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KR100976675B1 - Ｇａｂａ ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체 - Google Patents

Ｇａｂａ ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체 Download PDF

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KR100976675B1
KR100976675B1 KR1020087006583A KR20087006583A KR100976675B1 KR 100976675 B1 KR100976675 B1 KR 100976675B1 KR 1020087006583 A KR1020087006583 A KR 1020087006583A KR 20087006583 A KR20087006583 A KR 20087006583A KR 100976675 B1 KR100976675 B1 KR 100976675B1
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010026151156-pct00144
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고;
R2는 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 페닐이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로
수소; 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 저급 알킨일; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-저급 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 -C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, -N(R)C(O)-저급 알킬 및 -(CH2)n-O-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고;
R은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬로서, 상기 R2와 동일하거나 상이할 수 있고;
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
상기 부류의 화합물은 감마-아미노뷰티르산(GABA) A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내며, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.

Description

ＧＡＢＡ Ａ 알파5 역작용물질로서의 아이속사졸로 유도체{ISOXAZOLO DERIVATIVES AS GABA A ALPHA5 INVERSE AGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다:
Figure 112008019591412-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고;
R2는 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬 또는 페닐이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 저급 알킨일; 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-저급 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 -C(O)O-저급 알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, -N(R)C(O)-저급 알킬 및 -(CH2)n-O-저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고;
R은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬로서, R2와 동일하거나 상이할 수 있고;
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
상기 부류의 화합물은 감마-아미노뷰티르산(GABA) A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 선택성을 나타내고, 인지력 개선제로서 또는 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 치료하는데 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
주요 억제 신경전달물질인 GABA에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 부류의 구성원인 GABA B 수용체. 상기 GABA A 수용체 착체는 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체로서, 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 천연 GABA A 수용체는 포유동물의 뇌 세포에서 수득되며, 이의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 근접하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서는 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 존재한다. 재조합 GABA A 수용체들 중에서, α1β2γ2는 표준적인 I-형 BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 II-형 BzR로 불린다.
맥나라마(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 밝히고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용물질은 인간에서의 인지력 개선제로서 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위 내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용물질은 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역작용물질을 사용하는 것 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역작용물질이 바람직하다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제 및 그의 제조, 및 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애의 억제 또는 예방에 있어서, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도이다.
본 발명의 가장 바람직한 적응증은 알츠하이머병이다.
본 발명의 설명에서 사용된 일반 용어들에 대한 하기의 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 사용되는지 여부에 무관하게 적용된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 지칭한다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 전술한 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CH2C(CH3)F2, CH2CH2F, CH2CF2H, CH2CF3 또는 CF2CH3이다.
"저급 알킨일"이란 용어는 하나 이상의 결합이 삼중 결합인, 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 지칭한다.
"아릴"이란 용어는 불포화 탄소 고리, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 포함하는 사이클릭 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
"비방향족 헤테로환 고리"란 용어는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 포함하는 사이클릭 포화 탄소 고리, 예를 들어 모폴린, 싸이오모폴린, 피페라진, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 피롤리딘 또는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다.
"방향족 헤테로환 고리"란 용어는 1 내지 3개의 헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S를 포함하는 5 또는 6원 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 방향족 헤테로환 고리의 예로는 피리딘, 싸이오펜, 이미다졸, 퓨란, 옥사졸 또는 피라진을 들 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산부가염"이란 용어는 무기산 또는 유기산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 의미한다.
결합 활성(Ki)이 0.01μM보다 낮고 GABA A α5 아단위에 대해 선택적이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서는 활성이 비교적 없는 화합물이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3이고, R3이 수소 또는 메틸이고, R4 및 R5가 질소 원자와 함께 헤테로환 고리를 형성하지 않는 화합물이다.
보다 구체적으로, 상기 바람직한 화합물은, R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 (CR2)n-사이클로알킬인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드, 또는
4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드 또는
4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 브롬이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드 또는
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸 또는 CH2OCH3이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드, 또는
4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 저급 알킬 또는 알킨일인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 아이소프로필아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 프로프-2-인일아마이드, 또는
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 프로프-2-인일아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 하이드록시 및 저급 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 (CR2)n-사이클로알킬인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드, 또는
4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 (CR2)n-OH인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 또는
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드.
