KR20020031382A

KR20020031382A - 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제

Info

Publication number: KR20020031382A
Application number: KR1020027000287A
Authority: KR
Inventors: 유대니; 로취에드워드
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2002-05-01
Anticipated expiration: 2020-06-21
Also published as: DE60010464D1; AU5880200A; AR027179A1; PL352761A1; CA2377916C; US6482823B1; KR100675809B1; IL147510A0; DE60010464T2; HRP20020119A2; US20030064107A1; SK322002A3; EE200200012A; HUP0201765A2; PT1194153E; DK1194153T3; EP1194153A1; BR0012326A; ES2219360T3; IL147510A

Abstract

본 발명은 수성 비히클내에서 맛을 차폐하는데 유효한 양의 (a) 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르(MM/MAE) 및 (b) 셀룰로스 에스테르의 중합체 혼합물(여기서, 셀룰로스 에스테르대 MM/MAE의 중합체 중량비는 약 40:60 내지 약 90:10, 바람직하게는 약 60:40이다)로 코팅된 약제학적 활성 약제를 포함하는 경구 투여를 위한 액체 조성물에 관한 것이다. 상기 액체 조성물은 위장의 산성 pH, 일반적으로 1.0 내지 4.0에서는 용해되고, 상대적으로 입의 비-산성 pH에서는 불용인 "역 장용성 코팅(reverse enteric coating)"을 이용한다. 상기 코팅은 일반적으로 액체 투여형태의 경우에 바람직한, 약물의 빠른 방출과 흡수를 제공한다.

Description

맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제{Taste masked pharmaceutical liquid formulations}

약제는 대체로 경구투여에 의해 많은 형태로 환자에게 투여할 수 있다. 약제는 액제, 유제 또는 현탁제, 또는 캡슐 또는 정제와 같은 고체 형태로 경구적으로 환자에게 투여할 수 있다. 유아, 어린이, 고령자 및 많은 다른 사람들은 전체 정제 및 캡슐을 삼킬 수 없다. 그러므로, 이 경우에 투여단위를 매우 작은 정제 또는 캡슐로 할 수 없을 때에는, 액체 또는 씹을 수 있는 형태의 약제로 제공하는 것이 바람직하다.

항생제와 같은 많은 활성 성분은 강하고 불쾌한 맛을 갖는다. 약제는 전체를 삼킬 수 있게 의도된 정제 또는 캡슐로 제제화될 때, 캡슐은 활성성분이 입에 접촉하는 것을 방지하며, 정제는 정제가 입에 존재하는 짧은 순간에 활성성분의 입에서의 접촉을 방지하기 위해 코팅을 할 수 있으므로, 활성 성분의 맛은 그다지 문제가 되지 않는다. 이에 반해, 활성 성분의 불쾌한 맛을 차폐하는 것은 액체 및 씹을 수 있는 약제의 제제에 있어서는 매우 중요한 인자이다. 액체 또는 씹을 수 있는 투여 형태의 맛좋음은 환자의 협조를 확실케하는 중요한 인자이다.

어떤 경우에는, 액체 또는 씹을 수 있는 제제에서 활성 약제의 불쾌한 맛은 맛과 맛좋음을 향상시키기 위해 향료 성분 및 감미제를 첨가하여 못느끼게 할 수 있다. 그러나, 많은 항생제의 경우와 같이, 활성 약제가 특히 강하거나 쓴 맛을 갖는 경우, 단순히 향료 성분 및 감미제의 첨가로는 맛과 맛좋음의 충분한 향상을 달성할 수 없다. 따라서, 맛을 차폐할 수 있는 다양한 코팅 조성물이 액체 현탁액 및 씹을 수 있는 정제 투여 형태의 제제에 적용되고 있다.

미국특허 제5,599,556호는 활성 성분이 프롤라민(prolamine) 시리얼 곡물 단백질 및 가소제로부터 유도된 단일의 외부 중합체 코팅으로 코팅된 액체 제제를 개시한다. 상기 코팅은 상기 조성물이 입을 지나면 빨리 분해되게 디자인된다.

미국특허 제5,489,436호는 코팅이 위장의 낮는 pH에서는 용해되지만, 상대적으로 입의 높은 pH에서는 물에 불용으로 디자인된 "역 장용성 코팅"인 코팅된 약제로부터 제조된 씹을 수 있는 정제를 개시한다. 상기 코팅은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르 및 셀룰로스 에스테르의 중합체 혼합물로 구성된다.

