[go: up one dir, main page]

LT4553B - Disperguojamos makromolekulių kompozicijos, jų gavimo būdai ir panaudojimas - Google Patents

Disperguojamos makromolekulių kompozicijos, jų gavimo būdai ir panaudojimas Download PDF

Info

Publication number
LT4553B
LT4553B LT98-157A LT98157A LT4553B LT 4553 B LT4553 B LT 4553B LT 98157 A LT98157 A LT 98157A LT 4553 B LT4553 B LT 4553B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
particles
macromolecule
factor
interleukin
drying
Prior art date
Application number
LT98-157A
Other languages
English (en)
Other versions
LT98157A (lt
Inventor
Robert M. Platz
Thomas K. Brewer
Terence D. Boardman
Original Assignee
Inhale Therapeutic Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inhale Therapeutic Systems filed Critical Inhale Therapeutic Systems
Publication of LT98157A publication Critical patent/LT98157A/lt
Publication of LT4553B publication Critical patent/LT4553B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0086—Inhalation chambers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Šis išradimas iš esmės yra susijęs su makromolekulių kompozicijomis, jų gamybos būdais ir panaudojimu. Tiksliau, šis išradimas yra susijęs su makromolekulių kompozicijų gamybos būdu purškiamojo džiovinimo metodu valdomomis sąlygomis, kurios apsaugo baltymų grynumą dėl gero miltelių dispersiškumo ir kitų norimų charakteristikų.
Eilę metų kai kurie vaistai parduodami kompozicijomis, tinkamomis suformuoti vaistų dispersijas inhaliacijoms per burną (pulmonologijai) gydyti įvairias žmogaus būsenas. Tokios pulmonologinių vaistų pateikimo komozicijos yra suprojektuotos pateikti pacientui vaistus dispersinių inhaliacijų pavidalu taip, kad aktyvus vaisto komponentas galėtų pasiekti plaučius. Pastebėta, kad kai kurie j plaučius pateikiami vaistai yra tuojau pat per alveolinę dalį absorbuojami tiesiogiai j kraujo cirkuliaciją. Pateikimas į plaučius yra daug žadantis būdas pateikti makromolekules (baltymus, polipeptidus, didelės molekulinės masės polisacharidus ir aminorūgštis), kurias kitais būdais pateikti yra sunku. Toks pateikimas į plaučius gali būti efektyvus gydant plaučių ligas tiek dėl sisteminio, tiek ir dėl lokalizuoto pateikimo.
Plaučių aprūpinimas vaistais gali būti pasiekiamas skirtingomis priemonėmis, įskaitant skysčių pulverizatorius, aerozolio pagrindo išmatuotų dozių inhaliatorius .25 (MDI’s), ir sausų miltelių dispersijos prietaisus. Aerozolio pagrindo inhaliatoriai praranda savo pirmenybę, nes jie remiasi chlorfluorangliavandenilių (CFC’s) panaudojimu, kurie, kaip paaiškėjo, veikia į ozono sluoksnį. Sausų miltelių dispersiniai prietaisai, kurie nepriskiriami CFC aerozolių technologijai, yra daug žadantys vaistų pateikėjai, kurie gali būti galutinai paruošti kaip sausi milteliai. Didelė įvairovė nepatvarių makromolekulių gali būti saugiai saugomos liofilizuotoje formoje arba purškiamų sausų miltelių formoje grynos arba derinyje su tinkamu miltelių nešikliu.
Tačiau galimybė pateikti farmacinę kompoziciją sausų miltelių pavidalu yra problematiška keletu aspektų. Daugelio farmacinių kompozicijų dozavimas yra dažnai pavojingas, todėl pageidaujama, kad sausų miltelių pateikimo sistemos galėtų tiksliai, preciziškai ir patikimai pateikti reikiamą vaistų kiekį. Toliau, daugelis farmacinių kompozicijų yra pakankamai brangios. Taip, galimybė efektyviai pagaminti, įpakuoti ir pateikti susus miltelius su mažiausiais nuostoliais yra problematiška. Kadangi natūralių makromolekulių pralaidumas į plaučius yra gerai žinomas, todėl sujungus makromolekulių gamybos nenašumą ir makromolekulių padavimo būdą, sausų makromolekulių miltelių pardavimas pateikimui į plaučius tampa limituotas.
Ypatingai žadantis sausų miltelių pateikimo j plaučius panaudojimas yra rankoje laikomas prietaisėlis su rankine pompa, pateikiančia suslėgtą dujų srautą.
Suslėgtos dujos yra staigiai atpalaiduojamos per miltelių dispersijos prietaisėlį, tokj kaip vamzdelio pavidalo purkštuką, o disperguoti milteliai tampa prieinami pacientui inhaliuojant. Nors toks purkštukas yra geras daugeliu atvejų, bet rankoje laikomas prietaisėlis sukelia problemų daugeliu kitų atvejų. Paduodamos dalelės paprastai yra maženės nei 5 μηη dydžio, todėl jų pagaminimas ir dispergavimas yra sudėtingesnis, negu didesnių dalelių. Problemos kyla dėl santykinai mažo suspausto oro slėgio, kuris susidaro dėl ranka valdomos pompos. Tiksliau, vamzdelio pavidalo purkštukas netinka purkšti sunkiai disperguojamus miltelius, nes rankinė pompa sudaro per mažą dujų slėgį. Rankoje laikomam ir kitam miltelius pateikiančiam prietaisėliui kitas reikalavimas yra efektyvumas. Didelis prietaisėlio efektyvumas paduodant pacientui optimalaus dydžio vaistus į plaučius yra esminis požymis komerciniam produkto gyvavimui. Įprastos technikos, naudojamos gydymui, neturi komercinių reikalavimų efektyvumo. Galimybė pasiekti kartu - ir adekvačią dispersiją ir mažas dispersiškumo reikšmes yra svarbus techninis iššūkis, kuris reikalauja, kad kiekvienas miltelių kompozicijos dozuotas vienetas būtų lengvai ir patikimai disperguojamas.
Purškiamasis džiovinimas yra įprastas cheminis procesas, naudojamas pagaminti sausas kietas daleles iš įvairių pradinių skysčių ir pulpų. Purškiamojo džiovinimo panaudojimas gauti farmacinius sausus miltelius yra žinomas, bet dažniausiai apsiriboja taikymu mažoms molekulėms ir kitiems stabiliems vaistams, kurie yra mažiau jautrūs terminiam skaldymui ir kitoms griežtoms gydymo sąlygoms. Purškiamojo džiovinimo panaudojimas biologinių makromolekulių kompozicijų gamybai, apimant baltymus, polipeptidus, didelės molekulinės masės polisacharidus ir aminorūgštis, gali būti problematiškas, nes tokios makromolekulės yra dažniausiai labilios ir pradeda skilti, kai jas paveikia aukšta temperatūra ir kiti purškiamojo džiovinimo proceso aspektai. Perdidelis makromolekulių suskilimas gali nuvesti į tai, kad vaisto forma nebeatitinka grynumo reikalavimų. Be to, gali susidaryti sunkumų kontroliuoti dalelių dydj ir dalelių dydžio pasiskirstymą kompozicijoje, pagamintoje purškiamuoju džiovinimu. Būtina, kad pateikimui į plaučius vidutinis dalelių dydis būtų palaikomas mažiau 5 μιτι, dar geriau, kai nuo 4 μπτ iki 5 μπτ, ir kad kompozicijos kiekis, turintis dalelių dydį, nepatenkantį j šias ribas, būtų kuo labiau minimalizuotas. Pageidautina, kad bent jau 90 masės % miltelių turėtų dalelių dydį nuo 0,1 μιτι iki 7 μιτι ribose, dar geriau, kad mažiausiai 95 % turėtų dydį nuo 4 μιτι iki 5 μιτι ribose. Dar daugiau, kartais būna gana sunku pasiekti norimą mažą drėgmės kiekį, kuris reikalingas fizikiniam ir cheminiam į daleles paverstam produkto stabilumui, o ypatingai, iš ekonominės pusės. Galiausiai, bet gal būt visų svarbiausiai, kad sunku pagaminti smulkias daleles, tinkančias efektyviai pateikti į plaučius. Dėl makromolekulinių vaistų didelės vertės, jų surinkimo efektyvumas (t. y., į daleles paversto vaisto kiekis, regeneruotas iš proceso naudinga forma) turėtų būti virš 80 masės %, dar geriau, kai virš 90 masės %, ir geriausiai, kai virš 95 masės %. Tuo tarpu, kai purškiamasis džiovinimas naudojamas pagaminti makromolekulių miltelius laboratoriniais prietaisais, kaip aprašyta žemiau, pramoniniai purškiamieji džiovintuvai nesuprojektuoti pagaminti miltelius tokio dydžio, kuris tiktų pulmonologiniam naudojimui. Pulverizacijos, miltelių džiovinimo ir surinkimo būdai turi būti pritaikyti baltymų miltelių pramoniniam gaminimui su norimomis produkto charakteristikomis pulmonologinėms reikmėms su tinkama išeiga ir pramoniniais kiekiais (daugiau, nei 30 g/val).
Todėl yra pageidautina pateikti pagerintus makromolekulių purškiamojo džiovinimo būdus, skirtus pulmonologiniam ir kitiems panaudojimams. Tiksliau, pageidautina pateikti patobulintus gamybos būdus ir miltelių kompozicijas, kurie skirti aukščiau minėtoms reikmėms.
Technikos lygio aprašymas
US patentuose Nr. 5260306, 4590206, GB patente Nr. 2105189 ir EP patente Nr. 072046 aprašytas natrio nedokromilo purškiamojo džiovinimo būdas, kuriuo suformuojamos mažos dalelės nuo 2 iki 15 pm dydžio, skirtos pulmonologiniam pateikimui. US patente Nr. 5376386 aprašytas į daleles paversto polisacharido nešiklių gavimas pulmonologiniams tikslams, kur nešikliai apima dalelių dydj nuo 5 iki 1000 pm dydžio ir turinčių šiurkštumą, mažesnį negu 1,75. Mumenthaler ir kt. (1994) Pharm. Res. 11:12 aprašo rekombinantinį žmogaus augimo faktoriaus hormoną ir rekombinantinį audinio tipo plazminogeno aktyvatorių. Šis darbas parodo, kad baltymai gali degraduoti purškiamojo džiovinimo metu ir tokiu būdu nepasiekia reikiamo terapinio aktyvumo. WO 95/23613 aprašyta DNase inhaliacinių miltelių gamyba purškiamojo džiovinimo metodu naudojant laboratorinio lygio įrenginius. WO 91/16882 aprašyta baltymų ir kitų vaistų gamyba purškiamojo džiovinimo metodu liposominiuose nešikliuose.
Sekančiose paraiškose pareiškėjai aprašo, kad purškiamąjį džiovinimą gali panaudoti biologinių makromolekulių miltelių paruošimui: paraiška serijos Nr. 08/423515, paduota 1995 04 14; paraiška serijos 08/383475, kuri 'yra tęsinys paraiškos serijos Nr. 08/207472, paduotos 1994 04 14; paraiška serijos Nr.
*25 08/472563, paduota 1995 04 14, kuri yra tęsinys paraiškos Nr. 08/417507, paduotos
1995 04 14, kuri dabar jau panaikinta, kuri buvo tęsinys paraiškos serijos Nr. 08/044358, paduotos 1993 04 07, dabar jau panaikintos; paraiška serijos Nr. 08/232849, paduota 1994 04 25, kuri buvo tęsinys paraiškos serijos Nr. 07/953397, dabar jau panaikintos. WO 94/07514 apibrėžtis, turinti prioritetą iš serijos 07/953397.
WO 95/24183 apibrėžtis, turinti prioritetą iš serijos 08/207472 ir 08/383475.
IŠRADIMO ESMĖ
Pagal šį išradimą biologinių makromolekulių džiovinamasis purškimo metodas pateikia farmacinies kompozicijas, turinčias pagerintas charakteristikas, kurios atsiranda nugalėjus bent jau keletą aukščiau paminėtų purškiamojo džiovinimo proceso trūkumų. Šio išradimo būdai apima išankstinį makromolekulių koncentracijos nustatymą ir pasirinkimą kitų užpildų, kaip tirpalą, emulsiją, suspensiją ir panašius skysčio terpėje, ypatingai vandenyje kaip vandeninį tirpalą. Makromolekulė yra pasirinktinai suformuluojama tirpale su derančiais užpildais, tokiais kaip cukrūs, buferiai, druskos, ir kiti baltymai, kurie reikalingi gauti terapiškai efektyvią dozę, inhibuoja degradaciją džiovinimo metu, pagerina miltelių dispersiškumą, ir pasiekia kambario temperatūroje miltelių tinkamą fizikinį ir cheminį stabilumą. Skysta terpė yra pulverizuojama tokiomis sąlygomis, kurios parenkamos, kad suformuotų lašelius, turinčius vidutinį dalelių dydį, mažesnį už iš anksto nustatytą dydį, o lašeliai po to džiovinami tokiomis parinktomis sąlygomis, kad sudarytų kompozicijos daleles, turinčias drėgmės kiekį, mažesnį už iš anksto nustatytą slenkstinį kiekį. Išdžiovintos dalelės yra surenkamos ir įpakuojamos į tinkamą vartojimui formą, dažniausiai į dozuoto vieneto talpyklą. Pulverizacijos ir džiovinimo sąlygos pasirenkamos tokios, kad dalelės paprastoje džiovinimo stadijoje galėtų būti išdžiovintos žemiau slenkstinio drėgmės kiekio, ir tokiu būdu dalelės gaunamos norimo dydžio ribose be tolimesnio atskyrimo (t. y., dydžio klasifikavimo) prieš įpakavimą.
Pagal pirmą šio išradimo pageidaujamą būdo aspektą, bendras kietų medžiagų kiekis sysčio terpėje (įskaitant makromolekules ir užpildus) turėtų būti
-25 mažesnis už 10 % , paprastai yra tarpe tarp 0,5 ir 10 masės %. Labiau pageidautina, kad koncentracija būtų nuo apie 1 masės % iki 5 masės % ribose, o tirpalo terpę sudarytų vandenins tirpalas. Surasta, kad bendras kietų medžiagų kiekis, mažesnis už 5 % koncentraciją, žymiai padidina galimybę gauti sausas daleles norimo dydžio ribose, t. y., mažiau už 5 μιτι, ir pageidautinai nuo 0.4 μηη iki 5 μηη ribose.
