KR101384829B1 - 이속사졸-피라졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 이속사졸-피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 치료 및/또는 예방적 치료용 인지 강화제로서 유용하다:
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 GABA A α5 수용체에 대한 친화성 및 선택성을 갖는 하기 화학식 I의 이속사졸-피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 이속사졸-피라졸 유도체를 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
치환기의 정의는 하기 명세서 및 특허청구범위에 기술된 바와 같다.
주요 억제 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 하기 2개의 주요 부류로 분류된다: (1) 리간드-개폐형(ligand-gated) 이온 채널 상과의 구성원인 GABA A 수용체, 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 구성원인 GABA B 수용체. 막-결합 헤테로오량체성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 아단위로 이루어진다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개의 아단위가 클로닝되고 서열화되었다. 포유류 뇌 세포로부터 수득된 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 유사하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하기 위해서 3개 유형의 아단위(α, β 및 γ)가 필요하다. α와 γ 아단위 사이에 벤조다이아제핀 결합 부위가 있다는 유력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 채널은 유형-II BzR로 불린다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]은 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제 β-CCM이 모리스 워터메이즈(Morris Watermaze) 연구에서 공간 학습을 향상시킴을 나타내고 있다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역 작용제는 인간에서 인지 향상제로서의 그의 사용을 방해하는 경련유발제 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물이 GABA A 수용체 아단위내에서 비-선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역 작용제는 경련유발제 활성이 감소되거나 상기 활성 없이 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하는데 사용될 수 있다. GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체에서 활성이 없지 않지만 α5 함유 아단위에 대해 기능적으로 선택적인 GABA A α5 역 작용제를 사용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, GABA A α5 아단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역 작용제가 바람직하다.
문헌[Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13], 문헌[Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44], 문헌[Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9], 문헌[Autism 2007, 11(2): 135-47], 문헌[Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41], 문헌[Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13], 문헌[Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7] 및 문헌[Cell 2008, 135, 549-60]과 같은 문헌들이 출판되어 GABA A α5 아단위와 다양한 중추신경계 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료 사이의 관련성을 확립하였다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터, 이를 함유하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료에서의 상기 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로, 인지 강화제로서 사용되거나, 또는 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위해 사용될 수 있다.
바람직한 적응증은 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상 및 알츠하이머병이다. 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 알츠하이머병이다. 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방적 치료가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든지 또는 조합으로 사용되든지 관계 없이 적용된다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 단일 또는 다중 분지를 갖고 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, i-프로필(이소프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸) 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 메틸, 에틸, 이소프로필 및 n-부틸이 가장 바람직하다.
어구 "에 의해 치환된 저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, "에 의해 치환된 저급 알킬"에 의해 특정되는 기, 즉, 예를 들어 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 플루오로, 메틸, 옥세탄일, 메톡시, 아세틸아미노 및 사이클로프로필이다. 바람직한 "에 의해 치환된 저급 알킬"은 하이드록시-저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬 및 아세틸아미노-저급 알킬이다. 1-하이드록시-사이클로프로필-메틸, 1-하이드록시메틸-프로필, 1-옥세탄일-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필, 2-아세틸아미노-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필이 가장 바람직하다. 사이클로프로필-메틸, 1-하이드록시-사이클로프로필-메틸, 1-하이드록시메틸-프로필, 1-옥세탄일-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필, 2-아세틸아미노-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필이 가장 바람직하다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 염소(Cl), 요오드(I), 불소(F) 및 브롬(Br)을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 6 내지 14개, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 방향족 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 방향족 탄소환 기, 예를 들어 페닐 (Ph), 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일을 지칭한다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
어구 "에 의해 치환된 아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, "에 의해 치환된 아릴"에 의해 특정되는 기, 즉, 예를 들어 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴 기(각각의 고리 원자상의 치환기가 개별적으로 가능함)를 지칭한다. 바람직한 치환기는 F 및 Cl이다. 바람직한 "에 의해 치환된 아릴"은 할로겐-아릴, 클로로-아릴, 플루오로-아릴, 플루오로-페닐 및 클로로-페닐이다. 4-플루오로-페닐 및 4-클로로-페닐이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 4 내지 8원 단일 고리, 또는 6 내지 14개, 더욱 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 갖고 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 헤테로환형 고리가 방향족인 다중 축합 고리를 갖는 환형 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 피롤릴, 티엔일, 푸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사진일, 벤조티아진일, 벤조티엔일 등을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일 및 피라졸릴이다.
어구 "에 의해 치환된 헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, "에 의해 치환된 헤테로아릴"에 의해 특정되는 기, 즉, 예를 들어 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기(각각의 고리 원자상의 치환이 개별적으로 가능함)를 지칭한다. 바람직한 치환기는 H, F 및 Me이다. 바람직한 "에 의해 치환된 헤테로아릴"은 저급 알킬-헤테로아릴, 메틸-헤테로아릴, 할로겐-피리딘일, 할로겐-헤테로아릴 및 플루오로-헤테로아릴이다. 1-메틸-피라졸릴 및 5-플루오로-피리딘-2-일이 가장 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 지칭한다. 1 또는 2개의 고리 헤테로원자가 바람직하다. 헤테로사이클릴은 이환형 스피로 고리의 부분일 수 있다. N, O 및 S로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 각각 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 바람직하고, 5 또는 6원 헤테로사이클릴이 더욱 바람직한다. S 헤테로원자는 SO2와 같이 옥소에 의해 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피리딜(테트라하이드로피리딘일), 테트라하이드로피릴, 아제티딜(아제티딘일), 티아졸리딜(티아졸리딘일), 옥사졸리딜(옥사졸리딘일), 피페리딜(피페리딘일), 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 아제판일, 다이아제판일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 옥세탄일, 옥사제판일 등을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릴 기는 옥세탄일, 아제티딘일, 모폴린일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피릴, 피롤리딘일 및 피페리딘일이다. 가장 바람직한 헤테로사이클릴 기는 옥세탄일, 아제티딘일, 모폴린일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸, 1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피릴, 피롤리딘일 및 피페리딘일이다.
어구 "에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, "에 의해 치환된 헤테로사이클릴"에 의해 특정되는 기, 즉, 예를 들어 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬, 저급 알킬-CO- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴 기(각각의 고리 원자상의 치환기가 개별적으로 가능함)를 지칭한다. 바람직한 치환기는 하이드록시, 플루오로 및 메틸이다. 바람직한 "에 의해 치환된 헤테로사이클릴"은 하이드록시-헤테로사이클릴, 할로겐-헤테로사이클릴, 플루오로-헤테로사이클릴, 저급 알킬-헤테로사이클릴 및 메틸-헤테로사이클릴이다. 3-하이드록시-아제티딘일, 플루오로-피페리딜, 4,4-다이플루오로-피페리딜, 메틸-테트라하이드로피릴 및 2,2-다이메틸-테트라하이드로피릴이 가장 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 3 내지 8원 지환형 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
어구 "에 의해 치환된 사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, "에 의해 치환된 사이클로알킬"에 의해 특정되는 기, 즉, 예를 들어 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2- 등으로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬 기(각각의 고리 원자상의 치환기가 개별적으로 가능함)를 지칭한다. 바람직한 치환기는 하이드록시이다. 바람직한 "에 의해 치환된 사이클로알킬"은 하이드록시-사이클로알킬이다. 2-하이드록시-사이클로펜틸이 가장 바람직하다.
용어 "저급 알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 단일 또는 다중 분지를 갖고 알킬 기가 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 "-O-저급 알킬" 라디칼, 예를 들어, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소부톡시), 2-부톡시 (sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 메톡시가 가장 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 및 유기 산과의 적합한 염의 예는, 비제한적으로, 염산, 질산, 황산, 인산, 황산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산 등이다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복실 기를 갖는 적절하게 에스터화된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분열되는 에스터 기의 예는 분열되는 수소가 저급 알킬로 대체되는 것이고, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 등으로 치환되거나 비치환된다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환된 것이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기를 갖는 적절히 치환된 에스터화 화합물을 지칭한다. 하이드록시 화합물은 무기 또는 유기산, 예컨대 살아있는 유기체에 비독성인 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능하고 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
"치료 효과량"은 치료되는 대상의 질병의 증상의 예방, 경감 또는 개선, 또는 생존의 연장에 효과적인 양을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 추가적인 비대칭 중심이 분자상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물내의 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의미된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법의 적절한 개질에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 약품에 의해 유도체화되는 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다.
이중 결합 또는 고리상의 치환기는, 입체화학이 상응하는 화학식 I의 화합물에 명백히 도시되지 않는 한, 시스(=Z-) 또는 트랜스(=E-) 형태로 존재할 수 있다.
용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 비율의 특정 성분을 포함하는 제품, 및 특정 양으로 특정 성분을 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품을 포괄한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 하나 이상 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 담체를 포함하는 제품, 및 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 분해, 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품을 포괄한다.
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
본 발명은 또한 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명이 이의 특정 양태를 참고하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어남이 없이 다양한 변경이 수행될 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 많은 개질이, 구체적인 상황, 재료, 대상 조성물, 방법, 공정 단계에 적용시키기 위하여, 본 발명의 목적 사상 및 범주에 수행될 수 있다. 이러한 모든 개질은 첨부된 특허청구범위의 범주내에 속하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
L은 -CH2-O-, -CH2-NH- 또는 -CH=CH-이고;
X는 N-R5이고 Y는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y는 N-R6이고;
R1은 (i) 저급 알킬, (ii) 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, (iii) 아릴, (iv) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴, (v) 헤테로아릴, (vi) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및 (vii) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H; 저급 알킬; 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급 알킬이고;
R3은 (i) H, (ii) 저급 알킬, (iii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급 알킬, (iv) 헤테로아릴, (v) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, (vi) 사이클로알킬, (vii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, (viii) 헤테로사이클릴, (ix) 할로겐 및 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및 (x) -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 H; 저급 알킬; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴; 또는 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5는 H 또는 저급 알킬이고;
R6은 H 또는 저급 알킬이고;
R7은 저급 알킬이고;
R8은 저급 알킬이다.
