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KR20070119716A - 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염 Download PDF

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KR20070119716A
KR20070119716A KR1020077025090A KR20077025090A KR20070119716A KR 20070119716 A KR20070119716 A KR 20070119716A KR 1020077025090 A KR1020077025090 A KR 1020077025090A KR 20077025090 A KR20077025090 A KR 20077025090A KR 20070119716 A KR20070119716 A KR 20070119716A
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이사오 기노야마
순이찌로 마쯔모또
에이지 가와미나미
게이 오누끼
히로후미 야마모또
가즈히꼬 오소다
다쯔히사 다까하시
다까시 신
다까노리 고이께
이쯔로 시마다
히로유끼 히사미찌
도시유끼 구사야마
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 GnRH 수용체 길항제로서 유용한 화합물을 제공한다.
본 발명자들은 프로판-1,3-디온 유도체에 대하여 더욱 검토한 결과, 2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)을 갖는 프로판-1,3-디온 유도체에서, -SO2-R3으로 표시되는 기로 치환된 벤젠환 또는 티오펜환을 갖는 화합물이 우수한 GnRH 수용체 길항 작용을 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명 화합물은 강력한 GnRH 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 성호르몬 의존성 질환, 특히 GnRH 관련 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은 인간에게 있어서의 대사 안정성이 우수하고, 약품 상호 작용도 적기 때문에, 상기 질환에 사용되는 의약품으로서 보다 바람직한 성질을 갖는다.
프로판-1,3-디온 유도체, GnRH 수용체

Description

프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염{PROPANE-1,3-DION DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 성호르몬 의존성 질환의 치료제로서 유용한 신규 프로판-1,3-디온 유도체에 관한 것이다.
말초 호르몬의 분비 제어 기구에 시상 하부 호르몬 또는 하수체 호르몬이 관여하고 있다고 알려져 있다. 일반적으로 하수체 전엽 호르몬의 분비는 그 상위 중추인 시상 하부로부터 분비되는 분비 촉진 호르몬 또는 분비 억제 호르몬 또는 각각의 호르몬의 표적 장기로부터 분비되는 말초 호르몬에 의해 조절되고 있다.
성선 자극 호르몬 방출 호르몬(이하, GnRH로 약기함. 또한, GnRH는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)라고도 불림.)은 성호르몬의 분비를 가장 상위로 제어하고 있는 호르몬으로서 알려져 있으며, 하수체 전엽에 존재하는 수용체(이하, GnRH 수용체로 약기함)를 통해, 하수체 전엽 호르몬인 황체 형성 호르몬(이하, LH로 약기함), 난포 자격 호르몬(이하, FSH로 약기함) 및 성선에서의 성호르몬류의 분비를 제어하고 있다(문헌 [호르몬과 임상 춘계 증간호, 46, 46-57(1998)]). 이 GnRH 수용체에 대한 특이적이고 선택적인 길항약은 GnRH의 작용을 조절하고, 하위 LH, FSH 및 성호르몬의 분비를 제어하기 때문에, 성호르몬 의존성 질환(예를 들면 전립선암, 유방암, 자궁 내막증, 자궁 근종 등)의 예방ㆍ치료약으로서 기대된다(전출, 문헌 [호르몬과 임상 춘계 증간호(1998)]; [Cancer Res. 1, 293-297(1941)]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104(1990)]).
현재, GnRH 수용체 길항제로서는, 펩티드성 화합물인 세트로렐릭스(문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988]), 아바렐릭스(문헌 [J. Urol. 167, 1670-1674, 2002])가 시판되고 있고, 이들 지견으로부터 성호르몬의 분비를 제어하는 약제는 전립선 비대증의 치료약으로서도 기대되고 있다(문헌 [J. Clinical Endocrinology and Metabolism(1998)83, 11, 3826-3831]).
한편, GnRH 수용체 길항 작용을 갖는 비펩티드성 화합물로서는, 예를 들면 우라실 유도체인 NBI-42902(문헌 [J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005])가 임상 시험 중이지만, 개발이 중지되었다.
또한, 특허 문헌 1에는 프로판-1,3-디온 유도체가 GnRH 수용체 길항 작용을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112007077833087-PCT00001
(식 중, A 및 B는 동일하거나 상이하며, 치환될 수도 있는 아릴, 또는 치환될 수도 있는 헤테로환을 나타냄. 상세한 내용은 상기 공보 참조)
그러나, A환 또는 B환 위의 치환기로서, 치환 술포닐기(-SO2-R3)의 기재는 없고, 해당 기를 갖는 구체적 화합물의 개시도 없다.
또한, 본 출원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 2에는 프로판-1,3-디온 유도체가 GnRH 수용체 길항 작용을 갖는 것이 개시되어 있다.
Figure 112007077833087-PCT00002
(식 중, A환은 치환될 수도 있는 벤젠, 치환될 수도 있는 피리딘 또는 티오펜환을, B환은 벤젠 또는 티오펜환을 나타냄. 상세한 내용은 상기 공보 참조)
그러나, B환 위에 1-히드록시알킬기로부터 유도되는 치환기를 갖는다는 점에서 본 발명 화합물과는 구조가 상이하다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제02/02533호 공보
특허 문헌 2: 국제 공개 제05/118556호 공보
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 과제는 생체 내에서 우수한 GnRH 수용체 길항 작용을 발휘하는 의약, 특히 전립선암이나 전립선 비대증 등의 치료제로서 유용한 신규 화합물의 제공이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 프로판-1,3-디온 유도체에 대하여 더욱 검토한 결과, 2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)을 갖는 프로판-1,3-디온 유도체에서, -SO2-R3으로 표시되는 기로 치환된 벤젠환 또는 티오펜환을 갖는 화합물이 우수한 GnRH 수용체 길항 작용을 갖는다는 것과 경구 투여에서 우수한 활성을 갖는다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,
Figure 112007077833087-PCT00003
(식 중,
A: 치환될 수도 있는 아릴 또는 치환될 수도 있는 헤테로아릴,
B환: 벤젠환 또는 티오펜환,
C환: 벤젠환 또는 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있는 5 내지 7원 지방족 탄화수소환,
R1: 동일하거나 서로 상이하고, 할로겐, 치환될 수도 있는 탄화수소기, -O-(치환될 수도 있는 탄화수소기), 치환될 수도 있는 헤테로환기, -S-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -CO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -CO2-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -0-CO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -SO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -SO2-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -NO2, -CN, -CO2H, 치환될 수도 있는 카르바모일, 치환될 수도 있는 술파모일 또는 치환될 수도 있는 아미노기,
R2: 동일하거나 서로 상이하고, 할로겐, R0, -O-R0 또는 할로겐화 저급 알킬,
m, n: 동일하거나 서로 상이하고, 0, 1 또는 2,
R3: R0, -OH, -O-치환될 수도 있는 헤테로아릴, -N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75),
Figure 112007077833087-PCT00004
또는 R2와 함께 일체가 되어 -N=C(R45)-NH- 또는 -NH-C(R45)=N-,
D환: 치환될 수도 있는 하기 군으로부터 선택되는 헤테로환,
Figure 112007077833087-PCT00005
R0: 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬,
R00: 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬렌,
k: 1, 2, 3 또는 4,
p: 0, 1 또는 2,
R41, R42 및 R43: 동일하거나 서로 상이하고, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -CHO, -CO-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 시클로알킬, -CO2H, -CO2-R0, -CONH2, -CO-NH(R0), -CO-N(R0)2, -R00-CONH(R0), -R00-CON(R0)2, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로환기, -R00-O-아릴, -R00-S0-R0, -R00-SO2-R0, -R00-N(OH)-R0 또는 -R00-N(O-R0)-R0,
R44 및 R45: 동일하거나 서로 상이하고, R0 또는 -R00-아릴,
R51 및 R52: 동일하거나 서로 상이하고, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -R00-(치환될 수도 있는 시클로알킬), -R00-(치환될 수도 있는 아릴), 치환될 수도 있는 헤테로아릴, -CO-R0, -CO2-R0, -OH, -O-R0, -O-벤질, -R00-O-R00-OH 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬,
R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 및 R74: 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 R0,
R56, R59, R66, R69 및 R71: 동일하거나 서로 상이하고, H, R0 또는 -CO-R0,
R60: H, R0, -R00-OH 또는 -CO-R0,
R62: H, R0, -O-R0 또는 -O-벤질,
R63: H, R0, -NH2 또는 -CO-R0,
R65: H, R0, -R00-OH, -CONH2 또는 -CO-R0,
R75: H, R0, -R00-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴,
또한,
R54와 R41, R57과 R58, R61과 R42, R68과 R44, R62와 R63, R62와 R65, 및 R63과 R65가 각각 일체가 되고, 옥소기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있되,
단, A가 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 페닐이며, m 및 n이 모두 0일 때, R3은 -N(CH3)2 이외의 기를 의미하고, 이하 동일함)
