LU87982A1 - Procede de preparation de compositions a liberation prolongee et compositions ainsi obtenues - Google Patents
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Description
REVENDICATION DE PRIORITE Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne du 1er août 1990 sous le numéro 90 16885.7
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG par : Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) 51/53 rue du Docteur Blanche F-75016 Paris pour : Procédé de préparation de compositions à libération prolongée et compositions ainsi obtenues L'invention concerne un procédé de préparation de particules conçues pour libérer une quantité efficace d'un principe actif sur une période de temps déterminée, les dites particules comprenant un ou plusieurs principes actifs en mélange avec un polymère ou copolymère biorésorbable et/ou biodégradable. Dans ce texte, le terme "principe actif" est utilisé pour désigner toute substance thérapeutiquement active ou tout mélange de telles substances qui peut être administré à l'homme ou aux animaux, pour le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention de la maladie.
Des procédés de préparation de microparticules, utilisées comme compositions à libération prolongée, sont bien connus. Dans l'état de la technique, de nombreux documents décrivent des microcapsules et des microsphères comme compositions pharmaceutiques à libération prolongée d'un ou plusieurs principes actifs.
Les microcapsules sont, en général, obtenues par mise en suspension ou dissolution d'un polymère et/ou d'un copolymère dans une solution puis élimination du solvant ; les microcapsules sont formées d'un noyau plutôt riche en principe actif, enfermé dans une enveloppe plutôt riche en polymère et/ou copolymère. L'élimination complète du solvant n'étant jamais possible, les microcapsules contiennent au moins quelques traces de solvant dans leur composition ; en outre, par cette méthode, le taux d'encapsulation, en ce qui concerne le principe actif, ne peut jamais atteindre 100 %.
Les microsphères sont des microparticules obtenues, le plus souvent en utilisant des solvants, et présentent une répartition plus régulière du principe actif dans le polymère ; la seconde étape de leur formation, c'est-à-dire extrusion et broyage, implique un état de surface externe irrégulier et malgré l'appellation, ces particules ne sont en aucun cas de forme sphéroidale ; la présence du principe actif sur la surface externe et l'irrégularité de cette même surface ne permettent pas de contrôler précisément la hauteur du pic de libération initiale. De plus, comme la première étape nécessite l'emploi de solvant, l'élimination complète de ce solvant est pratiquement impossible.
Par opposition, les particules selon la présente invention et qui peuvent être appelées microbilles, sont préparées par voie sèche sans utilisation de solvant. La composition solide obtenue par mélange, par voie sèche, du principe actif et du polymère, est fabriquée par des techniques conventionnelles bien connues dans le domaine pharmaceutique. La répartition du principe actif dans le polymère est approximativement la même que celle des microsphères définies ci-dessus. Après le broyage et le tamisage, les particules sont mises en suspension dans un gel, sous agitation énergique, puis le mélange est chauffé avec un contrôle rigoureux de la température et du temps selon les constituants employés. Les particules en suspension fondent et, en raison de la tension superficielle, tendent à devenir sphériques si la viscosité du gel est suffisante ; la viscosité du gel doit être choisie de façon à éviter l'agglomération ; cette opération peut être désignée sous le nom de "sphéronisation". Lorsque la sphéronisation est terminée, la suspension est très rapidement refroidie (par immersion), et le gel est dissocié par addition d'un agent de lavage qui est ni un solvant du polymère, ni un solvant du principe actif. La structure lisse de la surface des microbilles garantit la non-rétention de l'agent de lavage.
Les microbilles selon 1'invention sont des compositions pharmaceutiques biorésorbables et non-irritables, comprenant un ou plusieurs principes actifs intimement dispersé dans un polymère biorésorbable, et conçues pour libérer une quantité efficace du principe actif sur une période de temps déterminée.