본 발명의 하나의 다른 양태는,
L이 -CH2-O- 또는 -CH=CH-이고;
X가 N-R5이고 Y가 N이거나, 또는 X가 N이고 Y가 N-R6이고;
R1이 (i) 저급 알킬, (ii) 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬, (iii) 아릴, (iv) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴, (v) 헤테로아릴, (vi) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, -COO-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 및 (vii) 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H; 저급 알킬; 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급 알킬이고;
R3이 (i) H, (ii) 저급 알킬, (iii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알콕시, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, 나이트로 및 저급 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 저급 알킬, (iv) 헤테로아릴, (v) 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, (vi) 사이클로알킬, (vii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 사이클로알킬, (viii) 헤테로사이클릴, (ix) 할로겐 및 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴, 및 (x) -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 H; 저급 알킬; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴; 또는 아미노, 아미노-저급 알킬, 시아노, 시아노-저급 알킬, 할로겐, 할로겐-저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-저급 알콕시, (저급 알킬,저급 알킬)N-, (저급 알킬,H)N-, N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, N(저급 알킬,H)-저급 알킬, 나이트로, 저급 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-저급 알킬, 저급 알킬-COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO-, CO-N(저급 알킬,H)-저급 알킬, CO-N(저급 알킬,저급 알킬)-저급 알킬, CO-NH2-저급 알킬 및 저급 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5가 H 또는 저급 알킬이고;
R6이 H 또는 저급 알킬이고;
R7이 저급 알킬이고;
R8이 저급 알킬인
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 -CH2-O- 또는 CH2-NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 -CH2-O-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 이속사졸 잔기에 부착된 L이 "-이속사졸-CH2-O-"인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 시스 배열의 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 트랜스 배열의 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 L이 -CH2-NH-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 이속사졸 잔기에 부착된 L이 "-이속사졸-CH2-NH-"인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 X가 N-R5이고, Y가 N이고, R5가 H 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R5가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R5가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 X가 N이고, Y가 N-R6이고, R6이 H 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R6이 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R6이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R6이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 아릴, 플루오로 및 클로로로부터 개별적으로 선택된 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 1 또는 2개의 플루오로 원자로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 페닐, 클로로-페닐, 플루오로-페닐, 피리딘일 또는 플루오로-피리딘일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 저급 알킬, 아릴, 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 아릴, 클로로-아릴, 플루오로-아릴, 헤테로아릴 또는 플루오로-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 저급 알킬, 아릴, 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 하나 또는 다수의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 n-부틸, 페닐, 할로겐-페닐, 피리딘일, 할로겐-피리딘일 또는 테트라하이드로피릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 n-부틸, 페닐, 클로로-페닐, 플루오로-페닐, 피리딘일, 플루오로-피리딘일 또는 테트라하이드로피릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 n-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 할로겐-아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 할로겐-페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 4-플루오로-페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 4-클로로-페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 피리딘일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 할로겐-헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 할로겐-피리딘일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R1이 5-플루오로-피리딘-2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 H, 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 H, 메틸 또는 하이드록시-메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R2가 하이드록시-메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴, 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴, 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 하나 또는 다수의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 모폴리노, 3-하이드록시-아제티딘일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸 또는 4,4-다이플루오로-피페리딜을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 모폴리노를 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 하이드록시-헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 3-하이드록시-아제티딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 할로겐-헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 4,4-다이플루오로-피페리딜을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 1-옥세탄일-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 이소프로필, 모폴리노, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 이소프로필, 1-옥세탄일-에틸, 모폴리노, 테트라하이드로피릴 또는 테트라하이드로푸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 (i) H, (ii) 저급 알킬, (iii) 아세틸아미노, 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로사이클릴, 하이드록시 및 저급 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 저급 알킬, (iv) 할로겐 및 저급 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, (v) 사이클로알킬, (vi) 1 내지 4개의 하이드록시 기로 치환된 사이클로알킬, (vii) 헤테로사이클릴, (viii) 1 내지 4개의 저급 알킬로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 (ix) -N(저급 알킬)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 1-하이드록시-사이클로프로필-메틸, 1-하이드록시메틸-프로필, 1-하이드록시메틸-프로필, 1-메틸-1H-피라졸릴, 1-메틸-피라졸릴, 1-옥세탄일-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸, 2,2,2-트라이플루오로-에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필, 2,2-다이메틸-테트라하이드로-피릴, 2-아세틸아미노-에틸, 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-사이클로펜틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필, H, 이소프로필, 모폴리노, -N(CH3)2, 피페리딘일, 피롤리딘일, t-부틸, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 저급 알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬 또는 헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 t-부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-하이드록시-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2,2,2-트라이플루오로-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 1-옥세탄일-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-메톡시-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-아세틸아미노-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-하이드록시-2-사이클로프로필-에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 하이드록시-이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 다이하이드록시-이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 2-하이드록시-2-메틸-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R3이 1-하이드록시메틸-프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R4가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R4가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R7이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R7이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R7이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R8이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R8이 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 R8이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
[5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
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5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
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5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
(S)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(R)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
[5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N,N-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로부틸아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
N-이소프로필-1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-사이클로프로필-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(사이클로프로필메틸)-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드, 및
(3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일)-메탄온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
[5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 tert-부틸아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸 -3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
(S)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(R)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
[5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]-헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로부틸아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드, 및
5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드, 및
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일-메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드, 및
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
(R)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(S)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
[5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
[5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 tert-부틸아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드, 및
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]-헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필 아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로부틸아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드, 및
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일-메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드, 및
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드, 및 5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드, 및
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
N-이소프로필-1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-사이클로프로필-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(사이클로프로필메틸)-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드, 및
(3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일)-메탄온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드, 및
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드, 및
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온, 및
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하고, 이어서, 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하거나, 또는, 다르게는, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성함을 포함하는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다.
이때, 임의의 잔기 및 변수는 본원에 정의된 임의의 의미를 갖는다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 II]
R3R4NH
[화학식 III]
상기 식에서,
임의의 잔기 및 변수는 본원에 정의된 임의의 의미를 갖고;
R은 저급 알킬 또는 H이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 상기 정의된 방법에 의해 제조된 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 처리될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료를 위해 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위해 사용하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 활성 성분으로서 본원에 기술된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는, GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 처리될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는, 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 처리될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 GABA A α5 수용체와 관련된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 처리될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 포함하는, 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위해 사용하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 약학 조성물이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체에 의해 매개되거나, GABA A α5 수용체의 조절에 의해 처리될 수 있는 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 구체적으로, 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 방법이다.
본 발명의 하나의 특정 양태는 본원에 기술된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, GABA A α5 수용체와 관련된 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 구체적으로, 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), AIDS 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위하거나, 또는 인지 향상제로서 사용하기 위한 방법이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증은 인지 장애, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상 및 알츠하이머병이다. 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 알츠하이머병이다. 특히 바람직한 적응증은 알츠하이머병이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 정의된 임의의 잔기 및 변수는 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 의미를 계속 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(A) 화학식 1의 화합물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 적합한 용매, 예컨대 에탄올 및 물중에서 염기, 예컨대 수성 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 2의 화합물을 염화제, 예컨대 N-클로로숙신이미드와 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.
[반응식 1]
중간체 3의 합성
(B) 이어서, 화학식 3의 화합물을 (i) 화학식 4의 화합물과 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 클로로폼중에서 반응시키거나, 또는 (ii) 화학식 5의 화합물과 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이에틸에터중에서 반응시킴으로써, 추가로 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
중간체 6의 합성
(C-1) 이어서, 화학식 6의 화합물을 (i) 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드와 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득하거나, 또는 (ii-1) 가수분해제, 예컨대 NaOH 또는 LiOH와 적합한 용매, 예컨대 THF, MeOH, EtOH 또는 물중에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하고, 이어서 (ii-2) 화학식 7의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 에틸클로로폼에이트와 나트륨 보로하이드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 물중에서 반응시킴으로써, 화학식 8의 화합물을 수득한다.
[반응식 3]
중간체 8의 합성
(C-2) 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 트라이페닐포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트(또는 다이이소프로필 아조다이카복실레이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 반응시켜 화학식 10의 화합물을 수득한다. 화학식 10의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF중에서 추가로 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득한다.
[반응식 4]
중간체 11의 합성
(D-1) 다르게는, 화학식 6의 화합물을 벤즈알데하이드와, 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올중에서 환류하에 반응시켜 화학식 12의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 12의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 에틸 클로로폼에이트와 나트륨 보로하이드라이드 및 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 물중에서 화학식 13의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
중간체 13의 합성
(D-2) 화학식 13의 화합물을 14와 같은 화합물과 트라이페닐포스핀 및 다이에틸-아조다이카복실레이트(또는 다이이소프로필-아조다이카복실레이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 반응시켜 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 6]
중간체 15의 합성
(D-3) 화학식 15의 화합물을 (i-1) 산화제, 예컨대 오스뮴(VIII)-옥사이드 및 나트륨 메타페리오데이트와 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올, 다이옥산 및 물중에서 승온에서 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하고, (i-2) 이어서, 화학식 16의 화합물을 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드와 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 화학식 17의 화합물과 반응시키거나, 또는 (ii-1) 다르게는, 화학식 15의 화합물을 메탄설폰아미드를 갖는 AD Mix-α와 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물중에서 반응시켜 화학식 18의 화합물을 수득하고, (ii-2) 이어서, 납 테트라아세테이트와 적합한 용매, 예컨대 벤젠중에서 반응시킨 후, 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드와 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 반응시켜 화학식 17의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 7]
중간체 17의 합성
(D-4) 화학식 17의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드로 적합한 용매, 예컨대 다이옥산, 물, THF 또는 메탄올중에서 처리하여 화학식 19의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 8]
중간체 19의 합성
(E) 화학식 20의 화합물을 화학식 8의 화합물과 트라이페닐포스핀 및 다이에틸-아조다이카복실레이트(또는 다이이소프로필-아조다이카복실레이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 9]
중간체 21의 합성
(F-1) 화학식 8의 화합물을 산화제, 예컨대 피리디늄 클로로크롬에이트와 적합한 용매, 예컨대 DCM중에서 반응시킴으로서 화학식 22의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이를 테트라브로모메탄과 트라이페닐포스핀의 존재하에 반응시킴으로써 화학식 23의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 23의 화합물을, 이소프로필마그네슘 클로라이드로 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 처리하는 경우, 화학식 24의 화합물을 수득할 수 있고, 이어서, 화학식 24의 화합물을 트라이부틸주석 하이드라이드 및 AIBN과 반응시켜 화학식 25의 화합물을 수득하고, 이어서 화학식 25의 화합물을 요오드와 적합한 용매, 예컨대 클로로폼중에서 반응시켜 화학식 26의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 10]
중간체 26의 합성
(F-2) 화학식 26의 화합물을 화학식 27의 화합물과 리튬 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 테트라키스(트라이페닐포스포늄) 팔라듐(0)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 THF중에서 반응시켜 화학식 28의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 11]
중간체 28의 합성
(F-3) 다르게는, 화학식 8의 화합물을, 예를 들어 티온일클로라이드로 염화시켜 화학식 39의 화합물을 수득하고, 이를 트라이페닐포스핀과 더욱 반응시켜 화학식 40의 각각의 포스포늄 염을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 40의 화합물을 반응식 12에 따라 제조된 화학식 41의 화합물(41-1 또는 41-2)과 강한 비-친핵성 염기, 예컨대 LiHMDS와 반응시켜 화학식 42의 화합물을 수득할 수 있다. E 및 Z 이성질체로 분리한 후, 에스터 42를 활성화제, 예컨대 EDCl에 의해 촉진된 적합한 아민과 커플링시켜 화학식 43의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 12]
화합물 43의 합성
(G) 화학식 28의 화합물을 (i) 미츠노부(Mitsunobu) 반전 조건(예컨대, THF중 Ph3P/DEAD)하에, 또는 (ii) 염기 촉진된 알킬화(예컨대, DMF중 Cs2CO3)로 화학식 29의 화합물 또는 화학식 30의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 50의 화합물을 수득하거나, 또는 화학식 31의 화합물 또는 화학식 32의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 33의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 13]
화합물 50 및 33의 합성
(H) 화학식 8의 화합물을 산화제, 예컨대 PCC에 의해 더욱 산화시켜 화학식 34의 화합물을 수득하고, 이어서, 화학식 35의 화합물과 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드와 함께 반응시켜 화학식 36의 화합물을 수득하였다. 에스터 36을 가수분해하여 산 37을 수득하고, 이어서, 활성화제, 예컨대 EDCl에 의해 촉진된 적합한 아민과 더욱 커플링시켜 화학식 38의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 14]
화합물 38의 합성
(I-1) 화학식 10, 17, 21, 28, 50 및 33의 화합물을 표준 방법에 따라 (i) 화학식 II의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 (ii-1) 화학식 III의 화합물을 수득하고, (ii-2) 화학식 II의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 15]
화학식 I의 화합물의 합성
(I-2) 다르게는, 화학식 28의 화합물을 (i) 미츠노부 반전 조건(예컨대, THF중 Ph3P/DEAD)하에, 또는 (ii) 염기 촉진된 알킬화(예컨대, DMF중 Cs2CO3)로 화학식 29의 화합물 또는 화학식 30의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 50의 화합물을 수득하거나, 또는 화학식 31의 화합물 또는 화학식 32의 화합물과 더욱 반응시켜 화학식 33의 화합물을 수득할 수 있다.
