KR19990008378A - 레르카니다핀 하이드로클로라이드의 제조 공정 - Google Patents
레르카니다핀 하이드로클로라이드의 제조 공정 Download PDFInfo
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Abstract
메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-미트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니다핀)을 만드는 방법은 반 양성자성 용매 하에서 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올와 반응시키는 것으로 구성된다. 생성물은 산업상으로 이용할 수 있는 결정화 기술에 의해 분리시켜 수득률이 높은 무수 하이드로클로라이드형이고 이는 높은 안정성과 낮은 흡습성을 가진다.
Description
레르카니다핀은 메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트이다. 이것은 다음과 같은 화학구조식을 가진다.
레르카니다핀은 미국 특허 4705797에 상술된 바 있다. L- 형태의 칼슘 채널 길항물질이고 항고혈압제 및 안기나(인후 편도선의 염증 등)와 관상동맥 질환을 치료하는데 사용되는 물질로 밝혀졌다.
전술한 미국 특허에서도 상술된 것과 같이, 레르카니다핀의 제조공정은 다음의 반응식과 같다;
이 반응식에 따르면, 아미노알콜(1)은 디케텐으로 에스테르화반응을 하여 아세토아세테이트(2)가 형성되고 그 다음 3-니트로벤잘알데히드와 결합되어 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 α-아세틸-3-니트로시나메이트(3)를 만든다. 이는 이소프로판올의 환류 하에 메틸 3-아미노크로토네이트로 고리를 형성한다.
이와 같은 공정은 여러 가지 단점이 있다. 고유 특성으로 인해 최종 단계에서 사용되는 Hantzsch 고리화반응으로 여러 가지 부산물이 생성된다. 이로써 최종 산물의 수득률이 감소될 뿐만 아니라 부산물을 제거하기 위해 칼럼 크로마토그래피와 같은 정제기술이 요구되는데 이는 대규모 생산에 적용하기에는 난점이 있다. 또한 최종 단계의 수득률은 35%이고 전반적인 공정 수득률은 23%이다.
본 발명은 레르카니다핀 하이드로클로라이드(Lercanidipine hydrochloride)를 만드는 공정에 관계한다.
본 공정에 의해 수득된 생성물은 녹는점이 119 내지 123℃인 레르카니다핀 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트이다. 이는 다소 흡습 성질이 있어 조성물에는 부적절하고 제약학적 조성물을 만드는 과정에서 취급이 어렵다. 또한 레르카니다핀 하이드로클로라이드 헤미하이드레트의 안정성은 만족스러운 수준이 못된다.
본 발명은 레르카니다핀 하이드로클로라이드를 만드는 다음과 같은 공정을 제공한다;
가) 반 양성자성 용매 하에서 할로겐화 물질로 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 할로겐화시키고;
나) 반 양성자성 용매에 용해된 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 생성된 할리드 산에 참가하고;
다) 생성된 레르카니다핀을 무수 하이드로클로라이드로 분리시킨다.
본 발명은 공정은 다음의 반응식에 의해 설명될 수 있다;
적절하게는 할로겐화반응은 염소화반응이다. 이는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,1,1-트리클로로에탄, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 카르보네이트 또는 임의 혼합물과 같은 염소화된 또는 염소화 안된 반 양성자성 용매에서 염화 티오닐, 오염화인, 삼염화인, 염화 옥살일 또는 다른 시판되는 염소화제를 이용하여 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체 하에 -15℃ 내지 +40℃ 온도에서 실행한다. 염소화 반응 시간은 15분내지 3시간이 될 수 있다.
상기 용매중 하나에 용해된 또는 다른 반 양성자성 용매 예로써, 톨루엔, 실란 또는 알칸 또는 5 내지 7개 탄소원자를 가지는 사이클로알칸 등에 용해된 아미노알콜(1)을 -15℃ 내지 +40℃로 반응온도를 유지시키면서 첨가하고 반응은 완료될 때까지 지속시킨다. TLC 또는 HPLC와 같은 분석기술을 이용하여 반응 혼합물의 적정 샘플을 테스트함으로써 반응이 종료됨을 알 수 있다.
