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JPH0256419A - ビタミンａ含有医薬製剤 - Google Patents

ビタミンａ含有医薬製剤

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JPH0256419A
JPH0256419A JP1112405A JP11240589A JPH0256419A JP H0256419 A JPH0256419 A JP H0256419A JP 1112405 A JP1112405 A JP 1112405A JP 11240589 A JP11240589 A JP 11240589A JP H0256419 A JPH0256419 A JP H0256419A
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JP
Japan
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weight
active substance
pharmaceutical formulation
formulation according
solvent
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JP1112405A
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Hans K Biesalski
ハンス　コンラット　ビーサルスキー
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Hermes Fab Pharmazeut Praeparate Franz Gradinger & Co GmbH
Original Assignee
Hermes Fab Pharmazeut Praeparate Franz Gradinger & Co GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hermes Fab Pharmazeut Praeparate Franz Gradinger & Co GmbH filed Critical Hermes Fab Pharmazeut Praeparate Franz Gradinger & Co GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬製剤に関する。
ビタミンＡなる語は、人体および動物体において異った
効果を有する多数の化学的に類似した化合物を示す。そ
れらは、必須の群として、ビタミンのアルコール、レチ
ノール、血中におけるビタミンの輸送形、アルデヒド、
視覚過程における生物学的活性代謝物、レチニルエステ
ル、肝臓中ならびに粘膜および生殖腺中におけるビタミ
ンの貯蔵形、および皮膚の分化過程において特に役割を
果たす種々のｉｓ体を有するレチノイツク酸を包含する
。このビタミンは人間にとって必須であり、即ちもしも
それが血中に取り込まれないならばビタミン欠乏が生じ
る。ビタミンＡ欠乏は、欠乏の期間に依存して、特に呼
吸器系の粘膜の角化（ｈｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）　
［ビーサルスキー（Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ。
Ｈ，Ｋ　）　、ストフト（Ｓｔｏｆｆｔ、　Ｅ　　）　
、ウニルナ−（Ｗｅｌｌｎｅｒ、　Ｌｌ、）、二一デロ
ーヤー（Ｈｉｅｄｅｒａｕｅｒ。
Ｕ、）、およびベスラー（Ｂ５５ｓｌｅｒ、に、Ｈ，）
、バイタミン、エイ、アンド、シリエイテッド、セルズ
。
１、レスビレ−トリー、エビセリア（Ｖｉｔａｍｉｎ　
Ａａｎｄ　ｃｉｔｉａｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ、１．Ｒｅ５
ｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａ）、”ライ、エ
フ、エルネールングスビツセンシャフト（Ｚ、Ｆ、Ｅｒ
ｎ５ｈｒｕｎｏｓｗｅｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ）　：　２
５．１１４〜１２２　（１９８６）、およびマツクダウ
エル（ＨｃＤｏｗｅｌｌ、　Ｅ、Ｈ，）キーナン（Ｋｅ
ｅｎａｎ、に、Ｐ、）、ファン（ｌｌｔｌａｎＯ，Ｈ，
）：　エフェクト、オフ、バイタミン、エイ、デプリベ
ーション、オン、ハムスター、プラヒアル、エビセリウ
ム（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｖｉｔａｍｉｎ　Ａ　ｄｅｐｒ
ｉｖａｔｉｏｎ　ｏｎ　Ｈａｍｓｔｅｒ、Ｂｒａｃｈｉ
ａｌＥｐｉｔｈｅｌｊｕｌ）　、バーショウズ、アーチ
（Ｖｉｒｃｈｏｏｗｓ　Ａｒｃｈ、）、（セル、パツソ
ル。
（Ｃｅ１１．Ｐａｔｈｏｌ、））、±５：１９７〜２１
９．１９８４、およびマツクダウエル（ＨｃＤｏｗｅｌ
ｌ、　［、Ｈ，）、キーナン（にｅｅｎａｎ、に、ｐ、
）、ファン（Ｈｕａｎｏ、　Ｈｌ）ニレストレージョン
、オフ、ムコシリアリ−、ブラヒアル、エビセリウム、
フォローイング、デプリベーション、オフ、ビタミン、
エイ （Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　５ｕｃｏｃｉｌ
ｉａｒｙ　　　ＢｒａｃｈｉａｌＥｐｉｔｈｅｌｉｕｓ
　ｆｏｌｌｏｗｉｎｏ　Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ
ＶｉｔａｍｉｎＡ）、バーショウズ、アーチ（Ｖｉｒｃ
ｈｏｏｗｓ　Ａｒｃｈ、）、（セル、パツソル、（Ｃｅ
１１．Ｐａｔｈｏｌ、）、）、４５．２２１〜２４０．
１８４１、被感染性の増加、ならびに完全な破壊および
盲目に至るまでの眼の結合組織のケラチン化の古典的徴
候における顕著な欠損を、それ自体現わす。
本ビタミンの摂取により、欠乏−高揚変化の多くは、特
に粘膜の領域において、可逆的である。
ビタミンＡ欠乏によって誘導されるそれらの典型的な変
化は、急性および慢性の気管支炎、ニコチン吸入、そし
てまた初期癌性変化により生じる如く、呼吸器系の粘膜
の疾病において、同様に見出される。ビタミンＡ欠乏に
より誘導されたのではないそのような変化が、本ビタミ
ンの通常高用量における全身的摂取により可逆的となし
うることを、動物および人間に対する実験研究において
示すことが可能である。特に、各種の型の癌において、