[반응식 16]
화합물 50 및 53의 합성
산과의 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염과의 약학적으로 허용되는 염으로의 전환은 이러한 화합물을 이러한 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 가능한 방법중 하나는, 예를 들어 1/n당량의 염기 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
카복시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은, 예를 들어 적합한 카복시 기를, 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실-카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로-보레이트(TPTU)를 사용하여 적합한 알콜과 함께 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적합한 알콜과 직접적으로 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 하이드록시 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은 유사한 방법에 의해 적합한 산을 사용하여 수행될 수 있다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 본원에 설명된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기상에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정될 것이다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 아단위를 함유하는 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 이에 따라, 인지 향상이 요구되는 치료법에 유용하다.
화합물은 하기 제공된 시험에 따라 검사되었다.
막 제조 및 결합 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화성을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정하게 형질감염됨) 또는 인간(일시적으로 형질감염됨) 수용체를 발현하는 HEK293 세포에서 [3H]플루마제닐(85 Ci/mmol, 로슈(Roche)) 결합에 대한 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스(Krebs)-트리스 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트리스; pH 7.5; 결합 분석용 완충액)에 현탁시키고, 얼음상에서 폴리트론(polytron)으로 약 20초 동안 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리하였다(50,000g; 소발(Sorvall), 로터: SM24 = 20,000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트라이스 완충액에 재현탁시키고 얼음상에서 폴리트론으로 약 15초 동안 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법, 바이오-래드(Bio-Rad)), 1㎖의 분취액을 준비하고, -80℃에서 저장하였다.
방사성리간드 결합 분석을, 100㎖의 세포 막, α1, α2, α3 아단위에 대해 1nM 및 α5 아단위에 대해 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10-3 x 10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎖의 부피(96-웰 플레이트)에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 정의되었고, 전형적으로 5% 미만의 총 결합을 나타내었다. 분석물을 항온처리하여 4℃에서 1시간 동안 평형화시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 빙랭 세척 완충액(50mM 트리스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 액체 섬광 계수기로 필터-보유 방사능을 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였고, 2회 측정치의 평균이었다.
상기 분석법으로 하기 첨부된 실시예의 화합물을 시험하였고, 바람직한 화합물은 래트 GABA A 수용체의 α5 아단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 35 미만의 Ki(nM)를 갖는 화합물이 가장 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 아단위와 비교하여 α5 아단위에 대해 결합 선택적이다.
대표적인 시험 결과는 하기 표 2에 열거된 바와 같다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 약제로서, 예컨대 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명 약학 조성물은 임의의 투여 경로, 예컨대 경구, 설하, 구강, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 직장, 국소, 비강내 및 흡입 또는 주입을 위해 제형화될 수 있고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를, 약학적으로 적합한 임의의 성분, 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함할 수 있다. 경구 약학 조성물은, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 직장 약학 조성물은, 예컨대 좌제의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적인 불활성, 무기 또는 유기 부형제에 의해 가공될 수 있다. 예는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이고, 이는, 예컨대 정제, 당의정 또는 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예컨대 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 또 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인을 위한 투여량은 약 0.01 내지 약 1,000mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 범위내에서 변할 수 있다. 일일 투여량은 단위 투여형으로써, 또는 분할된 투여형으로써 투여될 수 있고, 또한 상한치는 필요에 따라 초과할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물의 실시예는 비제한적으로 다음과 같다.
실시예
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
| 성분 | mg/정제 |
| 화학식 I의 화합물 | 5 |
| 락토스 | 45 |
| 옥수수 전분 | 15 |
| 미세결정질 셀룰로스 | 34 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1 |
| 정제 중량 | 100 |
제조 과정
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 과립이 적합한 밀링 장치를 통과하도록 한다.
4. 품목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적절한 프레스에서 압축한다.
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
| 성분 | mg/캡슐 |
| 활성 물질 | 10 |
| 락토스 | 155 |
| 옥수수 전분 | 30 |
| 활석 | 5 |
| 캡슐 충전제 중량 | 200 |
제조 과정
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 품목 4를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합시킨다. 혼합물을 다시 혼합기에 넣은 후, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합시킨다. 혼합물을 기계로 충전시켜 경질 젤라틴 캡슐로 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다.
| 성분 | mg/좌제 |
| 화학식 I의 화합물 | 15 |
| 좌제 매스 | 1285 |
| 총 | 1300 |
제조 과정
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합한 후, 45℃까지 냉각한다. 이어서, 미세분말화된 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적당한 크기의 좌제 틀에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 틀로부터 제거하고, 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.
실험 부분
하기 실시예 1 내지 168은 본 발명을 설명하기 위하여 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 하고, 다만 이를 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
[5-(5-
메틸
-3-
페닐
-
이속사졸
-4-
일메톡시
)-2H-
피라졸
-3-일]-
모폴린
-4-일-
메탄온
a) 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
아르곤하 5℃의 THF(80㎖)중 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.30g, 9.15mmol) 및 (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올(1.73g, 9.15mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(3.12g, 11.9mmol), 이어서 다이에틸 아조다이카복실레이트(2.07g, 11.9mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1, 이어서 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 무색 오일(800mg)을 수득하고, 다이이소프로필에터로 마쇄하고, 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상과 220nm에서의 자외선(UV) 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼으로 더욱 정제하여 표제 화합물(250mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3 [M+H]+.
b) [5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
트라이메틸알루미늄(톨루엔중 2M, 0.92㎖, 1.3mmol)의 용액을 다이옥산(3㎖)중 모폴린(111㎕, 1.3mmol)의 용액에 적가하고(발열 반응), 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(2㎖)중 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 후, 실온까지 냉각하고, 이어서 세이그네트(Seignette) 염 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(47mg, 40%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 369.1 [M+H]+.
실시예 2
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(14mg, 13%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 341.3 [M+H]+.
실시예 3
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(52mg, 43%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 4
rac-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)를 모폴린 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(39mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 5
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)를 모폴린 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(26mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
실시예 6
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
톨루엔(1㎖)중 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol) 및 에탄올아민(29mg, 0.47mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(16mg, 0.11mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤하에 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(30mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.2 [M+H]+.
실시예 7
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.32mmol)를 에탄올아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(15mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 299.4 [M+H]+.
실시예 8
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 1a에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(3.1g, 15mmol)을 전환시켜 표제 화합물(420mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.2 [M+H]+.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(45mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 402.3 [M+H]+.
실시예 9
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 4-아미노모폴린 대신에 1-아미노피페리딘을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(78mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 10
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산
다이옥산(5㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(200mg, 0.6mmol)의 용액에 수성 나트륨 하이드록사이드(2M, 3.0㎖, 6.0mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2시간 동안 가열한 후, 용액을 실온까지 냉각하고, 수성 수소 클로라이드(2N)로 중화시켰다. 이어서, 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물(191mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.9 [M-H]-.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
DMF(5㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.32mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(152mg, 0.47mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(270㎕, 1.6mmol) 및 N-아미노피롤리딘 HCl(58mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물, 시트르산 용액 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 9:1)로 여과하고, 농축하고, 정제하여 표제 화합물(91mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 386.2 [M+H]+.
실시예
11
5-[3-(4-
플루오로
-
페닐
)-5-
메틸
-
이속사졸
-4-
일메톡시
]-2H-
피라졸
-3-
카복실산
N',N'-다이메틸-
하이드라지드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 4-아미노모폴린 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(25mg, 23%)을 수득하고, 에틸 아세테이트로 제결정화시킨 후 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 12
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 4-아미노모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(50mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 359.2 [M+H]+.
실시예 13
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 8b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 4-아미노모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(100mg, 82%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 14
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
a) (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(37㎖) 및 물(111㎖)중 2-피리딘카복스알데하이드(47.8㎖, 500mmol) 및 하이드록실아민(38.2g, 550mmol)의 현탁액에 얼음(213g)을 첨가하였다. 이어서, 물(51㎖)중 나트륨 하이드록사이드(50g, 1.25mol)의 용액을 30분내에 첨가하였고(온도가 -8℃부터 +10℃까지 상승함), 이때 대부분의 고체가 용해되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 HCl(5N)로 산성화시켰다. 이어서, 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물(47.7g, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/e = 123.3 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(20㎖)중 N-클로로숙신이미드(6.0g, 33mmol)의 현탁액에 피리딘(0.26㎖, 3.3mmol) 및 클로로폼(103㎖)중 (E)- 및/또는 (Z)-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.0g, 33mmol)의 용액을 상온에서 15분 동안 첨가하였다. 이러한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4㎖)중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.0g, 33mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃까지 가온하고, 클로로폼(10㎖)중 트라이에틸아민(12㎖, 86mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 30시간 동안 계속 교반하였다. 암갈색 용액을 물(100㎖)로 세척하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50㎖)으로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 8:2 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.43g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 233.3 [M+H]+.
c) (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올
THF(229㎖)중 5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.1g, 18mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(367mg, 10mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(1.9㎖), 및 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 1.9㎖) 및 물(0.54㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 15분 동안 교반하고, 하이플로(Hyflo, 등록상표)상에서 여과하였다. 헵탄으로 농축하고, 마쇄하여 표제 화합물(2.88g, 86%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 191.3 [M+H]+.
d) 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 1a에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올(500mg, 2.6mmol)을 전환시켜 표제 화합물(281mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.1 [M+H]+.
e) 5-(5-
메틸
-3-피리딘-2-일-
이속사졸
-4-
일메톡시
)-1H-
피라졸
-3-
카복실산
이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.22mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(72mg, 95%)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 342.2 [M+H]+.
실시예 15
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 14e에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.22mmol)를 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(85mg, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 384.2 [M+H]+.
