MXPA02000331A - Formulaciones farmaceuticas liquidas con sabor enmascarado. - Google Patents

Abstract

Una composicion liquida para administracion oral que comprende un medicamento farmaceuticamente activo recubierto por una cantidad efectiva disfrazadora del sabor de una mezcla de polimeros de metacrilato de dimetilaminoetilo, y ester de acido metacrilico neutro (MM/MAE) y un ester de celulosa en un vehiculo acuoso en que la relacion en peso de polimeros del ester de celulosa al MM/MAE es de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 90:10, preferiblemente de aproximadamente 60:40; la composicion liquida utiliza un "recubrimiento enterico inverso" que es soluble en los pH acidos del estomago, generalmente de aproximadamente 1.0 a 4.0, pero relativamente insoluble en los pH no acidos de la boca; los recubrimientos proveen liberacion y absorcion rapidas del farmaco, lo cual es generalmente conveniente en el caso de formas liquidas de dosificacion.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS CON SABOR ENMASCARADO CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas ' liquidas orales que enmascaran efectivamente el sabor desagradable de productos farmacéuticos o suplementos nutritivos con sabor amargo o de otra manera con características de sabor desagradable. Más específicamente, la 10 invención se refiere a suspensiones líquidas de formas farmacéuticas recubiertas con polímeros entéricos reversos que enmascaran el sabor desagradable del agente activo. Las suspensiones líquidas pueden ingerirse sin producir un sabor amargo en la boca, pero el agente de recubrimiento queda biodisponible inmediatamente al exponerse a los niveles de pH 15 encontrados en el estomago.

V. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los medicamentos pueden ser administrados al paciente de 20 muchas maneras siendo la administración oral la más popular. Los medicamentos puedan administrarse oralmente al paciente como soluciones líquidas emulsiones, o suspensiones, o en forma sólida tales como cápsulas o tabletas. Los bebés, niños, personas geriátricas, y muchas otras personas son incapaces de ingerir las tabletas enteras y las cápsulas. Por lo tanto, en los casos en los que la dosis que se va a administrar no pueda convertirse en una tableta muy pequeña o cápsula, es deseable proporcionar la medicina en forma líquida o masticable. Muchos ingredientes activos, tales como antibióticos, poseen un fuerte sabor desagradable. Cuando un medicamento se formula como una • tableta o cápsulas diseñada para ingerirse entera, el sabor del ingrediente activo normalmente no es un problema ya que la cápsula evita que el ingrediente activo haga contacto con- la boca y la tableta puede recubrirse para evitar el contacto del principio activo con la boca durante el corto tiempo en el cual la tableta está presente en la boca. Por el contrario, el enmascaramiento de las características de sabor desagradable del ingrediente activo es un factor muy importante en la formulación de formas farmacéuticas líquidas o masticables. El sabor agradable de la forma farmacéutica líquida o masticable es un factor crítico para asegurar el apego del paciente. En algunos casos, el sabor desagradable del medicamento activo en una formulación líquida o masticable puede vencerse agregando ingredientes saborizantes y edulcorantes para mejorar el sabor y el sabor agradable. Sin embargo, en donde el medicamento activo posee un sabor particularmente fuerte o amargo, tal como en el caso de muchos antibióticos, la sola adición de tales agentes saborizantes y edulcorantes es insuficiente para mejorar el sabor y el sabor agradable. Por consiguiente, se han empleado diversas composiciones de recubrimiento para enmascarar el sabor en la formulación de suspensiones líquidas y formas farmacéuticas de tabletas masticables. La Patente de EUA 5,599,556 revela las formulaciones líquidas en donde el ingrediente activo está recubierto con un solo recubrimiento polimérico exterior proveniente de las proteínas prolamina de los granos de cereal y agente plastificante. Los recubrimientos se diseñan para degradarse rápidamente una vez que la composición salga de la boca. La Patente de EUA 5,489,436 revela tabletas masticables hechas de un medicamento recubierto en donde el recubrimiento es un "recubrimiento entérico reverso" diseñado para ser soluble al pH más bajo del estómago pero relativamente insoluble al agua en el pH más alto de la boca. Los recubrimientos están compuestos por una mezcla de polímeros de dimetilaminoetil metacrilato y éster del ácido metacrílico neutro y un éster de celulosa. Aunque el método de recubrimiento entérico reverso mencionado anteriormente para enmascarar el sabor en soluciones orales se menciona en conexión con tabletas masticables, no hay revelación de su uso en una formulación líquida, en donde el recubrimiento enmascarador del sabor necesitará sobrevivir en un ambiente acuso durante un periodo prolongado. Por lo tanto existe la necesidad de enmascarar una solución compatible para una suspensión líquida acuosa que sea estable y retenga sus propiedades de enmascaramiento del sabor en el ambiente acuoso durante un periodo prolongado, todavía que presente biodisponibilidad inmediata después de deglutirla o ingerirla.