Pagal antrą šio išradimo pageidaujamą būdo aspektą, tirpalas yra pulverizuojamas tam, kad būtų gauti lašeliai, turintys vidutinį lašelių dydį, mažesnį už 11 μιη. Purkštuvo konstrukcijos optimizavimas ir valdymo sąlygos leidžia, kad kietų medžiagų kiekis būtų padidintas iki aukščiau aprašyto kiekio, pagaminant praktine ir ekonomine prasme aukštos kokybės produkciją. Pageidautina, kad pulverizacijos stadija būtų vykdoma tekant tirpalo ir pulverizacijos dujų srovei per dviejų skysčių purkštuvą, nustatant dujų : skysčio masės tekėjimo santykį, geriausiai daugiau už 5. Viršutinio tekėjimo oro atšakos oro slėgis yra palaikomas apie 172,37 kPa. Nors toks oro slėgis yra didesnis už tą, kuris susidaro garso greityje, t. y., greičio padidėjimas nesitęsia iki viršgarsinio greičio, rasta, kad aukštesnio slėgio padidinto tankumo pulverizacijos dujos sumažina pasigaminamų lašelių dydį.
Pagal kitą šio išradimo pageidaujamą būdo aspektą, pulverizuoti lašeliai yra džiovinami ir suformuoja daleles, turinčias galutinį drėgmės kiekį, mažesnį už 5 masės %. Pageidautina, kad dalelės būtų išdžiovintos iki tokio lygio viena džiovinimo operacija, kurioje lašeliai plaukia kartu su pašildytų dujų srove, turinčia tiek šilumos energijos, kad iš dalelių būtų išgarintas vanduo iki norimo lygio iki jos bus surinktos po džiovinimo operacijos, {prasta, kad pašildyta dujų srovė, dažniausiai tai oro srovė, turi įėjimo temperatūrą mažiausiai 90 °C, geriau, kai 120 °C temperatūrą, dar geriau, kai bent jau 135 °C ir dar geriau, kai bent jau 145 °C, dažniausiai 175 °C, arba 200 °C, priklausomai nuo to, kokia makromolekulė bus džiovinama. Galiausiai, įėjimo pašildytų dujų srovės džiovinimo temperatūra priklausys nuo paveikiamos biologinės makromolekulės labilumo. Pavyzdžiui, insulino atveju, pageidaujama įėjimo temperatūra yra nuo 140 °C iki 150 °C.
Tam, kad būtų kontroliuojamas galutinis drėgmės kiekis dalelių produkte džiovinimo operacijos metu, yra pageidautina, kad taip pat būtų kontroliuojama dujų išėjimo temperatūra. Dujų išėjimo temperatūra yra dujų įėjimo temperatūros, šilumos apkrovos, uždėtos produkto džiovinimo stadijai (kuri priklauso nuo skystos terpės įėjimo temperatūros, vandens kiekio, kurį reikia išgarinti, ir kt.) ir kitų faktorių funkcija. Pageidautina, kad dujų išėjimo temperatūra būtų palaikoma bent jau 50 °C arba daugiau, geriau, kai bent jau 70 °C, paprastai yra tarpe tarp 60 °C ir 80 °C.
Dar pagal kitą šio išradimo būdo specifinį aspektą, džiovinimo sąlygos parenkamos kontroliuoti dalelių morfologiją tam, kad būtų padidntas miltelių dispersiškumas. Tiksliau, džiovinimo sąlygos yra parenkamos tokios, kad dalelės turėtų šiurkštumą bent jau lygų 2. Šiurkštumas yra paviršiaus išvystymo matas, didesnis skaičius parodo didesnį paviršiaus netaisyklingumo laipsnį. Neketinant jokiu būdu apriboti šio išradimo apimties, tikėtina, kad paviršiaus netaisyklingumo, kaip šiurkšumo mato išaugimas, yra sugebėjimo susiklijuoti tarp gretimų dalelių sumažėjimo pasekmė. Šis sumažėjimas paviršiaus sąveikoje, atvirkščiai, pagerina susidariusių miltelių dispėrsiškumą. Dalelių šiurkštumas yra įtakojamas tiek individualių lašelių džiovinimo greičio, tiek ir ištirpusių kietų medžiagų sudėties.
Dalelės iš pradžių džiovinamos santykinai dideliu greičiu, kuris sukuria apie išorinį skysčio lašą medžiagos klampų sluoksnį. Džiovinimą tęsiant toliau, klampus sluoksnis nebegali tekėti taip greitai kaip dalelių susitraukimas tirpikliui garuojant, atsirandantis dalelių paviršiaus vysymęsi (raukšlėjimęsi). Klampaus sluoksnio klampumas surištas su medžiagos stiklo pereinamąja temperatūra pagal WLF lygtį (Williams’o, Landel’o, Ferry lygtis), aprašytą K. Alexander C. J. King, Drying Technology, Vol. 3, Nr. 3, 1985. Temperatūros gradientas džiovinimo zonoje turi būti kontroliuojamas taip, kad dalelių džiovinimas vyktų greitai, kaip pasekmė paviršiaus surišimo ir vystymosi taip greitai, kad dalelė suskiltų.
Dar pagal kitą šio išradimo būdo specifinį aspektą, išdžiovintos dalelės yra surenkamos atskiriant iš esmės visas daleles po džiovinimo stadijos iš dujų srovės. Rasta, kad pulverizacijos ir džiovinimo sąlygų tinkama kontrolė gali pagaminti sausus miltelius, turinčius mažiausiai 90 masės % dalelių, kurių dydis yra nuo 0,1 μιτι iki 7 μιτι, labiau pageidautina, kad 95 % turėtų dydį mažiausiai nuo 0,4 μιη iki 5 μιτι, ‘25 taip padidinant džiovinimo stadijos išeigą, ir naudojant miltelius be poreikio klasifikuoti pagal dalelių dydį prieš įpakavimą. Surinkti milteliai po to gali būti naudojami bet kokiu jprastu būdu kaip miltelių vaistas. Įprasta, kad dalelių produkcijos porcija įpakuojama į tinkamą talpą, tokią kaip dozuotų vienetų konteineris, naudojamas sausų miltelių inhaliatoriuose.
Dar pagal kitą šio išradimo būdo specifinį aspektą, miltelių atskyrimo stadija apima visos dujų srovės perėjimą per separatorių, kur separatorius iš dujų srovės δ
pašalina mažiausiai apie 90 masės % visų dalelių, turinčių dydį nuo 1 pm. Separatorius gali turėti specialiai sukonstruotą didelio efektyvumo cikloną ir veikti sąlygomis, reikalaujančiomis didelio ultrasmulkių dalelių, pagamintų pagal šio išradimo būdą, pašalinimo efektyvumo.
Alternatyviai, separatorius gali turėti filtro elementų, tokių kaip sukepusio metalo pluošto filtrą, membranų filtrus (pvz., maišelinį filtrą), arba kitokius.
Šio išradimo būdai yra naudingi gaminti biologinių makromolekulių, dažniausiai makromolekulių, kurios tinkamos farmaciniams tikslams, sausus miltelius, t. y, kaip vaistus žmonių ir veterinarijos reikmėms. Biologinės makromolekulės apima baltymus, polipeptidus, oligopeptidus, didelės molekulinės masės polisacharidus (įprastai turinčius molekulinę masę apie 2 kD), nukleino rūgštis ir panašius. Tam tikros biologinės makromolekulės pateiktos žemiau 1 lentelėje. Būdas yra naudingas gauti insulino sausus miltelius, kurie yra polipeptidiniai hormonai, turintys molekulinę masę apie 7,5 kD arba daugiau. Insulino milteliai, paruošti pagal šį išradimą, gali būti išskirti iš gyvulių, tokie kaip jaučių insulinas, arba gali būti gauti rekombinantinių būdu. Rekombinantinis insulinas gali turėti aminorūgščių seką, identišką natūraliam žmogaus insulinui arba gali būti modifikuotas, kad būtų gautas norimo aktyvumo insulinas.
Kompozicija pagal šį išradimą apima disperguojamus makromolekulių miltelius, kurie numatomi vartoti pulmonologiniams tikslams, t. y. pacientų inhaliacijai į paciento plaučių alveolines sritis. Kompozicija sudaryta iš dalelių, turinčių vidutinį dalelių dydį, mažesnį už 10 pm ir šiurkštumą apie 2, geriau, kai mažesnį už 3, ir kartais virš 5, bet dažniausiai nuo 2 iki 6, geriau, kai nuo 3 iki 6 ir kartais nuo 4 iki 6. Pageidautina, kad kompozicijos dalelės turėtų drėgmės kiekį, mažesnį už 5 masės %, labiau pageidautina, kad mažiau už 3 masės %, bet dažniausiai, mažiau už 2 masės % . Šiurkštumas gali būti matuojamas BET arba kita įprasta dalelių paviršiaus matavimo technika. Pageidautina, kad kompozicijos 90 masės % sudarytų dalelės, turinčios dalelių dydį nuo 0,1 pm iki 7 pm, dar geriau, kai 95 % - nuo 0,4 pm iki 5 pm. Kompozicija dažniausiai įpakuojama dozuotais vienetais, kuriuose kompozicijos terapinis efektas yra pateikiamas dozuoto vieneto laikiklyje, tokiame kaip burbuliukas, želatinos kapsulė ar pan.
TRUMPAS BRĖŽINIŲ APRAŠYMAS
Fig. 1 yra blokinė diagrama, iliustruojanti šio išradimo būdo tipinį procesą.
Fig. 2 yra labiau detalizuota technologinė schema, iliustruojanti sistemą, tinkančią įgyvendinti šio išradimo pavyzdinį būdą.
Fig. 3 yra schematiška iliustracija, atvaizduojanti pageidautiną pulverizacijos purkštuvą, naudojamą įvykdyti šio išradimo būdo pulverizacijos stadiją.
Fig. 4 iliustruoja alternatyvų Fig. 2 sistemai aparatą, tinkamą įvykdyti šio išradimo būdo atskyrimo stadiją.
LABIAU NORIMŲ IŠRADIMO ĮGYVENDINIMŲ APRAŠYMAS
Šis išradimas liečia kompozicijos gamybos būdą, apimantį biologinių makromolekulių, ypatingai smulkius sausus miltelius, pirmiausiai ketinamus taikyti pulmonologiniams ligoniamas įvairiems terapiniams ir klinikiniams tikslams, kur išradimo pirmasis aspektas liečia miltelių charakteristikų kontrolę, kuri padidina miltelių panaudojimą ketinamais tikslais. Kitas svarbus išradimo tikslas liečia pačias kompozicijas, o taip pat įpakuotas kompozicijas, o ypatingai apimant kompozicijos dozuotus vienetus. Trečias šio išradimo aspektas liečia pateikto metodo galimybę pateikti miltelius su norimomis charakteristikomis pagal skalę, kuri gali atitikti duoto vaisto rinkos reikalavimams.
Terminas “biologinė makromolekulė ketina apimti žinomus ir būsimus biologinius junginius, kurie pasižymi terapiniu ir kitu naudingu aktyvumu. Tipiškos biologinės makromolekulės yra baltymai, polipeptidai, oligopeptidai, nukleino rūgštys ir santykinai didelės molekulinės masės polisacharidai, o šio išradimo būdai gali paversti šiuos junginius į ypatingai smulkius sausus miltelius, turinčius norimas charakteristikas, ypatingai pulmonologiniam pateikimui. Keletas biologinių makromolekulių pavyzdžių, tinkančių pagaminti ypatingai smulkius sausus miltelius pagal šio išradimo būdą yra pateikti žemiau 1 lentelėje. Tokios biologinės makromolekulės pradžioje bus soliubilizuojamos, suspenduojamos arba kitaip disperguojamos išgarinamoje skysčio terpėje, kuri po to yra pulverizuojama, džiovinama ir surenkama pagal šio išradimo būdą. Pageidautinos biologinės makromolekulės apima insuliną, interleukino-1 receptorių, paratiroido hormoną (PTH-34), alfa-1 antitripsiną, kalcitoniną, mažos molekulinės masės hepariną, hepariną, interferoną, ir aminorūgštis. Detalizuotas insulino kompozicijų gavimo būdo pavyzdys, naudoja Šio išradimo būdus ir yra pateiktas žemiau eksperimentėje dalyje.
lentelė
VAISTAS
Kalcitoninas
PAVYZDINIAI BIOLOGINIŲ MAKROMOLEKULIŲ VAISTAI
Eritropoietinas (EPO) IX faktorius
Granulocitų kolonijos stimuliavimo faktorius (G-CSF)
Granulocitų makrofagų kolonijos stimuliavimo faktorius (GM-CSF)
Augimo hormonas
Heparinas
Heparinas (mažos mol. masės) Insulinas
INDIKACIJOS
Osteoporozės profilaktika
Pedžeto liga
Hiperkalcemija
Anemija
Hemofilija
Neuropenija
Kaulų čiulpų persodinimas/ Transplantacijos nesėkmė
Žemas ūgis
Inkstų nepakankamumas
Kraujo krešėjimas Astma
Kraujo krešėjimas I ir II tipo diabetas lentelės tęsinys
Alfa interferonas
Beta interferonas
Gama interferonas lnterleukinas-2
Leutenizacijos hormono atpalaidavimo hormonas (LHRH)
Somatostatino analogas
Vazopresino analogas
Folikulų stimuliavimo hormonas (FSH)
Amilinas
Ciliarinis neurotropinis faktorius
Augimo hormono atpalaidavimo faktorius (GRF) Insulinui panašus augimo faktorius
Insulinotropinas
Beta interferonas
Gama interferonas lnterleukino-1 receptoriaus antagonistas lnterleukinas-3 lntereleukinas-4 lnterleukinas-6
Makrofagų kolonijos stimuliavimo faktorius (M-CSF)
Nervų augimo faktorius
Paratiroido hormonas
Somatostatino analogas
B ir C hepatitas
Plaukuotosios ląstelės leukemija Kapošio sarkoma Išsėtinė sklerozė Chroninės granulomatozės ligos Inkstų vėžys
Prostatos vėžys
Endometriozė
Skrandžio-žarnyno vėžys Diabetinis skonio praradimas Šlapimo nelaikymas naktį
Vaisingumas
I tipo diabetas
Lou Gehrigo liga
Mažas ūgis
Osteoporozė
Maitinimo palaikymas
II tipo diabetas
B ir C hepatitas
Reumatinis artritas
Reumatinis artritas
Chemoterapijos adjuvantas Imunologinio nepakankamumo ligos Trombocitopenija
Grybeliniai susirgimai
Vėžys
Hiperchlesterolemija
Periferinė neuropatija
Osteoporozė
Pastovus viduriavimas lentelės tęsinys
Timozinas alfai llb/llla inhibitorius
Alfa-1 antitripsinas
Anti-RSV antikūnas
Mukoviscidozės tarpmembraninis reguliatoriaus (CFTR) genas
Dezoksiribonukleazė (DNazė)
Baktericidinis/pralaidumą didinantis baltymas (BPI)
Anti-CMV antikūnas lnterleukino-1 receptorius lnterleukino-1 receptoriaus antagonistas
B ir C hepatitas
Nestabili angina
Mukoviscidozė
Respiratorinis sincitialinis virusas
Mukoviscidozė
Chroninis bronchitas
Suaugusiųjų respiratorinis negalavimo sindromas (ARDS)
Citomegalovirusas
Astma
Astma
Frazė “ypatigai smulkūs sausi milteliai” reiškia miltelių kompoziciją, apimančią atskirų sausų dalelių įvairovę, kurių charakteristikos pateiktos žemiau. Tiksliau, sausi milteliai turi vidutinį dalelių dydį mažesnį už 5 pm, dar geriau, kai nuo 0,4 iki 5 pm, pageidautina, kad nuo 0,4 iki 4 pm, ir labiausiai pageidautina, kad nuo 0,4 iki 3 pm. Miltelių vidutinis dalelių dydis matuojamas įprastais būdais, kaip masės diametro reikšmė (MMD). Konkreti miltelių matavimo technika naudoja centrifuginį sedimentacinį dalelių matavimo analizatorių (Horiba Capa 700). Milteliai įgalina būti jau disperguoti inhaliacijos įrenginyje ir paciento inhaliuojami taip, kad dalelės gali prasiskverbti j plaučių alveolinę dalį.