Ces microbilles permettent une libération prolongée des principes actifs sur une période de temps contrôlée à partir des sites de l'administration parentale, et minimisent la fréquence et ainsi l'inconfort et le dérangement associés à des formulations d'injection journalière conventionnelle. Par opposition aux injections conventionnelles par dépôt, les microbilles selon l'invention subissent dans l'organisme une biodégradation en composés métaboliques normaux, ou essentiellement normaux, n'ont pas d'action sur les tissus corporels, et peuvent être conçues, par contrôle de la masse moléculaire moyenne en poids ou en nombre, pour subir une hydrolyse et libérer le principe actif à partir du site d'administration, avec un taux de libération désiré. L'invention concerne donc un procédé de préparation de particules conçues pour libérer une quantité efficace de principe actif sur une période de temps déterminée, lesdites particules comprenant un ou plusieurs principes actifs en mélange avec un polymère ou un copolymère biorésorbable et/ou biodégradable et des additifs pharmaceutiques appropriés, la dimension des particules étant comprise entre des limites spécifiques, ledit procédé de fabrication des particules comprenant, dans une première phase, l'obtention de particules par des voies usuelles bien connues, comprenant une étape pour le mélange des constituants, une étape de compression et/ou d'extrusion du mélange obtenu, une étape de broyage de ce même mélange, une étape de sélection de la fourchette de taille appropriée de particules, ledit procédé étant caractérisé en ce que, dans la première phase, les composants sont mélangés par voie sèche et que cette première phase est suivie d'une deuxième phase consistant à traiter les particules obtenues dans la première phase, en les mettant en suspension, sous agitation, dans un gel qui n'est un solvant d'aucun des constituants, et ayant une viscosité, à 60°C ou plus, (la limite supérieure de la température étant définie par la stabilité des composants), comprise soit entre environ 40 et 500 mPa.s, lorsque le gel utilisé est hydrophile soit entre environ 3 000 et 12 500 mPa.s lorsque le gel utilisé est hydrophobe ; en chauffant le gel à une température suffisante pour que les particules fondent jusqu'à la formation de microbilles ; en refroidissant le gel ; et en récupérant les microbilles par filtration.
La viscosité du gel est, de préférence, comprise, à 60°C ou plus, entre environ 80 et 200 mPa.s lorsque le gel utilisé est hydrophile, et entre environ 5 000 et 11 000 mPa.s lorsque le gel utilisé est hydrophobe ; dans un mode préféré de mise en oeuvre, la viscosité est, à 60'C ou plus, de l'ordre de 100 mPa.s si le gel utilisé est hydrophile, et de l'ordre de 9 000 mPa.s si le gel utilisé est hydrophobe. L'invention concerne aussi les microbilles ainsi obtenues, sous une forme substantiellement sphérique et dépourvues de principe actif sur la surface externe.
Les additifs inertes pharmaceutiquement et qui peuvent être broyés avec le polymère ou le copolymère, comprennent le PvP, le mannitol, le carbowax, les polyéthylène-glycols, les glycérides et l'éthyl cellulose.
La fusion, telle que spécifiée précédemment, est à une température supérieure à la température de transition vitreuse (Tv). Par exemple, pour un copolymère acide lactique-co-glycolique (50:50), la température peut être de 75°C environ.
Le procédé fournit, dans la première phase, des comprimés classiques ou d'autres formes bien connues dans le domaine pharmaceutique qui peuvent être coupées à des longueurs par exemple de 1 cm pour le broyage, ce dernier pouvant s'effectuer dans un appareil de broyage réfrigéré.
Le gel peut être hydrophobe ou hydrophile. Les gels hydrophiles tels que le PvP, la carboxyméthyl cellulose, le poloxamère et l'eau, conviennent pour, des principes actifs hydrophobes et sont communément utilisés dans l'industrie. L'agitation doit être maintenue pendant toute la période de mise en suspension du mélange polymère-principe actif, essentiellement au début du procédé pour disperser les particules dans le gel. Lorsque les particules sont conçues par l'injection, la filtration peut se faire sur des membranes de PTFE de 0,45 à 10 μία.
Dans le procédé selon l'invention, seuls des systèmes mécaniques sont utilisés. Le procédé selon l'invention est différent de l'atomisation, de l'enrobage, de l'enrobage en suspension, de la microencapsulation par coacervation ou de la microencapsulation par évaporation de solvant, aucun de ces procédés ne conduisant à des microbilles homogènes.
