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KR100713136B1 - 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 - Google Patents

무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 Download PDF

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KR100713136B1
KR100713136B1 KR1020050037715A KR20050037715A KR100713136B1 KR 100713136 B1 KR100713136 B1 KR 100713136B1 KR 1020050037715 A KR1020050037715 A KR 1020050037715A KR 20050037715 A KR20050037715 A KR 20050037715A KR 100713136 B1 KR100713136 B1 KR 100713136B1
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KR
South Korea
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Abstract

본 발명은 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규 결정화 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레르카니디핀 염화수소 수화물을 특정의 유기용매에 용해시켜 결정화하는 간편한 방법으로, 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 효율적으로 제조하는 혁신적인 신규의 결정화 방법에 관한 것이다.
레르카니디핀, 1,4-디하이드로 피리딘, 염화수소, 수화물, 무수(anhydrous), 결정다형(polymorphysm), 결정형.

Description

무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규 결정화 방법{Improved process for preparing crystalline polymorphic forms of anhydrous Lercanidipine hydrochloride}
도 1은 레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75)의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열 흐름(mW)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 2은 실시예 2에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 IR 스펙트럼 그래프이다.
도 3는 실시예 2에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열 흐름(mW)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 4은 실시예 2에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수 결정형(Ⅰ)의 XRD 분석 그래프이다.
도 5은 실시예 11에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)의 IR 스펙트럼 그래프이다.
도 6는 실시예 11에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열 흐름(mW)을 나타내고, 횡축은 온 도(℃)를 나타낸다.
도 7은 실시예 11에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수 결정형(Ⅱ)의 XRD 분석 그래프이다.
도 8은 실시예 14에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(I, Ⅱ)혼합물의 IR 스펙트럼 그래프이다.
도 9는 실시예 14에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(I, Ⅱ)혼합물의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열 흐름(mW)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 10은 실시예 14에 따른 결정화 방법으로 제조된 무수 레르카니디핀 염화수 결정형(I, Ⅱ)혼합물의 XRD 분석 그래프이다.
본 발명은 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규 결정화 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 레르카니디핀 염화수소 수화물을 특정의 유기용매에 용해시켜 결정화하는 간편한 방법으로, 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 효율적으로 제조하는 혁신적인 신규의 결정화 방법에 관한 것이다.
레르카니디핀(Lercanidipine)은 IUPAC 명명법에 따른 화합물명이 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트이고, 화학구조식으로 표기하면 다음 화학식 1과 같다.
Figure 112005023690111-pat00001
레르카니디핀(Lercanidipine) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 L-타입의 칼슘 채널 길항물질로서 항고혈압제, 안기나(인후 편도선 염증 등), 관상동맥 질환 등의 치료에 유효한 것으로 잘 알려져 있다.
레르카니디핀(Lercanidipine)의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서의 레르카니디핀 염화수소염은 그 제조방법에 따라 수화물(hydrate) 형태 또는 무수물(anhydrous) 형태로 존재할 수 있다. 레르카니디핀 염화수소는 수화물(hydrate) 형태로 존재하는 것에 비하여 무수물(anhydrous) 형태로 존재할 때 빛, 수분, 온도 조건에서 보다 더 안정한 것으로 잘 알려져 있기도 하다.
레르카니디핀(Lercanidipine) 염화수소의 제조방법과 관련된 대표적인 선행기술로서 다음과 같은 제조방법이 알려져 있다.
미국등록특허공보 제4,705,797호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조과정을 수행하여 반 수화물(hemihydrate) 형태의 레르카니디핀 염화수소를 제조 하는 방법이 실시예 16에 공지되어 있으며, 레르카니디핀 염화수소의 반 수화물의 녹는점은 119∼123 ℃인 것으로 기재되어 있다. 그러나, 레르카니디핀 염화수소의 반 수화물은 다소의 흡습성이 있어 제약 조성물을 만들기에는 부적당하며 제약학적 조성물을 만드는 과정에서 취급이 어렵다고 기술되어 있다.