高用量の全身的ビタミンＡ療法の使用は、腫瘍の初期治
療の後、再発を防止するという意味において、様々の成
功を得たと記載されている。扁平化生（ｓｑｕａｍｏｕ
ｓ　ｇ＋ｅｔａｐｌａｓｉａ）の退縮を得るため、また
はそのような変化の再発を防止するための全身投与にお
いて、若干の場合、著しい副作用（脳圧徴候、肝細胞代
謝障害、その他）を導く高濃度が使用されなければなら
ない。加えて、妊娠中の大量療法の使用を禁止する、初
期３ケ月における顕著な催奇作用がある［バウエルンフ
ァインド（Ｂａｕｅｒｎｆｅｌｎｄ　Ｊ　Ｃ，）　　（
１９８０）　：ザ、セーフ、ユース、オフ、バイタミン
、エイ、ザ、ニュートリジョン、ファウンデーション（
Ｔｈｅ　５ａｔｅ　ｕｓｅｏｆ　ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ　
　Ｔｈｅ　ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
）ワシントンＤＣＩ。
更に、同時に障害される蛋白合成（輸送蛋白質−ＲＢＰ
−レチノール−結合蛋白質の形成の欠乏）に基き、吸収
の後に移送される貯蔵からの本ビタミンの肝除去が可能
でないこと、そしてその結果、肝臓に更に損傷が生じる
故に、ビタミンＡの摂取は、たとえば炎症または硬変の
ような肝細胞代謝のｇＩ書の存在においては、生理学的
濃度でまた許容されない［スミス（Ｓｍｉｔｈ、　Ｆ、
Ｒ，）およびグツドマン（Ｇｏｏｄｉｉａｎ、　Ｄ、　
Ｓ、　）、ジ、エフェクト、オフ、デジーぜズ、オフ、
ザ、リバー、サイロイド、アンド、キトニーズ、オン、
ザ、トランスポート、オフ、バイタミン、エイ、イン、
ヒユーマン、プラスＶ　（Ｔｈｅ　ｅｒｒｅｃｔ　ｏｆ
　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　１ｉｖｅｒ。
ｔｈＶｒｏｉｄ、ａｎｄ　　ｋｉｄｎｅｙｓ　　ｏｎ　
　ｔｈｅ　　ｔｒａｎｓＤＯｒｔ　　ｏｆＶｉｔａｍｉ
ｎ　Ａ　ｔｎ　ｈｕｇｉａｎ　ｐｌａｓｍａ）、ジエ、
シリア、インベスト（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、
）：　５０　、２４２６（１９７１）：ウニバー（％４
ｅｂｅｒ、　Ｆ、Ｌ、）、ミツチェル（旧ｔｃｈｅｌｌ
、　Ｇ、Ｅ、）　、ボーウェル（Ｐｏｗｅｌｌ。
Ｄ、Ｂ、）、ライザー（Ｒｅｉｓｅｒ、　Ｂ、Ｊ、）お
よびパンウェル（Ｂａｎｗｅｌｌ、　Ｊ、Ｇ、　）、リ
バーシブル、ヘパトドキシティ、アソシエイテツド、ウ
ィズ、ヘパティック、バイタミン、エイ、アキュムレー
ション、イン、ア、プロティン、デフイシエント、ペイ
シエント（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ｈｅｐａｔｏｔｏｘ
ｉｃｉｔｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ　ｈｅｐａ
Ｎｃ　ｖｉｔａｇ＋ｉｎ　Ａ　ａｃｃｕａｉｕｌａｔｉ
ｏｎ　ｉｎ　ａｐｒｏｔｅｉｎ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ　
ｐａｔｉｅｎｔ）、ガス上０エンテロロジ−（ＧａＳｔ
ｒＯＯｎｔｅｒＯｌＯ（ＩＶ）　：　８２．１１８〜１
２３（１９８２）］。加えて、本ビタミンは、呼吸上皮
のような抹消標的組織によってのみ摂取されえ、そして
それがこの輸送蛋白質と正確に結合するときその機能を
果たす。
従って、本発明の目的は、それらの欠点を回避すること
、特に尿生殖道、腸管および呼吸上皮、鼻−咽喉腔の上
皮、そして好ましくは気管および深部気管交通（ｄｅｅ
Ｄ　ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｒａｃｔ）の上皮の粘膜に
対するるビタミンＡまたは類似化合物の作用を許容する
ことにある。
この問題は、本発明に従い、エアロゾルの製剤形におい
て存在する、活性物質としてレチノイツク酸および（ま
たは）レチノイツク酸のエステルおよび（または）レチ
ノールのエステルからなる医薬製剤により解決される。
これは、特に粘膜に対する活性物質の局所作用を許容す
る。
特に、本発明に従い、生理学的に相容性のカルボン酸と
のレチノールのエステル、およびアルコールとのレチノ
イツク酸のエステルが有利に使用しつる。
本発明に従うレチノールエステルを製造するためのカル
ボン酸として特に有利なのは、飽和および不飽和脂肪酸
、特に内因的に生成する脂肪酸である。
特定的に有利なものは、パルミチン酸および（または）
ステアリン酸および（または）オレイン酸および（また
は）リノール酸および（または）リノレイン酸である。
レチノイツク酸エステルを製造するために、本発明に従
い使用される特に有１１なアルコールは、１価および（
または）多価の、第１級および（または）第２級および
（または）第３級の、脂肪族および（または）脂環族お
よび（または）芳香族のアルコールである。
特定的に有利なものは、脂肪族の１価の第１級アルコー
ル、特にメタノールおよびエタノールおよび脂肪アルコ
ールである。
スプレーおよび吸入剤、特に深部−作用吸入剤が、本発
明に従うエアロゾルとして、特に使用しろる。
本発明に従えば、活性物質はエアロゾルに変換されて、
エアロゾルの微細に分配された活性物質微粒子が作用の
場所、たとえば呼吸器系の粘膜に到達することが達成さ
れる。
本発明に従えば、エアロゾルまたはスプレーは、その中
に分配された直径的１０−７から１０”ｃｍまでの液状
粒子の固体を有する気体の分散系を意味する。従って、
本発明に従う医薬製剤に関して、次の区分けがなされる
： Ａ）担体ガス中における固体活性物質粒子の分配（ダス
ト・エアロゾル）、および Ｂ）担体ガス中における活性物質金高液体の分配（ミス
ト・エアロゾル）。
いわゆるミストエアロゾルは、 ａ）担体ガス中における、非水性で親油性の容易に揮発
する、そして生理学的に相容性の溶媒中に溶解した活性
物質の分配、または ｂ）　担体ガス中における、水、または水および（また
は）水−混和性で生理学的に相容性の液体の混合物中の
液体形において存在する活性物質の溶液または分数液、
または活性物質の乳液の分配として存在しつる。・ なかんずく、次の既知の技術方式が、スプレーまたはエ
アロゾル分配の形における、本発明に従う活性物質の投
与のために役立つ製剤の技術的遂行のために可能である
： １）　ポンプ・アトマイザ− スプレｍ−ヘッド中のピストン・ポンプ機構により、過
剰の圧力が活性物質の溶液または分数液を含有するアト
マイザ−容器中に生成し、その結果活性物質含有液体は
