,34 (s, 1H).
  • BEISPIEL 58
  • (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl)-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • a) 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-benzaldehyd.
  • 5 g (25 mmol) 3-Bromacetophenon werden in 40 ml Toluol gelöst, worauf 15 ml Ethylenglykol und 500 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann in einem mit einem Dean-Stark-Destillationsaufsatz ausgerüsteten Kolben am Rückfluss gehalten. Nach 12 h wird das Medium abgekühlt und anschließend mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an einer Kieselsäuresäule gereinigt und ergibt das gewünschte 3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-1-brombenzol (Ausbeute = 85 %). Dieses Produkt (4 g, 16,4 mmol) wird dann in wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 7,2 ml (18 mmol) einer 2,5M-Lösung von Butyllithium tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur werden 1,9 ml (18 mmol) Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten auf –78 °C gehalten und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsmedium wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert.
  • Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) wird ein farbloses Öl erhalten (m = 3,09 g; Ausbeute = 98 %).
  • b) 4-{(E)-2-[3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-vinyl}-phthalsäuredimethylester.
  • 4-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-phthalsäuredimethylester (2 g, 5,8 mmol) wird in 30 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 2,8 ml (5,6 mmol) einer 2M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid tropfenweise zugesetzt, wonach das Reaktionsmedium 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt wird. Anschließend wird eine Lösung von 3-(2-Methyl[1,3]dioxolan-2-yl)-benzaldehyd (1,02 g, 5,3 mmol) in 10 ml THF mit einer Kanüle zugegeben. Das Medium wird dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und danach 12 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet, worauf die Lösungsmittel abgedampft werden. Nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,68 g; Ausbeute = 83 %).
  • c) 4-{2-[3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-ethyl}-phthalsäuredimethylester.
  • 1,8 g (4,7 mmol) 4-{(E)-2-[3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-vinyl}-phthalsäuredimethylester werden in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten entgast, wonach Pd/C 5 % (200 mg) zugesetzt wird.
  • Ein Wasserstoffbehälter (1 bar) wird mit dem Aufbau verbunden, und das Reaktionsmedium wird 4 Stunden gerührt. Die Abnahme der Fluoreszenz bei dünnschichtchromatographischen Analysen (λ = 254 nm) zeigt das Ende der Reaktion an. Das Reaktionsmedium wird dann filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt ein farbloses Öl (m = 1,78 g; Ausbeute = 98 %).
  • d) 1-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-ethanon.
  • 4-{2-[3-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl-ethyl}-phthalsäuredimethylester (1,78 g, 4,6 mmol) wird in 20 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 530 mg Lithiumalanat (14 mmol) in drei gleichen Teilmengen zugegeben, wonach das Reaktionsmedium 4 Stunden am Rückfluss gehalten wird. Das Medium wird dann abgekühlt und nacheinander mit 530 ml Wasser, 530 ml 15 %iger NaOH und danach mit 1,6 ml Wasser behandelt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Gemisch filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 10 ml Aceton gelöst, dem 5 ml Wasser und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden. Das Reaktionsmedium wird 12 h bei 70 °C gerührt und dann in 50 ml Ethylacetat gegossen. Nach Abtrennung und Trocknung der organischen Phase werden die Lösungsmittel abgedampft, wonach der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird (Ethylacetat 50 – Heptan 50) und einen halbfesten weißen Stoff ergibt (m = 1,18 g; Ausbeute = 90 %).
  • e) 1-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-ethanon.
  • 1,15 g 1-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-ethanon (4,04 mmol) werden in 20 ml DMF und 20 ml Dichlormethan gelöst. Das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit 1,7 ml Triethylamin (12 mmol) und danach mit 1,35 g t-Butyldimethylsilanylchlorid (8,9 mmol) versetzt. Das Medium wird 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und danach getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt ein farbloses Öl (m = 2,07 g; Ausbeute = 100 %).
  • f) (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl}-ethyl}-phenyl)-hexa-2,4-diensäureethylester.
  • 850 ml (3,9 mmol) 4-Diethylphosphonocrotonsäureethylester werden in 5 ml THF gelöst. Diesem Gemisch werden 10 ml DMPU (1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon) sowie nach Abkühlen auf 0 °C 1,85 ml (3,7 mmol) einer 2M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, worauf eine Lösung von 1 g (1,95 mmol) 1-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethy-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-ethanon in 5 ml THF tropfenweise zugegeben wird. Das Gemisch wird dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und danach 48 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein klares gelbes Öl erhalten (m = 1,46 g; Ausbeute = 81 %).
  • g) (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • 500 mg (2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-hexa-2,4-diensäureethylester (0,82 mmol) werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 5,4 ml (4 mmol) einer frisch hergestellten Lösung von Ethyllithium (0,75M) tropfenweise zugesetzt, wonach das Gemisch auf 0 °C erwärmen gelassen wird. Nach 1 Stunde Rühren wird das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 5 – Heptan 95) wird das reine All-trans-Isomer in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 350 mg; Ausbeute = 70 %).
  • h) (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • 340 mg (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-ethyl}-phenyl)-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol (0,5 mmol) werden in 10 ml THF gelöst, worauf 1,5 ml (1,5 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) tropfenweise zugesetzt werden. Nach 30 Minuten werden 10 ml Methanol hinzugefügt, und das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 163 mg; Ausbeute = 88 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 1,61 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 2,17 (s, 3H), 2,92 (bs, 2H), 2,92 (s, 4H), 4,71 (s, 4H), 5,77 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,63 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 = 11 Hz), 7,08–7,29 (m, 7H).
  • BEISPIEL 59
  • (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 410 mg (0,7 mmol) (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-ethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a–g)) mit 2 ml (2 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) ein farbloses Öl erhalten (m = 230 mg; Ausbeute = 96 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,39 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,91 (s, 4H), 2,92 (bs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,94 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 = 10,9 Hz), 7,06–7,28 (m, 7H).
  • BEISPIEL 60
  • (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 320 mg (0,5 mmol) (4E,6E)-7-(3-{2-[3,4-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-vinyl}-phenyl)-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol (hergestellt analog den Beispielen 52(a–b, d–g)) mit 1,5 ml (1,5 mmol) einer 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid ein farbloses Öl erhalten (m = 184 mg; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,91 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 1,62 (q, 4H, J = 7,4 Hz), 2,22 (s, 3H), 4,13 (bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,82 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 11 Hz), 7,13 (s, 2H), 7,29–7,57 (m, 7H).
  • BEISPIEL 61
  • (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise wird durch Umsetzung von 450 mg (0,75 mmol) (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol (hergestellt analog den Beispielen 58(a–b, d–g)) mit 2 ml (2 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) ein farbloses Öl erhalten (m = 270 mg; Ausbeute = 99 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,40 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,35 (bs, 1H), 4,20–4,40 (bs, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,98 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,67 (dd, 1H, J1 = 15,0 Hz, J2 = 10,9 Hz), 7,13 (s, 2H), 7,31–7,55 (m, 7H).
  • BEISPIEL 62
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenylethinyl-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • a) 1-(3-Ethinyl-phenyl)-ethanon.
  • 4 g 3-Bromacetophenon (20 mmol) und 4,23 ml (30 mmol) Trimethylsilylacetylen werden in 50 ml Triethylamin gelöst. Nach Zugabe von CuI (760 mg, 4 mmol) wird das Reaktionsmedium 10 Minuten durch einen Argonstrom entgast. Dann wird Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium (1,4 g, 2 mmol) auf einmal zugesetzt, wonach das Reaktionsmedium 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Medium wird dann mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 ml THF gelöst, dem 100 ml Ethanol und 10 ml Wasser zugesetzt sind. In einem Abstand von 9 Stunden werden zwei Teilmengen von 1,4 g (24 mmol) Kaliumfluorid zugesetzt, worauf das Reaktionsmedium 24 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird dann in einem Gemisch von Dichlormethan und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wieder aufgenommen. Die organische Phase wird getrocknet und danach eingedampft. Nach Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) wird ein klares Öl erhalten (m = 2,68 g; Ausbeute = 93 %).
  • b) 1-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenylethinyl]-phenyl}-ethanon.
  • 850 mg (1,7 mmol) 1,2-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-iod-benzol in 6 ml Pyrrolidin werden nacheinander mit 100 mg (0,1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium, 35 mg (0,2 mmol) CuI und 250 mg (1,7 mmol) 1-(3-Ethinyl-phenyl)-ethanon versetzt. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium filtriert; das Filtrat wird dann in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 770 mg; Ausbeute = 89 %).
  • c) (2E,4E)-5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl-ethinyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester.
  • 0,6 ml (2,7 mmol) 4-Diethylphosphonocrotonsäureethylester werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 1,27 ml (2,54 mmol) einer 2M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid tropfenweise zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur wird eine Lösung von 680 mg (1,34 mmol) 1-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenylethinyl]-phenyl}-ethanon in 5 ml THF langsam über eine Kanüle zugegeben. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann 18 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt; es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 480 mg; Ausbeute = 60 %).
  • d) (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenylethinyl)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • 470 mg (2E,4E)-5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenylethinyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester (0,77 mmol) werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 0,8 ml (2,4 mmol) einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rückstand wird dann in 10 ml THF gelöst und mit 3 ml (3 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsmedium mit 10 ml Ethanol verdünnt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat 40 – Heptan 60). Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 55 mg; Ausbeute = 18 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,93 (t, 6H, J = 6,7 Hz), 1,58 (q, 4H, J = 6,7 Hz), 2,07 (s, 3H), 2,92 (bs, 2H), 4,75 (s, 4H), 5,81 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,8 Hz, J2 = 10,9 Hz), 7,26–7,62 (m, 7H).
  • BEISPIEL 63 (Vergleichsbeispiel)
  • 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol
  • a) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester.
  • 4,3 g 4-Diethylphosphonocrotonsäureethylester werden tropfenweise zu einer Lösung von 19 mmol Lithiumdiisopropylamid in 150 ml wasserfreiem THF, die auf 0 °C abgekühlt wurde, zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur werden 2 g (8 mmol) 3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetophenon in Lösung in 20 ml THF tropfenweise mit einer Kanüle zugegeben. Das Reaktionsmedium wird dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Dichlormethan wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 1,39 g; Ausbeute = 50 %).
  • b) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexansäureethylester.
  • 600 mg (1,7 mmol) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester werden in 40 ml Ethylacetat gelöst; die Lösung wird durch einen Argonstrom 10 Minuten entgast. Dann werden 100 mg Pd/C 5 % zugegeben, und das Reaktionsmedium wird mit einem Wasserstoffbehälter (1 bar) verbunden. Nach 6 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium über ein Celite-Bett filtriert; das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt ein farbloses Öl (m = 580 mg; Ausbeute = 97 %).
  • c) 3-(5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-heptyl)-phenol.
  • 580 mg (1,66 mmol) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexansäureethylester werden in 25 ml Ethylether gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid (5,8 mmol) tropfenweise zugesetzt, und das Medium wird 3 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylether wird die organische Phase getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das Reaktionsmedium wird dann in 20 ml THF verdünnt, wonach 2,5 ml (2,5 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) auf einmal zugesetzt werden; das Reaktionsmedium wird dann 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird danach unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 400 mg; Ausbeute = 96 %).
  • d) 4-[3-(5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-heptyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester.
  • 450 mg 3-(5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-heptyl)-phenol (1,8 mmol) und 620 mg (2,16 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester werden in 20 ml 2-Butanon gelöst. Dann wird eine katalytische Menge 18-Krone-6 zugegeben; danach werden 300 mg (2,16 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird 15 h am Rückfluss gehalten und danach abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt wird. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 220 mg; Ausbeute = 27 %).
  • e) 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol.
  • 220 mg (0,48 mmol) 4-[3-(5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-heptyl)-phenoxymethy]-phthalsäuredimethylester werden in 15 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 42 mg (1,9 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 12 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen, Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 132 mg; Ausbeute = 75 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,79 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,13–1,57 (m, 13H), 1,72 (bs, 1H), 1,65 (m, 1H), 3,44 (bs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,77–6,79 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,31–7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H).
  • BEISPIEL 64
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis(hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • a) 7-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 62(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 700 mg (2 mmol) 5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hexa-2,4-diensäureethylester (hergestellt in Beispiel 63(a)) mit 2,7 ml (8 mmol) einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (3M) nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Pentan 90 – Ethylacetat 10) 121 mg (17 %) (Z)-7-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol und 146 mg (20 %) (E)-7-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol erhalten.
  • b) (4E,6E)-7-[3-Hydroxyphenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise werden aus 205 mg (0,57 mmol) (E)-7-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien- 3-ol 140 mg (100 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • c) 4-[3-((1E,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester.
  • In zu Beispiel 63(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 140 mg (0,57 mmol) des vorstehenden Produkts mit 196 mg (0,68 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester 154 mg (60 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • d) (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 150 mg (0,34 mmol) 4-[3-((1E,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester mit 30 mg (1,35 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 56 mg; Ausbeute = 42 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,89 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,59 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 3,57 (bs, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 10,9 Hz), 6,82 (dd, 1H, J1 = 1,9 Hz, J2 = 7,6 Hz), 7,05 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,30–7,38 (m, 3H).