Šio išradimo konkreti svarba yra ypatingai smulkių sausų dalelių kompozicija, pagaminta šio išradimo būdu, turinti dalelių dydžio pasiskirstymą, kuris įgalinta jas pataikyti į plaučių alveolinę dalį bendro veikimo baltymų pulmonologiniam pateikimui. Tokios kompozicijos su pasisekimu gali būti įjungtos į dozuotą vienetą ir kitas formas be papildomo dalelių klasifikavimo. Įprasta, kad ypatigai smulkūs sausi milteliai turi mažiausiai 90 masės % dalelių, kurių dydis yra nuo 0,1 pm iki 7 pm, labiau pageidautina, kad mažiausiai 95 % turėtų dydį nuo 0,4 pm iki 5 pm. Be to, norima, kad dalelių dydžių pasiskirstymas išvengtų pertekliaus dalelių, turinčių labai mažą vidutinį diametrą, t. y., mažesnį už 0,4 pm.
Priešingai, terapinių junginių žinomi milteliai, kurie yra inhaliuojami astmos ir chroninio bronchito gydymui, reikalauja, kad būtų pateikti labiau oro trasos centru (t. y., ne j alveolinę dalį). Tokie milteliai gali būti pagaminti aerozolio pavidalu su žymiai didesniu dalelių dydžio pasiskirstymu, turinčiu diametro reikšmes tarp 3 ir 10 pm. Tokio dydžio dalelės surenkamos daug greičiau ir su didesne išeiga įprastais purškiamaisiais džiovintuvais, negu milteliai, turintys optimalų dalelių dydj pulmonologiniam pateikimui.
Terminas “sausi” reiškia, kad miltelių dalelės turi tokį drėgmės kiekį, kad milteliai yra fiziškai ir chemiškai stabilūs saugant kambario temperatūroje ir yra jau disperguoti inhaliacijos instrumente, kad sudarytų aerozolį. įprasta, kad drėgmės kiekis dalelėse būtų mažesnis už 10 vandens masės %, dažniausiai, kad būtų mažiau už 5 masės %, pageidautina, kad būtų mažiau už 3 masės %, labiau pageidautina, kad būtų mažiau už 2 masės % ir optimaliai būtų apie 1 masės % arba mažiau. Drėgmės kiekis dažniausiai kontroliuojamas džiovinimo sąlygomis, kaip aprašyta detaliau žemiau. Tačiau, keletu atvejų biologinių makromolekulių dispergavimui gali būti naudojama nevandeninė terpė, todėl tokiu atveju vandens kiekis gali būti lygus nuliui.
Terminas “terapiškai efektyvus kiekis” reiškia kiekį, esantį kompozicijoje, kuris yra reikalingas pateikti norimą vaisto lygį gydomam subjekui, kuris duotų laukiamą fiziologinį atsaką. Šis kiekis yra nustatytas kiekvienam vaistui bandymų pagrindu. Terminas “fiziologiškai efektyvus kiekis” yra tas pateiktas subjektui kiekis, kuris duoda norimą palengvėjimo arba gydomąjį efektą. Šis kiekis kiekvienam vaistui yra specifinis ir yra galutinis aprobuotam dozės lygiui.
Aktyvaus vaisto terapiškai efektyvus kiekis kompozicijoje gali kisti priklausomai nuo naudojamos biologinės makromolekulės biologinio aktyvumo ir kiekio, reikalingo dozuotoje vaisto formoje. Kadangi milteliai yra dispersiški, todėl labai pageidautina, kad jie būtų pagaminti dozuotoje formoje tokiu būdu, kuris leistų laisvai manipuliuoti tiek gamintojui, tiek ir vartotojui. Tai reiškia, kad dozė yra tarp 0,5 mg ir 15 mg medžiagos, nuo bendros sausų miltelių kompozicijos, pageidautina, kad būtų tarp 2 mg ir 10 mg. Dažniausiai makromolekulės kiekis kompozicijoje svyruoja nuo 0,05 masės % iki 99,0 masės %. Labiausiai pageidautina, kad makromolekulė kompozicijoje sudarytų nuo 0,2 masės % iki 97 masės %.
Farmaciškai priimtinas nešiklis gali būti inkorporuotas į daleles (arba kaip biri medžiaga dalelėms), kad užtikrintų stabilumą, dispersiškumą, konsistenciją ir/arba birumo charakteristikas, kad padidintų kompozicijos vienodumą pulmonologiniam pateikimui subjektui. Terminas “farmaciškai priimtinas nešiklis” reiškia, kad nešiklis gali pakliūti į plaučius žymiai nepadidindamas toksiškumo efekto plaučiams. Išreiškus skaičiais, kiekis gali būti naudojamas nuo apie 0,05 % masės iki 95 masės %.
Toks farmaciškai priimtinas nešiklis gali būti vienas arba derinyje su dviem arba daugiau farmacinių užpildų, bet turi būti iš esmės laisvi nuo bet kokio “skvarbiojo pagerintojo”. Skvarbusis pagerintojas yra paviršinio aktyvumo medžiaga, kuri pagerina vaisto skverbimąsi per gleivinės membraną arba paklotę ir siūloma vartoti intranazalinėse, intrarektalinėse ir intravaginalinėse vaistų formose. Skvarbiųjų pagerintojų pavyzdžiai apima tulžies druskas, t.y. taurocholiatą, glikocholiatą ir dezoksicholiatą; fuzidatus, t. y. taurodehidrofusidatą; ir biosuderinamus detergentus, pvz., Tvveens, Laureth-9 ir panašius. Tačiau panaudojimas skvarbiųjų pagerintojų kompozicijose, skirtose plaučiams, iš esmės yra nepageidautinas, nes epitelinis kraujo barjeras plaučiuose gali būti tokių paviršinio aktyvumo medžiagų nelaimingai paveiktas. Šio išradimo sausa kompozicija yra lengvai absorbuojama plaučiuose nenaudojant skvarbiųjų pagerintojų.
Farmacinių užpildų tipai, kurie yra naudingi kaip nešikliai, šiame išradime apima stabilizatorius, tokius kaip žmogaus serumo albuminas (HSA), birumo agentai, tokie kaip karbohidratai, aminorūgštys ir polipeptidai; pH reguliuotojai arba buferiai; druskos, tokios kaip natrio chloridas; ir panašūs. Šie nešikliai gali būti kristalinės arba amorfinės formos arba gali būti dviejų mišinys.
Rasta, kad HSA yra ypač vertingas kaip nešiklis, nes pagerina dispersiškumą.
Birumo agentai, kurie gali būti derinyje su išradimo milteliais, apima suderinamus karbohidratus, polipeptidus, aminorūgštis arba jų derinius. Tinkami karbohidratai apima monosacharidus, tokius kaip galaktozė, D-manozė, sorbozė ir panašius; ciklodekstrinus, tokius kaip 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrinas; ir polisacharidus, tokius kaip rafinozė, maltodekstrinai, dekstranai, ir panašūs; alditolius, tokius kaip manitolis, ksilitolis ir panašūs. Pageidaujamos karbohidratų grupės apima laktozę, trehalozę, rafinozę, maltodekstrinus, ir manitolj. Tinkami polipeptidai apima aspartamą. Aminorūgštys apima alaniną ir gliciną, bet labiau pageidautinas yra glicinas.
Priedai, kurie sudaro išradimo kompozicijos mažąją dalį komponentų, gali būti įjungti dėl komformacinio stabilumo purškiamojo džiovinimo metu ir dėl miltelių dispersiškumo pagerinimo. Šie priedai gali apimti hidrofobines aminorūgštis, tokias kaip triptofanas, tirozinas, leucinas, fenilalaninas ir panašios.
Tinkami pH reguliuotojai arba buferiai apima organines druskas, gautas iš organinių rūgščių ir bazių, tokių kaip natrio citratas, natrio askorbatas ir panašias; pirmenybė teikiama natrio citratui.
Šio išradimo būdai pateikia daleles, kurios yra dispersiškos ir kurios išlieka atsparios aglomeracijai ir nepageidaujamam kompaktiškumui sandėliavimo ir ipakavimo metu. Tikslios charakteristikos, kurios rastos, tiesiogiai liečia pagerintą disperguojamumą ir vartojimo charakteristikas, yra produkto šiurkštumas. Šiurkštumas yra specifinio ploto (kaip išmatuoto su BET, molekulinė paviršiaus adsorbcija, arba su kita įprasta technika) ir paviršiaus ploto santykis, išskaičiuotas iš dalelių dydžio pasiskirstymo (kaip išmatuoto su centrifuginiu sedimentaciniu dalelių dydžio analizatoriumi, Horiba. Capa 700) ir dalelių tankio (kaip išmatuoto '25 piknometru), pridedant neporingas sferines daleles. Jeigu sužinoma, kad dalelės yra mazguotos formos, kaip yra purškiamojo džiovinimo atveju, tai šiurkštumas yra paviršiaus susisukimo arba susiglamžymo laipsnio matas. Tas gali būti patikrinta milteliams, pagamintiems pagal šj išradimą, naudojant SEM analizę. Kai šiurkštumas yra 1, tai reiškia, kad dalelių paviršius yra sferinis ir neporingas. Šiurkštumo reikšmės, didesnės už 1, reiškia kad dalelių paviršius nėra vienalytis ir susisukęs iki mažiausio dydžio, su didesniu skaičiumi, parodančiu didesnį nevienalytiškumo laipsnį. Šio išradimo milteliams rasta, kad didžioji dalelių dalis turi šiurkštumą mažiausiai 2, dar geriau 3, bet dažniausiai yra nuo 2 iki 6 ribose, dar dažniau nuo 3 iki 6 ribose ir dažniausiai nuo 4 iki 6 ribose.
Biologinių makromolekulių dispersinių sausų miltelių dozuotos vaisto formos 5 pulmonologiniam pateikimui apima dozuoto vieneto talpyklą, talpinančią sausus miltelius, kaip aprašyta aukščiau. Milteliai yra patalpinti viduje tinkamos dozuojančios tapyklos tokiu kiekiu, kuris įgalintų pateikti pacientui vaistą dozuotam gydymui. Dozuota talpykla yra viena iš tų, kurios pritaikytos dozuotame inhaliacijos įrenginyje, leidžiančiam sausą miltelių kompoziciją aerozolizuoti disperguojant dujų srovėje ir sudaryti aerozolį, o po to taip gautą aerozolį perkelti į kamerą, turinčią kandiklį, per kurį pacientas gali inhaliuoti į save. Tokia dozuota talpykla, kurioje patalpinama kompozicija, apima bet kokį konteinerį, žinomą toje srityje, tokį kaip želatinos arba plastiko kapsulės, su kilnojama arba nuimama dalimi, kuri leidžia dujų (pvz., oro) srovę nukreipti į konteinerį ir disperguoti sausų miltelių kompoziciją. Tokie konteineriai yra pareikšti US patentuose: Nr. 4227522, publikuotame 1980 metų spalio mėn. 14 d.; Nr. 4192309, publikuotame 1980 metų kovo mėn. 11 d.; ir Nr. 4105027, publikuotame1978 metų rugpjūčio mėn. 8 d. Tinkami konteineriai taip pat apima tuos miltelių inhaliatorius, kurie naudojami kartu su Glaxo Ventolin Rotohaler ženklu arba su Fison Spinhaler ženklu. Kitas tinkamas dozuotų vienetų konteineris, kuris aprūpina didesniu drėgmės barjeru yra gaminamas iš laminuotos plastiku aliuminio folijos. Farmaciniais milteliais pagal tūrį arba pagal masę suslegiant užpildoma formuojama folija ir hermetiškai užlydoma su dengiančiu foliją laminatu. Toks konteineris, skirtas miltelių inhaliacijos įrenginiui yra aprašytas US patente Nr. 4778054 ir yra naudojamas Glaxo Diskhaler® (US patentai Nr. 4627432; 4811731; ir '25 5035237). Pageidautini sausų miltelių inhaliatoriai yra aprašyti US patentų paraiškose serijos nos. 08/309691 ir 08/487184, pareikštoje tų pačių pareiškėjų kaip ir šis išradimas. Antroji paraiška yra publikuota kaip WO 96/09085.
Kalbant apie Fig.1, tai joje pateiktas šio išradimo būdas pagaminti disperguojamus biologinių makromolekulių sausus miltelius, apimant pulverizacijos operaciją 10, kurioje pagaminami skystos terpės lašeliai, išdžiovinami džiovinimo operacijoje 20. Skysčio lašelių džiovinimo pasėkoje susidaro atskiros dalelės, kurios dalelės, kurios sudaro kompozicijos sausus miltelius, kurie po to surenkami surinkimo operacijoje 30. Kiekviena iš šių operacijų bus aprašyta detaliau žemiau.
Pulverizacijos procesas 10 gali būti vykdomas bet kuriame įprastos formos pulverizatoriuje. Pulverizacijos procesas padidina pradinio skysčio paviršiaus plotą. To reikia, kad padidėtų skysčio paviršiaus energija, kurios dydis yra tiesiogiai proporcingas paviršiaus padidėjimui, kuris atvirkščiai, yra atvirkščiai proporcingas lašelių diametro kvadratui. Šios energijos šaltinis padidėja priklausomai nuo naudojamo pulverizatoriaus tipo. Kai kurie pulverizatoriai (centrifuginiai, garsiniai, slėgio, dviejų skysčių) gali pateikti masę vidutinio diametro lašelių, mažesnių už apie 11 μιτι, kurie gali būti naudojami. Šiame išradime pageidautini naudoti dviejų skysčių pulverizatoriai, kur skysčio terpė yra paskirstoma per purkštuvą su didelio slėgio dujų srove. Ypatingai pageidautini yra dviejų skysčių pulverizacijos purkštuvai, kurie detaliau aprašyti žemiau, ir galintys pateikti lašelius, turinčius vidutinį diametrą, mažesnį už 10 μιτι.