１Ａ鵠的にアトマイザ−・ジエツトを経て、かくして周
囲の空気中に分配される（有利には、Ｂｂ型のエアロゾ
ルに適当）。
２）　エアロゾル噴射ガス充填物： 噴射ガスは、ｒｊＩＩＩＩパルプを開けることにより、
懸濁されまたは溶解された活性物質が強Ｉｌｌ的にアト
マイザ−・ジェットを経、そして分配される容器中に過
剰な圧力を確実にする。区分けは、次のものの囚でなさ
れる： ａ）液体ガス方式： 液化ガス（たとえば、低沸点ＦＣＨＣまたはプロパン、
ブタン）が噴射ガスとして使用され、本方式は、 ａａ）　　２層エアロゾル： このものでは、耐圧容置中の噴射ガスが液体および気体
層中に存在し、液体層は同時に、溶解した活性物質およ
び任意の補助物質、たとえば追加溶媒を含有する（有利
には、Ｂａ型のエアロゾルに適当）、 ａｂ）　　懸濁エアロゾル： 活性物置粒子が液体噴射剤層中に、固体形において懸濁
される（有利には、Ａ型のエアロゾルに適当） ａｃ）　　３１１エアロゾル： 気体および液体噴射剤層に加えて、噴射剤と混合しない
活性物質溶液の液体層がある。２ａａ）および２　ａｂ
）と対照的に、噴射操作中において、包装が活性物質層
をなお含有している限り、噴射剤は射出されず、優者は
この場合、専ら包装中に操作圧力を発生させるのに役立
つ（有利には、Ｂ型のエアロゾルに適当） として設計される。
ｂ）加圧ガス方式： この場合、液化ガスの代りに、加圧ガス（たとえば、゛
窒素、二酸化炭素、二窒化酸素、空気）が使用される。
バルブを開けるとき、活性物質層は、強制的にライス・
チューブ・デイツピングを経て、アトマイザ−・パルプ
を通る。噴射ガスは、活性物質層中に可溶である範囲で
のみ外部に到達し；しかしながら、２室加圧包装を使用
するとき、活性物質層は加圧カン中の別々のプラスチッ
ク・バッグ中に配置され、そして噴射ガスと直接接触し
ないので、これは全く実情でない（有利には、Ｂ型のエ
アロゾルに適当）。
従って、本発明に従えば、本発明に従う医薬製剤は、活
性物質を適当な無毒性媒質中に溶解または分散し、そし
て該溶液または分散液をエアロゾルに微粒子化し、即ち
担体ガス中に極めて微細に分配することによって製造さ
れる。これは、たとえば、正確な個々の投薬を許容する
、エアロゾル噴射ガス包装、ポンプ・エアロゾル、また
は液体霧滴化および固体微粒子化のためのそれ自体公知
の用具の形において、技術的に可能である。
本発明に従えば、担体ガスは、エアロゾル噴射ガス包装
の場合における如く、噴射ガスまたは微粒子化に際し気
化する液体の形において、医薬製剤の１部分でありうる
。しかしながら、担体ガスはまた、微粒子化のために、
活性物質含有液体が、液体中に浸たされ、それを通って
溶液が吸引され、ついで担体ガス気流中に分散する毛細
管の開口上で、たとえば強力な空気流として振舞う大気
空気でありうる。該担体ガス気流は、たとえばアトマイ
ザ−装置中に集積されたコンプレッサーにより発生させ
つる。最後に、静止大気がまた担体ガスとして使用しえ
で、活性物質含有液体の微細な液滴は、それらが、たと
えばポンプ・スプレの微粒子化ジェット、３層エアロゾ
ルまたは２室加圧包装中で発生させた後、分散される。
微粒子化のための他の可能性は、たとえば商業的に入手
しつる超音波吸入器の助けでの超音波による、１種もし
くはそれ以上の活性物質を含有する液体の機械的分散で
ある。
活性物質または活性物質の配合物は、好ましくは安定化
された形で使用され：これは、たとえばブチル−ヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ）および（または）ブチル化と
ドロキシトルエン（ＢＨＴ）、（または）γ−トコフェ
ロールまたはα−トコフェロールまたはトコフェロール
混合物、または他の大酸化剤、またはそれらの混合物の
添加により達成される。
安定化は、使用するビタミンＡ誘導体の性質にかかわら
ず効果的である。
本発明に従う活性物質は、担体ガス中の固体粒子として
、または担体ガス中に溶解した形としてのいずれかで存
在しつる。
活性物質が、本発明に従い担体ガス中に溶解した形で存
在する場合には、２つの可能性、即ち非揮発性溶媒中の
活性物質溶液または水性溶媒中の活性物質溶液が提供さ
れる。
本発明に従う活性物質の溶液は、好ましくは非揮発性で
無毒性の生理学的に相容性の溶媒中におけるものであり
うる。
特に有利なのは、投薬エアロゾル噴射ガス包装の使用で
ある。その製造のためには、活性物質を先ず毒性学的に
無害の不活性溶媒中に溶解し；この目的に適当なものは
、特に、１，１．２−トリクロロ−１，２，２−トリフ
ルオロエタン［フリゲン（Ｆｒｉａｅｎ）　１３　］の
ようなフフル０りロロ炭化水素であり、それらは同時に
また噴射ガス混合物の１成分として働く。溶液をついで
加圧容器中、たとえば内部保護ラッカーを付したアルミ
ニウムカン中に導入する。その後、液化または圧縮ガス
からなる噴射ガスまたは噴射ガス混合物、たとえば低沸
点フルオロクロロ炭化水素の混合物を、該カンから空気
の除大後に加圧下にカンに導入し、そしてカンを計量バ
ルブで封印する。噴射ガスの成分は、毒性学的に無害そ
して不活性であり：適当なものは、たとえばジクロロジ
フルオロメタン（フリゲン１２）または１．２−ジクロ
ロ−１゜１．２．２−テトラフルオロエタン（フリゲン
１１４）、あるいは液化ガス、たとえばプロパン、ブタ
ンまたはジメチルエーテルである。いわゆる加圧充填の
この方法と別に、本発明に従えば、たとえば冷蔵法また
は“アンダー、ザ、キャップ、フィリング″（ｕｎｄｅ
ｒ　ｔｈｅ　ｃｕｐ　ｆｉｌｌｉｎｑ　”　）法が可能
である。
このようにして、本発明に従い製造される医薬製剤は、 活性物質０．０１〜５０重量％ 溶媒Ｏ〜４９．９９徂黴％、および 噴射ガス５０〜９９．９９重量％ からなる。
好ましくは、それは、 活性物質０．０１〜３０１〜３ ０重量〜３０重１％、および 噴射ガス４０〜９９．９９重口％ からなる。
特に、製剤は、適当には、 活性物質０．０５〜２５重量％ 溶媒０〜２５重量％、および 噴射ガス４５〜９９．９５重量％ を包含する。
製剤は、有利には、 活性物質０．１〜１５重量％ 溶媒０〜２５重量％、および 噴射ガス６０〜９９．９重量％ を包含する。
特に有利なものは、 活性物質０．１〜１０重量％ 溶媒０〜２５重量％、および 噴射ガス６５〜９９．９重量％ ・を包含する製剤である。
特に有利であると認められた製剤は、 活性物質０．１〜７重量％ 溶媒５〜２３重量％、および 噴射ガス７０〜９４．９重量％ を包含する。
また、特に有利なものは、 活性物質０．１〜５重恐％ 溶ｌｌＡ１０〜２０開気％、および 噴射ガス７５〜８９．９重量％ を包含する製剤の使用である。