추가의 바람직한 화합물은, R1이 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리인 화합물로서, 예를 들어 하기 화합물이다:
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드,
4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드,
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드, 또는
4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은, R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3이고, R3이 수소 또는 메틸이고, R4 및 R5가 질소 원자와 함께 헤테로환 고리를 형성하는 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
Figure 112008019591412-pct00002
Figure 112008019591412-pct00003
화학식 I
Figure 112008019591412-pct00004
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 전술한 바와 같다]
(b) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및 (c) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 a의 알킬요오다이드와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008019591412-pct00005
화학식 III
Figure 112008019591412-pct00006
Figure 112008019591412-pct00007
Figure 112008019591412-pct00008
R3I
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5 및 m은 전술한 바와 같고;
R3은 저급 알킬이다.
상기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1, 2 및 3에서 보다 상세히 설명한다. 화학식 III, IV, V, VII, VIII, IX 및 X의 출발물질은 공지된 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008019591412-pct00009
상기 반응식 1에 따르면, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
화학식 IV의 화합물(시판중임) 및 SOCl2의 혼합물을 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 증발시킨 후, 잔류물을 다이클로로에테인 중의 화학식 V의 화합물(시판중임) 및 AlCl3의 혼합물에 첨가하고 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시키고 정제하여 화학식 VI의 화합물을 수득한다. THF, 메탄올 및 물 중의 화학식 VI의 화합물 및 LiOH·H2O의 혼합물을 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 농축시키고 통상적인 방법으로 정제하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 또한, DMF 중의 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 아민(시판중임), 2-(1H-벤조트라이아 졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 반응시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008019591412-pct00010
상기 반응식 2에 따라, 톨루엔 중의 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물(시판중임) 및 비스(트라이-N-뷰틸틴)옥사이드(시판중임)의 혼합물을 약 22시간 동안 환류시킨다. 증발시킨 후, 통상적인 방식으로 잔류물을 정제하고 농축시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 이어서, 상기 반응식 1에 기술된 방법에 따라 목적하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112010026151156-pct00154
CH2Cl2 및 니트로메테인 중의 2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(시판중임)의 용액에 AlCl3을 한번에 첨가한다. 이어서, CH2Cl2 중의 화학식 X의 화합물을 적가한다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반하고, 통상적인 방식으로 농축시키고 정제한다. 이어서, 수득된 화학식 XI의 화합물, 화학식 III의 아민 및 트라이에틸아민의 혼합물을 약 60℃에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 무수 DMF 중의 상기 화합물의 용액에 KOt-Bu를 첨가하고 혼합물을 약 30분 동안 실온에서 교반하다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 메틸 요오다이드를 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 8시간 동안 실온에서 교반한다. R3이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물이 수득된다.
앞에서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이며, 따라서 인지력 향상이 필요한 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물을 하기에 나타낸 시험에 따라 조사하였다.
막 제조 및 결합 분석
조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서의 [3H]플루마제닐(85 Ci/밀리몰, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁을 통해 GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화도를 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음위에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초간 균질화시키고, 4℃에서 60분간 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음위에서 폴리트론으로 약 15초간 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)) 1ml의 분취량을 준비하고 -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석은 100ml의 세포막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10 내지 3 x 10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200ml의 부피로(96-웰 플레이트) 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의하였으며, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 배양하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 얼음-냉각 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드) 상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값은 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 이용하여 계산하였으며, 2회 측정결과를 평균낸 것이다.
전술한 분석법으로 하기 첨부한 실시예의 화합물들을 시험하였으며, 모두 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
실시예
번호		 Ki[μM]hα5 실시예
번호		 Ki[μM]hα5 실시예
번호		 Ki[μM]hα5
12 0.0066 144 0.0061 173 0.0063
15 0.00795 145 0.00775 178 0.0061
26 0.00285 146 0.00155 210 0.00245
61 0.00365 152 0.0052 215 0.0021
84 0.00685 153 0.00755 216 0.0023
123 0.0045 154 0.0061 217 0.00485
135 0.0045 156 0.00385 221 0.0043
136 0.00165 157 0.00745 231 0.008
137 0.0041 160 0.0069 232 0.0087
138 0.0036 161 0.0063 254 0.0042
140 0.0099 162 0.0014 255 0.0064
141 0.00605 163 0.0061
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산부가염은, 예를 들면, 약학 제제의 형태로 약제로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산부가염은 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하여 가공될 수 있다. 상기 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 개인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 용량이 적절하지만, 상기 상한치는 또한 필요한 경우 초과될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
mg/정제
활성물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고 충분히 혼합하였다. 혼합물을 기계에 충전시켜 고형 젤라틴 캡슐로 제조하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
mg/좌제
활성물질 15
좌제 물질 1285
총 중량 1300
좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시켰다. 이어서, 미세분말화된 활성물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고 납지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장하였다.