Pulverizacijos dujos paprastai yra oras, kuris gali būti perfiltruotas arba kitaip išvalytas nuo dalelių ir kitų teršalų. Alternatyviai, gali būti panaudojamos kitos dujos, tokios kaip azotas. Pulverizacijos dujos, einančios per purkštuvą, naudojamos suspaustos, dažniausiai iki 172,37 kPa, dar geriau - iki 344,74 kPa. Kadangi pulverizacijos dujų tekėjimas yra apribotas garso greičio, todėl naudojant didesnį slėgį, padidėja pulverizacijos dujų tankis. Rasta, kad šis padidėjęs dujų tankis sumažina lašelių dydį, susidarantį pulverizacijos operacijos metu. Todėl, mažesnis lašelių dydis padaro mažesnius dalelių dydžius. Pulverizacijos sąlygos, įskaitant pulverizacijos dujų tekėjimo greitį, pulverizacijos dujų slėgį, skysčio tekėjimo greitį ir panašiai, gali būti kontroliuojami, kad būtų gauti skysčio lašeliai, turintys vidutinį diametrą, mažesnį už 11 μηη, matuojant faziniu Doplerio greičio matuokliu. Apibrėžiant pageidaujamą pulverizatoriaus modelį ir valdymo sąlygas, purškiamo skysčio lašelių dydžio pasiskirstymas matuojamas tiesiogiai naudojant Aerometrinį fazių Doplerio dalelių dydžio analizatorių. Dalelių dydžio pasiskirstymas taip pat gali būti apskaičiuojamas iš išmatuotų sausų dalelių dydžio pasiskirstymo (Horiba Capa 700) ir dalelių tankio. Šių dvieų metodų rezultatai gerai sutampa tarpusavyje.
Pageidautina, kad pulverizuoti lašeliai turėtų vidutinį diametrą nuo 5 iki 11 μιη ribose, dar geriau, kad nuo 6 iki 8 μιη ribose. Dujų : skysčio masės tekėjimo santykį pageidautina palaikyti apie 5, dar geriau nuo 8 iki 10 ribose. Kontroliuoti dujų :
skysčio masės tekėjimo santykį nurodytose ribose yra svarbu dalelių : lašelių dydžio kontrolei.
Todėl paprastai galvojama kad įprasta pulverizatorių įranga purškiamajam džiovinimui netinka, kad būtų gauti labai maži lašeliai (>11 μιη), naudojami šiame išradime. Žiūr., pvz., Masters, Handbook of Spray Drying, 4th ed., Wiley and Sons, 1985. Tačiau rasta, kad dirbant dviejų skysčių purkštuvu pagal parametrus, nurodytus aukščiau, galima pasiekti, kad išpurkšti lašeliai būtų norimo dydžio ribose.
Skysčio terpė gali būti tirpalas, suspensija arba kita biologinės makromolekulės dispersija tinkamame skystame nešiklyje. Pageidautina, kad biologinė makromolekulė būtų pateikta kaip tirpalas skystame tirpiklyje, derinyje su farmaciškai priimtinu tirpikliu, o skystas nešiklis būtų vanduo. Tačiau, galima vartoti ir kitus skystus tirpiklius, tokius kaip organiniai skysčiai - etanolis ir panašūs. Visiškai ištirpę kietos medžiagos (įskaitant makromolekules ir kitus nešiklius, užpildus, ir 1.1., kurie gali būti pateikti smulkiose išdžiūvusiose dalelėse) gali būti pateiktos labai plačiose koncentracijų ribose, dažniausiai nuo 0,1 masės % iki 10 masės %. Tačiau, pageidautina maksimaliai padidinti kietų dalių koncentraciją, kad būtų galima pagaminti daleles inhaliacijai tinkamo dydžio ribose ir turėti norimas dispersiškumo charakteristikas, todėl įprasta kietų medžiagų koncentracija yra nuo 0,5 % iki 10 % , dar geriau - nuo 1,0 % iki 5 %. Skysčio terpė, turinti santykinai mažą biologinės makromolekulės koncentraciją atsilieps į išdžiovintas daleles, turinčias santykinai mažą diametrą, kaip bus aprašyta detaliau žemiau.
Džiovinimo operacija 20 bus vykdoma tuoj po skysčio išgarinimo nuo lašelių, gautų pulverizacijos operacijoje 10. Paprastai, džiovinimas pareikalaus papildomos energijos lašeliams, dažniausiai sumaišant lašelius su pašildytomis dujomis, kurios iššaukia vandens arba kitos terpės garavimą. Pageidautina, kad sumaišymas vyktų purškiamajame džiovintuve arba ekvivalenčioje kameroje, kur bus pateikta pašildyto oro srovė. Pageidautina, kad pašildytų dujų srovė tekėtų paraleliai su pulverizuojamu skysčiu, bet taip pat būtų galima panaudoti ir atosrūvį, priešpriešinį tekėjimą, ir kitus tekėjimus.
Džiovinimo operacija yra kontroliuojama, kad būtų pateiktos sausos dalelės, turinčios savo charalteristikas, tokias kaip šiurkštumas virš 2, kaip aptarta aukščiau. Šiurkštumas virš 2 gali būti gautas kontroliuojant džiovinimo greitį taip, kad medžiagos klampusis sluoksnis būtų greitai suformuojamas ant lašelio išorės. Todėl, džiovinimo greitis turi būti pakankamai greitas, kad drėgmė greitai būtų pašalinama per medžiagos išorinį sluoksnį, ko pasėkoje išorinis sluoksnis susisuka, duodamas daug netaisyklingų išorinių paviršių. Džiovinimas neturi būti labai greitas, kad išorinis medžiagos sluoksnis nepasidarytų suskilinėjęs. Džiovinimo greitis gali būti kontroliuojamas, remiantis eile kintamųjų, įskaitant lašelių dydžio pasiskirstymą, dujų srovės įėjimo temperatūrą, dujų srovės išėjimo temperatūrą, skysčio lašelių išėjimo temperatūrą ir būdą, kai pulverizacijos purškimo ir sauso džiovinimo dujos yra susimaišę. Pageidautina, kad džiovinimo dujų srovė turėtų įėjimo temperatūrą bent jau 90 °C, dar geriau, kad būtų ribose, nurodytose aukščiau. Išėjimo temperatūra paparastai yra apie 70 °C , dar geriau, kad būtų ribose, nurodytose aukščiau. Džiovinimo dujos paprastai yra oras, kuris yra perfiltruotas, arba kitaip paveiktas, kad būtų pašalintos dalelės arba kiti teršalai. Oras eis per sistemą, turinčią įprastus ventiliatorius arba kompresorius.
Atskyrimo operacija 30 pasirenkama tokia, kad pasiektų labai didelį ypatingai smulkių dalelių, gautų džiovinimo operacijoje 20, surinkimo efektyvumą. Gali būti panaudota įprasta atskyrimo operacija, nors kai kuriais atvejais, ji turi būti modifikuota, kad būtų užtikrintas submikroninių dalelių surinkimas. Pavyzdiniame įgyvendinime yra pasiektas atskyrimas, naudojant filtro terpę, tokią kaip membranos terpė (maišelinis filtras), sukepusio metalo pluošto filtrą, arba panašiai. Alternatyviai, ir dažnai pageidautina, atskyrimas gali būti pasiektas naudojant cikloninius separatorius, nors dažniausiai pageidaujama naudoti didelės energijos separtorius tam, kad užtikrintų efektyvų submikroninių dalelių surinkimą. Atskyrimo operacija pasiekia bent jau 80 % visų vidutinio dalelių dydžio virš 1 pm surinkimą, dažniausiai virš 85 %, labiau pageidautina, kai virš 95 % surinkimo efektyvumo.
Keletu atvejų, ciklonas gali būti naudojamas atskirti labai smulkias daleles, pvz.', 0,1 pm, nuo visų surinktų dalelių. Ciklono veikimo parametrai gali būti parinkti tokie, kad pateiktų apytikrį padalinimą į frakcijas, kur dalelės virš 0,1 μη yra surenkamos, kai tuo tarpu dalelės, mažesns už 0,1 μη yra pernešamos per viršų. Dalelių, mažesnių už 0,1 μη buvimas pulmonologiniam pateikimui yra nepageidautinas, kadangi jos nenusėda plaučių alveolėse, bet vietoje to jos yra ekshaliuojamos (išpučiamos).
Šio išradimo pageidautinas būdas yra tas, kad kad visos dalelės, gautos džiovinimo operacijoje ir surinktos atskyrimo operacijoje gali būti panaudotos įpakavimui j norimą farmacinę pakuotę be tolimesnio dalelių atskyrimo arba klasifikavimo į norimo dydžio ribas. Tai paseka pulverizacijos ir džiovinimo sąlygų derinio, kai gaunama ypatingai smulkių dalelių kompozicija, turinti atskiras daleles, suskirstytas pagal dydį, tinkantį pulmonologiniam pateikimui. Taip, atskyrimo operacija 30 reikalinga tik atskirti daleles nuo džiovinimo dujų srovės (su pasirinktu 0,4 μιτι dalikliu), kur atskyrimas pasiekiamas tokio aukšto efektyvumo kiek galima, po to, kai iš esmės visa surinkta medžiaga yra tinkama panaudoti farmacinėje vaisto formoje.
Kalbant dabar apie Fig.2, joje pateikta pavyzdinio proceso diagramos, pagal kurią įgyvendinamas šio išradimo būdas, aprašymas. Proceso vykymo diagrama apima purškiamąjį džiovintuvą 50, kuris gali būti perkamas purkštuvas (pritaikytas šio išradimo būdaui), kaip ir tie, kuriuos pateikia Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okavvara Kakoki Company ir kiti. Purškiamasis džiovintuvas naudoja skystos terpės tirpalą (maitinamasis tirpalas), aprašytą aukščiau per pompą 52, filtrą 54 ir padavimo liniją 56. Padavimo linija 56 yra sujungta su dviejų skysčių pulverizacijos purkštuvu 57, kaip aprašyta žemiau, kalbant apie Fig. 3. Pulverizuojantis oras yra paduodamas iš kompresoriaus 58, filtro 60, ir linija 62 į purkštuvą 57. Džiovinimo oras taip pat paduodamas į purškiamąjį džiovintuvą 50 per šildytuvą 65 ir filtrą 66.
Išdžiovintos dalelės iš purškiamojo džiovintuvo 50 pernešamos oro srovės vamzdžiu 70 į filtrą 72. Filtras 72 sudarytas iš daugybės vidinių filtruojančių elementų
74, kuriais gali būti maišeliniai filtrai, arba sukepusio metalo pluošto filtrai, tokie kaip sukepusio plieno be alavo tipo pluošto filtrai, kurie aprašyti Smale, Manufacturing
Chemist, p. 29, April 1992. Alternatyviai, filtravimo terpė apima maišelinius filtrus, audinio maišelius, arba kartridžo filtrus. Visais atvejais dujų srovė, nešanti išdžiovintas daleles plauks į separatoriaus 72 korpusą, o nešamos dujos pereis per filtravimo elementus 74. Tačiau išdžiovintų dalelių kelias bus blokuojamas filtruojančių elementų, o išdžiovintos dalelės nuo gravitacijos sukris į separatoriaus korpuso 72 dugną, kur jos bus surinktos į dalelių surinkimo kanistrą 76. Kanistras 76 periodiškai gali būti keičiamas ir sausi milteliai iš kanistros gali būti naudojami įpakavimui į dozuotas arba kitokias formas. Nešančios dujos pereis iš separatoriaus korpuso 72 viršaus, linija 80 ir ištraukiamuoju ventiliatoriumi 84. Filtrai 82 surinks bet kurias daleles, kurios gali netyčia pereiti per filtrų sistemą 74. Didelio dujų slėgio šaltinis 90 pateikia periodiškai gaminamą priešpriešinio tekėjimo pulsuojantį tekėjimą per filtrų sistemą 74. Toks pulsuojantis oro tekėjimas atvirkščia kryptimi išmuš daleles, kurios prilips prie filtrų vidinės pusės ir apsaugos nuo sukepimo. Pavyzdinė sistema insulino miltelių gavimui pagal šio išradimo būdą ir panaudojimą pagal Fig. 2 technologinę schemą yra pateikta žemiau eksperimentinėje dalyje.
Kalbant dabar apie Fig. 3, joje iliustruojamas pavyzdinis dviejų sluoksnių purkštuvas. Tekėjimo linija 56 apima vidinį vamzdį 100 ir išorinį vamzdį 102. Vidinis vamzdis 100 neša maitinamąjį tirpalą iki atšakos 104, turinčios diametrą nuo 0,381 iki 1,905 mm ribose, pageidautina, kad nuo 0,635 iki 1,270 mm, priklausomai nuo skysčio tekėjimo greičio. Išorinis vamzdis 102 išdėstytas koaksialiai apie vidinį vamzdį 100 ir neša pulverizacijos dujas iš linijos 62. Vamzdis 62 nuveda j atšakąl 10, kuris yra sukoncentruotas apie vamzdžio 100 atšaką 104. Atšakos 110 diametras . 25 paprastai yra didesnis, negu kad atšakos 104, dažniausiai turintis skersinio pjūvio sritį, kuri gali pateikti norimą oro masės tekėjimą su norimu viršutiniu srovės slėgiu.
Pasirinktinai, šaldomasis apvalkalas 120 gali būti uždėtas apie purkštuvą (arba tarp pulverizacijos dujų ir maitinamojo tirpalo), kad palaikytų santykinai žemą maitinamojo tirpalo temperatūrą, kai maitinimo tirpalas įeina į purškiamąjį džiovintuvą
50. Šaldomasis apvalakalas 120 dažniausiai palaiko šaldomojo vandens temperatūrą ir tokiu kiekiu, kad būtų palaikoma matinamojo tirpalo temperatūra žemesnė už tą lygį, kuris suskaldytų biologinę makromolekulę, dažniausiai nuo 4 °C iki 45 °C temperatūroje. Šaldymas iš esmės reikalingas tik šilumai jautrioms makromolekulėms. Aukštesnė maitinamojo tirpalo temperatūra atsiranda dėl žemesnio klampumo, kai žemesnis klampumas gali sumažinti lašelių dydj, kuris susidaro pulverizacijos metu.
Kalbant dabar apie Fig. 4 kaip apie alternatyvų filtravimo separatorių 72, kaip parodyta Fig. 2, surinkimo operacija gali būti vykdoma ciklonu 150. Šis ciklonas 150 pasieks, kad išdžiovintos dalelės ir nešančios dujos praeis per vamzdį 70 j liniją 80 tokiu pat būdu, kuris parodytas Fig. 2. Ciklonas 150 sukonstruotas ir veikia taip, kad užtikrintų labai aukštą ypatingai smulkių dalelių, gautų pagal šį išradimą, surinkimo našumą. Cikloninio separatoriaus panaudojimo pasekmė yra pernešimas ypatingai smulkių dalelių per viršutinį išėjimą 80. Jeigu kai kuriais atvejais tas yra nepageidaujama, tai tolesnis atskyrimas gali būti pakeistas j dalelių nuėmimą, kurios yra per smulkios pasiekti plaučių alveoles, pvz., mažesnės už 7 pm.