優れた結果が、 活性物質０．１７重間％ 溶媒１９．８３重」％、および 噴射ガス８０重量％ を包含する製剤で、活性物質の少用量投与のために得ら
れ、そして、 活性物質３．９重量％ 溶媒２０重量％、および 噴射ガス７６．１重量％ を包含する製剤で、活性物質の大用量の投与のために得
られる。
最後の２つの製剤の活性物質成分は、レチノールパルミ
テート（１，７００，０ＯＯＩＵ／ｇ）に関する。他の
活性物質または活性物質混合物を使用するとき、重量百
分率における比率は、活性物質のそれぞれのｍ中に含有
されるビタミンＡ活性（ＩＵで表わす）またはビタミン
Ａ均等！１（モル基準で）が未変化のままに留るように
修正されなければならない。生成する組成移動は、製剤
中の溶媒の重量比率による百分率の適当な改変により補
償される。
使用される計量バルブの好ましい排出量は、たとえば１
噴射当り３５１１ｇから１００＃Ｊまでの囚である。
本発明の特徴は、以下の非限定的実施例の記述から更に
明らかとなるであろう。
例ル レチノールパルミテート （１，７００，０００ＩＵ／　９　） Ｂ　ＨＡ　／　Ｂ　ＨＴで安定化　　　　　　３．９重
量％１．１．２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオ
ロエタン　　　　　　　　２６．１重量％ジクロロジフ
ルオロメタン ４０重量％、および１．２−ジク ロロー１．１，２．２−テトラフル オ０エタン６０重量％からなる 噴射ガス混合物　　　　　　　　　　７０．０重量％活
性物質溶液を製造するために、レチノールパルミテート
（１，７００，０ＯＯＩＵ／ｇ）１３．０Ｋｇを、トリ
クロロトリフルオロエタン８７．０附に溶かす。溶解は
、混含娠盪機を有する密封容器中で、溶媒の蒸発が生じ
えないようにして行う。溶解の後、液体を５０μｍ濾過
器で濾過し、そしてこれを行ったとき蒸発した溶媒の量
を補充する。充填のために、澄明な活性物質溶液を、密
封容器から、機械的ピストン投薬装置により、排除導管
で取り除き、そしてこの目的のために用意したエアロゾ
ルカンに導入する。投薬装置は、１投薬作動当り４．５
ｇの同じ量を常に排出するように固定される。その後、
エアロゾル計量バルブをカンの開口部に取り付け、そし
てバルブをエアロゾルカンに、自動ひだ寄せばさみ（ａ
ｎａｕｔｏｆｆｉａｔｉｃ　Ｃｒ１ｌｌｌ）ｉｎＯｔａ
ｎ（Ｉｓ）を使用して、脱着不能に固着する。かく密封
されたカンに、各噴射ガス混合物を、噴射ガス充填装置
を経由し、バルブを通して充填する。活性物質溶液４．
５ｇのための充填量は、噴射ガス１０．５９である。使
用される計量バルブは、有利には、１噴射当り７５１１
１！Ｆの排出のために設計される。
ガスについての技術規制（ＴＲＧ４０２）に従い漏出の
ないことを確認するためにカンを検査した後、該カンに
、計量バルブのバルブボールと適合する噴射ヘッドまた
は対応のアトマイザ−装置を取り付ける。アトマイザ−
装置を衝撃および損傷から保護するために、カンにまた
適当なキャップを取り付け、または保護外被中に包装す
る。
例２ レチノールパルミテート （１，７００，Ｇｏｏ　１０／　９　）Ｂ　ＨＡ　／　
Ｂ　ＨＴで安定化　　　　　　０．１１重量％１．１．
２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタン　　
　　　　　１９．８３１１％ジクロ０ジフルオ０メタン ４０＠量％、および１，２−ジク クＯ−１．１，２．２−テトラフル オロエタン６０重量％からな る噴射ガス混合物　　　　　　　　　８０．０重量％使
用する計量バルブは、１噴射当り３５ＩＦＪの排出のた
めに有利に設計される。
例３ α−トコフエＯ−ルで安定化 したレチノールラウレート　　　　　０．１４重重量り
Ｏロトリフルオロエチレ ２４０重量％、およびジクＯ ロフルオロメタン６０重量％ からなる噴射ガス混合物　　　　　９９．８６重畿％使
用する計量バルブは、１噴射当り３５＃Ｆの排出のため
に有利に設計される。
例４ レチノイツク酸エチルエステル　　　９．２ｆｌｉ１％
トリクロロフルオロメタン　　　　　２０．８重量％１
．１−ジフルオロエタン４５重 堡％および１１−ジクロロ− １，２，２，２−テトラフルオロエ タン５５重量％からなる噴射 ガス混合物　　　　　　　　　　　　　７０重量％使用
する計量バルブは、１１１射当り７５ｑの排出のために
有利に設計される。
ステル　　　　　　　　　　　　　　　１．１５重量％
レチノール、アセテート　　　　　　　１　、４０１１
％からなる活性物質混合物（α−トコフェロールで安定
化） １．１．２−トリクロロ−１，２２− トリフルオロエタン　　　　　　　　２２．４５重量％
１．１−ジフルオロエタン４０重 量％、および１．１−ジクロロ −１，１，２，２−テトラフルオロ エタン６０重量％からなる噴 射ガス混合物　　　　　　　　　　　７５．０重量％使
用する針引パルプは、１噴射当り７５■の排出のために
有利に設計される。
例６ レチノールプロビオネート　　　　　０．０５重恐％レ
チノールオレエート　　　　　　　０．０８５１ｆｆｔ
％からなる活性物質混合物（γ−トコフェロールで安定
化） トリクロロフルオロメタン　　　　１９．８（３５重量
％プロパン　　　　　　　　　　　　　８０　　型間％
例７ γ−トコフェロールで安定化 したレチノールアセテート　　　　　２２重階％１．１
．２−トリクｏ　ａ　−１，２，２−トリフルオロエタ
ン　　　　　　　　２２重量％１−りロロー１，１−ジ
フルオロエ タン５０％、およびテトラフル オロメタン５０％ からなる噴射ガス混合物　　　　　　５６　　重量％使
用する計量バルブは、１噴射当り３５ａｙの排出のため
に有利に設計される。
例２から６までのための製造法は、例１に記載したと同
様である。例３の場合において、噴射ガス混合物中に含
有される第３のトリクロロフルオロメタンは、活性物質
を溶解するために役立つ。
噴射バルブの噴射により排出される活性物質霧滴は、適
当なアプリケーターにより体腔中、そしてそれらの粘膜
上に導入される。たとえば、それは、噴射カンに取り付
けたマウスピースにより口腔内に導入しつる。それから
、噴射操作の後、吸入に際し、０．５〜５μｍの粒子は
肺胞に達し、他方５〜３０μｍの粒子は上気道の粘膜上
に輸送される。
本発明に従う更に他の医薬製剤は、活性物質が水性溶媒
中に溶解または分散されているものである。それらは、
“水性方式″［“ａｑｕｅｏｕｓｓｙｓｔｅｍ”　１と
して示す。′水性方式”は、溶媒として水、または水と
他の生理学的に相容性のｓｒｓとの混合物を含有する方
式に対し、ここで適用する詣である。
それ自体専門家にとって公知の補助物質、たとえば乳化
剤および（または）可溶化剤が、溶媒に好適に添加され