[2] 상기 [1]에 있어서, C환이 벤젠환인 화합물,
[3] 상기 [2]에 있어서, B환이 벤젠환인 화합물,
[4] 상기 [3]에 있어서, A가 치환될 수도 있는 페닐, 치환될 수도 있는 나프틸, 치환될 수도 있는 티에닐, 치환될 수도 있는 피리딜, 치환될 수도 있는 티아졸릴, 벤조푸라닐 또는 디히드로벤조푸라닐인 화합물,
[5] 상기 [4]에 있어서, R3이 -N(R51)(R52) 또는 하기 군으로부터 선택되는 기인 화합물,
Figure 112007077833087-PCT00006
[6] 상기 [5]에 있어서, m이 0인 화합물,
[7] 하기 화학식 Ia로 표시되는 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염,
Figure 112007077833087-PCT00007
(식 중,
A1: 하기 G군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐 또는 치환될 수도 있는 티에닐,
G군: 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬,
R2a: 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬,
R3a, R3b: 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬,
R4: H, -C(=O)-저급 알킬 또는 -C(=O)-헤테로아릴,
n1: 0 또는 1임)
[8] 상기 [1]에 있어서, (2R)-N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-메틸페닐)-3- 옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
N-({5-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[3-(3-클로로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴) -3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
(2R)-N-({5-[3-(5-클로로-2-티에닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
N-({5-[3-(5-클로로-2-티에닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물,
[9] 상기 [1]에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물,
[10] 상기 [9]에 있어서, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제인 의약 조성물,
[11] 상기 [10]에 있어서, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료약인 의약 조성물,
[12] 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료약의 제조를 위한, 상기 [1]에 기재된 화합물의 용도,
[13] 상기 [1]에 기재된 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료 방법
에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은 강력한 GnRH 수용체 길항 작용 뿐만 아니라 우수한 경구 활성을 갖기 때문에, 성호르몬 의존성 질환, 특히 GnRH가 관여하는 질환, 예를 들면 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증, 자궁 근종 등의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은 인간에게 있어서의 대사 안정성이 우수하고, 약품 상호 작용도 적기 때문에, 상기 질환에 사용되는 의약품으로서 보다 바람직한 성질을 갖는다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중 "알킬"및 "알킬렌"이란, 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소쇄를 의미한다. "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6개의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등이다. "저급 알킬렌"이란, 상기 "저급 알킬"의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌 및 프로필렌이다. "저급 알케닐렌"이란, 1개 이상의 2중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6개의 알케닐렌이고, 구체적으로는 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌 등을 들 수 있다. "저급 알키닐렌"이란, 1개 이상의 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 알키닐렌이다.
"할로겐"이란, F, Cl, Br 및 I이고, 바람직하게는 F, Cl이다. "할로겐화 저급 알킬"이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 알킬을 의미하고, 바람직하게는 1개 이상의 F로 치환된 C1 - 6알킬이고, 보다 바람직하게는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸이다.
"시클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 10개의 시클로알킬이고, 가교될 수도 있다. 바람직하게는 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다. "아릴"이란, 탄소수 6 내지 14개의 단환식, 이환식 또는 삼환식의 방향족 탄화수소기를 의미하고, "시클로알킬"과 축환된 페닐기, 예를 들면 인다닐, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐기를 포함한다. 바람직하게는 페닐 및 나프틸이고, 보다 바람직하게는 페닐이다.
"탄화수소기"란 탄소수 1 내지 15개의 탄소 및 수소를 포함하는 기이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 아릴, 및 아릴-저급 알킬렌, 아릴-저급 알케닐렌-, 아릴-저급 알키닐렌-, 시클로알킬-저급 알킬렌-, 시클로알킬-저급 알케닐렌- 및 시클로알킬-저급 알키닐렌-을 포함한다.
"5 내지 7원 지방족 탄화수소환"이란 탄소수 5 내지 7개의 탄소 및 수소를 포함하는 포화 탄화수소환을 의미하고, 구체적으로는 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄을 들 수 있다.
"헤테로아릴"이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 단환식 방향환기(단환식 헤테로아릴), 및 단환식 헤테로아릴끼리 또는 벤젠환과 단환식 헤테로아릴이 축환된 이환식 헤테로아릴의 총칭이고, 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. 단환식 헤테로아릴로서 구체적으로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴을 들 수 있다. 또한, 2-옥소-1H-피리딜과 같이 2-히드록시피리딜의 호변 이성체로 생각되는 것도 포함한다. 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐이다. 이환식 헤테로아릴로서 구체적으로는 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐을 들 수 있다. 바람직하게는 벤조푸릴 및 벤조티에닐이다.
"헤테로환기"란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 7원의 단환 또는 이환식 헤테로환기이고, 포화 환기, 상기 헤테로아릴 및 그 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 예를 들면 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 티에닐, 푸릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 트리티아닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 크로마닐, 크로모닐(4-옥소-4H-1-벤조피라닐), 벤조이미다졸로닐(2,3-디히드로-2-옥소벤조이미다졸릴), 2-옥소-1H-피리딜을 들 수 있다. 바람직하게는 5 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다.
"아실"이란 HCO-, 탄화수소기-CO-, 헤테로환기-CO-, 헤테로환기-알킬렌-CO-, 헤테로환기-알케닐렌-CO-, 헤테로환기-알키닐렌-CO-, 탄화수소기-CS-, 헤테로환기-CS-, 헤테로환기-알킬렌-CS-, 헤테로환기-알케닐렌-CS-, 헤테로환기-알키닐렌-CS-를 들 수 있다. 바람직하게는 HCO-, 탄화수소기-CO- 및 헤테로환기-CO-이고, 보다 바람직하게는 HCO-, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 니코티노일, 테노일, 피롤리디닐카르보닐 또는 피페리딜카르보닐이다.
"치환될 수도 있는"이란, "비치환" 또는 "동일하거나 상이한 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것"을 나타낸다. 또한, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 마찬가지로 m 및/또는 n이 2인 경우, 2개의 R1 및/또는 2개의 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
"치환될 수도 있는 탄화수소기"에서의 치환기는, 바람직하게는 -OH, -NO2, -CO2H, 할로겐, 아릴, 헤테로환기, R101 3SiO-, R101-T101-이다.
여기서, R101은 (1) H, (2) C3 - 8시클로알킬, (3) 헤테로환기, (4) [R102에 기재된 기로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, -OH, -NO2, -CO2H, 할로겐, 헤테로환기, -CO-C1-10알킬, -0-C1 - 10알킬 또는 -CO-0-C1 - 10알킬]로 치환될 수도 있는 C1 - 10알킬, (5) [-OH, -CN, -NO2, 할로겐 또는 -NR103-CO-C1 - 10알킬]로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴을,
R102는 할로겐, -NO2, -OH, -CO2H, -O-C1 - 10알킬 또는 -CO-O-C1 - 10알킬을,
R103은 (a) H, (b) C3 - 8시클로알킬, (c) 헤테로환기, (d) [R102에 기재된 기로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, R102에 기재된 기로 치환될 수도 있는 헤테로환기, -OH, -NO2, -CO2H, 할로겐, 헤테로환기, -CO-C1 - 10알킬, -O-C1 - 10알킬 또는 -CO-O-C1 - 10알킬]로 치환될 수도 있는 C1 - 10알킬, (e) [-OH, -CN, -NO2, 할로겐 또는 -NR104-CO-C1 - 10알킬]로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴을,
R104는 (a) H, (b) C3 - 8시클로알킬, (c) 헤테로환기, (d) [-CO2H, -CO-O-C1 - 10알킬, C6 - 14아릴 또는 헤테로환기]로 치환될 수도 있는 C1 - 10알킬, (e) [-OH, -CN, -N02 또는 할로겐]으로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴을,
T101은 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR103-, -NR103-CO- 또는 -NR103-을 각각 나타낸다. 이하 동일하다.