  • BEISPIEL 65
  • (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • a) (4E,6Z)-7-[3-Hydroxyphenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise werden aus 202 mg (0,56 mmol) (Z)-7-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol (erhalten in Beispiel 65(a)) 138 mg (100 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • b) 4-[3-((1Z,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester.
  • In zu Beispiel 63(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 138 mg (0,56 mmol) des vorstehenden Produkts mit 196 mg (0,68 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester 152 mg (60 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • c) (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 106 mg (0,23 mmol) 4-(3-((1Z,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester mit 20 mg (0,94 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 50 mg; Ausbeute = 55 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,49 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 2,10 (s, 3H), 3,21 (bs, 1H), 4,73 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,61 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 6,12 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,24 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 10,9 Hz), 6,83–6,98 (m, 3H), 7,18–7,42 (m, 4H).
  • BEISPIEL 66
  • 7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxyphenyl]–3-ethyl-3-octanol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 607 mg (1,33 mmol) 4-[4-(5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-heptyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt analog den Beispielen 63(a–d)) mit 116 mg (5,32 mmol) Lithiumborohydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 421 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,73 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,09–1,47 (m, 13H), 2,56 (m, 1H), 3,2 (bs, 1H), 4,62 (s, 4H), 4,94 (s, 2H), 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,24–7;30 (m, 3H).
  • BEISPIEL 67
  • (4E,6E)-7-(3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 122 mg (0,26 mmol) 4-[3-((1E,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-ethyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt analog den Beispielen 64(a–c)) mit 17 mg (0,78 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 91 mg; Ausbeute = 85 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,81 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,52 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,56 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,21 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,67 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,53 (dd, 1H, J1 = 15,1 Hz, J2 = 11 Hz), 6,75 (dd, 1H, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz), 6,94–6,96 (m, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,26–7,30 (m, 3H).
  • BEISPIEL 68
  • (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 72 mg (0,15 mmol) 4-[3-((1Z,3E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-ethyl-hepta-1,3-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt analog den Beispielen 65(a–b)) mit 10 mg (0,46 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 62 mg; Ausbeute = 100 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,71 (bs, 2H), 4,64 (s, 4H), 5,06 (s, 2H), 5,63 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 6,19 (dd, 1H, J1 = 14,7 Hz, J2 = 10,8 Hz), 6,78–6,88 (m, 3H), 7,23 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,29–7,37 (m, 3H).
  • BEISPIEL 69
  • (E)-6-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hept-3-en-2-ol.
  • a) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-buttersäureethylester.
  • 3 g (12 mmol) 3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-acetophenon in 20 ml werden tropfenweise mit einer Lösung von 5 g (26,4 mmol) Diethylphosphonoessigsäureethylester von 0 °C und 24 mmol Lithiumdiisopropylamid in 100 ml THF versetzt. Das Reaktionsmedium wird 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird anschließend in 100 ml Ethylacetat gelöst. Das Gemisch wird mit einem Argonstrom entgast; danach werden 300 mg Pd/C 5 % zugesetzt. Der Aufbau wird dann mit einem Wasserstoffbehälter (1 bar) verbunden, und das Reaktionsmedium wird 4 Stunden gerührt. Nach Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 3,15 g; Ausbeute = 82 %).
  • b) (E)-5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hex-2-ensäuremethylester.
  • 3,15 g (9,8 mmol) 3-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-buttersäureethylester werden in 150 ml wasserfreiem Ethylether gelöst. Das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit Lithiumalanat (1,12 g, 29,4 mmol) in 4 gleichen Teilmengen versetzt. Das Reaktionsmedium wird 4 h am Rückfluss gehalten und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach Behandlung mit 1,12 ml Wasser, 1,12 ml einer 15 %igen NaOH-Lösung und danach mit 3,4 ml Wasser wird das Medium 1 h gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird anschließend in 50 ml Dichlormethan gelöst.
  • In einem 500 ml-Kolben werden 2,28 g Oxalylchlorid (18 mmol) in 100 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 2,6 ml (36 mmol) DMSO in 10 ml Dichlormethan zugegeben, worauf das Gemisch 15 Minuten bei –78 °C gerührt wird. Die vorstehend erhaltene Lösung des Alkohols wird dann langsam mit einer Kanüle zugegeben, worauf das Reaktionsmedium noch 30 Minuten gerührt wird. Anschließend werden 10 ml (72 mmol) Triethylamin hinzugefügt, worauf das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wird. Nach 1 Stunde Rühren wird das Medium mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und danach getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Aldehyd wird unmittelbar als solcher weiterverwendet.
  • Der Rückstand wird in 120 ml wasserfreiem THF gelöst; danach werden 6,4 g (19 mmol) (Triphenyl-phosphanyliden)-essigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 12 Stunden am Rückfluss gerührt und danach mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein gelbes Öl erhalten (m = 2,67 g; Ausbeute = 82 %).
  • c) 3-((E)-5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hex-3-enyl)-phenol.
  • 800 mg (2,4 mmol) (E)-5-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-hex-2-ensäuremethylester werden in 50 ml wasserfreiem THF gelöst. Das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt und dann tropfenweise mit 4,5 ml (7,2 mmol) einer 1,6M-Lösung von Methyllithium versetzt. Das Reaktionsmedium wird 2 Stunden bei 0 °C gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phase unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Der erhaltene Alkohol (600 mg, 1,8 mmol) wird dann in 10 ml THF gelöst und mit 2 ml (2 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) versetzt. Nach 15 min wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 358 mg; Ausbeute = 68 %).
  • d) (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hept-3-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 517 mg (1,2 mmol) 4-[3-((E)-5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hex-3-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (Herstellung durch Umsetzung des vorstehenden Produkts mit 4-Brommethylphthalsäuredimethylester analog zu Beispiel 63(d)) mit 80 mg (3,6 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 430 mg; Ausbeute = 97 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18 (s, 6H), 1,22 (d, 3H, J = 3,7 Hz), 2,19–2,25 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,43–5,46 (m, 2H), 6,71–6,77 (m, 3H), 7,14 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,28–7,34 (m, 3H).
  • BEISPIEL 70
  • (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-4-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Behandlung von 63 mg (0,14 mmol) 4-[3-((E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-3-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt in zu Beispiel 69 analoger Weise) mit 10 mg (0,4 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 54 mg; Ausbeute = 97 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,70 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,73 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 3,7 Hz), 1,42 (m, 4H), 2,29 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,74 (m, 1H), 3,8 (bs, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,23–5,47 (m, 2H), 6,74–6,78 (m, 3H), 7,17 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,30–7,38 (m, 3H).
  • BEISPIEL 71
  • (E)-7-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • a) 5-(3-Hydroxphenyl)-hex-4-ensäuremethylester.
  • 3,54 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid (8,25 mmol) werden zu einer Lösung von Natriumhydrid (400 mg, 16,5 mmol) in 15 ml DMSO hinzugegeben. Nach 20 min wird 1 g (5,5 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanon in 5 ml DMSO mit einer Kanüle zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Behandlung mit 50 ml Wasser und 50 ml Toluol wird die wässerige Phase abgetrennt und anschließend mit einer 2M HCl-Lösung angesäuert und schließlich mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 50 ml Ethanol gelöst, worauf das Gemisch nach Zusatz von 1 ml Schwefelsäure am Rückfluss gehalten wird. Nach. 2 Stunden Rühren wird das Reaktionsmedium in ein Wasser-Dichlormethan-Gemisch gegossen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 260 mg; Ausbeute = 22. %).
  • b) 3-Ehyl-7-(3-hydroxyphenyl)-oct-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 64(a) analoger Weise werden aus 443 mg (2 mmol) des vorstehenden Produkts 237 mg (48 %) (Z)-3-Ethyl-7-(3-hydroxyphenyl)-oct-6-en-3-ol und 112 mg (23 %) (E)-3-Ethyl-7-(3-hydroxyphenyl)-oct-6-en-3-ol erhalten.
  • c) 4-[3-((E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester.
  • In zu Beispiel 63(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 112 mg (0,39 mmol) (E)-Ethyl-7-(3-hydroxyphenyl)-oct-6-en-3-ol mit 145 mg (0,51 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester 131 mg (74 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • d) (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 131 mg (0,29 mmol) 4-[3-((E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester mit 25 mg (1,15 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 89 mg; Ausbeute = 78 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,45–1,57 (m, 4H), 1,98 (s, 3H), 2,03–2,20 (m, 2H), 3,78 (bs, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, 7,1 Hz), 6,79 (m, 1H), 6,95–6,98 (m, 2H), 7,15–7,36 (m, 4H).
  • BEISPIEL 72
  • (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • a) 4-[3-((Z)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester.
  • In zu Beispiel 63(d) analoger Weise werden durch Umsetzung von 234 mg (0,95 mmol) (Z)-3-Ethyl-7-(3-hydroxyphenyl)-oct-6-en-3-ol mit 356 mg (1,24 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester 398 mg (92 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • b) (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 431 mg (0,95 mmol) 4-[3-((Z)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester mit 83 mg (3,8 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 286 mg; Ausbeute = 76 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,22–1,42 (m, 6H), 1,84–1,94 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 4 (bs, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,41 (t, 1H, 7,1 Hz), 6,75–6,84 (m, 3H), 7,17–7,35 (m, 4H).
  • BEISPIEL 73
  • (E)-8-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 204 mg (0,46 mmol) 4-[3-((E)-7-Hydroxy-1,7-dimethyl-oct-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt in den Beispielen 71(a–c) analoger Weise) mit 30 mg (1,4 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 146 mg; Ausbeute = 82 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,18 (s, 6H), 1,18–1,51 (m, 6H), 1,99 (s, 3H), 2,16–2,22 (m, 2H), 3,7 (bs, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,76 (t, 1H), 6,77–6,81 (m, 1H), 6,96–6,99 (m, 2H), 7,15–7,35 (m, 4H).
  • BEISPIEL 74
  • (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 790 mg (1,8 mmol) 4-[3-((Z)-7-Hydroxy-1,7-dimethyl-oct-1-enyl)-phenoxymethyl}-phthalsäuredimethylester (hergestellt in zu Beispiel 72(a) analoger Weise) mit 118 mg (5,4 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 621 mg; Ausbeute = 86 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,11 (s, 6H), 1,17–1,36 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,90–1,99 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,41 (t, 1H), 6,75–6,82 (m, 3H), 7,17–7,35 (m, 4H).
  • BEISPIEL 75
  • (E)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 397 mg (0,85 mmol) 4-[3-((E)-7-Ethyl-7-hydroxy-1-methyl-non-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt in zu den Beispielen 71(a–c) analoger Weise) mit 55 mg (2,5 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 323 mg; Ausbeute = 92 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,78 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,20–1,42 (m, 10H), 1,99 (s, 3H), 1,9I–1,99 (m, 2H), 4,38 (bs, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,42 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 6,76–6,82 (m, 3H), 7,17–7,35 (m, 4H).
  • BEISPIEL 76
  • (Z)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,21 g (2,58 mmol) 4-[3-((Z)-7-Ethyl-7-hydroxy-1-methyl-non-1-enyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt in zu den Beispielen 72(a) analoger Weise) mit 170 mg (7,76 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 865 mg; Ausbeute = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,30–1,48 (m, 10H), 1,99 (s, 3H), 2,16–2,23 (m, 2H), 4,1 (bs, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 6,76–6,82 (m, 2H), 6,95–6,99 (m, 1H), 7,15–7,35 (m, 4H).
  • BEISPIEL 77
  • 8-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-2-nonanol.
  • a) 3-(7-Hydroxy-1,7-dimethyl-octyl)-phenol.
  • 125 mg (0,32 mmol) (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol (erhalten in Beispiel 74) werden in 25 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden NaNO2 (620 mg, 9 mmol) und anschließend 50 mg Pd/C 5 % zugegeben. Der Aufbau wird dann mit einem Wasserstoffbehälter (1 bar) verbunden, und das Reaktionsmedium wird 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsmedium wird dann filtriert; das Filtrat wird anschließend mit 50 ml Wasser versetzt und danach mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 20 – Heptan 80, danach Ethylacetat 50 – Heptan 50). Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 50 mg; Ausbeute = 95 %).
  • b) 8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-2-nonanol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 97 mg (0,21 mmol) 4-[3-(7-Hydroxy-1,7-dimethyl-octyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt aus dem vorstehenden Produkt in zu Beispiel 63(d) analoger Weise) mit 14 mg (0,63 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 83 mg; Ausbeute = 99 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,09 (s, 6H), 1,10–1,18 (m, 9H), 1,26–1,31 (m, 2H), 1,40–1,48 (m, 2H), 2,51–2,58 (m, 1H), 3,0 (bs, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,68–6,73 (m, 3H), 7,08–7,32 (m, 4H).
  • BEISPIEL 78
  • 9-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-decan-3-ol.
  • In zu Beispiel 77 analoger Weise wird aus (Z)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethylbenzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol (hergestellt in Beispiel 76) 9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-decan-3-ol in Form eines Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,74 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,12–1,38 (m, 15H), 1,44–1,47 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 1H), 4,70 (bs, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,66–6,72 (m, 3H), 7,07–7,29 (m, 4H).
  • BEISPIEL 79
  • (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-4-in-3-ol.
  • a) 1-Methoxymethoxy-3-((E)-1-methyl-but-1-en-3-inyl)-benzol.
