CZ356797A3

CZ356797A3 - Způsob výroby lercanidipinhydrochloridu

Info

Publication number: CZ356797A3
Application number: CZ973567A
Authority: CZ
Inventors: Amedeo Leonardi; Gianni Motta
Original assignee: Recordati S. A., Chemical And Pharmaceutical Company
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1998-04-15
Also published as: ES2179942T3; ITMI950957A1; HU226709B1; HUP9801913A3; EE03351B1; RO119616B1; CA2217849C; CN1184468A; IL118143A; BG62400B1; DE69622552D1; CA2217849A1; PL185260B1; TNSN96069A1; HUP9801913A2; TW404940B; DK0824517T3; BR9608374A; NO975176L; WO1996035668A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby lercanidipinhydrochloridu. Produkt je možno snadno s vysokým výtěžkem izolovat průmyslově krystalizací ve formě bezvodého hydrochloridu, který je vysoce stabilní a málo hygroskopický.

Dosavadní stav techniky

Lercanidipin je methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3, διό dikarboxylát. Má následující vzorec I:

antagonistou vápníkových kanálů typu L a ukázal se jako vysoce účinný jako antihypertenzívní prostředek a jako prostředek pro léčení angíny a koronárních onemocnění.

Příprava lercanidipinu jak se popisuje ve výše uvedeném US patentu, probíhá podle následujícího reakčního schématu:

O O (I) (2) • «

Podle tohoto schématu se aminoalkohol (1) esterifikuje diketenem za vytvoření odpovídajícího acetoacetátu (2), který potom reaguje s 3-nitrobenzaldehydem za poskytnutí 1,1 ,N-trimethyl-N-(3,3io difenylpropyl)-2-aminoethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamátu (3). Ten se potom cyklizuje za varu v izopropylalkoholu pod zpětným chladičem methyl-3-aminokrotonátem.

Tento postup má řadu nevýhod. Již ze samé podstaty vzniká při Hantzschově cyklizaci použité v posledním kroku řada vedlejších 15 produktů. Tyto vedlejší reakce snižují nejen výběžek požadovaného produktu, ale odstranění vedlejších produktů vyžaduje použití purifikačních technik jako je kolonová chromatografie, které lze obtížně použít v průmyslovém měřítku. Výtěžek konečného kroku je 35 % a celkový výtěžek postupu je 23 %.

Produkt získaný tímto způsobem je hemihydrát lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 119 až 123 °C. Tento produkt je poněkud hygroskopický, což může vést k nepřesnostem ve složení a obtížím při manipulaci v průběhu přípravy farmaceutických prostředků. Navíc není zcela uspokojivá stabilita hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu.

- 3 Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob výroby lercanidipinhydrochloridu, který zahrnuje:

a) halogenaci kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové halogenačním činidlem v aprotickém rozpouštědle;

b) přídavek 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2- propanolu rozpuštěného v aprotickém rozpouštědle k výslednému halogenidu kyseliny; a

c) izolaci výsledného lercanidipinu jako bezvodého hydrochloridu.

Způsob podle	vynálezu je	ilustrován následujícím reakčním
schématem:
		. NO,
		.S 2

HjCOOCx. IÍ	\|	^•COOH	+ (1)-1
JI ^H3^C^	1 ^s N ^y i	^“CH₃
	1 H	(4)
Halogenaci je	s výhodou	chlorace. Je možno ji provádět v

chlorovaném nebo nechlorovaném aprotickém rozpouštědle, například chloroformu, dichlormethanu, dichlorethanu, chlorbenzenu, 1,1,1trichlorethanu, ethylacetátu, methylacetátu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, dimethylkarbonátu nebo jejich směsí s použitím známých chloračních činidel, například thionylchloridu, chloridu fosforečného, chloridu fosforitého, oxychloridu fosforitého, oxalylchloridu nebo jiných komerčních chloračních činidel, při teplotě od - 15 do + 40 °C, popřípadě v atmosféře inertního plynu, jako je dusík nebo argon. Trvání chlorační reakce může být od 15 min do 3 hod.