이 중, "치환될 수도 있는 저급 알킬"에서의 치환기로서 보다 바람직하게는, 할로겐, -OH, -O-R0, -O-CO-R0, -S-R0, -CO-R0, -O-CO-아릴, -O-SO2-R0, -O-SO2-아릴, -O-SO2-톨릴, -N3, -NH2, -NH(R0), -N(R0)2, -CN, -CO2H, -CO2-R0, -CONH2, 시클로알킬, 아릴이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, -OH, -O-R0, -S-R0, 시클로알킬, 아릴이다. "치환될 수도 있는 아릴"에서의 치환기로서 보다 바람직하게는, 할로겐, R0, -OH, -O-R0, -S-R0, 할로겐화 저급 알킬이다. 또한, "치환될 수도 있는 시클로알킬"에서의 치환기로서 보다 바람직하게는 R0, -OH, -O-R0이다.
"치환될 수도 있는 헤테로환"에서의 치환기는, 바람직하게는 (1) C3 - 8시클로알킬, (2) C1 - 10알킬-O-로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, (3) 헤테로환기, (4) [R106에 기재된 기로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, -OH, -NO2, 할로겐, 헤테로환기, -NR101R103, -O-C1 - 10알킬, -CO-탄화수소기 또는 -CO-헤테로환기]로 치환될 수도 있는 C1-10알킬이다. 보다 바람직하게는 할로겐, R0, -OH, -O-R0, -R00-OH, -CO-R0, -CO2-R0, 할로겐화 저급 알킬, -O-R00-아릴, -CO2-R00-아릴, 아릴, 헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 할로겐, R0, -OH, -O-R0, -R00-OH, 할로겐화 저급 알킬, -O-벤질, 헤테로아릴이다. 또한, D환에서의 "치환될 수도 있는 헤테로환"의 치환기로서는, 바람직하게는 -OH, R0, -NH2, -R00-OH, 할로겐화 저급 알킬이다.
"치환될 수도 있는 카르바모일", "치환될 수도 있는 술파모일" 또는 "치환될 수도 있는 아미노기"란, 질소 원자 위의 수소 원자 1 또는 2개가 다른 기로 치환될 수도 있는 것을 의미하고, 해당 치환기는 동일하거나 서로 상이할 수 있다. 이들 치환기로서는, "치환될 수도 있는 헤테로환"에서의 치환기에 기재된 기가 바람직하다.
A환에서의 "치환될 수도 있는 아릴" 및 "치환될 수도 있는 헤테로아릴"의 치환기로서는, 바람직하게는 (1) -CN, (2) -NO2, (3) 할로겐, (4) -OH, (5) -CO2H, (6) -T104-[(-OH, 할로겐, 헤테로환기, 할로겐으로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, -NR101R103, -CO-R101-, CO-T101-R101 또는 -T101-R101)로 치환될 수도 있는 C1 - 10알킬], (7) -CO-[R105에 기재된 기로 치환될 수도 있는 탄화수소기], (8) -CO-[R105에 기재된 기로 치환될 수도 있는 헤테로환기], (9) -O-[R105에 기재된 기로 치환될 수도 있는 아실], (10) -NR106R107 또는 (11) -CO-NR106R107이다. 여기서, T104는 결합, -O-, -CO-O- 또는 -O-CO-를,
R105는 -OH, -CO2H, -CN, -NO2, 할로겐, 헤테로환기, -NR101R103, 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1 - 10알킬, -0-C1 - 10알킬, -CO-0-C1 - 10알킬, [ C1 - 10알킬, -O-C1 - 10알킬 또는 -NR101아실]로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴, 아실, -NR101-아실 또는 -NR101-SO2-(C1 -10알킬로 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴)을,
R106 및 R107은 동일하거나 상이하고, H 또는 R105에 기재된 기를 각각 나타낸다. 이하 동일하다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) A환으로서는, 바람직하게는 치환될 수도 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피라질, 티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐 및 티에닐이고, 보다 바람직하게는 치환될 수도 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티아졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐 및 티에닐이고, 더욱 바람직하게는 치환될 수도 있는 페닐, 나프틸, 피리딜 및 티에닐이다. 이들 A환 위의 치환기로서는, 바람직하게는 할로겐, R0, -O-R0, -OH, -O-아릴, -S-R0, -SO2-R0, -CO-R0, 아릴, 헤테로아릴, -CN, 할로겐화 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 할로겐, R0, -O-R0, -OH, -S-R0, 아릴, 할로겐화 저급 알킬이고, 더욱 바람직하게는 F, Cl, R0, -O-R0, 할로겐화 저급 알킬이다.
(2) m으로서는 0 또는 1이 바람직하고, 0이 보다 바람직하다. R1로서는, 바람직하게는 할로겐, 치환될 수도 있는 탄화수소기, -0-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -S-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -CO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -NO2, 치환될 수도 있는 아미노기이고, 보다 바람직하게는 할로겐, R0, -O-R0이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이다.
(3) n으로서는 0 또는 1이 바람직하다. R2로서는, 바람직하게는 할로겐, R0, -O-R0이고, 보다 바람직하게는 할로겐, R0이고, 더욱 바람직하게는 F이다. 또한, R2의 치환 위치로서 바람직하게는 -SO2-R3기에 대하여 오르토 또는 파라 위치이고, 보다 바람직하게는 오르토 위치이다.
(4) -SO2-R3은 프로파노일쇄에 대하여 메타 위치에 결합하는 것이 바람직하다.
(5) R3으로서는, 바람직하게는 R0, -N(R51)(R52),
Figure 112007077833087-PCT00008
이고, 보다 바람직하게는 R0, -N(R51)(R52), 화학식 (i), (ii), (iii), (iv)이고, 더욱 바람직하게는 화학식 (i), (iii)이다.
또한, R3의 별도의 바람직한 양태로서는 하기의 헤테로환이고, 해당 환은 -OH, R0, -NH2, -R00-OH, 할로겐화 저급 알킬로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있다.
Figure 112007077833087-PCT00009
(6) R41 및 R42로서 바람직하게는 H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -CO-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 시클로알킬, -CONH2, 치환될 수도 있는 헤테로환, -R00-N(OH)-R0, -R00-N(O-R0)-R0이고, 보다 바람직하게는 H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -CO-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 시클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. R41 및 R42에서의 "치환될 수도 있는 저급 알킬" 위의 치환기로서 바람직하게는 -NH2, -N(R0)2, -OH, -O-R0, -O-CO-R0, -O-CO-헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 -OH, -O-CO-R0 또는 -O-CO-헤테로아릴이고, 더욱 바람직하게는 -OH이다. 또한, 헤테로환으로서 바람직하게는 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴이다.
(7) R43으로서 바람직하게는 R0이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
(8) R51 및 R52로서 바람직하게는 H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, -O-R0이고, 보다 바람직하게는 H, 치환될 수도 있는 저급 알킬이다. 여기서, 해당 저급 알킬 및 헤테로아릴 위의 치환기로서는 -OH 또는 -O-R0이 바람직하고, -OH가 보다 바람직하다. 또한, 헤테로아릴로서는 피리딜 또는 티아졸릴이 바람직하다.
(9) R54, R55, R60 및 R61로서 바람직하게는 H, 메틸이고, 보다 바람직하게는 H이다.
(10) R56, R57, R58 및 R59로서 바람직하게는 H, 메틸, -CO-R0이고, 보다 바람직하게는 H 또는 아세틸이고, 더욱 바람직하게는 H이다.
(11) R62로서 바람직하게는 H, -O-R0이고, 보다 바람직하게는 H이다.
(12) R63으로서 바람직하게는 H, -NH2, -CO-R0이고, 보다 바람직하게는 H이다.
(13) R64 및 R65로서 바람직하게는 H, 메틸, -R00-OH, -CONH2, 아세틸이고, 보다 바람직하게는 H, 메틸이고, 더욱 바람직하게는 H이다.
(14) R66, R67, R68, R69, R70 및 R72로서 바람직하게는 H이다.
(15) R44로서 바람직하게는 R0이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
(16) R71로서 바람직하게는 H, R0이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태로서는 상기 (1) 내지 (16)에 기재된 각 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 (I)은 하기와 같이, 호변 이성체를 통한 기하 이성체 및 프로판 2위치의 이중 결합에 따른 기하 이성체가 존재한다. 또한, 치환기의 종류에 따라 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체의 한 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 혼합물도 포함한다.
Figure 112007077833087-PCT00010
Figure 112007077833087-PCT00011
또한, 화합물 (I)은 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있으며, 이에 기초하는 (R)체, (S)체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다.