  • 2,47 g (9,9 mmol) (3-Trimethylsilanyl-prop-2-inyl)-phosphonsäurediethylester werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst; die Lösung wird danach auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung von 1,94 g (10,6 mmol) Lithium-Bis(trimethylsilyl)amid in 10 ml THF wird dann tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei –78 °C werden 1,2 g (6,6 mmol) 3-Methoxymethoxyacetophenon in 10 ml THF tropfenweise mit einer Kanüle zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten bei –78 °C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsmedium wird dann mit Wasser behandelt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand über ein Kieselsäurebett filtriert wird. Der erhaltene Rückstand wird dann in 25 ml THF gelöst und mit 8 ml (8 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) versetzt. Nach 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 5 – Heptan 95). Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 1,11 g; Ausbeute = 83 %).
  • b) (E)-5-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-hex-4-en-2-insäureethylester.
  • 764 mg (3,78 mmol) 1-Methoxymethoxy-3-((E)-1-methyl-but-1-en-3-inyl)-benzol werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst; die Lösung wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 1,8 ml (4,5 mmol) einer 2,5M-Lösung von Butyllithium tropfenweise zugegeben; das Reaktionsmedium wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden 0,43 ml (4,5 mmol) Ethylchlorformiat tropfenweise zugesetzt, wonach das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 10 – Heptan 90) wird ein gelbes Öl erhalten (m = 836 mg; Ausbeute = 81 %).
  • c) (E)-5-(3-Hydroxyphenyl)-hex-4-en-2-insäureethylester.
  • 800 mg (2,9 mmol) (E)-5-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-hex-4-en-2-insäureethylester wrden in 50 ml Ethanol gelöst; die Lösung wird dann mit 1 ml Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird 14 h gerührt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat 10 – Heptan 90, anschließend Ethylacetat 20 – Heptan 80). Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 676 mg; Ausbeute = 100 %).
  • d) (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-4-in-3-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 390 mg (0,87 mmol) 4-[3-((E)-5-Ethyl-5-hydroxy-1-methyl-hept-1- en-3-inyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt aus dem vorstehenden Produkt in zu Beispiel 63(d) analoger Weise) mit 56 mg (2,6 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 248 mg; Ausbeute = 72 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,09 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,70–1,79 (m, 4H), 2,27 (d, 3H, J = 1 Hz), 3,14 (bs, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,89 (d, 1H, J = 1 Hz), 6,86–6,91 (m, 1H), 7,01–7,05 (m, 2H), 7,21–7,41 (m, 4H).
  • BEISPIEL 80
  • (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2,7-dimethyl-octa-3,5-dien-2-ol.
  • a) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 2 g (7,1 mmol) [3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-essigsäuremethylester werden zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (20,6 mmol) in 100 ml THF von 0 °C zugegeben, worauf das Medium 30 Minuten gerührt wird. Dann werden 2,2 ml (35,5 mmol) Methyliodid tropfenweise zugegeben, wonach das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und anschließend mit Ethylether extrahiert. Der erhaltene Rückstand wird den gleichen Bedingungen unterworfen, die oben beschrieben wurden. Nach 12 h wird das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und danach mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wird (m = 11,526 g; Ausbeute = 70 %).
  • b) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyd.
  • 1,53 g (4,9 mmol) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propionsäuremethylester werden in 100 ml wasserfreiem Ethylether gelöst. Das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt; anschließend wird Lithiumalanat (760 mg, 20 mmol) in 2 gleichen Portionen zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 4 h am Rückfluss gehalten und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Behandlung mit 0,76 ml Wasser, 0,76 ml einer 15 %igen NaOH-Lösung und anschließend mit 2,3 ml Wasser wird das Medium 1 h gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 20 ml Dichlormethan gelöst.
  • In einem 100 ml-Kolben werden 0,95 g Oxalylchlorid (7,5 mmol) in 20 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 1,06 ml (15 mmol) DMSO in 5 ml Dichlormethan zugegeben, worauf das Gemisch 15 Minuten bei –78 °C gerührt wird. Dann wird die Lösung des vorstehend erhaltenen Alkohols langsam mit einer Kanüle zugegeben, worauf das Reaktionsmedium noch 30 Minuten gerührt wird. Dann werden 4,2 ml (30 mmol) Triethylamin zugegeben, und das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 Stunde Rühren wird das Medium mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 5 – Heptan 95). Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,08 g; Ausbeute = 75 %).
  • c) (2E,4E)-6-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-6-methyl-hepta-2,4-diensäureethylester.
  • 1,7 ml (7,5 mmol) 4-Diethylphosphonocrotonsäureethylester werden in 50 ml THF gelöst; das Gemisch wird dann auf 0 °C abgekühlt. Anschließend werden 3,4 ml (6,8 mmol) einer 2M-Lösung von Lithiumdiisopropylamid tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 30 Minuten gerührt. Dann wird 1 g (3,4 mmol) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propionaldehyd in 10 ml THF langsam mit einer Kanüle zugegeben. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann 4 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wird die organische Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über ein Kieselsäurebett filtriert. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 1,26 g; Ausbeute = 99 %).
  • d) (2E,4E)-6-(3-Hydroxyphenyl)-6-methyl-hepta-2,4-diensäureethylester.
  • In zu Beispiel 58(h) analoger Weise werden aus 568 mg (1,5 mmol) des vorstehenden Produkts 284 mg (75 %) des angestrebten Produkts in Form eines Öls erhalten.
  • e) (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2,7-dimethyl-octa-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 52(e) analoger Weise wird durch Umsetzung von 360 mg (0,8 mmol) 4-[3-((2E,4E)-6-Hydroxy-1,1,6-trimethyl-hepta-2,4-dienyl)-phenoxymethyl]-phthalsäuredimethylester (hergestellt aus dem vorstehenden Produkt in zu Beispiel 63(d) analoger Weise) mit 70 mg (3,2 mmol) Lithiumborhydrid ein farbloses Öl erhalten (m = 220 mg; Ausbeute = 70 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,33 (s, 6H), 1,40 (s, 6H), 2,27 (bs, 2H), 4,35 (bs, 1H), 4,71 (s, 4H), 5,04 (s, 2H), 5,75–5,87 (m, 2H), 6,02 (dd, 1H, J1 15,3 Hz, J2 = 10 Hz), 6,22 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 10 Hz), 6,78 (dd, 1H, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,2 Hz), 6,92–6,95 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,44 (s, 1H).
  • BEISPIEL 81
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • a) (4E,6E)-7-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • 5-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester (hergestellt in Beispiel 6(i)) (800 mg, 1,3 mmol) wird in 10 ml THF gelöst, worauf auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 9 ml (13 mmol) einer 1,5M-Lösung von Ethyllithium langsam zugegeben, wonach das Rühren 3 Stunden fortgesetzt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen gesammelt, getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Elutionsmittel Heptan) wird das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 410 mg; Ausbeute = 50 %).
  • b) (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 56(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 520 mg (0,83 mmol) (4E,6E)-7-{3-[3,4-Bist-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol mit 2,5 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1N in THF) ein farbloses Öl erhalten (m = 164 mg; Ausbeute = 50 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 1,57 (q, 4H, J = 7,4 Hz), 2,19 (s, 3H), 2,6 (bs, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,79 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,65 (dd, 1H, J1 = 14,9 Hz, J2 = 10,9 Hz), 6,90 (dd, 1H, J1 = 2,6 Hz, J2 = 8,2 Hz), 7,03 (m, 1H), 7,25–7,50 (m, 5H).
  • BEISPIEL 82
  • (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • a) (3E,5E)-6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • 5-(3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-hexa-2,4-diensäureethylester (hergestellt in Beispiel 6(i)) (417 mg, 0,7 mmol) wird in 6 ml THF gelöst; anschließend wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 2 ml (2,8 mmol) einer 1,4M-Lösung von Methyllithium langsam zugegeben, worauf das Rühren 3 Stunden fortgesetzt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen gesammelt, getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule (Elutionsmittel Heptan) wird das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 120 mg; Ausbeute = 30 %).
  • b) (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol.
  • In zu Beispiel 56(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 120 mg (0,2 mmol) (3E,5E)-6-{3-[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenoxymethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol mit 0,6 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1N in THF) ein farbloses Öl erhalten (m = 30 mg; Ausbeute = 41 %).
    1H-NMR (CDCl3): 1,39 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,9 (bs, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,96 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 6,64 (dd, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 10,9 Hz), 6,89 (dd, 1H, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,2 Hz), 7,02 (m, 1H), 7,24–7,49 (m, 5H).
  • BEISPIEL 83
  • (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol.
  • a) (Z)-5-(3-Hydroxyphenyl)-hex-4-ensäureethylester.
  • 5,3 g (12,4 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid werden 1 h durch Erhitzen auf 130 °C im Vakuum getrocknet und anschließend auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in 100 ml wasserfreiem THF gelöst. 2,75 g (25 mmol) Kalium-t-butylat in 50 ml THF werden dann langsam zugegeben, worauf das rotorangefarbene Gemisch 15 Minuten gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 1,2 g (6,2 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-1-propanon in 50 ml THF tropfenweise zugegeben, wonach das Reaktionsmedium 15 Stunden gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat, anschließendem Trocknen und Abdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst, worauf 1 ml Schwefelsäure zugegeben wird. Das Reaktionsmedium wird zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit Wasser wird das Medium mit Ethylacetat extrahiert, worauf die organischenPhasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5), wonach ein gelbes Öl erhalten wird (m = 670 mg; Ausbeute = 43 %).
  • b) (Z)-5-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-4-ensäureethylester.
  • 670 mg (2,7 mmol) (Z)-5-(3-Hydroxyphenyl)-hex-4-ensäureethylester, 1,42 g (3,2 mmol) (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid und 450 mg (3,2 mmol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml 2-Butanon gelöst. Das Gemisch wird am Rückfluss gehalten (80 °C) und dann 4 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (m = 1,18 g; Ausbeute = 73 %).
  • c) (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol.
  • 800 mg (1,32 mmol) (Z)-5-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-4-ensäureethylester werden in 30 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird anschließend auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 4,4 ml (13 mmol) einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid zugegeben, wonach das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 309 mg; Ausbeute = 57 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,74 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, 7,4 Hz), 1,25–1,40 (m, 6H), 1,78–1,90 (m, 2H), 2,29 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,5 (bs, 2H), 4,68 (s, 4H), 5,07 (s, 2H), 5,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,70–6,85 (m, 2H), 7,18–7,39 (m, 5H).
  • BEISPIEL 84
  • (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-oct-5-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 380 mg (0,63 mmol) (Z)-5-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-4-ensäureethylester (hergestellt in zu den Beispielen 83(a–b) analoger Weise) mit 2,1 ml (6,3 mmol) einer 3,0M-Lösung von Methylmagnesiumbromid ein farbloses Öl erhalten (m = 178 mg; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,87 (t, 3H, 7,4 Hz), 0,98 (s, 6H), 1,32–1,39 (m, 2H), 1,78–1,85 (m, 2H), 2,17–2,24 (m, 2H), 3,7 (bs, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,28 (t, 1H), 6,63–6,78 (m, 2H), 7,11–7,30 (m, 5H).
  • BEISPIEL 85
  • (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (1,6 mmol) (Z)-5-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-oct-4-ensäureethylester (hergestellt in zu den Beispielen 83(a–b) analoger Weise) mit 5,4 ml (16 mmol) einer 3,0M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid wird ein farbloses Öl erhalten (m = 480 mg; Ausbeute = 70 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,70 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,81–0,91 (m, 5H), 1,25–1,37 (m, 6H), 1,45–1,54 (m, 2H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,40–2,45 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,69 (bs, 1H), 4,66 (s, 4H), 5,06 (s, 2H), 5,39 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,70–6,85 (m, 2H), 7,18–7,39 (m, 5H).
  • BEISPIEL 86
  • (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-5-en-2-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1 g (1,6 mmol) (Z)-5-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-oct-4-ensäureethylester (hergestellt in zu den Beispielen 83(a–b) analoger Weise) mit 5,4 ml (16 mmol) einer 3,0M-Lösung von Methylmagnesiumbromid ein farbloses Öl erhalten (m = 516 mg; Ausbeute = 81 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,06 (s, 6H), 1,28–1,47 (m, 4H), 1,84–1,90 (m, 2H), 2,26 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,5 (bs, 2H), 4,69 (s, 4H), 5,08 (s, 2H), 5,38 (t, 1H), 6,70–6,85 (m, 2H), 7,18–7,40 (m, 5H).
  • BEISPIEL 87
  • (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol.
  • a) 6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester.
  • 21,6 g (48,7 mmol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid werden durch Erhitzen auf 130 °C während 1 h im Vakuum getrocknet, dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in 300 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 10,9 g (97 mmol) Kalium-t-butylat in 100 ml THF langsam zugegeben, worauf das rotorangefarbene Gemisch 15 Minuten gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 6,3 g (32,5 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-1-ethanon in 50 ml THF tropfenweise zugesetzt, wonach das Reaktionsmedium 15 Stunden gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat, anschließendem Trocknen und Abdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand dann in 50 ml Ethanol gelöst, worauf 1 ml Schwefelsäure zugesetzt wird. Das Reaktionsmedium wird zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit Wasser wird das Medium mit Ethylacetat extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan 80 – Ethylacetat 20), wodurch 1 g (12 %) (Z)-6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester und 1,3 g (16 %) (E)-6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester erhalten werden.