상기한 맛을 차폐시킨 경구 제제의 역 장용성 코팅방법은 씹을 수 있는 정제와 관련되어 개시된 반면, 맛을 차폐하는 코팅이 연장된 기간동안 수성환경에서 유지되는 것이 필요한 액체 제제에의 사용에 대해서는 개시하지 않고 있다. 이와같이, 안정하고 연장된 기간동안 수성환경에서 맛을 차폐하는 특성을 유지하나, 삼키고 섭취한 후 즉시 생체 이용성을 나타내는 수성 액체 현택액에 적합한 맛을 차폐시키는 제제가 필요하다.

발명의 요약

본 발명은 수성 비히클내에서 맛을 차폐하는데 유효한 양의 (a) 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르(MM/MAE) 및 (b) 셀룰로스 에스테르의 중합체 혼합물(여기서, 셀룰로스 에스테르대 MM/MAE의 중합체 중량비는 약 40:60 내지 약 90:10, 바람직하게는 약 60:40이다)로 코팅된 약제학적 활성 약제를 포함하는 경구 투여를 위한 액체 조성물을 제공한다. 상기 액체 조성물은 위장의 산성 pH, 일반적으로 1.0 내지 4.0에서는 용해되고, 상대적으로 입의 비-산성 pH에서는 불용인 "역 장용성 코팅(reverse enteric coating)"을 이용한다. 상기 코팅은 일반적으로 액체 투여형태의 경우에 바람직한, 약물의 빠른 방출과 흡수를 제공한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 맛을 차폐하는 액체 제제에서 유용한 활성 약제는 항생제, 특히 레보플록사신, 오플록사신 및 관련 퀴놀론 항생체뿐만아니라, 불쾌한 맛을 갖는 다른 알려진 항생제이며, 세팔로스포린, 마크로라이드 항생제, 페니실린 등과 같이 경구 액체 투여를 위해 제제화된다. 본 발명의 액체 조성물에 바람직하게 적용될 수 있는 다른 활성 약제는 트라마돌(tramadol) 또는 코데인과같은 진통제, 이부프로펜, 나프록센 및 다른 NSAID's와 같은 항염증제이다. 본 발명의 액체 조성물이 적용될 수 있는 다른 활성 약제는 위장약, 항히스타민제, 충혈완화제(decongestants), 항우울제, 항정신병제, 항바이러스제, 종양괴사제 (oncolytics), 백신, 항간질제(예, 토피라메이트), 항천식 화합물, 진경제(antispasmodics) 등이다.

본 발명에 따르면, 활성 약제의 입자는 일반적으로 직접 또는 과립화후에 중합체 코팅으로 스프레이 코팅되며, 그 후, 코팅된 입자는 경구 투여를 위한 수성 액체 비히클에서 감미제, 향료 등과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 보조제(adjuvant)와 혼합된다.

본 발명은 또한 본 발명의 코팅 조성물을 이용하여 경구 액체 투여를 위한 맛을 차폐시킨 약제의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 쓰거나 다른 바람직하지 못한 맛을 갖는 약제 또는 영양 보충물의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐시킨 경구용 약제학적 액체 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 활성 약제의 불쾌한 맛을 차폐하는 역 장용성(reverse enteric) 중합체로 코팅된 투여형태(dosage form)의 액체 현탁액에 관한 것이다. 상기 액체 현탁액은 입에 쓴맛의 발생없이 삼킬 수 있으며, 코팅된 약제는 위장의 pH 수준에 노출되는 즉시 생체이용성을 갖는다.

본 발명은 특히 역 장용성 코팅으로 코팅된 불쾌한 맛을 가진 약제학적 활성 약제를 포함하는 경구 투여를 위한 맛을 차폐시킨 액체 제제에 관한 것이다. 역 장용성 코팅은 입에 존재할 때는 비-산성 pH에서 물에 불용성이지만, 위장의 산성 pH 수준에서는 용해된다. 상기 코팅은 입에서는 낮은 용해성 때문에 불쾌한 맛의 특성을 차폐하는 보호막을 제공하지만, 위장에서는 쉽게 용해되며, 그러므로, 위장에서는 활성 약제의 빠른 방출을 제공한다. 상기 역 장용성 코팅은 활성 성분을 캡슐화하고, 그러므로 활성 약제의 맛을 효과적이고 안정하게 차폐시킨다.