실시예 16
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.22mmol)를 에탄올아민 대신에 L-알라닌올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(40mg, 50%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
실시예 17
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
a) (E 및/또는 Z)-5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2㎖) 및 물(9.6㎖)중 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0g, 41mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06g, 44mmol)의 용액에 얼음(18.6g)을 첨가하였다. 이어서, 물(4.6㎖)중 NaOH(4.0g, 100mmol)의 용액을, 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서, 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4N)을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 표제 화합물(4.41g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
클로로폼(21㎖)중 N-클로로숙신이미드(4.63g, 35mmol)의 현탁액에 피리딘(0.28㎖, 3.5mmol), 및 클로로폼(110㎖)중 (E 및/또는 Z)-5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(4.86g, 35mmol)의 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 클로로폼(4.4㎖)중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(6.36g, 35mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃까지 가온하고, 클로로폼(4.4㎖)중 트라이에틸아민(4.83㎖, 35mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 50℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한 후, 상온까지 냉각하였다. 이어서, 용액을 얼음-물(200㎖)로 희석하고, 수성 층을 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 암갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 20:80)로 정제하여 표제 화합물(5.83g, 67%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 251.1 [M+H]+.
c) [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올
0℃까지 냉각된 무수 THF(34㎖)중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5g, 10mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(209mg, 2.3mmol)를 분할식으로 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 실온까지 가온한 후, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(0.2㎖), 및 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 0.2㎖) 및 물(0.6㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 하이플로(등록상표)상에서 여과하였다. 이어서, 여액을 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 → 0:100)로 정제하여 표제 화합물(1.47g, 71%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.1 [M+H]+.
d) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 1a에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(350mg, 2.46mmol)을 전환시켜 표제 화합물(370mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.0[M+H]+.
e) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 모폴린 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(25mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.0 [M+H]+.
실시예 18
rac-5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 17e에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(46mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.2 [M+H]+.
실시예
19
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 tert-부틸아미드
실시예 17e에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 tert-부틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(25mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 374.1 [M+H]+.
실시예 20
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.21mmol)를 전환시켜 표제 화합물(37mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 362.1 [M+H]+.
실시예 21
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 17e에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(31mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.2 [M+H]+.
실시예 22
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 17e에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.3mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(65mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 23
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
실시예 17e에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(50mg, 0.15mmol)를 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(57mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 403.3 [M+H]+.
실시예 24
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
a) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산
실시예 10a에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(50mg, 0.15mmol)를 전환시켜 표제 화합물(38mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.0 [M-H]-.
b) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
실시예 10b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산(38mg, 0.12mmol)을 전환시켜 표제 화합물(18mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.2 [M+H]+.
실시예 25
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
a) 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심
에탄올(3.2㎖) 및 물(9.6㎖)중 5-플루오로-2-폼일피리딘(5.0g, 41mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.06g, 44mmol)의 용액에 얼음(18.6g)을 첨가하였다. 이어서, 물(4.6㎖)중 NaOH(4.0g, 100mmol)의 용액을, 온도를 -5℃ 내지 5℃로 유지하면서, 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl(4N)을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하여 표제 화합물(4.41g, 79%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 141.0 [M+H]+.
b) 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(128㎖)중 N-클로로숙신이미드(17.34g, 130mmol)의 용액에 5-플루오로-피리딘-2-카브알데하이드 옥심(18.2g, 130mmol)을 실온에서 2시간에 걸쳐 분할식으로 첨가하고, 반응물을 60℃까지 가온하고, 얼음-물 욕을 사용하여 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로폼(64㎖)중 에틸 3-(N,N-다이메틸아미노)아크릴레이트(18.6g, 130mmol) 및 트라이에틸아민(36.2㎖, 260mmol)을 상기 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음 물 및 HCl(4N, 1ℓ)의 혼합물상에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 포화 수성 나트륨 수소 카본에이트 용액, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 표제 생성물(21.96g, 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 237.1 [M+H]+.
c) [3-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-
이속사졸
-4-일]-메탄올
THF(52㎖)중 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.0g, 4.23mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(89mg, 2.33mmol)를 0℃에서 분할식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 물(88㎕), 이어서 나트륨 하이드록사이드(15% 용액, 88㎕), 및 다시 물(264㎕)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과 제거하고, THF로 세척하였다. 이어서, 조합된 세척액 및 여액을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(249mg, 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 195.1 [M+H]+.
d) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 1a에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일]-메탄올(1.0g, 5.2mmol)을 전환시켜 표제 화합물(444mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.1 [M+H]+.
e) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린 -4-일아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.22mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(32mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예 26
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
a) 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
실온의 클로로폼(250㎖)중 N-클로로숙신이미드(16.1g, 121mmol)의 현탁액에 피리딘(0.95g, 12.0mmol)을 첨가한 후, 클로로폼(250㎖)중 펜탄알 옥심(12.2g, 121mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 클로로폼(120㎖)중 에틸 (E)-3-(1-피롤리디노)-2-부테노에이트(22.1g, 121mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 클로로폼(120㎖)중 트라이에틸아민(12.2g, 121mmol)의 용액을 적가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 이어서 시트르산(10% w/w 수용액)으로 추출하였다. 합한 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출한 후, 합한 유기 상을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(10.9g, 43%)을 연황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 232.2 [M+H]+.
b) (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올
아르곤하 0℃의 THF(100㎖)중 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.8g, 46.3mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.03g, 53.4mmol)를 5개의 분획으로 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 세이크네트 염 용액의 적가에 의해 급랭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 세이크네트 염 용액으로 세척한 후, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 4:6)로 정제하여 표제 화합물(7.5g, 95%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 170.3 [M+H]+.
c) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 1a에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(2.4g, 14.2mmol)을 전환시켜 표제 화합물(1.6g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 294.2 [M+H]+.
d) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(23mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.0 [M+H]+.
실시예 27
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 에탄올아민 대신에 L-알라닌올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(7mg, 6%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 337.4 [M+H]+.
실시예 28
rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(492mg, 1.7mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(280mg, 48%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 349.2 [M+H]+.
실시예 29
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드
실시예 27에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 L-알라닌올 대신에 2-아미노-1,3-프로판다이올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(12mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 353.3 [M+H]+.
실시예 30
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 27에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 L-알라닌올 대신에 D-알라닌올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(103mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 337.3 [M+H]+.
실시예 31
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(120mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 361.2 [M+H]+.
실시예 32
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(97mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 321.3 [M+H]+.
실시예 33
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 27에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(110mg, 0.38mmol)를 L-알라닌올 대신에 에탄올아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(110mg, 91%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 323.2 [M+H]+.
실시예 34
(-)-(S 또는 R)-3-((3-부틸-5-
메틸
-
이속사졸
-4-일)-
메톡시
)-N-(
테트라하이드로
-푸란-3-일)-1H-
피라졸
-5-
카복스아미드
에탄올:헵탄(1:1, 4㎖)중 rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드(실시예 28, 150mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼으로 분리하였다. 최소 극성 성분(least polar component)(회전의 -ve 싸인)을 무색 오일(60mg)로서 수득하였다.
실시예 35
(+)-(R 또는 S)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
에탄올:헵탄(1:1, 4㎖)중 rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드(실시예 28, 150mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼으로 분리하였다. 최소 극성 성분(회전의 +ve 싸인)을 무색 오일(53mg)로서 수득하였다.
실시예 36
[5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(61mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 349.2 [M+H]+.
실시예 37
rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 rac-2,2-다이메틸테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(130mg, 98%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 391.3 [M+H]+.
실시예 38
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(65mg, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 322.3 [M+H]+.
실시예 39
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.34mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(33mg, 27%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 364.4 [M+H]+.
실시예 40
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
a) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산
실시예 10a에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(163mg, 0.56mmol)를 전환시켜 표제 화합물(140mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 278.0 [M-H]-.
b) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
실시예 10b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산(140mg, 0.5mmol)을 전환시켜 표제 화합물(83mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.3 [M+H]+.
실시예 41
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드
실시예 26d에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(218mg, 0.74mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 1-아미노피페리딘을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(228mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 362.2 [M+H]+.
실시예 42
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
a) (E)-2-하이드라지노-부트-2-엔이산 다이메틸 에스터
아르곤하의 다이에틸에터(40㎖)중 다이메틸아세틸렌 다이카복실레이트(1.4g, 9.9mmol)의 용액에 THF(1M, 10㎖)중 하이드라진의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물(597mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 175.2 [M+H]+.
b) 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
자일렌(10㎖)중 (E)-2-하이드라지노-부트-2-엔이산 다이메틸 에스터(500mg, 2.87mmol)의 용액에 파라-톨루엔설폰산(45mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 건조하여 다이클로로메탄에 의한 마쇄 후 백색 고체인 표제 화합물(283mg, 69%)을 수득하였다. MS: m/e = 141.1 [M+H]+.
c) 5-하이드록시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실온의 DMF(10㎖)중 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(2.3g, 16mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(5.27g, 16mmol) 및 메틸 요오다이드(2.3g, 1.0㎖, 16mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과 제거하여 에틸 아세테이트에 의한 마쇄 후 백색 고체인 표제 화합물(434mg, 17%)을 수득하였다. MS: m/e = 157.2 [M+H]+.
d) 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
아르곤하 0℃의 THF(10㎖)중 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(200mg, 1.28mmol) 및 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)-메탄올(260mg, 1.37mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(437mg, 1.67mmol)을 첨가하고, 이어서 다이에틸 아조다이카복실레이트(290mg, 1.67mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 → 6.5:3.5)로 정제하여 표제 화합물(128mg, 31%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3 [M+H]+.
e) 2-
메틸
-5-(5-
메틸
-3-
페닐
-
이속사졸
-4-
일메톡시
)-2H-
피라졸
-3-
카복실산
(2-하
이드록
시-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(30mg, 0.09mmol)를 전환시켜 표제 화합물(15mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 357.2 [M+H]+.
실시예 43
rac-2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(30mg, 0.09mmol)를 모폴린 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(28mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 44
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 43에 기술된 바와 같이, 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(30mg, 0.09mmol)를 rac-3-아미노테트라하이드로푸란 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(34mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 397.1 [M+H]+.
실시예 45
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 42e에 기술된 바와 같이, 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(170mg, 0.52mmol)를 에탄올아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(32mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 313.1 [M+H]+.
실시예 46
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 42e에 기술된 바와 같이, 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(150mg, 0.46mmol)를 에탄올아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(57mg, 35%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 355.3 [M+H]+.
실시예 47
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 43에 기술된 바와 같이, 2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(120mg, 0.37mmol)를 rac-3-아미노테트라하이드로푸란 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(130mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 48
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 42d에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)-메탄올 대신에 [3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(실시예 8a, 3.1g, 15mmol)을 전환시켜 표제 화합물(2.3g, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 332.2 [M+H]+.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실온의 DMF(10㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.37g, 4.1mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(1.35g, 4.1mmol) 및 메틸요오다이드(587mg, 0.26㎖, 4.1mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물(730mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 346.1 [M+H]+.
c) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(110mg, 0.32mmol)를 모폴린 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(114mg, 96%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 374.2 [M+H]+.
실시예 49
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 1-아미노피페리딘을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(62mg, 52%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 414.3 [M+H]+.
실시예 50
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(104mg, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 416.2 [M+H]+.