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición líquida para • la administración oral que comprende a un medicamento farmacéuticamente activo recubierto con una cantidad efectiva de enmascaramiento del sabor de una mezcla de polímeros de (a) dimetilaminoetil metacrilato y éster del ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, en donde la proporción del peso del polímero del éster de celulosa al MM/MAE es aproximadamente de 40:60 a cerca de 90:10, de preferencia 60:40. La composición líquida utiliza un "recubrimiento entérico reverso" que es soluble en el pH ácido del estomago, generalmente cerca de 1.0 a 4.0, pero relativamente insoluble a los pHs no ácidos de la boca. Los recubrimientos presentan una rápida liberación y absorción del fármaco, que generalmente es deseable en el caso de formas farmacéuticas líquidas. En las modalidades preferidas el medicamento activo útil en las formulaciones líquidas con sabor enmascarado de la presente invención es un fármaco antibiótico, sobre todo levofloxacino, ofloxacino y los antibióticos quinolona relacionados, así como otros antibióticos conocidos que tienen un sabor desagradable y que se formulan para la administración oral como las cefalosporinas, los antibióticos macrólidos, penicilinas y similares, Otros medicamentos activos que pueden emplearse benéficamente en las composiciones líquidas de la invención incluyen fármacos analgésicos, tales como el tramadol o la codeína, fármacos anti-inflamatorios tales como el ibuprofeno, naproxeno y otros AINEs. Otros agentes activos para los cuales las composiciones líquidas de la invención pueden emplearse incluyen los fármacos gastrointestinales, antihistamínicos, descongestionantes, • antidepresivos, anti-psicóticos, antivirales, oncol íticos, vacunas, antiepilépticos (por ejem. Topiramato), compuestos anti-asma, anti-espasmódicos, y similares. De acuerdo con la invención, las partículas de medicamento activo generalmente se rocían con el recubrimiento polimérico ya sea directamente o después de la granulación, y después las partículas recubiertas se mezclan con los otros aditivos aceptables farmacéuticamente tales como edulcorantes, saborizantes y similares en vehículo líquido acuoso para administración oral. La invención también se relaciona con el método para enmascarar el sabor de medicamentos para la administración de líquidos orales utilizando las composiciones de recubrimiento de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona en particular con preparaciones líquidas con sabor enmascarado para la administración oral que comprenden al medicamento activo farmacéuticamente que tiene un sabor desagradable el cual es recubierto con un recubrimiento entérico reverso. Los recubrimientos entéricos reversos son aquellos que no son solubles en agua a pHs no ácidos como están presentes en la boca, pero son solubles en los niveles de pH ácido del estomago. Los recubrimientos dan una capa protectora que enmascara las características de sabor desagradable del ingrediente activo • en la boca debido a su baja solubilidad allí pero su fácil solubilidad en el estomago y por lo tanto da una liberación inmediata del medicamento activo en el estomago. Los recubrimientos entéricos reversos encapsulan al ingrediente activo y por consiguiente enmascaran efectiva y establemente al sabor del medicamento activo. De acuerdo con la invención, se proporciona una composición líquida consumible que contiene un agente activo farmacéuticamente en forma de partícula contenido en una suspensión líquida que tiene un pH mayor de 6.0 aproximadamente, cada partícula contiene un núcleo del agente activo farmacéuticamente, asociado opcionalmente con los adyuvantes farmacéuticos inactivos; siendo el núcleo recubierto con una cantidad efectiva de una mezcla de polímeros para enmascarar el sabor y (a) dimetilaminoetil metacrilato y éster del ácido metacrílico neutro, en donde la proporción de peso del polímero del éster de celulosa con respecto al MM/MAE es aproximadamente 60:40 a cerca de 70:30, de preferencia 60:40. En una modalidad preferida, la formulación se prepara como un polvo seco que se reconstituye con agua para formar la composición líquida de la invención.