Figure 112005023690111-pat00002
또한, 국제특허공개공보 WO1996/35668호에는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조 과정을 수행하여, 무수물(anhydrous) 형태의 레르카니디핀 염화수소를 제조하는 개선된 방법이 공지되어 있다.
Figure 112005023690111-pat00003
상기 반응식 2에 따른 공지 방법에서는, 대량생산에 부적합한 컬럼 크로마토 그래피 등을 이용한 분리 정제 등의 복잡한 공정을 거치지 않고, 대량생산이 가능한 제조방법이며, 레르카니디핀 염화수소를 빛, 온도 및 수분에 안정한 무수(anhydrous) 형태로 얻는다는 점에서 반응식 1에 따른 공지방법과 비교하여 개선된 효과가 있다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법은 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)피리딘-3-카르복실산을 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 중의 티오닐 클로라이드 용액과 -4 ℃ 내지 1 ℃ 사이의 온도에서 반응시키고, 그리하여 얻어진 산 클로라이드를 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로필 알콜로 -10 ℃ 내지 0 ℃ 사이의 온도에서 에스테르화시키는 과정을 포함한다. 상기 방법은 무수 비흡습성의 결정형인 레르카니디핀 염화수소를 생성시키므로, 원치 않는 부산물의 생성이 억제되어 부생성물을 제거하기 위한 크로마토그래피 컬럼 상에서의 정제 단계가 필요하지 않는 등의 잇점이 있다.
그러나, 상기 반응식 2에 따른 공지방법에서는 결정형 무수 레르카니디핀 염화수소의 분리과정이 매우 복잡하다. 즉, 용매를 반응 혼합물로부터 감압 농축하여 제거시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 뒤, 그 용액을 식염수(brine)로 세척한 다음, 탄산나트륨 10% 용액으로 5회, 1N 염산으로 5회, 그리고 식염수로 1회 더 세척한 다음, 에틸아세테이트 용매 중에서 레르카니디핀 염화수소의 결정을 형성시켜서 여과하고 건조한 다음, 재차 에탄올 용매 중에서 결정하여 녹는점이 185∼190 ℃인 무수 레르카니디핀 염화수소를 합성하는, 즉 2 단계에 걸친 결정화 공정을 거쳐서 제조하는 결정화 방법을 채택하고 있다.
다시 말해서, 상기 반응식 2에 따른 공지방법에서는 처음에는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세톤 등과 같은 비양성자성 용매 중에서 결정하여 결정을 얻고, 이것을 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 그리고 2-메틸-2-프로판올 중에서 한 가지 또는 그 이상의 혼합용매를 사용하거나, 물을 포함하는 다른 용매들을 선택적으로 혼합 사용하여 결정하는 공정을 거쳐 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형을 얻는다고 주장하고 있다.
그리고, 국제특허공개공보 WO2003/14084호는 레르카니디핀 염화수소의 신규 결정성 다형 및 그 제조방법이 기술되어 있다. 그 제조방법을 살펴보면, 레르카니디핀 염화수소 조합성물(crude product)을 합성하는 첫 번째 단계와, 합성된 조합성물을 사용하여 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 전환하는 두 번째 단계로 이루어진 제조방법이다.
국제특허공개공보 WO2003/14084호에 기재된 제조방법을 좀 더 상세히 설명해 보면 다음과 같다. 레르카니디핀 염화수소 조합성물(crude product)을 합성하는 첫 번째 단계에서는, 융점이 약 150∼152 ℃(DSC 피크)이고 약 3∼4%(w/w)의 에틸 아세테이트를 포함하는 레르카니디핀 염화수소 조합성물(A)를 합성하거나, 융점이 약 131∼135 ℃(DSC 피크)이고 약 0.3∼0.7%(w/w)의 에틸 아세테이트를 포함하는 레르카니디핀 염화수소 조합성물(B)를 합성하거나, 또는 다른 공지의 방법에 의해 제조되는 레르카니디핀 염화수소의 조합성물(예: 미국등록특허공보 제5,912,351호에 기재되어 있는 방법에 의한 조합성물)로서 0 ∼ 0.1%(w/w)의 에틸 아세테이트를 포함하는 조합성물(C)를 합성하여 사용하는 것으로 기재되어 있다.
