MX2007011997A

MX2007011997A - Derivado de propan-1,3-diona o una sal del mismo.

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Publication number: MX2007011997A
Application number: MX2007011997A
Authority: MX
Inventors: Isao Kinoyama; Masaaki Hirano; Eiji Kawaminami; Shunichiro Matsumoto; Kei Ohnuki; Toshiyuki Kusayama; Tatsuhisa Takahashi; Hirofumi Yamamoto; Kazuhiko Osoda; Takashi Shin; Takanori Koike; Itsuro Shimada; Hiroyuki Hisamichi
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2007-12-07

Abstract

Esta destinado para proporcionar un compuesto util como un antagonista del receptor de GnRh. Los inventores ademas investigaron derivados de propan-1,3-diona. Como resultado, se confirmo que un compuesto que tiene un anillo benceno o un anillo tiofeno sustituido con un grupo representado por -SO2-R3 en un derivado de propan-1,3-diona que tiene 2-(1,3-dihidro-2H-benzimida zol-2-ilideno) tiene un efecto antagonistico del receptor de GnRh excelente y realizaron la presente invencion. Debido a que el compuesto de la presente invencion tiene un efecto antagonistico del receptor de GnRh potente, es util para el tratamiento de enfermedades dependientes de la hormona sexual, particularmente enfermedades relacionadas con la GnRh. Ademas, debido a que el compuesto de la presente invencion tiene una estabilidad metabolica excelente en un humano y pocas interacciones del farmaco, por lo tanto tiene caracteristicas preferibles como un farmaceutico utilizado para las enfermedades mencionadas anteriormente.

Description

DERIVADO DE PROPAN-1 ,3-DlONA O UNA SAL DEL ISSVÍO Campo del Invento La presente invención se refiere a un derivado de propan-1,3-diona útil como farmacéutico, especialmente como un agente terapéutico para enfermedades dependientes de la hormona sexual. Antecedentes del Invento Es conocido que la hormona hipotalámica o la hormona pituitaria toma parte en un sistema de control de la secreción de hormonas periféricas. En general, la secreción de la hormona pituitaria anterior es regulada por la secreción que estimula las hormonas o por la secreción que suprime las hormonas secretadas desde su centro superior, hipotálamo, u hormonas periféricas secretadas de los órganos blanco de las hormonas respectivas. La hormona liberadora de gonadotropina (de aquí en adelante, abreviado como GnRH; también, GnRH se refiere como la hormona liberadora de hormona luteinizante; LHRH) es conocida como una hormona que controla la secreción de las hormonas sexuales en la posición más alta, y regula la secreción de la hormona luteinizante (de aquí en adelante, abreviado como LH), la hormona que estimula el folículo (de aquí en adelante, abreviado como FSH), y las hormonas sexuales en las gónadas a través de su receptor específico (de aquí en adelante, abreviado como receptor de GnRH) que está presente en la pituitaria anterior (Horumon to Rinsyo (Hormonas y Medicina Clínica), resorte extra número, 46, 46-57 (1998)). Un agonista específico y selectivo para el receptor de GnRH es esperado por ser un fármaco para prevenir y tratar enfermedades dependientes de la hormona sexual (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, fibroide uterina, etc.), ya que regula la acción de GnRH y controla la secreción de las hormonas de LH, FSH y sexuales inferiores (Horumon to Rinsyo (Hormonas y Medicina Clínica), resorte extra número, (1998), ibid.; Cáncer Res. 1, 293-297 (1941); Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87, 7100-7104 (1990)). En la presente, compuestos peptídicos, cetrorelix (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) y abarelix (J. Urol. 167, 1670-1674, 2002) se colocaron en el mercado como antagonistas del receptor de GnRH, y a partir de esta información, los farmacéuticos capaces de controlar la secreción de hormonas sexuales son también esperados como agentes terapéuticos para la hiperplasia prostética benigna (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831). Por otro lado, como compuestos no peptídicos que tienen un efecto antagonista del receptor de GnRH, por ejemplo, un derivado de uracilo, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005) fue bajo pruebas clínicas, pero su desarrollo fue interrumpido. La Referencia de Patente 1 describe que un derivado de propan-1 ,3-diona tiene un efecto antagonista del receptor de GnRH. [Fórmula 1 ] (En la fórmula, A y B son iguales o diferentes, cada una representa un anillo arilo opcionalmente sustituido o anillo hetero opcionalmente sustituido; para los detalles, se refiere para la publicación anterior). Sin embargo, no hay descripción de un grupo sulfonilo sustituido (-SO2-R3) como el sustituyente en el anillo A o el anillo B o la descripción de compuestos específicos que tiene tal grupo Además, la Referencia de Patente 2 publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud describe que un derivado de propan-1 ,3-diona tiene un efecto antagonístico del receptor de GnRH. [Fórmula 2] (En la fórmula, el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente sustituido, un anillo piridina opcionalmente sustituido, o un anillo tiofeno, y el anillo B representa un anillo benceno o tiofeno; para los detalles, se refiere para la publicación anterior). Sin embargo, la estructura difiere del compuesto de la presente invención en que el antecedente tiene un sustituyente derivado de un grupo 1 -hidroxialquilo en el anillo B. Referencia de Patente 1: Publicación Internacional No. de folleto 02/02533 Referencia de Patente 2: Publicación Internacional No. de folleto 05/118556 Breve Descripción de la Invención PROBLEMAS PARA SER RESUELTOS POR LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso útil como un farmacéutico que presenta un excelente efecto antagonístico del receptor de GnRH in vivo, especialmente como un agente terapéutico para el cáncer de próstata, hiperplasia prostética benigna, etc. MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS Los presentes inventores tienen además estudiado derivados de propan-1 ,3-diona. Como resultado, tienen confirmado que los derivados de propan-1 ,3-diona que tienen 2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno) que tienen un anillo benceno o un anillo tiofeno sustituido con un grupo de -SO2-R3 tienen un efecto antagonístico excelente del receptor de GnRH y una actividad excelente a través de la administración oral, y han realizado la presente invención. Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente: [1] Un derivado de propan-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 3] (en donde los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A: arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, anillo B: anillo benceno o anillo tiofeno, anillo C: anillo benceno o anillo de hidrocarburo alifático de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente un enlace doble en el anillo, R1: igual o diferente, representando cada uno halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, -O-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, -S-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -O-CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -SO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -SO2-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -NO2, -CN, -CO2H, grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo opcionalmente sustituido, o amino opcionalmente sustituido, R2: igual o diferente, representando cada uno halógeno, R°, -O- R° o halógeno-alquilo inferior, m, n: iguales o diferentes, indicando cada uno 0, 1 ó 2, R3: R°, -OH, -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75), [Fórmula 4] o, tomados junto con R2, -N = C(R45)-NH- o -NH-C(R45) = N-, anillo D: anillo hetero opcionalmente sustituido seleccionado del siguiente grupo: [Fórmula 5] — N NH <!• - -V_ys<0)" ~V m -o.