  • b) (Z)-6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-5-ensäureethylester.
  • 1 g (4 mmol) (Z)-6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester in Lösung in 20 ml DMF wird mit 180 mg NaH (60 % in Öl) versetzt. Das Reaktionsmedium wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt, wonach eine Lösung von 1,9 g (4,4 mmol) (3,4-Bis(benzoyloxymethyl)-benzylbromid in 100 ml DMF zugegeben wird. Das Gemisch wird 14 h gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat extrahiert, worauf dekantiert wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Heptan 80 – Ethylacetat 20) (m = 2,2 g; Ausbeute = 90 %).
  • c) (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 2,2 g (3,6 mmol) (Z)-6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-5-ensäureethylester mit 9,7 ml (29 mmol) einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid ein farbloses Öl erhalten (m = 1,1 g; Ausbeute = 74 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,23–1,28 (m, 4H), 1,41 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 1,87–1,90 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 3,1 (bs, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,42 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 6,76–6,88 (m, 3H), 7,22–7,43 (m, 4H).
  • BEISPIEL 88
  • (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol.
  • a) 4-Hydroxymethylphthalsäuredimethylester.
  • 1,2,4-Benzoltricarbonsäureanhydrid (50 g, 260 mmol) wird bei Umgebungstemperatur in 800 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Dann wird über einen Tropftrichter während etwa 1,5 h BH3·THF (260 mmol, 1 Äquivalent) tropfenweise zugegeben. Es wird 12 h weiter gerührt; anschließend wird das Reaktionsmedium in ein Gemisch gegossen, das 600 ml einer gesättigten NH4Cl-Lösung und 2 l Dichlormethan enthält. Nach Abtrennung wird die organische Phase getrocknet; die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 1 l Methanol gelöst; nach Zugabe von 5 ml Schwefelsäure wird zum Rückfluss erhitzt. Nach 18 h am Rückfluss wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt und direkt in ein Wasser-Ethylether-Gemisch (1 1/2 l) gegossen. Nach Abtrennung wird die wässerige Phase wiederum mit 2 Teilmengen Ethylether (etwas 700 ml) extrahiert, worauf die organischen Phasen vereinigt und getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft werden. Es wird ein Triester-Diester/Alkohl-Gemisch in einer Ausbeute von 80 % erhalten, das 65 % des angestrebten Produkts enthält.
  • b) 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phthalsäuredimethylester.
  • Das oben erhaltene Gemisch, das etwa 135 mmol des angestrebten Produkts enthält, wird in 400 ml wasserfreiem DMF gelöst. Dann wird t-Butyldimethylsilanylchlorid (22,5 g, 150 mmol) auf einmal zugesetzt. Anschließend wird in drei Portionen (leicht exotherme Reaktion) eine Gesamtmenge von 13,5 g (195 mmol) Imidazol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 36 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird anschließend in 500 ml Ethylether gelöst und danach filtriert, um das gebildete Imidazolhydrochlorid abzutrennen. Das Salz wird mit zwei Teilmengen von 150 ml Ethylether gewaschen, worauf die organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Der Rückstand wird anschließend durch Chromatographie gereinigt: das erste gesammelte Produkt (Elutionsmittel Ethylacetat 10 – Heptan 90) ist der gewünschte 4-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phthalsäuredimethylester. Ausbeute 87 %, globale Ausbeute bezogen auf die Ausgangssäure: 45 %.
  • c) [5-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-hydroxymethyl-phenyl]-methanol.
  • Der vorstehend erhaltene Diester (75 g, 220 mmol) wird in 1 l Ethylether gelöst und unter einem Stickstoffüberdruck auf 0 °C abgekühlt. Dann werden vorsichtig 4 Teilmengen LiAlH4 von je 5 g (527 mmol) zugegeben; das Gemisch wird dann auf 50 °C erwärmt. Nach 1,5 h Rühren wird das Reaktionsmedium wiederum auf 0 °C abgekühlt und dann nacheinander mit 20 ml Wasser, 20 ml 15 %iger NaOH und danach mit 60 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten gerührt, bis das vollständige Verschwinden der grauen Aluminiumsalze und ihre Fällung in Form von weißen Flocken beobachtet wird. Das Medium wird dann filtriert; nach Waschen der Salze mit drei Fraktionen Ethylacetat (200 ml) werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Produkt stellt eine Ausbeute von 97 % dar.
  • d) 2-Benzoyloxymethyl-4-(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzylbenzoat.
  • Das oben erhaltene rohe Diol (60 g, 212 mmol) wird in 600 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 74 ml (530 mmol) Triethylamin und anschließend 52 ml (448 mmol) Benzoylchlorid zugegeben. Anschließend wird DMAP (500 mg) auf einmal zugegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten bei 0 °C und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann filtriert, um die ausgefällten Triethylammoniumsalze abzutrennen; die Salze werden mit zwei Fraktionen Ethylacetat von 200 ml gewaschen; das Gemisch der organischen Phasen wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wonach in Dichlormethan wieder aufgenommen und mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung und anschließend mit einer Wasserfraktion gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt einen tiefgelben Rückstand, der als solcher für die nachfolgende Stufe verwendet wird.
  • e) 2-Benzoyloxymethyl-4-hydroxymethyl-benzylbenzoat.
  • Der vorstehend erhaltene Rückstand wird in 600 ml Ethylacetat gelöst und mit 220 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) auf einmal versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium in einen Scheidetrichter gegossen, der 1 l gesättigte NH4Cl-Lösung enthält. Nach der Phasentrennung wird die wässerige Phase wiederum mit 500 ml Ethylacetat extrahiert; anschließend werden die organischen Phasen gesammelt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird dann durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat 30 – Heptan 70). Es wird ein weißer Feststoff erhalten (F. = 91–93 °C).
  • f) (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid.
  • Der vorstehende Alkohol (65 g, 172 mmol) wird in 350 ml Dichlormethan gelöst und mit CBr4 (67,7 g, 202 mmol) versetzt. Das Medium wird auf 0 °C abgekühlt; dann wird eine Lösung von Triphenylphosphin (53 g, 202 mmol) in 250 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsmedium wird dann wieder auf Umgebungstemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Medium wird dann mit 500 ml Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen wird das Produkt durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Dichlormethan – Ethylacetat) und ergibt einen weißen Feststoff (F. = 83 °C) in einer Ausbeute von 93 %.
  • g) (E)-6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-5-ensäureethylester.
  • 500 mg (2 mmol) (E)-6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester (erhalten in Beispiel 87(a)) werden in 20 ml DMF gelöst und mit 90 mg NaH (60 % in Öl) versetzt. Das Reaktionsmedium wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt; danach wird eine Lösung von 950 mg (2,2 mmol) (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid (vorstehend erhalten) in 50 ml DMF zugegeben. Das Gemisch wird 14 h gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat extrahiert, wonach dekantiert wird. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Heptan 80 – Ethylacetat 20) (m = 1,1 g, Ausbeute = 90 %).
  • h) (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 1,1 g (1,8 mmol) (E)-6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-hept-5-ensäureethylester mit 4,8 ml (14,5 mmol) einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid ein farbloses Öl erhalten (m = 470 mg; Ausbeute = 64 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,38–1,57 (m, 8H), 2,00 (s, 3H), 2,16–2,22 (m, 2H), 2,8 (bs, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,76 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,81–6,85 (m, 1H), 6,97–7,00 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,39 (s, 2H), 7,45 (s, 1H).
  • BEISPIEL 89
  • 8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nonan-3-ol.
  • a) 6-(3-Hydroxyphenyl)-heptansäureethylester.
  • In zu Beispiel 63(b) analoger Weise wird aus 6-(3-Hydroxyphenyl)-hept-5-ensäureethylester 6-(3-Hydroxyphenyl)-heptansäureethylester in Form eines Öls erhalten.
  • b) 6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-heptansäureethylester.
  • In zu Beispiel 88(a) analoger Weise wird durch Umsetzung von 6-(3-Hydroxyphenyl)-heptansäureethylester mit (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid 6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-heptansäureethylester in Form eines Öls erhalten.
  • c) 8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl}-3-ethyl-nonan-3-ol.
  • Das Produkt wird in zu Beispiel 83(c) analoger Weise durch Zusatz von 4,5 ml einer 3,0M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid zu 1 g (1,6 mmol) 6-{3-[3,4-Bis(1-phenyl-methanoyloxymethyl)]-phenyl}-heptansäureethylester erhalten. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 490 mg; Ausbeute = 66 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,82 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,14–1,33 (m, 9H), 1,42 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 1,46–1,62 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 3,08 (bs, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,77–6,80 (m, 3H), 7,20 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,37 (s, 2H), 7,42 (s, 1H).
  • BEISPIEL 90
  • (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • a) 5-Methoxymethoxy-2-methoxybenzaldehyd.
  • Zu 9,6 g (63 mmol) 5-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd in 150 ml DMF werden 3 g (7,6 mmol) NaH (60 % in Öl) zugegeben, wonach bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt wird. Anschließend werden 5,3 ml (70 mmol) Methoxymethylchlorid zugegeben, worauf 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach der üblichen Behandlung und Chromatographie an Kieselsäure werden 12,3 g des angestrebten Produkts erhalten (100 %).
  • b) 3-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-3-propanol.
  • 12,3 g (63 mmol) des vorstehenden Produkts in THF werden mit 31 ml einer 3M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid (93 mmol) umgesetzt. Nach einer Stunde Rühren und der üblichen Behandlung wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt (Ethylacetat 20 – Heptan 80). Es werden 13,2 g (92 %) 3-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-3-propanol erhalten.
  • c) 3-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-3-propanon.
  • 4,04 ml (43,3 mmol) Oxalylchlorid werden in 150 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird dann auf –78 °C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 6,58 ml (92,7 mmol) DMSO in 20 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Nach Aufhören der Gasentwicklung (nach etwa 15 Minuten) werden eine Lösung von 5,3 g (23,1 mmol) 3-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-3-propanol und 3,3 ml Triethylamin (23 mmol) in 50 ml Dichlormethan tropfenweise zugesetzt. Nach 20 Minuten werden 22,5 ml (162 mmol) Triethylamin hinzugefügt, wonach das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt wird. Das Medium wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und danach mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewachsen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselsäure gereinigt (Ethylacetat 20 – Heptan 80); es werden 5,2 g (100 %) des angestrebten Ketons erhalten.
  • d) 5-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-hepta-2,4-diensäureethylester.
  • In zu Beispiel 62(c) analoger Weise wird durch Umsetzung von 3,9 g (17 mmol) 3-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-3-propan mit 8,7 g (34,8 mmol) 4-Diethylphosphonocrotonsäureethylester 5-(5-Methoxymethoxy-2-methoxyphenyl)-hepta-2,4-diensäureethylester erhalten, der mit konzentrierter Schwefelsäure in Ethanol in 5-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-hepta-2,4-diensäureethylester umgewandelt wird; 800 mg (17 %).
  • e) (4E,6E)-7-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 81(a) analoger Weise werden aus 520 mg (1,9 mmol) 5-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-hepta-2,4-diensäureethylester 350 mg (64 %) (4E,6E)-7-(5-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol in Form eines Öls erhalten.
  • f) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-benzoyloxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 88(g) analoger Weise werden durch Umsetzung von 350 mg (1,2 mmol) des vorstehenden Produkts mit 630 mg (1,44 mmol) (3,4-Bis-benzoyloxymethyl)-benzylbromid 581 mg (75 %) des angestrebten Produkts erhalten.
  • g) (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • 581 mg 7-[5-(3,4-Bis-benzoyloxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol (0,89 mmol) werden in 20 ml einer 2 %-igen Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol gelöst; das Reaktionsmedium wird dann 5 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 284 mg; Ausbeute = 72 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,80 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,47 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,25 (bs, 1H), 3,35 (bs, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,71 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 5,60 (d, 1H, J. = 15,3 Hz), 5,94 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 10,7 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 10,7 Hz), 6,67–6,88 (m, 3H), 7,34–7,56 (m, 3H).
  • BEISPIEL 91
  • (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 90 analoger Weise wird aus 5-Hydroxy-2-methyl-benzaldehyd (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol in Form eines hellen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,83–0,97 (m, 9H), 1,60 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,49 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,83 (bs, 2H), 3,10 (bs, 1H), 4,75 (s, 4H), 5,03 (s, 2H), 5,65 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,58 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 11 Hz), 6,74–6,81 (m, 2H), 7,06–7,09 (m, 1H), 7,36–7,43 (m, 3H).
  • BEISPIEL 92
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-5-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu den Beispielen 90 (c–g) analoger Weise wird aus (3-Methoxy-5-methoxymethoxyphenyl)-ethanon (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-5-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol in Form eines hellen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,87 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 1,60 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,16 (m, 3H), 2,88 (bs, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,77 (s,2H), 5,05 (s, 2H), 5,78 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,44–6,68 (m, 5H), 7,33–7,45 (m, 3H).
  • BEISPIEL 93
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu Beispiel 90 analoger Weise wird aus 3-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol in Form eines hellen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90–1,01 (m, 9H), 1,61 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (bs, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,78 (s, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,68 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 11 Hz), 6,62 (dd, 1H, J1 = 15,3 Hz, J2 = 11 Hz), 6,77–6,96 (m, 3H), 7,40–7,46 (m, 3H).