Sekantys pavyzdžiai siūlomi pailiustruoti išradimą, bet jo nelimituoti.
EKSPERIMENTINĖ DALIS pavyzdys
Purškiamojo džiovinimo įrenginys parodytas Figūrose 2 ir 4. Bendras darbinis tirpalo tūris sudaro 20 litrų. Tirpalas sudarytas iš 250 gramų (1,25 masės %) bendro kietųjų medžiagų kiekio, iš kurių 20 % sudaro insulinas. Kitos kietos medžiagos yra manitolio, natrio citrato ir glicino mišinys. Tirpalas paduodamas j pulverizatorių 4 °C temperatūroje esant 44 ml/min greičiui, naudojant VVatson’o Marlovv peristaltinę pompą ir silicio vamzdelį. Tikrasis padavimo greitis kontroliuojamas PID kilpa, naudojant purškiamojo džiovintuvo išėjimo temperatūrą, kaip kontrolinį kintamąjį. Pulverizatoriaus temperatūra kontroliuoja cirkuliacijos apvalkalą ir turi 4 °C vandenį, cirkuliuojantį per jį. Pulverizatoriaus oro srovė kontroliuojama ir matuojama naudojant adatinį klapaną ir dujų rotametrą prie 5664 cm3/sek ir 262,0 kPa. Abi - oro ir dujų srovės eina per poliravimo filtrus tam, kad po to patektų j pulverizatorių (Millipak 60 ir Millipore VVafergard Ii F-40 su dujų filtrais). Milteliai buvo surinkti cikloniniu separatoriumi su didele išeiga, dirbančiam esant H2O slėgio šuoliui 1397 mm. Džiovinimo oro tekėjimo greitis buvo kontroliuojamas AC greičio kontroliavimo sistema ventiliatoriaus motoru prie 47200 cm3/sek ir buvo išmatuotas ventiliatoriaus išleidimas, naudojant išleidimo plokštę ir diferencijuotą slėgio laidininką. Džiovinimo oro temperatūra buvo kontroliuta prie 130 °C pagal laiką, proporcingą PID kilpai ir 7,5 KW šildytuvui. Bendras miltelių kiekis 225 g buvo išgautas iš 4 atskirų surinktuvų, gaunant bendrą išeigą 90 %. Milteliai iš kiekvieno surinktuvo buvo išanalizuoti, o rezultatai pateikti 2 lentelėje.
lentelė
Savybė/būdas Vienetai 1 surinktuvas 2 surinktuvas 3 surinktuvas 4 surinktuvas
Drėgmė, Kari Fisher H2O masės % 3,4 % 2,8 % 2,8 % 3,0 %
Dalelių dydis, MMD* 1,8 pm 1,4 pm 1,6 pm 1,4 pm
Horiba Capa 700 % < 5 mikronai 100 100 100 100
Aerozolio dalelių dydis, Kaskadinis separatorius MMAD** 3,3 pm 68% ND**** ND**** ND****
Pateikiama dozė, Našus inhaliatorius, Gravimetrinis % ± SD*** 83 ±3 84 ±5 84 ±4 81 ±6
Paviršiaus plotas n?/g 11,3 11,7 ND**** ND****
Šiurkštumas 3,8 3,9 ND**** ND****
*MMD - masės diametro vidurkis; MMAD** - vidutinis masės aerodinaminis vidurkis; SD*** standartinis nukkrypimas; ND**** - neduota.
2 pavyzdys
Buvo dirbama su bendu 2,4 litrų tirpalu. Tirpalas, turintis 100 gramų (4,0 masės %) bendrą kietų medžiagų kiekj, iš kurių 20 % sudaro insulinas. Kitos kietos medžiagos yra manitolio, natrio citrato ir glicino mišinys. Puršiamasis džiovintuvas, naudotas 1 pavyzdyje, bus naudojamas ir šiame pavyzdyje. Tirpalas paduodamas į pulverizatorių 4 °C temperatūroje, naudojant Watson’o Marlow peristaltinę pompą ir silicio vamzdelj. Tikrasis padavimo greitis kontroliuojamas PiD kilpa, naudojant purškiamojo džiovintuvo išėjimo temperatūrą, kaip kontrolinį kintamąjį.
Pulverizatoriaus temperatūra kontroliuoja cirkuliacijos apvalkalą ir turi 45 °C temperatūros vandenį, cirkuliuojantį per jj. Pulverizatoriaus oro srovė kontroliuojama ir matuojama naudojant adatinį klapaną ir dujų rotametrą prie 6513,6 cm3/sek ir 482,63 kPa. Abi - oro ir dujų srovės eina per poliravimo filtrus tam, kad po to patektų j pulverizatorių (Millipak 60 ir Millipore VVafergard II F-40 su dujų filtrais). Džiovinamo oro greitis buvo kontroliuojamas AC greičio kontroliavimo sistema ventiliatoriaus motoru prie 44840 cm3/sek ir buvo išmatuotas ventiliatoriaus išleidimas, naudojant išleidimo plokštę ir diferecijuotą slėgio laidininką. Džiovinimo oro temperatūra buvo kontroliuota prie 150 °C pagal laiką, proporcingą PID kilpai ir 7,5 KW šildytuvui. Džiovinimo oro išėjimo temperatūra buvo keičiama 70, 75 ir 80 °C. Miltelių surinktuvai buvo keičiami pagal pakeistą temperatūrą. Milteliai kiekviename surinktuve buvo išanalizuoti, o duomenys pateiki 3 lentelėje.
lentelė
Savybė/būdas Vienetai 1 surinktuvas Išeinantis oras 70 °C 2 surinktuvas Išeinantis oras 75 °C 3 surinktuvas Išeinantis oras 80 °C
Drėgmė, Kari Fisher H2O masės % 2,28 % 2,02 % 1,63%
Dalelių dydis, MMD* 2,41 pm 2,69 pm 2,43 pm
Horiba Capa 700 % < 5 mikronai 100 82,3 100
Pateikiama efektyvi dozė % ± SD*** 71 ±3 73 ±3 71+2
Paviršiaus ploto vidurkis, Mikrometrinis, Gemini m2/g ± SD*** 6,76 0,19 6,7 0,02 8,07 0,12
Šiurkštumas 3,6 3,9 3,8
* ir *** reikšmės - prie 2 lentelės.
pavyzdys
Purškiamasis džiovintuvas buvo pertvarkytas taip, kad vietoje maišelio įdėti sukepusio plieno be alavo pluošto filtro elementai (Fairey Microfiltrex). {renginio konfigūracija parodyta Fig 2.
Šiame bandyme buvo naudotas bendras 8 litrų tirpalas, turintis insulino. Tirpalas turi 100 gramų (1,25 masės %) bendrą kietų medžiagų kiekį, iš kurių 20 % sudaro insulinas. Kitos kietos medžiagos yra manitolio, natrio citrato ir glicino mišinys. Tirpalas buvo paduodamas į pulverizatorių 4 °C temperatūroje 55 ml/min., naudojant VVatson’o Marlow peristaltinę pompą ir silicio vamzdelį. Pulverizatoriaus temperatūra kontroliuoja cirkuliacijos apvalkalą ir turi 4 °C temperatūros vandenį, cirkuliuojantį per jį. Pulverizatoriaus oro srovė kontroliuojama ir matuojama naudojant adatinį klapaną ir stiklinį dujų rotametrą prie 5664 cm3/sek ir 289,58 kPa. Abi - oro ir dujų srovės eina per poliravimo filtrus tam, kad po to patektų į pulverizatorių (Millipak-60 ir Millipore VVafergard II F-40 su dujų filtrais). Džiovinamo oro greitis buvo kontroliuojamas AC greičio kontroliavimo sistema ventiliatoriaus motoru prie 47200 cm3/sek ir 172,37 kPa ir buvo išmatuotas ventiliatoriaus išleidimas, naudojant išleidimo plokštę ir diferencijuoto slėgio laidininką. Džiovinimo oro temperatūra buvo kontroliuota prie 145 °C Niro 7,5 KW šildytuvu. Miltelių surinkimas buvo vykdomas modifikuotu Pacific Engineering (Anaheim, CA) savaime besivalančia kamera (maišelio arba filtro kamera). Maišelio kamera buvo įdėta į kamerą ir modifikuota eilės filtrų įvairove. Sukepimo ir audinio filtrai buvo pakeisti dviem Fairey Microfiltrex (Hampshire, UK) sukepusio metalo pluošto filtrais. Buvo įdėta sistema atvirkštiniam impulsui (perplaunanti filtrus su didelio slėgio oru) filtro elementų į maišelio korpuso dugną, kuri padeda regeneracijai. Impulsas buvo didinamas mažiau negu vieną sekundę kas 20 sekundžių. Impulso slėgis buvo 689,48 kPa. Milteliai nukrenta į maišelio korpuso dugną veikiami gravitacinės jėgos ir mechanine pagalba (purtymas). Milteliai surinktuve buvo išanalizuoti, o duomenys pateilti 4 lentelėje.
lentelė
Savybė/būdas Vienetai Surinktuvas
Drėgmė, Kari Fisher H2O masės % 4,8 %
Dalelių dydis, MMD* 1,34 pm
Horiba Capa 700 % < 5 mikronus 100%
% < 1,4 mikrono 62%
% <1,0 mikroną 44%
Pateikiama efektyvi dozė Sausų miltelių prietaisas % ± SD*** 73 ±2
* ir *** reikšmės - prie 2 lentelės.
Nors šis išradimas aprašytas detaliai su pateiktomis figūromis ir pavyzdžiais, bet supratimo aiškumo tikslais, yra aišku, kad tam tikri pakeitimai ir modifikacijos gali būti vykdomi išradimo apibrėžties ribose.

Claims (30)

1. Biologinių makromolekulių disperguojamų sausų miltelių gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad pateikia garinamą skysčio terpę, turinčią makromolekulės ir užpildo iš anksto nustatytą koncentraciją;
10 pulverizuoja skysčio terpę sąlygomis, parinktomis taip, kad suformuotų lašelius, turinčius vidutinį dydį, mažesnį už iš anksto numatytą maksimumą;
džiovina lašelius sąlygomis, parinktomis taip, kad suformuotų norimos kompozicinės medžiagos daleles, turinčias biologinių makromolekulių, kai minėtos dalelės turi drėgmės kiekį, mažesnį už iš anksto nustatytą drėgmės kiekį, ir
15 surenka daleles su gera išeiga.
2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame bendras kietų medžiagų kiekis skystoje terpėje yra mažesnis už 10 masės %.
20
3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame makromolekulės koncentracija yra nuo 1 iki 5 masės % ribose.
4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skysčio terpė apima vandeninę terpę.
5. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame maksimalus lašelių dydis yra 11 μιη.
6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame pulverizacijos stadija apima skystos terpės ir pulverizacijos dujų srovės tekėjimą per dviejų skysčių purkštuvą su iš anksto nustatytu dujų : skysčio masės tekėjimo santykiu.
7. Būdas pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame dujų : skysčio masės tekėjimo santykis yra didesnis už 5.
8. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame skysčio purkštuvas turi skysčio atšaką, kurios diametras yra nuo 0,381 iki 1,905 mm ribose ir kuriame oro slėgį atšakos viršutiniame tekėjime palaiko apie 172,37 kPa.
9. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame lašelius džiovina, kad suformuotų daleles, turinčias drėgmės kiekį, mažesnį už 10 mases %.
10. Būdas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame džiovinimo stadija apima lašelių tekėjimą į šiltą dujų srovę.
11. Būdas pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame lašeliai teka kartu su dujų srove ir kuriame dujų srovė turi įėjimo temperatūrą virš 90 °C.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame dujų srovė turi įėjimo temperatūrą virš 90 °C ir išėjimo temperatūrą virš 50 °C.
13. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame lašelius džiovina sąlygose, parinktose pateikti daleles, turinčias šiurkštumą, išmatuotą oro pralaidumu, didesnį už 2.
14. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame džiovinimo stadija pateikia miltelius, turinčius bent jau 90 masės % dalelių, kurių dydis yra nuo 0,4 μιτι iki 5 μητι ribose, ir dalelių surinkimo stadija apima atskyrimą iš esmės visos džiovinimo stadijos iš dujų srovės produkciją.
15. Būdas pagal 14 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis dar apima atskirtų dalelių porcijų įpakavimą į konteinerius, kuriuose dalelės neturi būti suklasifikuotos pagal dydį prieš įpakavimą.
16. Būdas pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad porcijos yra įpakuojamos į dozuotų vienetų konteinerius.
17. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame dalelių atsyrimo stadija apima perėjimą iš esmės visos dujų srovės per separatorių, kuris pašalina bent jau 90 masės % visų dalelių, turinčių dydj virš 1 pm nuo minėtos dujų srovės.
18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame separatorius yra sukepusio metalo pluošto filtras.
19. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame separatorius yra maišinis filtras, kartridžo filtras arba audinio filtras.
20. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame separatorius yra didelio galingumo ciklonas.
21. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame makromolekulė yra baltymas, parinktas iš grupės, susidedančios iš kalcitonino; eritropoietino (EPO); IX faktoriaus; granulocitų kolonijos stimuliavimo faktoriaus (GCSF); granulocitų makrofagų kolonijos stimuliavimo faktoriaus (GM-CSF); augimo hormono; heparino; heparino (mažos molekulinės masės); insulino; alfa interferono; beta interferono; gama interferono; interleukino-2; leutenizacijos hormono atpalaidavimo hormono (LHRH); somatostatino analogo; vazopresino analogo; folikulų stimuliavimo hormono (FSH); amilino; ciliarinio neurotropinio faktoriaus; augimo hormono atpalaidavimo faktoriaus (GRF); insulinui panašaus augimo faktoriaus; insulinotropino; interleukino-1 receptoriaus antagonisto; interleukino-3, interleukino-4, interleukino-6; makrofagų kolonijos stimuliavimo faktoriaus (M-CSF);
nervų augimo faktoriaus; paratiroido hormono; alfai timozino; Ilb/IIIa faktoriaus inhibitoriaus; alfa-1 antitripsino; antirespiratorinio sincitio-antikūno (RSV);
5 dezoksiribonukleazės (DNazės); baktericidinio/pralaidumą didinančio baltymo (BPI); anti-CMV antikūno; interleukino-1 receptoriaus; ir interleukino-1 receptoriaus antagonisto.
22. Makromolekulės kompozicija, besiskirianti tuo, kad ji pagaminta
10 pagal 1 punkto būdą.