R : igual o diferente, representando cada uno alquilo inferior, R00: igual o diferente, representando cada uno alquileno inferior, k: 1, 2, 3 04, p: 0, 1 ó 2, R41, R42 y R43: iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CHO, -CO-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -CO2H, -CO2-R°, -CONH2, -CO-NH(R°), -CO-N(R°)2, -R00-CON H (R°), -R00-CON(R°)2, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, -R00-O-arilo, -R00-SO-R°, -R00-SO2-R°, -R00-N(OH)-R° o -R00-N(O-R0)-R°, R44 y R45: ¡guales o diferentes, representando cada uno R° o -R00-arilo, R51 y R52: iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -R00-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -R00(arilo opcionalmente sustituido), heteroarilo opcionalmente sustituido, -CO-R0, -CO2-R°, -OH, -O-R°, -O-bencilo, -R00-O-R00-OH o cicloalquilo opcionalmente sustituido, R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 y R74: iguales o diferentes, representando cada uno H o R°, R56 R59 R66 R69 y R??. ¡gua|es 0 diferentes, representando cada uno H, R° o -CO-R0, ,60. H, Rc -R?u-OH o -CO-Ru, R62: H, R° -O-R° o -O-bencilo, R63: H, R° -NH2 o -CO-R0, R65: H, R° -R00-OH, -CONH2 o -CO-R0, R'D: H, Rl -R ,00 -arilo, arilo o heteroarilo, RS4 y R4\ Rs' y R3e, Rbl y R >442¿, D R608B y R44, Ra¿ y R ,6b3J, r R-,6b2¿ y R03, y R63 y R65, tomados juntos cada uno, pueden formar alquileno inferior opcionalmente sustituido con un grupo oxo; con la condición de que, cuando A es fenilo sustituido con -CH(OH)-CH2-OH, y cuando m y n son ambos 0, entonces R3 significa un grupo excepto -N(CH3)2, lo mismo se aplicaría de aquí en adelante); [2] El compuesto de [1], en donde el anillo C es un anillo benceno; [3] El compuesto de [2], en donde el anillo B es un anillo benceno; [4] El compuesto de [3], en donde A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo o dihidrobenzofuranilo; [5] El compuesto de [4], en donde R3 es -N(R51)(R52) o un grupo seleccionado de los siguientes: [Fórmula 6] [6] El compuesto de [5], en donde m es 0; [7] Un derivado de propan-1 ,3-diona de la fórmula general [la] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 7] (en donde los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A1: fenilo o tienilo opcionalmente sustituido con iguales o diferentes de uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo G: Grupo G: halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior, R ,2a halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior, R3a, R3b: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo inferior, R4: H, -C( = O)-alquilo inferior o -C( = O)-heteroarilo, n1: 0 ó 1); [8] El compuesto de [1] seleccionado del siguiente grupo: (2R)-N-({3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({3-[2-(1 , 3-d i hidro-2H-benzi midazol-2-i I iden)-3-(3-f luorofenil )-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, N-({5-[2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluorofenil)- 3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-metilfenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[2-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol- 2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(3-clorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxo-3- (2,4,5-trifluorofenil)propanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluoro- 4-metilfenil)-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(2,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol- 2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[3-(2, 5-d if luorofenil )-2-(1, 3-d i hidro-2 H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofeníl}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(5-cloro-2-tienil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[3-(5-cloro-2-tienil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida; [9] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de [1] como un ingrediente activo; [10] La composición farmacéutica de [9], la cual es un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); [11] La composición farmacéutica de [10], que es un agente terapéutico para el cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino; [12] Uso del compuesto de [1], para la fabricación de un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o un medicamento para tratar cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino; [13] Un método para tratar cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de [1] a un paciente. RESULTADOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención tienen un efecto antagonístico del receptor GnRH potente y adicionalmente una actividad oral excelente, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la hormona sexual, especialmente enfermedades relacionadas con GnRH, por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis, fibroide uterino, etc. Además, los compuestos de la presente invención tienen una estabilidad metabólico excelente en interacciones humanas y poco fármaco, y por lo tanto tienen características preferibles como farmacéuticos para usarse para las enfermedades anteriores. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se describe en detalle en adelante. En esta descripción, "alquilo" y "alquileno" significan cadenas de hidrocarburo saturadas, lineales o ramificadas. "Alquilo inferior" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, etc. "Alquileno inferior" significa un grupo divalente derivado del "alquilo inferior" anterior al eliminar cualquier átomo de hidrógeno, de preferencia un alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, de más preferencia metileno, etileno, metilmetileno, y propileno. "Alquenileno inferior" es un alquenileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble, que incluye concretamente vinileno, propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, etc. "Alquinileno inferior" es un alquinileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple. "Halógeno" incluye F, Cl, Br e I, de preferencia F, Cl. "Halógeno-alquilo inferior" significa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y sustituido con al menos un halógeno, de preferencia un alquilo de C.-6 sustituido con al menos un F, de más preferencia fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y trif I u oroeti lo . "Cicloalquilo" es un cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser puenteado. De preferencia, es un cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, se más preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye un grupo fenilo fusionado con "cicloalquilo", por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo. De preferencia, es fenilo o naftilo, de más preferencia fenilo. "Grupo hidrocarburo" es un grupo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono con átomos de hidrógeno, e incluye el alquilo, cicloalquilo y arilo mencionados anteriormente, así como arilo-alquileno inferior-, arilo, alquenileno inferior-, arilo-alquinileno inferior-, cicloalquilo-alquileno inferior-, cicloalquilo-alquenileno inferior- y cicloalquilo-alquinileno inferior-. "Anillo de hidrocarburo alifático de 5 a 7 miembros" significa un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 5 a 7 átomos de carbono con átomos de hidrógeno, y concretamente incluye ciclopentano, ciciohexano y cicloheptano. "Heteroarilo" es un término genérico para un grupo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado de O, S y N (heteroarilo monocíclico), y un heteroarilo bicíclico formado a través de la condensación de heteroarilos monocílicos o un anillo de benceno y heteroarilo monocíclico, en el cual el átomo en el anillo, S o N puede oxidarse para formar un óxido o dióxido. El arilo monocíclico concretamente incluye piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tri azi n ¡ lo , imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo. Incluye además un tautómero de 2-hidroxipiridilo como 2-oxo-1 H-pi rid i lo. Se prefieren tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo. El heteroarilo bicíclico concretamente incluye benzotienilo, benzofurilo, indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo. Se prefieren benzofurilo y benzotienilo. "Grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionado de O, S y N; e incluye un grupo cíclico saturado, el heteroarilo mencionado anteriormente y un grupo cíclico parcialmente hidrogenado del mismo. Por ejemplo, incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tienilo, furilo, dioxanilo, dioxolanilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pi razol id i n i I o , ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, tritianilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, tetrahidrobenzimidazolilo, cromanilo, cromonilo (4-oxo-4H-1 -benzopiranilo), benzimidazolonilo (2,3-dihidro-2-oxobenzimidazolilo), 2-oxo-1 H-piridilo. Se prefiere un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros; y son más preferidos furilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o piridilo. "Acilo" incluye HCO-, grupo hidrocarburo-CO-, grupo heterocíclico-CO-, grupo heterocíclico-CO-, grupo heterocíclico-alquenileno-CO-, grupo heterocíclico-alquinileno-CO-, grupo hidrocarburo-CS-, grupo heterocíclico-CS-, grupo heterocíclico-alquileno-CS-, grupo heterocíclico-alquenileno-CS-, grupo heterocíclico-alquinileno-CS-. Se prefieren HCO-, grupo hidrocarburo-CO- y grupo heterocíclico-CO-; y más preferidos son HCO-, acetilo, propionilo, benzoilo, nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinilcarbonilo o piperidilcarbonilo. "Opcionalmente sustituido" significa "insustituido" o "que tiene iguales o diferentes de uno a cinto sustituyentes". En caso donde el grupo tiene sustituyentes plurales, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. De manera similar, cuando m y/o n es 2, entonces dos R1 y/o dos R2 pueden ser iguales o diferentes. El sustituyente en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es de preferencia-OH, -NO2, -CO2H, halógeno, arilo, grupo heterocíclico, R1013SiO-, R101-T101-. De esta forma, R101 es (1) H, (2) cicloalquilo de C3-8, (3) grupo heterocíclico, (4) alquilo de C...0 opcionalmente sustituido con [arilo de C6-?4 opcionalmente sustituido con un grupo R102, -OH, -NO2, -CO2H, halógeno, grupo heterocíclico, -CO-alquilo de CMO O -CO-O-alquilo de C1-10], (5) arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con [-OH, -CN, -NO2, halógeno o - NR 103 CO-alquilo de CMO]; R 102 es halógeno, -NO2, -OH, -CO2H, -O-alquilo de Ci. 10 -CO-O-alquilo de C?-?0; R103 es (a) H, (b) cicloalquilo de C3.8, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo de CMO opcionalmente sustituido con [arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con un grupo R102, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo de R102, -OH, -NO2, -CO2H, halógeno, grupo heterocíclico, -CO-alquilo de CMO, -O-alquilo de C?-10 o -CO-O-alquilo de C1.10], (e) arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con [-OH, -CN, -NO2, halógeno o -NR104-CO-alquilo de C 0]; R104 es (a) H, (b) cicloalquilo de C3-8, (c) grupo heterocíclico, (d) alquilo de CM0 opcionalmente sustituido con [-CO2H, -CO-O-alquilo de CM0, arilo de C6-14 o grupo heterocíclico], (e) arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con [-OH, -CN, -NO2 o halógeno]; T101 es -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CO-NR103-, -NR103- CO- o -NR103-. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. De estos, el sustituyente en "alquilo inferior opcionalmente sustituido" es de más preferencia halógeno, -OH, -O-R°, -O-CO-R°, -S-R°, -CO-R0, -O-CO-arilo, -O-SO2-R°, -O-SO2-arilo, -O-SO2-t?lilo, -N3, -NH2, -NH(R°), -N(R°), -N(R°)2, -CN, -CO2H, -CO2-R°, -CONH2, cicloalquilo, arilo; aún de más preferencia halógeno, -OH, -O-R°, -S-R°, cicloalquilo, arilo. El sustituyente en "arilo opcionalmente sustituido" es de más preferencia halógeno, R°, -OH, -O-R°, -S-R°, halógeno-alquilo inferior. El sustituyente en "cicloalquilo opcionalmente sustituido" es de más preferencia R°, -OH, -O-R°. El sustituyente en "anillo heterocíclico opcionalmente sustituido" es de preferencia (1) cicloalquilo de C3-8, (2) arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con alquilo de CMO-O-, (3) grupo heterocíclico, (4) alquilo de C?_10 opcionalmente sustituido con [arilo de C6-?4 opcionalmente sustituido con un grupo de R106, -OH, -NO2, halógeno, grupo heterocíclico, -NR101R103, -O-alquilo de C?.?o, -CO-grupo hidrocarburo o -CO-grupo heterocíclico]. De más preferencia, es halógeno, R°, -OH, -O-R°, -R00-OH, -CO-R°, -CO2-R°, -CO2-R°, halógeno-alquilo inferior, -O-R00-arilo, -CO2-R00-arilo, arilo, heteroarilo; aún de más preferencia halógeno, R°, -OH, -O-R°, -R00-OH, halógeno-alquilo inferior, -O-bencilo, heteroarilo. El sustituyente en "heteroanillo opcionalmente sustituido" para el anillo D es de preferencia -OH, R°, -NH2, -R00-OH, halógeno-alquilo inferior.