본 발명의 예시를 위해 하기 실시예를 제공한다. 하기 실시예는 예시일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 실시예 2, 229 및 230은 상세히 기술되었으며, 나머지 화합물들은 이와 상응하게 제조된다.
실시예 2
4-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 (피리딘-2- 일메틸 )-아마이드
Figure 112008019591412-pct00012
a) 단계 1:
4-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00013
5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(시판중임)(406mg, 2mmol) 및 SOCl2(4ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 다이클로로에테인(25ml) 중의 1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(시판중임)(206mg, 2mmol) 및 AlCl3(440mg, 3mmol)의 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 침전물을 수거하고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트 및 헵테인의 구배로 용출시킴)에서 정제하여 백색 발포체의 상기 표제 화합물(210mg, 37% 수율)을 수득하였다((m/e):311.0(MH+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 (중간체 1)
Figure 112008019591412-pct00014
THF(40ml), 메탄올(5ml) 및 물(10ml) 중의 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(1.2g, 4mmol) 및 LiOH·H2O(1.3g, 31mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(1.1g, 96% 수율)을 수득하였다((m/e):295.1(M-;100%)).
c) 단계 3:
DMF(1.1ml) 중의 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)(20mg, 0.67mmol), C-피리딘-2-일-메틸아민(시판중임)(11mg, 0.1mmol), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(32mg, 0.1mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(26mg, 0.2mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 예비 역상 HPLC(아세토나이트릴/물(0.05% NEt3) 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 증발시킨 후, 상기 표제 화합물인 생성물 분획(7.6mg, 29% 수율)을 수득하였다((m/e):387.2(MH+:100%)).
중간체 2
4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00015
a) 단계 1:
4-(1-옥소- 뷰트 -2-인일)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00016
다이클로로에테인(10ml) 중의 뷰트-2-인오일 클로라이드(문헌[Journal of Organic Chemistry , 1981, 46(11), 2273-80] 참조)(1g, 10mmol) 및 AlCl3(1.3g, 10mmol)의 혼합물을 18시간 동안 실온에서 반응시켰다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 유기층을 Na2CO3 포화용액 및 NaCl 포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트 및 헵테인의 구배로 용출시킴)에서 정제하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(0.2g, 17% 수율)을 수득하였다((m/e):227.1(M+)).
b) 단계 2:
4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00017
톨루엔(75ml) 중의 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(956mg, 5mmol), 4-브로모-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)(3.5g, 15mmol) 및 비스(트라이-N-뷰틸틴) 옥사이드(시판중임)(4.47g, 7mmol)의 혼합물을 22시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트 및 헵테인의 구배로 용출시킴)에서 정제하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물(990mg, 51% 수율)을 수득하였다((m/e):389.3(M+;100%)).
c) 단계 3:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 2)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 93%의 수율로 수득되었다((m/e):374.8(M-;97%)).
중간체 3
4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00018
a) 단계 1:
4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00019
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 4-플루오로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(53.6% 수율)를 수득하였다((m/e):329.0(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 3)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 95%의 수율로 수득되었다((m/e):315.2(M+;100%)).
중간체 4
4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00020
a) 단계 1:
4-[3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00021
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 4-메톡시-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(58% 수율)를 수득하였다((m/e):341.3(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 4)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 85%의 수율로 수득되었다((m/e):325.1(M-;100%)).
중간체 5
4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00022
a) 단계 1
4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00023
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 4-클로로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담황색 고체의 4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(42% 수율)를 수득하였다((m/e):345.1(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합 성 방법에 따라, 4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 5)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 91%의 수율로 수득되었다((m/e):331.1(M+;100%)).
중간체 6
4-[3-(2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00024
a) 단계 1:
4-[3-(2- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00025
톨루엔(300ml) 중의 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(4.07g, 21.3mmol), 2-플루오로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판 중임)(18.5g, 106.5mmol) 및 비스(트라이-N-뷰틸틴)옥사이드(시판중임)(12.7g, 21.3mmol)의 혼합물을 22시간 동안 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카(에틸 아세테이트 및 헥세인의 구배로 용출시킴)에서 정제하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(6.78g, 97% 수율)을 수득하였다((m/e):329.0(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 6)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 93%의 수율로 수득되었다((m/e):313.3(M-;100%)).
