PT1261320E

PT1261320E - Composições farmacêuticas micelares para administração bucal e pulmonar

Info

Publication number: PT1261320E
Application number: PT01919686T
Authority: PT
Inventors: Pankaj Modi
Original assignee: Generex Pharm Inc
Priority date: 2000-03-06
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2008-09-03
Also published as: CA2401942C; WO2001066085A3; AU4674601A; JP2003525891A; CA2401942A1; EP1261320A2; DE60134535D1; AU783431B2; MXPA02008749A; DK1261320T3; EP1261320B1; WO2001066085A2; US6375975B1; ATE398998T1; ES2309059T3

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS MICELARES PARA ADMINISTRAÇÃO BUCAL E PULMONAR"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas melhoradas que compreendem medicamentos sob uma forma micelar. Essas composições farmacêuticas são especialmente eficazes em administrações bucais e pulmonares. A presente invenção refere ainda processos para a preparação e a utilização dessas composições farmacêuticas. Descrevem-se igualmente processos para reforçar a taxa de absorção do princípio activo medicamentoso macromolecular.

INFORMAÇÃO SOBRE OS ANTECEDENTES

Inesperadamente têm sido feitos através dos anos, progressos insignificantes para atingir o objectivo de formulações orais seguras e eficazes destinadas a macromoléculas, incluindo péptidos e proteínas. Barreiras ao desenvolvimento de formulações orais destinadas a proteínas e péptidos incluem fraca permeabilidade intrínseca, degradação enzimãtica luminal e celular, depuração rápida, e instabilidade química no tracto gastrintestinal (GI). As tentativas farmacêuticas para adequar essas barreiras, que têm sido bem sucedidas com pequenas moléculas terapêuticas orgânicas comuns, não são facilmente transpostas para formulações eficazes de péptidos e de proteínas.

Diversas vias de administração para proteínas e péptidos, além das destinadas aos injectáveis, têm sido exploradas com pouco ou nenhum sucesso. As cavidades orais e 2 nasais têm sido de especial interesse. A capacidade das moléculas para se difundirem através das mucosas orais parece estar relacionada com o tamanho molecular, a solubilidade lipídica e a ionização das proteínas em péptidos. Parece que moléculas inferiores a 1000 daltons atravessam as mucosas orais rapidamente. Quando a dimensão molecular aumenta, a permeabilidade da molécula diminui rapidamente. Compostos solúveis em lípidos são mais permeáveis do que moléculas solúveis em não lípidos. A absorção máxima ocorre quando as moléculas não se encontram ionizadas ou encontram-se sob a forma de cargas eléctricas neutras. Consequentemente, as moléculas carregadas apresentam os maiores desafios à absorção através das mucosas orais.

As moléculas terapêuticas proteicas são na sua maioria moléculas extremamente grandes com pesos moleculares que excedem 6000 daltons. Além de serem grandes, essas moléculas apresentam caracteristicamente solubilidade muito fraca nos lípidos, e são muitas vezes quase impermeáveis. As substâncias que facilitam a absorção ou o transporte de grandes moléculas (isto é > 1000 daltons) através de membranas biológicas denominam-se na especialidade "intensificadores" ("enhancers") ou auxiliares de absorção. Esses compostos incluem na generalidade quelatos, sais biliares, ácidos gordos, compostos hidrofílicos e hidrofóbicos, e compostos poliméricos biodegradáveis. Muitos "intensificadores" não possuem um perfil de segurança satisfatório em relação a irritação, enfraquecimento da função de barreira, e deterioração do mecanismo protector de depuração mucociliar. 0 Pedido de Patente de invenção internacional WO 9940932A descreve composições mícelares mistas. O Pedido de Patente de invenção internacional WO 9636352A descreve 3 composições aquosas liquidas para administração oral ou nasal. O Pedido de Patente de invenção internacional WO 00/56291A descreve um aerossol para administração bucal. O Pedido de Patente de invenção internacional WO 01/17506A descreve lipossomas ou micelas mistas para administração de fármacos. O Pedido de Patente de invenção internacional WO 00/18371A descreve uma formulação mista de lipossomas.