본 발명의 공정은 상응하는 디하이드로피리딘 산의 에스테르화반응이다. 할리드 산은 분리할 필요가 없기 때문에 사실상 1 단계 반응이다. 기존 기술의 공정과 비교하여보면 반응 부산물이 거의 형성되지 않는 것을 볼 수 있다. 따라서, 수득률이 개선되고 레르카니다핀 정제공정 및 분리 공정이 더 간단해진다. 이는 염기성 용액으로부터 용매의 추출, 염산으로 다시 염화처리하고 재 결정화시키는 것과 같은 통상의 방법에 의해 실시한다. 따라서, 소요의 최종 산물을 분리하기 위해 크로마토그래피를 이용하지 않아도 된다. 칼럼 크로마토그래피에서는 항상 상당량의 용출액이 필요하기 때문에 이를 이용하지 않아도 된다는 것은 생성물의 품질 개선, 낮은 제조 단가 및 공정 폐기물의 용이한 처리와 같은 산업상 이용 가능성을 의미한다.
본 발명에 따라 준비된 레르카니다핀 하이드로클로라이드는 무수 결정형으로 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 아세톤과 같은 반 양성자서 용매로부터 염화수소의 재결정 후에 그 다음 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올과 같은 하나 이상의 양성자성 용매와 선택적으로 물과 같은 다른 용매 혼합물로부터 재결정한 후에 185 내지 190℃ 범위에서 녹는다. 또한 기존 공정에 따라 수득된 레르카니다핀 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트보다 안정성이 더 크고 흡습성이 더 작은 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 성질로 인하여 고형 제약학적 조성물을 만드는 대규모 제조공정을 더 간편히 실행할 수 있기 때문에 제약학적 용도에 적합하다.
다음이 실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
레르카니다핀 하이드로클로라이드
질소하에서 -4℃ 내지 +1℃로 유지시킨 독일 특허 2847237에서 상술된 것과 같이 준비된 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산(4) 116.2g(0.35mol), 무수 이염화메탄 645㎖, 무수 디메틸포름아미드 160㎖ 교반중인 혼합물에 염화 티오닐 45.8g(0.385mol)를 15분에 걸쳐 적하시킨다. 혼합물은 동일 온도 범위에서 1 시간동안 교반시킨다. 무수 디클로로메탄 105㎖에서 미국 특허 4705797에 따라 준비된 2,N- 디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(1) 104.1g(0.35mol)을 -10℃ 내지 0℃에서 약 15분간에 걸쳐 적하시킨다. 0℃에서 3시간동안 교반시킨후에 실온에서 18 내지 20시간동안 방치하고 용매는 진공 하에서 기화시키고 잔류물은 에틸 아세테이트 3500㎖에 용해시킨다. 포화된 염화나트륨 용액(700㎖), 10% Na2CO3(700㎖×5), 포화된 염화나트륨 용액(700×㎖), 1N HCl(700㎖×5) 및 포화된 염화나트륨 용액(700㎖)을 사용하여 유기 용액을 연속하여 씻어 낸다. 유기 층은 분리해내고 30분간 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 23g 탄소로 처리하고 다시 여과시킨다. 생성된 용액은 진공 하에서 약 1ℓ로 농축시키고 레르카니다핀 하이드로클로라이드에 뿌린다. 0℃ 내지 5℃에서 하루동안 방치한 후에 고체를 여과하고 순수 에탄올로 재결정시켜 녹는점이 186 내지 188℃인 레르카니다핀 하이드로클로라이드 179.5g(이론 치의 78%)를 얻는다.