Les classes de principes actifs qui peuvent être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent des agents affectant le système nerveux central, c'est-à-dire des narcotiques tels que la morphine ; des antagonistes narcotiques tels que le naloxone ; des agents antipsychotiques tels que le pentobarbital de sodium, la chlorpromazine ; des antidépresseurs tels que le chlorhydrate d'imipramine ; des stimulants tels que le phénadate de méthyl et la nikéthamide ; des hallucinogènes, des analgésiques tels que le mumorphan mépéridine et des agents anorexigènes. D'autres classes de principes actifs pouvant être utilisées sont des agents pharmacodynamiques, c'est-à-dire des agents antihypertenseurs tels que la réserpine, et des agents antiangineux tels que la papavérine, et des médicaments pour soigner les affections pulmonaires, tels que le sel d'éthylène diamine de la théophylline. D'autres classes supplémentaires sont les agents chimiothérapeu-tiques, c'est-à-dire antiviraux ; antiparasites, tels que le chlorhydrate d'émétine ; les agents anti-fongiques, tels que la cyclohéxémide ; et les agents antinéoplastiques, tels que le triéthylène thiophosphoramide ; des agents affectant des maladies métaboliques et des fonctions endocriniennes, c'est-à-dire, les prostaglandines ; des athersclérosines telles que l'héparine ; des stéroides et des composés apparentés biologiquement ; des polypeptides, tels que la bacitracine, le sulfate de polymyxine B ; des hormones naturelles et synthétiques, telles que la progestérone ; des agents anti-inflammatoires non stéroïdaux et stéroïdaux, tels que 1'hydrocortisone ; et des agents affectant la thrombose, tels que la trypsine crystalline ; des vitamines, telles que la vitamine B12 ; des agents anti-épileptiques, tels que le phénobarbital, et les semblables. Bien entendu, les médicaments spécifiques mentionnés sont illustratifs et non limitatifs.
Des agents endocriniens comprennent une classe de composés particulièrement utile dans cette invention et peuvent être définis soit comme des hormones naturelles ou comme des principes actifs synthétiques qui, dans une certaine mesure, agissent de la même façon, ou s'opposent aux hormones naturelles, telles que la triptoréline ou la somatuline. Des agents endocriniens comprennent, à la fois les stéroides et les non-stéroides qui fonctionnent comme des agents de contrôle de la fertilité mais ne sont pas limités à ces deux classes ; des progestogènes, des oestrogènes, des androgènes, des antiandrogènes, des corticoïdes, des agents anaboliques et des agents anti-inflammatoires. N'importe quel polymère biodégradable et biologiquement compatible peut être utilisé pour la formulation de microbilles. On peut citer en exemples, de façon illustrative et non limitative : - les homopolymères et copolymères de l'c-caprolactone, - les protéines dénaturées, - les homo- et copolymères de l'acide lactique et de l'acide glycolique, - les poly-ortho esters, - les polyanhydrides, - les poly (acide /S-hydroxybutyrique) , - les polyphosphazènes, - les poly (alcoylcyanoacrylates), - les polyacétals, - les polysaccharides, les polymères cellulosiques, - les polypeptides.
Lorsque les acides glycoliques et lactiques sont utilisés pour préparer les polymères, il est clair que les produits d'hydrolyse comprendront les acides glycoliques et lactiques qui sont des métabolites normaux du corps. Lorsque le polymère est préparé à partir d'autres composés tels que proposés ci-dessus, les produits d'hydrolyse seront apparentés à une structure simple et n'auront pas d'effet nuisible ou défavorable dans le corps.
Les polymères ou copolymères nécessaires aux formulations de l'invention, peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les brevets américains
No. 27003316, 2758987 et brevet européen No. 0244114.
Pour l'invention, différents paramètres du polymère ont été étudiés pour une bonne préparation : - la cristallinité, - la quantité et le type de catalyseur, - le degré de polymérisation, - la masse moléculaire moyenne en poids et en nombre, - la valeur de polydispersité qui correspond au rapport entre la masse moléculaire moyenne en poids et la masse moléculaire moyenne en nombre, - la température de transition vitreuse, ou Tv.
Ce dernier paramètre est important pour la fusion dans le gel utilisé. Un contrôle du profil de libération des microbilles est possible avec les paramètres du polymère listés ci-dessus.
Les proportions relatives du principe actif et du polymère peuvent varier dans un large éventail de valeurs qui est fonction de l'effet désiré. Le principe actif est présent en quantité telle qu'il sera libéré sur des périodes de temps contrôlées. Ceci implique nécessairement une quantité de principe actif plus importante que la dose conventionnelle unique.
Les proportions peuvent varier de l % de principe actif et 99 % de polymère, à 99 % du principe actif et 1 % du polymère. Les rapports qui ont donné de bons résultats comprennent une partie du principe actif pour 10 à 30 parties de polymère.
Les résultats de pharmacocinétiques obtenus lors de l'utilisation de microbilles selon l'invention, sont exceptionnellement bons, comparés soit aux particules non sphéroidales, soit aux microcapsules préparées par des méthodes usuelles. Les microcapsules, administrées parentéralement à des rats, présentent un profil de libération qui est essentiellement biphasique, avec une phase en plateau sur une période de 20 jours pour la triptoréline : la première phase présente une libération importante du principe actif en raison du lavage par le liquide physiologique. La seconde phase est une libération soutenue d'une quantité efficace du principe actif avec une phase en plateau. La durée de cette phase en plateau dépend de l'association polymère-principe actif.