중간체 7
4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00026
a) 단계 1:
4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00027
4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 6, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 3-플루오로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(10), 1795-1799] 참조)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(94% 수율)를 수득하였다((m/e):329.0(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 7)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 90%의 수율로 수득되었다((m/e):313.3(M-;100%)).
중간체 8
4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00028
a) 단계 1:
4-[3-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00029
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 3-클로로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13(10), 1795-1799] 참조)로부터 담황색 고체의 4-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(52% 수율)를 수득하였다((m/e):345.0(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-3-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 8)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 95%의 수율로 수득되었다.
중간체 9
4-[3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00030
a) 단계 1:
4-[3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00031
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피 롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 3-브로모-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(40% 수율)를 수득하였다((m/e):389.1(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 9)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 93%의 수율로 수득되었다.
중간체 10
4-[5- 메틸 -3-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00032
a) 단계 1:
4-[5- 메틸 -3-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스 터
Figure 112008019591412-pct00033
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 4-페녹시-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(문헌[Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 111(2), 241-246] 참조)로부터 황색 고체의 4-[3-(4-페녹시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(88% 수율)를 수득하였다((m/e):403.0(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-페녹시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-페녹시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 10)을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 86%의 수율로 수득되었다.
중간체 11
4-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00034
a) 단계 1:
4-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00035
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 4-벤질옥시-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(문헌[Journal of Fluorine Chemistry, 2001, 111(2), 241-246] 참조)로부터 담황색 고체의 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(90% 수율)를 수득하였다((m/e):417.1(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 11)을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 80%의 수율로 수득되었다.
중간체 12
4-(5-에틸-3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00036
a) 단계 1:
5-에틸-3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00037
5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산 메틸 에스터(문헌[Synthesis, 2003, 1347-1356]에 따라 제조함)(8.0g, 34mmol)를 THF(50ml)에 용해시키고, 여기에 H2O(25ml) 중의 LiOH·H2O(7.2g, 170mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. THF를 증발시킨 후, 수용액을 2N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한 후, 유기 추출물을 모아 Na2SO4로 건조시키고 무수 상태로 증발시켜 적색 고체의 5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(6.32g, 72.3% 수율)을 수득하였다((m/e):216.1(M-;100%)).
b) 단계 2:
4-(에틸-3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00038
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 담황색 고체의 4-(에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(55% 수율)를 수득하였다((m/e):325.2(M+;100%)).
c) 단계 3:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실 산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 12)을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 적색 고체로서 75.6%의 수율로 수득되었다((m/e):309.3(M-;100%)).
중간체 13
4-[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00039
a) 단계 1:
5- 메톡시메틸 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00040
5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(중간체 12, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 5-메톡시메틸-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 메틸 에스터(문헌[Synthesis, 2003, 1347-1356]으로부터 제조함)로부터 담황색 고체의 5-메톡시메 틸-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(72% 수율)을 합성하였다((m/e):250.2(M-;100%)).
b) 단계 2:
Figure 112008019591412-pct00041
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 담황색 고체의 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(16% 수율)를 수득하였다((m/e):359.1(M+;100%)).
c) 단계 3:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 13)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 적색 고체로서 81%의 수율로 수득되었다((m/e):343.2(M-;100%)).
중간체 14
4-(3,5- 다이페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00042
a) 단계 1:
4-(1-옥소-4- 페닐 - 뷰트 -2-인일)-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00043
4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 페닐 프로파인오일 클로라이드(문헌[J. Org . Chem ., 2003, 68; 6810-6813] 참조)를 5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(시판중임)과 반응시켜 담황색 고체의 4-(1-옥소-4-페닐-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(54% 수율)를 수득하였다((m/e):254.2(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(3,5- 다이페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00044
4-(3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-4-페닐-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 백색 고체의 4-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(61% 수율)를 수득하였다((m/e):371.4(M-;100%)).
c) 단계 3:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-(3,5-다이페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 14)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 황색 고체로서 81%의 수율로 수득되었다.