실시예 51
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
다이옥산(3㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(250mg, 0.72mmol)의 용액에 수성 나트륨 하이드록사이드(2M, 2.0㎖, 2.0mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 용액을 실온까지 냉각하고, 수성 수소 클로라이드(2N)로 중화시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 표제 화합물(222mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.1 [M-H]-.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드
DMF(5㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(200mg, 0.6mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(291mg, 0.91mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(510㎕, 3.0mmol) 및 N-아미노피롤리딘 HCl(111mg, 0.91mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물, 시트르산 용액 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(139mg, 58%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 52
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(95mg, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
실시예 53
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(40mg, 41%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
실시예 54
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
DMF(8.3㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.36mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(60.6mg, 0.36mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(465㎕, 3.0mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 99:1 → 95:5)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(79mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 331.2 [M+H]+.
실시예 55
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
THF(2.7㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(47.2mg, 0.3mmol), N-에틸다이이소프로필아민(131.9㎕, 0.76mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(59.1mg, 0.3mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(27.8mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 99:1 → 95:5)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(115mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
실시예 56
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(22mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 427.1 [M+H]+.
실시예 57
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(112mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
실시예 58
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(109mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 59
rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-3-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(63mg, 47%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 443.2 [M+H]+.
실시예 60
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-메톡시에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(80mg, 68%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예
61
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 1-(아미노메틸)-사이클로프로판-2-올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(48mg, 39%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 62
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 에탄올아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(70mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 375.1 [M+H]+.
실시예 63
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
실시예 48c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 N,N-다이메틸하이드라진 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(58mg, 48%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 64
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 N-아세틸에틸렌다이아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(70mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 414.1 [M-H]-.
실시예 65
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-아미노-2,2-다이메틸-1-프로판올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(88mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 417.2 [M+H]+.
실시예 66
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(79mg, 65%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
실시예 67
(+)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 2㎖)중 rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드(실시예 59, 70mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(15:85) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최소 극성 성분(회전의 +ve 싸인)을 무색 검(18mg)으로서 수득하였다. MS: m/e = 441.1 [M-H]-.
실시예 68
(-)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 2㎖)중 rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드(실시예 59, 70mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(15:85) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최대 극성 성분(회전의 -ve 싸인)을 무색 검(13mg)으로서 수득하였다. MS: m/e = 441.1 [M-H]-.
실시예 69
(-)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드
a) rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시메틸-프로필)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(200mg, 0.6mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(155mg, 63%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 8㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시메틸-프로필)-아미드(실시예 69a, 155mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(15:85) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최소 극성 성분(회전의 -ve 싸인)을 백색 고체(76mg)로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
실시예 70
(+)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 8㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시메틸-프로필)-아미드(실시예 69a, 155mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(15:85) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최대 극성 성분(회전의 +ve 싸인)을 백색 고체(43mg)로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
실시예 71
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(20mg, 17%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 387.1 [M+H]+.
실시예 72
rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(84mg, 69%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.2 [M+H]+.
실시예 73
(-)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-
페닐
)-5-
메틸
-
이속사졸
-4-
일메톡시
]-2-
메틸
-2H-
피라졸
-3-
카복실산
((1S,2S)-2-하이드록시-
사이클로펜틸
)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(80mg, 0.24mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 트랜스-(1R, 2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 사용하여 전환시켜 (1R,2R) 형태의 표제 화합물(93mg, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 2㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드(실시예 73a, 93mg)의 입체 이성질체를 이소프로판올:헵탄(1:4) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최소 극성 성분(회전의 -ve 싸인)을 백색 고체(30mg)로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
실시예 74
(+)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 2㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드 및/또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드(실시예 73a, 93mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(1:4) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최대 극성 성분(회전의 +ve 싸인)을 백색 고체(43mg)로서 수득하였다. MS: m/e = 415.3 [M+H]+.
실시예 75
(+)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드 또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
a) rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(200mg, 0.6mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 DL-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(155mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드 또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 8㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 75a,155mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(12:88) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최소 극성 성분(회전의 +ve 싸인)을 무색 검(20mg)으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예 76
(-)-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드 또는 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
에탄올:헵탄(1:1, 8㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드(실시예 75a, 155mg)의 입체이성질체를 이소프로판올:헵탄(12:88) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하여 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼에 의해 분리하였다. 최대 극성 성분(회전의 -ve 싸인)을 무색 검(30mg)으로서 수득하였다. MS: m/e = 389.1 [M+H]+.
실시예 77
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 55에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.3mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(61mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 413.2 [M+H]+.
실시예 78
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
a) 2-
메틸
-5-(5-
메틸
-3-피리딘-2-일-
이속사졸
-4-
일메톡시
)-2H-
피라졸
-3-
카복실산
메틸
에스터
아르곤하에서 5℃의 THF(10㎖)중 5-하이드록시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(355mg, 2.28mmol) 및 (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올(432mg, 2.28mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(775mg, 2.95mmol)을 첨가하고, 이어서 다이에틸 아조다이카복실레이트(515mg, 2.95mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1 → 7.5:2.5)로 정제하여 표제 화합물(220mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 329.3 [M+H]+.
b) 2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(41mg, 54%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 79
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 78b에 기술된 바와 같이, 2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.21mmol)를 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(43mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
실시예 80
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(90mg, 0.27mmol)를 에탄올아민 대신에 L-알라닌올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(91mg, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
실시예 81
rac-5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
a) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 17d에 기술된 바와 같이, [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(1.03g, 4.95mmol)을 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-하이드록시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(770mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 333.2 [M+H]+.
b) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실온의 DMF(10㎖)중 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(700mg, 2.1mmol)의 용액에 세슘 카본에이트(686mg, 2.1mmol) 및 메틸요오다이드(299mg, 0.13㎖, 2.1mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 내지 2:3)로 정제하여 표제 화합물(354mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.1 [M+H]+.
c) rac-5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(140mg, 0.40mmol)를 모폴린 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(96mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 402.3 [M+H]+.
실시예 82
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드
실시예 81c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(73mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 N,N-다이메틸하이드라진을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(74mg, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 83
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(73mg, 0.21mmol)를 전환시켜 표제 화합물(68mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 376.2 [M+H]+.
실시예 84
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 81c에 기술된 바와 같이, 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(73mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(32mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 416.2 [M+H]+.
실시예 85
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
a) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 42d에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)-메탄올 대신에 (3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메탄올(320mg, 1.9mmol)을 전환시켜 표제 화합물(346mg, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 308.2 [M+H]+.
b) 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 6에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(60mg, 0.2mmol)를 전환시켜 표제 화합물(50mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 337.3 [M+H]+.
실시예 86
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(60mg, 0.2mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(63mg, 97%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 335.2 [M+H]+.
실시예 87
rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 85b에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(60mg, 0.2mmol)를 에탄올아민 대신에 DL-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(48mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 351.3 [M+H]+.
실시예 88
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 86에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(60mg, 0.2mmol)를 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(70mg, 95%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 377.2 [M+H]+.
실시예 89
rac-5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 86에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(60mg, 0.2mmol)를 이소프로필아민 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(54mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 363.1 [M+H]+.
실시예 90
2-
메틸
-5-[5-
메틸
-3-(
테트라하이드로
-피란-4-일)-
이속사졸
-4-
일메톡시
]-2H-피라졸-3-
카복실산
(
테트라하이드로
-피란-4-일)-아미드
a) 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드 옥심
에탄올(246㎖) 및 물(246㎖)중 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드(36.9g, 259mmol) 및 하이드록실아민(27.2g, 388mmol)의 현탁액에 나트륨 아세테이트(42.9g, 517mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후 생성된 혼합물을 증발시키고, 다이에틸에터 및 물로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(16.8g, 50%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: m/e = 129.1 [M+H]+.
b) 5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터
DMF(47㎖)중 테트라하이드로-피란-4-카브알데하이드 옥심(6.5g, 50mmol)의 용액에 실온에서 N-클로로숙신이미드(6.95g, 50mmol)를 첨가하고, 3시간 후, 혼합물을 tert-부틸메틸에터(100㎖)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 환류하에 가열된 tert-부틸메틸에터(47㎖)중 에틸 2-부틴오에이트(61.2㎖, 52.5mmol) 및 트라이에틸아민(8.4㎖, 60mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, tert-부틸메틸에터로 추출하고, 수성 염산 용액(1N)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(4.2g, 35%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 240.2 [M+H]+.
c) [5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일]-메탄올
0℃의 THF(55㎖)중 5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(4.0g, 16.7mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(349mg, 9.0mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(0.5㎖), 및 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(15%, 1.0㎖) 및 물(2.2㎖)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 15분 동안 교반하고, 하이플로(등록상표)상에서 여과하였다. 이어서, 여액을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 34%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 198.1 [M+H]+.
d) 2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에서 5℃의 THF(400㎖)중 5-하이드록시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(4.68g, 30mmol) 및 [5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일]-메탄올(5.92g, 30mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(10.6g, 39mmol)을 첨가한 후, 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(8.23㎖, 39mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(7.26g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 336.2 [M+H]+.
e) 2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(200mg, 0.6mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(183mg, 76%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 403.1 [M-H]-.
실시예 91
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
a) 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-카복실산
에탄올(113㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(20.0g, 80.2mmol) 및 벤즈알데하이드(8.19㎖, 80.2mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(2.71M, 32.5㎖, 88.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 염산(1N, 96.3㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(19.1g, 77%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.0 [M-H]-.
b) [3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올
실온의 THF(475㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-카복실산(19.0g, 61.4mmol) 및 트라이에틸아민(8.6㎖, 61.4mmol)의 용액에 THF(55㎖)중 에틸 클로로폼에이트(5.97㎖, 61.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하고, 소량의 THF로 세척하였다. 혼합물을 나트륨 보로하이드라이드(6.05g, 154mmol) 및 물(55㎖)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(1N, 180㎖)을 첨가하였다. tert-부틸메틸에터로 추출하고, 증류 및 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 1:0 → 95:5)에 의해 용매를 제거하여 표제 화합물(11.4g, 63%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 296.2 [M+H]+.
c) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
THF(279㎖)중 5-하이드록시-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.59g, 23.0mmol) 및 [3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올(6.8g, 23.0mmol)의 교반된 용액에 아르곤하에 5℃에서 트라이페닐포스핀(8.1g, 29.9mmol)을 첨가한 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(13.7㎖, 29.9mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 → 2.7:7.5)로 정제하여 표제 화합물(3.42g, 34%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 434.3 [M+H]+.
d) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
다이옥산(3㎖) 및 물(1㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(200mg, 0.46mmol), 오스뮴(VIII) 옥사이드(2.93mg, 0.012mmol), 나트륨 메타페리오데이트(394mg, 1.84mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(42.9mg, 0.18mmol)의 혼합물을 마이크로파하에 120℃에서 25분 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵탄 = 1:4 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(120mg, 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 418.1 [M+OAc]-.
다르게는:
e) 5-[5-((1S,2R)-1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
다이옥산(1㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-([E 및/또는 Z]-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.23mmol)의 용액에 N-메틸모폴린 N-옥사이드(27.9mg, 0.23mmol), 물(250㎕) 및 오스뮴(VIII) 옥사이드(t-부탄올중 2.5% w/v 용액/939㎕, 0.92mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 나트륨 티오설페이트 사이에 분할하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 이어서, 유기 추출물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵탄 = 1:4 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 466.1 [M+H]+.
f) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
나트륨 (메타)페리오데이트(3.67g, 17.2mmol)를 0℃에서 THF(29.6㎖) 및 물(6.1㎖)중 5-[5-((1S,2R)-1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(5.35g, 11.4mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:0 → 4:1)로 정제하여 표제 화합물(3.63g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 418.1 [M+OAc]-.
g) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(36㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(720mg, 2.0mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(158mg, 4.0mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10% 수성 시트르산(100㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(510mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 420.3 [M+OAc]-.
h) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(150mg, 0.42mmol)를 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(120mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 429.1 [M-H]-.
