[go: up one dir, main page]

KR101175859B1 - 이속사졸로-피라진 유도체 - Google Patents

이속사졸로-피라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101175859B1
KR101175859B1 KR1020107012189A KR20107012189A KR101175859B1 KR 101175859 B1 KR101175859 B1 KR 101175859B1 KR 1020107012189 A KR1020107012189 A KR 1020107012189A KR 20107012189 A KR20107012189 A KR 20107012189A KR 101175859 B1 KR101175859 B1 KR 101175859B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
isoxazol
carboxylic acid
pyrazine
phenyl
ylmethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020107012189A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100075674A (ko
Inventor
베른드 부에텔만
롤란드 야콥-로에트네
헨너 크누스트
앤드류 토마스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20100075674A publication Critical patent/KR20100075674A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101175859B1 publication Critical patent/KR101175859B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 친화도 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 이속사졸로-피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 작용제로서, 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용하다:
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00029

상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 페닐 또는 피리딘-2-일이되, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; -C(O)-Ra; 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 선택적으로 치환된 환화된 벤조 고리를 형성한다.

Description

이속사졸로-피라진 유도체{ISOXAZOLO-PYRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 친화도 및 선택성을 갖는 이속사졸로-피라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 인지 작용제로서, 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용하다.
특히 본 발명은 하기 화학식 I의 이속사졸로-피라진 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010035597015-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 X는 제 1 항에 기술된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 두 개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유동물의 뇌 세포에서 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 근접하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체의 구성에는 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 존재한다. 재조합 GABA A 수용체중에서, α1β2γ2는 전통적인 I-형 BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 II형 BzR로 지칭된다.
벤조다이아제핀 수용체 역 작용물질 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴이 문헌[McNamara and Skelton in Psychobiology, 21:101-108]에 의해 제시되었다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용물질은 인간에서 인지력 개선제로서 이의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 아단위내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용물질은 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용물질을 사용하는 것도 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용물질이 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급한 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 질병, 특히 상기 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병이다.
본원에 사용된 일반적인 용어에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로-C1-7알킬", "C1-7할로알킬" 또는 "할로로 선택적으로 치환된 C1-7알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 C1-7알킬 기를 나타낸다. 할로-C1-7알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 플루오로 또는 클로로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다. 바람직한 할로-C1-7알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "하이드록시-C1-7알킬", "C1-7하이드록시알킬" 또는 "하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 상기 정의된 C1-7알킬 기를 나타낸다. 하이드록시-C1-7알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 하이드록시 기, 특히 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기, 바람직하게는 하나의 하이드록시 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다.
용어 "사이아노-C1-7알킬", "C1-7사이아노알킬" 또는 "사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이아노 기로 대체된 상기 정의된 C1-7알킬 기를 나타낸다. 사이아노-C1-7알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 사이아노 기, 특히 1, 2 또는 3개의 사이아노 기, 바람직하게는 하나의 사이아노 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 R이 상기 정의된 알킬인 기 -O-R을 나타낸다.
용어 "아릴"은 1가 방향족 탄소환형 고리 시스템, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐을 지칭한다. 아릴은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "방향족"은 휘켈(Huckel)의 법칙에 따른 방향족 화합물을 의미한다. 환형 분자는 이의 π-전자의 수가 4n + 2(이때, n은 0 또는 임의의 양수이다)와 같은 휘켈의 법칙을 따른다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다.
용어 "C1-7할로알콕시" 또는 "할로-C1-7알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 상기 정의된 C1-7알콕시 기를 나타낸다. 할로-C1-7알콕시의 예는 비제한적으로 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로 원자로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 본원 실시예에 구체적으로 예시된 기를 포함한다. 바람직한 할로-C1-7알콕시 기는 상기한 바와 같이 치환된 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시, 바람직하게는 -OCF3이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 1가 3 내지 7원 포화 일환형 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 각각 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 테트라하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬은 하기 "헤테로사이클릴"의 하위 군이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족 5 또는 6원 일환형 고리를 지칭한다. 바람직하게는, 5 또는 6원 헤테로아릴 고리는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 6원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로 티오페닐, 푸란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴 또는 1,3,4-옥사다이아졸릴이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴 잔기"는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체되고 고리 시스템의 포화 또는 부분 불포화 고리상에 부착 지점을 갖는 1가 포화 또는 부분 포화 3 내지 7원 일환형 또는 9 또는 10원 이환형 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 상기 이환형 헤테로사이클릴 잔기는 포화 고리로 환화된 방향족 고리를 포함한다. 경우에 따라, "헤테로사이클릴 잔기"는 2개의 잔기 R' 및 R"가 이들이 결합된 질소와 함께 상기 헤테로사이클릴 잔기를 형성한다. 헤테로사이클릴의 예는 비제한적으로 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일 또는 헥사하이드로티오피란일, 및 이들의 상응하는 부분 불포화 유도체를 포함한다.
헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클상의 치환기를 지칭하는 경우 "옥소"는 고리에 부착된 산소 원자를 의미한다. 이에 의해, "옥소"는 탄소 원자상의 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 또는 간단하게 황에 부착되어 황이 산화된 형태, 즉 1 또는 2개의 산소를 갖는 형태로 존재하도록 할 수 있다.
치환기의 개수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기 내지 최고로 가능한 개수의 치환기, 즉 하나의 수소 내지 모든 수소의 치환기에 의한 대체를 의미한다. 이에 의해, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘-2-일이고;
R2는 C1-4알킬 또는 H이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 사이아노 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C1-7알콕시; CN; 할로; NO2; -C(O)-Ra; 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하되, 상기 벤조 고리는 하나 이상의 E로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬; 또는 -(CH2)y-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rb 및 Rc는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 잔기를 형성하고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, X는 O 또는 NH이다. 각각의 상기 대안은 본원에 개시된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 R1 내지 R4에 관한 모든 양태는 본원에 개시된 다른 잔기 R1 내지 R4에 관한 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 페닐이다. 바람직한 할로 치환기는 클로로 및 플루오로이다. 페닐이 치환된 경우, 바람직하게는 클로로 및 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 선택적인 할로 치환기가 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, R2는 C1-4알킬 또는 H이다. 바람직하게는, R2는 메틸 또는 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R3은 H이거나, 또는 R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리, 즉 피라진 잔기에 환화된 벤조 고리를 형성하고, 벤조는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R4는 상기한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R4는 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하되, 상기 벤조 고리는 하나 이상의 E로 선택적으로 치환되고; Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬; 또는 -(CH2)y-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환되고; z는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고; A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로 또는 CN이고; B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시 또는 C3-7사이클로알킬이다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태에서, R4는 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하되, 상기 벤조 고리는 하나 이상의 E로 선택적으로 치환되고; Ra는 하이드록시 또는 C1-7알콕시이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬; 또는 -(CH2)y-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환된 테트라하이드로피란일이고; z는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고; y는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고; A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로 또는 CN이고; B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00003
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘-2-일이고;
R2는 C1-4알킬 또는 H이고;
R3은 H이고;
R4는 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하되, 상기 벤조 고리는 하나 이상의 E로 선택적으로 치환될 수 있고;
Ra는 하이드록시, C1-7알콕시, C1-7알킬, 페녹시 또는 페닐이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H; 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 사이아노로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; 하나 이상의 B로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬; 또는 -(CH2)y-헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 A로 선택적으로 치환되고;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0 또는 1이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0이고;
A는 하이드록시, 옥소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, 할로 또는 CN이고;
B는 할로, 하이드록시, CN, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고;
E는 할로, CN, NO2, 하이드록시, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7할로알킬, C1-7하이드록시알킬, C1-7사이아노알킬, C1-7할로알콕시 또는 C3-7사이클로알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00004
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 페닐 또는 피리딘-2-일이되, 상기 고리는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나; 또는
R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하고;
Ra는 하이드록시, C1-7알콕시 또는 C1-7알킬이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소; 하나 이상의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬; z가 0 또는 1인 경우 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이다.
