NL194637C - Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel. - Google Patents
Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194637C NL194637C NL9101306A NL9101306A NL194637C NL 194637 C NL194637 C NL 194637C NL 9101306 A NL9101306 A NL 9101306A NL 9101306 A NL9101306 A NL 9101306A NL 194637 C NL194637 C NL 194637C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- gel
- particles
- mpa
- temperature
- lactide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
• 1 194637 t _ Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over 5 een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel, welke deeltjes één of meer actieve bestanddelen, gemengd met een bioresorbeerbaar en/of bioafbreekbaar polymeer of copolymeer bevatten, waarbij men in een eerste fase de deeltjes langs in de techniek welbekende wegen vervaardigt door de componenten te mengen, het resulterende mengsel te tabletteren en/of te extruderen en daarna fijn te maken tot het gewenste afmetingentraject voor de deeltjes is bereikt.
10 Een dergelijke werkwijze is algemeen bekend voor het bereiden van microbolletjes als farmaceutische preparaten voor de aanhoudende afgifte van één of meer actieve bestanddelen. In deze beschrijving wordt de uitdrukking "actief bestanddeel” gebruikt voor het aanduiden van elke therapeutische actieve stof of mengsel, dat aan mens of dier zou kunnen worden toegediend voor diagnose, genezing, verlichting, behandeling of voorkoming van ziekte.
15 Microbolletjes zijn microdeeltjes, die in het algemeen worden gevormd onder gebruik van oplosmiddelen bij het mengen van het bioresorbeerbare en/of bioafbreekbare polymeer of copolymeer met het actieve bestanddeel. De daaropvolgende extrusie, dan wel tabletteren gevolgd door malen, houdt de vorming in van een onregelmatig buitenoppervlak met een niet sleroïdevorm en de aanwezigheid van actief bestanddeel op het buitenoppervlak. De onregelmatigheid van dit oppervlak laat niet toe het barstëffect nauwkeurig te 20 controleren. Daar er bovendien bij de eerste trap oplosmiddel is gebruikt, is volledige verwijdering hiervan nagenoeg onmogelijk.
Gevonden werd nu een werkwijze die de bovengenoemde nadelen vermijdt.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op de in de aanhef omschreven werkwijze, met het kenmerk, dat men in de eerste fase de componenten in droge toestand mengt en vervolgens in een tweede fase de bij de 25 eerste fase verkregen deeltjes omvormt tot bolvormige microkogels met een glad oppervlak door ze onder roeren te suspenderen in een gel met een viscositeit bij 60°C van hetzij 40-500 mPa.s als de gel hydrofiel is, hetzij 3.000-12.5000 mPa.s als de gel hydrofoob is, en de gel bij een temperatuur die gelegen is tussen de glastemperatuur van het polymeer of copolymeer en de smelttemperatuur of afbraaktemperatuur daarvan zodanig te verhitten dat de deeltjes verweken, en daarna de gel koelt en de verkregen microkogels 30 affiltreert.
In tegenstelling met het uit de stand van de techniek over de bereiding van microbolletjes bekende worden volgens de onderhavige uitvinding in de eerste fase de deeltjes op een droge wijze vervaardigd zonder gebruik van enig oplosmiddel. Het vaste preparaat, dat wordt verkregen door menging van actief bestanddeel en polymeer langs droge weg, wordt volgens in de farmaceutische techniek welbekende 35 methoden van tabletteren of extruderen vervaardigd. De verdeling van het actieve bestanddeel over het polymeer is ongeveer hetzelfde als bij de boven gedefinieerde microbolletjes. Na malen en zeven worden de deeltjes onder krachtig roeren in een gel gesuspendeerd, waarna het mengsel overeenkomstig de gebruikte bestanddelen met nauwkeurige regeling van temperatuur en tijd wordt verhit. De gesuspendeerde deeltjes verweken en gaan vanwege oppervlaktespanning bolvormig worden indien de gelviscositeit 40 voldoende is, welke viscositeit zodanig moet zijn, dat agglomeratie wordt vermeden. Deze bewerking wordt ’’bolvorming” genoemd. Als de bolvorming bereikt is wordt de suspensie zeer snel gekoeld (door dompeling) en wordt de gel gedissocieerd door toevoeging van een wassende stof, die geen oplosmiddel voor het polymeer of oplosmiddel voor het actieve bestanddeel is. De gladde structuur van het oppervlak van de microkogels zorgt ervoor, dat de wassende stof niet wordt vastgehouden.
