CN102366406B - 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、和氢氟烷烃抛射剂；这里，所述的沙美特罗或氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物是经过喷雾干燥法处理的粒状药物。本发明提供的气雾剂是稳定性良好的医用气溶胶制剂，工艺过程可用一步或二步罐装法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，涉及一种以非氟利昂即氢氟烷烃为抛射剂、沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂。
背景技术
气溶胶药物是一种通过呼吸道给药途径的制剂。
呼吸道给药技术的根本目是使药物能渗透到肺部并沉积在外围区域，具有速效、靶点给药和避免胃肠道首过效应、副作用小、给药剂量小等优点，已得到国际公认。
呼吸道给药途径，对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，及那些需要全身性快速给药的疾病如囊性纤维变性等治疗而言，不但有着巨大优越性，而且是一种重要的治疗方式。但不同于一般药物制剂，肺部吸收的药物开发具有更大的技术挑战。比如，气溶胶药物颗粒的理性分布，药物颗粒与辅助剂和容器的相容性和稳定性的控制都有极高的技术难度。吸入微粒的大小是影响气溶胶制剂疗效的关键问题之一，大多数超过5微米的吸入颗粒将被滞留在口腔里或者卡在喷口上。因此，理想的吸入剂微粒大小平均应达到2-3微米，90％应小于5微米。然而，即使药物颗粒满足气溶胶制剂的粒径要求，依然存在因在内聚力的作用下吸入微粒趋向于结块，形成大的颗粒，和由于微粒中其他辅料的吸附力，微粒容易吸附在产品包装上等技术瓶颈。
因此，为克服上述难点，通常在气溶胶制剂中加入表面活性剂和共溶剂(例如美国专利US5225183，US5439670针对沙丁胺醇、倍氯米松等分子)。表面活性剂可稳定气溶胶制剂中药物微粒或增容药物，也可以起到润滑气溶胶罐和阀门功能。共溶剂常用作分散溶剂，提高表面活性剂和抛射剂之间的溶解度。然而本领域的技术人员很难推测某种药物分子在不含或含有共溶剂和/或表面活性剂的情况下是否能形成稳定的气雾剂分子，很难轻易地通过药物分子的简单替换来获得符合临床质量标准的稳定性气雾剂。
关于氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗的气溶胶制剂公开的专利，例如R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075078中公开了一种不含表面活性剂的氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗的气溶胶制剂，其中的活性成分——氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗是微粉化的。
R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075079中公开了一种不含表面活性剂和不超过抛射剂5％的极性共溶剂的氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗的气溶胶制剂，其中的活性成分——氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗也是微粉化的。
Johnson A.Keith等在美国专利US5126123中公开了一种气溶胶制剂，其包括微粉化氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗和可溶于1，1，1，2-四氟乙烷的表面活性剂等。
K·贝克斯特兰在中国专利CN1170356中公开了一种药用气溶胶制剂，其包含HFA推进剂、表面活性剂如C8-C16饱和脂肪酸或其盐等。在该发明中，活性成分仍为微粉化的。
综上所述，现有技术公开的氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗的气溶胶制剂实例都是采用了微粉化。
喷雾干燥法制备在气溶胶制剂的潜在应用在文献中也有报道，例如，美国专利US7090831，提到对沙美特罗的喷雾干燥制备过程和研究；美国专利US7267813和US7172752，综述了喷雾干燥制备倍氯米松和福莫特罗的过程。然而，喷雾干燥制备的颗粒在气溶胶制剂的具体及优化应用在文献中尚未有报道。
总之，针对特定药物分子，通过不加或加入特定的表面活性剂和共溶剂，可以提高气溶胶制剂中所含的具体成分(包括药物、抛射剂、表面活性剂和共溶剂等)其彼此之间的适配性和整个气溶胶制剂的质量和稳定性。
发明内容
本发明人经大量的实验令人惊奇地发明了一种稳定的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，成功地克服了现有技术中的一些不足。
本发明的目的是提供一种稳定沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂。
本发明的另一目的是提供上述稳定的气雾剂的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、和氢氟烷烃抛射剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或它们药学上可接受的盐或者溶剂化物是经过喷雾干燥法处理的粒状药物。
在本发明的实施方案中，所述气溶胶制剂所选用的抛射剂可以是氢氟烷烃或其混合物，它们应具有足够的蒸汽压以便作为有效的抛射剂，优选地，所述的氢氟烷烃抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。抛射剂的含量为制剂的89％-99.9％w/w。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、和表面活性剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、和表面活性剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物；所述的表面活性剂不大于制剂的1.0％w/w(优选地为不大于0.5％w/w，更优选地不大于0.2％w/w)。