또한, 본 발명에는 화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 본 발명의 아미노기, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나 ["의약품의 개발"(히로가와 쇼뗀, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은 산부가염 또는 치환기의 종류에 따라 염기와의 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한, 본 발명에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명은 본 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형을 갖는 물질도 포함한다.
(제조법)
본 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용될 수 있는 염은 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이고, 이들의 보호기로서는 예를 들면 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 방법에서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I)의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입함으로써, 또는 얻어진 화합물 (I)을 사용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 본 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예로는 한정되지 않는다.
제1 제조 방법
Figure 112007077833087-PCT00012
(식 중, L1은 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은 2-메틸벤조이미다졸 화합물 (II)와 화합물 (III)을 반응한 후, 이어서 페닐술포닐 화합물 (VI)과 반응시켜, 화학식 (Ib)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는 방법이다. L1의 이탈기로서는 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 유기 술폰산기, 할로겐 등을 들 수 있다. 또는 (III)으로서, 다양한 산 무수물을 사용할 수 있다.
반응은 무용매 중 또는 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류하에 행할 수 있다. 반응 온도는 화합물에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디글라임, 1,2-디메톡시에탄, 2-메톡시디에틸에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴, 아세트산에틸 등을 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 화합물 (II), 화합물 (III) 및 화합물 (VI)은 등몰 내지 과잉량을 반응이나 화합물에 따라 적절하게 사용한다. 화합물에 따라 유기 염기(바람직하게는, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, 모르폴린, 2,6-루티딘) 또는 무기 염기(바람직하게는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산 소다수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨)의 존재하에 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 염기성 용매는 염기로서도 사용 가능하다.
화합물 (IV)는 단리할 수도 있고, 또는 단리하지 않고 그대로 다음의 반응을 행할 수도 있다.
또한, 본 명세서 중 화합물 (IV), (V) 및 대응하는 참고예 화합물의 구조는 편의상 이중 결합에 기인하는 기하 이성에 대해서는 단일한 것으로서 기재하였지만, 화합물에 따라 이중 결합에 따른 기하 이성체의 존재도 생각되며, 해당 기하 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
제2 제조 방법
Figure 112007077833087-PCT00013
본 제조 방법은 원료 화합물 (VII)에 R3에 대응하는 기를 도입하는 반응이고, 화합물 (VIII)로서는 다양한 염기성 질소를 갖는 화합물이나 수산기를 갖는 화합물을 사용할 수 있다.
반응은 무용매 중 또는 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하에 내지 가열 환류하에 행할 수 있다. 반응 온도는 화합물에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 용매는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세트산에틸, 아세토니트릴, 피리딘 등을 단독으로, 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 화합물 (VIII)은 등몰 내지 과잉량을 사용할 수 있다. 화합물에 따라 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
원료 화합물 (VII)은 상기 제1 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 또는 상기 제1 제조 방법에 따라 술폰산 화합물(L1=OH)을 얻고, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드나 옥시염화인 등의 할로겐화 시제에 의해 제조할 수도 있다.
제3 제조 방법
화학식 I에서의 기 R1, R2 또는 R3 위, 또는 환기 A 위에 다양한 치환기를 갖는 화합물은, 본 발명 화합물 (I)을 원료로서, 당업자에게 있어서 자명한 반응 또는 이들 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면 이하의 반응을 적용할 수 있다.
(1) 아미드화, 술폰아미드화 및 에스테르화
수산기 또는 아미노기를 갖는 본 발명 화합물을 원료로 하고, 카르복실산 또는 술폰산 화합물 또는 이들의 반응성 유도체를 사용함으로써, 다양한 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물을 제조할 수 있다. 또는, 카르복실산 또는 술폰산을 갖는 본 발명 화합물을 원료로서, 수산기 또는 아미노기를 갖는 화합물과 반응시킬 수도 있다.
반응은 카르복실산 또는 술폰산 화합물의 반응성 유도체(예를 들면, 산 할라이드, 산 무수물, 활성 에스테르 등)를 사용하여, 상기 제1 제조 방법 및 제2 제조 방법에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 또는, 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등), 경우에 따라서는 추가로 첨가제(예를 들면, N-히드록시숙신이미드(HONSu), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등)의 존재하에 행할 수 있다. 반응은, 예를 들면 문헌 [일본 화학 회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 22권(1992년)(마루젠)] 등에 기재된 방법에 의해 행할 수도 있다.
또한, 술폰아미드의 질소 원자로의 아실화 반응도 동일하게 하여 행할 수 있다.
(2) 산화
1급 또는 2급 수산기를 갖는 화합물을 산화 반응에 첨가함으로써, 대응하는 알데히드 또는 케톤을 갖는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응은 이미 알려진 방법으로 행해지며(문헌 [J. March저, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(Jokn WILEY & SONS(1992))]), 예를 들면 할로겐화 탄화수소류 등의 반응에 불활성인 용매 중 m-클로로과벤조산, 과산화수소, 테트라프로필암모늄퍼루테네이트 또는 데스ㆍ마틴(Dess-Martin) 시약 등의 산화제를 사용할 수 있다.
(3) 우레이드화
아미노기 또는 술폰아미드기를 갖는 본 발명 화합물은 이소시아네이트 화합물 또는 시안산칼륨 등과 반응하여, 대응하는 우레아 유도체인 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응은 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, NMP, 아세토니트릴 등의 반응에 불활성인 용매 중, 실온 내지 가열 환류하에 행해진다. 유기 염기 또는 무기 염기 또는 아세트산 등의 산을 첨가하는 것이 반응에 유리한 경우가 있다.
이소시아네이트 화합물은 그 원료인 카르복실산 또는 그 반응성 유도체로부터 이미 알려진 전위 반응(예를 들면, 문헌 [J. March저, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY(John WILEY & SONS(1992))])에 사용함으로써 얻어진다.
(4) 가수분해
카르복실산에스테르체를 가수분해함으로써, 카르복실기를 갖는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 가수분해의 통상법을 이용할 수 있으며, 예를 들면 상술한 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis(제3판)]의 카르복실기의 탈보호 반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(5) 환원
니트로기의 아미노기로의 환원, 아지드기의 아미노기로의 환원, 할로겐 치환 방향족의 탈할로겐 반응 등의 반응은 이미 알려진 환원 반응을 적용할 수 있다(문헌 [COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION(Pergamon Press(1991)]).
예를 들면, (1) 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 등의 수소 공여제 존재하에, 팔라듐, 백금 또는 니켈 등의 촉매를 사용하여 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 클로로포름, 아세트산에틸 또는 아세트산 등의 용매 중, 실온 내지 가온하에 행하는 접촉 환원, (2) 아세트산 또는 염산 등의 산 존재하에, 철 또는 이염화주석 등의 금속을 사용하는 반응, 또는 (3) 물, 알코올류, THF 등의 혼합 용매 중, 실온 내지 가온하에서 히드로술파이트나트륨 등의 환원제를 사용하는 반응을 들 수 있다.
(6) 아미노화 또는 N-알킬화
알킬할라이드나 술포닐옥시기를 갖는 화합물은 다양한 아민류와 반응시킴으로써 아미노기를 갖는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 아미노기를 갖는 본 발명 화합물은 다른 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬기를 도입할 수 있다. 알킬화제로서는 알킬할라이드나 알코올의 유기 술폰산에스테르 등이 바람직하다.
반응은 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 케톤류(아세톤, 2-부타논 등), 아세토니트릴, 아세트산에틸, DMF, DMA 또는 NMP 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하에 내지 가열하에 혼합시킴으로써 행해진다. 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(7) 아미디노기 및 구아니디노기
아미디노기나 구아니디노기를 갖는 화합물은 이미 알려진 제조법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들면, 아미디노기를 갖는 화합물은 문헌 [일본 화학 회편 "실험 화학 강좌(제4판)" 20권(1992년)(마루젠)] 등에 기재된 방법을 적용하고, 구아니디노기를 갖는 화합물은 문헌 [A. R. Katritzky 외저 "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS"(Pergamon Press(1995))] 등에 기재된 방법을 적용하여, 각각 제조할 수 있다.
제4 제조 방법
Figure 112007077833087-PCT00014
(식 중, L2는 -S-저급 알킬을, L3은 -S-저급 알킬 또는 이미다졸을 나타냄)
공정 1
본 공정은 메틸케톤 유도체 (IX)와 화합물 (VI)을 염기 존재하에 반응시키고, 이어서 다양한 염기성 질소를 갖는 화합물 (VIII)로 처리함으로써, 1,3-디케톤 유도체 (X)을 얻는 공정이다. 반응은 리튬디이소프로필아미드(LDA) 등의 강염기 존재하에, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르류 등, 반응에 불활성인 용매 중 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다.