45 Opgemerkt zij nog dat in een artikel van E. Mathiowitz e.a. in Journal of Controlled Release 5,13-22 (1987) wordt ingegaan op het toepassen van microbolletjes als drager van een actief bestanddeel. Als dragermateriaal wordt een betrekkelijk laag smeltend polymeer gekozen dat bioafbreekbaar is; in het uitvoeringsvoorbeeld is sprake van een copolyanhydride met een smeltpunt van 76°C. Ter bereiding van de microbolletjes wordt allereerst het actieve bestanddeel gemengd met het gesmolten copolyanhydride bij een 50 temperatuur van 81 °C. Vervolgens wordt het verkregen mengsel gesuspendeerd in een verdunningsmiddel waarin noch het copolyanhydride noch het actieve bestanddeel oplosbaar is. Voorbeelden van zulke verdunningsmiddelen zijn siliconenolie en olijfolie. De grootte van de te verkrijgen microbolletjes is afhankelijk van de snelheid waarmee de suspensie wordt geroerd. Vervolgens wordt afgekoeld en worden de verkregen microbolletjes gewassen met petroleumether. De microbolletjes hebben een glad oppervlak 55 waarop geen actief bestanddeel aanwezig is; de belading van de microbolletjes met werkzaam bestanddeel kan 30% zijn. In verband met de bij de werkwijze aangehouden temperatuur wijst Mathiowitz op de wenselijkheid het actief bestanddeel niet te laag te verhitten.
194637 2
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt daarentegen niet een temperatuur boven het smeltpunt van het toegepaste polymeer of copolymeer aangehouden, maar een temperatuur die is gelegen tussen de glastemperatuur en de smelttemperatuur of afbraaktemperatuur van het polymeer of copolymeer. Daarvan is het bij de onderhavige werkwijze niet vereist dat de toe te passen polymeren of copolymeren een laag 5 smeltpunt hebben. In tegendeel, zowel polymeren of copolymeren met een hoog dan wel laag smeltpunt als (co)polymeren zonder smeltpunt kunnen worden gebruikt.
De volgens de werkwijze van de uitvinding verkregen microkogels hebben een nagenoeg sferoïdale vorm en zijn verstoken van actief bestanddeel op de buitenbekleding. De microkogels van de uitvinding zijn bioresorbeerbare, niet irriterende farmaceutische preparaten, bestaande uit één of meer actieve bestandde-10 len, innig gedispergeerd in een bioresorbeerbaar polymeer, dat bedoeld is voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel.
De microkogels laten een langdurige afgifte van actieve bestanddelen toe vanaf de plaatsen van parenterale toediening en minimaliseren de frequentie en dus het ongemak en de onaangenaamheden, die met gewone dagelijks toe te dienen injectiesamenstellingen vergezeld gaan. De microkogels van de 15 uitvinding ondergaan bioafbraak in het lichaam tot normale of nagenoeg normale metabolische producten, terwijl zij niet reactief zijn ten opzichte van lichaamsweefsels en zodanig kunnen worden uitgevoerd door regeling van het over het gewicht gemiddelde molecuulgewicht en het over het aantal gemiddelde molecuulgewicht, dat zij hydrolyse ondergaan en het actieve bestanddeel met een gewenste snelheid vanuit het depot afgeven.
20 Klassen van actieve bestanddelen, die men bij de uitvinding kan gebruiken, zijn middelen, die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, bijvoorbeeld narcotica, zoals morfine, narcoseantagonisten, zoals naloxon, antipsychotische middelen, zoals natriumpentobarbital en chloorpromazine, antidepressiva; zoals imipraminehydrochloride, stimulanten, zoals methylfenadaat en nikethamide, hallucionogenen, analgetica, zoals mumorfan, meperidine, en anorexigene middelen.