Les microbilles selon l'invention présentent un pic de libération initiale limité par rapport aux particules non sphéroidales, et permettent, dans un environnement physiologique aqueux, une libération prolongée bien adaptée du principe actif.
Une étude de microscopie électronique à balayage montre que la surface d'une microbille est homogène et sans cristaux de principe actif non-encapsulé.
La composition de l'invention peut être formulée pour une injection à l'aide d'une seringue dans le tissu cellulaire sous-cutané ou musculaire, en mettant en suspension les microbilles dans une excipient liquide. Les excipients liquides qui conviennent sont l'eau, une solution normale de chlorure de sodium et des huiles telles que l'huile de sésame, l'huile d'arachide ou des huiles végétales. Des adjuvants peuvent être ajoutés si cela est nécessaire ou souhaitable. Ceux-ci comprennent des agents de dispersion tels que le polysorbate, des épaississants tels que la carboxyméthylcellulose, des conservateurs tels que le chlorbutanol ou le méthyl parabène ou propyl parabène, et des agents de suspension tels que le monostéarate d'aluminium. D'autres adjuvants tels que l'alcool benzylique peuvent être aussi employés. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent. EXEMPLE 1
Dans cet exemple ainsi que dans les exemples 2 à 4 et 7 à 13, on utilise un poly (lactide-co-glycolide) présentant les caractéristiques suivantes : - valeur de la viscosité du polymère dans le chloroforme (0,1 % poids/volume) : 0,1-5,0 dl/g) - proportion de lactide (D,L ou L) : 50 à 100 % - proportion de glycolide : 0 à 50 % - valeur moyenne de la masse moléculaire
Mp : 1000 à 200 000
Mn : 100 à 100 000 - valeur de la polydispersité P : 2 à 10
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh 0,4 dl/g dans du chloroforme (0,1 % poids/volume) ; Tv : 40°C par DSC (calorimétrie à balayage différentielle]. 10 g sont broyés et mélangés à 250 g d'acétate de D-Trp6 LHRH, puis le mélange est fondu à 75°C. Les comprimés sont broyés et les particules obtenues de 0,5 à 200 microns sont suspendues dans un gel : la carboxyméthyl cellulose sodique (10 % poids/poids dans de l'eau pure). L'élévation de température, contrôlée, (20"C, 80°C, 20°C) permet de faire fondre progressivement les particules gui deviennent des microcapsules de PLGA 50/50 contenant une hormone analogue. EXEMPLE 2
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44°C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire, avec 1 g d'acétate de D-Trp6 LHRH. EXEMPLE 3
Poly (D, L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,4 dl/g dans du chloroforme ? Tv : 40°C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 250 mg de pamoate de D-Trp6 LHRH. EXEMPLE 4
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44eC par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 1 g de pamoate de D-Trp6 LHRH. EXEMPLE 5
Poly - L - Lactide [η inh : 1,2 dl/g dans du chloroforme ; Tv = 60 °C par DSC] 10 g ont été utilisés de façon similaire avec 1,8 g d'acétate de somatuline. La température de fusion est un peu plus haute : 85°C. EXEMPLE 6
Poly - L - Lactide [η inh : 1,2 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 60 °C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 1,8 g de pamoate de somatuline. EXEMPLE 7
Poly (D, L lactide-co-glycolide) 75/25 [η inh : 1,03 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 55°C par DSC] 10 g ont été similairement utilisés avec 1 g d'acétate de D-Trp6 LHRH. La température de fusion est de 82°C. EXEMPLE 8
Poly (D, L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44 °C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 1,4 g de corticotropine (ACTHl-3g). EXEMPLE 9
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44°C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 250 mg d'acétate de D-Trp6 LHRH séché par atomisation. EXEMPLE 10
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44"C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 1,8 g de somatuline séché par atomisation. EXEMPLE 11
Poly (D,L lactide-co-glycolide 50/50 [77 inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44"C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 500 mg de [D-Trp6, des GlylO] -LHRH Ethylamide. EXEMPLE 12
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 44°C par DSC] 10 g sont utilisés de façon similaire avec 250 mg d'acétate de Nafaréline. EXEMPLE 13
Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,4 dl/g dans du chloroforme (0,1 % poids/volume) ; Tv : 40"C par DSC] 10 g sont broyés et mélangés avec 250 mg d'acétate de D-Trp6 LHRH. Le mélange est fondu à 75eC. Les comprimés sont broyés et les particules résultantes de 0,5 à 200 microns, sont mises en suspension dans de l'huile de silicone (viscosité : correspondant à 9 000 mPa.s à 60"C). L'élévation de température, contrôlée (20°C, 80°C, 20°C) permet une fusion progressive des particules qui deviennent des microbilles de PLGA 50/50 contenant une hormone analogue au LHRH. EXEMPLE 14
Poly (e - caprolactone-co-D, L lactide) 20/80 [η inh : 0,5 dl/g dans du chloroforme ; Tv : 18°C par DSC]. 10 g sont utilisés de façon similaire avec 250 g d'acétate de D-Trp6 LHRH. La température de fusion est très basse : 35 ° C.