본 발명에 따르면, pH가 약 6.0보다 큰 액체 현탁액에 포함된 입자 형태의약제학적 활성 약제를 포함하고, 각각의 입자는 임의로 불활성의 약제학적 보조제와 결합된 약제학적 활성 약제의 코어(core)를 포함하며; 상기 코어는 수성 비히클내에서 맛을 차폐하는데 유효한 양의 (a) 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르(MM/MAE) 및 (b) 셀룰로스 에스테르의 중합체 혼합물(여기서, 셀룰로스 에스테르대 MM/MAE의 중합체 중량비는 약 40:60 내지 약 90:10, 바람직하게는 약 60:40이다)로 코팅된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상기 제제는 본 발명의 액체 제제를 형성하기 위해 물로 재구성되는 건조 분말로 제조한다.

코팅에 사용되는 중합체 혼합물과 코팅 기술의 자세한 설명은 미국특허 제5,489,436호에 기술되어 있고, 본 발명의 참조문헌으로 삽입된다. 일반적으로, 용해성이 pH에 의존하지 않는 셀룰로스 아세테이트 성분, 용해성이 pH에 의존하는 MM/MAE 성분을 필요한 확산 특성을 나타내는 비율로 혼합한다. 코팅의 확산 및 용해성은 두가지 성분의 비율 및 코팅된 약제의 물리화학적 특성에 의존한다. 본 발명의 액체 조성물에 대해, 본 발명자들은 CE:MM/MAE의 적절한 비율, 특히 활성 약제가 퀴놀린 항생체 레보플록사신인 경우, 약 60:40 내지 70:30임을 확인하였다. 이 비율은 필요한 확산 특성, 즉, 입에 존재할 때 적절하게 맛을 차폐하지만, 위장의 산성 pH 수준에서 존재할 때, 활성 약제의 즉시 붕해 및 확산을 제공한다. 이같이 얻어진 확산 특성은 액체 제제에서 일반적으로 바람직한 활성 약제의 적절하게 신속한 생체이용성을 제공한다.

만일 필요하다면, 활성 약제의 입자는, 특히 입자가 불규칙한 형태나 크기이면, 우선 코팅전에 입자화한다. 바람직하게는 코팅될 입자는 약 3 내지 약 500미크론의 범위이다. 상기 입자에 적용될 코팅 물질의 최적의 두께는 활성 약제의 물리화학적 특성에 의존하며, 일반적으로 적용될 필름의 약 40% 내지 약 120%이다. 보다 바람직한 코팅의 수준은 코팅의 중량대 캡슐화된 활성 약제 입자의 중량은 약 50% 내지 약 120%이다. 레보플록사신의 경우, 바람직한 코팅 수준은 약 90% 내지 약 120%, 보다 바람직하게는 입자의 초기 중량의 약 111%이다.

중합체 코팅을 위한 성분은 미국특허 제5,489,436에 개시되어 있다. 다양한 셀룰로스 에스테르가 중합체 코팅에 적용될 수 있다. 바람직한 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스 트리아세테이트이고, 셀룰로스 아세테이트가 가장 바람직하다. 바람직한 MM/MAE는 론 파마(Rohm Pharma)로부터 구입가능한, 상표명 유드라짓(EUDRAGIT)^RE-100으로 판매되는 중합체 혼합물이다. 150,000의 평균 분자량을 갖는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르에 기초한 공중합체이다. 폴리비닐피롤리돈 또는 2 비닐 피리딘(V)/스티렌(S) 공중합체와 같은 다른 임의의 첨가제가 중합체 혼합물 코팅에 첨가될 수 있다.

제제의 제조는 유체화 베드 코팅(fluidized bed coating), 통상적인 탑 스프레이 코팅(top spray coating) 및 습윤 과립화(wet granulation) 기술을 포함하는 공지의 다양한 코팅 기술이 적용될 수 있다. 바람직하게는, 워스터(Wurster) 컬럼 삽입물을 사용하는 유체화 베드 코팅을, 코팅에 적용하기 위해 사용한다. 상기 방법에서, 코팅된 활성 약제의 입자는 입자가 움직이는 공기의 상류 흐름을 형성하는장치내에서 현탁된다. 지나가는 입자를 코팅하는, 미세하게 분무된 코팅 물질의 영역을 상기 흐름이 통과한 후, 워스터 컬럼을 통해 코팅된 입자가 위로 이동한 후, 가열된 유체화 가스의 흐름에 역류하여 유체화 조건에서 밑으로 이동하여 건조된다. 상기 입자들은 더 코팅되기 위해 다시 상류 흐름으로 들어갈 수 있다.