공정 2
본 공정은 1,3-디케톤 유도체 (X)을 염기 존재하에 이황화탄소(CS2)와 반응시키고, 이어서 요오드화메틸 등의 할로겐화 저급 알킬로 처리함으로써, L2, L3이 모두 -S-저급 알킬인 화합물 (XI)을 얻는 공정이다. 반응은 수소화나트륨(NaH) 등의 염기 존재하에, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등의 비양성자성 극성 용매 등, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 행할 수 있다. 본 반응에서는 불화칼륨과 같은 첨가제를 첨가하는 것이 유리한 경우도 있다. 또한, 상기한 일련의 조작에서, 이황화탄소(CS2) 대신에 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 사용함으로써, L2가 -S-저급 알킬이고, L3이 이미다졸인 화합물 (XI)을 얻을 수도 있다.
공정 3
본 공정은 2개의 이탈기를 갖는 화합물 (XI)과 디아민 화합물 (XII)를 반응시켜, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물을 얻는 공정이다.
반응은 에탄올 등의 알코올류, 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 비양성자성 극성 용매 등, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류하에 행할 수 있다.
본 발명 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 본 발명 화합물 (I)의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법인 조염(造鹽) 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 부분입체 이성질체염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1. GnRH 수용체 길항 작용 시험
본 발명 화합물의 GnRH 수용체 길항 작용을, 특허 문헌 1의 56 페이지 "1. GnRH 수용체 길항 작용 시험"의 기재에 따라, 125I-D-Trp6-LHRH의 인간 GnRH 수용체로의 결합을 50 ％ 저해하는 농도(IC50값)를 계산함으로써 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112007077833087-PCT00015
상술한 특허 문헌 1에는 프로파노일페닐의 페닐기 위의 치환기로서, 카르보닐기의 개시는 있지만 술포닐기의 개시는 없다. 따라서, "-SO2-R3으로 표시되는 기"의 유용성을 확인하기 위해, -CO-R3기를 갖는 비교 화합물과의 활성을 비교하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112007077833087-PCT00016
상기한 바와 같이, "-SO2-R3으로 표시되는 기"를 갖는 본 발명 화합물은 -CO-R3기를 갖는 비교 화합물보다 현저하게 강력한 GnRH 수용체 길항 활성을 나타내었다.
시험예 2. GnRH 유발 혈중 테스토스테론 상승 반응에 대한 길항 작용 시험
화합물의 생체 내에서의 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항 작용을, 래트에 GnRH를 투여하여 유발되는 혈중 테스토스테론의 상승 반응에 대한 저해 작용에 의해 평가하였다(특허 문헌 1 57 페이지). 실험에는 9주령의 위스타르(Wistar)계 웅성 래트(닛본 SLC)를 사용하였다. GnRH(펩티드연(硏), LH-RH(human))는 래트의 둔부의 근육 내에 투여하였다(30 ng/래트). 피검 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스(MC) 수용액에 용해 또는 현탁하고, GnRH 투여의 2 또는 6 시간 전에 3 ㎎/kg의 용량으로 경구 투여하였다. GnRH 투여 1 시간 후에 채혈하여, 혈청 중의 테스토스테론 농도를 특이적인 방사 면역 측정법(야트론사 RIA 키트)에 의해 측정하였다.
GnRH를 투여하지 않는 래트의 혈청 중 테스토스테론 농도를 Tn, 피검 화합물 대신에 용매를 투여한 래트의 혈청 중 테스토스테론 농도를 Tc, 피검 화합물을 투여한 래트의 혈청 중 테스토스테론 농도를 Ts로 하고, 수학식: IA=(Tc-Ts)/(Tc-Tn)×100에 의해 피검 화합물의 저해 활성(％)(IA)을 산출하였다(Tn까지 저하시킨 경우 IA=100 ％가 됨). 그 결과, 예를 들면 실시예 211, 302, 662 및 696의 화합물은 3 ㎎/kg 투여시의 저해 활성이 90 ％ 이상이었다.
이상의 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 강력한 GnRH 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 전립선암, 유방암, 자궁 내막증, 자궁 근종, 전립선 비대증 등의 다양한 성호르몬 의존성 질환의 예방ㆍ치료약으로서 유용하다는 것이 분명하다.
본 발명 화합물 (I) 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 접착제, 경점막 액제, 경점막 접착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태일 수도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트80(교꾸호 제조) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 공지된 부형제나 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용일 수도 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 분무 등의 형태일 수도 있다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100 ㎎/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 ㎎/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/kg이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.00O1 내지 10 ㎎/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 ㎎/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
이하, 실시예에 기초하여 본 발명 화합물 (I)의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않는다. 또한 원료 화합물의 제조 방법을 참고예에 나타낸다.
또한, 참고예, 실시예 및 후술하는 표 중 이하의 약호를 사용한다. Ex: 실시예 번호, REx: 참고예 번호, No: 화합물 번호, Dat: 물리 화학적 데이터(FA:FAB-MS(M+H)+, FN: FAB-MS(M-H)-, ES+: ESI-MS(M+H)+, ES-: ESI-MS(M-H)-, EI: EI-MS(M+), AP+: APCI-MS(M+H)+, AP-: APCI-MS(M-H)-, N1: DMSO-d6 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), N2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크의 δ(ppm), Sal: 염(HCl: 염산염, 무기재: 프리체)), Str: 구조식, pos: 치환 위치, Syn: 제조법(숫자만인 것은 동일하게 제조한 실시예 번호를, R을 붙인 숫자는 동일하게 제조한 참고예 번호를 각각 나타냄. 예를 들면, R1은 참고예 1과 동일한 것을 의미함), Not Isolated: 단리되지 않음, Me: 메틸, Et: 에틸, Pr: 프로필, iPr: 2-프로필, cPr: 시클로프로필, Bu: 부틸, tBu: tert-부틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, cBu: 시클로부틸, Ms: 메탄술포닐, Ts: p-톨루엔술포닐, Ph: 페닐, 2Py: 2-피리딜, 3Py: 3-피리딜, 4Py: 4-피리딜, 1Naph: 1-나프틸, 2Naph: 2-나프틸, Ac:아세틸, Piv: 피발로일, Bn: 벤질, 2Fur: 2-푸릴, 3Fur: 3-푸릴, 4THP: 테트라히드로피란-4-일, 2THF: 테트라히드로푸란-2-일, Pyra: 피라진-2-일, 2Thi: 2-티에닐, 3Thi: 3-티에닐. 또한, 치환기의 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 숫자가 복수개인 것은 복수의 치환을 나타낸다. 예를 들면 3,5-diMe-Ph는 3,5-디메틸페닐을 나타낸다.
참고예 1
2-메틸벤조이미다졸, 트리에틸아민 및 디옥산 혼합물 중에 3-플루오로벤조일클로라이드를 첨가하여 3 시간 동안 가열 환류한 후, 실온 중 방냉하였다. 모르폴린을 첨가하여 70 ℃에서 추가로 1 시간 동안 가열 교반한 후, 후처리하여 1-(3-플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)에타논을 얻었다.
참고예 2
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)에타논 및 3-(클로로술포닐)벤조일클로라이드를 디옥산 중에서 1 시간 동안 가열 환류한 후, 방냉하였다. 아세트산에틸로 희석하여 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 아세트산에틸로 희석하여 포화 중탄산 소다수 용액으로 세정하고, 이어서 물로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]벤젠술포닐클로라이드를 얻었다.
참고예 3
77 ％ m-클로로과벤조산의 클로로포름 용액에 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르보니트릴의 클로로포름 용액을 0 ℃에서 적하하고, 실온하에 3 시간 동안 교반하였다. 과잉의 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 후처리하여 테트라히드로- 2H-티오피란-4-카르보니트릴 1,1-디옥시드를 얻었다.
참고예 4
참고예 3에서 얻은 화합물을 에탄올 및 디에틸에테르 혼합액에 현탁하고, 0 ℃에서 염화수소를 30분간 취입하였다. 추가로 0 ℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하여 에틸테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복시이미데이트 1,1-디옥시드염산염을 얻었다.