• · • · · · · · ···· • ··· · · · · ··· • · · · · · · · ···· ·

Potom se přidá aminoalkohol (1) rozpuštěný v jednom z výše uvedených rozpouštědel nebo alternativně v jiném aprotickém rozpouštědle, například toluenu, xylenu nebo alkanu nebo cykloalkanu s 5 až 7 atomy uhlíku, přičemž teplota se udržuje v rozmezí - 15 až + 40 °C a reakce se ponechá probíhat až do jejího skončení. Ukončení reakce je možno stanovit testováním vzorku z reakční směsi vhodnými analytickými způsoby, jako je tenkovrstvá chromatografie nebo HPLC.

Způsob podle vynálezu je esterifikace odpovídající dihydropyridinové kyseliny. Protože halogenid kyseliny není třeba izolovat, jde ve skutečnosti o jednostupňový postup. Ve srovnání s postupem podle stavu techniky popsaným výše se vytváří menší množství vedlejších reakčních produktů. Výsledkem je zlepšený výtěžek, doprovázený jednodušším čištěním a izolací lercanidipinu. Čištění a izolaci je možno provádět běžnými způsoby, založenými například na extrakci zalkalizovaných roztoků rozpouštědly, opětném okyselení kyselinou chlorovodíkovou a rekrystalizaci. Při izolaci požadovaného konečného produktu je možno vynechat použití chromatografických kolon. Protože chromatografie na koloně vždy vyžaduje použití velkého množství organických rozpouštědel, její vynechání jasně přispívá k průmyslové použitelnosti způsobu z hlediska zlepšené kvality produktu, nižších výrobních nákladů a ekologického zpracování výrobního odpadu.

Lercanidipinhydrochlorid připravený podle předkládaného vynálezu je v bezvodé krystalické formě a jeho teplota tání je v rozmezí 2 °C mezi 185 a 190 °C po rekrystalizaci surového hydrochloridu nejprve z aprotických rozpouštědel jako je ethylacetát, methylacetát nebo aceton a potom z protických rozpouštědel, jako je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s dalšími rozpouštědly, včetně vody. Získaný produkt se dále ukázal jako stabilnější a méně hygroskopický než hemihydrát • · lercanídipinhydrochloridu získaný podle stavu techniky. V důsledku těchto vlastností je vhodnější pro farmaceutické použití, protože umožňuje jednodušší výrobu pevných farmaceutických prostředků ve velkém měřítku.

Vynález ilustrují následující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lercanidipinhydrochlorid

V průběhu přibližně 15 min se přikapává k míchané směsi 116,2 g (0,35 mol), kyseliny 2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4-(3nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové (4) připravené jak je popsáno v německém patentu 2847237, 645 ml bezvodého dichlormethanu a 160 ml bezvodého dimethylformamidu 45,8 g (0,385 mol) thionylchloridu, přičemž směs se udržuje při teplotě - 4 až + 1 °C pod dusíkem. Směs byla míchána 1 hod ve stejném rozmezí teplot. Potom byl přikapáván v průběhu přibližně 15 min při teplotě - 10 až 0 °C roztok 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1amino-2-propanolu (1), připravený podle popisu v US patentu 4705797 ve 105 ml bezvodého dichlormethanu. Po tříhodinovém míchání při 0 °C a stání po dobu 18 až 20 hod při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 3500 ml ethylacetátu. Organický roztok byl postupně promyt nasyceným roztokem NaCI (700 ml), 10 % Na₂CO₃ (700 ml x 5), nasyceným roztokem NaCI (700 ml), 1N HCI (700 ml x 5) a nasyceným roztokem NaCI (700 ml). Organická vrstva byla oddělena, sušena 30 min nad bezvodým Na₂SO₄, zfiltrována, smísena s 23 g aktivního uhlí a znovu zfiltrována. Výsledný roztok byl potom ve vakuu zakoncentrován na objem přibližně 1 I a zaočkován krystaly lercanídipinhydrochloridu. Roztok byl ponechán stát 1 den při 0 až °C, pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z absolutního ethanolu za poskytnutí 179,5 g (78 % teorie) lercanidipinhydrochloridu s teplotou tání 186 až 188 °C.