바람직한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 다음과 같다:
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 tert-부틸아미드;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아미드;
2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-퀴녹살린;
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드;
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드;
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드; 또는
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물(X = O) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 (a) 염기, 예컨대 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물중에서 하기 화학식 II의 화합물을 하이드록시아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; (b) 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 화학식 III의 화합물을 염소화제, 예컨대 N-클로로석신이미드와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계; (c1) 이어서, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 클로로폼중에서 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 또는 선택적으로 (c2) 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이에틸에터중에서 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; (d) 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 화학식 VII의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬알루미늄하이드라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계; 및 (e) 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112010035597015-pct00005
[화학식 III]
Figure 112010035597015-pct00006
[화학식 IV]
Figure 112010035597015-pct00007
[화학식 V]
Figure 112010035597015-pct00008
[화학식 VI]
Figure 112010035597015-pct00009
[화학식 VII]
Figure 112010035597015-pct00010
[화학식 VIII]
Figure 112010035597015-pct00011
[화학식 IX]
Figure 112010035597015-pct00012
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00013
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물(X = NH) 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 (f) 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 프탈이미드와 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계; 및 (g) 화학식 X의 화합물을 하이드라진과 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하고, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 VIII
Figure 112010035597015-pct00014
[화학식 X]
Figure 112010035597015-pct00015
[화학식 XI]
Figure 112010035597015-pct00016
화학식 IX
Figure 112010035597015-pct00017
화학식 I
Figure 112010035597015-pct00018
하기 반응식은 화학식 I의 화합물(X = O 및 NH)의 제조 방법을 보다 구체적으로 기술한다.
반응식 1에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010035597015-pct00019
on = 밤새
rt = 실온
DMF = N,N-다이메틸폼아미드
TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지력 향상이 필요한 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기 제공된 시험에 따라 조사하였다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화도를 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염된) 또는 인간(일시적으로 형질감염된) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에 대한 [3H]플루마제닐(85 Ci/mM, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석 완충액)에 현탁하고, 얼음상에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초 동안 균질화하고, 4℃에서 60분 동안 원심분리하였다(50,000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁하고 얼음상에서 폴리트론으로 약 15초 동안 균질화하였다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)) 1㎖의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을 100㎖의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10 내지 3 x 10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎖의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타냈다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙랭 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조한 후, 필터-보유 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 이용하여 계산하였으며, 2개의 측정 결과의 평균이다.
첨부한 실시예의 화합물을 상기 분석법으로 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위에 비해 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
대표적인 시험 결과가 하기 표 1에 제시된다.
Figure 112010035597015-pct00020
"hKi"에서 "h"는 "인간"을 의미한다
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우의 개별적 요구조건에 맞추어 진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인 당 약 0.1 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하여야 하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 비제한적으로 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112010035597015-pct00021
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112010035597015-pct00022
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 다음 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 거기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure 112010035597015-pct00023
좌제 매스를 유리 또는 스틸 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각한다. 이어서, 미분된 활성 물질을 거기에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 몰드에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 몰드에서 꺼내고, 개별적으로 왁스지 또는 금속 포일로 포장한다.
하기 실시예 1 내지 21은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되면 안되고, 단지 본 발명의 대표적인 예일 뿐이다.
실시예 1
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
0℃에서 나트륨 하이드라이드(광유중 55% 분산액, 0.31g, 7.2mmol)를 THF(12㎖)중 (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올(1.24g, 6.55mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하면서 30분 동안 교반하였다. 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(1.36g, 7.86mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 크로마토그래피로 잔사를 농축하고 정제하여 담황색 오일로서 생성된 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 80:20 내지 50:50, 1.00g, 47%)을 수득하였다. MS: m/e = 326.2 [M+H]+.
실시예 2
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드
(a) 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산
수성 나트륨 하이드록사이드(1N, 6.2㎖)를 에탄올(10㎖)중 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.00g, 3.07mmol)(1.0g, 1.69mmol)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 30분 동안 가열한 후, 상온까지 냉각하고, 수성 나트륨 카본에이트(2M, 50㎖)를 첨가하였다. 수성 나트륨 하이드록사이드(1M, 50㎖)를 첨가한 후, tert-부틸메틸에터로 추출하였다. 수성 상을 수성 수소 클로라이드(25%)로 pH 2까지 산성화시키고, tert-부틸메틸에터 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 백색 포말로서 표제 화합물(450mg, 86%)을 수득하였다. MS: m/e = 310.5 [M-H]-.
(b) 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드
2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(170mg, 0.55mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(410ℓ, 2.4mmol) 및 아미노메틸사이클로프로판(41mg, 0.58mmol)을 DMF(2㎖)중 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(150mg, 0.48mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 나트륨 카본에이트(포화)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40)로 농축 및 정제하여 회백색 고체로서 생성된 표제 화합물(117mg, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 365.3 [M+H]+.