Los detalles de la mezcla de polímeros usada para los recubrimientos y las técnicas de recubrimiento se describen en la Patente de EUA 5,489,436, aquí incorporada por referencia dentro de la presente solicitud. En general, el componente del acetato de celulosa, la solubilidad del cual es independiente del pH, y el componente MM/MAE, la solubilidad del cual es dependiente del pH, se mezclan en una proporción que proporciona • las características de difusión deseadas. La difusión y la solubilidad del recubrimiento depende de la proporción de los dos componentes y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco que se está recubriendo. Para las formulaciones líquidas de la presente invención, los inventores han descubierto que la proporción óptima de CE:MM/MAE, sobre todo en donde el agente activo es el antibiótico quinolona levofloxacino, es aproximadamente 60:40 a 70:30, respectivamente. Esta proporción proporciona las características de difusión deseadas, es decir, enmascaramiento apropiado del sabor mientras está presente en la boca pero desintegración inmediata y difusión del agente activo cuado está presente en los niveles de pH ácido del estómago. Las características de disolución del agente activo obtenidas de esta manera proporcionan la biodisponibiiidad inmediata adecuada del agente activo como es generalmente deseable en una formulación líquida. Si es necesario, las partículas de agente activo primero se granulan antes de recubrirse, sobre todo si las partículas tienen una forma y tamaño irregulares. Preferentemente, las partículas que se van a recubrir estarán en el intervalo de aproximadamente 3 a cerca de 500 mieras. El grosor óptimo del material de recubrimiento aplicado a las partículas dependerá de las características físico-químicas del agente activo pero es generalmente de del 40% al 120% de la película aplicada. El nivel más preferido de recubrimiento está entre el 50% a cerca del 120% en peso de recubrimiento con respecto al peso de las partículas encapsuladas del agente activo. Para levofloxacino, el nivel de recubrimiento preferido es de aproximadamente 90% a cerca de 120%, de preferencia cerca de 111 % del peso inicial de las partículas. Los ingredientes para el recubrimiento polimérico son como se revela en la Patente de EUA 5,489,436. Se puede emplear una variedad de esteres de celulosa en el recubrimiento del polímero. Los esteres de celulosa preferidos son el acetato de celulosa, el butirato acetato de celulosa y el triacetato de celulosa, siendo el acetato de celulosa el más preferido. El MM/MAE preferido es la mezcla de polímeros vendida bajo el nombre comercial de EUDRAGIT® E-100, disponible en Rohm Pharma. Es un copolímero basado en dimetlaminoetil metacrilatos y esteres de ácido metacrílico neutros con un peso molecular promedio de 150,000. Otros aditivos opcionales tales como polivinilpirrolidona o 2 vinil piridina(V)/estireno (S) co-polímero pueden agregarse a la mezcla de polímeros para recubrir. La preparación de la formulación puede lograrse mediante una variedad de técnicas de recubrimiento conocidas en el área incluyendo el recubrimiento en lecho fluidizado, recubrimiento convencional con rocío en la parte superior y técnicas de granulación húmeda. De preferencia, el recubrimiento en lecho fluido con un inserto de columna Wurster se usa para aplicar el recubrimiento. En este procedimiento, las partículas de agente activo que se van a recubrir se suspenden en un aparato que crea una corriente ascendente de aire en la cual se mueven las partículas, La corriente pasa a través de un área de material de recubrimiento atomizada finamente que provoca el paso de las partículas que se van a recubrir, después de lo cual las partículas recubiertas se mueven hacia arriba de la columna Wurster y después viajan hacia abajo en una condición fluidizada a contracorriente de un flujo de gas fluidizado caliente después de lo cual se secan. Las partículas pueden reingresar a la corriente ascendente para un recubrimiento adicional. Generalmente, el material polimérico de recubrimiento se disuelve en un disolvente orgánico para dar una solución para usarse en el proceso de recubrimiento en lecho fluidizado. Se puede usar una variedad de disolventes orgánicos, de preferencia acetona o una mezcla de acetona metanol. El disolvente se quita en un proceso de secado y por lo tanto no está presente en la composición final. La concentración total de polímero en las soluciones de recubrimiento puede variar, generalmente en el intervalo de cerca de 5 a 20% en peso, de preferencia cerca de 12% p/p. Una vez que se obtienen las partículas recubiertas secas, las partículas recubiertas se mezclan con los otros adyuvantes farmacéuticamente aceptables tales como saborizantes, edulcorantes, agentes engrosantes, colorantes y similares para formar las composiciones de la invención para la administración liquida oral. Los saborizantes compatibles incluyen a los sabores de frutas, menta, regaliz o chicle. Los agentes edulcorantes pueden ser por ejemplo edulcorante a granel tales como la sacarosa o los polioles (por ejemplo, maltitol, sorbitol) y/o edulcorantes intensos tales como la sacarina, aspartame o acesulfame K. La preparación puede formarse como un líquido, o como un polvo para su reconstitución con agua por el farmacéutico antes de despacharla. También es deseable incluir un agente alcalinizante en la suspensión líquida acuosa para mantener la integridad del recubrimiento entérico reverso enmascarador del sabor. Los agentes alcalinizantes que son aplicables para usarse en ia presente invención son aquellos que son alcalinos en solución acuosa y que son capaces de aumentar y mantener el pH de la suspensión acuosa por encima de 5. El agente alcalinizante puede elegirse a partir de los siguientes compuestos: hidróxidos de metales alcalinos, fosfatos, carbonatos y bicarbonatos, tales como bicarbonato de sodio; hidróxido de magnesio; óxido de magnesio; fosfatos de magnesio; carbonato de magnesio; carbonato hidróxido de magnesio; glicinato de magnesio; silicatos de magnesio; silicato de aluminio magnesio; arcillas alcalinas tales como la bentonita, zeolitas; óxido de calcio, hidróxido de calcio; fosfatos de calcio; magaldrato; hidrotalcita; carbonato dihidroxialuminio sódico; hidróxido de amonio; bicarbonato de amonio; carbonato de amonio; etanolamina; dietanolamina; trietanolamina; ácido etilendiaminotetraacético tetrasódico, sus sales hidratadas y similares. En el caso de levofloxacino, se prefiere el bicarbonato de sodio. Uno o más de tales agentes alcalinizantes pueden usarse en una cantidad para elevar el pH de la suspensión por encima de 5.0. Como se declaró, las formulaciones para enmascarar el sabor de la presente invención satisfacen los requisitos únicos de una formulación líquida. De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación que es estable, es decir las propiedades de enmascaramiento del sabor sobreviven ' en un ambiente acuoso "hostil" después de la reconstitución por al menos la duración del periodo de tratamiento (en el caso de antibióticos, 7-14 días), aunque todavía proporcionen un enmascaramiento adecuado del sabor cuando se administra el producto. Para ilustrar adicionalmente la presente invención y las ventajas de la misma, se dan los siguientes ejemplos específicos, entendiéndose que estos ejemplos están diseñados sólo para ser ilustraciones sin ser limitaciones en el alcance de la presente invención.