"Carbamoilo opcionalmente sustituido", "sulfamoilo opcionalmente sustituido" o "grupo amino opcionalmente sustituido" significa que uno o dos átomos de hidrógeno sobre el átomo de nitrógeno en la presente puede ser sustituido con cualquier otro grupo, en el cual los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes. Para los sustituyentes, son preferidos el grupo descrito para los sustituyentes en "heteroanillo opcionalmente sustituido". El sustituyente en "arilo opcionalmente sustituido" y "heteroarilo opcionalmente sustituido" para el anillo A es de preferencia (1) -CN, (2) -NO2, (3) halógeno, (4) -OH, (5) -CO2H, (6) -T10 -[alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido con (-OH, halógeno, grupo heterocíclico, arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con halógeno, -NR101R103, -CO-R101, -CO-T101-R101 o -T101-R101 )], (7) -CO-[grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido con un grupo de R105], (8) -CO-[grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo de R105], (9) -O-[acilo opcionalmente sustituido con un grupo de R105], (10)-NR106R107, o (11) -CO-NR 06R107. En este, T104 es un enlace, -O-, -CO-O- o -O-CO-; R 05 es -OH, -CO2H, -CN, -NO2, halógeno, grupo heterocíclico, -NR1G1R103, alquilo de CMO opcionalmente sustituido con halógeno, -O-alquilo de C O, -CO-O-alquilo de CL O, arilo de C6-?4 opcionalmente sustituido con [alquilo de Ci. ?o, -O-alquilo de C O O -NR101-acilo], acilo, -NR 01-acilo, o - NR101-SO2-(arilo de C6-14 opcionalmente sustituido con alquilo R?o6 y R?o7 son ¡gua|es 0 diferentes, representando cada uno H o un grupo de R105. Lo mismo se aplicará de aquí en adelante. Además, se describen modalidades preferidas de la presente invención más adelante. (1) El anillo A es de preferencia, fenilo, naftilo, piridilo, pirazilo, tiazolilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo o tienilo opcionalmente sustituido; de más preferencia, fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo o tienilo opcionalmente sustituido; aún de más preferencia, fenilo, naftilo, piridilo o tienilo opcionalmente sustituido. El sustituyente en el anillo A es de preferencia halógeno, R°, -O-R°, -OH, -O-arilo, -S-R°, -SO2-R°, -CO-R0, arilo, heteroarilo, -CN, halógeno, alquilo inferior; de más preferencia halógeno, R°, -O-R0, -OH, -S-R°, arilo, halógeno-alquilo inferior; aún de más preferencia F, Cl, R°, -O-R°, halógeno-alquilo inferior. (2) m es de preferencia 0 ó 1, de más preferencia 0. R1 es de preferencia halógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, -O-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -S-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -NO2, grupo amino opcionalmente sustituid; de más preferencia halógeno, R°, -O-R°; aún de más preferencia halógeno. (3) n es de preferencia 0 ó 1. R es de preferencia halógeno, R°, -O-R°; de más preferencia halógeno, R°; aún de más preferencia F. Considerando su posición, el sustituyente R2 está de preferencia en la posición orto o para con relación al grupo -SO2-R3; de más preferencia en la posición orto. (4) -SO2-R3 de preferencia enlaza a la posición meta con relación a la cadena de propanoilo. (5) R3 es de preferencia R°, -N(R51)(R52), [Fórmula 8] de más preferencia, R°, -N(R51 )(R52), fórmula (i), fórmula (ii), fórmula (iii), fórmula (iv); aún de más preferencia fórmula (i), fórmula (iii). Otra modalidad preferida de R3 es el siguiente heteroanillo, y el anillo puede ser sustituido con un grupo seleccionado de -OH, R°, -NH2, -R00-OH, halógeno-alquilo inferior. [Fórmula 9] -o (6) R41 y R42 son de preferencia H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CO-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, -CONH2, heteroanillo opcionalmente sustituido, -R00-N(OH)-R°, -R00-N(O-R°)-R°; de más preferencia H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CO-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido; aún de más preferencia alquilo inferior opcionalmente sustituido. El sustituyente en "alquilo inferior opcionalmente sustituido" para R41 y R42 es de preferencia -NH2, -N(R°)2, -OH, -O-R°, -O-CO-R0, -O-CO-heteroarilo; de más preferencia -OH, -O-CO-R0 o -O-CO-heteroarilo; aún de más preferencia -OH. El heteroanillo es de preferencia piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo. (7) R43 es de preferencia R°; de más preferencia metilo. (8) R5 y R52 son de preferencia H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -O-R°; de más preferencia H, alquilo inferior opcionalmente sustituido. En este, el sustituyente en el alquilo inferior y heteroarilo es de preferencia -OH o -O-R°, de más preferencia -OH. El heteroarilo es de preferencia piridilo o tiazolilo. (9) R54, R55, R60 y R61 son de preferencia H, metilo; de más preferencia H. (10) R56, R57, R58 y R59 son de preferencia H, metilo, -CO-R°; de más preferencia H o acetilo; aún de más preferencia H. (11) R62 es de preferencia H, -O-R°; de más preferencia H. (12) R63 es de preferencia H, -NH2, -CO-R0; de más preferencia H. (13) R64 y R65 son de preferencia H, metilo, -R00-OH, -CONH2, acetilo; de más preferencia H, metilo; aún de más preferencia H. (14) R66, R67, R68, R69, R70 y R72 son de preferencia H. (15) R44 es de preferencia R°, de más preferencia metilo. (16) R71 es de preferencia H, R°. Modalidades especialmente preferidas de la presente invención son los compuestos que comprenden una combinación de grupos preferidos de los puntos (1) a (16) anteriores. El compuesto (I) de la presente invención incluye isómeros geométricos vía tautómeros, e isómeros geométricos con relación al enlace doble en la posición 2 de propano, como se describe más adelante. Además, dependiendo del tipo de sustituyente en la presente, el compuesto puede incluir cualesquiera tautómeros e isómeros geométricos distintos. En esta descripción, solamente un tipo de tales isómeros puede describirse, pero la presente invención abarca estos isómeros, así como también isómeros aislados o mezclas de los mismos.

[Fórmula 10] [Fórmula 11 ] El compuesto (I) puede tener átomos de carbono asimétricos o asimetría axial, y con base en él, el compuesto puede incluir isómeros ópticos tales como forma (R) y forma (S), etc. La presente invención incluye todas las mezclas de estos isómeros e isómeros aislados. Además, la presente invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables de compuesto (I). Los profármacos farmacéuticamente aceptables son compuestos que tienen un grupo capaz de ser convertido a un grupo amino, OH, CO2H o similares de la presente invención por solvólisis o bajo una condición fisiológica. Ejemplos de un grupo para formar un profármaco son aquellos descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), y aquellos descritos en "PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, pp. 163-198. Además, el compuesto de la presente invención puede formar sales de adición de ácido, o sales con bases dependiendo del tipo del sustituyente en la presente. Hasta las sales son farmacéuticamente aceptables, están dentro del alcance de la presente invención. Concretamente, incluyen sales de adición de ácido con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o un ácido orgánico como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.; así como también sales con una base inorgánica como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc.; o una base orgánica como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, etc.; y sales de amonio o similares. La presente invención abarca varios hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos de un compuesto de la presente invención, así como también sales farmacéuticamente aceptables del mismo. (Métodos de Producción) Utilizando características con base en el esqueleto básico de las mismas o en el tipo del sustituyente en la presente, el compuesto de la presente invención y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producirse al aplicar varios métodos sintéticos conocidos. Dependiendo del tipo de grupo funcional, puede ser sustituido el grupo funcional en los compuestos de partida-a-etapa intermedia con un grupo protegido (grupo que puede ser fácilmente convertido al grupo funcional), y esto puede ser técnicamente efectivo en la producción de los compuestos. El grupo funcional incluye, por ejemplo, un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo. Sus grupos protectores se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis, (3rd Ed., 1999)" por Greene & Wuts, que pueden seleccionar apropiadamente y utilizarse de acuerdo con las condiciones de reacción. En este método, el grupo protector se elimina si es necesario después que ha sido introducido y la reacción se lleva a cabo, hasta obtener el compuesto deseado. Pueden producirse profármacos del compuesto (I) al introducir un grupo específico en los compuestos de partida-a-etapa intermedia, como con el grupo protector mencionado anteriormente dentro de la misma, o por procesamiento adicional del compuesto (I) obtenido. La reacción puede lograrse al aplicar métodos conocidos para personas expertas en la técnica, como esterificación común, amidación, deshidratación, etc. Métodos de producción típicos para los compuestos de la presente invención se describen más adelante. Sin embargo, los métodos de producción de la presente invención no deben limitarse a los ejemplos mostrados más adelante. Método de Producción 1: [Fórmula 12] (En la fórmula, L1 representa un grupo saliente; y lo mismo se aplicará en adelante.) Este método de producción es un método para obtener un compuesto de la fórmula general (Ib) de la presente invención al hacer reacción un compuesto (II) de 2-metilbenzimidazol con un compuesto (III) y luego con un compuesto (VI) de fenilsulfonilo. El grupo saliente para L1 incluye un grupo de ácido sulfónico orgánico como metansulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, un halógeno, o similares. Pueden utilizarse varios anhídridos de ácido como (III). La reacción puede lograrse en no solvente o en un solvente inerte a la reacción, bajo enfriamiento a condiciones de reflujo. La temperatura de reacción puede determinarse adecuadamente dependiendo de los compuestos. El solvente para uso incluye hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno, xileno; éteres como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, diglima, 1 ,2-dimetoxietano, 2-metoxidietiléter; hidrocarburos de halógeno como diclorometano, 1,2 dicloroetano, cloroformo; acetonitrilo, acetato de etilo, o similares; y uno o más de estos pueden utilizarse ya sea de manera individual o combinados. El compuesto (II), el compuesto (III) y el compuesto (VI) pueden utilizarse cada uno en una cantidad equimolar o una cantidad en exceso, dependiendo de la reacción y los compuestos. Con algunos compuestos, puede ser con frecuencia ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica (de preferencia diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, piridina, colidina, morfolina, 2,6-lutidina) o una base inorgánica (de preferencia hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio). El solvente básico puede servir también como una base. Después de aislarse o sin aislamiento, puede hacerse reaccionar el compuesto (IV) en la siguiente etapa.