실시예 3
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(100mg, 0.32mmol)을 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 37mg, 33%)로 전환시켰다. MS: m/e = 353.2 [M+H]+.
실시예 4
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 tert-부틸아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 tert-부틸아민을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(100mg, 0.32mmol)을 무색 검으로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 24mg, 20%)로 전환시켰다. MS: m/e = 367.2 [M+H]+.
실시예 5
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(100mg, 0.32mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 32mg, 28%)로 전환시켰다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 6
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(125mg, 0.40mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 70:30 내지 40:60, 73mg, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e = 395.1 [M+H]+.
실시예 7
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 4,4-다이플루오로사이클로헥실아민을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(100mg, 0.32mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 90:10 내지 60:40, 37mg, 27%)로 전환시켰다. MS: m/e = 429.2 [M+H]+.
실시예 8
2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-퀴녹살린
2-하이드록시퀴녹살린(77mg, 0.53mmol) 및 트라이부틸 포스핀(206ℓ, 0.79mmol)을 아르곤 대기하에 상온에서 THF(6㎖)중 (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올(100mg, 0.53mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃까지 냉각한 후, N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복스아미드(137mg, 0.79mmol)를 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 상온에서 16시간 동안, 이어서 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 트라이페닐포스핀(208mg, 0.79mmol), 2-하이드록시퀴녹살린(77mg, 0.53mmol) 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(127ℓ, 0.79mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 0:100)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(67mg, 40%)을 수득하였다. MS: m/e = 318.2 [M+H]+.
실시예 9
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
(a) 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
DMSO(15㎖)중 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)메틸아민(2.4g, 12.7mmol) 및 5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(2.2g, 12.7mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 30분 동안 160℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80)하였다. 수득된 유성 생성물을 다이이소프로필에터 및 에틸 아세테이트로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(3.5g, 84%)을 수득하였다. MS: m/e = 325.4[M+H]+.
(b) 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
트라이메틸알루미늄 용액(헥산중 2M 용액, 4㎖, 8mmol)을 다이옥산(5㎖)중 이소프로필아민(0.69㎖, 8mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이옥산(5㎖)중 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(650mg, 2mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고, 물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 사이그네트(Seignette) 염 용액으로 세척한 후, 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(600mg, 85%)을 수득하였다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 10
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 9b에 기술된 바와 같이, 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(650mg, 2mmol)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(600mg, 86%)로 전환시켰다. MS: m/e = 394.3 [M+H]+.
실시예 11
5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 9b에 기술된 바와 같이, 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(650mg, 2mmol)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(640mg, 81%)로 전환시켰다. MS: m/e = 350.4 [M+H]+.
실시예 12
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
(a) 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2㎖) 및 물(9.6㎖)중 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0g, 41mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06g, 44mmol)의 용액을 얼음(18.6g)에 첨가하였다. 이어서, 온도를 -5 내지 5℃로 유지하면서 물(4.6㎖)중 NaOH(4.0g, 100mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4N)을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 담갈색 고체로서 표제 화합물(4.41g, 79%)을 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
(b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(110㎖)중 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.86g, 35mmol)의 용액 및 피리딘(0.28㎖, 3.5mmol)을 실온에서 15분 동안 클로로폼(21㎖)중 N-클로로석신이미드(4.63g, 35mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4.4㎖)중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.36g, 35mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃까지 가온하고, 클로로폼(4.4㎖)중 트라이에틸아민(4.83㎖, 35mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한 후, 상온으로 냉각하였다. 이어서, 용액을 빙수(200㎖)로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜, 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:80)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5.83g, 67%)을 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
(c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올
리튬알루미늄하이드라이드(209mg, 2.3mmol)를 0℃로 냉각된 무수 THF(34㎖)중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5g, 10mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 실온까지 가온한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.2㎖), 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 0.2㎖) 및 물(0.6㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 하이플로(Hyflo, 등록상표)상에서 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(1.47g, 71%)을 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
(d) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산
실시예 1에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(1.0g, 4.8mmol)을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의한 정제 후 출발 알콜과의 약 1:1 혼합물로서 담황색 고체로서 수득되는 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(667mg)로 전환시켰다. MS: m/e = 345.2 [M+H]+. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(72mg, 1.7mmol)를 THF(2.2㎖), 물(2.2㎖) 및 메탄올(0.4㎖)중 생성물 혼합물(655mg, 0.86mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 수성 나트륨 하이드록사이드(1N)를 첨가하고, 형성된 백색 침전물(25mg)을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성 상을 HCl(4N)로 산성화시키고, 침전물(39mg)을 여과하였다. 침전물을 합하여 회백색 고체로서 표제 화합물(64mg, 23%)을 수득하였다. MS: m/e = 329.2 [M-H]-.