Alguns "intensificadores", especialmente os relacionados com sais biliares, e alguns agentes de solubilização de proteínas transmitem um gosto extremamente amargo e desagradável. Isso torna a sua utilização quase impossível para consumo humano todos os dias. Algumas tentativas, procurando solucionar o problema do gosto relacionado com os sistemas de administração baseados em sais biliares, incluem adesivos para a mucosa bucal, comprimidos de camada dupla, comprimidos de libertação controlada, utilização de inibidores de proteases, e diversas matrizes poliméricas. Contudo, essas tecnologias falham na administração de fãrmacos proteicos nas concentrações terapêuticas necessárias. Além disso, dispositivos adesivos em película dão origem a graves lesões tecidulares na boca. Outras tentativas para administrar grandes moléculas através das vias de administração oral, nasal, rectal, e vaginal utilizando ácidos biliares individualmente ou agentes "intensificadores" em associação com inibidores de proteases e materiais poliméricos degradáveis falharam de um modo semelhante no acto de atingir níveis terapêuticos de fármacos proteicos no doente. Agentes "intensificadores" individuais falharam na capacidade de afrouxarem junções celulares fortes nas cavidades oral, nasal, rectal, e vaginal durante o período de tempo necessário para permitir a passagem de grandes moléculas através das membranas mucosas sem degradação posterior. Esses problemas tornaram inútil a 4 utilização de muitos sistemas. Consequentemente, permanece a necessidade de formulações terapêuticas melhoradas, especialmente as que incluem macromoléculas e especialmente as indispensáveis ou micelas mistas para administração de fãrmacos. O Pedido de Patente de invenção internacional WO 00/18371A descreve uma formulação mista de lipossomas, para administrações bucal e pulmonar. São também necessários processos para a preparação e utilização dessas formulações.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção como reivindicado chama a atenção para a necessidade anterior propiciando composições farmacêuticas melhoradas que incluem um princípio activo farmacêutico macromolecular, um sulfato de um alquilo e um metal alcalino, e pelo menos três compostos adicionais formadores de micelas, em um solvente apropriado. O princípio activo pode ser um(a) ou mais proteínas, pêptidos, hormonas, vacinas ou fãrmacos. O peso molecular do princípio activo farmacêutico macromolecular varia de preferência entre aproximadamente 1000 e 2000 daltons. 0 princípio activo apresenta-se sob uma forma micelar mista, sendo o tamanho das micelas de aproximadamente um a 10 nanõmetros (nm) . Quando utilizada na presente invenção a expressão "micelas mistas" refere-se a pelo menos dois tipos diferentes de micelas cada um dos quais foi formado utilizando diferentes compostos formadores de micelas; por exemplo, as composições de acordo com a presente invenção incluem uma mistura de pelo menos quatro diferentes tipos de micelas - micelas formadas entre o princípio activo farmacêutico e o sulfato de um alquilo e um metal alcalino, e micelas formadas entre o princípio activo farmacêutico e pelo menos três diferentes compostos formadores de micelas adicionais como descrito na presente invenção. Compreender-se-á também que cada uma das micelas 5 individuais pode formar-se a partir de mais do que um composto formador de micelas. As micelas mistas de acordo com a presente invenção tendem a serem menores do que os poros das membranas na cavidade oral do tracto gastrintestinal (GI). Consequentemente acredita-se que o tamanho extremamente reduzido das micelas mistas da presente invenção ajuda as macromoléculas encapsuladas a penetrarem eficazmente através das mucosas orais. Assim, as composições de acordo com a presente invenção oferecem aumento da biodisponibilidade do fãrmaco activo, principalmente nas mucosas orais, quando comparadas com preparações farmacêuticas conhecidas na arte. A presente invenção está igualmente direccionada para as composições reivindicadas para utilização em um processo para aumentar a taxa de absorção de um princípio activo farmacêutico macromolecular que consiste na administração de uma composição que inclui o princípio activo em associação com um sulfato de um alquilo e de um metal alcalino e pelo menos três compostos formadores de micelas. Esse processo é especialmente eficaz quando se administra a composição na região bucal.

Processos para fabricar as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção encontram-se igualmente no âmbito da presente invenção.

Consequentemente constitui um objectivo da presente invenção proporcionar a composição farmacêutica reivindicada que compreende um princípio activo farmacêutico macromolecular e uma associação de compostos formadores de micelas.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar essa composição em que o princípio activo 6 farmacêutico macromolecular se apresenta sob uma forma micelar.

Constitui um outro objectivo da presente invenção proporcionar uma composição para utilização em um processo para administração de princípios activos farmacêuticos macromoleculares, especialmente na região bucal e na região pulmonar de um doente.

Cm outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar processos para fabricar as composições farmacêuticas reivindicadas que compreendem princípios activos farmacêuticos macromoleculares e compostos formadores de micelas.