중간체 15
4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 -1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00045
a) 단계 1:
4-[3-(4- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복 실산 메 틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00046
4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)(212mg, 0.5mmol), NaH(28mg, 0.66mmol) 및 요오도메테인(116mg, 0.65mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 Na2SO4로 건조시키고 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인으로 용출시킴)로 정제하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물(133mg, 61% 수율)을 수득하였다((m/e):403.3/405.2(M+H, 100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 백색 고체로서 90%의 수율로 수득되었다((m/e):387.0/389.1(M-H;100%)).
실시예 229
4-(5- 메틸 -3-(4- 플루오로페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1- 메틸 -피롤-2- 카복실산 ( 사 이클로프로필메틸)- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00047
a) 단계 1:
4-(5- 메틸 -3-(4- 플루오로페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 )-2- 트라이클로로아세틸 -1H-피롤
Figure 112008019591412-pct00048
CH2Cl2(35ml) 및 니트로메테인(17.5ml) 중의 2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(시판중임)(2.1g, 10mmol)의 용액에 AlCl3(1.66g, 12.5mmol)을 한번에 첨가하였다. 이어서, CH2Cl2(5ml) 중의 5-메틸-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 클로라이드(실시예 2, 단계 1)(2.96g, 12.5mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음물에 부었다. 유기상을 분리하고 수성상을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 용액을 모아 Na2SO4로 건조시키고 무수 상태로 증발시켰다. 수득된 고체를 석유 에터로 충분히 세척하여 황색 고체의 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(2.93g, 70% 수율)을 수득하였다((m/e):414.8(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5- 메틸 -3-(4- 플루오로페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 ( 사이클 로프로필메틸)- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00049
4-(5-메틸-3-(4-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(103.8mg, 0.25mmol), 사이클로프로필-메틸아민(18mg, 0.25mmol) 및 트라이에틸아민(25mg, 0.25mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시켜 황색 고체의 상기 표제 화합물(86.5mg, 94.3% 수율)을 수득하였다((m/e):368.1(M+;100%)).
c) 단계 3:
무수 DMF(2ml) 중의 4-(5-메틸-3-(4-페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸 아마이드(121mg, 0.33mmol)의 용액에 KOt-Bu(48.71mg, 0.4mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고 메틸 요오다이드(70.24mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 예비 HPLC(아세토나이트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(45mg, 35.7% 수율)를 수득하였다((m/e):382.1(M+;100%)).
실시예 230
4-(5- 메틸 -3-(4- 플루오로페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1- 메틸 -피롤-2- 카복실산 ( 사 이클로펜틸)- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00050
a) 단계 1:
4-(5- 메틸 -3-(4- 플루오로페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 ( 사이클 로펜틸)- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00051
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤 및 사이클로펜틸아민(시판중임)으로부터 백색 고체의 4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로펜틸)-아마이드(96% 수율)를 합 성하였다((m/e):382.1(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로펜틸)-아마이드 및 메틸 요오다이드로부터 백색 고체의 4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로펜틸)-아마이드(29% 수율)를 합성하였다((m/e):396.1(M+;100%)).
상기 실시예 2의 합성 방법에 따라, 추가의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체를 하기 표 1에 열거된 대표적인 중간체 및 아민으로부터 합성하였다. 이 화합물들은 하기 표 1에 기재되며 실시예 3 내지 237에 해당한다:
Figure 112008019591412-pct00052
Figure 112008019591412-pct00053
Figure 112008019591412-pct00054
Figure 112008019591412-pct00055
Figure 112008019591412-pct00056
Figure 112008019591412-pct00057
Figure 112008019591412-pct00058
Figure 112008019591412-pct00059
Figure 112008019591412-pct00060
Figure 112008019591412-pct00061
Figure 112008019591412-pct00062
Figure 112008019591412-pct00063
Figure 112008019591412-pct00064
Figure 112008019591412-pct00065
Figure 112008019591412-pct00066
Figure 112008019591412-pct00067
Figure 112008019591412-pct00068
Figure 112008019591412-pct00069
Figure 112010026151156-pct00155
Figure 112008019591412-pct00071
Figure 112008019591412-pct00072
Figure 112008019591412-pct00073
Figure 112008019591412-pct00074
Figure 112008019591412-pct00075
Figure 112008019591412-pct00076
Figure 112008019591412-pct00077
Figure 112008019591412-pct00078
Figure 112008019591412-pct00079
Figure 112008019591412-pct00080
Figure 112008019591412-pct00081
Figure 112008019591412-pct00082
Figure 112008019591412-pct00083
Figure 112008019591412-pct00084
Figure 112008019591412-pct00085
Figure 112008019591412-pct00086
Figure 112008019591412-pct00087
Figure 112008019591412-pct00088
Figure 112008019591412-pct00089
Figure 112008019591412-pct00090
Figure 112008019591412-pct00091
Figure 112008019591412-pct00092
Figure 112008019591412-pct00093
Figure 112008019591412-pct00094
Figure 112008019591412-pct00095
Figure 112008019591412-pct00096
Figure 112008019591412-pct00097
Figure 112008019591412-pct00098
Figure 112008019591412-pct00099
Figure 112008019591412-pct00100
Figure 112008019591412-pct00101
Figure 112008019591412-pct00102
Figure 112008019591412-pct00103
Figure 112008019591412-pct00104
Figure 112008019591412-pct00105
Figure 112008019591412-pct00106
Figure 112008019591412-pct00107
Figure 112008019591412-pct00108
Figure 112008019591412-pct00109
중간체 16
4-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00110
a) 단계 1:
4-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00111
4-[3-(4-브로모페닐-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 2-클로로-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(55.0% 수율)를 수득하였다((m/e):345.1(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 16)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 98%의 수율로 수득되었다((m/e):331.1(M+;100%)).