En esta descripción, por motivo de conveniencia, la estructura de los compuestos (IV), compuesto (V) y los compuestos en el Ejemplo de Referencia, que corresponden a ellos, son expresados como una configuración simple con respecto al isomepsmo geométrico del mismo que es causado por el enlace doble existente en esos compuestos, pero algunos compuestos pueden tener isómeros geométricos con relación al enlace doble en la presente, y por lo tanto la presente invención incluye aquellos isómeros geométricos y sus mezclas Métodos de Producción 2: [Fórmula 13] Este método de producción es para reacción de la introducción de un grupo que corresponde a R3 en un compuesto (Vil) de partida, y para el compuesto (Vlll), son usables varios compuestos que tienen nitrógeno básico y compuestos que tienen un grupo hidroxilo La reacción puede lograrse en no solvente o en un solvente inerte a la reacción, bajo enfriamiento en condiciones de reflujo La temperatura de reacción puede ser determinada adecuadamente dependiendo de los compuestos El solvente para uso incluye hidrocarburos aromáticos, éteres, halogenohidrocarburos, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, o similares; y uno o más de estos pueden utilizarse ya sea de manera simple o combinados. El compuesto (Vlll) puede utilizarse en una cantidad equimolar o una cantidad excesiva. Dependiendo del tipo del compuesto, puede ser con frecuencia ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica o una base inorgánica. El compuesto (Vil) de partida puede producirse de acuerdo con el método de producción 1 mencionado anteriormente. Puede también producirse al preparar un compuesto de ácido sulfónico (L = OH) de acuerdo con el método de producción 1, y procesándolo con un reactivo de halogenación como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, o similares. Método de Producción 3: Compuestos de fórmula general (I) que tienen varios sustituyentes en el grupo R1, R2 o R3 o en el anillo A puede producirse fácilmente a través de la reacción obvia para personas expertas en la técnica o métodos modificados de los mismos, partiendo de los compuestos (I) de la presente invención. Por ejemplo, la siguiente reacción es aplicable al mismo. Partiendo de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino y utilizando un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico o su derivado reactivo, pueden producirse varios compuestos de amida o compuestos de éster. Alternativamente, partiendo de un compuesto de la presente invención que tiene un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, puede hacerse reaccionar con un compuesto que tiene un grupo hidroxilo o un grupo amino. La reacción es como sigue: Utilizando un derivado reactivo (por ejemplo, haluro de ácido, anhídrido de ácido, éster activo) de un compuesto de ácido carboxílico o ácido sulfónico, el método descrito para el método de producción 1 mencionado anteriormente y el método de producción puede aplicarse al mismo. La reacción también puede lograrse en presencia de un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1 , 1 '-carbonil-bis-1 H-imidazol (CDl), o como el caso puede ser, además un aditivo (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), dimetilaminopiridina (DMAP)). La reacción puede también lograrse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 22 (1992) (Maruzen) editado por la Sociedad Química de Japón. La acilación en el átomo de nitrógeno de sulfonamida puede también lograrse de la misma manera. (2) Oxidación: Un compuesto que tiene un grupo hidroxilo primario o secundario puede oxidarse para obtener un compuesto de la presente invención que tiene el aldehido o cetona correspondiente. La reacción puede efectuarse en un método bien conocido (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) por J March), en el cual, por ejemplo, es utilizable como un agente de oxidación como ácido m-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perrutenato de tetrapropilamonio, reactivo de Dess-Martin, en un solvente inerte a la reacción como halogenohidrocarburos. (3) Formación de ureido: Un compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino o un grupo sulfonamido puede hacerse reaccionar con un compuesto de isocianato o cianato de potasio para dar el derivado de urea correspondiente como un compuesto de la presente invención. La reacción puede lograrse en un solvente inerte a la reacción como hidrocarburos aromáticos, halogenohidrocarburos, DMF, NMP, acetonitrilo, a partir de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. Agregando un base orgánica o una base inorgánica, o un ácido como ácido acético puede ser ventajoso para la reacción. El compuesto de isocianato puede obtenerse a partir de su material de partida, es decir, un ácido carboxílico o su derivado reactivo, a través del reordenamiento bien conocido (por ejemplo, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) por J. March). (4) Hidrólisis Hidrólisis de un éster carboxilato puede dar un compuesto de la presente invención que tiene un grupo carboxilo. La hidrólisis puede lograrse de cualquier manera ordinaria, para la cual, por ejemplo es aplicable el método de desprotección de carboxilo descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry (3rd Ed.)" mencionada anteriormente. (5) Reducción: Es aplicable la reacción de reducción bien conocida para la reducción del grupo nitro a grupo amino, reducción de grupo azido a grupo amino y deshalogenación de compuestos aromáticos sustituidos con halógeno (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS & REDUCTION (Pergamon Press (1991)).

Por ejemplo, incluye (1) reducción catalítica para lograrse bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia de un donador de hidrógeno como formato de amonio, utilizando un catalizador como paladio, platino o níquel, en un solvente como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o cloroformo, acetato de etilo o ácido acético, bajo enfriamiento a condiciones de calentamiento; (2) reacción utilizando un metal como hierro o dicloruro de estaño, en presencia de ácido acético o ácido clorhídrico; o (3) reacción utilizando un agente de reducción como hidrosulfito de sodio, en un solvente mezclado de agua, alcoholes, THF, bajo enfriamiento a condiciones de calentamiento. (6) Aminación o N-alquilación: Un compuesto que tiene un haluro de alquilo o grupo sulfoniloxi puede hacerse reaccionar con varias aminas para dar un compuesto de la presente invención que tiene un grupo amino. El compuesto que tiene un grupo amino de la presente invención puede hacerse reaccionar con cualquier otro agente de alquilación por lo cual puede introducirse en el mismo un grupo alquilo. El agente de alquilación es de preferencia haluros de alquilo, y sulfonatos orgánicos con alcoholes. La reacción puede lograrse en un solvente inerte a la reacción como hidrocarburos aromáticos, halogenohidrocarburos, éteres, cetonas (acetona, 2-butanona, etc.), acetonitrilo, acetato de etilo, DMF, DMA o NMP, bajo enfriamiento a condiciones de calentamiento. La reacción en presencia de una base orgánica o una base inorgánica puede ser ventajosa para promover la reacción suavemente. (7) Grupo Amidino y Grupo Guanidino: Un compuesto que tiene un grupo amidino o un grupo guanidino puede obtenerse de acuerdo con un método de producción bien conocido. Por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo amidino puede producirse de acuerdo con el método descrito en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 20 (1992) (Maruzen) editado por la Sociedad Química de Japón; y un compuesto que tiene un grupo guanidino puede producirse de acuerdo con el método descrito en "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS" (Pergamon Press (1995)) por A. R.

Katritzky, et al. Método de Producción 4: [Fórmula 14] (VI) 1) Base, CS2 O H-RJ Agente de alquilación CVIID Etapa 1 Etapa 2 (IX) oo (En la fórmula, L representa -S-alquilo inferior, y L representa -S-alquilo inferior o imidazol.) Etapa 1 : Esta etapa es para obtener un derivado de 1,3-dicetona (X) a través de la reacción de un derivado de metilcetona (IX) y un compuesto (VI) en presencia de una base seguido al procesarlo con varios compuestos (Vlll) que tienen un nitrógeno básico. La reacción puede lograrse en presencia de una base fuerte como diisopropilamida de litio (LDA) en un solvente inerte a la reacción como éteres, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), bajo enfriamiento a condiciones de reflujo. Etapa 2: Esta etapa es para obtener un compuesto (XI) en el cual L2 y L3 son ambos -S-alquilo inferior a través de la reacción del derivado de 1,3-dicetona (X) con disulfuro de carbono (CS2) en presencia de una base seguido al procesarlo con un haluro de alquilo inferior como yoduro de metilo. La reacción puede lograrse en presencia de una base como hidruro de sodio (NaH), en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, un solvente polar aprótico como N,N-dimetilformamida (DMF), bajo enfriamiento a condiciones de calentamiento. En esta etapa, agregando un aditivo como fluoruro de potasio puede ser ventajoso, como el caso pueda ser. En la serie de reacción mencionada anteriormente, puede utilizarse 1,1'-tiocarbonildiimidazol en lugar de un disulfuro de carbono (CS2) para dar un compuesto (XI) donde L2 es -S-alquilo inferior, y L3 es imidazol. Etapa 3: Esta etapa es para obtener el compuesto de fórmula general (I) a través de la reacción del compuesto (XI) que tiene dos grupos salientes con un compuesto de diamina (XII). La reacción puede lograrse en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, alcoholes como etanol, o un solvente polar aprótico como dimetiisulfóxido (DMSO), bajo enfriamiento a condiciones de reflujo. Los compuestos de la presente invención son aislados y purificados como compuestos libres, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos o sustancias polimorfas cristalinas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) de la presente invención pueden producirse a través de la reacción de formación de sal ordinaria. Puede lograrse aislamiento y purificación a través de operaciones químicas ordinarias como extracción, cristalización fraccional, diversas cromatografías fracciónales. Varias clases de isómeros pueden aislarse al seleccionar compuestos de partida adecuados, o al separarlos con base en la diferencia entre los isómeros en las propiedades fisicoquímicas de los mismos. Por ejemplo, un isómero óptico puede ser conducido dentro de un isómero estereoquímicamente puro a través de una resolución racémica ordinaria (por ejemplo por cristalización fraccional para convertir el compuesto en una sal diastereómera con una base o ácido ópticamente activo; o por cromatografía utilizando una columna quiral, etc.). Puede también producirse de un compuesto de partida ópticamente activo, adecuado. Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención fueron confirmados por las pruebas mencionadas a continuación.