23. Disperguojamos makromolekulės kompozicija, skirta inhaliacijai į plaučių alveolinę sritį, besiskirianti tuo, kad minėta kompozicija apima daleles, turinčias vidutinį dalelių dydį, mažesnį už 5 μιτι ir šiurkštumą, išmatuotą oro
15 pralaidumu, didesnį už 2.
24. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 23 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad joje makromolekulė yra baltymas, nukleino rūgštis arba didelės molekulinės masės polisacharidas.
25. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 24 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad joje makromolekulė yra baltymas, parinktas iš grupės, susidedančios iš kalcitonino; eritropoietino (EPO); IX faktoriaus; granulocitų kolonijos stimuliavimo faktoriaus (G-CSF); granulocitų makrofagų kolonijos
25 stimuliavimo faktoriaus (GM-CSF); augimo hormono; heparino; heparino (mažos molekulinės masės); insulino; alfa interferono; beta interferono; gama interferono; interleukino-2; leutenizacijos hormono atpalaidavimo hormono (LHRH); somatostatino analogo; vazopresino analogo; folikulų stimuliavimo hormono (FSH); amilino; ciliarinio neurotropinio faktoriaus; augimo hormono atpalaidavimo faktoriaus
30 (GRF); insulinui panašaus augimo faktoriaus; insulinotropino; interleukino-1 receptoriaus antagonisto; interleukino-3, interleukino-4, interleukino-6; makrofagų kolonijos stimuliavimo faktoriaus (M-CSF); nervų augimo faktoriaus; paratiroido hormono; alfai timozino; llb/llla faktoriaus inhibitoriaus; alfa-1 antitripsino;
antirespiratorinio sincitio-antikūno (RSV); dezoksiribonukleazės (DNazės);
baktericidinio/pralaidumą didinančio baltymo (BPI); anti-CMV antikūno; interleukino1 receptoriaus; ir interleukino-1 receptoriaus antagonisto.
26. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 25 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad joje baltymas yra insulinas.
27. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 23 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad joje dalelės dar apima farmacinį nešiklį.
28. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 23 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad joje dalelės turi drėgmės kiekj, mažesnį už 10 masės %.
29. Disperguojamos makromolekulės kompozicija pagal 23 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad kompozicija apima virš 90 masės % dalelių, turinčių dalelių dydį nuo 0,1 ųm iki 7 μιτι ribose.
30. Makromolekulės dozuotas vienetas, besiskiriantis tuo, kad jis apima dozuoto vieneto talpyklą, turinčią terapiškai efektyvų kiekj makromolekulės kompozicijos, pareikštos 23 punkte.
LT98-157A 1996-05-08 1998-11-09 Disperguojamos makromolekulių kompozicijos, jų gavimo būdai ir panaudojimas LT4553B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/644,681 US6051256A (en) 1994-03-07 1996-05-08 Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT98157A LT98157A (lt) 1999-05-25
LT4553B true LT4553B (lt) 1999-10-25

Family

ID=24585923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT98-157A LT4553B (lt) 1996-05-08 1998-11-09 Disperguojamos makromolekulių kompozicijos, jų gavimo būdai ir panaudojimas

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6051256A (lt)
EP (1) EP0948317A4 (lt)
JP (2) JP2000510471A (lt)
CN (1) CN1138531C (lt)
AP (1) AP987A (lt)
AU (1) AU730059B2 (lt)
BG (1) BG64113B1 (lt)
BR (1) BR9709057A (lt)
CA (1) CA2253393C (lt)
CZ (1) CZ295644B6 (lt)
EA (1) EA000956B1 (lt)
EE (1) EE03591B1 (lt)
GE (1) GEP20012345B (lt)
IL (1) IL126754A (lt)
IS (1) IS4879A (lt)
LT (1) LT4553B (lt)
LV (1) LV12231B (lt)
NO (1) NO985196L (lt)
NZ (1) NZ332480A (lt)
OA (1) OA10914A (lt)
PL (1) PL190732B1 (lt)
RO (1) RO118523B1 (lt)
SI (1) SI9720031A (lt)
SK (1) SK285400B6 (lt)
TR (1) TR199802247T2 (lt)
TW (1) TW550089B (lt)
UA (1) UA65538C2 (lt)
WO (1) WO1997041833A1 (lt)
YU (1) YU49206B (lt)

Families Citing this family (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
NZ257212A (en) * 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6024090A (en) * 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
KR100419037B1 (ko) * 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
JP4155594B2 (ja) 1994-12-22 2008-09-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エアゾール製剤
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
HU218940B (hu) * 1994-12-22 2001-01-29 Astra Aktiebolag Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6019968A (en) * 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
WO1997026863A1 (de) 1996-01-24 1997-07-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6503480B1 (en) * 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6153211A (en) 1997-07-18 2000-11-28 Infimed, Inc. Biodegradable macromers for the controlled release of biologically active substances
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6433040B1 (en) 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6946117B1 (en) 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
WO1999055310A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
TW581681B (en) 1998-02-20 2004-04-01 Nektar Therapeutics Liquid crystal forms of cyclosporin
WO1999055362A1 (en) * 1998-04-29 1999-11-04 Genentech, Inc. Spray dried formulations of igf-i
US6284282B1 (en) 1998-04-29 2001-09-04 Genentech, Inc. Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration
GB9810559D0 (en) * 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
US6451349B1 (en) 1998-08-19 2002-09-17 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-drying process for the preparation of microparticles
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
JP2002540850A (ja) 1999-04-05 2002-12-03 ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション 微粉形成のための方法
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
EP1169053A1 (en) 1999-04-13 2002-01-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
WO2000075281A2 (en) 1999-06-09 2000-12-14 University Technology Corporation Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
ES2395096T3 (es) * 1999-06-29 2013-02-08 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de agentes farmacéuticos a base de péptidos y proteínas
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
AU780327B2 (en) * 1999-06-30 2005-03-17 Novartis Ag Spray drying process for preparing dry powders
EP1074248A1 (en) * 1999-07-08 2001-02-07 Arnold Hilgers Delivery system for biological material
ITMI991582A1 (it) * 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
ES2343124T3 (es) 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
US7507687B2 (en) * 2000-03-22 2009-03-24 Cabot Corporation Electrocatalyst powders, methods for producing powder and devices fabricated from same
PT1280520E (pt) * 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US20030003057A1 (en) * 2000-07-07 2003-01-02 Jeffry Weers Methods for administering leuprolide by inhalation
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002009669A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby
TWI283182B (en) * 2000-08-07 2007-07-01 Nektar Therapeutics Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
AU2002224408B2 (en) * 2000-10-18 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides
DE60138641D1 (de) 2000-10-27 2009-06-18 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
US6896906B2 (en) * 2000-12-21 2005-05-24 Nektar Therapeutics Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6887462B2 (en) 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
US6848197B2 (en) * 2001-04-18 2005-02-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Control of process humidity to produce large, porous particles
US20050203040A1 (en) * 2001-05-18 2005-09-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular cell adhesion molecule (VCAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20080161256A1 (en) * 2001-05-18 2008-07-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050119212A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-02 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of FAS and FASL gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050054596A1 (en) * 2001-11-30 2005-03-10 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9994853B2 (en) 2001-05-18 2018-06-12 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
US7517864B2 (en) * 2001-05-18 2009-04-14 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050164968A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of ADAM33 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233997A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of matrix metalloproteinase 13 (MMP13) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050288242A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of RAS gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176664A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of cholinergic muscarinic receptor (CHRM3) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050227935A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-13 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TNF and TNF receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182009A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of NF-Kappa B / REL-A gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060241075A1 (en) * 2001-05-18 2006-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of desmoglein gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050143333A1 (en) * 2001-05-18 2005-06-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050014172A1 (en) * 2002-02-20 2005-01-20 Ivan Richards RNA interference mediated inhibition of muscarinic cholinergic receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050282188A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050182007A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-18 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of interleukin and interleukin receptor gene expression using short interfering nucleic acid (SINA)
US20050159382A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20060019913A1 (en) * 2001-05-18 2006-01-26 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibtion of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050148530A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-07 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159380A1 (en) * 2001-05-18 2005-07-21 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of angiopoietin gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050222066A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070270579A1 (en) * 2001-05-18 2007-11-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050233344A1 (en) * 2001-05-18 2005-10-20 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of platelet derived growth factor (PDGF) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050176666A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-11 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of GPRA and AAA1 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040198682A1 (en) * 2001-11-30 2004-10-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050287128A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-29 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of TGF-beta and TGF-beta receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050159376A1 (en) * 2002-02-20 2005-07-21 Slrna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition 5-alpha reductase and androgen receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070042983A1 (en) * 2001-05-18 2007-02-22 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050256068A1 (en) * 2001-05-18 2005-11-17 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of stearoyl-CoA desaturase (SCD) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20050267058A1 (en) * 2001-05-18 2005-12-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of placental growth factor gene expression using short interfering nucleic acid (sINA)
US20050187174A1 (en) * 2001-05-18 2005-08-25 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of intercellular adhesion molecule (ICAM) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP1270012A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes
AU2002335046A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003037303A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
JP4368198B2 (ja) * 2001-11-20 2009-11-18 アルカーメス，インコーポレイテッド 肺送達用の改良された粒状組成物
US20030099601A1 (en) * 2001-11-27 2003-05-29 Gordon Marc S. Inhalation lung surfactant therapy
US20050075304A1 (en) * 2001-11-30 2005-04-07 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20070203333A1 (en) * 2001-11-30 2007-08-30 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US20040138163A1 (en) * 2002-05-29 2004-07-15 Mcswiggen James RNA interference mediated inhibition of vascular edothelial growth factor and vascular edothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
ES2364636T3 (es) 2001-12-19 2011-09-08 Novartis Ag Administración pulmonar de aminoglucósidos.
US20050042632A1 (en) * 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US9181551B2 (en) 2002-02-20 2015-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US9657294B2 (en) 2002-02-20 2017-05-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
US20040063912A1 (en) * 2002-03-15 2004-04-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
CN100343393C (zh) * 2002-03-15 2007-10-17 布赖汉姆妇女医院 适合治疗剂全身性递送的中央气道给药
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
AU2003218308B2 (en) * 2002-03-20 2006-07-20 Advanced Inhalation Research, Inc. hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
US20050163725A1 (en) * 2002-03-20 2005-07-28 Blizzard Charles D. Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery
AU2003221888B2 (en) * 2002-04-11 2008-11-06 Medimmune, Llc Preservation of bioactive materials by spray drying
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US20040087543A1 (en) * 2002-04-25 2004-05-06 Zachary Shriver Methods and products for mucosal delivery
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
DE10234165B4 (de) * 2002-07-26 2008-01-03 Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material
AU2003297320B8 (en) * 2002-12-17 2008-02-21 Medimmune, Llc High pressure spray-dry of bioactive materials
AU2003299795A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Intracutaneous injection
KR20050088243A (ko) * 2002-12-30 2005-09-02 넥타르 테라퓨틱스 프리필름화 분무기
AU2003302274A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-29 Novartis Ag Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy
WO2004060351A2 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Nektar Therapeutics Pharmaceutical formulation with an insoluble active agent for pulmonary administration
KR100500675B1 (ko) * 2003-02-10 2005-07-11 주식회사 에이앤피사이언스 고유량 입자 분무장치
GB0304540D0 (en) * 2003-02-27 2003-04-02 Elan Drug Delivery Ltd Particle formulation and its preparation
KR101511196B1 (ko) * 2003-05-28 2015-04-10 노바르티스 아게 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법
US20050014230A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-20 Ccl Holding Co., Ltd. Preparation of fully human antibodies
US7168636B2 (en) * 2003-07-28 2007-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Apparatus, method and system for applying substances to forage, grain, and harvested crops
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
CA2540699A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
WO2005044226A2 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Nectar Therapeutics Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation
KR20050056799A (ko) * 2003-12-10 2005-06-16 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시패널의 실 패턴 구조
US7192919B2 (en) 2004-01-07 2007-03-20 Stelios Tzannis Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US20050153874A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Mannkind Corporation Method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
JP2007522246A (ja) * 2004-02-12 2007-08-09 ネクター セラピューティクス インターロイキン−１３拮抗剤粉末剤、スプレードライ粒子、及び方法
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US7279457B2 (en) * 2004-03-12 2007-10-09 Biodel, Inc. Rapid acting drug delivery compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CN101098678A (zh) * 2004-04-23 2008-01-02 锡德克斯公司 含有磺基烷基醚环糊精的dpi制剂
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
DE102004022926A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
DE102004022928A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
US10508277B2 (en) 2004-05-24 2019-12-17 Sirna Therapeutics, Inc. Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference
AU2005258040A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-05 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin b
US8513204B2 (en) * 2004-06-21 2013-08-20 Novartis Ag Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems
PT1773878E (pt) 2004-07-19 2015-06-05 Biocon Ltd Conjugados de insulina-oligómero, formulaçôes e usos dos mesmos
US20060024272A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Large Scale Biology Corporation C-terminally truncated interferon
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
BR122019022692B1 (pt) * 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
SE0402345L (sv) * 2004-09-24 2006-03-25 Mederio Ag Uppmätt läkemedelsdos
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
WO2006060792A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Nebulizing treatment method
WO2006076097A2 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
US20080213593A1 (en) * 2005-01-21 2008-09-04 President And Fellows Of Harvard College Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles
EP1866407A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Regeron Inc DEVICE AND METHOD FOR SUBMICRONIZING PROTEINS USING SUPERCRITICAL LIQUIDS
CN101184522B (zh) * 2005-05-18 2011-12-21 尼克塔治疗公司 用于支气管内治疗的阀、设备和方法
WO2007019554A2 (en) * 2005-08-08 2007-02-15 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharides for delivery of active agents
KR101486829B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-29 맨카인드 코포레이션 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제의 방법
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
WO2007102946A2 (en) 2006-01-23 2007-09-13 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
KR102109867B1 (ko) 2006-01-24 2020-05-13 안선 바이오파르마, 아이엔씨. 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술
GB0602897D0 (en) * 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
WO2008051570A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Starkey Laboratories, Inc. Entrainment avoidance with an auto regressive filter
GB0622818D0 (en) * 2006-11-15 2006-12-27 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0625303D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Jagotec Ag Improvements in and relating to metered dose inhalers
US7985058B2 (en) * 2007-01-12 2011-07-26 Mark Gray Method and apparatus for making uniformly sized particles
EP2152304B1 (en) 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
EP2207890A4 (en) 2007-10-05 2010-12-15 Barofold Inc HIGH PRESSURE PROCESSING OF AGGREGATED INTERFERONS
CN101903030A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 灵感生物制药学有限公司 含海藻糖的稳定化因子ix制剂
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
AU2009204309B2 (en) * 2008-01-04 2012-11-22 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
CA2724009C (en) 2008-05-15 2016-10-11 Novartis Ag Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
TWI677355B (zh) 2008-06-13 2019-11-21 美商曼凱公司 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
EP2898900B1 (en) 2008-09-19 2017-11-15 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of ziconotide
US8650937B2 (en) 2008-09-19 2014-02-18 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
JP5722782B2 (ja) * 2008-09-26 2015-05-27 ナノバイオ コーポレーション ナノエマルジョン治療用組成物及びその使用方法
BRPI0913702B8 (pt) 2008-10-03 2019-03-19 Du Pont processo para estabilizar a atividade de peridrólise de uma enzima
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US9827205B2 (en) * 2008-12-12 2017-11-28 Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. Dry powder fibrin sealant
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
PT2379511E (pt) 2008-12-29 2015-02-27 Mannkind Corp Análogos substituídos de dicetopiperazina para utilização como agentes de administração de fármacos