그리고, 상기 합성된 레르카니디핀 염화수소 조합성물(A), (B) 및 (C) 각각은 서로 다른 정제 처리방법에 의하여 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅰ) 또는 결정형(Ⅱ)를 생성시킨다. 예컨대, 결정형(Ⅰ)의 경우는 레르카니디핀 염화수소 조합성물(A), (B) 또는 (C)를 2-프로판올 또는 95% 에탄올에 부가하고 교반하면서 강하게 환류 가열하여 조합성물을 거의 용해시키고 뜨거운 상태에서 여과하고, 여과한 투명한 용액을 20∼40 ℃로 냉각한 다음, 결정형(Ⅰ)로 씨딩(seeding)하고, 그런 다음 10∼35 ℃로 온도를 유지하며 1∼4일 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하고 70 ℃에서 24시간 진공 건조하여 결정형(Ⅰ)을 얻는다. [대한민국 공개특허공보 제2004-30903호의 실시예 4 및 실시예 5 참조]. 결정형(Ⅱ)의 경우는, 레르카니디핀 염화수소 조합성물(C)을 아세토니트릴에 부가하고 교반하면서 강하게 환류 가열하여 조합성물을 용해시킨 다음, 용액을 20∼30 ℃로 냉각하고 24시간 교반한 후 에, 침전물을 여과하고 70 ℃에서 24시간 진공 건조하여 결정형(Ⅱ)을 얻는다. [국제특허공개공보 WO2003/14084호의 실시예 6 참조]. 다른 방법으로서, 레르카니디핀 염산 조합성물(A), (B) 또는 (C) 100 g을 95% 에탄올 200 mL에 부가하고 교반하면서 환류 가열한 다음, 25 ℃로 냉각하고 교반하면서 24시간 그 온도를 유지하며, 얻어진 침전물은 여과하고, 70 ℃의 오븐에서 건조하여 결정형(Ⅱ)을 얻는다. [국제특허공개공보 WO2003/14084호의 실시예 7 참조]
상기에서 살펴본 바와 같이, 국제특허공개공보 WO 2003/14084호 방법에서는 2 단계에 걸친 결정화 공정을 수행하게 됨으로써 공정이 복잡하고 생산비용 및 제조시간이 장시간 소요되며, 다량의 유기용매 폐기물이 발생하게 되는 등의 단점이 있다.
따라서, 국제특허공개공보 WO2003/14084호 방법에 따른 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ) 또는 결정형(Ⅱ)의 제조를 위한 결정화 공정은 개선의 여지가 있는 것으로 지적되고 있다. 또한, 무수 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅰ) 또는 결정형(Ⅱ)을 제조하기 위한 개선된 제조방법의 개발이 당해 기술 분야에서 절실히 필요하다.
본 발명자들은 국제특허공개공보 WO2003/14084호에 공지된 무수 레르카니디핀(Lercanidipine) 염화수소 결정형(Ⅰ) 또는 결정형(Ⅱ)의 합성방법에서 지적되고 있는 복잡한 결정화 공정에 따른 문제점을 해결하고, 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 대량생산에 유용한 개선된 결정화 방법을 개발하고자 연구 노력하였다.
그 결과, 레르카니디핀 염화수소 수화물을 출발물질로 사용하여, 특정 유기용매로 단 일회의 결정화 단계만을 거쳐서, 보다 고순도 및 고수율로 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 간편하게 합성하는 신규의 진보적이고도 혁신적인 결정화 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명은 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), (Ⅱ), 또는 (Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 공업적 대량 생산에 유용한 신규의 개선된 결정화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 방향족 탄화수소, 할로겐 치환된 방향족 탄화수소, 할로겐 치환된 지방족 탄화수소, 디알킬케톤, 및 비닐아세테이트 중에서 선택된 유기용매에 용해시켜 결정하여, 다음 화학식 1b로 표시되는 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 수득하는 과정을 포함하여 이루어지는 결정화 방법을 그 특징으로 한다.