실시예 92
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 91h에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(150mg, 0.42mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(90mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 387.0 [M-H]-.
실시예 93
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
a) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
THF(1.17㎖), 메탄올(391㎕) 및 물(1.17㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(250mg, 0.69mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(33.8mg, 1.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 하이드로클로라이드 용액(1N, 25㎖)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물(220mg, 92%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 346.0 [M-H]-.
b) 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
DMF(16.7㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(200mg, 0.58mmol)의 용액에 1,1'-카본일다이이미다졸(116mg, 0.69mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 암모늄 하이드록사이드 용액(887㎕, 5.8mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 98:2 → 9:1)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(170mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.0 [M-H]-.
실시예 94
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 91h에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(115mg, 97%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 427.0 [M-H]-.
실시예 95
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드
실시예 91h에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(115mg, 87%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 477.0 [M-H]-.
실시예 96
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드
실시예 91h에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.28mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(80mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 425.1 [M-H]-.
실시예 97
rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
THF(10㎖)중 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.29mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(45.0mg, 0.29mmol), N-에틸다이이소프로필아민(126㎕, 0.76mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(56.3mg, 0.29mmol) 및 rac-3-아미노테트라하이드로푸란(25.1mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 99:1 → 95:5)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(60mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.1 [M-H]-.
실시예 98
rac-5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드
실시예 97에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.29mmol)을 rac-3-아미노테트라하이드로푸란 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(60mg, 50%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 415.1 [M-H]-.
실시예 99
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 97에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.29mmol)을 rac-3-아미노테트라하이드로푸란 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(35mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 487.3 [M+OAc]-.
실시예 100
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
a) 3-(4-클로로-페닐)-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-카복실산
에탄올(54㎖)중 3-(4-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(9.6g, 36.1mmol) 및 벤즈알데하이드(3.69㎖, 36.1mmol)의 교반된 용액에 나트륨 에톡사이드(2.71M, 14.6㎖, 39.7mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 환류하에 가열하였다. 염산(1N, 43.4㎖)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 여과하여 표제 화합물(6.21g, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.1 [M-H]-.
b) [3-(4-클로로-페닐)-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올
THF(150㎖)중 3-(4-클로로-페닐)-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-카복실산 (6.0g, 18.4mmol) 및 트라이에틸아민(2.58㎖, 18.4mmol)의 용액에 실온에서 THF(17.4㎖)중 에틸 클로로폼에이트(1.8㎖, 18.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하고, 소량의 THF로 세척하였다. 이어서, 상기 용액을 물(18㎖)중 나트륨 보로하이드라이드(1.82g, 46.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 나트륨 하이드록사이드 용액(1N)을 첨가하였다. tert-부틸메틸에터로 추출하고, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(4.52g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.9 [M+CH3COO]-.
c) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 91c에 기술된 바와 같이, 3-(4-플루오로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올 대신에 [3-(4-클로로-페닐)-5-((E)-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올(100mg, 0.29mmol)을 전환시켜 표제 화합물(150mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 450.2 [M+H]+.
d) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 91d에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(3.0g, 6.7mmol)를 전환시켜 표제 화합물(2.4g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 376.1 [M+H]+.
e) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 91g에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(2.4g, 6.6mmol)를 전환시켜 표제 화합물(2.4g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 378.2 [M+H]+.
f) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 91h에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 4-아미노테트라하이드로피란 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(60mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 405.3 [M+H]+.
실시예 101
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 100f에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(50mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 447.3 [M+H]+.
실시예 102
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
a) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
실시예 93a에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(500mg, 1.32mmol)를 전환시켜 표제 화합물(440mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 361.9 [M-H]-.
b) 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 93b에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신에 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.28mmol)을 전환시켜 표제 화합물(25mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.1 [M+H]+.
실시예 103
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 100f에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(38mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 443.0 [M-H]-.
실시예 104
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드
실시예 100f에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 이소프로필아민 대신에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(35mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 495.1 [M+H]+.
실시예 105
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로프로필아미드
실시예 100f에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(32mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.2 [M+H]+.
실시예 106
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 100f에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.27mmol)를 이소프로필아민 대신에 L-2,2,2-트라이플루오로-1-(메틸)에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(21mg, 17%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 459.3 [M+H]+.
실시예 107
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
THF(2.7㎖)중 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.28mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(43.0mg, 0.28mmol), N-에틸다이이소프로필아민(120㎕, 0.69mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(43.0mg, 0.28mmol) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(25.3mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 99:1 → 95:5)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(32mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 435.3 [M+H]+.
실시예 108
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드
실시예 107에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.28mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(39mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 109
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 107에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(65mg, 0.18mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(38mg, 48%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 445.3 [M+H]+.
실시예 110
rac-5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드
실시예 107에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.28mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 rac-3-아미노테트라하이드로푸란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(73mg, 61%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 433.3 [M+H]+.
실시예 111
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온
실시예 107에 기술된 바와 같이, 5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(100mg, 0.28mmol)을 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(87mg, 67%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 467.2 [M+H]+.
실시예 112
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
a) 3-부틸-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-카복실산
에탄올(100㎖)중 3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 에틸 에스터(15.0g, 71.0mmol) 및 벤즈알데하이드(7.2㎖, 71.0mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드 용액(에탄올중 21%, 29.1㎖, 78.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하고, 실온까지 냉각하고, 17시간 동안 교반하였다. 염산(1N, 85㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 연황색 페이스트성 고체를 수득하고, 고온 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물(8.0g, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 270.4 [M-H]-.
b) [3-부틸-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올
THF(30㎖)중 3-부틸-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-카복실산(7.0g, 25.8mmol) 및 트라이에틸아민(3.8㎖, 27.0mmol)의 용액에 에틸 클로로폼에이트(2.6㎖, 27.0mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 염을 여과 제거하고, 소량의 THF로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 에탄올(70㎖)에 용해시키고, 0℃의 물(35㎖)중 나트륨 보로하이드라이드(2.4g, 63.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2.5일 동안 교반한 후, 반응물을 수성 나트륨 하이드록사이드(1M, 40㎖)로 급랭시키고, tert-부틸메틸에터로 2회 추출하였다. 합한 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 황색 오일을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 100:0 → 97:3)로 정제하여 표제 화합물(6.9g, 98%)을 주황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 258.1 [M+H]+.
c) 5-[3-부틸-5-(1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에서 5℃의 THF(120㎖)중 5-하이드록시-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(937mg, 6.0mmol) 및 [3-부틸-5-([E]-스티릴)-이속사졸-4-일]-메탄올(1.54g, 6.0mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(2.1g, 7.8mmol)을 첨가한 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(1.06g, 6.0mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 = 4:1 → 7:3)로 농축하고, 정제하여 중간 생성물(1.07g, 45%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 396.2 [M+H]+. tert-부탄올(50㎖)중 중간 생성물(0.79g, 2.0mmol)의 용액에 AD Mix-α(2.8g)를 물(50㎖)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 7:3 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(440mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 430.2 [M+H]+.
d) 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
벤젠(2㎖)중 5-[3-부틸-5-(1,2-다이하이드록시-2-페닐-에틸)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(440mg, 1.03mmol)의 용액에 납 테트라아세테이트(545mg, 1.23mmol)를 벤젠(2㎖)과 함께 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 납 테트라아세테이트(136mg, 0.3mmol) 및 벤젠(1.5㎖)을 첨가하였다. 30분 후, 현탁액을 셀라이트(celite, 등록상표)상에서 여과하고, 여액을 농축하여 조질 5-(3-부틸-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 황색 오일(330mg)로서 수득하였다. 상기 오일을 메탄올(12㎖)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(97mg, 2.57mmol)를 3분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 첨가 시, 반응물은 흑색 침전물을 함유하는 투명한 연황색 용액이 되었다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)상에서 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 0.5M 수성 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 1:1)로 정제하여 표제 화합물(256mg, 77%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2 [M+H]+.
다르게는:
e) 5-(3-부틸-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
다이옥산(24㎖) 및 물(8㎖)중 5-[3-부틸-5-((E 및/또는 Z)-스티릴)-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.0g, 2.5mmol), 오스뮴(VIII) 옥사이드(25mg, 0.1mmol), 나트륨 메타페리오데이트(2.16g, 10mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(230mg, 0.96mmol)의 혼합물을 120℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헵탄 = 1:4 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(80mg, 10%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2 [M+X]+.
f) 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
메탄올(4㎖)중 5-(3-부틸-5-폼일-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(80mg, 0.25mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(18.8mg, 0.5mmol)를 3분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 첨가 시, 반응물은 흑색 침전물을 함유하는 투명한 연황색 용액이 되었다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)상에서 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 0.5M 수성 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조질 물질을 크로마토그래피(실리카, 헵탄:아세톤 7.5:2.5)로 정제하여 표제 화합물(37mg, 46%)을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
g) 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
다이옥산(15㎖)중 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(260mg, 0.81mmol)의 용액에 수성 나트륨 하이드록사이드(2M, 7.0㎖, 7.0mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 용액을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(250mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 308.5 [M-H]-.
h) 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
DMF(2㎖)중 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(50mg, 0.16mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(57mg, 0.18mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(138㎕, 0.8mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 HCl(24mg, 0.18mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 95:5)로 농축하고, 정제하여 표제 화합물(47mg, 75%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 391.2 [M+H]+.
실시예 113
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로부틸아미드
실시예 112h에 기술된 바와 같이, 5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(50mg, 0.16mmol)을 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 HCl 대신에 사이클로부틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(45mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 363.3 [M+H]+.
실시예 114
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
a) (E)-2-(N-메틸-하이드라지노)-부트-2-엔이산 다이메틸 에스터
아르곤하에서 0℃의 다이에틸에터(1ℓ)중 다이메틸아세틸렌 다이카복실레이트(50.0g, 344.8mmol)의 용액에 다이에틸에터(100㎖)중 메틸하이드라진(18.52㎖, 344.8㎖)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 0℃의 에탄올(300㎖)에 용해시킨 후, 용액을 -20℃까지 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물(46.8g, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 189.3 [M+H]+.
b) 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
자일렌(65㎖)중 (E)-2-(N-메틸-하이드라지노)-부트-2-엔이산 다이메틸 에스터(12.2g, 65mmol)의 용액에 파라-톨루엔설폰산(0.9g, 4.7mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 추출물을 나트륨 수소 카본에이트, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 다이이소프로필에터로 마쇄한 후 연갈색 고체인 표제 화합물(7.49, 74%)을 수득하였다. MS: m/e = 157.2 [M+H]+.
c) 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
아르곤하에서 5℃의 THF(10㎖)중 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(400mg, 2.6mmol) 및 (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올(500mg, 2.6mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐포스핀(862mg, 3.3mmol)을 첨가한 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(573mg, 3.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발시켰다. 이어서 이소프로판올:헵탄(2:8) 이동상과 220nm에서의 자외선 검출을 사용하고 실온에서 5 x 50cm 키랄팩 AD 컬럼을 사용하는 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(400mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.3 [M+H]+.
d) 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
톨루엔(1㎖)중 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(80mg, 0.24mmol) 및 L-알라닌올(24mg, 0.32mmol)의 용액에 1,5,7-트라이아자바이사이클로[4.4.0]데크-5-엔(14mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 아르곤하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 → 9:1)로 정제하여 표제 화합물(87mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
실시예 115
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(66mg, 87%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 116
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 115에 기술된 바와 같이, 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(70mg, 0.21mmol)를 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(76mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
실시예 117
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
a) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터
실시예 114c에 기술된 바와 같이, (5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일)-메탄올 대신에 [3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올(500mg, 2.4mmol)을 전환시켜 표제 화합물(410mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.1 [M+H]+.
b) 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 114d에 기술된 바와 같이, 1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(100mg, 0.29mmol)를 전환시켜 표제 화합물(66mg, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 390.1 [M+H]+.