Eiemplo 1 Preparación de una composición de levofloxacino con sabor enmascarado para la administración oral líquida. A las partículas de los núcleos farmacéuticamente activos de una solución de recubrimiento de polímeros como se describe a continuación en el Cuadro 1 se prepara agregando los polímeros a la acetona.

Cuadro 1 : Composición cuantitativa de cuentas de levofloxacino recubiertas La acetona se quita durante el proceso y no aparece en el producto final.

El recubrimiento se realizó en un recubridor de lecho fluidizado Glatt GPCG-3 con un inserto Wurster de 7". La proporción de peso del polímero del Acetato de celulosa con respecto a Eudragit E100 en el recubrimiento para enmascarar el sabor para los dos lotes fue 60:40 y 70:30 para los lotes 1 y 2, respectivamente. El nivel de recubrimiento real, calculado a partir del ensayo de potencia, fue de 111% y 93% del nivel inicial respectivamente. Los parámetros de recubrimiento y el análisis de mallas para los dos lotes se resume en los Cuadros 2 y 3.

• Cuadro 2: Parámetros de recubrimiento de los dos lotes de cuentas de levofloxacino recubiertas fabricadas usando un recubridor Glatt GPCG-3 con Wurster de 7" Lote Tamaño Temperatura durante el Ala de aire Tamaño Aire de Altura Velocidad Tiempo Tiempo Temp. Rendimiento del lote rociado de de la atomización de de rocío de de De bruto (kg) fluidización boquilla (bar) partición (g/min) rocío secado secado (%) (%) (mm) (pulgad (min) (min) del as) producto Entrada Producto Salida (°C) (°C) (°C) 1 1.2 62-64 25-40 26-31 12 1.2 3 1 16.8-25.7 183 30 30-42°C 88.5 2 1.1 57-64 30-33 26-32 12 1.2 3 1 16.6-25.3 159 30 30-36°C 87.4 ? Cuadro 3: Análisis de mallas del levofloxacino recubierto Lote 1 2 Tamaño de malla (%) (%) >40 0.44 0.43 40-60 5.61 2.81 60-80 18.36 14.68 80-100 14.81 15.01 100-140 35.29 44.14 140-200 19.59 16.73 <200 5.91 6.20 Total 100.0 100.0 Después del recubrimiento de las partículas de levofloxacino, las partículas recubiertas se mezclan con los adyuvantes establecidos en el siguiente Cuadro 4 para formar una composición líquida para la administración oral compatible para uso pediátrico. Cuadro 4: Composición cuantitativa de levofloxacino en polvo para reconstituir. A 125 y 250 mg/5 ml cuando se reconstituya- Componente g/5ml g/5ml Levofloxacino 0.125a 0.250a Eudragit E100 0.05a 0.10a Acetato de celulosa, NF (CA 398-10) 0.075a 0.15a Bicarbonato de sodio, USP 0.02 0.02 Celulosa microcristalina + Carboximetil celulosa, 0.275 0.275 NF (Avicel RC591 ) Sacarosa, NF (Granulada especial de Baker) 2.5 2.5 Sabor chicle N&A 0.001 - Sabor N&A ponche de frutas - 0.0075 Agua que se tiene que añadir antes de despachar Ejemplo 2 Estudios de disolución de la composición de levofloxacino con sabor enmascarado para la administración líquida oral Las partículas de levofloxacino con recubrimiento entérico reverso, preparado como se describe en el Ejemplo 1 se analizaron usando una aparato de disolución. Los estudios de disolución se condujeron a pHs 1.2, 3 y 7.5 para los dos lotes de cuentas recubiertas de levofloxacino preparadas como se describe en el Ejemplo 1. Los resultados, como se resumen en el Cuadro 5, demuestran que muy poco agente activo se libera a pH 7.5, aunque se observa una liberación rápida a pH 1.2.

N) O n Ol Cuadro 5. Disolución de las formulaciones para enmascarar el sabor Num. Recubrimiento Forma Medio DE pH Dosis vaso Porcentaje disuelto a los: Lote teórico farmacéutica Disolución (mg) 10 min 20 min 30 min 45 min TO min 90 min 120 min (% inicial) (900 mL) 88(111% real) Cuentas HCl 0.1 N 1.2 250 93.75 95.07 95.07 95.25 95.70 94.53 96.00 recubiertas 900 mL + Levo, 0.1 %Tween equivalente a 20 250 mg levo 88(111% real) Cuentas Buffer 3.0 250 47.72 80.77 94.02 98.84 99.59 99.74 99.65 recubiertas KH2P04 Levo, 0.05M ácido equivalente a cítrico 900 250 mg levo mL + 0.1% Tween 20 88(111 % real) Cuentas Buffer 7.5 250 2.81 3.23 3.42 3.68 3.92 4.28 4.81 recubiertas KH2P04 Levo, 0.05M/ equivalente a NaOH 900 250 mg levo mL + 0.1% Tween 20 CJ) 76 (93% real) Cuentas HCl 0.1 N 1.2 250 90.64 99.43 100.83 99.77 100.64 99.40 101.25 recubiertas 900 mL + Levo, 0.1 % equivalente a Tween 20 250 mg levo 76 (93% real) Cuentas Buffer 3.0 250 18.66 27.32 35.38 46.98 56.94 75.98 89.01 recubiertas KH2P04 Levo, 0.05M ácido equivalente a cítrico 900 250 mg levo mL + 0.1% Tween 20 76 (93% real) Cuentas Buffer 7.5 250 3.22 3.71 4.06 4.81 5.30 6.20 7.08 recubiertas KH2P04 Levo, 0.05M equivalente a NaOH 900 250 mg levo mL + 0.1% Tween 20 Datos solo para información