Figure 112005023690111-pat00004
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 레르카니디핀 염화수소 x수화물 (0.5<x<1)을 출발물질로 사용하여 특정 유기용매 중에서 단 일회의 결정화 반응만을 거쳐서, 보다 고순도 및 고수율로 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 합성할 수 있는 신규의 진보적이고 개선된 결정화 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 결정화 방법에 이용되는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 (0.5<x<1)은 DSC 분석방법에 따른 융점이 약 88.12∼100.4 ℃ 범위, 바람직하게는 약 93.49 ℃의 융점(DSC피크)를 갖는 물리-화학적 특성을 갖는다. 또한, 본 발명이 결정화 방법에 이용하는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 (0.5<x<1)은 공지 물질이며, 일반적으로 알려져 있는 레르카니디핀 염화수소 수화물의 제조방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.[국제특허공개공보 WO2003/14084호, 미국 등록특허공보 제4,705,797호, 미국 등록특허공보 제5,912,351호] 본 발명의 실시예에서 출발물질로 사용된 레르카니디핀 염화수소 0.75수화물의 제조방법은 한국특허출원 제10-2005-0014030호에 구체적으로 예시되어 있기도 한다.
즉, 미국 등록특허공보 제4,705,797호에 개시된 레르카니디핀 염화수소 반수화물(대략 x=0.5)은 융점이 119∼123 ℃ 범위이고, 국제특허공개공보 WO1996/35668호에 개시된 무수의 레르카니디핀 염화수소(대략 x=0)는 융점이 185∼190 ℃ 범위이고, 국제특허공개공보 WO 2003/14084호에 따른 결정화 방법으로 결정형(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)를 제조하는데 사용된 조합성물(A)의 융점이 약 150∼152 ℃(DSC 분석)이고, 조합성물(B)의 융점이 약 131∼135 ℃(DSC 분석) 범위인 것을 감안하여 볼 때, 본 발명에 따른 결정화 방법에 이용되어지는 융점 약 88.12∼100.4℃(DSC 분석) 범위의 레르카니디핀 염화수소 x수화물 (0.5<x<1)은 분명히 물리-화학적으로 차별화된 특성을 가지고 있다.
한편, 본 발명에 따른 결정화 방법에서는 상기 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 특정 유기용매에 용해시켜 결정하는 방법으로 이루어지는 바, 이때 유기용매로는 방향족 탄화수소, 할로겐 치환된 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐 치환된 지방족 탄화수소, 디알킬케톤, 및 비닐아세테이트 중에서 선택된 단독용매 또는 2종 이상의 혼합용매를 사용한다. 이러한 유기용매를 보다 구체적으로 예시하면 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 중에서 선택된 방향족 탄화수소; 모노클로로벤젠 및 1,2-디클로로벤젠 중에서 선택된 할로겐 치환된 방향족 탄화수소; 1,1,1-트리클로로에탄 및 1,1,2-트리클로로에틸렌 중에서 선택된 할로겐 치환된 지방족 탄화수소; 메틸이소부틸케톤을 포함하는 디알킬케톤; 및 비닐아세테이트 가 포함될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 결정화 과정에 사용되는 유기용매는 상기 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate) 1 g을 기준으로 2 mL 내지 20 mL 범위로, 보다 바람직하기로는 3 mL 내지 10 mL 범위로 사용하는 것이 결정화합물의 수율 및 순도 면에서 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다.
국제특허공개공보 WO2003/14084호 등에 개시된 바에 의하면, 결정화에 이용 되는 용매 종류에 따라 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(I, Ⅱ)혼합물이 선택적으로 합성된다고 주장하고 있다.
특이하게도, 본 발명에 따른 결정화 방법에서는 결정화 용매 종류의 선택에 따라 결정형이 달라짐은 물론이고, 결정화 온도 조건에 따라서도 결정 형태가 달라짐을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 결정화 방법을 수행함에 있어서는 결정화 용매의 선택 및 결정화 온도의 조절이 매우 중요하다.