25 Andere klassen zijn farmacodynamische middelen, bijvoorbeeld antihypertensieve middelen, zoals reserpine, antianginale middelen, zoals papaverine, en geneesmiddelen voor de therapie van longaandoeningen, zoals theofylline-ethyleendiaminezout. Verdere klassen zijn chemotherapeutische middelen, bijvoorbeeld antivirusmiddelen, antiparasitische middelen, zoals emetinehydrochloride, antifungusmiddelen, zoals cycloheximide, antineoplastische middelen, zoals triethyleenthiofosforamide, middelen, die invloed 30 hebben op metabolische ziekten en endocrinefuncties, bijvoorbeeld prostaglandinen, atherosclerosinen, zoals heparine, steroïden en biologisch verwante verbindingen, polypeptiden, zoals bacitracine, polymyxine B sulfaat, natuurlijke en synthetische hormonen, zoals progesteron, steroïde en niet steroïde anti-inflammatoire middelen, zoals hydrocortison, middelen, die invloed hebben op thrombose, zoals kristallijn trypsine, vitaminen, zoals vitamine B12, anti-epilepsiemiddelen, zoals fenobarbital, en dergelijke. Genoemde 35 geneesmiddelen zijn natuurlijk ter toelichting bedoeld en niet limitatief.
Endocrine middelen vormen een bijzonder geschikte klasse van verbindingen van de uitvinding en kunnen worden gedefinieerd als hetzij natuurlijke hormonen, hetzij synthetische geneesmiddelen, die in zekere mate werken als of antagonerend werken tegen natuurlijke hormonen, zoals triptoreline of somatu-line. Endocrine middelen zijn, maar niet uitsluitend, zowel steroïden als niet steroïden, die werken als 40 vruchtbaarheidsregelaars, progestogenen, oestrogènen, androgenen, antiandrogenen, corticoïden, anabole middelen en anti-inflammatoire middelen.
Men kan voor de samenstelling van de microkogels elk bioafbreekbaar polymeer gebruiken. Goede voorbeelden zijn, zonder beperking; - homopolymeren en copolymeren van e-caprolacton 45 - gedenatureerde proteïnen - homopolymeren en copolymeren van melkzuur en glycolzuur - polyorthoesters - polyanhydriden - poly(B-hydroxyboterzuur) 50 - polyfosfazenen - polyalkylcyaanacrylaten - polyacetalen - polysaccharidan, cellulosepolymeren en - polypeptiden.
55 Als men glycolzuur of melkzuur gebruikt voor het bereiden van het polymeer is het duidelijk, dat de hydrolyseproducten van het polymeer glycolzuur of melkzuur bevatten, die normale metabolieten van het lichaam zijn. Als het polymeer uit de andere boven opgesomde verbindingen is bereid, hebben de * 3 194637 hydrolyseproducten een verwante eenvoudige structuur en hebben geen schadelijk of onvriendelijk effect op het lichaam.
Polymeren en copolymeren, die voor de samenstellingen van de uitvinding geschikt zijn, kunnen worden bereid volgens de werkwijzen, beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2.703.316 en 2.758.987 en 5 het Europese octrooischrift 0.244.114.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt het toe te passen bioresorbeerbare en/of bioafbreekbare polymeer of copolymeer bij voorkeur eerst fijngemaakt alvorens het droog wordt gemengd met het gewenste actieve bestanddeel. In dit stadium toe te voegen farmaceutisch inerte toevoegsels, die met het polymeer of copolymeer kunnen worden gemalen, zijn PVP, mannitol, carbowas, polyethyleenglycolen, glyceriden en 10 ethylcellulose.
Het droge mengen heeft bjj voorkeur plaats bij een temperatuur die gelegen is boven de glastemperatuur van het toegepaste polymeer of copolymeer en beneden de smelttemperatuur of afbraaktemperatuur daarvan. Zo kan bijvoorbeeld voor een D,L-melkzuur-co-glycolzuurpolymeer (50:50) de aan te houden temperatuur 75°C zijn. Het tabletteren en/of extruderen van het resulterende mengsel geeft klassieke 15 tabletten of andere in de farmaceutische techniek welbekende vormen, die voor het fijnmaken kunnen worden gesneden in stukken van bijvoorbeeld 1 cm. Het fijnmaken kan geschieden met een ijskoude inrichting.