Ejemplo de Prueba 1 - Prueba para Efecto Antagonístico del Receptor de GnRH: Los efectos antgonísticos del receptor de GnRH de los compuestos de la presente invención fueron evaluados al calcular su concentración que inhibe el 50% del enlace de 125|-D-Trp6-LHRH a un receptor de GnRH humano (IC50), de acuerdo con la descripción en la Referencia de Patente 1, página 56 "1. Prueba del Efecto Antagonístico del Receptor GnRH". Los resultados se muestran en la Tabla 1. [Tabla 1] La Referencia de Patente 1 mencionada anteriormente describe un grupo carbonilo como el sustituyente en el grupo fenilo de propanoilfenilo, pero no describe un grupo sulfonilo en el mismo. Por consiguiente, para confirmar la utilidad del "grupo de -SO2-R3", las actividades de los compuestos de la presente invención se compararon con aquellos de los compuestos comparativos que tienen un grupo -CO-R3. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

[Tabla 2] Como se mostró anteriormente, los compuestos de la presente invención que tiene un "grupo de -SO2-R3" presentó actividades antagonísticas del receptor de GnRH extremadamente más potentes que los compuestos comparativos que tienen un grupo -CO-R3. Ejemplo de Prueba 2 - Prueba para el Efecto Antagonístico para la Reacción Aumentada de Testosterona en la Sangre Inducida por GnRH: El efecto antagonístico (GnRH) de la hormona liberadora de gonadotropina in vivo de los compuestos se evaluaron por sus efectos inhibidores a la reacción aumentada de testosterona en la sangre inducidos por la administración de GnRH en ratas (Referencia de Patente 1, página 57). En el experimento, se utilizaron ratas macho Wistar de 9 semanas de edad (Nippon SLC). Se administró intramuscularmente GnRH (Peptide Institute, LH-RH (humano)) en la cadera de cada rata (30 ng/rata). Los compuestos de prueba se disolvieron o suspendieron en una solución de metilcelulosa (MC) acuosa al 0.5%, y se administró oralmente en una dosis de 3 mg/kg, 2 ó 6 horas antes de la administración de GnRH. Una hora después de la administración de GnRH, se recolectó la sangre y la concentración de testosterona en el suero se midió por radioinmunoensayo específico (equipo de latron RÍA). La actividad inhibidora (%) (IA) de los compuestos de prueba se calcularon de acuerdo con una fórmula: IA = (Te -Ts)/(Tc - Tn) x 100 (cuando es disminuido a Tn, IA = 100%). En esta fórmula, Tn indica las concentraciones de testosterona en el suero de las ratas sin administración de GnRH; Te indica aquellos con el solvente en lugar de la administración de los compuestos de prueba; Ts indica aquellos con la administración de los compuestos de prueba. Como resultado, por ejemplo, las actividades inhibidoras de los compuestos de los Ejemplos 211, 302, 662 y 696 fueron a menos 90% en una dosis de 3 mg/kg. A partir de los resultados de prueba anteriores, es obvio que los compuestos de la presente invención son útiles como agentes preventivos/terapéuticos para varias enfermedades dependientes de la hormona sexual como cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, fibroide uterina, hiperplasia prostática benigna, etc., teniendo un efecto antagonístico del receptor de GnRH potente. Una composición que contiene, como ingrediente activo del mismo, uno o más de los compuestos (I) de la presente invención o las sales de los mismos pueden prepararse de acuerdo con un método generalmente utilizado en la técnica, utilizando portadores y excipientes farmacéuticos generalmente utilizados en la técnica. La administración terapéutica puede realizarse ya sea por administración oral vía tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, líquidos, etc., o por la administración parenteral vía inyecciones intraarticular, intravenosa o intramuscular, supositorios, colirios, pomadas para ojos, líquidos transdérmicos, ungüentos, emplastos transdérmicos, soluciones transmucosales, emplastos transmucosales, inhaladores, etc. De acuerdo con la presente invención, composiciones sólidas para administración oral incluyen tabletas, polvos o granulos, etc., en donde uno o más ingredientes activos son mezclados con al menos un excipiente inactivo, como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, poliviníl-pirrolidona y/o aluminometasílicato de magnesio. De acuerdo con métodos estándar, la composición puede contener aditivos inactivos, como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), desintegradores (por ejemplo, almidón de carboximetilo sódico), estabilizadores, agentes que auxilian la solubilización. Las tabletas o pildoras pueden recubrirse con azúcar o una película de una sustancia gástrica o entérica, si es necesario. Composición líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables, y contienen un diluyente inerte comúnmente usado como agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, agentes auxiliares como agentes que auxilian la solubilizacíón, agentes humectantes, y agentes de suspensión, así como edulcorantes, saborizantes, aromáticos y antisépticos.

Inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, asépticas. Diluyentes para uso en soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, agua destilada para uso en inyección y solución fisiológica. Los diluyentes para uso en soluciones no acuosas incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como aceite de olivo, alcoholes como etanol, Polysorbate 80 (el nombre en la Farmacopea Japonesa). Tales composiciones puede contener además agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humectantes, emulsificadores, dispersantes, estabilizadores, o agentes que auxilian la solubilización. Estas composiciones son esterizadas por filtración a través de un filtro de atrapa bacterias, o por la adición de germicida, o a través de irradiación. Además, puede también producirse en la forma de composiciones sólidas estériles y se disuelven o suspenden en solvente estéril para inyección antes de su uso. Las composiciones transmucosales, como inhaladores y agentes transnasales, son utilizadas en sólido, líquido o semisólido, y pueden producirse de acuerdo con los métodos conocidos convencionales. Por ejemplo, excipientes conocidos y además ajustadores del pH, antisépticos, agentes tensioactivos, lubricantes, estabilizadores y espesantes, etc., pueden agregarse si es necesario. Para la administración, pueden utilizarse dispositivos adecuados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, utilizando dispositivos conocidos o nebulizadores como inhaladores de dosis dosificadas, el compuesto puede administrarse independientemente, o en la forma de polvos de mezcla prescritos. Además, los compuestos combinados con portadores farmacéuticamente aceptables pueden también administrarse en la forma de soluciones o suspensiones. Inhaladores en polvo seco y similares pueden ser dispositivos para administraciones simples o múltiples. Los polvos secos o cápsulas que contienen polvos pueden también utilizarse. Todavía además, los dispositivos pueden estar en la forma de un nebulizador en aerosol a presión o similar utilizando un propelente adecuado, como clorofluoroalcano o hidrofluoroalcano, o un gas adecuado como dióxido de carbono. En el caso de la administración oral, una dosis diaria por peso corporal es normalmente de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, de preferencia de 0.1 30 mg/kg, de más preferencia de 0.1 a 10 mg/kg. Una dosis puede administrarse una vez al día o dividiéndola en de 2 a 4 dosis. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria por peso corporal es de aproximadamente 0.0001 a 10 mg/kg y se administra una vez al día, o se divide en dosis múltiples. En el caso de la administración transmucosal, la dosis diaria por peso corporal es de manera apropiada aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg y se administra una vez al día, o se divide en dosis múltiples. Las dosis son determinadas para cada caso de acuerdo con el síntoma, edad, sexo, etc. EJEMPLOS Los métodos de producción para los compuestos (I) de la presente invención están descritos en mayor detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Los compuestos de la presente invención no deben limitarse para aquellos descritos en los siguientes Ejemplos. Los métodos de producción para los compuestos de partida se muestran en los Ejemplos de Referencia. Las abreviaturas en los Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Tablas mencionados más adelante son como sigue: Ex: Número de Ejemplo REx: Número de Ejemplo de Referencia No.: Número de Compuesto Dat: Datos fisicoquímicos (FA: FAB-MS (M + H) + , FN: FAB-MS(M-H)\ ES + : ESI-MS(M + H) + , ES-: ESI-MS(M-H)\ El: EI-MS(M + ), AP + : APCI-MS(M + H) + , AP-: APCI-MS(M-H)\ N1: d (ppm) de picos característicos en RMN 1H en DMSO-d6, N2: d (ppm) de picos característicos en RMN 1H en CDCI3) Sal: Sal (HCl: clorhidrato, sin marca: forma libre) Str: Fórmula estructural pos: Posición sustituyente Syn: Método de producción (Numeral solo significa el número de Ejemplo como se refiere en producir el compuesto de la misma manera; numeral con R significa el número de Ejemplos de Referencia como se refiere en producir el compuesto de la misma manera. Por ejemplo, R1 significa que el compuesto se produce de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1 ) Not Isolated: No aislado Me: metilo Et: etilo Pr: propilo iPr: 2-propilo cPr: ciclopropilo Bu: butilo tBu: ter-butilo Boc: ter-butoxicarbonilo cBu: ciclobutilo Ms: metansulfonilo Ts: p-toluensulfonilo Ph: fenilo 2Py: 2-piridilo 3Py: 3- pi ri d ilo 4Py: 4-piridilo 1 Naph: 1 -naftilo 2Naph: 2-naftilo Ac: acetilo Piv: pivaloilo Bn: bencilo 2Fur: 2-furilo 3Fur: 3-furilo 4THP: tetrahidropiran-4-ilo 2THF: tetrahidrofuran-2-ilo Pyra: pirazin-2-ilo 2Thi: 2-tienilo 3Th¡: 3-tienilo. Los números antes del sustituyente indican la posición del sustituyente; y los números plurales indican la sustitución con sustituyentes plurales. Por ejemplo 3,5-diMe-Ph significa 3,5-dimetilfenilo. Ejemplo de Referencia 1: Se agregó cloruro de 3-fluorobenzoilo a una mezcla de 2-metilbenzimidazol, trietilamina y dioxano, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 3 horas y enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregó morfolina, seguido por agitación bajo calentamiento a 70°C durante 1 hora y se elaboró para obtener 1-(3-fluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)etanona. Ejemplo de Referencia 2: Se calentaron 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)etanona y cloruro de 3- (clorosulfonil)benzoilo bajo reflujo en dioxano durante 1 hora, seguido por enfriamiento. Después de la dilución con acetato de etilo, se separó la materia insoluble por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice. Esta se diluyó además con acetato de etilo, se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado, acuoso y agua sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener cloruro de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno)-3-oxopropanoil]bencensulfonilo. Ejemplo de Referencia 3: Una solución de cloroformo de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonitrilo se agregó en gotas a una solución de cloroformo del 77% de ácido m-cloroperbenzoico a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó una cantidad en exceso de una solución de sulfito de sodio saturado, acuoso, seguido por elaboración para obtener 1,1-dióxido de 2H-tiopiran-4-carbonitrilo. Ejemplo de Referencia 4: El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 se suspendió en etanol y éter dietílico, y se burbujeó cloruro de hidrógeno al mismo a 0°C durante 30 minutos. Después de agitación adicional a 0°C durante 15 horas, la materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboximidato de etilo. Ejemplo de Referencia 5: Una suspensión de etanol del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 se agregó a una solución saturada de amoníaco/etanol a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. La materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 1,1-dióxido de tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboximidamida. Ejemplo de Referencia 6: Se agregó 3,3,3-trifluoropropanal a una mezcla de sulfato ácido de sodio y agua, con agitación vigorosa a 0°C, seguido por agitación adicional durante 10 minutos. Una solución acuosa de cianuro de potasio, seguido por la reacción con agitación a 0°C durante 1 hora y luego la elaboración y purificación para obtener 4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutanonitrílo. Ejemplo de Referencia 7: Se agregó polvo de hierro a una solución de ácido acético de 2-metil-3-nitrobenzoato de bencilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Este se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado, acuoso, y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo y se agregó en gotas una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M al mismo a 0°C. Se recolectó el precipitado por filtración para obtener 3-amino-2-metilbenzoato de bencilo. Ejemplo de Referencia 8: Una solución acuosa (15 mL) de nitrito de sodio (2.19 g) se agregó en gotas a una suspensión de ácido acético (40 mL)/ácido clorhídrico concentrado (12.5 mL) del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 7 a 0°C, seguido por agitación durante 30 minutos. A una suspensión de ácido acético de dihidrato de cloruro de cobre(ll), en la cual ha sido burbujeado dióxido de azufre durante 10 minutos, se agregó en gotas la mezcla de reacción previamente preparada, a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, seguido por elaboración y purificación para obtener 3-(clorosulfonil)-2-metilbenzoato de bencilo. Ejemplo de Referencia 9: Una solución de ácido trifluoroacético del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8 se hizo reaccionar con agitación bajo calentamiento a 60°C durante 17 horas para obtener ácido 3-(clorosulfonil)-2-metilbenzoico. Ejemplo de Referencia 10: Una solución de hidroxilamina acuosa al 50% se agregó a una solución de metanol de ácido 3-cianobenzoico, seguido por calentamiento bajo reflujo durante 11 horas. El líquido de reacción se concentró, se diluyó con agua, se ajustó con ácido clorhídrico 1 M para tener un pH desde 2 hasta 3, y se recolectó el precipitado por filtración para obtener ácido 3-[(hidroxiamino)(imino)metil]benzoico. ES + : 181. Ejemplo de Referencia 11: Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, ácido p-toluensulfónico y trietoximetano se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, esta se diluyó con acetonitrilo, y la materia insoluble se recolectó por filtración para obtener ácido 3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico. FA: 191.