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición líquida consumible oralmente caracterizada porque contiene un agente activo farmacéuticamente en forma de partículas contenidas en una suspensión líquida que tiene un pH mayor de 6.0, cada partícula conteniendo un núcleo de agente activo farmacéuticamente, se asocia opcionalmente con adyuvantes farmacéuticos inactivos; estando el núcleo recubierto con una cantidad efectiva para enmascarar el sabor de una mezcla de polímeros de (a) dimetilaminoetil metacrilato y éster del ácido metacrílico neutro (MM/MAE) y (b) un éster de celulosa, en un vehículo acuoso, en donde la proporción del peso del polímero del éster de celulosa con respecto al MM/MAE es aproximadamente 40:60 a cerca de 90:10.

2. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el nivel de recubrimiento de la partícula está entre 40% a cerca de 120% en peso del recubrimiento con respecto al peso de las partículas encapsuladas de agente activo.

3. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque la proporción de peso del polímero del éster de celulosa con respecto a MM/MAE es aproximadamente de 60:40.

4. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el éster de celulosa se elige a partir del acetato de celulosa, del butirato acetato de celulosa y del triacetato de celulosa.

5. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el agente activo se elige a partir de fármacos antibióticos, fármacos analgésicos, fármacos antiinflamatorios, fármacos gastrointestinales, antihistamínicos, descongestionantes, antidepresivos, anti-psicóticos, antivirales, oncol íticos, vacunas, antiepilépticos, fármacos anti-asma, y anti-espasmódicos.

6. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque las partículas de agente activo recubiertas se mezclan con uno o más adyuvantes aceptables farmacéuticamente.

7. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque las partículas de agente activo recubiertas se mezclan con un agente alcalinizante.

8. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada además porque el agente activo es levofloxacino.

9. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 6 caracterizada además porque el éster de celulosa es acetato de celulosa y el polímero MM/MAE es EUDRAGIT 100 y en donde la proporción del acetato de celulosa con respecto a EUDRAGIT 100 es aproximadamente 60:40 a 70:30.

10. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada además porque la proporción de peso de polímero es aproximadamente 60/40.

11. La composición líquida consumible oralmente de • conformidad con la reivindicación 8 caracterizada además porque el nivel de recubrimiento es de aproximadamente 90% a cerca de 120% del peso inicial de las partículas.

12. La composición - líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada además porque el nivel de recubrimiento es 111 % del peso inicial de las partículas.

13. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada además porque se mezclan con uno o más adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

14. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada además porque las partículas de levofloxacino se mezclan con un agente alcalinizante.

15. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 14 caracterizada además porque el agente alcalinizante es bicarbonato de sodio

16. La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 13 caracterizada además porque los adyuvantes se eligen a partir de saborizantes, edulcorantes, agentes engrosantes, y colorantes. 17.- La composición líquida consumible oralmente de conformidad con la reivindicación 13 caracterizada además porque se elige a partir de aquellas que tienen la siguiente fórmula: Componente g/5ml g/5ml Levofloxacino 0.125a 0.250a Eudragit E100 0.05a 0.10a Acetato de celulosa, NF 0.075a 0.15a Bicarbonato de sodio, USP 0.02 0.02 Celulosa microcristalina + Carboximetil celulosa, 0.275 0.275 NF (Avicel RC591) Sacarosa, NF (Granulada especial de Baker) 2.5 2.5 Sabor chicle N&A 0.001 - Sabor N&A ponche de frutas - 0.0075 FD&C Rojo #40 0.00015 0.002 Agua cbp 5.0 mLb 5.0 mL