EA000346B1 - Способ получения гидрохлорида лерканидипина - Google Patents
Способ получения гидрохлорида лерканидипина Download PDFInfo
- Publication number
- EA000346B1 EA000346B1 EA199700374A EA199700374A EA000346B1 EA 000346 B1 EA000346 B1 EA 000346B1 EA 199700374 A EA199700374 A EA 199700374A EA 199700374 A EA199700374 A EA 199700374A EA 000346 B1 EA000346 B1 EA 000346B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dimethyl
- propanol
- crystallization
- process according
- aprotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 title description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 i- propanol Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract 8
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 1
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940122282 L-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Изобретение касается способа получения гидрохлорида лерканидипина. Лерканидипин представляет собой метил 1,1,Н-триметил-Н(3,3-дифенилпропил) -2 -аминоэтил-1,4 - дигидро2,6 - диметил-4 -(3 -нитрофенил) -пир идин-3,5-дика рбокс и лат формулы I:
Лерканидипин описан в патенте США № 4705797. Он является антагонистом кальциевых каналов L-типа. Обнаружено, что он может быть очень активным в качестве гипотензивного средства, а также в качестве средства для лечения ангины и ишемической болезни сердца.
Получение лерканидипина, как описано в вышеупомянутом патенте США, осуществляют путем реакции, приведенной на следующей схеме:
Согласно этой схеме аминоспирт (1) этерифицируют дикетеном для получения соответствующего ацетацетата (2), который затем связывают с 3-нитробензальдегидом для получения 1,1,Н-триметил-Н-(3,3 -дифенилпропил)-2-аминоэтил-а-ацетил-3-нитроциннамата (3). Он вступает в реакцию циклизации с метил-3-аминокротонатом в среде изопропанола.
Этот способ имеет ряд недостатков. В результате циклизации по Ганчу, используемой на заключительной стадии, образуются побочные продукты. При этом снижается выход желательного продукта. Кроме того, для удаления побочных продуктов требуется использование таких методов очистки, как колоночная хроматография, которые трудно применять в промышленном масштабе. Практически, выход на заключительной стадии составляет 35%, а полный выход согласно способу - 23%.
Продукт, получаемый согласно этому способу, представляет собой гемигидрат гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления от 119 до 123°C. Этот продукт несколько гигроскопичен, что может привести к непостоянству состава и к трудности обработки при получении фармацевтических композиций. Кроме того, стабильность гемигидрата гидрохлорида лерканидипина не является полностью удовлетворительной.
Согласно изобретению способ получения гидрохлорида лерканидипина включает:
a) галогенирование 2,6-диметил-5 метоксикарбонил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;
b) добавление к полученному галоидангидриду 2,N-flHMeTHjr-N-(3,3 дифенилпропил)-1амино-2-пропанола, растворенного в апротонном растворителе; и
c) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.
Способ согласно изобретению иллюстрируется следующей схемой реакции.
Предпочтительным галогенированием является хлорирование. Его можно проводить в хлорированных или нехлорированных апротон3 ных растворителях, например таких как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1-^ихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или их смеси с использованием известных хлорирующих агентов, например таких как тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид или другие выпускаемые серийно хлорирующие агенты, действующие в диапазоне температур от -15°С до +40°С, возможно в инертной газовой атмосфере, например азоте или аргоне. Продолжительность реакции хлорирования может составлять от 15 мин до 3 ч.
Далее, поддерживая температуру реакции в диапазоне от -15°С до +40°С, добавляют аминоспирт (1), растворенный в одном из вышеупомянутых растворителей или, напротив - в ином апротонном растворителе, например толуоле, ксилоле или алкане или циклоалкане, содержащим от 5 до 7 атомов углерода, и продолжают реакцию до ее завершения. Окончание реакции можно определить путем тестирования образца реакционной смеси соответствующими аналитическими методами, например тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией высокого разрешения.
Способ согласно изобретению представляет собой этерификацию соответствующей кислоты дигидропиридина. Так как выделять галоидангидрид не требуется, то фактически этот способ является одностадийным. По сравнению со способом, известным из описанного выше уровня техники, образуется меньшее количество побочных продуктов реакции, вследствие чего получают больший выход продукта путем более простой очистки и выделения лерканидипина. Процесс можно осуществлять стандартными способами, основанными, например, на экстракции с растворителями из подщелачиваемых растворов, ресолефикации соляной кислотой и рекристаллизации. Таким образом, можно исключить применение хроматографической колонки для выделения конечного продукта. Поскольку колоночная хроматография всегда требует применения большого количества органических элюантов, их исключение, несомненно, облегчает промышленную применимость способа благодаря улучшению качества продукта, снижению затрат на производство и улучшению экологической утилизации отходов после осуществления способа.