실시예 238
4-[3-(2- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 (3- 플루오 로- 페닐 )- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00112
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 16) 및 3-플루오로페닐아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):424.2(MH+;100%)).
실시예 239
4-[3-(3- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로 프로필아마이드
Figure 112008019591412-pct00113
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 9) 및 사이클로프로필아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):412.3(MH+;100%)).
실시예 240
4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드
Figure 112008019591412-pct00114
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 16) 및 테트라하이드로피란-4-일아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):414.7(MH+;100%)).
실시예 241
4-[5- 메틸 -3-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로 뷰틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00115
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(4-페녹시-페닐)-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 10) 및 사이클로뷰틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):442.1(MH+;100%)).
실시예 242
4-[5- 메틸 -3-(4- 페녹시 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로 펜틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00116
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(4-페녹시-페닐)-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 10) 및 사이클로펜틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):456.6(MH+;100%)).
중간체 17
4-[3-(2-클 로로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00117
a) 단계 1:
4-[3-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112008019591412-pct00118
4-[3-(4-브로모페닐-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(중간체 2, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-(1-옥소-뷰트-2-인일)-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터 및 2-브로모-N-하이드록시벤젠카복시미도일 클로라이드(시판중임)로부터 담갈색 고체의 4-[3-(2-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터(41.3% 수율)를 수득하였다((m/e):388.9(M+;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산(중간체 1)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 메틸 에스터로부터 LiOH·H2O와의 비누화 반응을 통해, 4-[3-(2-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 16)을 합성하였다. 상기 표제 화합물은 담황색 고체로서 88.1%의 수율로 수득되었다((m/e):374.9(M+;100%)).
실시예 243
4-[3-(2- 브로모 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 메틸 - 프로 프-2-인일- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00119
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 17) 및 메틸-프로프-2-인일아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):426.2(MH+;100%)).
실시예 244
4-[3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클 로프로필메틸- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00120
4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아마이드(실시예 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4-벤질옥시-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산(중간체 11) 및 사이클로프로필메틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물을 합성하였다((m/e):442.2(MH+;100%)).
중간체 18
4-[3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-2- 트라이클로로아 세틸-1H-피롤
Figure 112008019591412-pct00121
a) 단계 1:
5- 메틸 -[3-(3,4,5- 플루오로 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00122
5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(중간체 12, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 5-메틸-[3-(3,4,5-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(문헌[Synthesis, 2003, 1347-1356]에 따라 제조함)로부터 담황색 고체의 5-메틸-[3-(3,4,5-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산(53.7% 수율)을 합성하였다((m/e):258.5(M+1;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(실시예 229, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 5-메틸-[3-(3,4,5-플루오로-페닐)-아이속사졸-4-카복실산으로부터 담황색 고체의 4-[3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이플루오로아세틸-1H-피롤(중간체 18)(47.1% 수율)을 합성하였다((m/e):452.3(M+1;100%)).
실시예 245
4-[5-( 메틸 -3-(3,4,5- 트라이플루오로 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복 실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00123
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3,4,5-트라이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 18) 및 사이클로펜틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물(49.6% 수율)을 합성하였다((m/e):418.3(MH+;100%)).