Esses e outros objectivos de acordo com a presente invenção serão evidentes a partir da descrição seguinte e reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção tal como reivindicada está orientada para composições farmacêuticas que compreendem: uma quantidade eficaz de um principio activo farmacêutico macromolecular; sulfato de laurilo e sódio; pelo menos três compostos formadores de micelas escolhidos no grupo constituído por tri-hidroxi-oxocolanil-glicina, glicerina, e desoxicolato; e um solvente apropriado. A concentração do sulfato de laurilo e sódio apresenta-se entre aproximadamente 1 e 20% em peso/peso da composição total, a concentração de cada composto formador de micelas apresenta-se entre aproximadamente 1 e 20% em peso/peso da composição total, e a concentração total do sulfato de um alquilo e de um metal 7 alcalino e dos compostos formadores de micelas considerados conjuntamente é inferior a 50% em peso/peso da composição.

Quando utilizado na presente invenção, o termo "macromolecular" refere-se a princípios activos farmacêuticos que possuem um peso molecular muito maior do que aproximadamente 1000 Daltons; preferivelmente os princípios activos farmacêuticos macromoleculares de acordo com a presente invenção apresentam um peso molecular entre aproximadamente 2000 e 2000000 Daltons, apesar de se considerarem também moléculas ainda maiores. A expressão "princípio activo farmacêutico" quando utilizada na presente invenção abrange um vasto espectro de princípios activos, podendo abranger princípios activos utilizados tendo em vista administrações quer humanas quer veterinárias incluindo embora sem carácter limitativo o tratamento e o estudo. A expressão inclui, de um modo geral, proteínas, péptidos, hormonas, vacinas e fármacos.

Princípios activos farmacêuticos preferidos incluem insulina, heparina, heparina de baixo peso molecular (peso molecular inferior a aproximadamente 5000 Daltons), hirulog, hirugen, huridin, interferões, citocinas, anticorpos mono- e policlonais, imunoglobulinas, agentes quimioterapêuticos, vacinas, glicoproteínas, toxóides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos como um glucagão (GLP-1), antibióticos de peso molecular elevado (isto é, muito maior do que aproximadamente 1000 Daltons), compostos trombolíticos baseados em proteínas, inibidores de plaquetas, ADN, ARN, agentes terapêuticos genéticos, oligonucleõtidos anti-senso, opióides, narcóticos, hipnóticos, esteróides e fãrmacos utilizados no alívio da dor. 8

Hormonas que se podem incluir em composições de acordo com a presente invenção incluem, embora sem carácter limitativo, a tirõide, androgénios, estrogénios, prostaglandinas, somatropina, gonadotropina, eritropoietina, interferões, esteróides e citocinas. Citocinas são pequenas proteínas com propriedades de hormonas que funcionam localmente e incluem, embora sem carácter limitativo, diversas formas de interleucinas (IL) e factores de crescimento incluindo diversas formas de factor transformador de crescimento [transforming growth factor (TGF)], factor de crescimento de fibroblastos [fibroblast growth factor (FGF)J e factores de crescimento semelhante à insulina [insulin-like growth factor (IGF)]. Vacinas que se podem utilizar nas composições de acordo com a presente invenção incluem vacinas bacterianas e virais como vacinas contra a hepatite, a gripe, a tuberculose, a "canary pox" uma doença das aves selvagens em cativeiro, a varicela, o sarampo, a parotidite (papeira), a rubéola, a pneumonia, a tuberculose com o BCG, o VIH e a SIDA; toxóides bacterianos incluem embora sem carácter limitativo a difteria, o tétano, Pseudomonas sp. e Mycobacterium tuberculosis. Exemplos de fármacos, mais especificamente agentes cardiovasculares ou trombolíticos, incluem heparina, hirugen, hirulos e hirudin. Princípios activos farmacêuticos macromoleculares fazendo parte da presente invenção incluem ainda anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais e imunoglobulinas. Essa lista não pretende ser exaustiva.