Claims (6)
1- Procédé de préparation des particules conçues pour libérer une quantité efficace de principe actif sur une période de temps déterminée, lesdites particules comprenant un ou plusieurs principes actifs en mélange avec un polymère ou copolymère biorésorbable et/ou biodégradable, et la taille desdites particules étant comprise entre des limites spécifiques, ledit procédé de fabrication des particules comprenant, dans une première phase, l'obtention des particules par des voies usuelles bien connues, comprenant une étape pour le mélange des constituants, une étape de compression et/ou d'extrusion du mélange obtenu, une étape de broyage de ce même mélange, une étape de sélection de la fourchette des tailles appropriées de particules, caractérisé, en ce que, dans la première phase, les constituants sont mélangés, par voie sèche et que la première phase est suivie par une seconde phase consistant à traiter les particules obtenues dans la première phase en les mettant en suspension, sous agitation, dans un gel ayant une viscosité, à 60°C ou plus, la limite supérieure étant définie par la stabilité des constituants, soit entre environ 40 et 500 mPa.s quand le gel est hydrophile ou entre environ 3 000 et 12 500 mPa.s quand le gel est hydrophobe ; à chauffer le gel à une température suffisante pour faire fondre les particules jusqu'à la formation des microbilles ; à refroidir le gel et à récupérer les microbilles par filtration.
2- Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel la viscosité du gel est comprise entre environ 80 et 200 mPa.s, à 60"C ou plus, quand le gel utilisé est hydrophile.
3- Procédé de préparation selon la revendication 1, dans lequel la viscosité du gel est comprise entre environ 5 000 et 11 000 mPa.s, à 60'C ou plus, quand le gel utilisé est hydrophobe.
4- Procédé de préparation selon la revendication 2, dans lequel la viscosité du gel est d'environ 100 mPa.s à 60"C ou plus, quand le gel utilisé est hydrophile.
5- Procédé de préparation selon la revendication 3, dans lequel la viscosité du gel est d'environ 9 000 mPa.s à 60eC ou plus, quand le gel est hydrophobe.
6- Particules préparées selon les revendications 1 à 5, sous une forme substantiellement sphéroîdale et substantiellement dépourvues de principe actif sur la surface externe. .
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Families Citing this family (60)
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|---|---|---|---|---|
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| JP2930421B2 (ja) * | 1994-02-28 | 1999-08-03 | メディノヴァ メディカル コンサルティング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤組成物、その製造方法及びその使用方法 |
| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| EP0930874A2 (fr) * | 1996-10-09 | 1999-07-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'une microparticule |
| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
| AU3555599A (en) | 1998-04-13 | 1999-11-01 | Luminex Corporation | Liquid labeling with fluorescent microparticles |
| MEP19408A (en) * | 1998-12-16 | 2010-06-10 | Aventis Pharma Inc | Biodegradable polymer encapsulated serotonin receptor antagonist and method for preparing the same |
| AU5644400A (en) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Rohm And Haas Company | Pellet compositions |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| WO2003015750A1 (fr) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Baxter International, Inc. | Preparations de microparticules a base d'un agent propulseur |
| US20040166077A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-08-26 | L'oreal | Process for treating keratin materials with aromatic active principles |
| FR2848113B1 (fr) * | 2002-12-04 | 2005-02-25 | Oreal | Stabilisation de principes actifs aromatiques par des polymeres aromatiques |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| JP2007531701A (ja) * | 2003-07-18 | 2007-11-08 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 制御された相分離により調製される小球状粒子の作製方法、使用および組成物 |
| US20050048127A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-03-03 | Larry Brown | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| US20060135277A1 (en) * | 2003-09-10 | 2006-06-22 | Marnocha Bendict F | Golf club and practice arrangement |
| FR2865938B1 (fr) * | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
| PT1758558E (pt) * | 2004-05-12 | 2013-12-05 | Baxter Healthcare Sa | Microesferas contendo oligonucleótidos, sua utilização para o fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes do tipo 1 |