Гидрохлорид лерканидипина, получаемый согласно настоящему изобретению, существует в безводной кристаллической форме и имеет точку плавления в пределах двух градусов Цельсия в диапазоне от 185 до 190°С после рекристаллизации неочищенного гидрохлорида сначала из апротонных растворителей, например этилацетата, метилацетата или ацетона, а затем из протонных растворителей, например одного или более метанола, этанола, нпропанола, изо-пропанола, н-бутанола, вторбутанола и трет-бутанола, возможно в примеси с другими растворителями, включая воду. Кроме того, обнаружено, что гидрохлорид лерканидипина более устойчив и менее гигроскопичен, чем гемигидрат гидрохлорида лерканидипина, полученный согласно известному способу. Эти свойства делают его более пригодным для фармацевтического применения, так как они облегчают более простое крупномасштабное получение твердых фармацевтических препаратов.
Ниже следуют примеры, иллюстрирующие осуществление изобретения.
Пример 1. Гидрохлорид лерканидипина.
45,8 г (0,385 моль) тионилхлорида добавляют по каплям в течение приблизительно 15 мин к перемешиваемой смеси 116,2 г (0,35 моль) 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-З -карбоксильной кислоты (4), полученной по описанию патента ФРГ № 2847237, 645 мл безводного дихлорметана и 160 мл безводного диметилформамида, сохраняемого при температуре от -4 до +1°С под азотом. Смесь перемешивают в течение 1 ч в пределах того же самого температурного диапазона. Затем раствор 104,1 г (0,35 моль) 2,Nдиметил-1\Г-(3,3 -дифенилпропил)-1 -амино-2-пропанола (1), полученного по описанию патента США № 4705797, добавляют по каплям в 105 мл безводного дихлорметана в течение приблизительно 15 мин при температуре от -10 до 0°С. После перемешивания в течение 3 ч при 0°С и выдерживания от 18 до 20 ч при температуре окружающей среды растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 3500 мл этилацетата. Органический раствор промывают последовательно насыщенным раствором NaCl (700 мл), 10% Na2CO3 (700 мл х 5), насыщенным раствором NaCl (700 мл), IH HCl (700 мл х 5) и насыщенным раствором NaCl (700 мл). Органический слой отделяют, высушивают над безводным Na2SO4 в течение 30 мин, фильтруют, обрабатывают 23 г угля и повторно фильтруют. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме до объема приблизительно один литр и вносят затравку из кристаллов гидрохлорида лерканидипина. После выдерживания в течение одного дня при температуре от 0 до 5°С, сухое вещество фильтруют и рекристаллизуют из абсолютного этанола для получения 179,5 г (теоретически 78%) гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления 186-188°С.
Пример 2. Стабильность при 100°С на свету.
Образцы безводного гидрохлорида лерканидипина, полученные как описано в примере 1, и гемигидрата гидрохлорида лерканидипина, полученного по описанию патента США № 4705797, нагревают при 100°С в течение 48 ч. Образцы тестируют в 0 ч, 24 ч и 48 ч при помощи анализа жидкостной хроматографии, используя следующие условия.
Колонка: m - Bondapak C-18 (Уотерс), размер частиц 10 мм, внутренний диаметр 300 х 3,9 мм.
Элюант: СН3СМ (61%): 0,15 М водного раствора NaClO4, доведенного до рН=3 при добавлении HClO4 (39%), (по объемам).
Элюирование: изократическое.
Поток: 1,5 мл/мин.
Температура: 25°С.
Датчик: ультрафиолетовый (240 нм).
Ослабление: 0,05 AUFS.
При этих условиях, время сохранения лерканидипина HCl составляет приблизительно 7 мин. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
| Чистота согласно жидкостной хроматографии (%) | |||
| Исходная | 24 часа | 48 часов | |
| 100°С Безводная форма | 99,74 | 99,36 | 99,01 |
| На свету Полугидрат | 99,85 | 92,35 | 90,96 |
Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является значительно более устойчивой, чем полугидрат.
Пример 3. Стабильность при 40°С и при 60°С при относительной влажности 75% в темноте.
Образцы двух различных форм гидрохлорида лерканидипина, указанных в примере 2, помещают в открытые полиэтиленовые мешки, помещенные в открытые стеклянные колбы, выдерживаемые при 60°С при относительной влажности 75%. Образцы проверяют на гигроскопичность, определяя содержание воды по методу Карла Фишера на 0-ой, 8-ой и 15-ый день. Эксперимент повторяют при 40°С при относительной влажности 75%. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2
| Содержание воды (%)по Карлу Фишеру | ||||
| Исходное | 8 дней | 12 дней | ||
| 60°С | Безводная форма | 0,28 | 0,85 | 0,77 |
| В темноте | Полугидрат | 1,42 | 4,00 | 4,04 |
| 40°С | Безводная форма | 0,28 | 0,30 | 0,32 |
| В темноте | Полугидрат | 1,42 | 3,14 | 3,05 |
Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является менее гигроскопичной, чем полугидрат.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения метил Ι,Ι,Νтриметил-1\Г-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5 -дикарбоксилата (лерканидипина) гидрохлорида, включающийa) галогенирование 2,6-диметил-5метоксикарбонил-4-(3 -нитрофенил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;b) добавление к полученному галоидангидриду 2,]\Г-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1 амино-2-пропанола, растворенного в апротонном растворителе; иc) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.