De in de tweede fase van de werkwijze volgens de uitvinding toe te passen gel kan hydrofoob of hydrofiel zijn. Hydrofiele gelen, zoals PVP, carboxymethylcellulose, poloxameer en water zijn geschikt voor 20 hydrofobe actieve stoffen. De gelviscositeit bedraagt bij 60°C bij voorkeur 80-200 mPa.s als hydrofiele gel wordt gebruikt en 5.000-11.000 mPa.s als hydrofobe gel wordt gebruikt en bij een voorkeursuitvoering · 100 mPa.s als hydrofiele gel wordt gebruikt en 9.000 mPa.s als hydrofobe gel wordt gebruikt.
Het roeren moet tijdens het suspenderen van het actieve bestanddeel-polymeermengsel in de gel vanaf het begin van het proces worden volgehouden teneinde de deeltjes in de gel te dispergeren. Wanneer 25 bijvoorbeeld bereiding voor injectie wordt beoogd, kan het filtreren plaatshebben door een 0,45-10 pm PTFE-membraan.
Bij de werkwijze van de uitvinding worden slechts mechanische systemen gebruikt. De werkwijze van de uitvinding verschilt van automatisch verstuiven, panbekleding, bekleding in een zwevend bed, micro-inkapseling door coacervatie en microinkapseling door verdamping van oplosmiddel, welke werkwijzen geen 30 van alle tot homogene microkogels leiden.
Voor een goed verloop van de onderhavige werkwijze zijn de volgende verschillende polymeer-parameters van belang: - kristallijnheid, - hoeveelheid en type katalysator, 35 - polymerisatiegraad, - over het gewicht gemiddeld molecuulgewicht en over het aantal gemiddeld molecuulgewicht, - het polydispersiteitsgetal, dat overeenkomt met de verhouding tussen het over het gewicht gemiddelde molecuulgewicht en het over het aantal gemiddelde molecuulgewicht en - de glastemperatuur of Tg.
40 Deze laatste parameter is van belang voor het verweken in een gegeleerde drager. Met bovengenoemde polymeerparameters is een regeling van het afgifteprofiel van de microkogels mogelijk.
De onderlinge hoeveelheden actief bestanddeel en polymeer kunnen over een breed traject worden gevarieerd, afhankelijk van het gewenste effect. Het actieve bestanddeel is aanwezig in een hoeveelheid, die over een verloop van tijd wordt afgegeven. Dit houdt noodzakelijkerwijze een hoeveelheid actief 45 bestanddeel in, die groter is dan de gebruikelijke enkelvoudige dosis. De hoeveelheden kunnen variëren van 1% actief bestanddeel en 99% polymeer tot 99% actief bestanddeel en 1% polymeer. Verhoudingen, die goede resultaten hebben laten zien, zijn 1 deel actief bestanddeel op 10-30 delen polymeer.
De farmacokinetische resultaten, die door gebruik van microkogels volgens de uitvinding zijn verkregen, zijn ongewoon goed, vergeleken bij niet sferoïdale deeltjes. De microkogels volgens de uitvinding vertonen 50 een beperkt barsteffect vergeleken bij niet sferoïdale deeltjes en laten in een waterige fysiologische omgeving een voordelige aanhoudende afgifte van actief bestanddeel toe.
Een onderzoek met aftastingselektronenmicroscopie laat zien, dat het mmicrokogeloppervlak homogeen is zonder niet microingekapselde kristallen van actief bestanddeel.