(e) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산(44mg, 13.3mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 에틸 아세테이트, 이어서 DCM:MeOH = 90:10, 31mg, 56%)로 전환시켰다. MS: m/e = 414.2 [M+H]+.
실시예 13
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
(a) (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 12a에 기술된 바와 같이, 5-플루오로-2-폼일피리딘 대신에 4-플루오로벤즈알데하이드(24.8g, 200mmol)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(23.3g, 84%)로 전환시켰다. MS: m/e = 139.1 [M]+.
(b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
온도를 70℃ 미만으로 유지하면서 N-클로로석신이미드(110g, 791mmol)를 DMF(500㎖)중 (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심(100g, 719mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 메틸 에터로 추출하여 황색 오일로서 생성된 표제 화합물(125g, 100%)을 수득하였다. MS: m/e = 173.1 [M]+.
(c) 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
다이에틸에터(1ℓ)중 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(87㎖, 601mmol) 및 트라이에틸아민(49㎖, 349mmol)의 용액을 다이에틸에터(1ℓ)중 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(50g, 241mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 4:1)로 정제하여 담황색 고체로서 생성된 표제 화합물(50.2g, 88%)을 수득하였다. MS: m/e = 236.1 [M+H]+.
(d) 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산
수성 나트륨 하이드록사이드(2N, 161㎖, 323mmol)를 에탄올(215㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(849g, 208mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 HCl 용액(4N, 85㎖)으로 pH 2 내지 3까지 산성화시켰다. 이어서, 침전물을 여과하고, THF(700㎖)에 용해시킨 후, 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 및 THF(1:1, 300㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 주황색 고체로서 생성된 표제 화합물(40.8g, 94%)을 수득하였다. MS: m/e = 206.1 [M-H]-.
(e) [3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올
트라이에틸아민(27.1㎖, 193mmol)을 -10℃의 THF(400㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산(40g, 193mmol)의 용액에 첨가한 후, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 THF(120㎖)중 에틸클로로폼에이트(18.8㎖, 193mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 -10℃까지 냉각하고, 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 물(120㎖)중 나트륨보로하이드라이드(19g, 483mmol)의 현탁액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 수성 나트륨 하이드록사이드(1N, 700㎖)로 희석하고, tert-부틸메틸에터로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성된 표제 생성물(20.1g, 54%)을 수득하였다. MS: m/e = 194.1 [M+H]+.
(f) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올(150mg, 0.78mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(153mg, 60%)로 전환시켰다. MS: m/e = 388.1 [M+OAc]+.
(g) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 9b에 기술된 바와 같이, 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여, 5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(75mg, 0.23mmol)를 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(64mg, 71%)로 전환시켰다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 14
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드
실시예 13g에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(75mg, 0.23mmol)를 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(44mg, 52%)로 전환시켰다. MS: m/e = 427.0 [M+OAc]+.
실시예 15
5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
실시예 13g에 기술된 바와 같이, 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(81mg, 75%)로 전환시켰다. MS: m/e = 415.1 [M+OAc]+.
실시예 16
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
(a) (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심
실시예 13a에 기술된 바와 같이, 4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드(25.0g, 178mmol)를 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(27.0g, 97%)로 전환시켰다. MS: m/e = 155.1 [M]+.
(b) (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드
실시예 13b에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-4-플루오로-벤즈알데하이드 옥심 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-4-클로로-벤즈알데하이드 옥심(27.0g, 173mmol)을 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(28.4g, 86%)로 전환시켰다. MS: m/e = 189.1 [M]+.
(c) 3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 13c에 기술된 바와 같이, (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-플루오로-벤젠카복스이미도일 클로라이드 대신에 (E)- 및/또는 (Z)-N-하이드록시-4-클로로-벤젠카복스이미도일 클로라이드(58.0g, 250.3mmol)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(57g, 91%)로 전환시켰다. MS: m/e = 252.1 [M+H]+.