참고예 5
포화 암모니아/에탄올 용액에, 참고예 4에서 얻은 화합물의 에탄올 현탁액을 O ℃에서 첨가하고, 실온하에 13 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복시이미드아미드 1,1-디옥시드염산염을 얻었다.
참고예 6
황산수소나트륨과 물의 혼합물에, 3,3,3-트리플루오로프로파날을 0 ℃에서 격하게 교반하여 첨가하고, 추가로 10분간 교반하였다. 시안화칼륨의 수용액을 적하하고, 추가로 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하에 반응한 후, 후처리ㆍ정제하여 4,4,4-트리플루오로-2-히드록시부탄니트릴을 얻었다.
참고예 7
2-메틸-3-니트로벤조산벤질에스테르의 아세트산 용액에 철분을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 아세트산에틸로 희석하여 포화 중탄산 소다수로 중화한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액을 0 ℃에서 적하하였다. 석출물을 여과 취출하여, 3-아미노-2-메틸벤조산벤질에스테르를 얻었다.
참고예 8
참고예 7에서 얻은 화합물의 아세트산(40 mL) 및 농염산(12.5 mL) 현탁액 중에 아질산나트륨(2.19 g)의 수용액(15 mL)을 0 ℃에서 적하하고, 30분간 교반하였다. 이산화황을 10분간 주입한 염화 구리(II)2수화물의 아세트산 현탁액 중에, 앞서 조정한 반응액을 0 ℃에서 적하하고, 실온하에 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 후처리ㆍ정제하여 3-(클로로술포닐)-2-메틸벤조산벤질에스테르를 얻었다.
참고예 9
참고예 8에서 얻은 화합물의 트리플루오로아세트산 용액을 60 ℃에서 17 시간 동안 가열 교반하에 반응하여, 3-(클로로술포닐)-2-메틸벤조산을 얻었다.
참고예 10
3-시아노벤조산의 메탄올 용액 중에 50 ％ 히드록실아민 수용액을 첨가하고, 11 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축하여 물로 희석한 후, 1 M 염산으로 pH 2 내지 3으로 조정하고, 석출물을 여과 취출하여 3-[(히드록시아미노)(이미노)메틸]벤조산을 얻었다. ES+: 181.
참고예 11
참고예 10에서 얻은 화합물, p-톨루엔술폰산 및 트리에톡시메탄의 혼합물을 30분간 가열 환류하였다. 방냉한 후 아세토니트릴로 희석하고, 불용물을 여과 취출하여 3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산을 얻었다. FA: 191.
참고예 71
2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-1-(3-플루오로페닐)에타논(1.50 g)의 디옥산(75 mL) 현탁액에, 실온에서 3-(클로로술포닐)-4-플루오로벤조일클로라이드(3.19 g)를 첨가하고, 110 ℃로 승온시켜 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 불용물을 여과 분별한 후 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 3:1)로 정제함으로써 5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(2.10 g)를 얻었다.
참고예 207
Ar 가스 기류하에 -78 ℃까지 냉각한 디이소프로필아민(3.08 mL)의 THF 무수물(30 mL) 용액에, 1.58 M n-부틸리튬-헥산 용액(13.8 mL)을 적하함으로써 LDA 용액을 제조하였다. 이 용액을 1회 -20 ℃까지 승온시키고, 재차 -78 ℃로 냉각한 후, 3-플루오로아세토페논(2.07 g)을 적하하여 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 이어서 3-(클로로술포닐)벤조일클로라이드(2.44 g)를 적하하여 15분간 교반하였다. 별도로 수소화나트륨(60 ％ 순도, 0.88 g)의 THF(40 mL) 용액에, 실온에서 2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드ㆍ염산염(3.05 g)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 0 ℃로 냉각하여 앞서 제조한 용액을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세ㆍ건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써 N-({3-[3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(2.17 g)를 얻었다.
참고예 208
N-({3-[3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(1.13 g)의 DMF(20 mL) 용액에 불화칼륨(3.30 g)을 첨가한 후, 0 ℃로 냉각하여 이황화탄소(1.06 g)를 적하하였다. 이어서 요오드화메틸(0.95 g)을 포함하는 DMF(4 mL) 용액을 적하한 후, 실온까지 승온시켜 15분간 교반하였다. 정제수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세ㆍ건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제함으로써, N-({3-[2-(3-플루오로벤조일)-3,3-비스(메틸티오)아크릴로일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(1.32 g)를 얻었다.
참고예 209
2-메톡시-3-니트로벤조산(9.80 g)의 DMF(150 mL) 용액에, 실온에서 벤질브로마이드(8.85 mL) 및 탄산칼륨(10.3 g)을 첨가하고, 70분간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸, 중탄산 소다수, 헥산을 첨가하여 분액 조작을 행하며, 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 건조 후 감압 증류 제거함으로써 벤질 2-메톡시-3-니트로벤조에이트(14.3 g)를 얻었다.
Figure 112007077833087-PCT00017
벤질2-메톡시-3-니트로벤조에이트(14.3 g)의 아세트산(150 mL) 용액에 철(13.9 g)을 첨가하고, 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후 감압 증류 제거하였다. 중탄산 소다수와 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 불용물을 여과 분별한 후 분액 조작을 행하며, 유기층을 분취하였다. 실온에서 4 N 염산/아세트산에틸 용액(12.5 mL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 감압 증류 제거하였다. 톨루엔으로 공비함으로써 벤질 3-아미노-2-메톡시벤조에이트염산염(14.4 g)을 얻었다. FA: 258
벤질 3-아미노-2-메톡시벤조에이트염산염(14.4 g)의 아세트산(110 mL), 염산(35 mL) 혼합 현탁액에, 내온을 0 ℃로 유지하여 아질산나트륨(3.55 g) 수용액(20 mL)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 별도로 0 ℃에서 아세트산(125 mL)에 이산화황 가스를 1 시간 동안 버블링한 후, 염화구리(II)ㆍ2수화물(2.09 g)을 첨가한 용액을 제조하였다. 여기에 앞서 제조한 디아조늄염 현탁액을 첨가하여 0 ℃에서 35분간, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 빙수에 붓고, 아세트산에틸-헥산(1:1)을 첨가하여 분액 조작을 행하며, 유기층을 정제수, 포화 식염수로 세정한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:4:1)로 정제함으로써, 벤질 3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤조에이트(12.9 g)를 얻었다.
Figure 112007077833087-PCT00018
벤질 3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤조에이트(12.9 g)의 트리플루오로아세트산(95 mL) 용액을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액부를 데칸트(decant)하여 감압 증류 제거하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 재차 증류 제거하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고, 톨루엔으로 세정, 건조함으로써 3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤조산(6.52 g)을 얻었다.
Figure 112007077833087-PCT00019
3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤조산(3.00 g)의 염화티오닐(4.37 mL) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드를 3 방울 첨가하고, 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비함으로써 3-(클로로술포닐)-2-메톡시벤조일클로라이드(3.22 g)를 얻었다.
참고예 210
3-플루오로-5-니트로벤조산(2.20 g)의 DMF(30 mL) 용액에, 10 ℃에서 탄산세슘(5.81 g)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이어서 벤질브로마이드(2.07 g)를 30분에 걸쳐서 적하하고, 추가로 10분간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후 감압증류 제거하였다. 에테르와 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 건조한 후 증류 제거함으로써 벤질 3-플루오로-5-니트로벤조에이트(3.11 g)를 얻었다. EI: 275
벤질 3-플루오로-5-니트로벤조에이트(3.11 g)의 아세트산(31 mL) 용액에 철(3.16 g)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다(발열하여 40 ℃까지 승 온시킴). 불용물을 여과 분별한 후 감압 증류 제거하였다. 중탄산 소다수와 아세트산에틸 및 셀라이트를 첨가하고, 불용물을 여과 분별한 후 분액 조작을 행하며, 유기층을 분취하였다. 실온에서 4 N 염산/아세트산에틸 용액(4 mL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 생성된 고체를 여과 분취함으로써 벤질 3-아미노-5-플루오로벤조에이트염산염(2.18 g)을 얻었다. FA: 246
벤질 3-아미노-5-플루오로벤조에이트염산염(2.18 g)의 아세트산(17 mL), 농염산(0.65 mL) 혼합 현탁액에, 내온을 5 내지 10 ℃로 유지하여 아질산나트륨(561 ㎎) 수용액을 적하하고, 1 시간 동안 교반하였다. 별도로 0 ℃에서 아세트산(100 mL)에 이산화황 가스를 1 시간 동안 버블링한 후, 염화 구리(II)ㆍ2수화물(330 ㎎)을 첨가한 용액을 제조하였다. 여기에 앞서 제조한 디아조늄염 현탁액을 첨가하여 0 ℃에서 1 시간, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 빙수에 붓고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하며, 유기층을 정제수, 포화 식염수로 세정한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제함으로써, 벤질 3-(클로로술포닐)-5-플루오로벤조에이트(2.30 g)를 얻었다.