| EP1765294B1 (fr) | 2004-05-12 | 2008-09-24 | Baxter International Inc. | Production et administration de microsphères d'acide nucléique |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| CA2566075A1 (fr) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter Healthcare S.A. | Microspheres contenant des proteines et presentant un potentiel d'injectabilite a d'importants degres de concentration de l'agent concerne |
| JP2008506700A (ja) * | 2004-07-13 | 2008-03-06 | アルテアーナノ，インコーポレーテッド | 薬物の制御された放出のためのセラミック構造体 |
| AU2005271781A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Altairnano, Inc. | Ceramic structures for prevention of drug diversion |
| US20070243234A1 (en) * | 2004-10-29 | 2007-10-18 | Peter Gabriele | Microscopic Tagging System for Security Identification |
| JP2008539259A (ja) * | 2005-04-27 | 2008-11-13 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 表面を修飾した微粒子およびその形成方法および使用 |
| CA2620167A1 (fr) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Altairnano, Inc. | Composition d'anatase-tio2 dopee au phosphore hautement catalytique et methodes de fabrication connexes |
| WO2007103824A1 (fr) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Oxydes métalliques nanostructurés |
| WO2007103820A1 (fr) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Oxyde de fer dopé à l'indium nanostructuré |
| WO2007103812A1 (fr) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Procédé de production à basse température de revêtements d'oxyde de fer nanostructurés |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| CN101500616A (zh) | 2006-08-04 | 2009-08-05 | 巴克斯特国际公司 | 预防和/或逆转新发作自身免疫糖尿病的基于微球的组合物 |
| MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
| EP2077821B1 (fr) | 2006-10-12 | 2019-08-14 | The University Of Queensland | Compositions et procédés destinés à moduler des réponses immunes |
| US20090169628A1 (en) * | 2006-10-17 | 2009-07-02 | Armark Authentication Technologies, Llc | Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials |
| WO2008128000A1 (fr) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Altairnano, Inc. | Remplacements en téflon et procédés de production apparentés |
| US8808747B2 (en) * | 2007-04-17 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery |
| US9782300B2 (en) | 2008-02-01 | 2017-10-10 | Kci Licensing, Inc. | Fiber-microsphere bioresorbable composite scaffold for wound healing |
| DK2281042T3 (en) | 2008-04-18 | 2015-11-09 | Baxter Int | Microsphere-based composition for preventing and / or deletion of starting autoimmune diabetes |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US20100078848A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Armark Authentication Technologies, Llc | Spinneret and method of spinning fiber |
| US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| WO2010132763A1 (fr) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Fibre présentant une composition non uniforme et procédé de fabrication |
| EA022699B1 (ru) * | 2009-05-27 | 2016-02-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | НАЦЕЛЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ С pH-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ |
| WO2011038053A1 (fr) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Armark Authentication Technologies, Llc | Echafaudage de fibres tissulaires et procédé de réalisation |
| CN106177940A (zh) | 2010-05-26 | 2016-12-07 | 西莱克塔生物科技公司 | 含有佐剂的合成纳米载体的剂量选择 |
| EP2399931A1 (fr) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
| CN103328499A (zh) | 2010-11-01 | 2013-09-25 | 悉尼科技大学 | 免疫调节剂及其用途 |
| KR20140050698A (ko) | 2011-07-29 | 2014-04-29 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체 |
| US10695406B2 (en) | 2014-05-27 | 2020-06-30 | The University Of Queensland | Modulation of cellular stress using a B-cell oxidative and/or endoplasmic reticulum stress inhibitor and a targeting agent |
| FR3067226B1 (fr) * | 2017-06-13 | 2021-10-08 | Rossignol Lange | Element de chaussure de ski |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567650A (en) * | 1969-02-14 | 1971-03-02 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| IN167096B (fr) * | 1985-04-04 | 1990-09-01 | Akzo Nv | |
| US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| GB8628728D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| AU4369589A (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-03 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
-
1990
- 1990-08-01 GB GB909016885A patent/GB9016885D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-15 IN IN627DE1991 patent/IN178446B/en unknown
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