Het preparaat van de uitvinding kan worden samengesteld voor injectie met een spuit in subcutaan 55 cellenweefsel of spierweefsel door de microkogels in een vloeibare drager te suspenderen. Geschikte vloeibare dragers zijn water, normale natirumchlorideoplossing en oliën, zoals sesamolie, pindaolie en plantaardige olie. Toevoegsels kunnen als nodig of indien gewenst worden toegevoegd. Dit kunnen 194637 4 dispergeermiddelen zijn, zoals polysorbate 80, verdikkers, zoals carboxymethylcellulose, conserveermiddelen, zoals chloorbutanol of methylparabeen of propylparabeen, en suspendeermiddelen, zoals aluminiummo-nosfearaat. Men kan ook andere toevoegsels opnemen, zoals benzylalcohol.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe: 5
Voorbeeld I
In dit voorbeeld en ook in voorbeelden II—XIII werd een polylactide of poly(lactide-co-glycolide) met de volgende eigenschappen gebruikt: - traject van inherente viscositeit van polymeer in chloroform (0,1% gew./vol.): 0,1-5,0 dl/g 10 - hoeveelheid lactide (D,L of L): 50 tot 100% - hoeveelheid glycolide: 0 tot 50% - gemiddeld molecuulgewichtstraject Mw: 1000 - 200.000
Mn: 100- 100.000 15 - traject polydispersiteitsgetal P : 2 - 10.
10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,4 dl/g in chloroform (0,1% gew./vol.); Tg : 40°C met DAC (differentiële aftastingscaloriemetrie)] werd fijngemaakt en gemengd met 250 mg D-Trp6 LHRH-acetaat. Het mengsel werd op een temperatuur van 75°C verweekt. Na tabletteren werden de tabletten fijngemaakt. De resulterende deeltjes van 0,5-200 micron werden gesuspendeerd in een carboxymethylcel-20 lulose Na-gel (10% gew./gew. in zuiver water; viscositeit: 100 mPa.s bij 60°C).
Beheerste verhitting (20°C, 80°C, 20°C) laat een bij 80°C steeds voortgaande verweking toe van de deeltjes, die microkogels worden van PLGA 50/50, die het hormoonanaloog D-Trp6 LHRH-acetaat bevatten.
Voorbeeld II
25 10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g in chloroform; Tg : 44°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 1 g D-Trp6 LHRH-acetaat.
Voorbeeld III
10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,4 dl/g in chloroform; Tg : 40°C met DAC] werd op 30 soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 250 mg D-Trp6 LHRH-pamoaat.
Voorbeeld IV
10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g in chloroform; Tg : 44°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 1 g D-Trp6 LHRH-pamoaat.
35
Voorbeeld V
10 g Poly-L-Lactide [η inh : 1,2 dl/g in chloroform; Tg = 60°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 1,8 g Somatulineacetaat, met dien verstande dat de bij de verweking aangehouden temperatuur 85°C bedroeg.
40
Voorbeeld VI
10 g Poly-L-Lactide [η inh : 1,2 dl/g in chloroform; Tg : 60°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld V verwerkt met 1,8 g Somatulinepamoaat.
45 Voorbeeld VII
10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 75/25 (η inh : 1,03 dl/g in chloroform; Tg : 55°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 1 g D-Trp6 LHRH-acetaat, met dien verstande dat de bij de verweking aangehouden temperatuur 82°C bedroeg.
50 Voorbeeld VIII
10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide 50/50 [η inh : 0,8 dl/g in chloroform; Tg : 44°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 1,4 g corticotropine (ACTH 1-39).
Voorbeeld IX
55 10 g Poly (D,L lactide-co-glycolide) 50/50 [η inh : 0,8 dl/g in chloroform; Tg : 44°C met DAC] werd op soortgelijke wijze als in voorbeeld I verwerkt met 250 mg gesproeidroogd D-Trp6 LHRH-acetaat.
Claims (5)
1. Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van 30 een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel, welke deeltjes één of meer actieve bestanddelen, gemengd met een bioresorbeerbaar en/of bioafbreekbaar polymeer of copolymeer bevatten, waarbij men in een eerste fase de deeltjes langs in de techniek welbekende wegen vervaardigt door de componenten te mengen, het resulterende mengsel te tabletteren en/of te extruderen en daarna fijn te maken tot het gewenste afmetingentraject voor de deeltjes is bereikt, met het kenmerk, dat men in de eerste fase de componenten 35 in droge toestand mengt en vervolgens in een tweede fase de bij de eerste fase verkregen deeltjes omvormt tot bolvormige microkogels met een glad oppervlak door ze onder roeren te suspenderen in een gel met een viscositeit bij 60°C van hetzij 40-500 mPa.s als de gel hydrofiel is, hetzij 3.000-12.500 mPa.s als de gel hydrofoob is, en de gel bij een temperatuur die is gelegen tussen de glastemperatuur van het polymeer of copolymeer en de smelttemperatuur van het polymeer of copolymeer en de smelttemperatuur of 40 afbraaktemperatuur daarvan zodanig te verhitten dat de deeltjes verweken, en daarna de gel koelt en de verkregen microkogels affiltreert.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men hydrofiele gel gebruikt en de gelviscositeit bij 60°C 80-200 mPa.s bedraagt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men hydrofobe gel gebruikt en de gelviscositeit bij 45 60°C 5.000-11.000 mPa.s bedraagt.
4. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men hydrofiele gel gebruikt en de viscositeit bij 60°C mPa.s bedraagt.
5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men hydrofobe gel gebruikt en de gelviscositeit bij 60°C 9.000 mPa.s bedraagt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9016885 | 1990-08-01 | ||
| GB909016885A GB9016885D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Sustained release pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101306A NL9101306A (nl) | 1992-03-02 |
| NL194637B NL194637B (nl) | 2002-06-03 |
| NL194637C true NL194637C (nl) | 2002-10-04 |
Family
ID=10679993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101306A NL194637C (nl) | 1990-08-01 | 1991-07-30 | Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5213812A (nl) |
| JP (1) | JP2818704B2 (nl) |
| KR (1) | KR920003962A (nl) |
| AT (1) | AT396425B (nl) |
| AU (2) | AU649696B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004772A3 (nl) |
| CA (1) | CA2048270C (nl) |
| CH (1) | CH682715A5 (nl) |
| DE (1) | DE4125542A1 (nl) |
| DK (1) | DK175756B1 (nl) |
| ES (1) | ES2046083B1 (nl) |
| FI (1) | FI104149B (nl) |
| FR (1) | FR2665360B1 (nl) |
| GB (1) | GB9016885D0 (nl) |
| GR (1) | GR1001512B (nl) |
| HK (1) | HK33294A (nl) |
| IE (1) | IE65124B1 (nl) |
| IN (1) | IN178446B (nl) |
| IT (1) | IT1251788B (nl) |
| LU (1) | LU87982A1 (nl) |
| MA (1) | MA22245A1 (nl) |
| MY (1) | MY107500A (nl) |
| NL (1) | NL194637C (nl) |
| NO (1) | NO300158B1 (nl) |
| NZ (1) | NZ238981A (nl) |
| OA (1) | OA09387A (nl) |
| PT (1) | PT98497B (nl) |
| SE (1) | SE505734C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN91067A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA915565B (nl) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
| JP2930421B2 (ja) * | 1994-02-28 | 1999-08-03 | メディノヴァ メディカル コンサルティング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤組成物、その製造方法及びその使用方法 |
| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| DE19604744A1 (de) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Henkel Kgaa | Technische Di-/Triglyceridgemische |
| DE19617137C1 (de) * | 1996-04-29 | 1997-02-27 | Henkel Kgaa | Verwendung von Copolymerestern für die Herstellung von Mikrosphären |
| AU4571097A (en) * | 1996-10-09 | 1998-05-05 | Takeda Chemical Industries Ltd. | A method for producing a microparticle |
| TW577759B (en) * | 1997-04-18 | 2004-03-01 | Ipsen Pharma Biotech | Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation |
| WO1999052708A1 (en) | 1998-04-13 | 1999-10-21 | Luminex Corporation | Liquid labeling with fluorescent microparticles |
| TR200101759T2 (tr) * | 1998-12-16 | 2001-12-21 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Biyolojik olarak çözünebilir polimer kapsülü içindeki serotonin alıcısı antagonisti. |
| AU5644400A (en) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Rohm And Haas Company | Pellet compositions |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| WO2002043580A2 (en) | 2000-10-27 | 2002-06-06 | Epic Therapeutics, Inc. | Production of microspheres |
| PT1418890E (pt) * | 2001-08-16 | 2008-06-09 | Baxter Int | Formulações de micropartículas à base de propulsor |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| US20040166077A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-08-26 | L'oreal | Process for treating keratin materials with aromatic active principles |
| FR2848113B1 (fr) * | 2002-12-04 | 2005-02-25 | Oreal | Stabilisation de principes actifs aromatiques par des polymeres aromatiques |
| KR101137785B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| WO2005009375A2 (en) * | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
| US20060135277A1 (en) * | 2003-09-10 | 2006-06-22 | Marnocha Bendict F | Golf club and practice arrangement |
| FR2865938B1 (fr) * | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| MXPA06012992A (es) * | 2004-05-12 | 2007-02-12 | Baxter Int | Microesferas que comprenden proteina y que muestran inyectabilidad en altas concentraciones de este agente. |
| EP1758558B1 (en) * | 2004-05-12 | 2013-10-16 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
| DK1765294T3 (da) * | 2004-05-12 | 2008-11-10 | Baxter Int | Nukleinsyremikrokugler samt deres fremstilling og afgivelse |