Figure 112007077833087-PCT00020
벤질 3-(클로로술포닐)-5-플루오로벤조에이트(2.30 g)의 트리플루오로아세트산(18 mL) 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 액면에 부유하고 있는 유상 물질을 제거한 후, 용액부를 데칸트하여 감압 증류 제거하였다. 잔사에 헥산을 첨가하여 10분간 초음파를 가한 후, 생성된 고체를 여과 취출함으로써 3-(클로로술포닐)-5-플루오로벤조산(1.37 g)을 얻었다. EI: 238
3-(클로로술포닐)-5-플루오로벤조산(1.36 g)의 염화티오닐(2.03 g) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드를 1 방울 첨가하고, 75 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비함으로써 3-(클로로술포닐)-5-플루오로벤조일클로라이드(1.47 g)를 얻었다.
참고예 211
2-아미노-3-니트로벤조산(0.36 g)의 DMF(3 mL) 용액에, 벤질 N,N'-디시클로헥실이미드카르바메이트(0.82 g)를 첨가하고, 70 ℃로 승온시켜 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸-에테르(1:1) 용액을 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 중탄산 소다수 및 정제수로 차례로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸3:1)로 정제함으로써, 벤질 2-아미노-3-니트로벤조에이트(0.42 g)를 얻었다. FA: 273
벤질 2-아미노-3-니트로벤조에이트(0.38 g)의 에탄올-물(4:1) 용액(40 mL)에 철분(0.78 g) 및 염화암모늄(0.15 g)을 차례로 첨가하고, 격하게 교반하면서 20분간 가열 환류하였다. 불용물을 열시 여과하고, 여과액을 약 5분의 1까지 감압 증류 제거한 후, 중탄산 소다수를 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세ㆍ건조 후, 감압 증류 제거함으로써 벤질 2,3-디아미노벤조에이트(0.33 g)를 얻었다.
참고예 1 내지 11, 71, 207 내지 211의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 3 내지 18에 나타낸 참고예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 참고예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 중에 각각 나타낸다.
실시예 1
포름아미딘염산염(1.92 g)의 DMF(30 mL) 용액에 60 ％ 수소화나트륨(809 ㎎)을 첨가하고, 실온하에 15분간 교반하였다. 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]벤젠술포닐클로라이드(이하, 원료 화합물 A, 1.13 g)의 DMF(10 mL) 용액을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 과잉량의 염화암모늄 수용액 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후 감압하에 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제한 후, 디에틸에테르/n-헥산으로부터 결정화하여 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-N-(이미노메틸)벤젠술폰아미드(81 ㎎)를 얻었다.
실시예 2
글리신에틸에스테르염산염(733 ㎎) 및 트리에틸아민(0.73 mL)의 DMF(10 mL) 용액에 원료 화합물 A(300 ㎎)의 DMF(3 mL) 용액을 첨가하고, 실온하에 30분간 교반하였다. 물로 희석하고, 석출물을 여과 취출, 감압하에 건조하여 [({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노]아세트산에틸에스테르(505 ㎎)를 얻었다.
실시예 3
원료 화합물 A(300 ㎎)의 DMF(10 mL) 용액에 아미노아세토니트릴(177 ㎎)을 0 ℃에서 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반한 과잉량의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출물을 여과 취출하고, 감압하에 건조하여 N-(시아노메틸)-3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]벤젠술폰아미드(242 ㎎)를 얻었다.
실시예 4
원료 화합물 A(250 ㎎)의 피리딘(10 mL) 용액에 2-아미노피리딘(248 ㎎)을 첨가하고, 실온하에 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-N-피리딘-2-일벤젠술폰아미드(36 ㎎)를 얻었다.
실시예 5
3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]벤젠술폰아미드((이하, 원료 화합물 B, 500 ㎎), 아세트산 무수물(5 mL), 피리딘(10 mL) 및 DMF(20 mL) 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 중탄산 소다수로 세정하고, 이어서 물로 세정하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여 N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아세트아 미드(58 ㎎)를 얻었다.
실시예 6
원료 화합물 B(240 ㎎) 및 이소시안산이소프로필(0.4 mL)의 1-메틸-2-피롤리돈(6 mL) 용액에 60 ％ 수소화나트륨(21 ㎎)을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 1 M 염산으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 수세하여 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-N-[(이소프로필아미노)카르보닐]벤젠술폰아미드(14 ㎎)를 얻었다.
실시예 7
원료 화합물 B(797 ㎎), 시안산칼륨(994 ㎎), 아세트산(10 mL), 물(25 mL) 및 N-메틸피롤리디논(30 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 31 시간 동안 가열 교반하였다. 실온하에 방냉한 후 물을 첨가하고, 불용물을 여과 취출하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 디에틸에테르로 세정하여 N-(아미노카르보닐)-3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]벤젠술폰아미드(15 ㎎)를 얻었다.
실시예 8
실시예 2에서 얻은 화합물(300 ㎎)의 THF(10 mL) 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액(3.1 mL)을 첨가하고, 실온하에 3.5 시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에 증류 제거하고, 1 M 염산을 과잉량 첨가하고, 석출물을 여과 취출, 감압하에 건조 하여 [({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노]아세트산(250 ㎎)을 얻었다.
실시예 9
[({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노](이미노)아세트산(40 ㎎)의 DMF(5 mL) 용액에 디메틸아민염산염(31 ㎎), 트리에틸아민(0.05 mL), HOBt(51 ㎎) 및 WSCㆍHCl(73 ㎎)을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, 2-[({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노]-2-이미노-N,N-디메틸아세트아미드(28 ㎎)를 얻었다.
실시예 10
N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복시이미드아미드(205 ㎎)의 아세토니트릴(5 mL) 용액에 0 ℃에서 벤질피페라진-1-카르복실레이트(1.37 g)를 첨가하고, 3일간 가열 환류하였다. 방냉한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻은 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제하여, 벤질 4-[[({3-[3-(3,5-디플 루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노](이미노)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(76 ㎎)를 얻었다.
실시예 11
실시예 10에서 얻은 화합물(205 ㎎)의 에탄올(20 mL) 용액에, 10 ％ Pd-C(210 ㎎)를 첨가하고, 1기압 수소 분위기하, 실온하에 19 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)피페라진-1-카르복시이미드아미드(46 ㎎)를 얻었다.
실시예 12
N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드(90 ㎎)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(15 중량％ 디클로로메탄 용액, 0.73 mL)을 첨가하고, 실온하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 수세하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-옥소프로판이미드아미드(57 ㎎)를 얻었다.
실시예 13
2-클로로-N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)에탄이미드아미드(181 ㎎)의 DMF(5 mL) 용액에, 2 M 디메틸아민/THF 용액(0.85 mL)을 첨가하고, 실온하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-(디메틸아미노)에탄이미드아미드(76 ㎎)를 얻었다.
실시예 14
1-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)에타논(865 ㎎), 트리에틸아민(1.6 mL) 및 2-메톡시에틸에테르(10 mL) 혼합물에, 3-[(디메틸아미노)술포닐]벤조일클로라이드(1.97 g)를 첨가하고, 110 ℃에서 30분간 가열 교반하였다. 물(0.06 mL)을 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 방냉한 후 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드(391 ㎎)를 얻었다.
실시예 15
60 ％ 수소화나트륨의 DMF(20 mL) 현탁액에 원료 화합물 B(500 ㎎)를 첨가하고, 실온하에 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈(0.48 mL)을 첨가하고, 추가로 실온하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성된 석출물을 여과 분취하여 (1E)-N'-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-N,N-디메틸에탄이미드아미드(267 ㎎)를 얻었다.
실시예 16
N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시에탄이미드아미드(225 ㎎)의 피리딘(5 mL) 용액에 아세트산 무수물(90 ㎎)을 첨가하고, 실온하에 2 시간 동안 교반하였다. 과잉량의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 결정화하여, 2-[({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)아미노]-2-이미노에틸아세트산(150 ㎎)을 얻었다.