- 2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что галогенирующий агент представляет собой тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора или оксалилхлорид.
- 3. Способ по π. 1 или 2, отличающийся тем, что апротонный растворитель, в котором проводят галогенирование, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1-трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или смесь двух или более этих веществ.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что апротонный растворитель, используемый для растворения 2,Ы-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1 -амино-2 пропанола, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат, толуол, ксилол, алкан с 5-7 атомами углерода, циклоалкан с 5-7 атомами углерода или смесь двух или более этих веществ.
- 5. Способ согласно любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что лерканидипин выделяют кристаллизацией.
- 6. Способ согласно и. 5, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в две последовательные стадии, чередуя апротонные и протонные растворители.
- 7. Способ согласно п.6, отличающийся тем, что апротонный растворитель для кристаллизации представляет собой этилацетат, метилацетат или ацетон.
- 8. Способ согласно п.6 или 7, отличающийся тем, что протонный растворитель для кристаллизации представляет собой метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол возможно с добавлением воды или смесь этих растворителей.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199700374A1 EA199700374A1 (ru) | 1998-10-29 |
| EA000346B1 true EA000346B1 (ru) | 1999-04-29 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199700374A EA000346B1 (ru) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Способ получения гидрохлорида лерканидипина |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (ru) |
| JP (1) | JP4038622B2 (ru) |
| KR (1) | KR100395441B1 (ru) |
| CN (1) | CN1101810C (ru) |
| AR (1) | AR002739A1 (ru) |
| AT (1) | ATE221050T1 (ru) |
| AU (1) | AU694046B2 (ru) |
| BG (1) | BG62400B1 (ru) |
| BR (1) | BR9608374A (ru) |
| CA (1) | CA2217849C (ru) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (ru) |
| DE (1) | DE69622552T2 (ru) |
| DK (1) | DK0824517T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (ru) |
| EA (1) | EA000346B1 (ru) |
| EE (1) | EE03351B1 (ru) |
| EG (1) | EG21755A (ru) |
| ES (1) | ES2179942T3 (ru) |
| HU (1) | HU226709B1 (ru) |
| IL (1) | IL118143A (ru) |
| IN (1) | IN188486B (ru) |
| IT (1) | IT1274480B (ru) |
| MA (1) | MA23858A1 (ru) |
| MX (1) | MX9708662A (ru) |
| MY (1) | MY113802A (ru) |
| NO (1) | NO309423B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ309059A (ru) |
| PL (1) | PL185260B1 (ru) |
| PT (1) | PT824517E (ru) |
| RO (1) | RO119616B1 (ru) |
| SA (1) | SA96170216B1 (ru) |
| SK (1) | SK283321B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (ru) |
| TW (1) | TW404940B (ru) |
| UA (1) | UA46769C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA963716B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| WO2006134606A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of lercanidipine |
| EP1940790B1 (en) | 2005-09-16 | 2015-09-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| ATE415389T1 (de) * | 2006-05-24 | 2008-12-15 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur herstellung von lercanipidin |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| EA027787B1 (ru) | 2010-06-23 | 2017-09-29 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en not_active Ceased
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA000346B1 (ru) | Способ получения гидрохлорида лерканидипина | |
| WO2002053535A2 (en) | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor | |
| KR19990076972A (ko) | 신규한 제조 방법 | |
| AU2006305085B2 (en) | Process for preparation of chiral amlodipine gentisate | |
| ES2819525T3 (es) | Proceso de preparación de barnidipina | |
| Cativiela et al. | Synthesis and chemical resolution of unique α, β-didehydroamino acids with a chiral axis | |
| WO2007054969A2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride | |
| KR940003492B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100646670B1 (ko) | 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법 | |
| RU2678085C2 (ru) | Иминосахар в кристаллической форме | |
| KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| Chiarini et al. | 1, 4-Dihydropyridines bearing a pharmacophoric fragment of lidoflazine | |
| SU759505A1 (ru) | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 | |
| NO312832B1 (no) | Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater | |
| DE2813287A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-benzoyl- 3,3-dimethyl-7-oxo-alpha-(4-benzyloxyphenyl) -4-thia-2,6-diazabicyclo-eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-6-essigsaeurebenzylester | |
| EA018326B1 (ru) | Соединение, способ его получения и применение | |
| US20070244167A1 (en) | Method for Purificaion of Amlodipine Free Base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY RU |