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、和极性高于抛射剂的共溶剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、和极性高于抛射剂的共溶剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物；所述的极性高于抛射剂的共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w，优化地不大于抛射剂的2.5％w/w。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、表面活性剂、和极性高于抛射剂的共溶剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、表面活性剂、和极性高于抛射剂的共溶剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物；所述的表面活性剂不大于制剂的1.0％w/w(优选地为不大于0.5％w/w，更优选地为不大于0.2％w/w)；所述的极性高于抛射剂的共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w(优选地为不大于抛射剂的2.5％w/w)。
在本发明提供的一种优选实施方案中，本发明提供了一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物、氢氟烷烃抛射剂、表面活性剂、和极性高于抛射剂的共溶剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物为喷雾干燥法制得的粒状药物；所述的氢氟烷烃抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物；所述的表面活性剂不大于制剂的1.0％w/w(优选地为不大于0.5％w/w，更优选地为不大于0.2％w/w)；所述的极性高于抛射剂的共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w(优选地为不大于抛射剂的2.5％w/w)。
在本发明的实施方案中，所述表面活性剂选自油酸(OA)或聚乙二醇(PEG)或司盘85(Span-85)或甘油(Glycerol)或卵磷脂(Lecithin)或硬脂酸镁；这里，所述的聚乙二醇为PEG200～1800，可以是PEG200、PEG300、PEG400、PEG1000；优选的为PEG1000。
在本发明的实施方案中，所述极性高于抛射剂极性的共溶剂，可选自丙二醇或乙醇，更优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中，所述粒状药物经喷雾干燥，其颗粒大小在1-10um之间，优选的在1-5um之间；优化的为50％小于3um，90％小于5um。
在本发明的实施方案中，所述制剂中沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐或者溶剂化物占制剂总量的0.01-5％w/w，优选地为0.01％-3％w/w，更优选地为0.01％-1％w/w；其中，沙美特罗与氟替卡松丙酸酯之间重量比例为1∶1至1∶40，特别优选地1∶2，1∶5和1∶10左右。
在本发明中，所述沙美特罗替卡松即沙美特罗氟替卡松。
适用于本发明的气溶胶制剂的装置，包括一个能承受所用抛射剂蒸气压的容器，该容器用一计量阀封口，其喷口直径在0.2-0.6mm之间(优化的在0.3-0.5mm之间)；其中所述容器为一种内部表面没有涂层或有涂层的罐子，优化的为一种氟涂层；所述罐子为金属罐，为铝或者铝合金罐。
另一方面，本发明提供了上述沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂的制备方法，其中包括微粒制备过程：
称重适量沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯(例如氟替卡松丙酸酯∶沙美特罗＝5∶1＝w∶w)放置入干净的容器(如1000ml烧杯)中，加入适量溶剂(如乙醇)，搅拌或者超声至药物分子完全溶解，浓度大约2～4mg/ml。通过喷雾干燥机的蠕动泵以1.5-3.0ml/min的流速吸入喷雾干器内，选择1号喷嘴，喷雾孔径大约1.4mm，设置进样温度为80-120℃，出样温度为45-65℃，吸气为50％。最后调节喷雾器总流速为800升/小时。整个过程采用氮气保护.收集采用瓶中物料。然后将药物颗粒和/或表面活性剂和/或助溶剂加入气雾剂罐中，轧盖封口，通过阀杆加入适量抛射剂。超声，摇床振摇，制备完毕。
通常气雾剂药物分子微粒是采用气流微粉化。但气流微粉化对药物颗粒微粉化前晶形和药物的物理性质的要求较高，仅使用于某些特定的晶形和物料，范围选择小，且微粉化后的药物颗粒晶形混乱，粒径分布范围较宽，气溶胶制剂的稳定性比较难以控制，气溶胶制剂辅料的选择性也比较小。
而喷雾干燥的微粒，其颗粒较均匀和一致，容易达到90％以上的同一颗粒度范围；避免一般微粉化后可能造成的引湿、高温降解等影响，大大提高了气溶胶制剂内部的稳定性控制和辅料可选择性。此外，喷雾干燥除适用于一般普通药物分子外，还适用于对热敏感性物的微粒制备，因所喷出的物料只是在喷成雾状大小颗粒时才受到高温，故只是瞬间受热，能保持这些活性材料在干燥后仍维持其活性成份不受破坏。同时，通过配备冷冻干燥装置，喷雾干燥可处理任意药物分子，如醇溶性物质或者水溶性不好的分子(例如丙酸氟替卡松，沙美特罗等分子)，可根据比例同步制备复方气溶胶制剂药物分子的微粒(例如丙酸氟替卡松和沙美特罗两种活性成分同步进行喷雾干燥微粉化)，从而减少制粒工艺步骤，使工艺简单化且易于控制，节约时间，降低成本。
本发明的气溶胶制剂在没有或具有少量共溶剂和表面活性剂的情况下，具有良好的稳定性和气溶胶制剂的粒径分布和简单的工艺过程。
用于气溶胶制剂的药物可以是用于治疗呼吸疾病(例如哮喘和/或慢性阻塞性肺病等)等活性分子，有短效β受体激动剂气管扩张剂，如沙丁胺醇、特布他林、异丙基肾上腺素等，也可以是长效β受体激动剂气管扩张剂，例如沙美特罗、福莫特罗，还有甾体激素如倍氯米松、氟替卡松和非甾体激素色甘酸等，同时还包括抗胆碱气管扩张剂异丙托溴铵等。
上述药物分子虽然均可用于治疗呼吸疾病，但是无论从其结构上，生理上可接受的盐或酸根或碱基上，还是在给药途径和药物制剂上都可以有多种变化。