  • BEISPIEL 94
  • (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol.
  • In zu den Beispielen 90 (c–g) analoger Weise wird aus (3-Methoxymethoxy-4-methylphenyl)-ethanon (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol in Form eines hellen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 1,49 (bs, 1H), 1,60 (q, 4H, J = 7,5 Hz), 2,04 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,08 (bs, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,74 (s,2H), 5,09 (s, 2H), 5,76 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,41 (d, 1H, 10,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J1 = 15 Hz, J2 = 10,9 Hz), 6,96–6,99 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,35–7,45 (m, 3H).
  • BEISPIEL 95
  • 1-(3-(3,4)-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim.
  • a) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanonoxim.
  • 360 mg (2 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanon werden in 30 ml wasserfreiem Ethanol gelöst. Dann werden 417 mg (6 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und anschließend 6 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss gehalten; das Reaktionsmedium wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Ethylether und einer Ammoniumchloridlösung wieder aufgenommen. Nach Extraktion mit Ether werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 342 mg; Ausbeute = 88 %).
  • b) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim.
  • 330 mg 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanonoxim (1,7 mmol) werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 180 mg (1,87 mmol) Natrium-t-butylat zugegeben, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt wird. Dann werden 690 ml (7,6 mmol) Isobutylenoxid zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Behandlung mit Wasser wird das Reaktionsmedium mit Ethylether extrahiert; die organischen Phasen werden dann vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 215 mg; Ausbeute = 48 %).
  • c) 1-(3-Hydroxyphenyl)-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim.
  • 210 mg (0,78 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim werden in 10 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 200 ml Schwefelsäure wird das Reaktionsmedium 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Behandlung mit Wasser und Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein blassgelbes Öl erhalten (m = 175 mg; Ausbeute = 100 %).
  • d) 1-[3-(3,4)-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim.
  • In zu den Beispielen 83 b und 90 b analoger Weise werden aus 170 mg (0,76 mmol) 1-(3-Hydroxyphenyl)-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim 197 mg (74 %) 1-[3-(3,4)-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim in Form eines farblosen Öls erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1,22 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (bt, 1H), 3,58 (s, 1H), 4,71 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 6,99–7,15 (m, 3H), 7,25–7,39 (m, 4H).
  • BEISPIEL 96
  • 1-{1-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]propoxy}-3-ethyl-pentan-3-ol.
  • a) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-propan-1-ol.
  • 11,6 g (69,8 mmol) 3-Methoxymethoxybenzaldehyd werden in 40 ml wasserfreiem THF gelöst. Das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt und dann mit einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (139 mmol) in 100 ml Ethylether versetzt. Das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann 4 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über ein Kieselsäurebett filtriert und wiederum eingedampft und ergibt ein gelbes Öl (m = 12,9 g; Ausbeute = 94 %).
  • b) 3-[1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-propoxy]-propionsäureethylester.
  • 2,9 9 (9,8 mmol) 1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-propan-1-ol und 4,24 ml (39 mmol) Ethylacrylat werden in 10 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wird dann zu einer 60 %igen Suspension von Natriumhydrid (390 mg, 9,8 mmol) in 5 ml THF, die auf 0 °C gehalten ist, zugegeben. Das Medium wird dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und danach 48 Stunden gerührt. Das Medium wird dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan). Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 700 mg; Ausbeute = 24 %).
  • c) 3-[1-(3-Hydroxyphenyl)-propoxy]-propionsäureethylester.
  • 1,09 g (36,8 mmol) 3-[1-(3-Methoxymethoxy-phenyl)-propoxy]-propionsäureethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst. Dann werden 500 ml Schwefelsäure zugegeben, wonach das Medium 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Hydrolyse und Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 520 mg; Ausbeute = 56 %).
  • d) 1-{1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-propoxy}-3-ethyl-pentan-3-ol.
  • In zu den Beispielen 83 (b, c) analoger Weise werden 520 mg 3-[1-(3-Hydroxyphenyl)-propoxy]-propionsäureethylester (2,06 mmol) zu 1-{1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-propoxy}-3-ethyl-pentan-3-ol in Form eines blassgelben Öls umgewandelt (m = 260 mg; Ausbeute = 30 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,64–0,74 (m, 9H), 1,24–1,42 (m, 4H), 1,47–1,63 (m, 4H), 3,16 (bs, 3H), 3,32–3,38 (m, 2H), 3,90–4,00 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,69–6,78 (m, 3H), 7,08–7,29 (m, 4H).
  • BEISPIEL 97
  • (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol.
  • a) (E)-5-(3-Bromphenyl)-hept-4-ensäuremethylester.
  • 19,3 g (44,9 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid werden durch Erwärmen auf 130 °C 1 h im Vakuum getrocknet und dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 10,1 g (89,8 mmol) Kalium-t-butylat in 100 ml THF langsam zugegeben, worauf das orangerote Gemisch 15 Minuten gerührt wird. Dann wird eine Lösung von 6,4 g (29,9 mmol) 1-(3-Bromphenyl)-propanon in 100 ml THF tropfenweise zugefügt; das Reaktionsmedium wird 15 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat und anschließender Trocknung und Verdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 6,2 g; Ausbeute = 74 %). Dieses Produkt wird dann in 100 ml Methanol gelöst und anschließend mit 2 ml Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird zum Rückfluss erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit Wasser wird das Medium mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Phasen werden dann vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Elutionsmittel Heptan 95 – Ethylacetat 5) und ergibt das reine trans-Isomer in Form eines gelben Öls (m = 6,5 g; GesamtAusbeute = 74 %).
  • b) (E)-7-(3-Bromphenyl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol.
  • 6,49 9 (E)-5-(3-Bromphenyl)-hept-4-ensäureethylester (21,8 mmol) werden in 100 ml Ethylether gelöst. Dann werden 29 ml einer 3,0M-Lösung von Ethylmagnesiumbromid (87 mmol) tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsmedium wird bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Extraktion mit Ethylether und anschließendem Trocknen und Abdampfen der Lösungsmittel der organischen Phase wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird (m = 6,79 g; Ausbeute = 97 %).
  • c) [(E)-5-(3-Bromphenyl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan.
  • 6,79 g (20,9 mmol) (E)-7-(3-Bromphenyl)-3-ethyl-non-6-en-3-ol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Dann werden 75 mg (0,6 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 14,5 ml Triethylamin (104 mmol) zugegeben, wonach das Reaktionsmedium auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 11,8 ml (52 mmol) Triethylsilyltrifluormethansulfonat tropfenweise hinzugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt; es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 9,1 g; Ausbeute = 99 %).
  • d) [3-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol.
  • 9,1 g (20,5 mmol) [(E)-5-(3-Bromphenyl)-1,1-diethyl-hept-4-enyloxy]-triethylsilan werden in 130 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird dann auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 9,18 ml (23 mmol) einer 2,5M-Lösung von Butyllithium zugegeben, worauf das Reaktionsmedium 15 Minuten gerührt wird. Anschließend werden 1,78 ml wasserfreies DMF (23 mmol) hinzugefügt, worauf das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt wird. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der den angestrebten (E)-5-Ethyl-1-ethyl-5-triethyl-silanyloxy-hept-1-enyl)-benzol-2-carbaldehyd enthaltende Rückstand wird dann in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf 760 mg (20 mmol) Natriumborhydrid in zwei Portionen zugegeben werden. Nach 10 Minuten Rühren wird das Medium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule wird ein gelbes Öl erhalten (m = 2 g; Ausbeute = 25 %).
  • e) 4-[3-((E)-1,5-Diethyl-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl-methoxy]-phthalsäuredimethylester.
  • 300 mg (0,77 mmol) [3-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol werden in 20 ml Dichlormethan gelöst, worauf auf 0 °C abgekühlt wird. Dann werden 0,16 ml (1,1 mmol) Triethylamin und anschließend 65 ml Methylsulfonylchlorid (0,85 mmol) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren wird das Reaktionsmedium mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 20 ml 2-Butanon gelöst und mit 244 mg 4-Hydroxyphthalsäuredimethylester (1,16 mmol), 160 mg Kaliumcarbonat (1,16 mmol) und 10 mg Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wird dann 6 Stunden am Rückfluss gehalten und anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 355 mg; Ausbeute = 79 %).
  • f) {4-[3-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol.
  • 1,28 g (2,2 mmol) 4-[3-((E)-1,5-Diethyl-5-hydroxy-hept-1-enyl)-phenylmethoxy]-phthalsäuredimethylester werden in 40 ml wasserfreiem Ethylether gelöst. Dann werden 200 mg (5,3 mmol) Lithiumalanat zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Wasser, 200 ml NaOH 15 % und 600 ml Wasser langsam zugegeben, worauf das Medium filtriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; anschließend wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt (Ethylacetat 70 – Heptan 30). Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,03 g; Ausbeute = 89 %).
  • g) (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol.
  • 1,03 g (1,96 mmol) {4-[3-((E)-1,5-Diethyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol werden in 30 ml THF gelöst. Dann werden 3,9 ml (3,9 mmol) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 3 Stunden auf 60 °C gehalten. Nach Behandlung mit einer Ammoniumchloridlösung und Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 198 mg; Ausbeute = 24 %).
    1H-NMR (CDCl3): 0,69 (t, 6H, J = 7,6 Hz), 0,91 (t, 3H, 7,5 Hz), 1,40–1,50 (m, 6H), 2,14 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,45 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,8 (bs, 1H), 3,15 (bs, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,57 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,79–6,95 (m, 2H), 7,10–7,31 (m, 5H).
  • BEISPIEL 98
  • (E)-7-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • a) (E)-5-(3-Dimethylcarbamoylsulfanyl-phenyl)-hex-4-ensäure.
  • 4 g (17,9 mmol) Dimethylthiocarbaminsäure-S-(3-acetylphenyl)-ester werden den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 97(a) beschrieben unterworfen; nach Chromatographie an Kieselgel wird die Säure in Form eines viskosen Öls erhalten (m = 3 g; Ausbeute = 56 %).
  • b) (E)-5-{3-[3-(4-Methoxycarbonyl-1-methyl-but-1-enyl)-phenyl-disulfanyl]-phenyl}-hex-4-ensäuremethylester.
  • 1,5 g (E)-5-(3-Dimethylcarbamoylsulfanyl-phenyl)-hex-4-ensäure werden in 30 ml eines 1:1-Gemisches von Wasser und Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 400 mg NaOH wird das Reaktionsmedium 18 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Medium wird dann mit einer 1N Salzsäurelösung behandelt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst und danach mit 1 ml Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird danach 15 Stunden am Rückfluss gerührt und im Anschluss daran abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen und Eindampfen der organischen Phasen wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 360 mg; Ausbeute = 30 %).
  • c)(E)-5-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-hex-4-ensäuremethylester.
  • 200 mg (0,4 mmol) (E)-5-{3-[3-(4-Methoxycarbonyl-1-methyl-but-1-enyl)-phenyldisulfanyl]-phenyl}-hex-4-ensäuremethylester und 370 mg (0,84 mmol) 4-Brommethylphthalsäuredimethylester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dann werden 140 mg (2,1 mmol) Zinkpulver zugegeben und 100 ml Essigsäure zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird dann 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und danach mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel wird ein gelbes Öl erhalten (m = 100 mg; Ausbeute = 40 %).
  • d) (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 83(c) analoger Weise werden 140 mg (0,24 mmol) (E)-5-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-hex-4-ensäuremethylester mit 1 ml (2 mmol) einer Lösung von Ethylmagnesiumchlorid behandelt. Nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule wird ein farbloses Öl erhalten (m = 70 mg; Ausbeute = 70 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,84 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,37–1,48 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,14–2,19 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,53 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 5,08 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 5,2, Hz), 5,83 (t, 1H), 7,20–7,48 (m, 7H).
  • BEISPIEL 99
  • (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methylamino]-phenyl}-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • a) 4-({Methoxycarbonyl-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-amino}-methyl)-phthalsäuredimetylester.
  • 4 g (22,3 mmol) 3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenylamin werden in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst. 1,85 ml (24 mmol) Methylchlorformiat und 1,57 g (24 mmol) Zinkpulver werden in 30 ml Toluol suspendiert; danach wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Die vorstehend hergestellte Lösung wird dann tropfenweise mit einer Kanüle zugegeben, wonach das Reaktionsmedium 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann filtriert; der feste Rückstand wird mit Ethylacetat gewaschen. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem DMF gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 1,04 g (24 mmol) Natriumhydrid zugegeben, und das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Anschließend wird eine Lösung von 4-Brommethylphthalsäuredimethylester (26 mmol) in 10 ml DMF zugegeben, worauf das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur 2 Stunden gerührt und danach mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ether extrahiert wird. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 6,5 g; Ausbeute = 67 %).
  • b) 1-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methyl-amino]-phenyl}-ethanon.
  • 6,5 g 4-({Methoxycarbonyl-[3-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-phenyl]-amino}-methyl)-phthalsäuredimethylester (14,6 mmol) werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 2,8 g (74 mmol) Lithiumalanat in drei Portionen zugegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium nacheinander mit 2,8 ml Wasser, 2,8 ml NaOH 15 % und 8,4 ml Wasser behandelt. Das Medium wird dann mit 200 ml Ethylether verdünnt, 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 5 g Kieselgel sowie 100 ml Schwefelsäure wird das Reaktionsmedium 24 Stunden gerührt und dann filtriert, worauf mit einer 0,5M NaOH-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 3,98 mg; Ausbeute = 91 %).