일반적으로, 상기 중합체 코팅 물질은 유체화 베드 코팅 방법에서 사용하기 위한 용액으로 제조하기 위해 유기 용매에 용해된다. 다양한 유기 용매가 사용될 수 있으나, 바람직하게는 아세톤 또는 아세톤 메탄올 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 용매는 건조 방법에 의해 제거되고, 이와 같이 최종 조성물에는 존재하지 않는다. 코팅 용액내의 전체 중합체 농도는 다양할 수 있으나, 일반적으로 중량당 약 5 내지 약 20%, 바람직하게는 약 12% w/w의 범위이다.

일단 건조되고 코팅된 입자가 얻어지면, 코팅된 입자는 향료, 감미제, 농후제(thickening agent), 착색제 등과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 보조제(adjuvant)를 경구 액체 투여를 위한 본 발명의 조성물을 형성하기 위해 혼합할 수 있다. 적절한 향료는 과일향, 박하향, 감초, 풍선검향을 포함한다. 상기 감미제는 수크로스 또는 폴리올(예, 말티톨, 솔비톨)과 같은 대량의 감미제 및/또는 사카린, 아스파탐 또는 아세설팜(acesulfame) K와 같은 강한 감미제일 수 있다. 상기 제제는 액체 또는 조제전에 약사에 의해 물로 재구성되는, 파우더로 형성될 수 있다.

또한 맛을 차폐시키는 역 장용성 코팅의 본래의 상태를 유지하기 위해 수성 액체 현탁액에 알칼리화제를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 알칼리화제는 수성용액에서 알칼리이고, 수성 현탁액의 pH를 약 5 이상으로 올리고 유지할 수 있는 것이면, 본 발명에서 사용을 위해 적용될 수 있다. 상기 알칼리화제는 하기에서 선택될 수 있다: 알칼리 금속 하이드록사이드, 포스페이트, 소듐 바이카보네이트; 마그네슘 하이드록사이드; 마그네슘 옥사이드; 마그네슘 포스페이트; 마그네슘 카보네이트; 마그네슘 하이드록사이드 카보네이드와 같은 카보네이트 및 바이카보네이트; 벤토나이트; 제올라이트; 칼슘 옥사이드; 칼슘 하이드록사이드; 칼슘 포스페이트; 마갈드레이트(magaldrate); 하이드로탈사이트(hydrotalcite); 디하이드록시알루미늄 소듐 카보네이트; 암모늄 하이드록사이드; 암모늄 바이카보네이트; 암모늄 카보네이트; 에타놀아민; 디에타놀아민; 트리에탄올아민; 테트라소듐 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 알칼리 점토류 및 이들의 수화물 등이다. 레보플록사신의 경우 소듐 바이카보네이트가 바람직하다. 하나 이상의 상기 알칼리화제가 현탁액의 pH를 약 5.0 이상으로 올리게 위한 양으로 사용될 수 있다.

상술한 것과 같이, 본 발명의 맛을 차폐하는 조성물은 오직 액체 조성물에서의 필요를 만족한다. 본 발명에 따르면, 안정된, 즉 제품을 투여할 때 적절한 맛의 차폐를 계속 제공하기 위해, 맛을 차폐하는 특성이 적어도 치료 기간(항생제의 경우, 7∼14일)동안, 재구성후에 해로운 수성 환경에서 유지되는 조성물을 제공한다.

본 발명 및 본 발명의 이점을 보다 상세하게 설명하기 위해 하기의 실시예를 나타내었다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

경구 액체 투여를 위한 맛을 차폐시킨 레보플록사신 조성물의 제조

하기 표 1에서 나타낸 것과 같이 약제학적 활성 코어 입자의 중합체의 코팅 용액은 중합체를 아세톤에 첨가하여 제조하였다.

표 1. 코팅된 레보플록사신 비드의 분량적 조성물

^a: 아세톤은 제조과정에서 제거되고, 최종 생성물에는 나타나지 않는다.

코팅은 7" 워스터 삽입물를 갖는 Glatt GPCG-3 유체화 베드 코팅기에서 수행하였다. 두개의 배취에 대한 맛을 차폐시키는 코팅에서 유드라짓(Eudragit) E100에 대한 셀룰로스 아세테이트의 중합체 중량비는 배취 1 및 2에서 60:40과 70:30이었다. 유효 분석으로부터 계산된, 실제 코팅 수준은 각각 초기의 111%와 93%였다. 두개의 배취에 대한 코팅 인자 및 체(sieve) 분석을 표 2 및 3에 요약하였다.