つる。
この方法で製造された活性物質含有液体は、次の形で好
適に使用しうる： ａ、　　３１１液体ガスエアロゾル包装の形において二
同じ噴射ガス方式が、上記の２層エアロゾルにおける如
くに使用される。
ｂ、加圧ガスエアロゾルの形において：液体は、圧縮ガ
ス（たとえば、窒素または二酸化炭素）により圧力を負
倚される噴射カン中に導入される。
Ｃ３ポンプエアロゾルの形において。
活性物質は、上記抗酸化剤で既に安定化されて、好適に
使用される。外気が容器内に入ってくる、たとえばポン
プエアロゾールのような開放方式の場合には、製剤は、
好ましくは、たとえばパラベン類または他の適当な防腐
剤の添加により保護される。
記載した方法において使用できる水性の活性物質方式は
： 活性物質０．０１〜５０戯量％ 乳化剤および（または）可溶化剤１〜２５重量％水およ
び担体ガスで全量１００重量％ からなる。
特に適当なものは、 活性物質０．０５〜２０重量％ 乳化剤および（または）乳化剤５〜３０ｆｆ１１％水お
よび担体ガスで全量１００％ を包含する方式である。
有利なものは、 活性物質０．１〜１０重量％ 乳化剤および（または）可溶化剤５〜２５重量％水およ
び担体ガスで全ｆｆ１１００重量％を包含する方式の使
用である。
特定の方式においては、 活性物質０．５〜５重量％ 乳化剤および（または）可溶化剤１０〜２５重量％ 水および担体ガスで全１１００１量％ を包含する。
本発明に従い使用される活性方式の非限定的例を、以下
に開示する： レチノールパルミテート、 油状（１，Ｇｏｏ、Ｇｏｏ　１０／９　）ＢＨＡ／ＢＨ
Ｔで安定化　　　　　　　１．０重量％乳化剤【クレモ
ホール （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＩＩ４Ｇ　（ＢＡＳＦ　）１
　　　　　　　２２．０重量％１．２−プロピレングリ
コール　　　　　２．０重量％水および担体ガス　　　
　　　全ｆｆｉ　１００．０重量％本発明に従う医薬製
剤は、人間および動物の粘膜、特に呼吸器上皮、＾−咽
喉腔の上皮、尿生殖道および腸管における機能障害、疾
病および病理学的変化を予防および治療するために、有
利に使用しつる。
本発明により影響されつる機能障害、疾病および病理学
的変化に、特に気道の粘膜の細胞分化障害、発生に関係
ない扁平化生（ｓｑｕａｍｏｕｓｌｅｔａｐｌａｓｉａ
）　、新生物性変化、線毛化上皮の減少した活性、発生
に関係のない粘膜性細胞の機能不全が属する。
従って、本発明に従う医薬製剤は、なかんずく、気管支
癌腫、急性および慢性気管支炎、粘膜を損傷するごみお
よびガスの吸入に引続く気管気管支上皮のむ傷に基く急
性および慢性の機能障害、新生児の気管支肺異常形成お
よびカルタゲナ症候群（Ｃａｒｔｈａ（ｌｅｎａ　ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ）の治療に、または治療における補助剤と
して適当である。
必要な１日量は、一般にビタミンＡ１００から５０．０
Ｏ０１ｔＪの間にあり、あるいは全身的および他の副作
用に関して毒性学的容認を受けるビタミンＡ均等用量が
１００〜５．０ＯＯＩＵビタミンＡ活性の１から１０回
までの間の単回用量、または対応する間隔におけるビタ
ミンＡ均等用量において投与される。しかしながら、よ
り高い単回または１日量が、治療される疾病の性質に依
存して、投与しうる。
本発明は、特に次の利点を有する： 本発明は、本発明に従い選択された投与形における、本
発明に従うビタミンＡおよび他の活性物質が標的ｍ膣中
に吸収されることを確実にする。
人間および動物において、扁平化生の退縮を得るための
現在の技術状態に従えば、ビタミンＡの高澹度から最ａ
１１度までが、全身的に使用されなければならない（６
０日までの間、１００．０００〜５００．０ＯＯＩＵ／
日）。従来、ビタミンＡにより誘導されない扁平化生は
また、粘膜−分泌性原上皮中にまた定量的に戻ること、
および化生的に変化した細胞がまた本ビタミンを取り込
みうろことを、不完全にのみ示すことが、かくの如°く
可能であった。
この理由は、特に化生的に変化した細胞がその配列にお
いて、ビタミンＲＢＰ複合体を取り込む受容器をもはや
有していないことである。従って、結合蛋白質なしでの
ビタミンへの局所摂取が細胞により受容されうろこと、
そしてこのようにして扁平化生の可逆性を行うために、
代謝目的で使用しうろことは、期特しえなかった。
本発明に従えば、次のことを示すことが可能であった： １）たとえばその長鎖脂肪酸エステルの形におけるビタ
ミンＡは、局所投与の後に、受容器および（または）結
合蛋白質の仲介なしに、呼吸器粘膜る形に変換される。
３）呼吸器粘膜の扁平化生的に変化した上皮は、本ビタ
ミンの局所投与後に、モの原上皮に復帰しうる。
４）充分な達成のため、即ちエアロゾルを使用するとぎ
、呼吸器、上皮中の有効な局所ビタミンＡ澹麿を達成Ｊ
るために必要な投薬同は、全身投与のそれに比し非常に
低いところにある。
これに関して以下の試験を行ない、そして添付した第１
図、第２ａ図、第２ｂ図および第３図の助けを借りて詳
細に説明する： 図は、次のことを示す： 第１図： レヂニルマーガリネートの非経口投与後の各時間におけ
るレチノールおよびレチニルエステルの分布。ビタミン
Ａ欠乏：この場合、試験の開始時において、レチノール
の誘導体は組織中に存在せず、他方４８時間後に、確認
しつる富化が特に肺および気管中に観察しえ、特に気管
については、正常動物で測定される貯蔵レチノールエス
テルの濃度（後軸）を超える。
第２ａ図および第２ｂ図： レチニルマーガリネートの潅流の１０時間後（２ａ）Ｊ
５よヒｍ２Ｑ（７）４８Ｒ間１　（２ｂ　）　（７）ｉ
ｌｌされたビタミンＡ誘導体のり０マドグラム。
匙旦１： ビタミン八を欠乏させた動物の各種標的組織における、
Ｃ１７レチニルエステルのｎ１流の４８時間後のレチノ
ールの発現。試験の開始時において、それら組織はレチ
ノールを何ら包含しておらず、そこで１１者はＣ１７エ
ステルの加水分解によってのみ組織を貫通しえた。特に
、それ以上のレチノール発現は肝臓において観察されず
、そしてこれはまたエステル交換および肝臓を経る分離
が定量的に有意な範囲で生じないことを証明している。
細胞中のレチノールの検出は、エステルの加水分解がそ
れら組織中で生じたことを更に証明する。
上記試験についての所見： 末梢ビタミンＡ貯藏が呼吸器上皮中に検出しえないビタ
ミンＡを欠乏させたラットに、非生理学的（即ち通常は
生成しないが代謝可能である）レチニルエステルを、各
種濃度において、埋め込み潅流方式を介して６時間与え
た。動態を、連続血液分析を経て決定し、試験開始の４