Ejemplo de Referencia 71: Se agregó a temperatura ambiente, cloruro de 3-(clorosulfonil)-4-fluorobenzoilo (3.19 g) a una suspensión de dioxano (75 mL) de 2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-1 -(3-fluorofenil)etanona (1.50 g), seguido por calentamiento hasta 110°C y agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separó la materia insoluble por filtración, y luego ésta se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener cloruro de 5-[2-(1 , 3-d i h id ro-2H-benzim id azol-2-i I iden)-3-(3-f luorofenil )-3-oxopropanoil]-2-fluorobencensulfonilo (2.10 g). Ejemplo de Referencia 207: Se agregó en gotas una solución de n-butil-litio/hexano 1.58 M (13.8 mL) a una solución de THF anhidro (30 mL) de diisopropilamina (3.08 mL) enfriada a -78°C bajo una atmósfera de gas Ar, preparando así una solución de LDA. Esta solución se calentó hasta -20°C, y luego se enfrió nuevamente a -78°C, y después de esto se agregó en gotas al mismo 3-fluoroacetofenona (2.07 g), seguido por agitación a -78°C durante 30 minutos. Luego, se agregó en gotas cloruro de 3-(clorosulfonil)benzoilo (2.44 g), seguido por agitación durante 15 minutos. Se agregó por separado, clorhidrato de 2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (3.05 g) a una solución de THF (40 mL) de hidruro de sodio (60% de pureza, 0.88 g) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 30 minuto y enfriamiento a 0°C. Luego, se agregó al mismo la solución previa toda a la vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado, acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 50/1) para obtener N-({3-[3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (2.17 g). Ejemplo de Referencia 208: Se agregó fluoruro de potasio (3.30 g) a una solución de DMF (20 mL) de N-({3-[3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (1.13 g), seguido por enfriamiento a 0°C. Luego, se agregó en gotas al mismo disulfuro de carbono (1.06 g). Luego, se agregó en gotas una solución de DMF (4 mL) que contiene yoduro de metilo (0.95 g), se calentó hasta la temperatura ambiente, seguido por agitación durante 15 minutos. Se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = VX) para obtener N-({3-[2-(3-fluorobenzoil)-3,3-bis(metiltio)acriloil]fenil}sulfonil)-2-hidrox¡-2- metilpropanimidamida (1.32 g). Ejemplo de Referencia 209: A temperatura ambiente se agregaron bromuro de bencilo (8.85 mL) y carbonato de potasio (10.3 g) a una solución de DMF (150 mL) de ácido 2-metoxi-3-nitrobenzoico (9.80 g), seguido por agitación durante 70 minutos. La materia insoluble se separó por filtración, seguido por evaporación bajo presión reducida. Esta se sometió a separación de líquido-líquido con acetato de etilo, solución de carbonato ácido de sodio acuoso, y se agregó al mismo hexano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada en ese orden, se secó, y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-metoxi-3-nitrobenzoato de bencilo (14.3 g). N2: 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.23-7.47 (6H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz). Se agregó hierro (13.9 g) a una solución de ácido acético (150 mL) de 2-metoxi-3-nitrobenzoato de bencilo (14.3 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 17.5 horas. La materia insoluble se separó por filtración, seguido por evaporación bajo presión reducida. Se agregaron una solución de carbonato ácido de sodio acuoso y Celite, la materia insoluble se separó por filtración, y luego se sometió ésta a separación de líquido-líquido para recolectar la capa orgánica. A temperatura ambiente se agregó una solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 N (12.5 mL), seguido por agitación durante 30 minutos y luego evaporación bajo presión reducida. Esta se hizo azeótropa con tolueno para obtener clorhidrato de 3-amino-2-metoxibenzoato de bencilo (14.4 g). FA: 258. Una solución acuosa (20 mL) de nitrito de sodio (3.55 g) se agregó en gotas a una suspensión de ácido acético (110 mL)/ácido clorhídrico (35 mL) de clorhidrato de 3-amino-2-metoxibenzoato de bencilo (14.4 g), con su temperatura interna mantenida a 0°C, seguido por agitación durante 30 minutos. Separadamente, se burbujeó gas de dióxido de azufre en ácido acético (125 mL) a 0°C, y luego se agregó dihidrato de cloruro de cobre(ll) (2.09 g) para preparar una solución. La suspensión de la sal diazonio anterior se agregó a esta solución, seguido por agitación a 0°C durante 35 minutos y a temperatura ambiente durante 17 horas. Esta se vertió en agua con hielo, luego se sometió a separación de líquido-líquido con acetato de etilo/hexano (1/1) agregado al mismo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener 3-(clorosulfonil)-2-metoxibenzoato de bencilo (12.9 g). N1: 3.77 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz). Una solución de ácido trifluoroacético (95 mL) de 3-(clorosulfonil)-2-metoxibenzoato de bencilo (12.9 g) se agitó a 70°C durante 5 horas. La parte de solución se decantó y se evaporó bajo presión reducida. Se agregó tolueno al residuo, y este se evaporó nuevamente. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con tolueno y se secó para obtener ácido 3-(clorosulfonil)-2-metoxibenzoico (6.52 g). N1: 3.84 (3H, s), 7.13 (1H, t, J = 8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 13.86 (1H, brs). Se agregaron tres gotas de N,N-dimetilformamida a una suspensión de cloruro de tionilo (4.37 mL) de ácido 3-(clorosulfonil)-2-metoxibenzoico (3.00 g), seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. El solvente se evaporó, y este se hizo azeótropo con tolueno para obtener cloruro de 3-(clorosulfonil)-2-metoxibenzoilo (3.22 g). Ejemplo de Referencia 210: A 10°C, se agregó carbonato de cesio (5.81 g) a una solución de DMF (30 mL) de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (2.20 g), seguido por agitación durante 30 minutos. Luego, se agregó en gotas bromuro de bencilo (2.07 g) con toma de 30 minutos, y luego seguido por agitación adicional durante 10 minutos. La materia insoluble se separó por filtración, seguido por evaporación bajo presión reducida. Esta se sometió a separación de líquido-líquido con éter y agua agregada a la misma, y la capa orgánica se secó y luego se evaporó para obtener 3-fluoro-5-nitrobenzoato de bencilo (3.11 g). El: 275. Se agregó hierro (3.16 g) a una solución de ácido acético (31 mL) de 3-fluoro-5-nitrobenzoato de bencilo (3.11 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. (Esta reacción se hizo exotérmica y su temperatura alcanzó 40°C.) La materia insoluble se separó por filtración, seguido por evaporación bajo presión reducida. Se agregaron una solución de carbonato ácido de sodio acuoso, acetato de etilo y Celite, y la materia insoluble se separó por filtración. Luego ésta se sometió a separación de líquido-líquido, y se recolectó la capa orgánica. A temperatura ambiente, se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo (4 mL), seguido por agitación durante 30 minutos. Luego, se recolectó el sólido resultante por filtración para obtener clorhidrato de 3-amino-5-fluorobenzoato de bencilo (2.18 g). FA: 246. Una solución de nitrito de sodio acuoso (561 mg) se agregó en gotas a una suspensión de ácido acético (17 mL)/ácido clorhídrico concentrado (0.65 mL) de clorhidrato de 3-amino-5-fluorobenzoato de bencilo (2.18 g), con su temperatura interna que se mantiene de 5 a 10°C, seguido por agitación durante 1 hora. Separadamente, se burbujeó gas dióxido de azufre en ácido acético (100 mL) a 0°C, y luego se agregó dihidrato de cloruro de cobre(ll) (330 mg) para preparar una solución. La suspensión de sal diazonio anterior se agregó a esta solución todo a la vez, seguido por agitación a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 14 horas. Esta se vertió en agua con hielo, luego se sometió a separación de líquido-líquido con acetato de etilo agregado a la misma. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1) para obtener 3-(clorosulfonil)-5-fluorobenzoato de bencilo (2.30 g). N1: 5.37 (2H, s), 7.36-7.50 (5H, m), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, m), 8.03 (1H, m). Una solución de ácido trifluoroacético (18 mL) de 3-(clorosulfonil)-5-fluorobenzoato de bencilo (2.30 g) se agitó a 60°C durante 18 horas. La sustancia aceitosa flotante sobre la superficie líquida se eliminó, y la parte de solución se decantó y evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo, luego se sonificó éste durante 10 minutos. El sólido resultante se recolectó por filtración para obtener ácido 3-(clorosulfonil)-5-fluorobenzoico (1.37 g). El: 238. Se agregó una gota de N,N-dimetilformamida a una suspensión de cloruro de tionilo (2.03 g) de ácido 3-(clorosulfonil)-5-fluorobenzoico (1.36 g), seguido por agitación a 75°C durante 1 hora. El solvente se evaporó, y este se hizo azeótropo con tolueno para obtener cloruro de 3-(clorosulfonil)-5-fluorobenzoilo (1.47 g). Ejemplo de Referencia 211: Se agregó N, N'-dicicIohexilimidocarbamato de bencilo (0.82 g) a una solución de DMF (3 mL) de ácido 2-amino-3- nitrobenzoico (0.36 g), seguido por calentamiento hasta 70°C y agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se vertió una solución de acetato de etilo(éter (1/1) en ella, y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso y agua en ese orden, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 2-amino-3-nitrobenzoato de bencilo (0.42 g). FA: 273. Se agregaron polvo de hierro (0.78 g) y cloruro de amonio (0.15 g) en ese orden a una solución de etanol/agua (4/1) (40 mL) de 2-amino-3-nitrobenzoato de bencílo (0.38 g), y esta se calentó bajo reflujo durante 20 minutos con agitación vigorosa. La materia insoluble se separó por filtración mientras que estaba caliente, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida a aproximadamente 1/5, y luego se agregó solución de carbonato ácido de sodio acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2,3-diaminobenzoato de bencilo (0.33 g). De la misma manera como en los Ejemplos de Referencia 1 a 11, 71 y 207 a 211, fueron producidos compuestos de otros Ejemplos de Referencia mostrados en las Tablas 3 a 18 más adelante, utilizando los materiales de partida correspondientes. La estructura, el método de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de Ejemplos de Referencia se muestran en las Tablas. Ejemplo 1 : Se agregó hidruro de sodio al 60% (809 mg) a una solución de DMF (30 mL) de clorhidrato de formamídina (1.92 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó una solución de DMF (10 mL) de cloruro de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H- benzimidazol -2-ilideno)-3-oxopropanoil]bencensulfonilo (de aquí en adelante referido como compuesto A de partid, 1.13 g), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una cantidad en exceso de solución de cloruro de amonio acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida, se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), y se cristalizó a partir de éter dietílico/n-hexano para obtener 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-N-(iminometil)bencensulfonamida (81 mg). Ejemplo 2: Se agregó una solución de DMF (3 mL) del compuesto A de partida (300 mg) a una solución de DMF (10 mL) de clorhidrato de éster etílico de glicina (733 mg) y trietilamina (0.73 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta se diluyó con agua, se recolectó el precipitado por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener [({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino]acetato de etilo (505 mg). Ejemplo 3: Se agregó aminoacetonitrilo (177 mg) a una solución de DMF (10 mL) del compuesto A de partida (300 mg) a 0°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó una cantidad en exceso de una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, y el precipitado se recolectó por filtración, y se secó bajo presión reducida para obtener N-(cianometil)-3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]bencensulfonamida (242 mg). Ejemplo 4: Se agregó 2-aminopiridina (248 mg) a una solución de piridina (10 mL) del compuesto A de partida (250 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = VX), y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-N-piridin-2-ilbencensulfonamida (36 mg). Ejemplo 5: Una mezcla de 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]bencensulfonamida (de aquí en adelante referido como compuesto B de partida, 500 mg), anhídrido acético (5 mL), piridina (10 mL) y DMF (20 mL) se calentó con agitación a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de carbonato ácido de sodio saturado, acuoso y agua sucesivamente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzim¡dazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)acetamida (58 mg). Ejemplo 6: Se agregó 60% de hidruro de sodio (21 mg) a una solución de 1 -metil-2-pirrolidona (6 mL) del compuesto B de partida (240 mg) e isocianato de isopropilo (0.4 mL), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Esta se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H- benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropano¡l]-N-[(isopropilamino)carbonil]bencen-sulfonamida (14 mg). Ejemplo 7: Una mezcla del compuesto B de partida (797 mg), cianato de potasio (994 mg), ácido acético (10 mL), agua (25 mL) y N-metilpirrolidinona (30 mL) se calentó con agitación a 100°C durante 31 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua. La materia insoluble se recolectó por filtración, se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), y se lavó además con éter dietílico para obtener N-(aminocarbonil)-3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]bencensulfonamida (15 mg). Ejemplo 8: Una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M (3.1 mL) se agregó a una solución de THF (10 mL) del compuesto (300 mg) obtenido en el Ejemplo 2, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se evaporó el THF bajo presión reducida, y se agregó excesivamente ácido clorhídrico 1 M. El precipitado se recolectó por filtración y se secó bajo presión reducida para obtener ácido [({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino]acético (250 mg). Ejemplo 9: Se agregaron clorhidrato de dimetilamina (31 mg), trietilamina (0.05 mL), HOBt (51 mg) y WSC HCl (73 mg) a una solución de DMF (5 mL) de ácido [({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihídro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino](imino)acético (40 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etílo/n-hexano para obtener 2-[({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino]-2-imino-N,N-dimetilacetamida (28 mg). Ejemplo 10: A 0°C, se agregó piperazin-1 -carboxilato de bencilo (1.37 g) a una solución de acetonitrilo (5 mL) de N-({3-[3-(3,5-d if I uorof enil )-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboximidamida (205 mg), y se calentó bajo reflujo durante 3 días. Después del enfriamiento, se agregó acetato de etilo, luego se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, acuoso, agua y salmuera saturada en ese orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/4) para obtener 4-[[({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino]-(imino)metil]piperazin-1-carboxilato de bencilo (76 mg). Ejemplo 11 : Se agregó Pd-C al 10% (210 mg) a una solución de etanol (20 mL) del compuesto (205 mg) obtenido en el Ejemplo 10, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 19 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La materia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-piperazin-1 -carboximidamida (46 mg). Ejemplo 12: Se agregó un reactivo de Dess-Martin (15% en peso de solución de diclorometano, 0.73 mL) a una solución de diclorometano (2 mL) de N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida (90 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 2/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilíden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-oxopropanimidamida (57 mg). Ejemplo 13: Se agregó una solución de dimetilamina/THF 2 M (0.85 mL) a una solución de DMF (5 mL) de 2-cloro-N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)etanimidamida (181 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-(dimetilamino)etanim¡damida (76 mg). Ejemplo 14: Se agregó cloruro de 3-[(dimetilamino)sulfonil]benzoilo (1.97 g) a una mezcla de 1 -(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)etanona (865 mg), trietilamina (1.6 mL) y éter 2-metoxietílico (10 mL), seguido por calentamiento con agitación a 110°C durante 30 minutos. Se agregó agua (0.06 mL), seguido por calentamiento adicional bajo reflujo durante 30 minuto. Después del enfriamiento, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener 3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-N,N-dimetilbencensulfonamida (391 mg). Ejemplo 15: El compuesto B de partida (500 mg) se agregó a una suspensión de DMF (20 mL) de hidruro de sodio al 60%, seguido por agitación a temperatura ambiente. Se agregó N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (0.48 mL), seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 15 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio saturado acuoso a la mezcla de reacción, y el precipitado resultante se recolectó por filtración para obtener (1 E)-N'-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-N,N-dimetiletanimidamida (267 mg). Ejemplo 16: Se agregó anhídrido acético (90 mg) a una solución de piridina (5 mL) de N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H- benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxietanimidamida (225 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó una cantidad en exceso de una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 80/1) y se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener ácido 2-[({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)amino]-2-iminoetilacético (150 mg). Ejemplo 17: Se agregó 10% de Pd-C (85 mg) a una suspensión de acetato de etilo (150 mL) de N-({3-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(5-nitro-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-fenil}sulfonil)etanimidamida (845 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 22 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La materia insoluble se separó por filtración, se lavó con etanol, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[2-(5-amino-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropanoil]fenil}-sulfonil)etanimidamida (667 mg).