실시예 118
5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
a) 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카브알데하이드
다이클로로메탄(100㎖)중 피리디늄 클로로크롬에이트(19.4g, 90.0mmol) 및 무수 마그네슘 설페이트(36g)의 교반된 용액에 다이클로로메탄(50㎖)중 (5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)-메탄올(14.0g, 74.0mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 다이에틸에터(100㎖)에 용해시키고, 실리카를 통해 여과하고, 농축하여 점성 갈색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 9:1 → 3:2)로 정제하여 표제 화합물(10.5g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 188.2 [M+H]+.
b) 4-(2,2-다이브로모-비닐)-5-메틸-3-페닐-이속사졸
5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카브알데하이드(5.20g, 27.8mmol)의 교반된 용액에 테트라브로모메탄(12.9g, 38.9mmol), 및 이어서 트라이페닐포스핀(14.57g, 55.5mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 약 90㎖까지 농축하고, 생성된 침전물을 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 폐기하였다. 이를 대부분의 트라이페닐포스핀 옥사이드 및 브로마이드가 제거될 때까지 반복하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 9:1 → 2:3)로 정제하여 표제 화합물(7.9g, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 344.0 [M+H]+.
c) 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-이속사졸
THF(6㎖)중 4-(2,2-다이브로모-비닐)-5-메틸-3-페닐-이속사졸(1.0g, 2.92mmol)의 교반된 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF중 2M, 2.92㎖, 5.84mmol)을 적가하고, 생성된 용액 아르곤하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(15㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄)로 정제하여 표제 화합물(486mg, 91%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 184.2 [M+H]+.
d) 5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
단계 A: 4-에틴일-5-메틸-3-페닐-이속사졸(400mg, 2.2mmol), 트라이부틸주석 하이드라이드(1.3g, 4.0mmol) 및 AIBN(5mg)의 교반된 용액을 모든 출발 물질이 소비될 때까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 9:1)로 정제하여 비닐스탄난 생성물(595mg, 57%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 475.3 [M+H]+.
단계 B: 0℃의 클로로폼(60㎖)중 비닐스탄난(300mg, 0.63mmol)의 교반된 용액에 클로로폼(15㎖)중 요오드(321mg, 1.26mmol)의 용액을, 분홍색 용액이 생성될 때까지, 첨가하였다(약 9㎖ 사용됨). 이어서, 용액을 나트륨 수소 설파이트(20㎖)의 10% 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 9:1)로 정제하여 비닐요오다이드 생성물(210mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 312.2 [M+H]+.
단계 C: 테트라하이드로푸란(20㎖)중 비닐요오다이드(200mg, 0.64mmol), 에틸 3(5)-트라이부틸스탄닐피라졸-5(3)-카복실레이트(문헌[Heterocycles, 1992, 33, 813]에 따라 제조됨)(414mg, 0.96mmol), 리튬 클로라이드(82mg, 1.93mmol) 및 구리(I) 요오다이드(61mg, 0.32mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트라이페닐포스포늄)팔라듐(0)(15mg)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 9:1)로 정제하여 중간 생성물(140mg, 67%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 324.3 [M+H]+.
단계 D: 실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 단계 C의 중간체 에스터(70mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(13mg, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.4 [M+H]+.
실시예 119
5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 1b에 기술된 바와 같이, 5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 대신에 중간체 에스터(실시예 118d의 단계 C, 70mg, 0.21mmol)를 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(5mg, 5.8%)을 반응 순서에 존재하는 소량의 (Z-에스터)로부터 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.4 [M+H]+.
실시예 120
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
단계 1: 톨루엔(35㎖)중 4-클로로메틸-3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸(5.0g, 22.16mmol) 및 트라이페닐포스핀(6.38g, 24.36mmol)의 용액을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 냉각하고, 고체를 다이에틸에터(150㎖)로 세척하고, 건조하여 클로로-포스포늄 염(10g, 93%)을 수득하였다.
단계 2: -78℃의 무수 THF(20㎖)중 클로로-포스포늄 염(2.9g, 5.95mmol)의 용액에 LiHMDS(6.54㎖, 6.54mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하고, 무수 THF(15㎖)중 1H-피라졸-5-카복실산, 3-폼일-1-메틸-메틸 에스터(1.0g, 5.95mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(15㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 9:1)로 정제하여 2개의 생성물로서 5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(400mg) 및 에틸 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(2.15g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: THF(14㎖)중 5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(6.29mmol)의 용액에 물(18㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노수화물(37. 79mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 혼합물을 물(10㎖) 및 시트르산(10%)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 80㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 328.2 [M+H]+.
단계 4: DMF(7㎖)중 5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.3mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.45mmol), N-에틸다이이소프로필아민(1.2mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(0.45mmol) 및 이소프로필아민(27.8mg, 0.45mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(35mg, 28%)을 회백색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 121
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 120(단계 4)에 기술된 바와 같이, 5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.3mmol)을 이소프로필아민 대신에 2-하이드록시-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(2.9mg, 3%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 122
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
DMF(7㎖)중 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.3mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.45mmol), N-에틸다이이소프로필아민(1.2mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(0.45mmol) 및 이소프로필아민(0.45mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.5mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 369.2 [M+H]+.
실시예 123
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(30mg, 74%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: m/e = 355.0 [M+H]+.
실시예 124
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-
카복실산
(2-
하이드록시
-2-
메틸
-프로필)-아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 2-하이드록시-2-메틸프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(9.4mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 399.2 [M+H]+.
실시예 125
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(13mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 411.2 [M+H]+.
실시예 126
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(19mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.2 [M+H]+.
실시예 127
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-메탄온
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 티오모폴린 S,S-다이옥사이드를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(37mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 445.2 [M+H]+.
실시예 128
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(30mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.0 [M+H]+.
실시예 129
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(8.3mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 130
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 2-하이드록시-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(6.7mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 131
(1,1-다이옥소-1,6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-메탄온
단계 1: -78℃의 무수 THF(20㎖)중 클로로-포스포늄 염(2.9g, 5.95mmol)의 용액에 LiHMDS(6.54㎖, 6.54mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온하고, 무수 THF(15㎖)중 1H-피라졸-5-카복실산, 3-폼일-1-메틸-, 메틸 에스터(5.95mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(15㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 1:0 → 9:1)로 정제하여 약 1:1의 비로 2개의 생성물인 5-{(E 및 Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(55%)를 수득하였다.
단계 2: 실시예 120(단계 3)에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 전환시켜 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산(165mg, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.2 [M+H]+.
단계 3: 실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 대신에 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 티오모폴린 S,S-다이옥사이드를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(8.8mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 431.2 [M+H]+.
실시예 132
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온
실시예 131(단계 3)에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 티오모폴린 S,S-다이옥사이드 대신에 모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(18mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.2 [M+H]+.
실시예 133
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(18mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.4 [M+H]+.
실시예 134
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(28mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 135
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 122에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(24mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.0 [M+H]+.
실시예 136
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(20mg, 47%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 137
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(11mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 395.4 [M+H]+.
실시예 138
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(11mg, 36%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 139
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2-하이드록시-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(14mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.2 [M+H]+.
실시예 140
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2-하이드록시-2-메틸-프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(9.1mg, 26%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 141
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(8.9mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.0 [M+H]+.
실시예 142
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(12mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 313.2 [M+H]+.
실시예 143
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드
실시예 132에 기술된 바와 같이, 5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산을 모폴린 대신에 2-하이드록시-1,1-다이메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(5.7mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 399.2 [M+H]+.
실시예 144
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
단계 1: 실온의 메탄올(30㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카브알데하이드(1.32g, 6.44mmol) 및 5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.0g, 6.44mmol)의 용액에 칼륨 카본에이트(890mg, 6.44mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 나트륨 보로하이드라이드(487mg, 12.9mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고, 염산(1N, 10 점적)으로 처리하고, 증발시켰다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 염산(2N)으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(27%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 전환시켜 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DMF(5㎖)중 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(0.212mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.318mmol), N-에틸다이이소프로필아민(0.848mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(0.318mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로필아민(0.318mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(13mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 402.2 [M+H]+.
실시예 145
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(12mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.4 [M+H]+.
실시예 146
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(22mg, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 412.4 [M+H]+.
실시예 147
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(7.7mg, 27%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 414.2 [M+H]+.
실시예 148
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 3-메틸-옥세탄-3-일-아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(17mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.3 [M+H]+.
실시예 149
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(14mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 412.4 [M+H]+.
실시예 150
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 2-하이드록시-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(22mg, 42%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.4 [M+H]+.
실시예 151
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 144에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(15mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 372.2 [M+H]+.
실시예 152
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드
단계 1: 실온의 메탄올(70㎖)중 3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카브알데하이드(1.75g, 8.53mmol) 및 5-아미노-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.2g, 8.53mmol)의 용액에 분자체(2.5g)를 첨가하고, 이어서 1시간 후, 아세트산(6.8㎖, 119.4mmol)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.07g, 17.1mmol)를 분할식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 다이클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 나트륨 수소 카본에이트(포화 용액)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 헵탄:에틸 아세테이트 7:3 내지 6:4)로 정제하여 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(1.2g, 44%)를 수득하였다.
단계 2: 이어서, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(900mg, 2.72mmol)를 THF(20㎖)에 용해시키고, 물(15㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노수화물(686mg, 16.34mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 혼합물을 물(10㎖) 및 시트르산(10%)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 80㎖)로 추출하였다. 이어서, 합한 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산(703mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 317.4 [M+H]+.
단계 3: DMF(5㎖)중 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산(0.212mmol)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.318mmol), N-에틸다이이소프로필아민(0.848mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미다졸 하이드로클로라이드(0.318mmol) 및 2-하이드록시-2-메틸프로필아민(0.318mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 나트륨 클로라이드(포화됨)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 및 포화 나트륨 수소 카본에이트 용액으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(15mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.4 [M+H]+.
실시예 153
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(17mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 316.4 [M+H]+.
실시예 154
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 이소프로필아민 대신에 암모니아를 사용하여 전환시켜 표제 화합물(6.4mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.2 [M+H]+.
실시예 155
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(14mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.2 [M+H]+.