| WO2006017337A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Altairnano, Inc. | Ceramic structures for controlled release of drugs |
| CA2573341A1 (en) * | 2004-07-13 | 2006-02-16 | Altairnano, Inc. | Ceramic structures for prevention of drug diversion |
| US20070243234A1 (en) * | 2004-10-29 | 2007-10-18 | Peter Gabriele | Microscopic Tagging System for Security Identification |
| AU2006241145B2 (en) * | 2005-04-27 | 2011-04-28 | Baxter Healthcare S. A. | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| AU2006283170A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Altairnano, Inc. | Highly photocatalytic phosphorus-doped anatase-TiO2 composition and related manufacturing methods |
| WO2007103812A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Method for low temperature production of nano-structured iron oxide coatings |
| US20080020175A1 (en) * | 2006-03-02 | 2008-01-24 | Fred Ratel | Nanostructured Indium-Doped Iron Oxide |
| WO2007103829A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Altairnano, Inc. | Method for production of metal oxide coatings |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| EP2056883B1 (en) * | 2006-08-04 | 2021-09-22 | Baxter International Inc. | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| JP2010505882A (ja) * | 2006-10-06 | 2010-02-25 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 表面改質微粒子を含むマイクロエンカプセルならびに、その形成および使用の方法 |
| AU2007306936B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-02-06 | The University Of Queensland | Compositions and methods for modulating immune responses |
| US20090169628A1 (en) | 2006-10-17 | 2009-07-02 | Armark Authentication Technologies, Llc | Article and method for focused delivery of therapeutic and/or diagnostic materials |
| US20080254258A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Altairnano, Inc. | Teflon® replacements and related production methods |
| MX2009011218A (es) * | 2007-04-17 | 2010-02-11 | Baxter Int | Microparticulas de acido nucleico para administracion pulmonar. |
| US9782300B2 (en) | 2008-02-01 | 2017-10-10 | Kci Licensing, Inc. | Fiber-microsphere bioresorbable composite scaffold for wound healing |
| ES2686708T3 (es) | 2008-04-18 | 2018-10-19 | Baxter International Inc. | Composición basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nueva aparición |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| WO2010037021A2 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Armark Authentication Technologies, Llc | Spinneret and method of spinning fiber |
| US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| WO2010132763A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Fiber having non-uniform composition and method for making same |
| WO2010138193A2 (en) * | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Selecta Biosciences, Inc. | Targeted synthetic nanocarriers with ph sensitive release of immunomodulatory agents |
| EP2480596A1 (en) * | 2009-09-25 | 2012-08-01 | Armark Authentication Technologies, LLC | Tissue fiber scaffold and method for making |
| US20110293700A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Selecta Biosciences, Inc. | Nanocarrier compositions with uncoupled adjuvant |
| EP2399931A1 (fr) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
| JP2013545453A (ja) | 2010-11-01 | 2013-12-26 | ユニバーシティ・オブ・テクノロジー、シドニー | 免疫変調剤およびそれらの使用 |
| CN109172819A (zh) | 2011-07-29 | 2019-01-11 | 西莱克塔生物科技公司 | 产生体液和细胞毒性t淋巴细胞（ctl）免疫应答的合成纳米载体 |
| ES2936067T3 (es) | 2014-05-27 | 2023-03-14 | Univ Queensland | IL-22 para uso en el tratamiento de trastornos metabólicos |
| FR3067226B1 (fr) * | 2017-06-13 | 2021-10-08 | Rossignol Lange | Element de chaussure de ski |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3567650A (en) * | 1969-02-14 | 1971-03-02 | Ncr Co | Method of making microscopic capsules |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| IN167096B (nl) * | 1985-04-04 | 1990-09-01 | Akzo Nv | |
| US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| GB8628728D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| GB8705083D0 (en) * | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| EP0366058A3 (en) * | 1988-10-27 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Controlled-release delivery device, method for producing device, and method of using device |