８時間後に、気道、そしてまた他のＩＩ織の粘膜中のレ
チニルエステルの分布を調べるために器官試料を採取す
ることが可能となった。投与したレヂニルエステルは粘
膜に吸収され、加水分解され、そして逆エステル化され
て、その代謝可ｒ＃活性形においては存在することが見
出された（第１図）。従って、これは、結合蛋白質なし
てのビタミンＡ誘導体の吸収が可能であり、従って本ビ
タミンが標的ＩＩＩ胞に役立ちうることを意味する。栄
養不良動物における気管探針を経るアトマイザ−法によ
るＣ１７レチニルエステルの局所投与は、比較しつる結
果を導いた。り０マドグラフイ測定が示したように、Ｃ
１７エステルは呼吸器上皮の標的細胞中に吸収され（第
２ａ図）、そして代謝的活性形に変換される（第２ｂ図
）。
栄養性ビタミンＡ欠乏の動物にお番ノるＣ１７レチニル
エステルの使用は、いくつかの利点を有する： 第１に、栄養不良動物は、中枢および末梢貯蔵組織中に
ビタミン八発現を何ら有していないので、投与後のその
ようなエステルの分布の測定が容易に可能である。第２
に、Ｃ１７レチニルエステルは、天然に生成しないので
、標的細胞における検出に際し、このエステルはかくし
て細胞中に吸収されたものであると推測しうる（また第
２ａ図参照）。加えて、異なった鎖長を有する生成する
レヂニルエステルの助けで、Ｃ１７エステルの加水分解
および逆エステル化が結論されつる（また第２ｂ図参照
）。
１）において記載した如く、試験においてこの点を明確
にすることが可能であった。ビタミンＡの代謝的活性形
は、レチニルエステルの加水分解の後に、標的細胞中で
、細胞性レチノール−結合蛋白質［ｃｅｌｌｕｌａｒｌ
ｙ　ｒｅｔｉｎｏｌ−ｂｉｎｄｉｎａ　ｐｒｏｔｅｉｎ
（ＣＲＢＰ）］とカップリングしてその効果を発現しう
るレチノールである。しかしながら、これは、体内吸収
または肝臓からの遊離の後に血液系を経るレチノールの
吸収が、血漿中の輸送蛋白質（ＲＢＰ）を経てのみ可能
であるので、本ビタミンが細胞中にエステルとして既に
存在しているときにのみ可能である。第３図が示す如く
、局所的に投与されたＣ１７レチニルエステルはｌ１ｌ
Ｉ！中に吸収され、加水分解後にパルミチン酸でエステ
ル化され、再び加水分解され、ついでａｍ中にレチノー
ルとして存在する（第３図）。
煙草の煙濃縮物（Ｃ８Ｇ）の長期吸入により普通に飼育
されたラットにおいて、気管気管、支上皮の扁平化生性
変化が誘導された。この化生性変化は第２型の気管支に
おいて特に強く顕著であり、そして基底細胞過形成およ
び病巣線毛状損失により区別される。それらの変化は、
処理したすべての動物（ｎ＝２０）において非常に顕著
であった。
レチニルバルミテートとしての１５．０ＯＯＩＵビタミ
ンへの全身投与（１週間２回）は、Ｃ８Ｃ吸入をビタミ
ンＡ補充の開始時に停止したとき、平均２２日後に、変
化の完全な退縮を導いた。もしも補充の間にＣ８Ｃ吸入
を継続したならば、変化は遅れて逆転（平均３９日ｖ＆
）シたが、完全ではなかった。線毛新生性（ｃｉ　Ｉ　
１ｏｎｅｏｏｅｎｅｓｉｓ）は明らかに刺激（高められ
たチミジン標識基準）されたけれども、いくつかの領域
は、その基底細胞過形成が完全に逆転されたままに留り
、しかしいくつかの病巣線毛損失がなお存在した。
平均１６日後、レチニルバルミテートとして各１ｏｏｏ
ｔｕビタミンへの１日２回の投与での気管探針を経るア
トマイザ−またはネブライザーによる本ビタミンの局所
投与において（局所投与の開始時において、Ｃ８Ｓ吸入
を停止）、扁平化生変化の完全な消失が観察され、そし
てもしもＣ８Ｃ吸入を継続したならば、完全な消失はま
た１６日後に生じた。
これは、レチニルエステルの局所投与が、組織の継続刺
激でさえも再生が開始し、かくして新生物性変化の発現
が防止されるという全身投与を超える大きな利点を有す
る。しかしながら、決定的な点はまた、消失を得るため
にかなりの低濃度しか必要とせず、そしてその結果全身
的な毒性１５１作用を回避しうろことである。
高用量の経腸ビタミンＡ投与（＞２５，０００ＩｔＪ／
日）は、特に子供および妊婦に傷害を導く慢性ビタミン
Ａ過剰症を導く。従って、このビタミンＡの補充は、人
間において、２５．０００ＩＵ／日以下の毒性以下用量
においてのみ、治療的に有用である。膜結合レチノール
受容器の退化に基き、扁平化生的に変化した細胞は、血
漿からレチノールを殆んど吸収しないので、受容器なし
に細胞に到達しうる血漿レチニルエステルに依存する。
正常な状態では、レチニルエステルは正常なビタミンＡ
摂取で、非常に低濃度においてのみ血漿中に生成するの
で、充分なレチニルエステル血漿水準は、１００．０Ｏ
ＯＩＵ／日以上の経腸補充によってのみ達成される。呼
吸器粘膜中の平均５０μ９レチニル工スデル／ｇ乾燥重
量の正常濃度は、ラットにおいて、少くとも１５，００
０ＩＵビタミンＡ／日の補充により、７５μｇ／日に増
加しうる。血漿レチニルエステル濃度は、ついでレチニ
ル濃度の約５０％であり、人間において１００．０ＯＯ
ＩＵビタミンＡの１日用量に相当する。もしも本ビタミ
ンを粘膜に局所適用（１０００ＩＵビタミンＡ１日２回
）するならば、粘膜におけるもとの濃度は、生成する血
漿レチニルエステル濃度に認めうる増加なしに、５０μ
ｍ〕から１１０μ９７９に上昇する。高用Ｍ経腸ビタミ
ンＡ摂取の毒性副作用は白票しチニルエステルの増加に
Ｉ１１達するので、局所投与は全身摂取の明らかな利点
を有する。毒性副作用は、第１に消失を得るための総濃
度がＩＩＩＩ！摂取より低くくそして全身摂取後におい
て狙わなければならないような血漿レチニルエステルの
増加が生じないので、長期適用にもかかわらず回避しつ
る。
我々の試験は、受容器なしでそのレチニルエステルの形
におけるビタミンＡが、局所投与の後に呼吸器上皮のｍ
胞により吸収され、そしてその代謝的活性形に移転され
ることを示した。この結果は、呼吸器上皮の扁平化生の
可逆性に対する局所投与の有効性の試験を正当化する。
慢性ビタミンＡ欠乏の場合において、エアロゾルの局所
投与により、 ａ、　扁平化生的に変化した細胞中への吸収が生じるこ
と、 ｂ、　扁平化生的に変化したｍｉが、それらのもとの表
現型に回復すること、 Ｃ１局所投与において、この回復を得るために、毒性以
下、即ち生理学的濃度が充分であり、他方全身投与では
大用吊投与のみが有用であること、を示すことが可能で
あった。
ビタミンへ−含有エアロゾルを使用することにより、急
性および慢性気管支炎、ビタミンＡ欠乏に基き、あるい
は吸入した癌原性物質、または物理的および化学的刺激
に基き生じるような扁平化生は、それらのもとの表現型
に回復する。使用するエアロゾルは、生理学的に使用し
え、そして全身作用、特に毒性性質のものが回避できる