실시예 156
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(9.1mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 400.2 [M+H]+.
실시예 157
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 2-하이드록시-1-메틸에틸아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(13mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 374.4 [M+H]+.
실시예 158
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온
실시예 152에 기술된 바와 같이, 5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산을 2-하이드록시-2-메틸프로필아민 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(11mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
실시예 159
N-이소프로필-1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실레이트
MeOH(36㎖)중 5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-카브알데하이드(811mg, 4.31mmol) 및 5-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(886mg, 4.31mmol)의 혼합물에 분자체(1.3g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(3.45㎖, 60.3mmol)을 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(542mg, 8.62mmol)를 2분에 걸쳐 분할식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 추출한 후, 나트륨 수소 카본에이트의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(814mg, 55%)로서 수득하였다. MS: m/e = 342.1 [M+H]+.
b) 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산
THF(8㎖)중 에틸 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실레이트(776mg, 2.27mmol)의 용액에 물(8㎖)중 리튬 하이드록사이드 모노수화물(191mg, 4.55mmol)의 용액을 첨가하였다. 균질한 용액을 수득하기 위하여, MeOH(2㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔사를 1M HCl로 중화시켜 약 5의 pH를 수득하였다. 고체가 형성되었다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 여과하고, 얼음 물로 세척하였다. 고체를 건조하여 생성물을 백색 고체(500mg, 70%)로서 수득하였다. 모액을 1M HCl로 산성화시켜 약 4의 pH를 수득하였다. 고체가 형성되었다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조하여 생성물을 백색 고체(189mg, 27%)로서 수득하였다. 합한 고체는 백색 고체인 표제 화합물(689mg, 97%)이었다. MS: m/e = 312.2 [M-H]-.
c) N-이소프로필-1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복스아미드
DMF(3㎖)중 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산(80mg, 255μmol)의 용액에 TBTU(91mg, 281μmol) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(217㎕, 1.28mmol), 및 이어서 이소프로필아민(24㎕, 281μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔사를 구배 EtOAc/헵탄 10-70%를 사용하는 NH2 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 160
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드
실시예 160c에 기술된 바와 같이, 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산(14mg; 44.7μmol)을 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(17mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 397.2 [M+H]+.
실시예 161
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 160c에 기술된 바와 같이, 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산(80mg; 255μmol)을 이소프로필아민 대신에 4-아미노모폴린을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(101mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 398.2 [M+H]+.
실시예 162
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 160c에 기술된 바와 같이, 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산(80mg, 255μmol)을 이소프로필아민 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(68mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 383.3 [M+H]+.
실시예
163
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
a) 에틸 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
실시예 159a에 기술된 바와 같이, 3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-카브알데하이드(206mg, 1.0mmol)를 전환시켜 표제 화합물(92mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 360.1 [M+H]+.
b) 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
실시예 159b에 기술된 바와 같이, 에틸 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(158mg, 0.44mmol)를 전환시켜 표제 화합물(132mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 330.2 [M-H]-.
c) 3-((3-(5-
플루오로
-피리딘-2-일)-5-
메틸
-
이속사졸
-4-일)-
메틸아미노
)-N-이소프로필-1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-
카복스아미드
실시예 160c에 기술된 바와 같이, 1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(38mg, 0.12mol)을 전환시켜 표제 화합물(26mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.2 [M+H]+.
실시예 164
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 163c에 기술된 바와 같이, 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(76mg, 0.23mol)을 이소프로필아민 대신에 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(95mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 415.2 [M+H]+.
실시예 165
N-사이클로프로필-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 163c에 기술된 바와 같이, 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(92mg, 0.28mol)을 이소프로필아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(78mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.3 [M+H]+.
실시예 166
N-(사이클로프로필메틸)-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 163c에 기술된 바와 같이, 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(92mg, 0.28mol)을 이소프로필아민 대신에 아미노메틸사이클로프로판을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(85mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 385.2 [M+H]+.
실시예 167
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
실시예 163c에 기술된 바와 같이, 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(92mg, 0.28mol)을 이소프로필아민 대신에 3-메틸-3-옥세탄아민을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(90mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 401.3 [M+H]+.
실시예 168
(3-((3-(5-
플루오로-피리딘
-2-일)-5-
메틸
-
이속사졸
-4-일)-
메틸아미노
)-1-
메틸
-1H-피라졸-5-일)-(2-옥사-6-아자-스피로
[3.3]헵탄
-6-일)-메탄
온
실시예 163c에 기술된 바와 같이, 3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(92mg, 0.28mol)을 이소프로필아민 대신에 2-옥사-6-아조니아-스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 염을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(35mg, 31%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: m/e = 413.4 [M+H]+.
Claims (56)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I
상기 식에서,
L은 -CH2-O-, -CH2-NH- 또는 -CH=CH-이고;
X는 N-R5이고 Y는 N이거나, 또는 X는 N이고 Y는 N-R6이고;
R1은 (i) C1-6 알킬, (ii) 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬, (iii) 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (iv) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, COO-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (v) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (vi) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, 및 (vii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H; C1-6 알킬; 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3은 (i) H, (ii) C1-6 알킬, (iii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 하이드록시, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 나이트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, (iv) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (v) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (vi) C3-8 사이클로알킬, (vii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-8 사이클로알킬, (viii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, (ix) 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 및 (x) -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 H; C1-6 알킬; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리; 또는 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R7은 C1-6 알킬이고;
R8은 C1-6 알킬이다. - 제 1 항에 있어서,
L이 -CH2-O- 또는 -CH=CH-이고;
X가 N-R5이고 Y가 N이거나, 또는 X가 N이고 Y가 N-R6이고;
R1이 (i) C1-6 알킬, (ii) 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬, (iii) 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (iv) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, COO-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일, (v) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (vi) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, 및 (vii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 H; C1-6 알킬; 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이고;
R3이 (i) H, (ii) C1-6 알킬, (iii) 아세트아미딜, 아세틸, 아세틸아미노, 아미도, 아미노, 카복시, 시아노, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알콕시, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 하이드록시, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, 나이트로 및 C1-6 알킬-S(O)2-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, (iv) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (v) 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (vi) C3-8 사이클로알킬, (vii) 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C3-8 사이클로알킬, (viii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, (ix) 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 및 (x) -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4가 H; C1-6 알킬; 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리; 또는 아미노, 아미노-C1-6 알킬, 시아노, 시아노-C1-6 알킬, 할로겐, 할로겐-C1-6 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐-C1-6 알콕시, (C1-6 알킬,C1-6 알킬)N-, (C1-6 알킬,H)N-, N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, 나이트로, C1-6 알킬-S(O)2-, 카복시, 카복시-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-C1-6 알킬, C1-6 알킬-COO-, CO-N(C1-6 알킬,H)-C1-6 알킬, CO-N(C1-6 알킬,C1-6 알킬)-C1-6 알킬, CO-NH2-C1-6 알킬 및 C1-6 알킬-CO-로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 형성하고;
R5가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R6이 H 또는 C1-6 알킬이고;
R7이 C1-6 알킬이고;
R8이 C1-6 알킬인
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
R1이 C1-6 알킬; 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일; 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된, 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐 또는 인단일; 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리; 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리; 또는 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R1이 페닐, 클로로-페닐, 플루오로-페닐, 피리딘일 또는 플루오로-피리딘일인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2가 H, C1-6 알킬 또는 하이드록시-C1-6 알킬인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R2가 H, 메틸 또는 하이드록시-메틸인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리; 또는 할로겐 및 하이드록시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리를 형성하는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3 및 R4가 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵틸을 형성하는 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R4가 H인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3이 (i) H, (ii) C1-6 알킬, (iii) 아세틸아미노, C3-8 사이클로알킬, 할로겐, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 하이드록시 및 C1-6 알콕시로부터 개별적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, (iv) 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 개별적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된, 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원 방향족 단일 고리, (v) C3-8 사이클로알킬, (vi) 1 내지 4개의 하이드록시 기로 치환된 C3-8 사이클로알킬, (vii) N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, (viii) 1 내지 4개의 C1-6 알킬로 치환된, N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원 고리, 또는 (ix) -N(C1-6 알킬)2인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
R3이 1-옥세탄일-에틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 이소프로필, 모폴리노, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피릴인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
L이 -CH2-O- 또는 -CH2-NH-인 화합물. - 제 1 항에 있어서,
[5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 tert-부틸아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
(S)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(R)-3-((3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일)-메톡시)-N-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
[5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-일]-모폴린-4-일-메탄온,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N',N'-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피페리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 피롤리딘-1-일아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R 또는 S)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S 또는 R)-1-하이드록시메틸-프로필)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1S,2S)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((1R,2R)-2-하이드록시-사이클로펜틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 N,N-다이메틸-하이드라지드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-(3-부틸-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[5-메틸-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-이속사졸-4-일메톡시]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로프로필아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-메탄온,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-(3-부틸-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 사이클로부틸아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
1-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-1H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 ((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-[(E)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[(Z)-2-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일)-비닐]-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(Z)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-메탄온,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-모폴린-4-일-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
(5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{(E)-2-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일]-비닐}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 에틸아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-1-메틸-에틸)-아미드,
(5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2H-피라졸-3-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
N-이소프로필-1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-사이클로프로필-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(사이클로프로필메틸)-3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드, 및
(3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일)-메탄온
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항에 있어서,
2-메틸-5-(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 모폴린-4-일아미드,
{5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
2-메틸-5-(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메톡시)-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 이소프로필아미드,
5-[3-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
{5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-메탄온,
5-[3-(4-클로로-페닐)-5-하이드록시메틸-이속사졸-4-일메톡시]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-푸란-3-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
5-{[3-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-일메틸]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (3-메틸-옥세탄-3-일)-아미드,
2-메틸-5-[(5-메틸-3-피리딘-2-일-이속사졸-4-일메틸)-아미노]-2H-피라졸-3-카복실산 (테트라하이드로-피란-4-일)-아미드,
1-메틸-3-((5-메틸-3-(피리딘-2-일)-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-N-모폴리노-1H-피라졸-5-카복스아미드,
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드, 및
3-((3-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메틸-이속사졸-4-일)-메틸아미노)-1-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 II
R3R4NH
화학식 III
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, Y 및 L은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
R은 C1-6 알킬 또는 H이다. - 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
제 15 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
치료적으로 허용되는 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
감마-아미노부티르산(GABA) A α5 수용체와 관련된 질병 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물로서, 급성 신경학적 질환, 만성 신경학적 질환, 인지 장애, 알츠하이머병, 기억력 결핍, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 또는 인지 증상, 양극성 장애, 자폐증, 다운 증후군, 제 1 형 신경섬유종증, 수면 장애, 일주기 리듬 장애, 근위축성 측색 경화증(ALS), 후천성 면역 결핍증(AIDS) 유발성 치매, 정신병적 장애, 물질 유발성 정신병적 장애, 불안 장애, 범불안 장애, 공황 장애, 망상 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 다경색 치매, 기분 장애, 우울증, 신경정신병적 장애, 정신병, 주의력 결핍 과다행동 장애, 신경병증성 통증, 뇌졸중 또는 주의력 장애의 치료 및/또는 예방적 치료 또는 인지 향상을 위한, 약학 조성물.
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