WO2010099490A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
EP2676695A3 (en) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
ES2750359T3 (es) 2009-03-18 2020-03-25 Incarda Therapeutics Inc Dosis unitarias, aerosoles, kits y procedimientos para tratar afecciones cardíacas mediante administración pulmonar
KR20110137799A (ko) 2009-03-19 2011-12-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ) 서열 목록을 사용한 ＢＴＢ 및 ＣＮＣ 상동체 1, 염기성 류신 지퍼 전사 인자 1 (ＢＡＣＨ1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
JP2012522798A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 プロメディオール， インコーポレイテッド 血清アミロイドｐの肺および鼻への送達
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
BRPI1012951A2 (pt) 2009-06-09 2016-07-26 Defyrus Inc "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno"
MY186975A (en) 2009-06-12 2021-08-26 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
US9211377B2 (en) 2009-07-30 2015-12-15 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US8222012B2 (en) 2009-10-01 2012-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Perhydrolase for enzymatic peracid production
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
KR20120114235A (ko) * 2009-11-03 2012-10-16 그리폴스 테라퓨틱스 인코포레이티드 알파-1 프로테이나제 억제제에 대한 조성물, 방법 및 키트
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EA026241B1 (ru) 2009-11-25 2017-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Распылитель
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
ES2622462T3 (es) * 2009-12-03 2017-07-06 Purac Biochem Bv Polvo de cinamato de metal alcalino y procedimiento de preparación del mismo
TWI611021B (zh) 2009-12-09 2018-01-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ４７表現之調節
CN101816913B (zh) * 2010-05-20 2015-10-21 吴传斌 一种微球制造方法及制造设备
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
KR102069790B1 (ko) 2010-09-24 2020-01-23 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인크. 위장 기능을 증진시키기 위한 물질 및 방법
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
CN103429228B (zh) 2011-01-05 2016-10-26 赫士睿股份有限公司 万古霉素的喷雾干燥
PL2673072T3 (pl) * 2011-02-10 2015-04-30 Crucell Holland Bv System pneumatycznej zmiennociśnieniowej membranowej separacji komórek
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
US8708159B2 (en) * 2011-02-16 2014-04-29 Oakwood Laboratories, Llc Manufacture of microspheres using a hydrocyclone
CN103492010B (zh) 2011-02-25 2016-06-22 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于雾化液体的气雾剂生成设备以及要雾化液体的温度控制方法
CN103492572A (zh) 2011-03-03 2014-01-01 夸克医药公司 用于治疗肺疾病和损伤的组合物和方法
EP3225235B1 (en) 2011-03-10 2020-12-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations for parenteral injection
KR101978527B1 (ko) 2011-03-10 2019-09-03 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 펩티드 약물의 비경구 주입을 위한 안정한 제형
US8925726B2 (en) 2011-04-01 2015-01-06 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
CA2981038C (en) * 2011-05-19 2018-09-25 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2718261B1 (en) 2011-06-08 2016-02-24 Nitto Denko Corporation Compounds for targeting drug delivery and enhancing sirna activity
US9011903B2 (en) 2011-06-08 2015-04-21 Nitto Denko Corporation Cationic lipids for therapeutic agent delivery formulations
TWI658830B (zh) 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
SG10201604104PA (en) 2011-10-25 2016-07-28 Prothena Therapeutics Ltd Antibody formulations and methods
CA2853942C (en) 2011-10-31 2020-08-25 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
US9643996B2 (en) 2011-11-04 2017-05-09 Battelle Memorial Institute Processes for producing protein microparticles
EP2601941A1 (en) 2011-12-06 2013-06-12 Ludwig-Maximilians-Universität München Beta-O/S/N fatty acid based compounds as antibacterial and antiprotozoal agents
WO2013090841A2 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Novartis Ag Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery
WO2013114373A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Protalix Ltd. Inhalable liquid formulations of dnase i
US10086007B2 (en) 2012-04-05 2018-10-02 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Materials and methods for treatment of cystic fibrosis and for induction of ion secretion
US8753643B1 (en) 2012-04-11 2014-06-17 Life-Science Innovations, Llc Spray dried compositions and methods of use
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
JP2015527310A (ja) 2012-06-28 2015-09-17 アンサン バイオファーマ, インコーポレイテッドAnsun Biopharma, Inc. 下気道および中枢気道への送達用微粒子製剤ならびに製造方法
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
WO2014124096A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Perosphere Inc. Stable glucagon formulations
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EP2968241B1 (en) 2013-03-11 2018-10-31 University of Florida Research Foundation, Inc. Materials and methods for improving lung function and for prevention and/or treatment of radiation-induced lung complications
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
JP2016518388A (ja) 2013-04-30 2016-06-23 オティトピック インク． 乾燥粉末配合および使用方法
WO2014207213A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Medizinische Universität Innsbruck Novel inhibitors of protein kinase c epsilon signaling
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
CN105517607A (zh) 2013-08-05 2016-04-20 曼金德公司 吹入设备和方法
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
CA2977083A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Kambiz Yadidi Dry powder formulations for inhalation
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
WO2015169732A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Container, nebulizer and use
ES2874029T3 (es) 2014-05-07 2021-11-04 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
AU2015258107B2 (en) 2014-05-07 2019-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2947460A1 (en) 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
DK3166595T3 (da) 2014-07-08 2019-08-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc Mikroniseret insulin, mikroniserede insulinanaloger, og fremgangsmåder til fremstilling deraf
EP3871709A1 (en) 2014-08-06 2021-09-01 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US10575417B2 (en) 2014-09-08 2020-02-25 The Stanley Works Israel Ltd. Jobsite communications center
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
JP7158853B2 (ja) 2014-10-10 2022-10-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 対象における食物アレルギーまたは呼吸器アレルギーを処置するための、かつ上記対象の鼻腔内に投与するための免疫原性組成物
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
EP3223809A4 (en) 2014-11-24 2018-08-15 Entrinsic Health Solutions, Inc. Amino acid compositions for the treatment of symptoms of disease
HK1245822A1 (zh) 2015-01-04 2018-08-31 Protalix Ltd 一种经修饰的dnase及其应用
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
EP3285753A1 (en) 2015-04-22 2018-02-28 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
CN108704201A (zh) * 2015-05-16 2018-10-26 苏州汉方医药有限公司 由手动悬浮微颗粒发生器和复方黄芪组成的药盒
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
WO2016196976A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Glucagon delivery apparatuses and related methods
EP3307295A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Use of low dose glucagon
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
HUE056897T2 (hu) 2015-12-09 2022-03-28 Univ Wien Med Monomaleimid-funkcionalizált platinavegyületek rákterápiához
CN106968984B (zh) * 2015-12-11 2020-10-23 松下知识产权经营株式会社 涡轮机
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
AU2017207867A1 (en) 2016-01-15 2018-08-09 Universität Hamburg Flavonoide-type compounds bearing an O-rhamnosyl residue
US11833118B2 (en) 2016-01-20 2023-12-05 Flurry Powders, Llc Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation
WO2017127641A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Flurry Powders Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation
CA3012333A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Incarda Therapeutics, Inc. Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation
CN109153647A (zh) 2016-02-15 2019-01-04 分子医学研究中心责任有限公司 用于治疗癌症的taf1抑制剂
GB2555264A (en) 2016-04-15 2018-04-25 Univ Oxford Innovation Ltd Adenosine receptor modulators for the treatment of circadian rhythm disorders
US10704425B2 (en) * 2016-07-14 2020-07-07 General Electric Company Assembly for a gas turbine engine
CA3135553C (en) 2016-10-04 2024-05-21 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Amino acid compositions and uses thereof
CN110225755A (zh) 2016-11-14 2019-09-10 分子医学研究中心责任有限公司 Brd4抑制剂和抗叶酸剂的组合用于治疗癌症
WO2018209107A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
JP7210476B2 (ja) 2017-05-22 2023-01-23 インスメッド インコーポレイテッド リポ‐グリコペプチド可切断性誘導体及びその使用
EP4378463A3 (en) 2017-06-02 2024-10-23 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
JP7338873B2 (ja) 2017-07-19 2023-09-05 ユニケリス・リミテッド 強皮症関連血管障害を治療または改善するための組成物および方法
US20210179591A1 (en) 2017-12-05 2021-06-17 Eth Zurich New compounds for use as a therapeutically active substance and in particular for use in the treatment of tumors
ES3040411T3 (en) 2018-03-22 2025-10-30 Incarda Therapeutics Inc A novel method to slow ventricular rate
MX2020010552A (es) 2018-04-06 2020-12-11 Zilentin AG Derivados de bumetanida para el tratamiento de la hiperhidrosis.
US20210163406A1 (en) 2018-04-06 2021-06-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Bumetanide Derivatives for the Therapy of Stroke and Other Neurological Diseases/Disorders Involving NKCCs
PL3599243T3 (pl) 2018-07-26 2023-08-21 Cvie Therapeutics Limited Związki podobne do 17beta-heterocyklilu naparstnicy do leczenia niewydolności serca
AU2019407650B2 (en) 2018-12-17 2022-10-27 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment, amelioration or prevention of cancer
US11458098B2 (en) 2019-04-29 2022-10-04 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
RU193395U1 (ru) * 2019-06-17 2019-10-28 Евгений Викторович Крейдин Генератор сухого солевого аэрозоля
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
JP7395723B2 (ja) 2019-10-02 2023-12-11 トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式誘導体、医薬組成物および癌の処置または寛解におけるそれらの使用
WO2021064141A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
ES2970792T3 (es) 2019-10-09 2024-05-30 Windtree Therapeutics Inc Derivados de androstano con actividad como estimuladores puros o predominantemente puros de SERCA2A para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
AU2020366135B2 (en) 2019-10-16 2024-12-12 Proxygen Gmbh Oxazole and thioazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2021074418A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Carbazole-type cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
US20230158125A1 (en) 2020-04-20 2023-05-25 Sorrento Therapeutics, Inc. Pulmonary Administration of ACE2 Polypeptides
IL299338A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Tolremo Therapeutics Ag Heterocyclic derivatives, pharmaceutical preparations and their use for the treatment, amelioration or prevention of fibrotic disease
BR112022026186A2 (pt) 2020-06-25 2023-01-17 Tolremo Therapeutics Ag Combinação de um inibidor de bromodomínio cbp/p300 e um inibidor de kras
CN115803085A (zh) 2020-06-27 2023-03-14 新月生物科学 新型细胞代谢调节化合物及用途
EP3939578A1 (en) 2020-07-13 2022-01-19 Novaremed Ltd. Compounds for treatment or prevention of an infection resulting from a coronavirus and/or a coronavirus-induced disease
EP3964497A1 (en) 2020-09-04 2022-03-09 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Substituted vicinal diamine compounds and their use in the treatment, amelioration or prevention of pain
CA3194643A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Ilya Ruderfer Long-acting dnase
JP2023545588A (ja) 2020-10-16 2023-10-30 ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー ヘテロ環式カリンｒｉｎｇユビキチンリガーゼ化合物及びその使用
IL307402A (en) 2021-04-07 2023-12-01 Tolremo Therapeutics Ag The tercyclic derivatives, pharmaceutical compounds and their use in the treatment or amelioration of cancer
US12138243B2 (en) 2021-12-31 2024-11-12 Crescenta Biosciences Antiviral use of FABP4 modulating compounds
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2023203172A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Proxygen Gmbh Heterocyclic cullin ring ubiquitin ligase compounds and uses thereof
WO2025040546A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
WO2025104236A1 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Proxygen Gmbh Pyrazole compounds as cullin ring ubiquitin ligase compounds
GB202319534D0 (en) 2023-12-19 2024-01-31 Circadian Therapeutics Ltd Dosage regimen

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072046A1 (en) 1981-07-24 1983-02-16 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
GB2105189A (en) 1981-07-24 1983-03-23 Fisons Plc Inhalation drugs
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
WO1994007514A1 (en) 1992-09-29 1994-04-14 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
WO1995023613A1 (en) 1994-03-04 1995-09-08 Genentech, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DNase FORMULATION
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin

Family Cites Families (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE421211A (lt) 1936-05-02
GB621785A (en) 1943-07-27 1949-04-20 Teco Sa Apparatus for the pulverisation of liquids in the form of aerosols
US2598525A (en) * 1950-04-08 1952-05-27 E & J Mfg Co Automatic positive pressure breathing machine
US3362405A (en) * 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3674901A (en) * 1966-07-26 1972-07-04 Nat Patent Dev Corp Surgical sutures
US3425600A (en) * 1966-08-11 1969-02-04 Abplanalp Robert H Pressurized powder dispensing device
DE2121066C3 (de) 1971-04-29 1974-05-30 Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner
US4052255A (en) 1971-10-07 1977-10-04 J. M. Huber Corporation Spray dryer discharge system
US3790079A (en) 1972-06-05 1974-02-05 Rnb Ass Inc Method and apparatus for generating monodisperse aerosol
US3825188A (en) 1973-03-23 1974-07-23 Par Wey Mfg Co Liquid spray head
US4069819A (en) * 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
GB1479283A (en) * 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
FR2257351A1 (en) 1974-01-11 1975-08-08 Obert Jean Claude Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber
IT1016489B (it) * 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
SU628930A1 (ru) 1974-11-26 1978-10-25 Московский научно-исследовательский институт туберкулеза Устройство дл введени порошкообразного лекарственного вещества
US4005711A (en) * 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US3964483A (en) * 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) * 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US3991304A (en) * 1975-05-19 1976-11-09 Hillsman Dean Respiratory biofeedback and performance evaluation system
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US4035317A (en) 1975-06-30 1977-07-12 American Cyanamid Company Rapidly dissolving, water-soluble polymers and spray drying method for their production
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US3994421A (en) * 1975-09-29 1976-11-30 American Cyanamid Company Unitary therapeutic aerosol dispenser
JPS5254709A (en) 1975-10-31 1977-05-04 Lion Corp Multi-stage spray drying method
DK150716C (da) 1976-12-01 1987-10-26 Niro Atomizer As Fremgangsmaade ved behandling af et pulver- eller partikelformet produkt og apparat til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
FI54093C (fi) 1976-12-20 1978-10-10 Outokumpu Oy Saett att framstaella pulverformigt selen fraon raoselen
US4211769A (en) * 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
NL7712041A (en) 1977-11-01 1979-05-03 Handelmaatschappij Voorheen Be Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator
JPS5829150B2 (ja) 1977-12-03 1983-06-21 ナカヤ産業株式会社 噴霧装置
US4268460A (en) * 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
EP0005585B1 (en) * 1978-05-03 1981-08-12 FISONS plc Inhalation device
US4253468A (en) * 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4503035B1 (en) * 1978-11-24 1996-03-19 Hoffmann La Roche Protein purification process and product
SU1003926A1 (ru) 1979-01-24 1983-03-15 Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения Порошковый питатель
DE3013839A1 (de) 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
IT1116047B (it) * 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
IE50472B1 (en) * 1979-10-30 1986-04-30 Riker Laboratories Inc Breath actuated devices for administering powdered medicaments
US4294624A (en) * 1980-03-14 1981-10-13 Veltman Preston Leonard Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating
ZA811942B (en) * 1980-03-25 1983-02-23 H Malem Nebulising apparatus
US4484577A (en) * 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
CH656077A5 (de) 1982-01-29 1986-06-13 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum ueberziehen von teilchen, insbesondere arzneimittel-teilchen, und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4823784A (en) * 1982-04-30 1989-04-25 Cadema Medical Products, Inc. Aerosol inhalation apparatus
IT1203660B (it) * 1982-10-08 1989-02-15 Glaxo Group Ltd Dispositivi per somministrare farmaci a pazienti e confezione di blister per essi
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1200416A (en) * 1983-05-13 1986-02-11 Societe Des Produits Nestle S.A. Food process
US4486435A (en) 1983-05-16 1984-12-04 Basf Wyandotte Corporation Spray-dried vitamin powders using hydrophobic silica
US5038769A (en) 1983-06-29 1991-08-13 Krauser Robert S Method and apparatus for treating ailments
US4649911A (en) * 1983-09-08 1987-03-17 Baylor College Of Medicine Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs
DE3345722A1 (de) * 1983-12-17 1985-06-27 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Inhalator
US4534343A (en) * 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
US4624251A (en) * 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
NZ209900A (en) * 1984-10-16 1989-08-29 Univ Auckland Automatic inhaler
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FR2575678B1 (fr) * 1985-01-04 1988-06-03 Saint Gobain Vitrage Ejecteur pneumatique de poudre
US4942544A (en) * 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
US4946828A (en) * 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
GB2178965B (en) * 1985-07-30 1988-08-03 Glaxo Group Ltd Devices for administering medicaments to patients
US4702799A (en) 1985-09-03 1987-10-27 Nestec S.A. Dryer and drying method
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) * 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) * 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US4926852B1 (en) * 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
US4790305A (en) * 1986-06-23 1988-12-13 The Johns Hopkins University Medication delivery system
US5042975A (en) * 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
DE3784594T2 (de) * 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US4871489A (en) 1986-10-07 1989-10-03 Corning Incorporated Spherical particles having narrow size distribution made by ultrasonic vibration
US4760093A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) * 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
DE3642106A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
US5114917A (en) * 1986-12-24 1992-05-19 John Lezdey Treatment of inflammation using alpha 1-antichymotrypsin
US4784878A (en) 1987-04-06 1988-11-15 Damrow Company, Inc. Spray drying method and apparatus for concurrent particle coating
GB8710290D0 (en) 1987-04-30 1987-06-03 Unilever Plc Preparation of granular detergent composition
GB8712176D0 (en) 1987-05-22 1987-06-24 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
US4835187A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US5139016A (en) * 1987-08-07 1992-08-18 Sorin Biomedica S.P.A. Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy
IT1222509B (it) * 1987-08-17 1990-09-05 Miat Spa Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli
CH672048A5 (lt) 1987-09-16 1989-10-31 Nestle Sa
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
JP2524379B2 (ja) 1988-01-29 1996-08-14 大川原化工機株式会社 ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置
ATE98094T1 (de) 1988-06-03 1993-12-15 Niro Sterner Inc Spruehtrocknungsverfahren und vorrichtung zum gleichzeitigen beschichten von teilchen.