在省略表面活性剂和共溶剂成分情况下，微粉化的氟替卡松丙酸酯和/或沙美特罗、沙美特罗可形成稳定的气溶胶制剂(中国专利CN 1075078)，其工艺过程可用一步罐装法，工艺设备相对要求高。通过本发明的技术研究，在不含或含有少量表面活性剂和共溶剂的情况下，喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物可以形成同样稳定及优化的气溶胶制剂，其工艺过程可用一步或二步罐装法。根据气溶胶制剂自身的特点，吸入微粒的大小是影响气雾剂疗效的关键因素，它将直接影响气溶胶制剂药物在肺部的沉积量或可呼吸部分。气溶胶制剂可呼吸部分占药物总量的比例，通常指雾滴分布测试指标——精细颗粒分布，即Fine Particle Fraction(简写FPF％，以下同此)，一般要求在20-70％之间，理想的在30-60％之间，是考察气溶胶制剂的重要指标。而测定FPF的技术手段可以是双碰撞技术，逐级碰撞(ACI)和下一代碰撞器(NGI)技术，结合高效液相色谱仪(HPLC)分析方法.
本发明提供的喷雾干燥制备气溶胶制剂，在经过逐级碰撞和HPLC测定后，其处方的FPF％值均在30％-40％以上，可以稳定重复。
说明具体实施方式
通过举例而非限制的下述实施例用来说明本发明。下列实施例中乙醇的重量百分为相对于抛射剂的百分比。
实施例1推进剂+喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
喷雾干燥制备氟替卡松丙酸酯微粒
称重适量氟替卡松丙酸酯1.5g和沙美特罗0.3g(5∶1＝w∶w)放置入干净的1000ml烧杯中，加入适量800ml乙醇，搅拌或者超声至药物分子完全溶解，浓度大约2.25mg/ml。通过喷雾干燥机的蠕动泵以1.5ml/min的流速吸入喷雾干器内，选择1号喷嘴，喷雾孔径大约1.4mm，设置进样温度为90℃，出样温度为55℃，吸气为50％。最后调节喷雾器总流速为800升/小时。整个过程采用氮气保护，收集采用瓶中物料(注：本发明实施例中涉及喷雾干燥都是参照本方法)。
将以上同步喷雾干燥制备的氟替卡松丙酸酯和昔奈酸沙美特罗混合物(重量比为5∶1)总量(0.015g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.30g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.128％w/w的氟替卡松丙酸酯和/0.032％w/w昔奈酸沙美特罗，每次开启提供～100ug氟替卡松丙酸酯和/或20ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％在30-40％之间。
实施例2 2.5％乙醇+喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗混合物(5∶1)总量(0.015g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.128％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％w/w昔奈酸沙美特罗，2.5％w/w乙醇，每次开启提供～100ug氟替卡松丙酸酯和/或和20ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％为50％左右。
实施例3 0.1％聚乙二醇+2.5％乙醇+喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗混合物(0.015g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.16％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％w/w昔奈酸沙美特罗，0.1％w/w PEG1000和2.5％w/w乙醇，每次开启提供～100ug氟替卡松丙酸酯和/或20ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％为60％左右。
实施例4 0.1％聚乙二醇+5.0％乙醇+喷雾干燥制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将同步喷雾干燥的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗混合物(0.015g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.16％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％w/w昔奈酸沙美特罗，0.1％w/w PEG1000和5.0％w/w乙醇，每次开启提供～100ug氟替卡松丙酸酯和/或20ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％为50％左右。
实施例2-4与实施例1相比，喷雾干燥的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯在含有2.5％或甚至5.0％共溶剂乙醇的气溶胶制剂，其FPF％均在40％以上，高于或等同只含有抛射剂的气溶胶制剂。
实施例5推进剂+沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯沙美特罗(0.015g)和/或气流粉碎的昔奈酸沙美特罗(0.003g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.16％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％昔奈酸沙美特罗，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯和/或25ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％在20-40％之间。
实施例5与实施例1相比，在不含表面活性剂和共溶剂的情况下，气流粉碎制备的气溶胶制剂FPF％值在20-40％之间，FPF％值重复性不如喷雾干燥制备的气溶胶制剂，因气流粉碎后药物颗粒粒径分布受原料药表面特性影响，粒径分布重复性不好，颗粒不均匀。相比之下，喷雾干燥的药物颗粒粒径，平均值容易达到2-3um，制备的气溶胶制剂FPF％重复性好。在含有少量共溶剂和表面活性剂的情况下，喷雾干燥制备的气溶胶制剂FPF％重复性也要比气流粉碎制备的气溶胶制剂好。
实施例6 2.5％乙醇+沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗(0.003g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.16％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％w/w昔奈酸沙美特罗，2.5％w/w乙醇，每次开启提供～每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯和/或25ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗的FPF％为30％左右。
实施例7 0.1％油酸+2.5％乙醇+沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯
将气流粉碎的氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗(0.003g)在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂油酸和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷(9.3g)。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.16％w/w的氟替卡松丙酸酯和/或0.032％昔奈酸沙美特罗，0.1％w/w油酸和2.5％w/w乙醇，每次开启提供～100ug氟替卡松丙酸酯和/或25ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂中氟替卡松丙酸酯和/或昔奈酸沙美特罗FPF％在20-30％。
实施例6-7证实，气流微粉化的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯在含有2.5％或甚至5.0％共溶剂乙醇的气溶胶制剂，其FPF％基本不超过30％。
由上可知，本发明提供的气溶胶，包括同步喷雾干燥制备的药物颗粒，在不含或含有少量共溶剂的情况下(不大于5.0％乙醇)，沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物，可以形成稳定及优化的气溶胶制剂，优于气流微粉化制备的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯气溶胶制剂。
以上所述的是根据本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的技术内容为本领域技术人员的公知常识。
Claims (19)
1.一种沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯的气雾剂，其包含治疗或预防上有效量的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐、和氢氟烷烃抛射剂；这里，所述的沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯及其药学上可接受的盐是经过喷雾干燥法处理的粒状药物。
2.如权利要求1所述的气雾剂,其中，所述粒状药物经喷雾干燥，其颗粒大小在1-10um之间。
3.如权利要求2所述的气雾剂，其中，所述粒状药物经喷雾干燥，其颗粒大小在1-5um之间。
4.如权利要求3所述的气雾剂，其中，所述粒状药物经喷雾干燥，其颗粒大小为50%小于3um，90%小于5um。
5.如权利要求1所述的气雾剂，其中，所述制剂中沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐占制剂总量的0.01-5%w/w。
6.如权利要求5所述的气雾剂，其中，所述制剂中沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐占制剂总量为0.01%-3%w/w。
7.如权利要求6所述的气雾剂，其中，所述制剂中沙美特罗或沙美特罗氟替卡松丙酸酯或者它们药学上可接受的盐占制剂总量为0.01%-1%w/w。
8.如权利要求1所述的气雾剂，其进一步地包含表面活性剂和/或极性高于抛射剂的共溶剂。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的气雾剂，其中，所述氢氟烷烃抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。
10.根据权利要求8所述的气雾剂，其中，所述表面活性剂选自油酸或聚乙二醇或司盘85或甘油或卵磷脂或硬脂酸镁。
11.根据权利要求8所述的气雾剂，其中，所述极性高于抛射剂的共溶剂为丙二醇或乙醇。
12.根据权利要求11所述的气雾剂，其中，所述极性高于抛射剂的共溶剂为为乙醇。
13.根据权利要求8所述的气雾剂，其中，所述表面活性剂含量不大于制剂的1.0%w/w。
14.根据权利要求13所述的气雾剂，其中，所述表面活性剂含量不大于制剂的0.5%w/w。
15.根据权利要求14所述的气雾剂，其中，所述表面活性剂含量不大于制剂的0.2%w/w。
16.根据权利要求8所述的气雾剂，其中，所述极性高于抛射剂的共溶剂含量不大于抛射剂的5.0%w/w。
17.根据权利要求16所述的气雾剂，其中，所述极性高于抛射剂的共溶剂含量不大于抛射剂的2.5%w/w。
18.一种气雾剂的装置，它包括一个能承受所用抛射剂蒸气压的容器，其中所述容器为一种没有涂层或内部表面有涂层的罐子；该容器用一计量阀封口，其喷口直径在0.2-0.6mm之间；该容器装有权利要求1-17中任一权利要求所述气雾剂。
19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述喷口直径为0.3-0.5mm。
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Application publication date: 20120307 Assignee: Suzhou Changfeng Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Jiangsu Changfeng Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2014320010038 Denomination of invention: Salmeterol/fluticasone aerosol preparation with hydrofluoroalkane as propellent Granted publication date: 20131009 License type: Exclusive License Record date: 20140404 |
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