という利点を有する。
有利には、本発明は、気道特に扁平上皮の粘膜の細胞の
化生を治療するために、特に適用しうる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ビタミンＡ欠乏動物にレチニルマーガリネー
トを非経口投与した後の各時間における、組織中のレチ
ノールおよびレチニルエステルの分配を示し、 第２ａ図および第２ｂ図は、レチニルマーガリネート潅
流の１０時間および４８時間後のビタミンＡ誘導体のク
ロマトグラムを示し、そして第３図は、ビタミンＡ欠乏
動物に対するＣ１７レチニルエステル潅流後の各標的組
織中のレチノールの発現を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）エアロゾルの製剤形において存在する、活性成分
    としてレチノイツク酸および（または）レチノイツク酸
    のエステルおよび（または）レチノールのエステルから
    なることを特徴とする、医薬製剤。 （２）活性成分として、生理学的に相容性のカルボン酸
    とのレチノールのエステルおよび（または）アルコール
    とのレチノイツク酸のエステルを使用することを特徴と
    する、請求項１記載の医薬製剤。 （３）活性成分として、飽和および（または）不飽和脂
    肪酸、特に内因的に生成する脂肪酸のレチノールエステ
    ルを使用することを特徴とする、請求項１または２記載
    の医薬製剤。 （４）脂肪酸として、パルミチン酸および（または）ス
    テアリン酸および（または）オレイン酸および（または
    ）リノール酸および（または）リノレイン酸を使用する
    ことを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上
    に記載の医薬製剤。 （５）レチノイツク酸エステルを製造するためのエステ
    ルとして、１価および（または）多価の第１級および（
    または）第２級および（または）第３級の脂肪族および
    （または）脂環族および（または）芳香族アルコールを
    使用することを特徴とする、上記請求項の１つもしくは
    それ以上に記載の医薬製剤。 （６）アルコールとして、脂肪族の１価の第１級アルコ
    ールを使用することを特徴とする、上記請求項の１つも
    しくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （７）アルコールとして、メタノールおよび（または）
    エタノールおよび（または）脂肪アルコールを使用する
    ことを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上
    に記載の医薬組成物。 （８）活性物質が、担体ガス中に固体粒子として存在す
    ることを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以
    上に記載の医薬製剤。 （９）活性物質が、担体ガス中に活性物質含有液体の形
    において存在することを特徴とする、上記請求項の１つ
    もしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１０）担体ガスが、部分的または完全に、噴射ガスま
    たは噴射ガス混合物からなることを特徴とする、上記請
    求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１１）活性物質が、非水性の揮発性溶媒中に溶解され
    ていることを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそ
    れ以上に記載の医薬製剤。 （１２）活性物質が、噴射ガスまたは噴射ガス混合物の
    液体中に溶解されていることを特徴とする、上記請求項
    の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１３）活性物質が、水性溶媒中に溶解されまたは分散
    されていることを特徴とする、上記請求項の１つもしく
    はそれ以上に記載の医薬製剤。 （１４）溶媒が、毒性学的に無害で生理学的に相容性の
    不活性溶媒であることを特徴とする、上記請求項の１つ
    もしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１５）溶媒が、１，１，１−トリクロロ−１，２，２
    −トリフルオロエタン（フリゲン１１３）またはトリク
    ロロフルオロメタン（フリゲン１１）であることを特徴
    とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記載の医
    薬製剤。 （１６）噴射ガスまたは噴射剤および担体ガスとして、
    低沸点フッ化炭化水素および（または）フッ化塩化炭化
    水素または室温および大気圧においてガス状の液化化合
    物を使用することを特徴とする、上記請求項の１つもし
    くはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１７）噴射ガスまたは噴射剤または担当ガスとして、
    ジクロロジフルオロメタン（フリゲン１２）または１，
    ２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン
    （フリゲン１１４）または１，２−ジクロロ−１，２，
    ２，２−テトラフルオロエタン（フリゲン１１４ａ）ま
    たはクロロトリフルオロエチレン（フリゲン１１１８）
    またはジクロロフルオロメタン（フリゲン２１）または
    １，１−ジフルオロエタン（フリゲン１５２）、１−ク
    ロロ−１，１−ジフルオロエタン（フリゲン１４２ｂ）
    、テトラフルオロメタン（フリゲン１４）または該フル
    オロ炭化水素またはフルオロクロロ炭化水素の混合物、
    または液化プロパンまたは液化ブタンまたは液化ジメチ
    ルエーテルを使用することを特徴とする、上記請求項の
    １つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （１８）噴射ガスとして、圧縮窒素または圧縮二酸化炭
    素または圧縮二窒化酸素または圧縮空気を使用すること
    を特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記
    載の医薬製剤。 （１９）活性物質０．０１〜５０重量％、溶媒０〜４９