  • c) 1-(3-{[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyl]-methyl-amino}-phenyl)-ethanon.
  • 3,89 g (13 mmol) 1-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methyl-amino]-phenyl}-ethanon werden in 20 ml wasserfreiem DMF gelöst. Anschließend werden t-Butyldimethylsilanylchlorid (4,7 g; 31 mmol) und danach 2,48 9 (36,4 mmol) Imidazol zugegeben. Das Medium wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit 100 ml Ethylether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Ammoniumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt und ergibt ein sehr viskoses farbloses Öl (m = 5,83 g; Ausbeute = 85 %).
  • d) (E)-5-{3-[(3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyl)-methyl-amino]-phenyl}-hex-4-ensäure.
  • 2,85 g (6,6 mmol) (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid werden bei 130 °C 1 Stunde im Vakuum getrocknet und dann in 50 ml wasserfreiem THF gelöst. Nach Zusatz von 1,48 g (13,3 mmol) Kalium-t-butylat wird das orangerote Gemisch 15 Minuten gerührt.
  • 1 g (1,9 mmol) 1-(3-{[3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyl]-methyl-amino}-phenyl)-ethanon wird in 10 ml THF gelöst und tropfenweise mit der vorstehenden Suspension versetzt. Das Medium wird dann 5 Stunden gerührt und anschließend mit einer 1N Salzsäurelösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 570 mg; Ausbeute = 49 %).
  • e) (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methylamino]-phenyl}-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • 550 mg (0,9 mmol) (E)-5-{3-[(3,4-Bis(t-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-benzyl)-methyl-amino]-phenyl}-hex-4-ensäure werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann mit 0,5 ml Schwefelsäure versetzt; das Gemisch wird 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsmedium wird dann mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml THF gelöst und mit 1,5 ml (4,5 mmol) einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid behandelt. Das Reaktionsmedium wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 277 mg; Ausbeute = 71 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,66 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,19–1,28 (m, 6H), 1,76 (s, 3H), 1,90–2,00 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 4,09 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 4,37 (t, 4H, J = 5,2 Hz), 4,88 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,94 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 5,60 (t, 1H), 6,05 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,81 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,27 (s, 1H).
  • BEISPIEL 100
  • (E)-6-[3-(3,4-Bis-Hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-6-methyl-hept-4-en-3-ol.
  • a) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propionsäuremethylester.
  • 10 g [3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-essigsäuremethylester (35,6 mmol) werden in 200 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 35,6 ml einer 2,0M Lösung von Lithiumdiisopropylamid zugegeben, worauf das Medium 30 Minuten gerührt wird. Dann werden 8,9 ml (142 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 40 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Behandlung mit einer Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 10,8 g; Ausbeute = 98 %).
  • b) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propan-1-ol.
  • 10,8 g 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-proprionsäuremethylester (35 mmol) werden in 150 ml wasserfreiem THF gelöst. Dann werden 4 Portionen von jeweils 500 mg Lithiumalanat (52,5 mmol) zugegeben, und das Medium wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der aufeinanderfolgenden Behandlung mit 2 ml Wasser, 2 ml NaOH 15 % und dann 6 ml Wasser wird das Reaktionsmedium durch Zugabe von 200 ml Ethylether verdünnt und anschließend filtriert; das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 0,7 g; Ausbeute = 99 %).
  • c) (E)-4-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-4-methyl-pent-2-ensäureethylester.
  • 4,04 ml (43,3 mmol) Oxalylchlorid werden in 150 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird dann auf –78 °C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 6,58 ml (92,7 mmol) DMSO in 20 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Nach Aufhören der Gasentwicklung (nach etwa 15 Minuten) werden eine Lösung von 6,5 g (23,1 mmol) 2-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-2-methyl-propan-1-ol und 3,3 ml Triethylamin (23 mmol) in 50 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten werden 22,5 ml (162 mmol) Triethylamin zugesetzt, wonach das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt wird. Das Medium wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann in 100 ml wasserfreiem THF gelöst.
  • In einem anderen Kolben werden 9,2 ml (46,3 mmol) Triethylphosphonoacetat in 100 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird dann auf 0 °C abgekühlt. Anschließend werden 22 ml (44 mmol) einer 2,0M Lösung von Lithiumdiisopropylamid zugegeben, wonach das Medium 30 Minuten bei 0 °C gerührt wird. Die vorstehend hergestellte Lösung wird dann mit einer Kanüle zugegeben, und das Reaktionsmedium wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und dann 15 Stunden gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 6,28 g; Ausbeute = 78 %).
  • d) (E)-4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methyl-pent-2-ensäureethylester.
  • 400 mg (1,14 mmol) (E)-4-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-4-methyl-pent-2-ensäureethylester werden in 20 ml wasserfreiem THF gelöst, wonach 1,5 ml einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF) (1,5 mmol) zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird dann unmittelbar unter vermindertem Druck eingedampft und durch Chromatographie gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 262 mg; Ausbeute = 98 %).
  • e) (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-6-methyl-hept-4-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 83(b, c) analoger Weise wird aus 262 mg (E)-4-(3-Hydroxyphenyl)-4-methyl-pent-2-ensäureethylester (1,12 mmol) (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-6-methyl-hept-4-en-3-ol in Form eines farblosen Öls erhalten (m = 355 mg; Ausbeute = 79 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,71 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,25 (s, 6H), 1,36 (q, 4H, J = 7,3 Hz), 4,03 (s, 1H), 4,47 (t, 4H, J = 4,7 Hz), 4,96 (s, 2H), 5,02 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,06 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,72–6,87 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J = 7,8 Hz) 7,22 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,40 (s, 1H).
  • BEISPIEL 101
  • 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3-ol.
  • a) 4-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-4-methyl-pentan-1-ol.
  • 6,15 g (17,6 mmol) (E)-4-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-4-methyl-pent-2-ensäureethylester (101 c) werden in 150 ml wasserfreiem Methanol gelöst; das Gemisch wird auf 0 °C abgekühlt. Dann werden 1,28 g (52,8 mmol) Magnesiumspäne zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 4 Stunden bei 0 °C gerührt. Nach Behandlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und anschließender Extraktion mit Ethylacetat werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dann in 100 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 1 g (26, 4 mmol) Lithiumalanat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Medium nacheinander mit 1 ml Wasser, 1 ml NaOH 15 % und 1 ml Wasser behandelt und durch Zusatz von 150 ml Ethylether verdünnt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 3,8 g; Ausbeute = 70 %).
  • b) t-Butyl-[3-(4-[1,3]dithian-2-yliden-1,1-dimethyl-butyl)-phenoxy]-dimethylsilan.
  • 1,94 ml (22,2 mmol) Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst; das Gemisch wird dann auf –78 °C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von 3,15 ml (44,4 mmol) DMSO in 10 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Bei Aufhören der Gasentwicklung (nach etwa 15 Minuten) werden eine Lösung von 3,43 g (11,1 mmol) 4-[3-(t-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-4-methyl-pentan-1-ol und 1,6 ml Triethylamin (11,1 mmol) in 50 ml Dichlormethan tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten werden 10,8 ml (77,7 mmol) Triethylamin hinzugefügt, worauf das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt wird. Das Medium wird dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und danach mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit 2 Fraktionen Ammoniumchlorid und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird anschließend in 100 ml wasserfreiem THF gelöst.
  • In einem anderen Kolben werden 2,31 ml (12,2 mmol) 2-Trimethyl-silyl-1,3-dithian in 50 ml wasserfreiem THF gelöst; das Gemisch wird auf –78 °C abgekühlt. Dann werden 4,88 ml einer 2,5M Lösung von Butyllithium (12,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird 30 Minuten bei –78 °C gerührt und dann mit der vorstehend hergestellten Lösung tropfenweise versetzt. Das Medium wird anschließend 4 Stunden bei –78 °C gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und mit einer Ammoniumchloridlösung behandelt. Nach Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein gelbes Öl erhalten (m = 3,54 g; Ausbeute = 78 %).
  • c) 5-(3-Hydroxyphenyl)-5-methyl-hexansäuremethylester.
  • 3,4 g (8,4 mmol) t-Butyl-[3-(4-[1,3]dithian-2-yliden-1,1-dimethyl-butyl)-phenoxy]-dimethylsilan werden in 200 ml Acetonitril und 50 ml Wasser gelöst. Dann werden 2,1 g (21 mmol) Calciumcarbonat und anschließend 5 g (18,5 mmol) Quecksilberdichlorid zugegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und danach mit einer 1M Salzsäurelösung und mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und mit 2 ml Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsmedium wird dann 15 Stunden am Rückfluss gehalten und danach mit Wasser behandelt und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein farbloses Öl erhalten (m = 1,1 g; Ausbeute = 56 %).
  • d) 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3-ol.
  • In zu Beispiel 100(e) analoger Weise wird 1 g 5-(3-Hydroxyphenyl)-5-methyl-hexansäuremethylester (4,2 mmol) in 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3-ol in Form eines weißen kristallinen Feststoffs umgewandelt (F. = 88 bis 89 °C; m = 700 mg; Ausbeute = 40 %).
    1H-NMR (DMSO): 0,50 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 0,78–0,84 (m, 2H), 0,96–1,07 (m, 12H), 1,30–1,36 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 4,35 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 4,86 (s, 2H), 4,90 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 4,94 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 6,60–6,73 (m, 3H), 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz) 7,11 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,29 (s, 1H).
  • BEISPIEL 102
  • (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl-1-non-6-en-3-ol.
  • a) 4-Iod-3-methylphenol.
  • 15 g (122 mmol) 4-Hydroxy-2-methylanilin werden in 180 ml 20 %-iger Schwefelsäure gelöst; das Reaktionsmedium wird dann auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von Natriumnitrit (11,3 g, 163 mmol) in 60 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wonach das Medium 20 Minuten gerührt wird. Diese Lösung wird dann langsam zu einer Lösung von CuI (32,5 g, 170 mmol) und KI (31,9 g, 193 mmol) in 180 ml 20 %-iger Schwefelsäure von 0 °C zugegeben. Das Reaktionsmedium wird dann 3 Stunden am Rückfluss gehalten und danach in 1 l Wasser gegossen, wonach mit Ethylether extrahiert wird. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) wird ein braunes Öl erhalten (m = 4,2 g; Ausbeute = 15 %).
  • b) 4-Hydroxy-2-methylbenzoesäuremethylester.
  • 4,2 g (18 mmol) 4-Iod-3-methylphenol werden in 90 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann in einen Stahlreaktor gebracht. Dann werden 5 ml (35 mmol) Triethylamin und 400 mg (1,8 mmol) Palladiumdiacetat zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch mit einem Kohlenmonoxiddruck von 3 bar beaufschlagt und 5 Stunden auf 80 °C gehalten wird. Das Medium wird dann auf Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur gebracht und anschließen in Dichlormethan gelöst und über Celite filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein orangefarbenes Pulver erhalten (m = 1,1,8 g; Ausbeute = 61 %).
  • c) (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • In identischer Weise wie in den Beispielen 97 e, f, g wird durch Umsetzung von 4-Hydroxy-2-methyl-bezoesäuremethylester mit [3-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol (erhalten in Beispiel 97 d) und anschließende aufeinanderfolgende Behandlung mit Lithiumalanat und dann mit Tetrabutylammoniumfluorid ein viskoses weißes Öl erhalten.
    1H-NMR (DMSO): 0,64 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,77 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18–1,29 (m, 6H), 1,94–2,03 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,28–2,38 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 4,24 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,73 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,90 (s, 2H), 5,52 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,60–6,65 (m, 2H), 7,03–7,17 (m, 4H), 7,26 (s, 1H).
  • BEISPIEL 103
  • (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • a) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester.
  • 23,2 g (88 mmol) 2-Iod-4-nitrotoluol werden in 400 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann in einen Stahlreaktor gebracht. Anschließend werden 25 ml (1,77 mmol) Triethylamin, 1,97 g (8,8 mmol) Palladiumdiacetat und 7,3 g Diphenylphosphinopropan zugegeben, wonach das Reaktionsmedium mit einem Kohlenmonoxiddruck von 4 bar beaufschlagt und 18 Stunden auf 110 °C gehalten wird. Das Medium wird dann auf Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur gebracht, in Dichlormethan gelöst und über Celite filtriert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäure gereinigt. Es wird ein orangefarbenes Pulver erhalten (m = 6,3 g; Ausbeute = 37 %).
  • b) 3-Amino-6-methylbenzoesäuremethylester.
  • 6,3 g (32 mmol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäuremethylester werden in 80 ml wasserfreiem Methanol gelöst und dann in einen Stahlreaktor übergeführt. Das Gemisch wird mit Stickstoff entgast, wonach 630 mg Pd/C (5 %) zugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird anschließend mit einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei einer Temperatur von 80 °C 14 Stunden beaufschlagt und dann auf Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur gebracht und filtriert.
  • Nach dem Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an einer Kieselsäuresäule gereinigt. Es wird ein braunes Öl erhalten (m = 4,6 g; Ausbeute = 86 %).
  • c) 3-Hydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester.