Ejemplo 18: A -20°C, se agregó 77% de ácido m-cloroperbenzoico (132 mg) a una suspensión de diclorometano (10 mL) de N-[(3-{2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-[2-(metilsulfanil)fenil]-3-oxopropanoil}fenil)sulfonil]etanimidamida (100 mg), seguido por agitación durante 3 horas. Se agregó una cantidad en exceso de una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 60/1) y se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-[(3-{2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-[3-(metansulfonil)fenil]-3-oxopropanoil}fenil)sulfonil]etanimidamida (64 mg). Ejemplo 19: Se agregaron formato de amonio (260 mg) y 10% de Pd-C (250 mg) a una solución de DMF (25 mL) de N-({3-[3-(2-cloropipdin-4-il)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]fenil})etanimidamida (500 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La materia ¡nsoluble se separó por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener N-({3-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxo-3-piridin-4-ilpropanoil]fenil}sulfonil)-etanimidamida (372 mg).

Ejemplo 532: Se agregó 1 ,2-fenilendiamina (81 mg) a una solución de EtOH (20 mL) de N-[(3-{2-[(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)carbonil]-3,3-bis(metiltio)acriloil}fenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propanimidamida (370 mg), seguido por calentamiento bajo reflujo durante 13 horas. Después del enfriamiento, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para obtener N-({3-[2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-oxopropanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (310 mg). Ejemplo 533: Bajo enfriamiento con hielo, se agregó HCl 4N/acetato de etilo (0.09 mL) a una solución mezclada con EtOH/dioxano (2/1) (4 mL) de N-({3-[2-(1 , 3-d¡hidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(2-metoxipiridin-4-il)-3-oxopropano¡l]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (127 mg), seguido por agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio acuoso al residuo resultante, seguido por extracción con acetato de etilo y concentración bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1) para obtener N-({3-[2- (1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)propanoil]fenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida (18 mg). Ejemplo 696: A temperatura ambiente, se agregó hidruro de sodio (579 mg) a una suspensión de THF (70 mL) de clorhidrato de (2R)-2-hidroxipropanimidamida (1.65 g), seguido por calentamiento hasta 60°C y agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución de THF (35 mL) de cloruro de 5-[2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorobencensulfonilo (2.10 g), seguido por agitación durante 20 minutos. Luego, ésta se sometió a separación de líquido-líquido con agua y acetato de etilo agregado a la misma, la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol 50/1) para obtener (2R)-N-({5-[2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ilideno)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropan¡midamida (1.95 g). De la misma manera como en los Ejemplos 1 a 19, 532, 533 y 696, compuestos de otros Ejemplos mostrados en las Tablas 19 a 57 más adelante se sintetizaron, utilizando los materiales de partida correspondientes. La estructura, el método de producción y los datos fisicoquímicos de los compuestos de aquellos Ejemplos se muestran en las Tablas. Las Tablas 58 a 70 muestran las estructuras de otros compuestos de la presente invención. Pueden sintetizarse fácilmente de acuerdo con los métodos de producción mencionados anteriormente, los métodos descritos en los Ejemplos y método obvios para las personas expertas en la técnica, o métodos modificados de los mismos. En las Tablas 58 a 70, las abreviaturas siguientes son utilizadas para el grupo R3: C2: -NH(CH2)2OH, C3: -NH(CH2)3OH, GN: -N = C(NH2)2, [Fórmula 15] [Tabla 3] [Tabla 4] [Tabla 5] [Tabla 6] [Tabla 7] [Tabla 8] [Tabla 9] [Tabla 10] [Tabla 11] [Tabla 12] [Tabla 13] [Tabla 14] [Tabla 15] [Tabla 16] [Tabla 17] [Tabla 18] [Tabla 19] [Tabla 20] [Tabla 21] (1) [Tabla 22] [Tabla 23] [Tabla 24] [Tabla 25] [Tabla 26] [Tabla 27] [Tabla 28] [Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44] [Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50] [Tabla 51] [Tabla 52] [Tabla 53] [Tabla 54] [Tabla 55] [Tabla 56] [Tabla 57] [Tabla 58] [Tabla 59] [Tabla 60] [Tabla 61] [Tabla 62] [Tabla 63] [Tabla 64] [Tabla 65] [Tabla 66] [Tabla 67] [Tabla 68] [Tabla 69] [Tabla 70] APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los compuestos de la presente invención tienen un efecto antagonístico del receptor de GnRH potente y adicionalmente una actividad oral excelente, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos para enfermedades dependientes de la hormona sexual, especialmente enfermedades relacionadas con GnRH, por ejemplo, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis, fibroide uterino, etc.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de propan-1 ,3-diona representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 16] (caracterizado porque los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A: arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, anillo B: anillo benceno o anillo tiofeno, anillo C: anillo benceno o anillo de hidrocarburo alifático de 5 a 7 miembros que tiene opcionalmente un enlace doble en el anillo, R1: igual o diferente, representando cada uno halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, -O-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, -S-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -O-CO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -SO-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -SO2-(grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido), -NO2, -CN, -CO2H, grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, sulfamoilo opcionalmente sustituido, o amino opcionalmente sustituido, R2: igual o diferente, representando cada uno halógeno, R°, -O-R° o halógeno-alquilo inferior, m, n: iguales o diferentes, indicando cada uno 0, 1 ó 2, R3: R°, -OH, -O-heteroarilo opcionalmente sustituido, N(R51)(R52), -N(R73)-N(R74)(R75), [Fórmula 17] o, tomados junto con R2, -N = C(R45)-NH- o -NH-C(R45) = N-, anillo D: anillo hetero opcionalmente sustituido seleccionado del siguiente grupo: [Fórmula 18] \ ~NC0, ~o — NH ,S(0)B , - VN NH ^ ' o. R°: igual o diferente, representando cada uno alquilo inferior, R00: igual o diferente, representando cada uno alquileno inferior, k: 1, 2, 3 ó 4, p: 0, 1 ó 2, R41, R42 y R43: ¡guales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -CHO, -CO-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, -CO2H, -CO2-R°, -CONH2,
-CO-NH(R°), -CO-N(R°)2, -R00-CON H (R°), -R00-CON(R°)2, arilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, -R00-O-arilo, -R00-SO-R°, -R00-SO2-R0, -R00-N(OH)-R° o -R00-N(O-R0)-R°, R44 y R45: iguales o diferentes, representando cada uno R° o - R00-arilo, R51 y R52: iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior opcionalmente sustituido, -R00-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -R00(arilo opcíonalmente sustituido), heteroarilo opcíonalmente sustituido, -CO-R0, -CO2-R°, -OH, -O- R°, -O-bencilo, -R00-O-R00-OH o cícloalquilo opcionalmente sustituido, R54, R55, R57, R58, R61, R64, R67, R68, R70, R72, R73 y R74: iguales o diferentes, representando cada uno H o R°, R56 R59 R66 R69 y R7i. ¡gua|es 0 diferentes, r e p r e s e n t a n d o cada uno H, R° o -CO-R0, R60: H, R°, -R00-OH o -CO-R0, R62: H, R°, -O-R° o -O-bencílo, R63: H, R°, -NH2 o -CO-R0, R85: H, R°, -R00-OH, -CONH2 o -CO-R0, R' H, Ru, -R ,00 -arilo, arilo o heteroarilo,
R54 y R41, R57 y R58, R81 y R42, R88 y R44, R82 y R63, R82 y R85, y R63 y R65, tomados juntos cada uno, pueden formar alquileno inferior opcionalmente sustituido con un grupo oxo; con la condición de que, cuando A es fenilo sustituido con -CH(OH)-CH2-OH, y cuando m y n son ambos 0, entonces R3 significa un grupo excepto -N(CH3)2). 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo C es un anillo benceno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo B es un anillo benceno.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo, o dihidrobenzofuranilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3 es -N(R51)(R52) o un grupo seleccionado de lo siguiente: [Fórmula 19]
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque m es 0.
7. Un derivado de propan-1 ,3-diona de la fórmula general (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 20] (caracterizado porque los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: A1: fenilo o tienilo opcionalmente sustituido con iguales o diferentes de uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo G : Grupo G: halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior, R2a: halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior, R3a, R3b: iguales o diferentes, representando cada uno H o alquilo inferior, R4: H, -C( = O)-alquilo inferior o -C( = O)-heteroarilo, n1: O ó 1).
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del siguiente grupo: (2R)-N-({3-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluoro fe nil)-3-oxopropanoil] fe n i l}su Ifon il )-2-hidroxipropanimidamida, N-({3-[2-(1 , 3-d i h id ro-2H-benzim id azo I -2- i I ¡den )-3-(3-f luorofenil )- 3-oxopropanoil]feníl}sulfonil)-2-hídroxi-2-metilpropanim¡damida, N-({5-[2-(1 ,3-dihídro-2H-benzimid azo I - 2 - i I i d e n )- 3 - ( 3 -f I uorof enil )-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluorofenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-metilfenil)-3-oxopropanoil]-2-fluorofeníl}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[2-(3, 5-d if luorofenil )-2-(1, 3-d i hidro-2H-benzím idazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(3,5-difluorofenil)-2-(1 ,3-dihidro-2H-benzimidazol- 2-¡liden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2 R)-N-({5-[3-( 3-clorof enil )-2-(1, 3-d i h id ro-2H- benzimidazol -2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2- hidroxipropanimidamida, N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-íliden)-3-oxo-3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoil]-2-fluorofeníl}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamída, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-il¡den)-3-oxo-3- (2,4,5-trifluorofenil)propanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[2-(1,3-dihídro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-(3-fluoro- 4-metilfenil)-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(2, 5-d if luorofenil )-2-(1, 3-d i hidro-2H-benzim idazol- 2-iliden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxipropanimidamida, N-({5-[3-(2, 5-d if luorofenil )-2-(1 ,3-dih id ro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoil]-2- fluoro fe nil}sulfo nil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida, (2R)-N-({5-[3-(5-cloro-2-tieníl)-2-(1,3-dihidro-2H-benzimidazol- 2-¡liden)-3-oxopropanoil]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hídroxipropanimidamida, N-({5-[3-(5-cloro-2-tíenil)-2-(1,3-d¡hidro-2H-benzimidazol-2-iliden)-3-oxopropanoíl]-2-fluorofenil}sulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropanimidamida.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque es un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es un agente terapéutico para el cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino.
12. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un antagonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o un medicamento para tratar el cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino.
13. Un método para tratar el cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de mama, endometriosis y/o fibroide uterino, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente.