[go: up one dir, main page]

KR100881258B1 - 살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기 - Google Patents

살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기 Download PDF

Info

Publication number
KR100881258B1
KR100881258B1 KR1020037008530A KR20037008530A KR100881258B1 KR 100881258 B1 KR100881258 B1 KR 100881258B1 KR 1020037008530 A KR1020037008530 A KR 1020037008530A KR 20037008530 A KR20037008530 A KR 20037008530A KR 100881258 B1 KR100881258 B1 KR 100881258B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
container
polymer
canister
formulation
coating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
KR1020037008530A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040012701A (ko
Inventor
앤 폴린 고드프레이
리챠드 워비
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0031502A external-priority patent/GB0031502D0/en
Priority claimed from GB0128612A external-priority patent/GB0128612D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20040012701A publication Critical patent/KR20040012701A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100881258B1 publication Critical patent/KR100881258B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/44—Valves specially adapted for the discharge of contents; Regulating devices
    • B65D83/52—Metering valves; Metering devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
    • B65D77/003—Articles enclosed in rigid or semi-rigid containers, the whole being wrapped
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/141—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant specially adapted for specific contents or propellants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/38—Details of the container body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, (B) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하는 액화된 추진제 기체 중에 현탁된, (A) 임의로 흡입 치료에 유용한 또 다른 약물과 조합된 미립자 살메테롤 지나포에이트를 필수 성분으로 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 함유하는 정량 챔버를 구비한 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터를 포함하는 용기로서, 제형이 액화된 추진제 기체보다 극성이 높은 계면활성제 및 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 밸브가 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된 하나 이상의 밀봉 개스킷을 함유하고, 정량 챔버 표면이 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공함을 특징으로 하는 용기 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기 {METERED DOSE INHALER FOR SALMETEROL XINAFOATE}
본 발명은 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있는 다량의 약제 제형, 특히 살메테롤 지나포에이트 제형을 투약하는데 사용되는 정량식 흡입기(MDI)용 용기에 관한 것이다.
4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올은 GB-A-2140800에 광범위한 기관지 확장제 중 하나로서 기술되어 있다. 또한, 상기 화합물은 살메테롤이라는 일반명으로 공지되어 있고, 이의 1-히드록시-2-나프토에이트(지나포에이트) 염은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 같은 염증성 질환의 매우 효과적인 치료제로서 널리 공지되어 왔다.
에어로졸 제형을 위한 용기는 일반적으로 밸브에 결합된 바이알 본체(캐니스터)를 포함한다. 상기 밸브는 제형이 투약되는 밸브 스템(valve stem)을 포함한다. 일반적으로 밸브는 추진제가 용기에서 새어 나가는 것을 방지하는 밸브 스템의 왕복 이동을 가능하게 하는 고무 밸브 실(seal)을 포함한다. 정량식 흡입기는 매 작동마다 정량된 에어로졸 제형을 피전달자에게 전달하도록 설계된 밸브를 포함한다. 상기 정량 밸브는 일반적으로 매 작동마다 정확한 소정량을 투여할 것을 목적으로 하는 정해진 부피를 갖는 정량 챔버를 포함한다.
정량 밸브는 밸브를 통하여 추진제가 새어 나가는 것을 방지하기 위하여 개스킷(gasket)('실(seal)'로도 공지됨)을 포함한다. 개스킷은, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 흑색 및 백색 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌과 같은 적합한 탄성중합체 물질을 포함할 수 있다.
MDI에서 사용되는 밸브는 에어로졸 산업에서 널리 공지된 제조업자로부터 구입가능하다(예를 들어, Valois, France(eg. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, United Kingdom(eg. BK300, BK356, BK357) and 3M-Neotechnic Limited, United Kingdom(eg. Spraymiser™)). 정량 밸브는 약제학적 에어로졸 제형을 전달하기에 적합한 시판되는 캐니스터 예를 들어, 알루미늄 캐니스터와 같은 금속 캐니스터와 결합되어 사용된다.
상기 기술된 바와 같은 밸브 개스킷이 혼입된 MDI는 추진제 11(CCl3F), 추진제 114(CF2ClCF2Cl) 및 추진제 12(CCl2F2) 또는 이들의 혼합물과 같은 클로로플루오로카본 추진제를 이용하여 적절히 수행한다. 그러나, 이들 추진제는 성층권 오존의 파괴를 유발하는 것으로 여겨지고 있어, 소위 "오존-친화적" 추진제를 사용하는 약제용 에어로졸 제형을 제공할 필요성이 있다.
통상적인 클로로플루오로카본 추진제에 비교하여 최소의 오존 고갈 효과를 갖는 것으로 여겨지는 부류의 추진제로는 하이드로플루오로알칸(HFA), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판(HFA 227) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 그러나, 새로운 부류의 추진제를 사용하여 제조된 약제학적 에어로졸 제형을 안정화시키는 것과 관련된 문제점을 갖는다.
약제학적 에어로졸 제형은 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 일부 용액 제형은 그 안에 담겨지는 약제 물질이 보다 분해되기 쉽다는 단점을 가지고 있다. 또한, 치료적 프로파일에 영향을 미치는 점적의 크기를 조절하는 것에 대한 문제점도 존재한다. 이러한 이유로, 일반적으로 현탁액이 바람직하다.
현탁액 에어로졸 제형은 일반적으로 미립자 약제, 하나 이상의 액체 추진제, 임의로 보조 추진제(co-propellant) 및 임의로 용매 또는 계면활성제와 같은 애쥬번트를 포함한다. 에어로졸 제형은 캐니스터 내의 압력 하에 존재한다. MDI와 같은 에어로졸 디바이스의 효력은 폐의 적당한 부위에 투여량을 투여하는 기능이다. 이러한 침착은 여러가지 인자에 의해 영향받으며, 이중 가장 중요한 인자중 하나는 공기역학적 입자 크기이다. 에어로졸 제형 중의 고체 입자 및/또는 점적은 질량 평균 공기역학적 직경(MMAD, 질량 공기역학적 직경이 고르게 분포되어 있는 직경)에 의해 특징될 수 있다.
현탁액 제형에 있어서, 대체로 입자 크기는 제조 동안에 고체 약제가 일반적으로 미분화(micronization)에 의해 감소되는 크기에 의해 조절된다. 그러나, 현탁된 약물이 추진제 중에서 조금이라도 용해성이 있다면, 오스트왈드 리페닝(Ostwald Ripening)으로 공지된 공정은 입자 크기를 성장시킬 수 있다. 또한, 입자는 응집하거나, 예를 들어, 캐니스터 또는 밸브와 같은 MDI의 일부에 부착하는 경향을 가질 수 있다. 추가로, 약물은 특히 장기간 저장되는 동안에 밸브의 고무 요소에 흡수되는 경향을 가질 수 있다. 특히, 미세한 입자가 우선적으로 흡수될 수 있다. 오스트왈드 리페닝 효과 및 특히 약물 투여는 특히 소량으로 제형화될 필요가 있는 강력한 약물(살메테롤 지나포에이트를 포함하여)에 특히 심각할 수 있다.
상기 언급된 문제는 알코올, 알칸, 디메틸 에테르, 계면활성제(플루오르화된 계면활성제 및 플루오르화되지 않은 계면활성제, 카르복실산, 폴리에톡실레이트 등을 포함함)과 같은 하나 이상의 애쥬번트, 및 예를 들어 EP0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 및 WO91/14422에 공개된 바와 같은 잠재적인 오존 손상을 최소화하기 위한 소량의 통상적인 클로로플루오로카본 추진제의 첨가에 의해 다루어져 왔다.
부형제를 첨가하지 않은 살메테롤 지나포에이트의 제형이 WO93/11743에 기술되어 있다.
또한, WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 및 WO96/32099는, 임의로 하나 이상의 비플루오로카본(non-fluorocarbon) 중합체와 선택적으로 조합된 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅된 에어로졸 캐니스터를 개시하고 있다.
MDI로부터 환자에게 전달되는 에어로졸 약제의 처방된 용량이 일관되게 제조자에 의해 요구되는 규격을 만족시키고 FDA 및 다른 규제 당국의 규정을 따르는 것이 필수적이다. 즉, 캔으로부터 전달되는 모든 용량은 좁은 오차범위 내에서 동일해야 한다. 따라서, 제형이 생성물의 수명 내내 투여되는 용량이 실질적으로 균질한 것이 중요하다. 또한, 분산액의 농도가 장기간 보관된 경우에도 그다지 변화하지 않는 것이 중요하다.
규제 당국의 허가를 얻기 위해서는 약제학적 에어로졸 제형의 제품은 엄격한 규격을 만족시켜야 한다. 통상적으로 규격을 결정하는 하나의 파라미터는 미세 입자 질량(FPM)이다. 이는 특정 범위, 통상적으로 5마이크론 미만의 직경을 가지는 약물 입자의 양에 근거하여, 내부 폐 예를 들어, 작은 세기관지 및 폐포에 도달할 수 있는 약물 물질의 양을 평가하는 수단이다.
MDI의 1회 작동의 FPM은 표준 HPLC 분석에 의하여 측정될 경우에 앤더슨 캐스케이드 임팩션 스택(Andersen Cascade Impaction Stack)의 단계 3, 4 및 5에서 침전된 약물 물질의 양의 합에 근거하여 계산될 수 있다.
MDI로부터 투약되는 모든 용량에 대한, 약제학적 에어로졸 제형의 FPM은 MDI가 장기간 동안 보관된 후에도 정해진 규격 내인 것이 중요하다.
임의의 이론으로 구속하고자 하는 바는 아니지만, 현탁액 중의 약물의 농도와 투약되는 용량은 다수의 경우에 있어서(특히, 미립자 살메테롤 지나포에이트 및 HFA 제형에 있어서) 시간에 따라 밸브의 고무 성분으로의 약물의 흡착을 감소시킬 수 있다는 것이 발명자에 의해 전제된다. 이는 캔의 약물 총량(TDC)에서의 감소로서 관찰될 수 있다. 이러한 과정은 물이 제형에 이입됨으로써 가속화될 수 있다.
상기 가정은, 표 1에 도시한 바와 같이 40℃ 및 75% 상대습도, 및 40℃ 및 20% 상대습도에서 보관된 통상적인 MDI 중의 살메테롤 지나포에이트 HFA 134a 에어로졸 제형을 사용하는 연구에 의해 지지되었다.
또한, 증거로부터 FPM 및 몇몇 미립자 에어로졸 제형 예를들어, 살메테롤 지나포에이트 HFA 134a 제형의 평균 용량은 제형내로의 수분의 이입 및/또는 침착 및/또는 흡착으로 시간에 따라 감소하고, 이는 MDI의 성능 결함의 원인이 된다는 것을 알 수 있다.
40℃ 및 75% 상대습도에서 보관된 통상적인 MDI 중의 살메테롤 지나포에이트 HFA 134a 에어로졸 제형의 FPM에 대한 효과가 표 2 및 표 4에 기재되어 있다. 표 3 및 표 5로부터 40℃ 및 75% 상대습도에서 보관될 경우에 통상적인 MDI로부터 전달된 평균 용량이 시간에 따라 현저히 감소함을 알 수 있다.
또한, 그 밖의 밸브 요소, 특히 정량 챔버에 대한 약물 입자의 침착은 특히 작동 수를 급격히 증가시키게 되는, 투약 용량에서의 비일관성과 같은, 관찰되는 제형의 안정성 문제에 기여할 수 있다.
침착에 대한 문제는 특히 부형제를 첨가하지 않은 에어로졸 제형이 추진제, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA 227)을 기재로 하여 사용되고, 에어로졸의 저장 기간이 증가할 것으로 여겨지는 경우, 특히 고온 및/또는 고습에서 저장되는 경우에 악화된다.
놀랍게도, HFA 추진제에 현탁된 미립자 약제, 예를 들어, HFA 추진제의 현탁액 중의 살메테롤 지나포에이트의 현탁액 농도, 용량, 및 FPM이 밸브 요소(들)로의 침착을 감소시키고, 고무 요소로의 약물 흡착을 감소시키고/거나, 특정 밸브 물질을 사용함으로써 저장 및 사용 동안에 제형으로의 수분 이입을 효과적으로 조절함으로써 안정화될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은,
(B) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하는 액화된 추진제 기체 중에 현탁된,
(A) 임의로 흡입 치료에 유용한 또 다른 약물과 조합된 미립자 살메테롤 지나포에이트를 필수성분으로 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담기 위한 정량 챔버를 구비한 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터를 포함하는 용기로서, 제형이 계면활성제 및 액화된 추진제 기체보다 극성이 큰 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 밸브가 실질적으로 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM) 중합체로부터 구성된 하나 이상의 밀봉 개스킷을 함유하고, 정량 챔버 표면이 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공함을 특징으로 하는 용기를 제공한다.
바람직하게는, 상기 제형은 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물 중에 현탁된, 임의로 흡입 치료에 유용한 또 다른 약제와 조합된 미립자 살메테롤 지나포에이트로 구성될 것이다.
보다 바람직하게는, 액화된 추진제 기체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다.
본 발명자들은, 특히, 살메테롤 지나포에이트에 있어서 전달되는 용량 및 FPM이 저장, 특히 고온 및 고습 조건 하에서 저장된 후 감소되는 경우에, 실질적으로 EPDM의 중합체로부터 구성된 하나 이상의 개스킷을 사용함으로써 개선될 수 있다는 경향이 관찰되었음을 발견하였다. 그러나, 투여 용량 및 FPM의 절대값이 현격히 증가되지 않는다. 그러므로, 환자들이 각각의 투여시기에 올바른 용량을 투여받도록 하기 위해서는, 디바이스는 제형이 과량의 약물, 때때로 "과용량"을 함유하여 손실에 대해 보상하여야 한다. 유리하게는, 이러한 개스킷이, 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하는 정량 챔버와 함께 사용되는 경우, 환자에게 입수될 수 있는 약물의 절대 용량은 상승되고, 동시에 전달되는 용량 및 FPM에서의 안정화도 유지되거나 개선된다. 이것은 약제 라벨 상의 유효한 요구되는 용량 전부를 수용하는 환자에게 유리하고, FDA 및 그 밖의 규제 당국의 엄격한 기준을 보다 잘 만족시킬 것이다. 또한, 생성물의 소모가 감소되기 때문에 경제적인 이점이 있다.
추가로, 물은 정량 챔버의 플루오르화된 표면으로부터 반발되어, 시간에 따라 제형으로의 수분 이입이 감소됨으로써, 이것의 바람직하지 않은 효과를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 특별한 일면은, 밸브가 실질적으로 EPDM 중합체로 구성된 캔/목부 밀봉 개스킷(can/neck sealing gasket)(3)에 의해 캐니스터에 밀봉되는, 상기 기재된 바와 같은 용기에 관한 것이다.
특히 바람직한 것은, 정량 밸브가 벽 및 상부(12) 및 하부(9) 밀봉 개스킷에 의해 정해지는 정량 챔버(4)를 포함하고, 개스킷을 통해 밸브 스템(7 및 8)을 통과하는 상기 기재된 용기로서, 상기 두개의 밀봉 개스킷은 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성되고, 정량 챔버 표면이 그 안에 담겨질 수 있는 제형에 실질적으로 플루오르화된 표면을 제공한다.
또한, 특히 바람직한 것은, 밸브가 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된 캔 밀봉 개스킷(3)에 의해 캐니스터에 밀봉되고, 하부(9) 밀봉 개스킷이 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된 상기 기술된 바와 같은 용기이다.
가장 바람직하게는, 상기 정량 밸브내 모든 밀봉 개스킷은 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된다.
상기에서, 용어 "EPDM의 중합체" 및 "EPDM 중합체"는 서로 교체가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 밀봉 개스킷은 목부/캐니스터 개스킷 및/또는 하부 밀봉 개스킷 및/또는 상부 밀봉 개스킷을 의미하는 것으로 이해해야 할 것이다.
도 1은 밸브가 아래쪽을 향하고 있는 MDI 단면도의 일부를 보여준다. 상기 개스킷은 캔/목부 실(3), 하부 정량 챔버 실(9) 및 상부 정량 챔버 실(12)로 표시된다. 정량 챔버는 (4)로 표시되며, 스템은 (7) 및 (8)로 표시된다.
도 2는 MDI 밸브의 또 다른 단면도를 나타낸다.
HFA 추진제 중의 미립자 약제의 에어로졸 제형에 사용하기 위한 밸브내 개스킷 물질로서 사용되는 경우에, EPDM 중합체는 통상의 재료로 제조된 개스킷과 비교하여 개스킷 상에 약물 입자의 침착을 감소시킨다.
추가로, EPDM 중합체 성질은 약물의 고무로의 흡착과 관련하여 통상적으로 사용되는 재료에 비해 우수한 것으로 밝혀졌다.
또한, EDPM 중합체는 하이드로플루오로카본을 함유하는 약제학적 에어로졸 제형으로의 수분 이입 조절과 관련하여 보다 우수한 특성을 가질 수 있다. 이것은 EPDM 중합체의 개스킷을 갖는 MDI 중의 살메테롤 지나포에이트 HFA 134a 제형이 6개월 이하의 기간 동안 40℃ 및 75%의 상대습도로 저장된 경우에서도 사용 초기에서 안정한 FPM 및 전달 용량을 가짐을 보여주는 표 2에 기재되어 있다.
표 3 및 표 5는, 밸브 개스킷이 EPDM 중합체로 구성된 살메테롤 지나포에이트 HFA 134a 제형에 의해 예시된 제형의 개선된 안정성을 추가로 지지하는 사용 초기 동안의 평균 용량 데이타 및 용량 범위 데이타를 제공한다.
또한, 상기 물질은 분해 및/또는 뒤틀림에 대해 보다 저항성 있고 하이드로플루오로카본 함유 제형에 보다 안정하기 때문에 EPDM 중합체의 개스킷의 수명은 통상적인 개스킷의 수명보다 더 긴 것으로 보인다. 따라서, EPDM 중합체의 이점은 디바이스의 기능이 손상되지 않고 제품이 사용되는 내내 유지된다.
EPDM 중합체는 웨스트 앤드 파커 실(West and Parker Seals, USA)을 포함하는 다양한 공급원으로부터 구입가능하다.
본 명세서에서 사용된 경우에 EPDM 중합체로 실질적으로 제작된 개스킷은 90% 초과의 EPDM 중합체, 특히 95% 초과의 EPDM 중합체, 특히 99% 초과의 EPDM 중합체로 구성된 개스킷을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명은 정량 챔버가 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하는 상기 기재된 바와 같은 용기에 관한 것이다. 이는 유리하게는, 통상적으로 시판되는 밸브와 비교하여, 살메테롤 지나포에이트 HFA 제형과 같은 에어로졸 HFA 제형과 함께 사용되는 경우에 정량 챔버 상의 약물 침착이 감소된다.
상기 정량 챔버는 나일론, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 PBT(폴리에스테르), 아세탈 (폴리옥시메틸렌) 및 테레부티렌 테레프탈레이트(TBT) 등과 같은 통상적으로 사용되는 플라스틱 재료, 또는 제형과 함께 사용하기에 적합한 금속 재료, 예를 들어, 스테인레스강 또는 알루미늄과 같은 적합한 특성을 갖는 임의의 재료로 구성될 수 있다.
정량 챔버(특히 플라스틱 재료로 구성되는 경우)는 바람직하게는 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리된다.
바람직하게는, 표면 처리는 높은 비율의 수소가 불소 또는 이들의 혼합물로 치환된, 퍼플루오로시클로알칸을 포함하는 C1-10퍼플루오로알칸; C2-10퍼플루오로알켄; 플루오로시클로알칼 또는 플루오로알켄을 포함하는 플루오로알칸과 같은 고도로 플루오르화된 소분자에 의한 플라즈마 코팅 공정을 포함할 것이다. 추가로, 플루오르화된 분자 또는 이들의 혼합물은 임의로 하나 이상의 비플루오로카본 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 특히 바람직한 소분자에는 C1-10퍼플루오로알칸이 포함된다.
상기 플라즈마 코팅은, 상기 재료내 수소 이온을 불소 이온으로 상호치환시킴으로써 재료 표면을 중합화시키거나 직접 개질시킴으로써 밸브 요소, 바람직하게는 정량 챔버의 표면 상에 적재된 플루오르화된 중합체를 포함할 수 있다. 상기 코팅 공정은 일반적으로 주위 온도에서 진공하에 수행된다. 코팅되어야 하는 요소가 배기된 챔버내에 배치된다. 불소 단량체 또는 불소 공급원이 조절된 양으로 챔버에 도입된다. 플라즈마는 챔버내에서 연소되고, 선택된 전력 셋팅으로 소정 시간 동안 유지된다. 상기 처리의 종료시, 플라즈마는 소멸되고, 챔버를 플러싱하고, 생성물을 회수한다. 중합화 공정에 있어서, 플라즈마 중합체의 얇은 층은 밸브 요소, 바람직하게는 정량 챔버의 표면, 또는 코팅되어야 하는 밸브의 다른 표면에 결합될 것이다.
플라즈마 중합을 위해, 일반적으로 온도 범위는 약 20 내지 약 100℃가 사용 될 수 있다.
상기 요소, 특히 정량 챔버의 표면은, 표면으로의 코팅 부착을 개선시킴으로써 표면의 보다 효율적인 코팅을 촉진시키도록 활성화를 필요로 할 수 있다.
바람직하게는, 플라즈마 코팅되어야 하는 요소는 사전처리되어 임의의 표면 오염물질을 제거하고/하거나 표면을 활성화시킬 것이다. 이것은 예를 들어, 산소 또는 아르곤과 같은 에칭 기체로 상기 요소를 처리함으로써 달성될 수 있다. 이러한 공정에서, 라디칼은 도포되는 플라즈마 코팅에 결합하는데 보다 이바지하는 요소 표면 상에 극성 기를 생성시키는 저압 산소 플라즈마 환경에 노출되는 플라스틱 또는 금속 기판, 예를 들어 요소와 반응한다.
다르게는, 정량 챔버(특히, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 플라스틱 재료로 구성되는 경우에)는 플루오로플라즈마 코팅을 위해 상기 기술된 공정과 유사한 공정을 사용하여 디메틸 실록산과 같은 실록산으로 표면 처리될 수 있다.
다르게는, 정량 챔버는 적합한 실질적으로 플루오르화된 재료로 구성됨으로써 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공한다. 적합한 플루오르화된 재료로는 플루오르화된 중합체/공중합체 또는 이들의 혼합물, 또는 아세탈, 폴리에스테르(PBT)와 같은 밸브의 제작에 통상적으로 사용되는 플루오르화되지 않은 중합체와 플루오르화된 중합체의 혼합물이 포함된다. 적합한 플루오르화된 중합체의 예로는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 에틸렌테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리비닐디엔플루오라이드(PVDF), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA), 폴리비닐플루오라이드(PVF), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 플루오르화된 에틸렌프로필렌(FEP) 등이 포함된다. 적합한 공중합체로는 테트라플루오로에틸렌(TFE)와 PFA의 공중합체, TFE와 헥사플루오로프로필렌(HFP)와의 공중합체(DYNEON으로부터 FEP 6107 및 FEP 100으로 구입할 수 있음), VDF와 HFP와의 공중합체(Viton A로서 구입할 수 있음), TFE와 퍼플루오로(프로필 비닐 에테르)와의 공중합체(DYNEON으로부터 PFA 6515N으로서 입수할 수 있음), TFE, 헥사플루오로프로필렌 및 비닐리덴 플루오라이드의 혼합물(blend)(DYNEON으로부터 THV 200G로 입수할 수 있음) 등이 포함된다.
그러나, 플루오르화된 중합체를 포함하고, 본 발명에 따른 흡입기에 사용하기 위한 밸브를 제조하는데 사용될 수 있는 임의의 시판되는 중합체, 공중합체 또는 이들의 혼합물이 적합할 수 있음을 주지하여야 한다. 중합체 및/또는 공중합체의 혼합물의 예로는 예를 들어, 80중량% 이하의 플루오르화된 중합체, 임의로 40중량% 이하의 플루오르화된 중합체, 임의로 20중량% 이하의 플루오르화된 중합체 또는 임의로 5중량% 이하의 플루오르화된 중합체를 포함한다. 바람직하게는, PTFE, PVF 및 PCTFE로부터 선택된 플루오르화된 중합체는 플루오르화되지 않은 중합체와의 혼합물로서 사용된다. 예를 들어, 적합한 재료는 5% PTFE/아세탈 혼합물인 HOSTAFORM X 329™(Hoechst), 20% PTFE/아세탈 혼합물, PTFE/PBT 혼합물(예를 들어, LNP WL4040), PTFE/PBT/실리콘 혼합물(예를 들어, LNP WL4540)인 HOSTAFORM C 9021TF이다.
본 발명에 사용된 플루오르화된 중합체 및 이들의 혼합물은 통상적인 방법으로, 예를 들어, 사출 성형, 플라스틱 성형 등에 의해 성형될 수 있다.
다르게는, 정량 챔버(특히, 알루미늄 또는 스테인레스 강과 같은 금속 재료로 구성되는 경우)는 하기의 단량체 유닛중 하나 이상으로 이루어진 플루오로카본 중합체를 포함하는 플루오로카본 중합체를 사용하는 통상적인 기법에 의해 코팅될 수 있다: 테트라플루오로에틸렌(PTFE), 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP), 퍼플루오로알콕시알칸(PFA), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 비닐리덴플루오라이드(PVDF) 및 클로르화된 에틸렌 테트라플루오로에틸렌. 퍼플루오로카본 중합체, 예를 들어, PTFE, PFA 또는 FEP와 같은 불소 대 탄소의 비가 비교적 높은 플루오르화된 중합체가 바람직할 수 있으며, 특히 PTFE 및 FEP로부터 선택된 중합체가 바람직하다.
정량 챔버는, 예를 들어 폴리아미드, 폴리이미드, 폴라아미드이미드, 폴리에테르술폰, 폴리페닐렌 술파이드, 및 아민-포름알데히드 열경화 수지와 같은 플루오르화되지 않은 중합체와 임의로 블렌딩되는 플루오르화된 중합체로 코팅됨으로써 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 처리될 수 있다. 이러한 첨가된 중합체된 종종 중합체 코팅의 기재로의 부착력을 개선시킨다. 바람직한 중합체 혼합물는 PTFE/FEP/폴리아미드이미드/PTFE/폴리에테르술폰(PES) 및 FEP-벤조구안아민이다. 가장 바람직한 중합체 코팅은 PTFE와 PES의 혼합물이다. 순수한 FEP의 코팅 또한 상당히 고려해 볼 만하다.
이러한 코팅을 예를 들어, 알루미늄 또는 스테인레스강과 같은 금속에 도포시키는 기술은 금속이 코일 스톡(coil stock)으로서 사전코팅되고, 경화된 후 캔 형태로 스탬핑되거나 드로우잉되는 것이다. 이 방법은 2가지 이유로 다량 제조에 아주 적합하다. 첫번째는, 코팅 코일 스톡 분야는 잘 개발되어 있으며, 여러 제작자들은 금속 코일 스톡을 높은 기준의 균일성과 광범위한 두께로 맞춤 코팅할 수 있다. 둘째로, 사전코팅된 스톡은 코팅되지 않은 스톡을 드로우잉하거나 스탬핑하는데 사용되는 사실상 동일한 방법에 의해 고속으로, 그리고 높은 정밀도로 스탱되거나 드로우잉될 수 있다.
다른 코팅 기술로는 정전기 건조 분말 코팅 또는 플루오르화된 중합체/중합체 혼합물 코팅 제형을 갖는 사전성형된 MDI 요소를 분무하고 경화시키는 것이 포함된다. 사전성형된 MDI 요소는 또한 플루오로카본 중합체/중합체 혼합물 코팅 제형중에 침지되고, 경화되고, 이에 따라 안쪽 및 바깥쪽이 코팅될 수 있다. 플루오로카본 중합체/중합체 혼합물 제형은 또한 MDI 요소내에 부어진 후, 내측에 중합체 코트를 남기고 배출될 수 있다.
적합한 경화 온도는 사용되는 코팅 및 코팅 방법에 따라 선택된 중합체 혼합물에 의존한다.
그러나, 코일 코팅 및 분무 코팅에 있어서, 일반적으로 중합체 융점보다 높은 온도, 예를 들어, 약 20분이하, 예컨대 5 내지 10분(예컨대 8분), 또는 필요에 따른 시간 동안 융점보다 약 50℃ 높은 온도가 요구된다. 상기 언급된 바람직한, 그리고 특히 바람직한 중합체 혼합물에 있어서, 경화 온도는 약 300℃ 내지 약 400℃, 예를 들어 약 350℃ 내지 380℃의 범위가 적합하다.
상기 요소가 코팅된 후 경화되는 경우, 기판 요소가 이러한 공정을 견뎌낼 수 있는 강화된 재료로부터 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일면은 정량 챔버의 표면 처리가 임의로 비플루오로카본 중합체와 함께 플루오로카본 중합체의 코팅을 도포하는 공정을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 용기를 제조하는 방법에 관한 것이다.
대조적으로, 또 다른 중합체 코팅은 중합체 화합물 용액을 함유하는 처리 탱크에 침지 또는 욕침적(bath immersing)될 수 있는 요소 상에 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 요소는 1시간 이상 동안, 예를 들어 12시간 동안 실온에서 상기 용액 중에서 침적되어, 내부 및 외부 둘모두가 처리된다.
처리된 요소는 바람직하게는 용매로 세척되고 임의로 진공 하에 고온, 예를 들어 50 내지 100℃에서 건조된다.
적합한 코팅 재료의 예로는 카르복실, 에스테르, 아미드, 히드록실, 이소시아네이트, 에폭시, 실란, 예를 들어, -CONR2R3(여기에서, R2 및 R3는 독립적으로, 무엇보다도 수소로부터 선택된다) 또는 실릴 에테르(예를들어, SiRt(OR)3-t )와 같은 코팅을 기판에 고정시킬 수 있는 작용기를 갖는 퍼플루오로폴리에테르를 포함하는, USP 4,746,550(본원에서 참고문헌으로 인용됨)에서 기술된 바와 같은 일반식 Rf-O(C3F6O)m(CFX)n-CFX-Y-Zp를 갖는 작용화된 말단기를 갖는 플루오로폴리에테르, 또는 USP 6,071,564에 기술된 바와 같은 타입 -CF2CH2OH, -CF2CFXCH2OH(여기에서, X는 Cl 또는 F이다) 또는 -CF(CF3)CH2OH의 히드록실 작용기를 갖는 플루오로폴리에테르; USP 3,492,374(본원에서 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 바와 같은 화학식[XCF2CF2O(CFXCF2O)xCFXCH2O]2PO(OM)의 인산 에스테르 또는 EP 0 687 533(본원에서 참고문헌으로 인용됨)에 기술된 바와 같은 화학식[Rf-O-CFY-L-O]mP=O(O-Z+)3-m의 인산 모노에스테르를 포함하며, 상기에서 L은 이가 유기기이고; m은 1이고, Y는 -F 또는 -CF3이고, Z+는 H+, M+(M은 알칼리 금속임), N(R)4 +(R은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬임)으로부터 선택되고; Rf는 폴리퍼플루오로알킬렌옥사이드 사슬이다.
상기 기술된 바와 같은 플루오로에테르는, 임의로 브릿징 기, (CH2CH2)q(q는 1 내지 6의 정수임)를 통해 퍼플루오로알킬기, -CF2, -CF2CFX(X는 Cl 또는 F임) 또는 CF(CF3)에 직접 연결된 -CH2OH 말단을 갖는 일작용성 플루오로폴리에테르와 함께 사용될 수 있다.
또한, 다른 적합한 코팅 재료로는 분자량이 1600 내지 1750인 퍼플루오로폴리옥시알칸의 실란 유도체인 고분자 화합물 및 하기 화학식의 화합물이 포함된다:
R1-(CH2)y-CF2O-(C2F40)x-(CF 2O)yCF2-(CH2)w-R1 (I)
상기 식에서, R1은 -(OCH2-CH2)z-OPO(OH)2(여기에서, x, y 및 z은 화합물의 분자량이 900 내지 2100이 되도록 선택되며, v 및 w는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다)를 포함한다.
또한, 본 발명은 밸브 스템이 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하는 상기 기재된 바와 같은 용기에 관한 것이다.
플라즈마 코팅되는 스템은 임의로 표면 오염물질을 제거하고/하거나 표면을 활성화시키도록 사전처리될 수 있다.
다르게는, 스템은 코팅이 상기와 같이 도포된 후에 경화를 필요로 하는 경우에, 임의로 비플루오로카본 중합체와 함께 플루오로카본 중합체를 사용하는 통상적인 기술에 의해 코팅될 수 있다.
추가로, 스템은 정량 챔버에 대해 상기 기술된 바와 같이 50 내지 100℃의 온도에서 건조를 필요로 하는 플루오로카본 중합체를 사용하는 공정에 의해 코팅될 수 있다.
다르게는, 상기 스템은 적합한 플루오르화된 재료로 구성됨으로써 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공한다.
정량 챔버에 대해 상기 기술된 유사한 공정 및 재료가 본 발명에 따른 밸브 스템을 제조하는데 적합하다.
바람직하게는, 실질적으로 플루오르화된 표면은 스템의 표면 처리로부터 초래될 것이다. 가장 바람직하게는, 표면 처리는, 상기 기재된 바와 같이 수소의 많은 비율이 불소 또는 이들의 혼합물로 치환된 플루오로시클로알칸을 포함하는 C1-10 퍼플루오로알칸; C2-10퍼플루오로알켄; 플루오로시클로알칸 또는 플루오로알켄을 포함하는 플루오로알칸과 같은 고도로 플루오르화된 경량 분자에 의한 플라즈마 코팅 공정을 포함할 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용기는 알루미늄으로 이루어진 캐니스터이다.
바람직하게는, 캐니스터는 또한 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형을 향해 제공한다.
바람직하게는, 캐니스터는 표면 처리되어 실질적으로 플루오르화된 표면을 그 안에 담겨진 제형에 제공한다.
보다 바람직하게는, 캐니스터는 예를 들어, 상기 언급된 재료를 사용하여, 임의로 비플루오로카본 중합체와 조합된 플루오로카본 중합체로 코팅하여 표면 처리된다. FEP 및 PTFE로부터 선택된 플루오로카본 중합체가 캐니스터의 표면 처리에 특히 바람직하다. FEP가 특히 바람직하다. PTFE와 PES의 중합체 혼합물 또한 특히 바람직하다.
캐니스터의 표면 처리는 밸브 요소에 대해 상기 기술된 것과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 살메테롤 지나포에이트는 단독 약제이다. 그러나, 살메테롤 지나포에이트와 함께 본 발명에 따른 에어로졸 제형에 투여될 수 있는 약물은 예를 들어, 항알러지제, 예를 들어 크로모글리케이트(예컨대, 나트륨 염으로서), 케토티펜 또는 네도크로밀(예컨대 나트륨 염으로서); 항염증성 스테로이드, 예를 들어, 베클로메타손(예컨대, 디프로피오네이트로서), 플루티카손(예컨대, 프로피오네이트로서), 플루니솔리드, 부데소니드, 로플레포니드, 모메타손(예컨대, 푸로에이트로서), 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드; 항콜린제, 예를 들어, 이프라트로퓸(예를 들어, 브로마이드로서), 티오트로퓸, 아트로핀 또는 옥시트로퓸 및 이들의 염과 같은 흡입 치료에 유용한 임의의 약물을 포함한다. 경우에 따라, 약제가 염의 형태(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염으로서)로 또는 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르)로서 또는 용매화물(예를 들어 수화물)로서 사용되어 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/하거나 추진제 중의 약제의 용해도를 최소화시키는데 사용될 수 있다는 것은 당업자들에게는 자명할 것이다.
살메테롤 지나포에이트와 함께 사용되는 가치 있는 특정 약제로는 플루티카손 프로피오네이트 또는 이프라트로퓸 브로마이드가 포함된다.
본원에서 기술된 용기 및 밸브는 또한 예를 들어, 수분 이입에 대한 민감성, 약물 침착 및 그 밖의 약물 손실로 인한, 유사한 제형의 문제점을 제공하는 살메테롤 지나포에이트를 포함하지 않는 약제를 담는데에도 적합할 수 있다. 일반적으로, 이러한 문제점은 낮은 용량으로 투여되는 강력한 약제에 대해 특히 심각하다. 이들 약제의 예로는 살메테롤 및 이들의 염, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모테롤 및 이들이 염이 포함된다. 다른 예의 약제로는 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 나트륨 크로모글리케이트, 알부테롤 및 이들의 염, 및 이들의 배합물이 포함된다.
약제는 라세미체의 형태로 또는 순수한 이성질체의 형태로, 예를 들어 R-살메테롤 또는 S-살메테롤로 사용될 수 있다.
미립자(예를 들어, 미분화된) 약제의 입자 크기는 에어로졸 제형의 투여시 실질적으로 약제 전부가 폐로 흡입될 수 있도록 되어야 하고, 이에 따라 100마이크론 미만, 요망하게는 20마이크론 미만, 바람직하게는 1 내지 10마이크론, 예를 들어 1 내지 5마이크론이다.
제형 중 약제의 농도는 일반적으로 0.01 내지 10%, 예컨대 0.01 내지 2%, 특히 0.01 내지 1%, 더욱 특히 0.03 내지 0.25%w/w이다. 살메테롤 지나포에이트가 단독 약제로 사용되는 경우, 이것의 제형 중 농도는 일반적으로 0.03 내지 0.15%w/w일 것이다.
본 발명의 제형은 대기권 오존의 파괴를 유발할 수 있는 성분을 전혀 함유하지 않는 것이 바람직하다. 특히, 본 발명의 제형은 CCl3F, CCl2F2 및 CF3CCl3과 같은 클로로플루오로카본을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형은 포화된 탄화수소, 예를 들어, 프로판, n-부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이소펜탄 또는 디알킬 에테르, 예를 들어, 디메틸 에테르와 같은 휘발성 애쥬번트를 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 제형은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. "실질적으로 함유하지 않는"은 일반적으로 약제 중량을 기준으로 하여 평균적으로 0.01% w/w 미만, 특히 0.0001% 미만을 함유하는 것으로 이해해야 될 것이다.
본 발명의 제형은 임의의 극성 애쥬번트, 예를 들어, C2-6 지방족 알코올 및 폴리올(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 이들의 혼합물)을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. "실질적으로 함유하지 않는"은 일반적으로 약제 중량을 기준으로 하여 평균적으로 0.01% 미만, 특히 0.0001% 미만을 함유하는 것으로 이해해야 될 것이다. 극성은 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제 0327777호에 기재된 바와 같은 방법에 의해 측정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일면에서는 미립자 약제 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물의 액화된 추진제 기체를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담기 위한 용기를 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 에어로졸 제형은 미립자 약제 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물의 액화된 추진제 기체로 구성되거나, 이들을 필수 성분으로 포함한다.
가장 바람직하게는, 추진제 기체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다.
용어 "정량식 흡입기" 또는 MDI는 캐니스터, 캐니스터를 덮고 있는 고정 캡 및 캡안에 있는 제형 정량 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적합한 채널링(channelling) 디바이스를 포함한다. 적합한 채널링 디바이스는 예를 들어, 밸브 작동기 및 관형 또는 원뿔통로를 포함하고, 이를 통해 약제가 충전된 캐니스터로부터 정량 밸브를 거쳐 환자의 코 또는 입, 예를 들어 마우스피스 작동기에 전달될 수 있다.
MDI 캐니스터는 일반적으로, 임의로 산화피막 처리되거나 락커-코팅되고/되거나 플라스틱 코팅(예를 들어, 본원에서 참고 문헌으로 인용되는 WO 96/32150에서는 캔의 내표면 일부 또는 전부가 임의로 하나 이상의 비플루오로카본 중합체와 조합된 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅됨)될 수 있는 플라스틱 또는 플라스틱 코팅 유리병 또는 바람직하게는 금속 캐니스터(예를들어 알루미늄 또는 이의 합금)와 같이 사용되는 추진제의 증기압을 견딜 수 있는 용기를 포함한다.
캡은 초음파 용접 또는 레이저 용접과 같은 용접, 스크류 핏팅(screw fitting) 또는 크림핑(crimping)을 통해 캐니스터에 고정될 수 있다. 본원에서의 MDI는 당 분야의 방법에 의해 제조될 수 있다[참조예: Byron, 상기 문헌 및 WO 96/32150]. 바람직하게는, 캐니스터는 캡 어셈블리로 맞쳐지고, 제형 정량 밸브가 캡내에 위치하고 캡은 적소에서 크림핑된다.
본 발명의 추가의 일면은 정량식 흡입기와 같은, 액체로서 추진제를 유지하는데 요구되는 압력을 견딜수 있고, 상기 기재된 바와 같은 에어로졸 제형을 담을 수 있는 상기 기재된 바와 같은 밀봉된 용기에 관한 것이다.
본 발명의 제형은 예를 들어, 음파분쇄 또는 고전단 혼합기의 보조 하에 적절한 용기에서 선택된 추진제 중에 약제를 분산시켜 제조될 수 있다. 이러한 공정은 조절된 습도 조건 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학적 및 물리적 안정성 및 약제학적 허용성은 당업자들에게 널리 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 성분들의 화학적 안정성은 예를 들어, 생성물을 오랜 시간 저장한 후에 HPLC 검정에 의해 측정할 수 있다. 물리적 안정성 데이타는 누수 시험에 의해, 밸브 전달 검정(작동 당 평균 샷(shot) 중량)에 의해, 용량 재현성 검정(작동당 활성 성분) 및 분무물 분포 분석에 의해서와 같이 그 밖의 통상적인 분석 기술로부터 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 현탁액 안정성은 종래의 기술, 예를 들어, 역광 산란기를 사용하여 응집 크기 분포를 측정함으로써, 또는 캐스케이드 임팩션(cascade impaction)에 의해 입자 크기 분포를 측정함으로써 또는 "트윈 임핀저(twin impinger)" 분석 과정에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 사용되는 "트윈 임핀저" 검정은 문헌(British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix XVII C)에 기술된 바와 같이 "장치 A를 사용하여 가압된 흡입체내 방출된 용량의 침착을 측정"하는 것을 의미한다. 이러한 기술은 에어로졸 제형의 "호흡가능 분율"을 계산할 수 있게 한다. "호흡가능 분율"을 계산하는 데 사용되는 방법중 하나는 상기 기술된 트윈 임핀저 방법을 사용하여 작동 당 전달된 활성 성분의 총량의 %로서 표현되는 작동 당 하부 임핀지먼트 챔버내 수집된 활성 성분의 양인 "미세한 입자 분율"이 참조된다.
약제학적 에어로졸 제조 분야의 당업자들에게 널리 공지된 종래의 대량 제조 방법 및 장치가 충전된 캐니스터의 상업적 제조를 위한 대규모 배치를 제조하는데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 대량 제조 방법에서, 정량 밸브는 알루미늄 캔에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 미립자 약제가 충전 용기에 첨가되고, 액화된 추진제가 계면활성제를 함유하는 액화된 추진제와 함께 충전 용기를 통해 제조 용기로 가압 충전된다. 약물 현탁액은 혼합된 후 충전기로 재순환되고, 이후 약물 현탁액의 분취액이 정량 밸브를 통해 캐니스터로 충전된다.
다른 방법에서, 액화된 제형의 분취액은 제형이 증기화되지 않도록 충분히 냉각되어 있는 조건 하에서 개방된 캐니스터에 첨가된 후, 정량 밸브가 캐니스터에 크림핑된다.
일반적으로, 약제 용도를 위해 제조된 배치에 있어서, 각각의 충전된 캐니스터는 중량 검사되고, 배치 번호가 코드화되고, 방출 시험 전에 저장용 선반에 패킹된다.
각각의 충전된 캐니스터는 사용 전에 적합한 채널링 디바이스에 잘 맞추어져환자의 폐 또는 비강에 약제를 투여하기 위한 정량식 흡입기 시스템을 형성한다. 정량식 흡입기는 작동 또는 "퍼프(puff)" 당 약제의 고정된 단위 용량, 예를 들어 퍼프당 10 내지 5000마이크로그램의 약제를 전달하도록 설계된다.
약물은 경증, 중등증, 중증 급성 또는 만성 증상의 치료를 위해 또는 예방적 치료를 위해 투여될 수 있다. 투여되는 정확한 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 좌우될 것이고, 사용되는 특정 미립자 약물 및 투여 빈도는 궁극적으로 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 약물이 조합되어 사용되는 경우, 조합되는 각각의 성분의 용량은 일반적으로 각각의 성분이 단독으로 사용되는 경우에 사용되는 양일 것이다. 일반적으로, 투여는 일일 1회 이상, 예를 들어 1 내지 8회 이루어질 수 있으며, 각 회당 1, 2, 3, 또는 4회의 퍼프가 제공된다.
적합한 일일 용량은 질병의 중증도에 따라 예를 들어 50 내지 200마이크로그램의 살메테롤일 수 있다.
따라서, 예를 들어, 각각의 밸브 작동은 25마이크로그램의 살메테롤(지나포에이트로서)을 전달할 수 있다. 일반적으로, 정량식 흡입기 시스템에 사용하기 위한 각각의 충전된 캐니스터는 약물의 60, 100, 120, 160 또는 240 정량 투여 또는 퍼프를 함유할 수 있다.
다른 약제에 대한 적합한 투여 섭생은 당업자들에게는 공지되어 있거나 용이하게 입수할 수 있을 것이다.
본 발명의 추가의 일면은 임의로 흡입 치료에 유용한 다른 약물과 조합된 미립자 약제 예를 들어, 살메테롤 지나포에이트, 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물인 액화된 추진제, 또는 이들의 혼합물을 필수 성분으로 포함하는 약제학적 에어로졸 제형에 있어서, 밸브 요소에 대해, 특히 MDI에 사용하기 위한 정량 챔버 및/또는 밀봉 개스킷 내에서 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된 하나 이상의 밀봉 개스킷을 사용하고, 실질적으로 플루오르화된 정량 챔버 표면을 그 안에 담겨진 약제 하이드로플루오로카본 에어로졸 제형에 제공하는 것을 포함하여 약물 침착을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면은 실질적으로 플루오르화된 정량 챔버 표면을 구비한 밸브, 및 미립자 약제, 예를 들어, 살메테롤 지나포에이트 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물인 액화된 추진제로 이루어지거나, 이들을 필수 성분으로 포함하는 약제학적 에어로졸 제형이 함께 사용되는 경우에 상기 기재된 바와 같은 이점을 제공하는, 밀봉 개스킷 제조에 있어서 EPDM 중합체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 적합한 채널링 디바이스가 설비된 상기 기재된 바와 같은 용기를 포함하는 MDI를 제공한다.
호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한 흡입 치료에서 상기 기재된 바와 같은 MDI의 용도가 본 발명의 또 다른 일면이다. 구체적으로, 상기 기재된 바와 같은 DMI 시스템은 천식 또는 COPD의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 환자에 의해 상기 기재된 바와 같은 MDI를 사용하는 것을 포함하는, 천식 또는 COPD와 같은 호흡기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
추가로, 본 발명의 또 다른 일면은 예를 들어 USP 6,119,853에 기술된 바와 같이 실질적으로 추진제 기체의 배출에 투과성이고, 대기 수분의 침입에 불투과성인 물질로 구성된 가요성 포장재내에 상기 기재된 바와 같은 MDI를 포함하는 패키지에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 패키지는 또한 흡습성 물질을 내포할 것이다. 이러한 흡습성 물질은 MDI 시스템 내측 및/또는 MDI 시스템 외측에 있을 수 있다.
본 발명의 추가의 일면은 상부 밀봉 개스킷 및 하부 밀봉 개스킷을 갖는 정량 챔버 및 밸브 스템을 포함하는 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기로서, 밸브가 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되고, 하나 이상의 개스킷이 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성되고, 정량 챔버 표면이 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공함을 특징으로 하는 용기를 제공한다.
정량 밸브가 벽 및 상부 밀봉 개스킷(12) 및 하부 밀봉 개스킷(9)에 의해 정해지는 정량 챔버(4)를 포함하고, 개스킷을 통해 밸브 스템(7 및 8)을 통과하며, 두 개의 밀봉 개스킷이 실질적으로 EPDM 중합체로 구성되고, 정량 챔버 표면이 그 안에 수용될 있는 제형에 실질적으로 플루오르화된 표면을 제공함을 특징으로 하는 상기 기재된 바와 같은 용기가 특히 바람직하다.
또한, 정량 밸브가 실질적으로 EPDM 중합체로 구성되는 캔 밀봉 개스킷(3)에 의해 캐니스터에 밀봉되고, 임의로 하부 밀봉 개스킷(9)이 또한 실질적으로 EPDM 중합체로 구성된 상기 기재된 바와 같은 용기가 특히 바람직하다.
가장 바람직하게는, 상기 정량 밸브내 밀봉 개스킷은 모두 실질적으로 EPDM 중합체로 구성된다.
추가로, 일반적으로 정량 챔버의 표면은 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 처리될 것이다.
따라서, 본 발명은 상부 밀봉 개스킷 및 하부 밀봉 개스킷을 구비한 정량 챔버 및 밸브 스템을 포함하는, 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기로서, (i) 밸브가 실질적으로 EPDM 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되고, (ii) 상기 상부 및 하부 정량 챔버 밀봉 개스킷이 실질적으로 EPDM 중합체로 구성되고, (iii) 정량 챔버가 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기를 포함한다.
추가로, 본 발명은 상부 및 하부 밀봉 개스킷을 구비한 정량 챔버 및 밸브 스템을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 투약하기에 적합한 정량 밸브 및 이의 용도로서, 하나 이상의 개스킷이 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성되며, 정량 챔버 표면이 실질적으로 플루오르화된 표면을 제형에 제공하는 것을 특징으로 하는 정량 밸브 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 용도의 예시적 밸브가 도 1에 도시되어 있으며, 밸브는 크림핑에 의해 페룰(ferrule)(2)내에 밀봉된 밸브 본체(1)를 포함하며, 페롤 자체는 널리 공지된 방법으로 개스킷(3)(캔 실)이 삽입되어 있는 용기의 목부(도시되지 않음)에 위치한다.
밸브 본체(1)는 이의 하부에 정량 챔버(4)를 지니며, 정량 챔버의 상부에는 샘플링 챔버(5)가 리턴 스프링(return spring)(6)에 대한 하우징으로 작용한다. 정량 챔버는 본 발명에 따라 적어도 부분적으로 플루오르화된 중합체 및/또는 플루오르화된 코팅으로 구성된다. 용어 "상부" 및 "하부"는 도 1에 도시된 바와 같이 밸브의 배향에 상응하는 용기의 하부 말단에서 용기의 목부 및 밸브가 사용시 배향에 있는 경우 용기에 대해서 사용된다. 밸브 본체(1) 내측에는, 밸브 스템(7)이 배치되고, 이중 일부(8)는 하부 스템 실(9) 및 페롤(2)을 통해 밸브 외측으로 연장된다. 스템부(8)는 스템의 외측 단부에서 개방되고 방사상 통로(11)과 소통되는 내부축 또는 긴 수로(10)와 함께 형성된다.
스템(7)의 상부는 상부 스템 실(12)내의 개구를 통해 미끄러질 수 있고, 상기 개구의 원부와 결합하여 충분하게 실을 제공하도록 하는 직경을 갖는다. 상부 스템 실(12)은, 하부 스템 실(9)과 상부 스템 실(12) 사이의 정량 챔버(4)를 한정하는 슬리브(14)에 의해 하부와 상부 사이의 밸브 본체(1)에 형성된 스템(13)에 대해 적당한 위치에 고정된다. 밸브 스템(7)은 통로(15)를 가지며, 스템이 도시된 비작동 위치에서 존재하는 경우에 정량 챔버(4)와 샘플링 챔버(5) 사이에서 소통되도록 하고, 그 자체로는 밸브 본체(1)의 측면에 형성된 오리피스(26)를 거쳐 용기의 내부와 소통된다.
밸브 스템(7)은 리턴 스프링(6)에 의해 비작동 위치로 하향으로 편향되고, 하부 스템 실(9)에 대해 인접하는 숄더(17)를 구비한다. 도 1에 도시된 바와 같은 비작동 위치에 있어서, 숄더(17)는 하부 스템 실(9)과 인접하고, 방사상 통로(11) 는 하부 스팀 실(9) 아래로 개방되어 정량 챔버(4)가 수로(10)로부터 분리되어 내측 현탁액이 빠져 나갈 수 없게 한다.
방사상 방향으로 연장되는 "U"형 단면을 갖는 링(18)은 오리피스(26) 아래 밸브 본체 주변에 위치하여 밸브 본체 둘레에 골(19)을 형성시킨다. 도 1에 도시된 바와 같이, 고리는 밸브 본체(1)의 상부에 걸쳐 마찰 핏을 제공하기에 적합한 직경의 내측 환형 접촉 림(rim)을 갖는 분리된 요소로서 형성되고, 고리는 오리피스(26) 아래의 스텝(13)에 대해 안착된다. 그러나, 고리(18)는 다르게는 밸브 본체(1)의 일체적으로 성형된 부분으로서 형성될 수 있다.
디바이스를 사용하기 위해, 용기를 먼저 흔들어 주어 용기내의 현탁액을 균질화시킨다. 이후, 사용자는 스프링(6)의 힘에 대해 밸브 스템(7)을 침강시킨다. 밸브 스템이 침강되면, 통로(15)의 양 말단은 정량 챔버(4)로부터 이격된 상부 스템 실(12)의 측면 상에 위치되게 된다. 따라서, 용량이 플루오르화된 정량 챔버내에서 정량된다. 밸브 스템의 계속된 침강은 방사형 통로(11)를 정량 챔버(4)로 이동시키고, 상부 스템 실(12)은 밸브 스템 본체를 밀봉한다. 따라서, 정량된 용량은 방사상 통로(11) 및 출구 수로(10)를 통해 빠져 나올 수 있다.
밸브 스템의 릴리싱(releasing)은 스프링(6)의 힘의 작용 하에 도시된 위치로 되돌아 가게 된다. 이후, 통로(15)는 다시 한번 정량 챔버(4)와 샘플링 챔버(6) 사이의 소통을 가능하게 한다. 따라서, 이 단계에서, 액체는 용기로부터의 가압 하에 오리피스(26)를 통해, 통로(15)를 통과하여 정량 챔버(4)에서 채워진다.
도 2는 개스킷 실 및 하부 및 상부 스템 실이 각각 3, 9 및 12로 표시되어 있는 밸브의 또 다른 도면이다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조로 추가로 기술될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
샘플 제조
데이터가 표 1 내지 표 5에 제시되어 있는 MDI를 WO96/32150에 기술된 바와 같은 PTFE/PES 중합체로 코팅되고, 모든 개스킷이 통상적인 니트릴 고무(비교기로서) 또는 EPDM 중합체(본 발명에 따른 중합체)로 제조되고, 정량 챔버가 PBT로 구성되고, 통상적으로 표면 처리되거나 C1-10퍼플루오로알칸의 플라즈마 코팅으로 표면 처리된 베스팍 밸브(Bespak valve)로 밀봉된 알루미늄 캐니스터로 제조하였다.
추가로, 상기 알루미늄 캐니스터에는 4.2mg의 살메테롤 지나포에이트 및 12g의 HFA 134a를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형이 담겨졌다.
각각의 디바이스를 다르게 명시하지 않는 한, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였다.
살메테롤 지나포에이트 및 HFA 134a를 담은 MDI에서 약물 총량(TDC)를 측정하는 방법
시험되는(사용 전의) 각각의 MDI 캐니스터를 드라이 아이스와 메탄올의 동결 혼합물 중에서 약 5분 동안 냉각시킨 후, 상기 캐니스터를 클램핑하고, 밸브 어셈블리를 적합한 튜브 커터로 분리하였다. 캔의 내용물을 알려져 있는 용적의 저장소(들)에 정량적으로 옮기고, 캔, 밸브 및 밸브 요소를 정량적으로 세척하였다. 이후, 결합된 캔 내용물 및 결부된 세척액을 HPLC에 의해 검정하고 TDC를 계산하였다. 예상치보다 낮은 TDC 값은 약물이 밸브 요소에 흡수되었음을 의미한다.
평균 캔 내용물은 질량 차에 의해 계산된 캐니스터내 함유된 제형의 무게이다.
용량 및 FPM을 측정하는 방법
시험된 각각의 MDI 캐니스터를 세정된 작동기에 넣고, 4회 샷(shot) 발사함으로써 프라이밍시켰다. 이후, 10회 샷으로 앤더슨 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor)에 발사시키고, 이를 정량적으로 세척하고, 그 위에 침착된 약물의 양을 세척액을 HPLC 분석하여 정량화시켰다.
이로부터, 전달된 용량(상기 캐스케이드 임팩터 상에 침착된 약물의 합계량) 및 FPM(2, 3, 4 및 5에서 침착된 약물의 합계) 데이터를 계산하였다. 예상치 보다 낮은 FPM 값은 (i) 흡착, (ii) 침착 또는 (iii) 입자 성장 중 하나 이상을 의미한다.
전달된 평균 용량은 3회 전달된 측정량의 평균이다. 이전 디바이스의 FPM(%)는 환자에게 이용할 수 있는 용량의 척도이다.
시각적 조사시, 40℃, 20% RH에서 저장된 종래의 MDI(즉, 니트릴 개스킷 및 통상의 정량 챔버(표 1에 기재된 바와 같은)로부터 얻어진 약물은 겉보기가 동일하였고, 초기 시점으로부터 변하지 않은 것으로 나타났다. 그러나, 40℃ 75% RH에서 저장된 통상의 MDI로부터의 약물은 겉보기에서 뚜렷한 결정형이었고, 이는 약간의 해리 및 재결정화를 나타낸다.
표 1은 40℃ 75% RH 및 40℃ 20% RH에서 저장된 종래의 MDI에 대해 수득된 TDC 값을 보여준다. 전자는 초기 시점 및 보다 낮은 습도 조건에서 저장된 것들보다 현저히 낮은 TDC 값을 가짐을 보여준다.
표 2는 종래의 MDI(대조군)에 의해 전달된 용량이 40℃ 75% RH에서 저장하였을 경우에 감소하였음을 보여준다. 이러한 경향은 6/7 개월 시점에서 매우 뚜렷하였다. 이러한 경향은 모든 개스킷이 EPDM 중합체로부터 제조된 MDI에서는 관찰되지 않았다. 상기 경향은 플라즈마 처리된 정량 챔버를 갖는 MDI에서도 존재할 수 있으나, 경우에 따라 이러한 경향은 종래의 MDI에서와 같이 그렇게 뚜렷하지는 않은 것으로 보인다.
니트릴 개스킷을 사용하는 종래의 MDI에 대한 FPM 데이터에서는 40℃ 75% RH에서 저장된 후 상당히 감소되었음을 보여준다. 이러한 경향은 모든 개스킷이 EPDM 중합체로부터 제조된 MDI에서 보다 높은 초기 시점 값에 더하여 현저히 감소되었다. 플라즈마 처리된 정량 챔버를 갖는 MDI에 대한 데이터는 FPM에 대한 초기값이 대조군 및 EPDM 중합체 MDI 모두 보다 높다는 것을 나타내는 것처럼 보인다. 그러나, 상기 데이터는 상기 값이 40℃ 75% RH에서 저장되었음에도 불구하고 종래의 MDI에 대해 관찰된 감소처럼 많이 감소되지 않았음을 시사한다.
표 3의 데이터는 표 2에서 관찰된 경향을 지지한다.
표 4의 데이터는 특히 높은 습도 조건 하에서 생성물의 저장시에 관찰하였을 경우, 실질적으로 EPDM 중합체로부터 구성된 개스캣을 가지며, 실질적으로 플루오르화된 표면을 갖는 정량 챔버를 갖는 MDI는, 종래의 MDI 또는 실질적으로 EPDM 중합체로 구성된 개스갯을 갖거나, 플루오르화된 표면을 갖는 정량 챔버를 구비한 MDI와 비교하여 전달되는 용량(㎍)을 증가시키고, 실질적으로 전달된 용량의 저하를 없애주나, 동시에 관찰된 FPM에서의 감소를 최소화시킨다.
표 5의 데이터는 표 4에서 관찰된 경향을 지지한다.
표 4 및 표 5에서 포함되는 데이터를 생성시키는 앤더슨 캐스케이드 임팩터에 사용된 인후 피스는 USP 타입이었다. 그러므로, 데이타가 표 2 및 표 3에 대해 상기 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 얻어졌지만, 직접적으로 후자와 비교할 수 있는 것은 아니며, 글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)용으로 제조된 인후가 사용되었다. 상기 표로부터, 액화된 HFA 추진제 중의 미립자 약제, 특히 살메테롤 지나포에이트의 약제학적 에어로졸 제형을 담은 MDI내 실질적으로 플루오르화된 표면을 갖는 정량 챔버 및 EPDM 개스캣의 사용이 종래의 MDI, 또는 EDPM 개스킷 또는 플루오르화된 코팅으로 플라즈마 코팅된 정량 챔버를 함유하는 것들과 비교하여 개선된 안정성을 갖는 제형을 형성하는 것으로 결론지을 수 있다.
Figure 112003022366602-pct00001
Figure 112003022366602-pct00002
Figure 112003022366602-pct00003
Figure 112003022366602-pct00004
Figure 112003022366602-pct00005

Claims (48)

  1. 상부와 하부 밀봉 개스킷(sealing gasket) 및 밸브 스템(valve stem)을 가진 정량 챔버(metering chamber)를 포함하는 정량 밸브(metering valve)로 밀봉된 캐니스터를 포함하는, 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기로서,
    상기 제형은 (B) 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하는 액화된 추진제 기체 중에 현탁된,
    (A) 항알레르기제, 항염증 스테로이드 및 항콜린제 중에서 선택되는, 흡입 치료에 유용한 또 다른 약물(drug)과 조합되거나 단독의 미립자 살메테롤 지나포에이트로 필수적으로 이루어지며,
    약제(medicament) 중량을 기준으로 0.01% 미만의 계면활성제를 함유하며 약제 중량을 기준으로 0.01% 미만의 상기 액화된 추진제보다 극성이 큰 성분들을 함유함을 특징으로 하며,
    상기 정량 밸브는 목부 밀봉 개스킷(neck sealing gasket)에 의해 상기 캐니스터에 밀봉됨을 특징으로 하며,
    추가로 상기 정량 밸브는 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(ethylene propylene diene monomer, EPDM)의 중합체로 구성된 하나 이상의 밀봉 개스킷을 지니며,
    상기 정량 챔버의 표면은 상기 제형에 플루오르화된 표면을 제공함을 특징으로 하는 용기.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 액화된 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄임을 특징으로 하는 용기.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 흡입 치료에 유용한 또 다른 약물이 플루티카손 프로피오네이트 또는 이프라트로퓸 브로마이드임을 특징으로 하는 용기.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 살메테롤 지나포에이트가 단독 약제임을 특징으로 하는 용기.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 정량 밸브가 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉됨을 특징으로 하는 용기.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 정량 밸브가 상부 및 하부 밀봉 개스킷을 구비한 정량 챔버 및 밸브 스템을 포함하고, 상기 두 밀봉 개스킷들이 90%를 초과하는 EPDM 중합체로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 정량 챔버가 플라스틱 재료로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 플라스틱 재료가 나일론, 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT) 또는 아세탈임을 특징으로 하는 용기.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 정량 챔버가 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 표면 처리가 C1-10 퍼플루오로알칸을 이용한 플라즈마 코팅 공정을 포함함을 특징으로 하는 용기.
  11. 제 7항에 있어서, 상기 정량 챔버가 폴리에틸렌테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐디엔플루오라이드, 폴리퍼플루오로알콕시알칸, 폴리클로로트리플루오로에틸렌, 플루오르화된 폴리에틸렌 프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌과 폴리퍼플루오로알콕시알칸의 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌과 폴리헥사플루오로프로필렌의 공중합체, 폴리비닐디엔플루오라이드와 폴리헥사플루오로프로필렌의 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌과 폴리퍼플루오로(프로필 비닐 에테르)의 공중합체; 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리헥사플루오로프로필렌 및 폴리비닐리덴 플루오라이드의 혼합물(blend), 이들의 혼합물 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 재료로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 정량 챔버가 금속 재료로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 금속 재료가 알루미늄 또는 스테인레스 강임을 특징으로 하는 용기.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 정량 챔버가 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 표면 처리가 비플루오로카본(non-fluorocarbon) 중합체와 조합되거나 단독의 플루오로카본 중합체 코팅을 도포하는 공정을 포함함을 특징으로 하는 용기.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 플루오르화된 폴리에틸렌 프로필렌(FEP) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 중에서 선택됨을 특징으로 하는 용기.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 코팅이 폴리에틸렌 프로필렌(FEP) 코팅임을 특징으로 하는 용기.
  18. 제 15항에 있어서, 상기 코팅이 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 폴리에테르술폰(PES)의 혼합물 코팅임을 특징으로 하는 용기.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 캐니스터가 알루미늄으로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 캐니스터가 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 캐니스터가 비플루오로카본 중합체와 조합되거나 단독의 플루오로카본 중합체로 코팅됨으로써 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체가 플루오르화된 폴리에틸렌 프로필렌(FEP) 및 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 중에서 선택됨을 특징으로 하는 용기.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 코팅이 플루오르화된 폴리에틸렌 프로필렌(FEP) 코팅임을 특징으로 하는 용기.
  24. 제 21항에 있어서, 상기 코팅이 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 폴리에테르술폰(PES)의 혼합물 코팅임을 특징으로 하는 용기.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 상부 및 하부 밀봉 개스킷을 구비한 정량 챔버 및 밸브 스템을 포함하는 정량 밸브로 밀봉된 캐니스터를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기로서, 상기 정량 밸브가 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되고, 하나 이상의 개스킷이 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(ethylene propylene diene monomer, EPDM)의 중합체로 구성되고, 상기 정량 챔버의 표면이 플루오르화된 표면을 제형에 제공함을 특징으로 하는 용기.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 상부, 하부 및 목부 밀봉 개스킷이 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성됨을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 정량 챔버가 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 약제학적 에어로졸 제형을 담는데 적합한 용기.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 표면 처리가 C1-10 퍼플루오로알칸을 이용한 플라즈마 코팅 공정을 포함함을 특징으로 하는 용기.
  34. 제 30항에 있어서, 상기 정량 챔버가 플라스틱 재료로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 플라스틱 재료가 나일론, 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT) 또는 아세탈임을 특징으로 하는 용기.
  36. 제 30항에 있어서, 상기 캐니스터가 알루미늄으로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 캐니스터가 플루오르화된 표면을 제형에 제공하도록 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 캐니스터가 비플루오로카본 중합체와 조합되거나 단독의 플루오로카본 중합체로 코팅됨으로써 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  39. 제 30항 내지 제 38항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 약제, 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 액화된 추진제 기체를 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 담기 위한 것임을 특징으로 하는 용기.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄임을 특징으로 하는 용기.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 미립자 약제는 살메테롤 지나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 알부테롤 또는 이의 염, 베클로메타손 디프로피오네이트, 포르모테롤 또는 이의 염, 이프라트로퓸 브로마이드, 부데소니드, 나트륨 크로모글리케이트 및 이들의 조합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 용기.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 미립자 약제가 플루티카손 프로피오네이트와 조합되거나 단독의 살메테롤 지나포에이트임을 특징으로 하는 용기.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 액화된 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이고 살메테롤 지나포에이트가 유일한 약제임을 특징으로 하는 용기.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 액화된 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이고 상기 약제 제형이 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유함을 특징으로 하는 용기.
  45. 제 43항에 있어서, 상기 정량 밸브가 90%를 초과하는 EPDM 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되며, 상기 하부 및 상부 밀봉 개스킷들이 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성됨을 특징으로 하는 용기.
  46. 제 44항에 있어서, 상기 정량 밸브가 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉됨을 특징으로 하는 용기.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 액화된 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이고 살메테롤 지나포에이트가 유일한 약제이며,
    상기 정량 밸브가 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되며,
    상기 상부 및 하부 밀봉 개스킷이 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성되며, 상기 캐니스터가 플루오르화된 표면을 상기 제형에 제공할 수 있도록 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 폴리에테르술폰(PES)의 혼합물인 플루오로카본 중합체로 코팅됨으로써 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
  48. 제 1항에 있어서, 상기 액화된 추진제 기체가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이고 상기 약제학적 제형이 살메테롤 지나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트를 함유하며,
    상기 정량 밸브가 90%를 초과하는 에틸렌 프로필렌 디엔 단량체(EPDM)의 중합체로 구성된 목부 밀봉 개스킷에 의해 캐니스터에 밀봉되며,
    상기 캐니스터가 알루미늄으로 구성되며 플루오르화된 표면을 상기 제형에 제공할 수 있도록 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)와 폴리에테르술폰(PES)의 혼합물인 플루오로카본 중합체로 코팅됨으로써 표면 처리됨을 특징으로 하는 용기.
KR1020037008530A 2000-12-22 2001-12-21 살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기 Expired - Lifetime KR100881258B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0031502.8 2000-12-22
GB0031502A GB0031502D0 (en) 2000-12-22 2000-12-22 Aerosol formulation
GB0128612.9 2001-11-29
GB0128612A GB0128612D0 (en) 2001-11-29 2001-11-29 Aerosol formulations
PCT/GB2001/005749 WO2002051483A1 (en) 2000-12-22 2001-12-21 Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040012701A KR20040012701A (ko) 2004-02-11
KR100881258B1 true KR100881258B1 (ko) 2009-02-05

Family

ID=26245483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037008530A Expired - Lifetime KR100881258B1 (ko) 2000-12-22 2001-12-21 살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20040050960A1 (ko)
EP (1) EP1343550B1 (ko)
JP (2) JP2004520107A (ko)
KR (1) KR100881258B1 (ko)
CN (1) CN1638830A (ko)
AU (1) AU2002222304B2 (ko)
BR (1) BR0116396A (ko)
CA (1) CA2431910A1 (ko)
CZ (1) CZ305498B6 (ko)
ES (1) ES2656210T3 (ko)
HU (1) HU229899B1 (ko)
IL (2) IL156308A0 (ko)
MX (1) MXPA03005697A (ko)
NO (1) NO336840B1 (ko)
NZ (1) NZ526564A (ko)
PL (1) PL204659B1 (ko)
WO (1) WO2002051483A1 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
IL150654A (en) * 2002-07-09 2006-12-10 Ori Lerman Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate
US7879833B2 (en) * 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
EP1615688A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-18 Glaxo Group Limited A medicament dispenser
JP2006528228A (ja) * 2003-05-22 2006-12-14 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト サルメテロール及びシクレソニドの組合せ物
MXPA05013324A (es) * 2003-06-10 2006-03-09 Astellas Pharma Inc Preparacion de aerosol comprendiendo un anexo que incluye una composicion de aerosol conteniendo compuesto macrolido.
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
WO2005011783A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
AU2004264941B2 (en) 2003-08-11 2008-11-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
CA2536876A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
GB2406096B (en) * 2003-09-16 2008-05-21 Bespak Plc A pharmaceutical metered dose aerosol inhaler device
DK1670482T4 (da) * 2003-09-16 2022-08-22 Covis Pharma B V Anvendelse af ciclesonid til behandlingen af respiratoriske sygdomme
JP2007533706A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用
FR2872494B1 (fr) * 2004-07-01 2006-11-17 Valois Sas Distributeur de produits fluide ou pulverisant
ATE509863T1 (de) 2005-10-21 2011-06-15 Btg Int Ltd Aerosolventil
KR100870305B1 (ko) * 2007-05-17 2008-11-25 엘에스전선 주식회사 절연전선용 피복재 및 이를 이용하여 형성된 절연전선
BRPI0817384A2 (pt) * 2007-11-06 2015-03-31 3M Innovative Properties Co "método para a fabricação de um dispositivo, dispositivo para inalação e dispositivo ou componente"
EP2310074A4 (en) * 2008-07-11 2014-07-23 Map Pharmaceuticals Inc CONTAINERS FOR AEROSOL DRUG DELIVERY
DE102009041132B4 (de) * 2009-09-14 2014-08-14 Schott Ag Verfahren zur Herstellung einer Gleitschicht und pharmazeutisches Packmittel mit Gleitschicht
DE102011009057B4 (de) 2011-01-20 2015-12-10 Schott Ag Plasma-Behandlungsvorrichtung zur Herstellung von Beschichtungen und Verfahren zur innenseitigen Plasmabehandlung von Behältern
CN102366406B (zh) * 2011-10-21 2013-10-09 江苏长风药业有限公司 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂
GB201118188D0 (en) * 2011-10-21 2011-12-07 3M Innovative Properties Co Manufacture of medicinal aerosol canisters
EP2819669B1 (de) * 2012-02-28 2021-04-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung
FR3035382B1 (fr) * 2015-04-24 2019-10-18 Nemera La Verpilliere Valve doseuse perfectionnee de distribution d'un aerosol comprenant une tige de valve
US20160361514A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-15 Consort Medical Plc Dispensing apparatus
WO2019025994A2 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 3M Innovative Properties Company COATING PROCESS
US20190076607A1 (en) * 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
KR102683072B1 (ko) * 2017-10-09 2024-07-08 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 약물 전달 시스템
CN109519579B (zh) * 2018-12-26 2025-01-03 万通(苏州)定量阀系统有限公司 阀门
CN112438966B (zh) * 2019-08-30 2022-08-26 四川普锐特药业有限公司 一种医用定量吸入气雾剂
WO2021216710A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Use of salmeterol as an anti-coronaviral agent

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002651A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
WO1999045044A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Daikin Industries, Ltd. Fluorochemical adhesive material and laminate made with the same
WO2000037336A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
WO2001010742A1 (en) * 1999-08-07 2001-02-15 Glaxo Group Limited Valve with a valve stem wiper

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3405846A (en) * 1966-06-24 1968-10-15 Union Carbide Corp Aerosol valve
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
IE67185B1 (en) 1990-02-02 1996-03-06 Fisons Plc Propellant compositions
DE4003272A1 (de) 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
EP0636362B1 (en) 1990-03-23 1999-12-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant
US6596260B1 (en) * 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
EE03997B1 (et) * 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Albuterooli doseeriv inhalaator
EA000889B1 (ru) 1995-04-14 2000-06-26 Глаксо Веллкам Инк. Дозирующий ингалятор дипропионата беклометазона
BR9604977A (pt) * 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
TR199701168T1 (xx) * 1995-04-14 1998-05-21 Glaxo Wellcome Inc. Flutikazon Propionat i�in �l��lm�� doz inhaleri.
DE19835273A1 (de) * 1997-09-03 1999-03-04 Bespak Plc Dosierventil für einen Druck-Abgabe-Behälter
GB9805938D0 (en) * 1998-03-19 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
GB9807232D0 (en) * 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6390291B1 (en) * 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
GB9906640D0 (en) * 1999-03-24 1999-05-19 Glaxo Group Ltd Valve
PT1169019E (pt) * 1999-04-14 2003-07-31 Glaxo Group Ltd Formulacao farmaceutica em aerossol
US6739333B1 (en) * 1999-05-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002651A1 (en) * 1993-07-15 1995-01-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Seals for use in an aerosol delivery device
WO1999045044A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Daikin Industries, Ltd. Fluorochemical adhesive material and laminate made with the same
WO2000037336A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
WO2001010742A1 (en) * 1999-08-07 2001-02-15 Glaxo Group Limited Valve with a valve stem wiper

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002051483A1 (en) 2002-07-04
EP1343550A1 (en) 2003-09-17
KR20040012701A (ko) 2004-02-11
ES2656210T3 (es) 2018-02-26
PL204659B1 (pl) 2010-01-29
CN1638830A (zh) 2005-07-13
BR0116396A (pt) 2003-11-11
HU229899B1 (en) 2014-12-29
US20040050960A1 (en) 2004-03-18
NO20032836D0 (no) 2003-06-20
IL156308A0 (en) 2004-01-04
JP2009142663A (ja) 2009-07-02
JP2004520107A (ja) 2004-07-08
CZ305498B6 (cs) 2015-11-04
HUP0400600A3 (en) 2008-06-30
HUP0400600A2 (hu) 2004-06-28
PL364773A1 (pl) 2004-12-13
EP1343550B1 (en) 2017-11-22
NO336840B1 (no) 2015-11-16
NZ526564A (en) 2004-12-24
CZ20031742A3 (cs) 2004-01-14
NO20032836L (no) 2003-08-15
MXPA03005697A (es) 2003-10-06
AU2002222304B2 (en) 2004-03-18
IL156308A (en) 2011-03-31
CA2431910A1 (en) 2002-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100881258B1 (ko) 살메테롤 지나포에이트를 위한 정량식 흡입기
US6644306B1 (en) Valve for aerosol container
AU2002222304A1 (en) Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate
US20050129620A1 (en) Metering valve and pharmaceutical metered dose inhaler and methods thereof
SK284448B6 (sk) Merací dávkovací inhalátor
RS56000B1 (sr) Prečišćavanje stafilokokus aureus tip 5 i tip 8 kapsuliranih saharida
BG64075B1 (bg) Дозиращ инхалатор за албутерол
BG64117B1 (bg) Дозиращ инхалатор за салметерол
PL180880B1 (pl) Inhalator z dozymetrem
US20030183224A1 (en) Metered dose inhaler
US20030183223A1 (en) Metered dose inhaler
ZA200304678B (en) Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate.
MXPA00008726A (en) Valve for aerosol container
HK1084057A (en) Valve for aerosol container
CZ20003367A3 (cs) Ventil pro kontejner na aerosol, kontejner na aerosol a inhalační zařízení s tímto ventilem

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20030623

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20061218

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20071031

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20080827

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20071031

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20081015

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20080827

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20081217

Appeal identifier: 2008101010682

Request date: 20081015

PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20081015

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20081015

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20080407

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20061218

Patent event code: PB09011R02I

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

Patent event date: 20081217

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PB07012S01D

Patent event date: 20081117

Comment text: Transfer of Trial File for Re-examination before a Trial

Patent event code: PB07011S01I

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20090122

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20090122

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20111228

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121227

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20121227

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131227

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20131227

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141230

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20141230

Start annual number: 7

End annual number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20151230

Start annual number: 8

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20161229

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20171228

Start annual number: 10

End annual number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181227

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20181227

Start annual number: 11

End annual number: 11

PC1801 Expiration of term

Termination date: 20220621

Termination category: Expiration of duration