예컨대, 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)은 다음의 결정화방법에 의해 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
즉, 벤젠, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로에틸렌 및 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 선택된 단독용매를 사용하여, 용매환류 온도에서 10분 내지 120분 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 25 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅰ)이 생성된다.
또한, 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여, 40 ℃ 내지 70 ℃ 온도에서 10분 내지 120분 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 25 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅰ)이 생성된다.
또한, 벤젠/톨루엔, 벤젠/크실렌, 벤젠/모노클로로벤젠, 벤젠/1,2-디클로로벤젠, 벤젠/1,1,2-트리클로로에틸렌, 벤젠/헥산 또는 벤젠/메틸이소부틸케톤의 혼합용매를 사용하여, 40 ℃ 내지 100 ℃ 온도 범위에서 30분 내지 60분 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 25 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅰ)이 생성된다. 상기 결정화 용매로서 벤젠/톨루엔, 벤젠/크실렌, 벤젠/모노클로로벤 젠, 벤젠/1,2-디클로로벤젠, 벤젠/1,1,2-트리클로로에틸렌, 벤젠/헥산 또는 벤젠/메틸이소부틸케톤의 혼합용매를 사용하는 경우는, 상기 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate) 1 g을 기준으로 벤젠 2 mL 내지 20 mL와 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 헥산 및 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 용매 2 mL 내지 20 mL를 혼합 사용하는 것이 바람직하다.
예컨대, 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)은 다음의 결정화방법에 의해 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
즉, 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여 용매 환류 온도에서 1시간 내지 3시간 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 25 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅱ)이 생성된다.
예컨대, 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물은 다음의 결정화방법에 의해 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
즉, 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여 75 ℃ 내지 100 ℃, 보다 바람직하기로는 80 ℃ 내지 95 ℃의 온도범위에서 30분 내지 120분 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 15 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물이 생성된다.
또한, 비닐아세테이트 단독용매를 사용하여 용매환류 온도에서 30분 내지 2시간 동안 교반하고 대략 10 ℃ 내지 25 ℃로 냉각한 다음 여과 및 감압 건조하면 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물이 생성된다.
이상의 결정화 방법에 의하면 고 수율로 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ), 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 수득할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 결정화 방법으로 수득한 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅰ, Ⅱ)혼합물은 국제특허공개공보 WO2003/14084호에 기재되어 있는 순수결정형(Ⅰ)의 융점 185.9∼186.8 ℃, 순수결정형(Ⅱ)의 융점 190.6∼192.9 ℃과 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 융점의 범주에 해당됨을 확인할 수 있었다(하기 표 1. 참조).
순수결정형(Ⅰ) 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ) : 결정형(Ⅱ)의 비 순수결정형(Ⅱ)
9:1 7:3 5:5 3:7 1:9
185.9- 186.8 184.4- 186.1 184.5- 187.0 186.7- 187.4 186.5- 189.4 188.7- 190.5 190.6- 192.9
또한 결정형 화합물의 순도도 99.5% 이상으로 매우 순수한 무수물 형태의 화합물임을 확인할 수 있었다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 결정화 방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서 출발물질로 사용된 레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75)은 공지 화합물로서, 이의 제조방법은 본 출원인에 의해 특허출원된 한국특허출원 제10-2005-0014030호에 구체적으로 기재되어 있다.
실시예 1. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃, 첨부도면 도 1 참조) 10 g을 벤젠 100 mL에 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하며 30분 동안 교반하고, 서서히 냉각시켜 10 ∼ 15 ℃로 온도를 조정한 다음, 같은 온도에서 1시간 교반 후 여과하고 벤젠 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 진공 건조하였다. 수득량은 9.4 g(96%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었으며, 융점이 185.7 ∼ 186.7 ℃ 이었다.
실시예 2. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 톨루엔 50 mL에 가하고, 반응 혼합물을 55 ∼ 60 ℃에서 가열하면서 30분 동안 강하게 교반하고 서서히 냉각시켜 10 ∼ 15 ℃로 온도를 조정한 다음, 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 톨루엔 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 진공 건조하였다. 수득량은 9.2 g(94%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었으며, DSC 분석하여 얻어진 융점이 194.53 ℃ 이었다. 또한, 얻어진 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 IR 스펙트럼 분석, 시차주사열량분석(DSC) 및 XRD 분석한 결과를 도 2, 도 3 및 도 4에 각각 첨부하였다.