Příklad 2

Stabilita při 100 °C na světle

Vzorky bezvodého lercanidipinhydrochloridu, připravené podle příkladu 1, a hemihydrátu lercanidipinhydrochloridu, připraveného podle US patentu 4705797 byly zahřívány 48 hod při 100 °C. Vzorky byly kontrolovány v čase 0, 24 a 48 hod pomocí HPLC za io následujících podmínek:

Kolona: m-Bondapak C-18 (Waters), velikost částic 10 pm, 300 x

3,9 mm vnitřní průměr.

Eluent: CH₃CN (61 %) : 0,15 M NaCIO₄, pH vodného roztoku upraveno na 3 přídavkem HCIO₄ (39 %), obj.

Eluce: izokratická

Průtok: 1,5ml/min

Teplota: 25 °C

Detektor: UV (240 nm)

Citlivost: 0,05 AUFS

2o Za těchto podmínek byl retenční čas lercanidipinhydrochloridu přibližně 7 min. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I	Čistota HPLC (%)
Na počátku	24 hod	48 hod
100 °C	bezvodý	99,74	99,36	99,01
na světle	hemihydrát	99,85	92,35	90,96

Je zřejmé, že bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je výrazně stabilnější než hemihydrát.

-7Příklad 3

Stabilita při 40 °C a 60 °C pří relativní vlhkosti 75 % v temnu

Vzorky dvou různých forem lercanidipinhydrochloridu jak byly označeny v příkladu 2 byly umístěny v otevřených polyetylénových 5 sáčcích vložených v otevřených skleněných lahvích, které byly udržovány při 60 °C a relativní vlhkosti 75 %. Vzorky byly testovány na hygroskopičnost, přičemž obsah vody byl určován metodou Karl Fischera (K. F.) ve dnech 0, 8 a 15. Experiment byl opakován při 40 °C při relativní vlhkosti 75 %. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II	Obsah vody (%) K. F.
Na počátku	8 dnů	15 dnů
60 °C	bezvodý	0,28	0,85	0,77
v temnu	hemihydrát	1,42	4,00	4,04
40 °C	bezvodý	0,28	0,30	0,32
v temnu	hemihydrát	1,42	3,14	3,05

io Bezvodá forma lercanidipinhydrochloridu je jasně méně hygroskopická než hemihydrát.

Claims

1. Způsob výroby hydrochloridu methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylátu, neboli lercanidipinhydrochloridu, vyznačující se tím, ž e zahrnuje:

b) přídavek 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2propanolu rozpuštěného v aprotickém rozpouštědle ke vzniklému halogenidu kyseliny; a

c) izolaci vzniklého lercanidipinu ve formě bezvodého hydrochloridu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e halogenačním činidlem je thionylchlorid, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxidochlorid fosforečný nebo oxalyl chlorid.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem, ve kterém se provádí halogenace, je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1-trichlorethan, ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.

• · ·· · · · · · · ···· ·

9······ ··· _ ···· ·· ·· ··· ·· ··

4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem použitým pro rozpouštění 2,Ν-άίΓηθίήγΙ-Ν-(3,3-άίίθηγΙρΓοργΙ)-1-amino-2propanolu je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, chlorbenzen, 1,1,1-trichlorethan, ethylacetát, methylacetát, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylkarbonát, toluen, xylen, alkan s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkan s 5 až 7 atomy uhlíku nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel.

5. Způsob podle některého z nároků 1až4, vyznačující se tím, že lercanidipin se izoluje krystalizací.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e krystalizace se provádí ve dvou za sebou následujících krocích, přičemž se střídá aprotické a protické rozpouštědlo.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, ž e aprotickým krystalizačním rozpouštědlem je ethylacetát, methylacetát nebo aceton.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že protickým krystalizačním rozpouštědlem je jedno nebo více rozpouštědel ze skupiny methanol, ethanol, npropanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol a t-butanol, popřípadě ve směsi s vodou.

• · ·· · · · ·· · · ··· · · · · ···· ···· · · · · ··· ·· ··· · · · ···· · ······ ··· -10- ...... ·· ··· ·· ··

9. Bezvodý hydrochlorid methyl 1,1,N-trimethyl-N-(3,3- difenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylátu, připravený způsobem podle některého z předcházejících nároků, který má teplotu