(d) 3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-카복실산
실시예 13d에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터 대신에 3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(57.0g, 226.5mmol)를 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(50.7g, 92%)로 전환시켰다. MS: m/e = 222.3 [M-H]-.
(e) [3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올
실시예 13e에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 대신에 3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-카복실산(40.0g, 178.9mmol)을 담록색 고체로서 수득되는 표제 화합물(17.3g, 46%)로 전환시켰다. MS: m/e = 210.1 [M+H]+.
(f) 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에 기술된 바와 같이, [3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일]-메탄올(1.5g, 7.2mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(1.7g, 68%)로 전환시켰다. MS: m/e = 404.1 [M+OAc]+.
(g) 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
실시예 15에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 담황색 고체로서 수득되는 표제 화합물(1.3mg, 1%)로 전환시켰다. MS: m/e = 431.1 [M+OAc]+.
실시예 17
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
(a) 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(141.4mg, 5.78mmol)를 THF(6.3㎖), 물(6.3㎖) 및 메탄올(1.75㎖)중 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(1.0g, 2.89mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, HCl(4N)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 백색 고체로서 생성된 표제 생성물(360mg, 38%)을 수득하였다. MS: m/e = 330.0 [M-H]-.
(b) (5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(37.3mg, 0.24mmol), N-에틸다이이소프로필아민(105.2ℓ, 0.60mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(47.1mg, 0.24mmol)를 실온에서 질소하에 THF(7㎖)중 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산(80mg, 0.24mmol) 및 D-알라닌올(22.8ℓ, 0.29mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 2:3)로 정제하여 백색 고체로서 생성된 표제 생성물(39mg, 42%)을 수득하였다. MS: m/e = 389.0 [M+H]+.
실시예 18
5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 17b에 기술된 바와 같이, D-알라닌올 대신에 L-알라닌올을 사용하여, 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산(80mg, 0.24mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(44mg, 47%)로 전환시켰다. MS: m/e = 389.0 [M+H]+.
실시예 19
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
(a) 3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
피리딘-2-카브알독심(50g, 409mmol)을 DMF(1ℓ)중 N-클로로석신이미드(54.7g, 409mmol)의 용액에 분할식으로 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로폼(10㎖)중 트라이에틸아민(82.9㎖, 819mmol) 및 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(58.6g, 409mmol)를 상기 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 빙수 및 HCl(4N, 100㎖)의 혼합물상에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 포화 나트륨 수소 카본에이트 수용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 증류에 의해 정제하여 담갈색 액체로서 생성된 표제 생성물(58.9g, 66%)을 수득하였다. 0.4mbar에서 비등점 125-127℃. MS: m/e = 219.2 [M+H]+.
(b) 3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산
실시예 17a에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.6g, 44mmol)를 회백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(6.5g, 79%)로 전환시켰다. MS: m/e = 189.3 [M-H]-.
(c) (3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올
실시예 13e에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-카복실산 대신에 3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산(39.0g, 200mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(26.8g, 76%)로 전환시켰다. MS: m/e = 177.2 [M]+.
(d) 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올(1.0g, 5.7mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(584mg, 32%)로 전환시켰다. MS: m/e = 313.1 [M+H]+.
(e) 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산
실시예 17a에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(432mg, 1.4mmol)를 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(285mg, 71%)로 전환시켰다. MS: m/e = 297.1 [M-H]-.
(f) 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 2b에 기술된 바와 같이, 아미노메틸사이클로프로판 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 대신에 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(75.4mg, 2.5mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 1:1 내지 0:1, 83.8mg, 87%)로 전환시켰다. MS: m/e = 382.2 [M+H]+.
실시예 20
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드
실시예 19f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 이소프로필아민을 사용하여 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(83.6mg, 2.8mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 4:1 내지 3:7, 65mg, 68%)로 전환시켰다. MS: m/e = 340.2 [M+H]+.