-
1990
- 1990-08-01 GB GB909016885A patent/GB9016885D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-15 IN IN627DE1991 patent/IN178446B/en unknown
- 1991-07-15 IT ITMI911953A patent/IT1251788B/it active IP Right Grant
- 1991-07-16 ZA ZA915565A patent/ZA915565B/xx unknown
- 1991-07-16 NZ NZ238981A patent/NZ238981A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 BE BE9100685A patent/BE1004772A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 CH CH2179/91A patent/CH682715A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-22 MY MYPI91001315A patent/MY107500A/en unknown
- 1991-07-23 US US07/734,493 patent/US5213812A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 LU LU87982A patent/LU87982A1/fr unknown
- 1991-07-26 SE SE9102249A patent/SE505734C2/sv unknown
- 1991-07-30 TN TNTNSN91067A patent/TNSN91067A1/fr unknown
- 1991-07-30 PT PT98497A patent/PT98497B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 NL NL9101306A patent/NL194637C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES09101785A patent/ES2046083B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 GR GR910100330A patent/GR1001512B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 NO NO912986A patent/NO300158B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 AT AT0152591A patent/AT396425B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 DK DK199101418A patent/DK175756B1/da not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 FI FI913646A patent/FI104149B/fi active
- 1991-07-31 KR KR1019910013237A patent/KR920003962A/ko not_active Ceased
- 1991-07-31 IE IE270091A patent/IE65124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 AU AU81466/91A patent/AU649696B2/en not_active Ceased
- 1991-08-01 CA CA002048270A patent/CA2048270C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 FR FR9109773A patent/FR2665360B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 JP JP3192950A patent/JP2818704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 OA OA60055A patent/OA09387A/xx unknown
- 1991-08-01 MA MA22524A patent/MA22245A1/fr unknown
- 1991-08-01 DE DE4125542A patent/DE4125542A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-11 AU AU59393/94A patent/AU666808B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 HK HK33294A patent/HK33294A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194637C (nl) | Werkwijze voor het vervaardigen van deeltjes, bedoeld voor het over een verloop van tijd afgeven van een effectieve hoeveelheid actief bestanddeel. | |
| US4130639A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| Conti et al. | Use of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems | |
| Jalil et al. | Biodegradable poly (lactic acid) and poly (lactide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties | |
| Dhanaraju et al. | Preparation and characterization of injectable microspheres of contraceptive hormones | |
| GB2246514A (en) | Sustained release particles preparation | |
| US12303606B2 (en) | Cariprazine release formulations | |
| US5569467A (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| CN101163464A (zh) | 优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物 | |
| PL212531B1 (pl) | Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu leuproreliny, sposób wytwarzania kompozycji, srodek farmaceutyczny zawierajacy kompozycje i zastosowanie kompozycji, sposób wytwarzania polimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i zastosowanie polimeru | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| KR101663560B1 (ko) | 균일한 서방출성 미립구의 제조방법 | |
| AU685094B2 (en) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained | |
| CA1098443A (en) | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions | |
| CN101612111A (zh) | 醋酸诺美孕酮或其类似物的缓释微球及其制备方法和用途 | |
| JP2009506100A (ja) | 製剤 | |
| ESLAMI et al. | Preparation and characterization of estradiol valerate microspheres using biodegradable polymers | |
| Islami et al. | Preparation and Characterization of Estradiol Valerate Microspheres Using Biodegradable Polymers: Preparation of estradiol valerate microspheres |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20110201 |