실시예 3. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 크실렌 50 mL에 가하고, 반응 혼합물을 55 ∼ 60 ℃에서 가열하고 30분 동안 강하게 교반하고 서서히 냉각시켜 10 ∼ 15 ℃로 온도를 조정한 다음, 같은 온도에서 8시간 교반 후 여과하고 톨루엔 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 진공 건조하였다. 수득량은 9.0 g(92%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 4. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 모노클로로벤젠 100 mL에 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하며 30분 동안 교반하고, 서서히 냉각시켜 10 ∼ 15 ℃로 온도를 조정한 다음, 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 모노클로로벤젠 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 진공 건조하였다. 수득량은 8.7 g(89%) 이었고, HPLC 순도는 99.5% 이상이었다.
실시예 5. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 1,2-디클로로벤젠 50 mL에 가하고 교반하면서 가열 환류하여 용해시킨 다음, 불용물을 뜨거운 상태에서 여과하여 제거하고 여액을 서서히 교반 하면서 한 시간에 10 ℃의 비율로 천천히 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 2일 교반 후 여과하고 1,2-디클로로벤젠 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 6.7 g(69%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 6. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 1,1,2-트리클로로에틸렌 50 mL에 가하고 교반하면서 가열 용해시킨 다음, 불용물을 뜨거운 상태에서 여과하여 제거하고 여액을 서서히 교반 하면서 한 시간에 10 ℃의 비율로 천천히 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 15시간 교반 후 여과하고 1,1,2-트리클로로에틸렌 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 8.8 g(90%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 7. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 벤젠 50 mL과 메틸이소부틸케톤 50 mL의 혼합용액에 가하고 70∼75 ℃에서 가열하고 30분 동안 강하게 교반하고 서서히 20 ℃까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 벤젠 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 9.2 g(94%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 8. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 벤젠 70 mL과 헥산 30 mL의 혼합용액에 가하고 가온하여 60∼65 ℃에서 1시간 동안 강하게 교반하고 서서히 20 ℃까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 7시간 교반 후 여과하고 벤젠 30 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 9.1 g(93%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 9. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 벤젠 50 mL과 크실렌 50 mL의 혼합용액에 가하고 70∼75 ℃에서 가열하고 30분 동안 강하게 교반하고 서서히 20 ℃까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 벤젠 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 9.0 g(92%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 10. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 1,1,1-트리클로로에탄 100 mL를 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하며 30분 동안 교반하고, 서서히 냉각시켜 10∼15 ℃로 온도를 조정한 다음, 같은 온도에서 1시간 교반 후 여과하고 1,1,1-트리클로로에탄 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 진공 건조하였다. 수득량은 9.4 g(96%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 11. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 톨루엔 100 mL에 가하고, 가열 환류하면서 1시간 교반시키고 10∼15 ℃로 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 톨루엔 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 92 g(94%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었으며, DSC 분석하여 얻어진 융점이 203.20 ℃ 이었으며, 융점 측정기로 측정한 융점은 191.5∼193 ℃ 이었다. 또한, 얻어진 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)의 IR 스펙트럼 분석, 시차주사열량분석(DSC) 및 XRD 분석한 결과를 도 5, 도 6 및 도 7에 각각 첨부하였다.
실시예 12. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 크실렌 100 mL에 가하고, 가열 환류하면서 1시간 교반시키고 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 크실렌 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 90 g(92%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 13. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 비닐아세테이트 50 mL에 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류하며 30분 동안 교반하고, 서서히 20 ℃까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 비닐아세테이트 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 8.8 g(90%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
실시예 14. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 톨루엔 100 mL에 가하고, 반응 혼합물을 90∼95 ℃에서 가열하고 30분 동안 강하게 교반하고, 서서히 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 6시간 교반 후 여과하고 톨루엔 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 9.0 g(92%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었으며, DSC 분석하여 얻어진 융점(DSC 피크)이 193.92 ℃와 199.27 ℃ 이었다. 또한, 얻어진 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 IR 스펙트럼 분석, 시차주사열량분석(DSC) 및 XRD 분석한 결과를 도 8, 도 9 및 도 10에 각각 첨부하였다.