실시예 21
5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 19f에 기술된 바와 같이, 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여, 5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산(84.7mg, 2.8mmol)을 백색 고체로서 수득되는 표제 화합물(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 7:3 내지 2:8, 78mg, 81%)로 전환시켰다. MS: m/e = 338.3 [M+H]+.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112012000849413-pct00024

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 페닐 또는 피리딘-2-일이되, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 할로로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 H 또는 C1-4알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 환화된 벤조 고리를 형성하고;
    Ra는 하이드록시, C1-7알콕시 또는 C1-7알킬이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피란일이고;
    z는 0 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 H이거나, 또는 R3 및 R4가 함께 환화된 벤조 고리를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 H, -C(O)-Ra 또는 -C(O)-NRbRc이거나, 또는
    R3 및 R4가 함께 환화된 벤조 고리를 형성하고;
    Ra가 하이드록시, C1-7알콕시 또는 C1-7알킬이고;
    Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로 또는 하이드록시로 선택적으로 치환된 C1-7알킬, 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 -(CH2)z-C3-7사이클로알킬, 또는 테트라하이드로피란일이고;
    z가 0 또는 1
    인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 메틸 에스터;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 tert-부틸아미드;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (4,4-다이플루오로-사이클로헥실)-아미드;
    2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-퀴녹살린;
    5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
    5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드;
    5-[(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드;
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 사이클로프로필메틸아미드;
    5-[3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
    5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드;
    5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드;
    5-[3-(4-클로로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-피라진-2-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드;
    5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드;
    5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 이소프로필아미드; 또는
    5-(3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-피라진-2-카복실산 사이클로프로필아미드
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 하기 화학식 VIII-a의 화합물을 염기의 존재하에 용매중에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112010035597015-pct00026

    [화학식 VIII-a]
    Figure 112010035597015-pct00027

    화학식 IX
    Figure 112010035597015-pct00028

    상기 식에서,
    X 및 R1 내지 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는, 인지 장애를 치료하거나 인지 강화제로서 사용되는 약제.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 8 항에 있어서,
    알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020107012189A 2007-12-04 2008-11-25 이속사졸로-피라진 유도체 Expired - Fee Related KR101175859B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122271 2007-12-04
EP07122271.5 2007-12-04
PCT/EP2008/066127 WO2009071464A1 (en) 2007-12-04 2008-11-25 Isoxazolo-pyrazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100075674A KR20100075674A (ko) 2010-07-02
KR101175859B1 true KR101175859B1 (ko) 2012-08-24

Family

ID=40256991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107012189A Expired - Fee Related KR101175859B1 (ko) 2007-12-04 2008-11-25 이속사졸로-피라진 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7618973B2 (ko)
EP (1) EP2229383B1 (ko)
JP (1) JP5301556B2 (ko)
KR (1) KR101175859B1 (ko)
CN (1) CN101883769B (ko)
AR (1) AR069524A1 (ko)
AU (1) AU2008333320B2 (ko)
BR (1) BRPI0820649A2 (ko)
CA (1) CA2706990C (ko)
CL (1) CL2008003592A1 (ko)
IL (1) IL205755A0 (ko)
MX (1) MX2010005753A (ko)
PE (1) PE20091444A1 (ko)
TW (1) TW200924769A (ko)
WO (1) WO2009071464A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE025545T2 (en) 2007-12-04 2016-03-29 Hoffmann La Roche Isoxazole-pyridine derivatives
WO2010048207A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Metabolex, Inc. Aryl gpr120 receptor agonists and uses thereof
US20100280019A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
SG175869A1 (en) * 2009-05-05 2011-12-29 Hoffmann La Roche Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders
MX2011011273A (es) * 2009-05-05 2011-11-04 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazol-pirazol.
WO2010127976A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
AU2013283487C1 (en) 2012-06-26 2018-01-18 Saniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex
WO2014001280A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001278A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
WO2014001279A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
BR112014032501A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Saniona Aps composto, e, composição farmacêutica.