IT1217890B (it) * 1988-06-22 1990-03-30 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati
US5066522A (en) 1988-07-14 1991-11-19 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Supercritical fluids as diluents in liquid spray applications of adhesives
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
ES2051371T3 (es) * 1988-10-04 1994-06-16 Univ Johns Hopkins Inhalador de aerosoles.
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
DK479189D0 (da) 1989-01-06 1989-09-28 Hans Gernot Schenk Inhalator
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IT1228459B (it) * 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
GB8904370D0 (en) 1989-02-25 1989-04-12 Cosmas Damian Ltd Liquid delivery compositions
SE466684B (sv) * 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5009367A (en) 1989-03-22 1991-04-23 Union Carbide Chemicals And Plastics Technology Corporation Methods and apparatus for obtaining wider sprays when spraying liquids by airless techniques
US5206306A (en) 1989-03-31 1993-04-27 The B. F. Goodrich Company Process for making a polymer for an optical substrate by hydrogenating a cycloolefin copolymer
FI84698C (fi) 1989-06-16 1992-01-10 Huhtamaeki Oy Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform.
IT1230313B (it) * 1989-07-07 1991-10-18 Somova Spa Inalatore per medicamenti in capsule.
US5232707A (en) 1989-07-10 1993-08-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Solvent extraction process
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
GB8918879D0 (en) 1989-08-18 1989-09-27 Danbiosyst Uk Pharmaceutical compositions
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
IT1237118B (it) * 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB9001635D0 (en) * 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5113855A (en) * 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
DE4004904A1 (de) * 1990-02-16 1990-09-13 Gerhard Brendel Trommel-applikator
US5000888A (en) 1990-05-23 1991-03-19 Basf Corporation Process for spray drying riboflavin to produce a granulate product having low binder content
ES2078447T3 (es) 1990-06-15 1995-12-16 Merck & Co Inc Un procedimiento de cristalizacion para mejorar la estructura y el tamaño de los cristales.
IT1243344B (it) * 1990-07-16 1994-06-10 Promo Pack Sa Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere
US5037912A (en) * 1990-07-26 1991-08-06 The Goodyear Tire & Rubber Company Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide
GB9017155D0 (en) 1990-08-03 1990-09-19 Ici Plc Spray drying
US5235969A (en) * 1990-08-20 1993-08-17 Intersurgical (Guernsey) Limited Nebulizer having combined structure for removing particles over two microns
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5200399A (en) * 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
US5217004A (en) * 1990-12-13 1993-06-08 Tenax Corporation Inhalation actuated dispensing apparatus
NZ241034A (en) * 1990-12-17 1995-03-28 Minnesota Mining & Mfg Inhaler device with a dosage control that deactivates an aerosol generator after predetermined time or dosage
US5099833A (en) * 1991-02-19 1992-03-31 Baxter International Inc. High efficiency nebulizer having a flexible reservoir
AU1442592A (en) * 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5186164A (en) * 1991-03-15 1993-02-16 Puthalath Raghuprasad Mist inhaler
DE59107894D1 (de) * 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9106648D0 (en) * 1991-03-28 1991-05-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd New inhaler
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
ES2093702T3 (es) * 1991-04-15 1997-01-01 Leiras Oy Dispositivo para medir una dosis de medicamento en polvo para inhalacion.
DE4117751A1 (de) 1991-05-30 1992-12-03 Bayer Ag Verfahren zur isolierung von polycarbonaten
EP0940154B1 (en) * 1991-07-02 2007-04-18 Nektar Therapeutics Device for delivering aerosolized medicaments
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5161524A (en) * 1991-08-02 1992-11-10 Glaxo Inc. Dosage inhalator with air flow velocity regulating means
US5269980A (en) 1991-08-05 1993-12-14 Northeastern University Production of polymer particles in powder form using an atomization technique
US6123924A (en) 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
KR100259989B1 (ko) 1991-10-01 2000-08-01 모리다 가쓰라 서방성 마이크로캡슐 제제 및 그의 제조법
US5733731A (en) 1991-10-16 1998-03-31 Affymax Technologies N.V. Peptide library and screening method
GB9123953D0 (en) 1991-11-12 1992-01-02 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
CA2127877A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Robert M. Platz Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
CA2115065C (en) * 1992-06-12 2000-10-03 Kiyoyuki Sakon Ultrafine particle powder for inhalation and method for production thereof
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
RO113214B1 (ro) 1992-10-19 1998-05-29 Dura Pharma Inc Inhalator de pulbere uscata
WO1994009898A1 (de) 1992-10-26 1994-05-11 Schwarz Pharma Ag Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
GB9226474D0 (en) 1992-12-18 1993-02-10 Ici Plc Production of particulate materials
US5364838A (en) * 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5354934A (en) * 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
IL105658A (en) 1993-05-11 1995-10-31 Ultrasonic Dryer Ltd Spray drying system
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US5580856A (en) * 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
CZ92497A3 (en) * 1994-09-29 1997-08-13 Andaris Ltd Micro-particles of water soluble material intended for use in therapy or diagnosis, inhaling apparatus containing such particles and application of a therapeutical agent
US6117455A (en) 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
GB9423419D0 (en) 1994-11-19 1995-01-11 Andaris Ltd Preparation of hollow microcapsules
DK0814861T3 (da) 1995-03-14 2002-10-07 Siemens Ag Udskiftelig præcisionsdoseringsenhed til ultralydforstøveranordning
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5687905A (en) 1995-09-05 1997-11-18 Tsai; Shirley Cheng Ultrasound-modulated two-fluid atomization
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
GB9607035D0 (en) 1996-04-03 1996-06-05 Andaris Ltd Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
DE19617487A1 (de) 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
TW305239U (en) 1996-06-28 1997-05-11 Ind Tech Res Inst Generating apparatus of gaseous glue capable of distributing particles with narrow diameters
JP3585654B2 (ja) 1996-07-11 2004-11-04 株式会社パウダリングジャパン ２段乾燥式スプレードライヤー装置
US6017310A (en) 1996-09-07 2000-01-25 Andaris Limited Use of hollow microcapsules
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US5976574A (en) 1996-12-31 1999-11-02 Inhale Therapeutic Systems Processes for spray drying hydrophobic drugs in organic solvent suspensions
US6383810B2 (en) 1997-02-14 2002-05-07 Invitrogen Corporation Dry powder cells and cell culture reagents and methods of production thereof
US6051257A (en) * 1997-02-24 2000-04-18 Superior Micropowders, Llc Powder batch of pharmaceutically-active particles and methods for making same
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
GB9727102D0 (en) 1997-12-22 1998-02-25 Andaris Ltd Microparticles and their therapeutic use
GB9825883D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Aea Technology Plc Formation of monodisperse particles
US6223455B1 (en) 1999-05-03 2001-05-01 Acusphere, Inc. Spray drying apparatus and methods of use
US20020081266A1 (en) 1999-08-20 2002-06-27 Norton Healthcare Ltd. Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
NL1013893C2 (nl) 1999-12-20 2001-06-21 Stork Friesland Bv Inrichting voor het verstuiven van een vloeibaar product, een daarvan voorziene sproeidroog- en conditionerings-inrichting alsmede een werkwijze voor het conditioneren van een vloeibaar product.
US6656492B2 (en) 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
WO2003037303A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072046A1 (en) 1981-07-24 1983-02-16 FISONS plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
GB2105189A (en) 1981-07-24 1983-03-23 Fisons Plc Inhalation drugs
US4590206A (en) 1981-07-24 1986-05-20 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
WO1994007514A1 (en) 1992-09-29 1994-04-14 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
WO1995023613A1 (en) 1994-03-04 1995-09-08 Genentech, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE DNase FORMULATION
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. ALEXANDER, C. J. KING: "Factors governing surface morphology of spray-dried amorphous substances", DRYING TECHNOLOGY, 1985, pages 321 - 348
MUMENTHALER M, HSU CC, PEARLMAN R.: "Feasibility study on spray-drying protein pharmaceuticals: recombinant human growth hormone and tissue-type plasminogen activator", PHARM RES., 1994, pages 12 - 20, XP002000767, DOI: doi:10.1023/A:1018929224005

Also Published As

Publication number Publication date
CZ359998A3 (cs) 1999-03-17
CZ295644B6 (cs) 2005-09-14
US20030215514A1 (en) 2003-11-20
GEP20012345B (en) 2001-01-25
AU3119097A (en) 1997-11-26
IS4879A (is) 1998-10-26
BG102875A (en) 1999-05-31
AP987A (en) 2001-08-01
US7138141B2 (en) 2006-11-21
NO985196L (no) 1999-01-06
SK285400B6 (sk) 2007-01-04
AP9801369A0 (en) 1998-12-31
CA2253393C (en) 2007-10-09
SK152598A3 (en) 1999-04-13
NO985196D0 (no) 1998-11-06
IL126754A (en) 2003-06-24
TW550089B (en) 2003-09-01
EA000956B1 (ru) 2000-08-28
BR9709057A (pt) 1999-08-03
TR199802247T2 (xx) 2001-11-21
US8173168B2 (en) 2012-05-08
CA2253393A1 (en) 1997-11-13
YU49206B (sh) 2004-09-03
LT98157A (lt) 1999-05-25
JP2000510471A (ja) 2000-08-15
CN1138531C (zh) 2004-02-18
SI9720031A (sl) 1999-02-28
US20020122827A1 (en) 2002-09-05
PL329870A1 (en) 1999-04-12
BG64113B1 (bg) 2004-01-30
EP0948317A1 (en) 1999-10-13
NZ332480A (en) 2000-01-28
OA10914A (en) 2001-10-26
LV12231B (en) 1999-10-20
IL126754A0 (en) 1999-08-17
US20070020199A1 (en) 2007-01-25
EP0948317A4 (en) 2006-02-01
EA199800983A1 (ru) 1999-04-29
US6592904B2 (en) 2003-07-15
EE9800376A (et) 1999-04-15
PL190732B1 (pl) 2005-12-30
RO118523B1 (ro) 2003-06-30
CN1218394A (zh) 1999-06-02
JP2009191071A (ja) 2009-08-27
US6051256A (en) 2000-04-18
HK1020319A1 (en) 2000-04-14
UA65538C2 (en) 2004-04-15
WO1997041833A1 (en) 1997-11-13
YU50198A (sh) 2000-12-28
EE03591B1 (et) 2002-02-15
LV12231A (lv) 1999-03-20
AU730059B2 (en) 2001-02-22
US6423344B1 (en) 2002-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4553B (lt) Disperguojamos makromolekulių kompozicijos, jų gavimo būdai ir panaudojimas
US6509006B1 (en) Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US7097827B2 (en) Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
WO1997041833A9 (en) Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US6673335B1 (en) Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
KR100473212B1 (ko) 분산성고분자조성물과이의제조방법및용도
MXPA98009272A (en) Compositions of dispersible macromolecules and methods for their preparation and
HK1020319B (en) Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20100507