실시예 246
1- 메틸 -4-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로프로 필메틸- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00124
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 12)로부터 백색 고체의 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(31.7% 수율)를 합성하였다((m/e):364.6(M+1;100%)).
실시예 247
1- 메틸 -4-(5- 메틸 -3- 페닐 - 아이속사졸 -4- 카보닐 )-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로펜틸 아마이드
Figure 112008019591412-pct00125
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로펜틸)-아마이드로부터 백색 고체의 4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로펜틸)-아마이드(38.7% 수율)를 합성하였다((m/e):378.3(M+1;100%)).
실시예 248
4-[5- 메틸 -3-(3- 플루오로 - 페닐 )- 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 사이클로프로필메틸- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00126
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드로부터 백색 고체의 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(27% 수율)를 합성하였다((m/e):382.3(M+1;100%)).
실시예 249
4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 프로프 -2- 인일아마이드
Figure 112008019591412-pct00127
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 프로프-2-인일아마이드(실시예 179)로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(43% 수율)을 합성하였다((m/e):366.1(M+1;100%)).
실시예 250
4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00128
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드(실시예 178)로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(27.6% 수율)을 합성하였다((m/e):396.2(M+1;100%)).
실시예 251
4-[3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카복실산 사이클로뷰틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00129
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1-메틸-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 3)의 합성 방법에 따라, 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로뷰틸아마이드(실시예 174)로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(34.2% 수율)을 합성하였다((m/e):382.1(M+1;100%)).
중간체 19
4-[3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-2- 트라이클로로아세틸 -1H-피롤
Figure 112008019591412-pct00130
a) 단계 1:
5-에틸-3-(3,4- 다이페닐 )- 아이속사졸 -4- 카복실산
Figure 112008019591412-pct00131
5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카복실산(중간체 12, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 5-메틸-3-(3,4-다이플루오로페닐)-아이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(문헌[Synthesis, 2003, 1347-1356]에 따라 제조함)로부터 황색 고체의 5-메틸-3-(3,4-다이플루오로페닐)-아이속사졸-4-카복실산(25% 수율)을 합성하였다((m/e):240.1(M+1;100%)).
b) 단계 2:
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(실시예 229, 단계 1)의 합성 방법에 따라, 5-메틸-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-아이속사졸-4-카복실산으로부터 황색 고체의 4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 18)(46.0% 수율)을 합성하였다((m/e):433.0(M+1;100%)).
실시예 252
4-[3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로프로필메틸- 아마이드
Figure 112008019591412-pct00132
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 19) 및 사이클로프로필메틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물(35.8% 수율)을 합성하였다((m/e):386.1(MH+;100%)).
실시예 253
4-[3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 프로프-2- 인일아마이드
Figure 112008019591412-pct00133
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 19) 및 프로프-2-인일아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물(28.1% 수율)을 합성하였다((m/e):370.0(MH+;100%)).
실시예 254
4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드
Figure 112008019591412-pct00134
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 19) 및 테트라하이드로피란-4-일아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물(41.5% 수율)을 합성하였다((m/e):416.1(MH+;100%)).