실시예 15. 무수 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물의 제조
레르카니디핀 염화수소 x수화물(x=0.75, DSC 분석된 융점 약 88.12∼100.4 ℃, DSC 정점피크 약 93.49 ℃) 10 g을 크실렌 100 mL에 가하고, 반응 혼합물을 90∼95 ℃에서 가열하고 30분 동안 강하게 교반하고, 서서히 20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 8시간 교반 후 여과하고 크실렌 20 mL로 세척한 다음 60 ℃에서 10시간 동안 진공 하에서 건조하였다. 수득량은 9.0 g(92%) 이었고, HPLC 순도는 99.6% 이상이었다.
국제특허공개공보 WO2003/14084호에 개시된 결정화 방법에서는 레르카니디핀 염화수소 수화물로부터 무수형의 레르카니디핀 염화수소로 결정화함에 있어 두 단계의 결정화 단계를 걸쳐 제조되고 있지만, 본 발명에서는 특정 결정화 용매의 선택이라는 기술구성상의 특징으로 단 한 번의 결정화 과정만을 거치는 간단한 공정으로 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형으로 전환시킬 수 있는 장점이 있다.
이로써, 본 발명은 기존의 무수 레르카니디핀(Lercanidipine) 염화수소 결정형(Ⅰ) 또는 결정형(Ⅱ)의 합성방법에서 지적되고 있는 문제점을 해결하고, 무수 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅰ), 결정형(Ⅱ) 또는 결정형(Ⅰ, Ⅱ)혼합물을 간편하게대량 생산하는 것이 가능해졌다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 벤젠, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로에틸렌 및 1,1,1-트리클로로에탄 중에서 선택된 단독용매를 사용하여 용매환류 온도에서 결정화하여 융점이 185.9∼186.8 ℃인 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  7. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여 40 ℃ 내지 70 ℃의 온도 범위에서 결정화하여 융점이 185.9∼186.8 ℃인 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  8. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 벤젠/톨루엔, 벤젠/크실렌, 벤젠/모노클로로벤젠, 벤젠/1,2-디클로로벤젠, 벤젠/1,1,2-트리클로로에틸렌, 벤젠/헥산 또는 벤젠/메틸이소부틸케톤의 혼합용매를 사용하여, 40 ℃ 내지 100 ℃ 온도 범위에서 결정화하여 융점이 185.9∼186.8 ℃인 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 혼합용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로, 벤젠 2 mL 내지 20 mL 범위와, 톨루엔, 크실렌, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 헥산 및 메틸이소부틸케톤 중에서 선택된 다른 용매 2 mL 내지 20 mL 범위를 혼합 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  10. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여 용매 환류온도에서 결정화하여 융점이 190.6∼192.9 ℃인 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅱ)을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  11. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 톨루엔 또는 크실렌의 단독용매를 사용하여 75 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 결정화하여 상기 청구항 6 내지 10 항 중의 어느 하나의 항에서 정의된 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)과 결정형(Ⅱ)의 혼합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  12. 88.12∼100.4 ℃(DSC 융점)인 레르카니디핀 염화수소 x수화물(hydrate) (0.5<x<1)을 비닐아세테이트 단독용매를 사용하여 용매 환류 온도에서 결정화하여 상기 청구항 6 내지 10 항 중의 어느 하나의 항에서 정의된 무수(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소 결정형(Ⅰ)과 결정형(Ⅱ)의 혼합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  13. 제 6 항 내지 제 10 항 중에서 선택된 어느 하나의 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 2 mL 내지 20 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 3 mL 내지 10 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 2 mL 내지 20 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 3 mL 내지 10 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 2 mL 내지 20 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 용매는 레르카니디핀 염화수소 x수화물 1 g을 기준으로 3 mL 내지 10 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 결정화 방법.
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