실시예 17
N-({3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(5-니트로-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)에탄이미드아미드(845 ㎎)의 아세트산에틸(150 mL) 현탁액에 10 ％ Pd-C(85 ㎎)를 첨가하고, 1기압 수소 분위기하, 실온하 에 22 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 에탄올로 세정하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 결정화하여, N-({3-[2-(5-아미노-1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)에탄이미드아미드(667 ㎎)를 얻었다.
실시예 18
N-[(3-{2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-[3-(메틸술파닐)페닐]-3-옥소프로파노일}페닐)술포닐]에탄이미드아미드(100 ㎎)의 디클로로메탄(10 mL) 현탁액에, -20 ℃에서 77 ％ m-클로로과벤조산(132 ㎎)을 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 과잉량의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=60:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 결정화하여, N-[(3-{2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-[3-(메탄술포닐)페닐]-3-옥소프로파노일}페닐)술포닐]에탄이미드아미드(64 ㎎)를 얻었다.
실시예 19
N-({3-[3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]페닐})에탄이미드아미드(500 ㎎)의 DMF(25 mL) 용액에 포름산암모늄(260 ㎎) 및 10 ％ Pd-C(250 ㎎)를 첨가하고, 실온하에 3 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정하여 N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤조이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-피 리딘-4-일프로파노일]페닐}술포닐)에탄이미드아미드(372 ㎎)를 얻었다.
실시예 532
N-[(3-{2-[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]-3,3-비스(메틸티오)아크릴로일}페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(370 ㎎)의 EtOH(20 mL) 용액에 1,2-페닐렌디아민(81 ㎎)을 첨가하고, 13 시간 동안 가열 환류하였다. 방냉한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제한 후, 아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정하여, N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(310 ㎎)를 얻었다.
실시예 533
N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(127 ㎎)의 EtOH/디옥산(2:1) 혼합 용액(4 mL)에, 빙냉하에 4 N-HCl/아세트산에틸(0.09 mL)을 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사에 중탄산 소다수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(18 ㎎)를 얻었다.
실시예 696
(2R)-2-히드록시프로판이미드아미드ㆍ염산염(1.65 g)의 THF(70 mL) 현탁액에 실온에서 수소화나트륨(579 ㎎)을 첨가하고, 60 ℃로 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로벤젠술포닐클로라이드(2.10 g)의 THF(35 mL) 용액을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후, 정제수와 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제함으로써 (2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드(1.95 g)를 얻었다.
실시예 1 내지 19, 532, 533 및 696의 방법과 동일하게 하여 후술하는 표 19 내지 57에 나타낸 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조, 제조법 및 물리 화학적 데이터를 표 중에 나타낸다.
또한, 표 58 내지 70에 본 발명의 별도의 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에게 있어서 자명한 방법 또는 이들 변법을 이용함으로써 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 표 58 내지 70에서는 R3기로서 이하의 약호를 이용한다.
C2: -NH(CH2)2OH, C3: -NH(CH2)3OH, GN: -N=C(NH2)2,
Figure 112007077833087-PCT00021
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Figure 112007077833087-PCT00088
Figure 112007077833087-PCT00089
본 발명 화합물은 강력한 GnRH 수용체 길항 작용 뿐만 아니라 우수한 경구 활성을 갖기 때문에, 성호르몬 의존성 질환, 특히 GnRH가 관여하는 질환, 예를 들면 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증, 자궁 근종 등의 치료약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007077833087-PCT00090
    (식 중,
    A: 치환될 수도 있는 아릴 또는 치환될 수도 있는 헤테로아릴,
    B환: 벤젠환 또는 티오펜환,
    C환: 벤젠환 또는 환 내에 이중 결합을 가질 수도 있는 5 내지 7원 지방족 탄화수소환,
    R1: 동일하거나 서로 상이하고, 할로겐, 치환될 수도 있는 탄화수소기, -O-(치환될 수도 있는 탄화수소기), 치환될 수도 있는 헤테로환기, -S-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -CO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -CO2-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -0-CO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -SO-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -SO2-(치환될 수도 있는 탄화수소기), -NO2, -CN, -CO2H, 치환될 수도 있는 카르바모일, 치환될 수도 있는 술파모일 또는 치환될 수도 있는 아미노기,
    R2: 동일하거나 서로 상이하고, 할로겐, R0, -O-R0 또는 할로겐화 저급 알킬,
    m, n: 동일하거나 서로 상이하고, 0, 1 또는 2,
    R3: R0, -OH, -O-치환될 수도 있는 헤테로아릴, -N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75),
    Figure 112007077833087-PCT00091
    또는 R2와 함께 일체가 되어 -N=C(R45)-NH- 또는 -NH-C(R45)=N-,
    D환: 치환될 수도 있는 하기 군으로부터 선택되는 헤테로환,
    Figure 112007077833087-PCT00092
    R0: 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬,
    R00: 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬렌,
    k: 1, 2, 3 또는 4,
    p: 0, 1 또는 2,
    R41, R42 및 R43: 동일하거나 서로 상이하고, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -CHO, -CO-(치환될 수도 있는 저급 알킬), 치환될 수도 있는 시클로알킬, -CO2H, -CO2-R0, -CONH2, -CO-NH(R0), -CO-N(R0)2, -R00-CONH(R0), -R00-CON(R0)2, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 헤테로환기, -R00-O-아릴, -R00-SO-R0, -R00-SO2-R0, -R00-N(OH)-R0 또는 -R00-N(O-R0)-R0,
    R44 및 R45: 동일하거나 서로 상이하고, R0 또는 -R00-아릴,
    R51 및 R52: 동일하거나 서로 상이하고, H, 치환될 수도 있는 저급 알킬, -R00-(치환될 수도 있는 시클로알킬), -R00-(치환될 수도 있는 아릴), 치환될 수도 있는 헤테로아릴, -CO-R0, -CO2-R0, -OH, -O-R0, -O-벤질, -R00-O-R00-OH 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬,
    R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 및 R74: 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 R0,
    R56, R59, R66, R69 및 R71: 동일하거나 서로 상이하고, H, R0 또는 -CO-R0,
    R60: H, R0, -R00-OH 또는 -CO-R0,
    R62: H, R0, -O-R0 또는 -O-벤질,
    R63: H, R0, -NH2 또는 -CO-R0,
    R65: H, R0, -R00-OH, -CONH2 또는 -CO-R0,
    R75: H, R0, -R00-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴,
    또한,
    R54와 R41, R57과 R58, R61과 R42, R68과 R44, R62와 R63, R62와 R65, 및 R63과 R65가 각각 일체가 되어, 옥소기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌을 형성할 수도 있되,
    단, A가 -CH(OH)-CH2-OH로 치환된 페닐이며, m 및 n이 모두 0일 때, R3은 -N(CH3)2 이외의 기를 의미함)
  2. 제1항에 있어서, C환이 벤젠환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, B환이 벤젠환인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 치환될 수도 있는 페닐, 치환될 수도 있는 나프틸, 치환될 수도 있는 티에닐, 치환될 수도 있는 피리딜, 치환될 수도 있는 티아졸릴, 벤 조푸라닐 또는 디히드로벤조푸라닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 -N(R51)(R52) 또는 하기 군으로부터 선택되는 기인 화합물.
    Figure 112007077833087-PCT00093
  6. 제5항에 있어서, m이 0인 화합물.
  7. 하기 화학식 Ia로 표시되는 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007077833087-PCT00094
    (식 중,
    A1: 하기 G군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐 또는 치환될 수도 있는 티에닐,
    G군: 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬,
    R2a: 할로겐, 저급 알킬 또는 -O-저급 알킬,
    R3a, R3b: 동일하거나 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬,
    R4: H, -C(=O)-저급 알킬 또는 -C(=O)-헤테로아릴,
    n1: 0 또는 1임)
  8. 제1항에 있어서, (2R)-N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    N-({3-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
    N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-메틸페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    N-({5-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴) -3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[3-(3,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[3-(3-클로로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소-3-(2,4,5-트리플루오로페닐)프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    N-({5-[3-(2,5-디플루오로페닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드,
    (2R)-N-({5-[3-(5-클로로-2-티에닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시프로판이미드아미드,
    N-({5-[3-(5-클로로-2-티에닐)-2-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-일리덴)-3-옥소프로파노일]-2-플루오로페닐}술포닐)-2-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제인 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료약인 의약 조성물.
  12. 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료약의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물의 용도.
  13. 제1항에 기재된 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 전립선 비대증, 유방암, 자궁 내막증 및/또는 자궁 근종의 치료 방법.
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