실시예 255
4-[3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 - 아이속사졸 -4- 카보닐 ]-1H-피롤-2- 카복실산 사이클로펜틸아마이드
Figure 112008019591412-pct00135
4-(5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (사이클로프로필메틸)-아마이드(실시예 229, 단계 2)의 합성 방법에 따라, 4-[3-(4,5-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-2-트라이클로로아세틸-1H-피롤(중간체 19) 및 사이클로펜틸아민(시판중임)으로부터 상기 표제 화합물(38.1% 수율)을 합성하였다((m/e):400.1(MH+;100%)).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 아릴-아이속사졸-4-카보닐-피롤-2-카복실산 아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    화학식 I
    Figure 112010026151156-pct00145
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고;
    R2는 C1-7 알킬, -(CH2)n-O-C1-7 알킬 또는 페닐이고;
    R3은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; C1-7 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; C2-7 알킨일; 할로겐, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-C1-7 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 -C(O)O-C1-7 알킬, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, -N(R)C(O)-C1-7 알킬 및 -(CH2)n-O-C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고;
    R은 수소, 하이드록시 또는 C1-7 알킬로서, 상기 R2와 동일하거나 상이할 수 있고;
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1, 2 또는 3이되, 단
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-(2-퓨란일메틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-[(테트라하이드로-2-퓨란일)메틸]-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)카보닐]-N-(2-피리딘일메틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)카보닐]-N-(4-피리딘일메틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    N-사이클로프로필-4-[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[(5-메틸-3-페닐-4-아이속사졸릴)카보닐]-N-[3-(4-모르폴린일)프로필]-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-(3-메톡시프로필)-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-(1,1-다이메틸프로필)-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-[2-(2-피리딘일)에틸]-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐]-N-[3-(4-모폴린일)프로필]-1H-피롤-2-카복스아마이드,
    4-{[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐}-N-(테트라하이드로-2-퓨란일메틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드, 및
    4-{[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-메틸-4-아이속사졸릴]카보닐}-N-(2-퓨릴메틸)-1H-피롤-2-카복스아마이드는 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐이고;
    R2가 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3이고;
    R3이 수소 또는 메틸이고;
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소; C1-7 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; C2-7 알킨일; 할로겐, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-C1-7 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인을 형성하는
    화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐이고, R2가 메틸, 에틸 또는 CH2OCH3이고, R3이 수소 또는 메틸이고, R4 및 R5가 질소 원자와 함께 헤테로환 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 하이드록시 및 C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
    4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
    4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드, 또는
    4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드, 또는
    4-(5-에틸-3-페닐-아이속사졸-4-카보닐)-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R1이 브롬이고, R2가 메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드, 또는
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (3-모폴린-4-일-프로필)-아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸 또는 CH2OCH3이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
    4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드, 또는
    4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 C1-7 알킬 또는 C2-7 알킨일인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 아이소프로필아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 프로프-2-인일아마이드, 또는
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 프로프-2-인일아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서,
    R1이 브롬, 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 하이드록시 및 C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 (CR2)n-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    4-[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (4-하이드록시-사이클로헥실)-아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로뷰틸아마이드,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드,
    4-[3-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드,
    4-[3-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드, 또는
    4-[3-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 사이클로펜틸아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서,
    R1이 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 (CR2)n-OH인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드, 또는
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 2 항에 있어서,
    R1이 염소 또는 불소이고, R2가 메틸이고, R3 및 R4가 수소이고, R5가 -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드,
    4-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드,
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 (퓨란-2-일메틸)-아마이드, 또는
    4-[3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-아이속사졸-4-카보닐]-1H-피롤-2-카복실산 [2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-아마이드
    인 화학식 I의 화합물.
  20. (a) 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재하에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112010026151156-pct00146
    화학식 III
    Figure 112010026151156-pct00147
    화학식 I
    Figure 112010026151156-pct00148
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 1 항에 있어서,
    제 20 항에서 정의된 제조방법으로 제조되는 화학식 I의 화합물.
  22. 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 인지 장애를 치료하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112010026151156-pct00153
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7 알콕시, 페닐옥시 또는 벤질옥시이고;
    R2는 C1-7 알킬, -(CH2)n-O-C1-7 알킬 또는 페닐이고;
    R3은 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소; C1-7 알킬; 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬; C2-7 알킨일; 할로겐, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -(CHR)n-아릴; 1 또는 2개의 C1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-비방향족 헤테로환 고리; -(CH2)n-방향족 헤테로환 고리; 하이드록시 및 C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 -(CR2)n-사이클로알킬; -(CHR)n-O-C1-7 알킬; -(CR2)n-OH; 또는 -(CHR)n-NR'R"이거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하이드록시로 치환된 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인; 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린; 또는 -C(O)O-C1-7 알킬, C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로겐, -N(R)C(O)-C1-7 알킬 및 -(CH2)n-O-C1-7 알킬로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 또는 방향족 헤테로환 고리로 치환되거나 치환되지 않은 비방향족 헤테로환 고리를 형성하고;
    R은 수소, 하이드록시 또는 C1-7 알킬로서, 상기 R2와 동일하거나 상이할 수 있고;
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7 알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  23. 삭제
  24. 제 22 항에 있어서,
    알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. (b) 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 a의 알킬요오다이드와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 화학식 Ib의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조방법:
    화학식 XI
    Figure 112010026151156-pct00156
    화학식 III
    Figure 112010026151156-pct00157
    화학식 Ia
    Figure 112010026151156-pct00158
    화학식 Ib
    Figure 112010026151156-pct00159
    화학식 a
    R3I
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R3은 C1-7 알킬이다.
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