표 2. 7" 워스터를 갖는 Glatt GPCG-3을 이용하여 제조된 두개의 배취의 코팅된 레보플록사신 비드의 코팅 인자

표 3. 코팅된 레보플록사신의 체 분석

레보플록사신 입자의 코팅후에, 코팅된 입자는 소아용 경구 투여를 위한 액체 조성물을 형성하기 위해 하기 표 4에서 나타낸 보조제를 혼합하였다.

표 4. 재구성될 때, 125 및 250mg/5mL로 재구성되는 레보플록사신 분말의 분량적 조성물

a : 100% 초기의 이론적 코팅 수준에 기초한다. 실제 양은 배취에서 사용된 코팅된 레보플록사신 비드의 유효 분석에 의존한다.

b : 물은 조제전에 약사에 의해 첨가됨

실시예 2

경구 액체 투여를 위한 맛을 차폐시킨 레보플록사신 조성물의 용해 실험

상기 실시예 1에서 제조된 역 장용성 코팅된 레보플록사신 입자를 용해 장치를 사용하여 실험하였다. 용해 실험은 실시예 1에서 기술된 것과 같이 제조된 코팅된레보플록사신 비드의 두개의 배취에 대해 pH 1, 2, 3, 및 7.5에서 수행하였다. 하기 표 5에서 나타난 것과 같이, 결과는 활성 약제는 pH 7.5에서는 거의 방출되지 않았으나, pH 1.2에서는 빠른 방출을 나타내었다.

표 5. 맛을 차폐시킨 제제의 용해

Claims

pH가 약 6.0보다 큰 액체 현탁액에 포함된 입자 형태의 약제학적 활성 약제를 포함하고, 각각의 입자는 임의로 불활성의 약제학적 보조제와 결합된 약제학적 활성 약제의 코어를 포함하며; 상기 코어는 수성 비히클내에서 맛을 차폐하는데 유효한 양의 (a) 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르(MM/MAE) 및 (b) 셀룰로스 에스테르의 중합체 혼합물(여기서, 셀룰로스 에스테르대 MM/MAE의 중합체 중량비는 약 40:60 내지 약 90:10이다)로 코팅된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체 조성물.
제1항에 있어서, 입자에 코팅된 수준은 캡슐화된 활성 약제 입자의 중량에 대한 코팅의 중량이 약 40% 내지 약 120%인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체 조성물.
제1항에 있어서, 셀룰로스 에스테르대 MM/MAE의 중합체 중량비는 약 60:40인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제1항에 있어서, 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스 트리아세테이트에서 선택되는 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제1항에 있어서, 활성 약제는 항생제, 진통제, 항염증제, 위장약, 항히스타민제, 충혈완화제, 항우울제, 항정신병제, 항바이러스제, 종양괴사제, 백신, 항간질제, 항천식제 및 진경제에서 선택되는 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제1항에 있어서, 코팅된 활성 약제 입자는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제1항에 있어서, 코팅된 활성 약제 입자는 알칼리화제와 혼합된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제1항에 있어서, 활성 약제는 레보플록사신인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제6항에 있어서, 셀룰로스 에스테르는 셀룰로스 아세테이트이고, MM/MAE 중합체는 유드라짓 100이며, 셀룰로스 아세테이트대 유드라짓 100의 비는 약 60:40 내지 약 70:30인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제8항에 있어서, 중합체 중량비는 약 60/40인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제8항에 있어서, 코팅 수준은 입자의 초기 중량의 약 90% 내지 약 120%인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제8항에 있어서, 코팅 수준은 입자의 초기 중량의 약 111%인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제8항에 있어서, 코팅된 레보플록사신 입자는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제와 혼합된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제8항에 있어서, 코팅된 레보플록사신 입자는 알칼리화제와 혼합된 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제14항에 있어서, 알칼리화제는 소듐 바이카보네이트인 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제13항에 있어서, 보조제는 향료, 감미제, 농후제 및 착색제에서 선택되는 경구적으로 섭취할 수 있는 액체.
제13항에 있어서, 하기 조성을 갖는 것으로부터 선택되는 경구적으로 섭취할수 있는 액체.