  • 4,6 g (28 mmol) 3-Amino-6-methylbenzoesäuremethylester werden in 50 ml THF und 50 ml 1M Schwefelsäure gelöst; das Reaktionsmedium wird dann auf 0 °C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung von Natriumnitrit (2,3 g, 33,6 mmol) in 10 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wonach das Medium 20 Minuten gerührt wird. Dann werden 15 ml Schwefelsäure zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 2 Stunden am Rückfluss gehalten; es wird dann in 500 ml Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 3 ml Schwefelsäure wird das Reaktionsmedium 14 Stunden am Rückfluss gehalten und dann abgekühlt und mit Wasser und Ethylether behandelt. Nach Extraktion mit Ethylether werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Reinigung an einer Kieselsäuresäule (Ethylacetat 30 – Heptan 70) wird ein braunes Öl erhalten (m = 1,2 g; Ausbeute = 25 %).
  • d) (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • In identischer Weise wie in Beispielen 97 e, f, g wird durch Umsetzung von 3-Hydroxy-6-methylbenzoesäuremethylester mit [3-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol (erhalten in Beispiel 97 d) und anschließende aufeinanderfolgende Behandlung mit Lithiumalanat und dann mit Tetrabutylammoniumfluorid ein farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (DMSO): 0,73 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26–1,38 (m, 6H), 2,02–2,12 (m, 5H), 2,38–2,46 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 4,36 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,98–5,03 (m, 3H), 5,61 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68–6,72 (m, 1H), 6,93–6,96 (m, 2H), 7,22–7,25 (m, 3H), 7,35 (s, 1H).
  • BEISPIEL 104
  • (E)-7-(3-(3,4-Bis-hydroxymethyl)-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol.
  • In zu Beispiel 97 analoger Weise wird (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl)-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol in Form eines weißen Pulvers erhalten (F. = 89 bis 91 °C).
    1H-NMR (DMSO): 0,67 (t, 6H, J = 7,4 Hz), 1,21–1,33 (m, 6H), 1,86 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,94–2,06 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 4,30 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,95–5,00 (m, 3H), 5,70 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,69–6,73 (m, 1H), 6,94–6,95 (m, 1H), 7,09–7,20 (m, 4H), 7,33 (s, 1H).
  • BEISPIEL 105
  • (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • In identischer Weise wie in den Beispielen 97 e, f, g wird durch Umsetzung von 3-Hydroxybenzaldehyd mit [3-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol (erhalten in Beispiel 97 d) und anschließende aufeinanderfolgende Behandlung mit Lithiumalanat und danach mit Tetrabutylammoniumfluorid ein farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26 (s, 1H), 1,48–1,60 (m, 6H), 2,17–2,27 (m, 2H), 2,53 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,62 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,65 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,95–7,00 (m, 2H), 7,26–7,31 (m, 5H), 7,39 (s, 1H).
  • BEISPIEL 106
  • (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  • Auf identische Weise wie in den Beispielen 97 e, f, g wird durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzaldehyd mit [3-((E)-5-Ethyl-1-methyl-5-triethylsilanyloxy-hept-1-enyl)-phenyl]-methanol (erhalten in Beispiel 97 d) und anschließende aufeinanderfolgende Behandlung mit Lithiumalanat und danach mit Tetrabutylammoniumfluorid ein weißes Pulver erhalten (F. = 67 bis 70 °C).
    1H-NMR (CDCl3): 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26 (s, 1H), 1,47–1,60 (m, 6H), 2,17–2,27 (m, 2H), 2,53 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,66 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,65 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,89–7,03 (m, 2H), 7,24–7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H).
  • BEISPIEL 107: FORMULIERUNGSBEISPIELE
  • 1) ORALE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird folgende Zusammensetzung in Form einer Tablette von 0,2 g hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 1 0,005 g
      vorgelatinierte Stärke 0,065 g
      mikrokristalline Cellulose 0,075 g
      Lactose 0,050 g
      Magnesiumstearat 0,005 g
  • Zur Behandlung von Ichthyose werden einem Erwachsenen 1 bis 3 Tabletten pro Tag während 1 bis 12 Monaten je nach Schwere des behandelten Falles verabreicht.
    • (b) Es wird eine Trinksuspension zur Konfektionierung in Ampullen von 5 ml hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 2 0,050 mg
      Glycerin 0,500 g
      Sorbit 70 % 0,500 g
      Saccharinnatrium 0,010 g
      Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
      Aroma q.s.
      gereinigtes Wasser q.s.p. 5 ml
  • Zur Behandlung von Akne wird einem Erwachsenen 1 Ampulle pro Tag während 1 bis 12 Monaten je nach Schwere des behandelten Falles verabreicht.
    • (c) Es wird folgende Formulierung zur Konfektionierung in Gelatinekapseln hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 4 0,0001 mg
      Maisstärke 0,060 g
      Lactose q.s.p. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Bei der Behandlung der Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 Gelatinekapsel pro Tag während 1 bis 12 Monaten verabreicht.
    • (d) Es wird folgende Formulierung zur Konfektionierung in Gelatinekapseln hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 5 0,02 mg
      Cyclosporin 0,050 g
      Maisstärke 0,060 g
      Lactose q.s.p. 0,300 g
  • Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titanoxid und einem Konservierungsmittel.
  • Bei der Behandlung der Psoriasis wird einem Erwachsenen 1 Gelatinekapsel pro Tag während 1 bis 12 Monaten verabreicht.
  • 2) TOPISCHE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird folgende nichtionische Wasser-in-Öl-Creme hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 9 0,100 g
      Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, die von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerin wasserfrei" im Handel sind 39,900 g
      Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
      Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
      steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich während 1 bis 12 Monaten auf eine Psoriasishaut aufgetragen.
    • (b) Es wird ein Gel folgender Formulierung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 18 0,001 g
      Erythromycin-Base 4,000 g
      Butylhydroxytoluol 0,050 g
      Hydroxypropylcellulose, von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "KLUCEL HF" im Handel 2,000 g
      Ethanol (95 °) q.s.p. 100,000 g
  • Dieses Gel wird 1- bis 3-mal täglich während 6 bis 12 Wochen je nach Schwere des behandelten Falles auf eine an einer Dermatose erkrankte Haut oder eine Aknehaut aufgetragen.
    • (c) Es wird eine Antischuppenlotion durch Mischen folgender Bestandteile hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 12 0,030 g
      Propylenglykol 5,000 g
      Butylhydroxytoluol 0,100 g
      Ethanol (95 °) q.s.p. 100,000 g
  • Diese Lotion wird 2-mal täglich auf eine schuppende Kopfhaut aufgetragen; in einem Zeitraum von 2 bis 6 Wochen wird eine signifikante Verbesserung festgestellt.
    • (d) Es wird eine kosmetische Zusammensetzung gegen schädliche Wirkungen von Sonnenstrahlung durch Mischen folgender Bestandteile hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 27 1,000 g
      Benzylidencampher 4,000 g
      Fettsäuretriglyceride 31,000 g
      Glycerinmonostearat 6,000 g
      Stearinsäure 2,000 g
      Cetylalkohol 1,200 g
      Lanolin 4,000 g
      Konservierungsstoffe 0,300 g
      Propylenglykol 2,000 g
      Triethanolamin 0,500 g
      Parfüm 0,400 g
      entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Zusammensetzung wird täglich angewandt; sie erlaubt eine Bekämpfung der lichtinduzierten Hautalterung.
    • (e) Es wird folgende nichtionische Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 38 0,500 g
      Retinsäure 0,020 g
      Cetylalkohol 4,000 g
      Glycerinmonostearat 2,500 g
      PEG 50-stearat 2,500 g
      Karitbutter 9,200 g
      Propylenglykol 2,000 g
      Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
      Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
      steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich während 30 Tagen zur Behandlung der ausgebrochenen Erkrankung und unbegrenzt zur Pflege auf eine Psoriasishaut aufgetragen.
    • (f) Es wird ein topisches Gel durch Mischen folgender Bestandteile hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 48 0,050 g
      Ethanol 43,000 g
      α-Tocopherol 0,050 g
      Carboxyvinyl-Polymer, unter der Bezeichnung "Carbopol 941" von der Firma Goodrich im Handel 0,500 g
      Triethanolamin in wässeriger, 20 Gew.-% Lösung 3,800 g
      Wasser 9,300 g
      Propylenglykol q.s.p. 100,000 g
  • Dieses Gel wird zur Behandlung von Akne 1- bis 3-mal täglich während 6 bis 12 Wochen je nach Schwere des behandelten Falles aufgetragen.
    • (g) Es wird eine Lotion gegen Haarausfall und zum Wiedersprießen von Haaren durch Mischen folgender Bestandteile hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 33 0,05 g
      Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" im Handel ist 1,00 g
      Propylenglykol 20,00 g
      Ethanol 34,92 g
      Polyethylenglykol (Molmasse 400) 40,00 g
      Butylhydroxyanisol 0,01 g
      Butylhydroxytoluol 0,02 g
      Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Lotion wird 1- bis 2-mal täglich während 3 Monaten auf die von Haarausfall betroffene behaarte Kopfhaut und unbegrenzt zur Pflegebehandlung aufgebracht.
    • (h) Es wird eine Antiaknecreme durch Mischen folgender Bestandteile hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 50 0,050 g
      Retinsäure 0,010 g
      Gemisch von Glycerin- und Polyethylenglykolstearaten (75 mol), unter der Bezeichnung "Gelot 64" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 15,000 g
      mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliertes Kernöl, unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 8,000 g
      Perhydrosqualen 10,000 g
      Konservierungsstoffe q.s.
      Polyethylenglykol (Molmasse 400) 8,000 g
      Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 0,050 g
      gereinigtes Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1- bis 3-mal täglich während 6 bis 12 Wochen auf eine an einer Dermatose erkrankte Haut oder eine Aknehaut aufgetragen.
    • (i) Es wird eine Öl-in-Wasser-Creme nach folgender Formulierung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 43 0,020 g
      Betamethason-17-valerat 0,050 g
      S-Carboxymethylcystein 3,000 g
      Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma "ATLAS" im Handel 4,000 g
      Sorbitanmonolaurat, polyethoxyliert mit 20 mol Ethylenoxid, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel 1,800 g
      Gemisch von Glycerinmonostearat und Glycerindistearat, unter der Bezeichnung "Geleol" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
      Propylenglykol 10,000 g
      Butylhydroxyanisol 0,010 g
      Butylhydroxytoluol 0,020 g
      Cetostearylalkohol 6,200 g
      Konservierungsstoffe q.s.
      Perhydrosqualen 18,000 g
      Gemisch von Caprylsäure-Caprinsäure-Triglyceriden, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" im Handel 4,000 g
      Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
      Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Creme wird 2-mal täglich während 30 Tagen auf eine an einer entzündlichen Dermatose erkrankte Haut aufgetragen.
    • (j) Es wird folgende Creme vom Öl-in-Wasser-Typ hergestellt:
      Milchsäure 5,000 g
      Verbindung von Beispiel 8 0,020 g
      Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma "ATLAS" im Handel 4,000 g
      Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen mit 20 mol Ethylenoxid, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel 1,800 g
      Gemisch von Glycerinmonostearat und Glycerindistearat, unter der Bezeichnung "Geleol" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel 4,200 g
      Propylenglykol 10,000 g
      Butylhydroxyanisol 0,010 g
      Butylhydroxytoluol 0,020 g
      Cetostearylalkohol 6,200 g
      Konservierungsstoffe q.s.
      Perhydrosqualen 18,000 g
      Gemisch von Caprylsäure-Caprinsäure-Triglyceriden, unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma "DYNAMIT NOBEL" im Handel 4,000 g
      Wasser q.s.p. 100,000 g
  • Diese Creme wird 1-mal täglich aufgetragen; sie hilft bei der Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Hautalterung.
    • (k) Es wird folgende wasserfreie Salbe hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 19 5,000 g
      Vaselinöl 50,00 g
      Butylhydroxytoluol 0,050 g
      weiße-Vaseline q.s.p. 100 g
  • Diese Salbe wird 2-mal täglich während 30 Tagen auf eine an einer schuppenden Dermatose erkrankte Haut aufgetragen.
  • 3) VERABREICHUNG IN EINER LÄSION
    • (a) Es wird folgende Zusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 6 0,002 g
      Ethyloleat q.s.p. 10 g
  • Bei der Behandlung des malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (b) Es wird folgende Zusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 11 0,050 g
      Olivenöl q.s.p. 2 g
  • Bei der Behandlung des basozellulären Karzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (c) Es wird folgende Zusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 36 0,1 mg
      Sesamöl q.s.p. 2 g
  • Bei der Behandlung des spinozellulären Karzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (d) Es wird folgende Zusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 24 0,001 mg
      Methylbenzoat q.s.p. 10 g
  • Bei der Behandlung des Colonkarzinoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
  • 4) INTRAVENÖSE VERABREICHUNG
    • (a) Es wird folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 46 0,001 mg
      Sojaöl 10,000 g
      Ei-Phospholipid 1,200 g
      Glycerin 2,500 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 100,000 g
  • Bei der Behandlung der Psoriasis wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (b) Es wird folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 13 0,010 g
      Baumwollöl 10,000 g
      Sojalecithin 0,750 g
      Sorbit 5,000 g
      D,L-α-Tocopherol 0,100 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 100,000 g
  • Bei der Behandlung der Ichtyose wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (c) Es wird folgende injizierbare Lipidemulsion hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 29 0,001 g
      Sojaöl 15,000 g
      acetylierte Monoglyceride 10,000 g
      Pluronic F-108 1,000 g
      Glycerin 2,500 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 100,000 g
  • Bei der Behandlung der Leukämie wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (d) Es wird folgende gemischte Micellzusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 22 0,001 g
      Lecithin 16,930 g
      Glykocholsäure 8,850 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 100,000 g
  • Bei der Behandlung des malignen Melanoms wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (e) Es wird folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 31 0,1 mg
      β-Cyclodextrin 0,100 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 10,000 g
  • Bei der Behandlung der Transplantatabstoßung wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
    • (f) Es wird folgende Cyclodextrinzusammensetzung hergestellt:
      Verbindung von Beispiel 4 0,010 g
      2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin 0,100 g
      Wasser zur Injektion q.s.p. 10,000 g
  • Bei der Behandlung von Nierenkrebs wird die Zusammensetzung einem Erwachsenen während 1 bis 12 Monaten in einer Häufigkeit von 1- bis 7-mal pro Woche injiziert.
  • BEISPIEL 108: Testbeispiel für die Ermittlung der biologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung
  • Die Agonistenwirksamkeit der Verbindungen der Erfindung gegenüber Rezeptoren für Vitamin D kann auch "in vivo" durch Induktion der 24-Hydroxylase bei der SKH-Maus ermittelt werden (Voorhees et al., 1997. 108: 513–518).
  • Es wurde folgendes Testprotokoll angewandt:
    SKH-Mäuse erhalten eine einmalige topische Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in Lösung in Ethanol in ansteigenden Konzentrationen. Ein Volumen von 50 μl des zu testenden Stoffs oder des Trägers allein wird mit einer Pipette auf dem Rücken der Mäuse aufgebracht.
  • Weitere SKH-Mäuse erhalten eine einmalige topische Anwendung von 1,25 (OH)2-Vitamin D3 in Lösung in Ethanol in ansteigenden Konzentrationen. Ein Volumen von 50 μl des zu testenden Stoffs oder des Trägers allein wird mit einer Pipette auf dem Rücken der Mäuse aufgebracht.
  • 8 Stunden nach der topischen Anwendung werden die Mäuse euthanasiert; die behandelte Haut wird entnommen, und die Epidermis wird von der Dermis getrennt. Die quantitative Bestimmung der mRNA der 24-Hydroxylase wird durch halbquantitative PCR vorgenommen. Die Ergebnisse sind unter Bezug auf die Expression der mRNA von GAPDH normiert, und die Werte für die verschiedenen getesteten Konzentrationen von 1,25 (OH)2-Vitamin D3 und die verschiedenen getesteten Verbindungen der Erfindung sind als Faktor der Induktion gegenüber dem Träger ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Expression von mRNA der 24-Hydroxylase
    Figure 02140001
    Figure 02150001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass durch einmalige topische Anwendung verabreichtes 1,25 (OH)2-Vitamin D3 bei der Maus dosisabhängig die Expression von mRNA der 24-Hydroxylase in der Epidermis induziert.
  • Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung wird durch Vergleich der für die Verbindungen der Erfindung erhaltenen Induktionsfaktoren mit den für 1,25 (OH)2-Vitamin D3 erhaltenen Induktionsfaktoren ermittelt.
  • So zeigt die Verbindung 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-ethyl-hepta-3,5-dien-2-ol (Beispiel 4) bei einer Konzentration von 1 % eine Wirksamkeit, die mit der von 1,25 (OH)2-Vitamin D3 in einer Konzentration von 0,001 % vergleichbar ist.

Claims (15)

  1. Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen,
    Figure 02160001
    in der bedeuten: – R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Gruppe -(CH2)n-OR7, – R2 eine Gruppe -(CH2)n-OR8, wobei n, R7 und R8 die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, – X-Y eine Bindung, die ausgewählt ist unter Bindungen der folgenden Formeln (a) und (b), die von links nach rechts oder umgekehrt gelesen werden können:
    Figure 02160002
    worin R9 und W die nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, – R3 die Kette von Vitamin D2 oder Vitamin D3,
    Figure 02170001
    wobei die punktierten Linien die Bindung bedeuten, welche die Kette mit dem in Formel (I) dargestellten Phenylring verbindet, oder R3 eine Kette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, wobei die Hydroxygruppen in Form von Acetoxy, Methoxy oder Ethoxy, Trimethylsilyloxy, t-Butyldimethylsilyloxy, Tetrahydropyranyloxy geschützt sein können, wobei gegebenenfalls ferner – die Kette mit einer oder mehreren geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen substituiert ist und/oder – die Kette mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist und/oder – die Kette mit einer oder mehreren CF3-Gruppen substituiert ist und/oder – ein oder mehrere Kohlenstoffatome der Kette durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Schwefelatome oder Stickstoffatome ersetzt sind, wobei die Stickstoffatome gegebenenfalls mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, und/oder – eine oder mehrere Einfachbindungen der Kette durch eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen ersetzt sind, – wobei sich R3 in Bezug auf die Bindung X-Y in Para- oder Meta-Stellung am Phenylring befindet, – R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Gruppe -OR10, eine Polyethergruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch mindestens zwei Sauerstoffatome unterbrochen sind, wobei R10 die nachstehend angegebene Bedeutung besitzt, – n 0,1 oder 2, – R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, eine Trimethylsilyl-Gruppe, eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe, eine Tetrahydropyranyl-Gruppe, – R9 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, – W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Gruppe -CH2- oder eine Gruppe -NH-, die gegebenenfalls mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und – R10 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und die optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Salzen einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen, insbesondere von Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalkylgruppe einer Adamantyl-Gruppe oder einer 1-Methylcyclohexyl-Gruppe entspricht.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom einem Fluoratom, einem Chloratom oder einem Bromatom entspricht.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polyethergruppe einer Methoxymethoxy-Gruppe, einer Methoxyethoxy-Gruppe oder einer Methoxyethoxymethoxy-Gruppe entspricht.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie, allein oder in Form von Gemischen, ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus: 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 3-Hydroxymethyl-5-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 3-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-5-hydroxymethyl-phenol, 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol, 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hexan-2-ol, 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octan-3-ol, 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[4-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[4-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-benzol-1,3-diol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(5-hydroxy-5-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-ethyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[3-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-4-{2-[4-(6-hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-ethyl}-phenol, 2-Hydroxymethyl-5-{2-[4-(5-hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-heptan-2-ol, 4-[3-(5-Hydroxy-1,5-dimethyl-hexyl)-phenoxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenol, 6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol, 7-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol, 6-{4-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-1-methyl-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(5-Hydroxy-5-methyl-hexyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenoxymethyl]-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 4-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol, 3-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 6-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hexan-2-ol, 3-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-phenol, 7-{3-[2-(3,5-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol, 7-{3-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-heptan-2-ol, 4-{2-[3-(7-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,2-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(7-Ethyl-7-hydroxy-non-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(7-Hydroxy-1-methoxy-1,7-dimethyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-1-methoxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(5-Hydroxy-pentyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-octyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(5-Hydroxy-6-methyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-7-methyl-oct-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(1,6-Dihydroxy-1,6-dimethyl-heptyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 5-{2-[3-(6-Hydroxy-1,6-dimethyl-hept-1-enyl)-phenyl]-vinyl}-benzol-1,3-diol, 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-hexan-2-ol, 5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol, 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol, 7-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-methyl-amino}-3-ethyl-heptan-3-ol, 5-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethyl-amino}-2-methyl-pentan-2-ol, 6-{[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-benzyl-amino}-3-ethyl-hexan-3-ol, (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol, (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol, (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol, (3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-vinyl]-phenyl}-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol, 7-[4-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-3-octanol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-hept-3-en-2-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-4-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol, (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-7-en-2-ol, (E)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol, (Z)-9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-8-en-3-ol, 8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-2-nonanol, 9-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-decan-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-4-in-3-ol, (3E,5E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2,7-dimethyl-octa-3,5-dien-2-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-octa-4,6-dien-3-ol, (3E,5E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-2-methyl-hepta-3,5-dien-2-ol, (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-oct-5-en-2-ol, (Z)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-dec-6-en-3-ol, (Z)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-non-5-en-2-ol, (Z)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol, (E)-8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-non-7-en-3-ol, 8-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-nonan-3-ol, (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[5-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methyl-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-5-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-2-methoxy-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-4-methyl-phenyl]- 3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, 1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-ethanon-O-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)-oxim, 1-{1-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-propoxy}-3-ethyl-pentan-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-non-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzylsulfanyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, (E)-7-{3-[(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyl)-methylamino]-phenyl}-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-6-methyl-hept-4-en-3-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3,7-diethyl-nonan-3-ol, (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-1,1,1-trifluor-2-trifluormethyl-oct-5-en-2-ol, 2-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-hexyl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-non-6-en-3-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-7-methyl-octan-3-ol, (E)-6-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-2-methyl-oct-5-en-3-ol, (E)-4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-1-cyclopropyl-hex-3-en-1-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-non-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-dec-6-en-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[(E)-3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[(E)-3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, 2-{4-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-4-methyl-pentyl}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4,4-difluor-7-methyl-octan-3-ol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3,7-diethyl-nonan-3-ol, 7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-7-methyl-octan-3,4-diol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3,7-diethyl-nonan-3,4-diol, 7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-7-methyl-octan-3,4-diol, (E)-4-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-1-cyclopropyl-hex-3-en-1-ol, (4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenyl)-ethyl]-phenyl}-3-ethyl-4-methyl-nona-4,6-dien-3-ol, (4E,6E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-benzyloxy)-phenyl]-3-ethyl-4-methyl-nona-4,6-dien-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-3-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-4-methyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-7-[3-(3,4-Bis-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-3-ethyl-oct-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(3-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol, (E)-3-Ethyl-7-[3-(4-hydroxymethyl-phenoxymethyl)-phenyl]-non-6-en-3-ol.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen: – R1 bedeutet eine Gruppe -(CH2)nOH, – R2 bedeutet eine Gruppe -(CH2)nOH, – X-Y bedeutet eine Bindung der Formel (a) oder (b), – R3 bedeutet eine Kette mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer Hydroxygruppe und/oder einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Arzneimittel.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Differenzierung oder der Proliferation der Keratinocyten oder der Sebocyten in Zusammenhang stehen, zur Behandlung von Acne vulgaris, Komedonenakne, polymorpher Akne, Rosazea, nodulocystischen Aknen, Acne conglobata, senilen Aknen, sekundären Aknen, Sonnenakne, medikamentöser Akne oder Berufsakne; Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, Darier-Krankheit, palmoplantaren Keratodermien, Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen, Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal); dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente in Zusammenhang stehen, allen Formen der Psoriasis, also der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, psoriatischem Rheuma, Hautatopie, Ekzem, respiratorischer Atopie, Zahnfleischhypertrophie; entzündlichen Affektionen, bei denen keine Störung der Keratinisierung vorliegt; benignen oder malignen Proliferationen der Haut oder der Epidermis nichtviralen oder viralen Ursprungs, gewöhnlichen Warzen, Flachwarzen und warzenähnlichen Epidermodysplasien, oralen und floriden Papillomatosen und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, Epitheliomen der unteren Zellschicht und spinozellulären Epitheliomen; bullösen Dermatosen und Kollagenerkrankungen; lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung, aktinischen Pigmentationen und Keratosen, allen mit altersbedingter oder aktinischen Alterung verbundenen pathologischen Zuständen; Störungen der Narbenbildung oder Schwangerschaftsstreifen; Störungen der Talgbildungsfunktion, Akne-Hyperseborrhoe, einfacher Seborrhoe, seborrhoischem Ekzem; ophthalmologischen Störungen, Corneopathien; cancerösen oder präcancerösen Zuständen von Krebsformen, bei denen Rezeptoren für Vitamin D vorliegen oder bei denen Rezeptoren für Vitamin D induziert werden können, Brustkrebs, Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen, Karzinomen von Zellen des Malpighi-Epithels und gastrointestinalen Krebsarten, Melanomen und Osteosarkomen, entzündlichen Affektionen, Arthritis oder rheumatoider Polyarthritis; Affektionen viralen Ursprungs im Hautbereich oder in generalisierter Form; Alopezie unterschiedlicher Genese, Alopezie aufgrund von Chemotherapie oder Bestrahlung; dermatologischen oder allgemeinen Affektionen mit immunologischer Komponente; Immunerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Diabetes Typ 1, Plattensklerose, Lupus und Affektionen vom Lupus-Typ, Asthma oder Glomerulonephritis; selektiven Dysfunktionen des Immunsystems; endokrinen Erkrankungen; Affektionen, die durch einen anomalen intrazellulären Calciumhaushalt gekennzeichnet sind; Vitamin-D-Mangel und Störungen der Homöostase von Mineralstoffen im Plasma und in den Knochen, Rachitis, Osteomalazie, Osteoporose, Osteoporose bei Frauen nach der Menopause, renaler Osteodystrophie oder Störungen der Nebenschilddrüsenfunktion.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert enthält.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Bereich von 0,0001 % bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  13. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert enthält.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration an Verbindung(en) im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
  15. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung wie in Anspruch 13 oder 14 definiert zur Körper- oder Haarhygiene.
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