BR102019014802A2 (pt) 2018-07-20 2020-02-04 Boehringer Ingelheim Int difluorometil-fenil triazóis
HU231223B1 (hu) * 2018-09-28 2022-01-28 Richter Gedeon Nyrt. GABAA A5 receptor modulátor hatású biciklusos vegyületek
EP4126858A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Richter Gedeon Nyrt. Dihydro-2-pyrrolo[3,4-c]pyridine derivatives as gabaa a5 receptor modulators
JP2024517223A (ja) 2021-05-05 2024-04-19 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド 認知障害の治療に有用なヘテロアリール化合物
CN116854680A (zh) * 2022-03-28 2023-10-10 上海赛默罗生物科技有限公司 异噁唑-杂环类衍生物、药物组合物和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037480A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives
WO2007039389A1 (en) 2005-09-19 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525205A1 (de) * 1984-09-11 1986-03-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschuetzende mittel auf basis von 1,2,4-triazolderivaten sowie neue derivate des 1,2,4-triazols
GB9808663D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2002522425A (ja) * 1998-08-07 2002-07-23 カイロン コーポレイション エストロゲンレセプターモジュレーターとしての置換イソオキサゾール
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
IT1314191B1 (it) 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati isossazolcarbossamidici
CA2388593A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Neurogen Corporation Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
GB0108475D0 (en) 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
KR20040027870A (ko) 2001-07-05 2004-04-01 시냅틱 파마세틱칼 코포레이션 Ｍｃｈ 선택적인 안타고니스트로서의 치환 아닐린 피페리딘
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
WO2003044017A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
GB0128160D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Merck Sharp & Dohme Novel compounds
US7319109B2 (en) 2002-11-22 2008-01-15 Smith Kline Beecham Corporation Farnesoid X receptor agonists
GB0318447D0 (en) 2003-08-05 2003-09-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7820705B2 (en) * 2004-05-14 2010-10-26 Irm Llc Compounds and compositions as PPAR modulators
PL1756086T3 (pl) 2004-06-01 2008-11-28 Hoffmann La Roche Pirydyn-4-ylo-etynylo-imidazole i pirazole jako antagoniści receptora mGlu5
WO2005123672A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7351724B2 (en) 2004-10-15 2008-04-01 The Scripps Research Institute Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
ES2352796T3 (es) * 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
ATE532668T1 (de) 2005-07-20 2011-11-15 Prospective Concepts Ag Pneumatische kissenstrukturen
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
ATE526318T1 (de) 2005-12-19 2011-10-15 Glaxosmithkline Llc Farnesoid-x-rezeptor-agonisten
CN101374834B (zh) 2006-02-03 2011-12-14 伊莱利利公司 用于调节fxr的化合物和方法
JP2007230909A (ja) 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EP1894924A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006037480A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexafluoroisopropanol substituted ether derivatives
WO2007039389A1 (en) 2005-09-19 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo derivatives as gaba a alpha5 inverse agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2706990C (en) 2016-05-10
WO2009071464A1 (en) 2009-06-11
IL205755A0 (en) 2010-11-30
US7618973B2 (en) 2009-11-17
CN101883769B (zh) 2012-08-08
CL2008003592A1 (es) 2010-01-04
JP2011505399A (ja) 2011-02-24
AR069524A1 (es) 2010-01-27
EP2229383B1 (en) 2017-01-18
BRPI0820649A2 (pt) 2015-06-16
JP5301556B2 (ja) 2013-09-25
CA2706990A1 (en) 2009-06-11
EP2229383A1 (en) 2010-09-22
AU2008333320B2 (en) 2012-12-20
PE20091444A1 (es) 2009-09-24
MX2010005753A (es) 2010-06-15
CN101883769A (zh) 2010-11-10
US20090143407A1 (en) 2009-06-04
US20100041886A1 (en) 2010-02-18
AU2008333320A1 (en) 2009-06-11
KR20100075674A (ko) 2010-07-02
TW200924769A (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101175859B1 (ko) 이속사졸로-피라진 유도체
KR101175855B1 (ko) 아이속사졸로-피리다진 유도체
KR101367012B1 (ko) 이속사졸-피리딘 유도체
KR101323062B1 (ko) 에틸 및 에텐일 연결기를 갖는 이속사졸／ｏ－피리딘 유도체
KR101354416B1 (ko) 감마-아미노부티르산 조절제로서 이속사졸-피리딘 유도체
JP5478640B2 (ja) イソオキサゾール−イソオキサゾール及びイソオキサゾール−イソチアゾール誘導体
KR101384829B1 (ko) 이속사졸-피라졸 유도체
KR100976675B1 (ko) Ｇａｂａ ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체
KR101033719B1 (ko) 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-ａ]피리딘 유도체
KR20110120353A (ko) Ｇａｂａ ａ 조절제로서 하이드록시-메틸 아이속사졸 유도체
KR101103129B1 (ko) 3-아릴-아이속사졸-4-카본일-벤조퓨란 유도체
KR20080063496A (ko) 이미다조 벤조다이아제핀 유도체
US7902201B2 (en) Isoxazolo-pyrazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20180815

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20180815

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000