    ．９９重量％および噴射ガス５０〜９９．９９重量％か
    らなることを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそ
    れ以上に記載の医薬製剤。 （２０）活性物質０．０１〜３０重量％、溶媒０〜３０
    重量％および噴射ガス４５〜９９．９５重量％からなる
    ことを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上
    に記載の医薬製剤。 （２１）活性物質０．０５〜２５重量％、溶媒０〜３０
    重量％および噴射ガス４５〜９９．９５重量％からなる
    ことを特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上
    に記載の医薬製剤。 （２２）活性物質０．１〜１５重量％、溶媒０〜２５重
    量％および噴射ガス６０〜９９．９重量％からなること
    を特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記
    載の医薬製剤。 （２３）活性物質０．１〜１０重量％、溶媒０〜２５重
    量％および噴射ガス６５〜９９．９重量％からなること
    を特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記
    載の医薬製剤。 （２４）活性物質０．１〜７重量％、溶媒５〜２３重量
    ％および噴射ガス７０〜９４．９重量％からなることを
    特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記載
    の医薬製剤。 （２５）活性物質０．１〜５重量％、溶媒１０〜２０重
    量％および噴射ガス７５〜８９．９重量％からなること
    を特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記
    載の医薬製剤。 （２６）活性物質（レチノールパルミテートに関し）０
    ．１７重量％、溶媒１９．８３重量％および噴射ガス８
    ０重量％からなることを特徴とする、上記請求項の１つ
    もしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （２７）活性物質（レチノールパルミテートに関し）３
    ．９重量％、溶媒２０％および噴射ガス ７６．１重量％からなることを特徴とする、上記請求項
    の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （２８）活性物質０．０１〜５０重量％、乳化剤および
    （または）可溶化剤１〜３０重量％、水および担体ガス
    で全量１００重量％からなることを特徴とする、上記請
    求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （２９）活性物質０．０５〜２０重量％、乳化剤および
    （または）可溶化剤５〜３０重量％、水および担体ガス
    で全量１００重量％からなることを特徴とする、上記請
    求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （３０）活性物質０．０１〜１０重量％、乳化剤および
    （または）可溶化剤５〜２５重量％、水および担体ガス
    で全量１００重量％からなることを特徴とする、上記請
    求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （３１）活性物質０．０５〜５重量％、乳化剤および（
    または）可溶化剤１０〜２５重量％、水および担体ガス
    で全量１００重量％からなることを特徴とする、上記請
    求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤。 （３２）ＢＨＡ／ＢＨＴで安定化した油状レチノールパ
    ルミテート（１，０００，０００ＩＵ／ｇ）１．０重量
    ％、乳化剤［クレモホルＲＨ４０（ＢＡＳＦ）］２２．
    ０重量％、１，２−プロピレングリコール２．０重量％
    、水および担体ガスで全量１００重量％からなることを
    特徴とする、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記載
    の医薬製剤。 （３３）人間および動物における粘膜疾病を予防および
    治療するためのエアロゾルの製剤形中に存在する、活性
    物質としてレチノイツク酸および（または）レチノイツ
    ク酸のエステルおよび（または）レチノールのエステル
    からなる、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記載の
    医薬製剤の局所使用。 （３４）尿生殖道、腸管、呼吸上皮、鼻−咽喉腔の上皮
    、気管の上皮および深部気管支道の粘膜性疾病を予防お
    よび治療するための、上記請求項の１つもしくはそれ以
    上に記載の医薬製剤の局所使用。 （３５）人間および動物の粘膜、特に呼吸上皮、鼻−咽
    喉腔の上皮、尿生殖道および腸管における機能異常、疾
    病および病理学的変化を予防および治療するための、上
    記請求項の１つもしくはそれ以上に記載の医薬製剤の局
    所使用。 （３６）気道の粘膜の細胞分化障害、発生に無関係の偏
    平化生、新生物性変化、線毛上皮の制限活性および発生
    に無関係な粘液産生細胞の機能不全を予防および治療す
    るための、上記請求項の１つもしくはそれ以上に記載の
    医薬製剤の局所使用。 （３７）気管支癌腫、急性および慢性の気管支炎、粘膜
    を損傷するほこりおよびガスの吸入に引続く気管支上皮
    の障害に基く急性および慢性の機能障害、新生児の気管
    支肺形成異常およびカルタゲナ症候群の治療のためまた
    は治療における補助剤としての、上記請求項の１つもし
    くはそれ以上に記載の医薬製剤の局所使用。 （３８）請求項３３〜３７の１つもしくはそれ以上に記
    載の治療適用のための、請求項１記載の医薬製剤を製造
    するための、請求項２〜３２の１つもしくはそれ以上に
    記載の物質または物質混合物の使用。 （３９）エアロゾル吸入製剤形であることを特徴とする
    、活性成分としてレチノールのエステルおよび（または
    ）レチノイツク酸のエステルを含有する医薬製剤。
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