실시예 2
빛에서 100℃하에서의 안정도
실시예 1에서 상술한 것과 같은 무수 레르카니다핀 하이드로클로라이드와 미국 특허 4705797에서 상술된 것과 같은 레르카니다핀 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 샘플을 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 다음의 조건하에 HPLC 분석을 이용하여 0, 24, 48 시간대에 샘플을 검사하였다.
칼럼; m-Bondapak C-18(Waters), 입자 크기 10㎜, 내경 300×3.9㎜
용출액; CH3CN(61%); 015M NaClO4수용액(HClO4(39%)를 첨가하여 pH를 3으로 한다)(v/v)).
용리; isocratic
흐름; 1.5㎖/분
온도;25℃
감지;UV(240nm)
감쇠;0.05AUFS
이와 같은 조건하에서 레르카니다핀 HCl의 잔류시간은 약 7분이다. 표 1에 그 결과를 나타내었다.
| HPLC 순도% | ||||
| 초기 | 24 시간 | 48시간 | ||
| 100℃빛 | 무수 | 99.74 | 99.36 | 99.01 |
| 헤미하이드레이트 | 99.85 | 92.35 | 99.06 |
레르카니다핀 하이드로클로라이드 무수형이 헤미하이드레이트보다 상당히 안정하다는 것이 분명하다.
실시예 3
암(dark), 상대습도가 75%인 조건하에서 40℃와 60℃에서의 안정도
실시예 2에서 정의한 것과 같은 두 가지 다른 형태의 샘플을 상대 습도가 75%하에서 60℃로 유지된 개방된 유리 플라스크에 들어있는 개방된 폴리에틸렌 주머니 안에 넣는다. 0, 8, 15일에 Karl Fisher(K.F.) 방법에 의해 물의 함량을 측정함으로써 샘플의 흡습도를 측정한다. 실험은 상대습도 75%하에 40℃에서 반복한다. 결과는 표 2에 나타내었다.
| HPLC 순도% | ||||
| 초기 | 8 일 | 15일 | ||
| 60℃암상태 | 무수 | 0.28 | 0.85 | 0.77 |
| 헤미하이드레이트 | 1.42 | 4.00 | 4.04 | |
| 40℃암상태 | 무수 | 0.28 | 0.30 | 0.32 |
| 헤미하이드레이트 | 1.42 | 3.14 | 3.05 |
레르카니다핀 하이드로클로라이드 무수형이 헤미하이드레이트보다도 분명하게 흡습성이 적다.
Claims (9)
- 메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(레르카니다핀) 하이드로클로라이드를 만드는 방법에 있어서,가) 반 양성자성 용매 하에서 할로겐화 물질로 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 할로겐화시키고;나) 반 양성자성 용매에 용해된 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 생성된 할리드 산에 참가하고;다) 생성된 레르카니다핀을 무수 하이드로클로라이드로 분리시키는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 염소화반응 물질은 염화 티오닐, 오염화인, 삼염화인, 염화 옥살일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 할로겐화반응을 실시하는 반 양성자성 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,1,1-트리클로로에탄, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 카르보네이트 또는 임의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 방법에 있어서, 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 용해시키는데 사용되는 반 양성자성 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,1,1-트리클로로에탄, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 카르보네이트, 톨루엔, 실란 또는 알칸 또는 5 내지 7개 탄소원자를 가지는 사이클로알칸 또는 이의 두 개 이상의 혼함물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 어느 한 항에 있어서, 레르카니다핀은 결정화반응에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 결정화반응은 두 가지 연속 단계 즉, 반 양성자성 용매와 양성자성 용매 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 반 양성자성 결정화 반응 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항 또는 7항에 있어서, 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 및 t-부탄올과 선택적으로 물과 같은 다른 용매 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법
- 전술한 방법에 따라 만들어지고 185 내지 190℃범위 내에서 2 도 융점을 가지는 것을 특징으로 하는 무수 메틸 1,1,N-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-미트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드.
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