Um princípio activo farmacêutico macromolecular preferido de acordo com a presente invenção é a insulina. 0 termo "insulina" quando utilizado na presente invenção engloba a insulina humana naturalmente extraída, ou a insulina humana apropriadamente produzida, a insulina extraída em bovinos, em suínos ou a que tem origem em outros 9 mamíferos, a insulina humana, bovina, suína ou de outros mamíferos produzida por tecnologia recombinante, análogos de insulina, derivados de insulina, e misturas de qualquer desses produtos insulínicos. 0 termo engloba ainda o polipêptido insulina também na sua forma extremamente purificada, ou na sua forma disponível no comércio em que se adicionam excipientes suplementares. Diversas formas de insulina encontram-se abundantemente disponíveis no comércio. Um "análogo de insulina" engloba qualquer das insulinas definidas anteriormente em que um ou mais dos aminoácidos na cadeia polipeptídica foi/foram substituído(s) por um aminoácido alternativo, em que um ou mais dos aminoácidos foi/foram removido(s) ("deleted"), ou em que se adicionou/adicionaram um ou mais dos aminoácidos. O termo "derivados" de insulina refere-se à insulina ou aos seus análogos em que pelo menos um substituinte orgânico se liga a um ou mais dos aminoácidos na cadeia insulínica.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção o princípio activo farmacêutico macromolecular existe sob uma forma micelar. Como confirmarão os peritos na especialidade, uma micela é um agregado coloidal de moléculas anfipáticas em que as porções hidrofilicas polares da molécula se estendem exteriormente enquanto as porções hidrofóbicas não polares se estendem interiormente. Como discutido a seguir, a fim de realizar uma formulação de acordo com a presente invenção utilizam-se diversas associações de compostos formadores de micelas. Pensa-se que a presença das micelas auxilia de um modo significativo na absorção do princípio activo farmacêutico macromolecular tanto por causa da capacidade de absorção reforçada das mesmas, como também por causa das suas dimensões. Além disso, a inclusão de princípios activos farmacêuticos em micelas 10 protege esses princípios activos de uma degradação rápida no ambiente gastrintestinal. A dimensão das partículas das micelas apresentar-se-ã caracteristicamente entre 1 e 10 nanômetros, muitas variarão entre 1 e 5 nanômetros quanto â dimensão. A forma das micelas pode variar e pode ser, por exemplo, alongada no sentido do diâmetro polar ("prolate"), esferôide achatada nos dois pólos ("oblate") ou esférica; as micelas esféricas são as mais características.

Em uma composição de acordo com a presente invenção deve incluir-se uma quantidade eficaz do princípio activo farmacêutico macromolecular. Quando utilizada na presente invenção, a expressão "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de princípio activo farmacêutico necessária para produzir o resultado pretendido, como a obtenção do tratamento planeado ou a prevenção de um distúrbio em um doente, ou o controlo de uma situação fisiológica em um doente. Tal quantidade será portanto entendida como exercendo um efeito terapêutico e/ou profiláctico em um doente. Quando utilizado na presente invenção, o termo "doente" refere-se a membros do reino animal, incluindo sem carácter limitativo o homem. Compreender-se-á que a quantidade eficaz variará dependendo do princípio activo específico utilizado, dos parâmetros definidos para o princípio activo, da natureza e da gravidade do distúrbio a tratar, do doente a tratar, e da via de administração. A decisão do que constitui uma quantidade eficaz está perfeitamente ao alcance de qualquer praticante na arte. Caracteristicamente, as formulações de acordo com a presente invenção conterão princípios activos farmacêuticos em uma concentração entre aproximadamente 1 e 20 % em peso/peso da composição total, mais preferivelmente entre aproximadamente 3 e 10% em peso/peso. 11

Embora o sulfato de laurilo e sódio esteja geralmente presente em uma concentração entre aproximadamente 1 e 20% em peso/peso da composição total, prefere-se uma concentração entre aproximadamente 2 a 5% em peso/peso da composição total.

As composições de acordo com a presente invenção incluem ainda pelo menos três compostos formadores de micelas que compreendem tri-hidroxi-oxocolanil-glicina, glicerina, e desoxicolato. Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e análogos de qualquer desses compostos fazem igualmente parte do âmbito da presente invenção porque são misturas ou associações de qualquer desses mesmos compostos. Cada um dos três, ou mais, compostos formadores de micelas especificados antes encontra-se presente nas composições em uma concentração entre aproximadamente 1 e 20% em peso/peso da composição total. Mais preferivelmente, cada um desses compostos formadores de micelas encontra-se presente em uma concentração entre aproximadamente 1 e 5% em peso/peso da composição total. Para administração dos princípios activos farmacêuticos macromoleculares de acordo com a presente invenção, especialmente da insulina, a utilização de apenas um composto formador de micelas não liberta a quantidade suficiente do princípio activo no doente. A utilização de dois compostos formadores de micelas não reforça a libertação; contudo, a utilização de três ou mais compostos formadores de micelas atinge um efeito cumulativo em que a quantidade de princípio activo farmacêutico que pode ser libertada aumenta enormemente. A utilização de três ou mais compostos formadores de micelas reforça igualmente a estabilidade das composições com princípios activos farmacêuticos. 12 0 sulfato de laurilo e sódio une-se ("junctions") como um agente formador de micelas, adicionando-se à composição além dos outros três ou mais compostos formadores de micelas especificados na presente invenção. A concentração total de sulfato de laurilo e sódio e dos três ou mais compostos formadores de micelas suplementares considerados conjuntamente é inferior a 50% em peso/peso da composição.

Observar-se-ã que alguns dos compostos formadores de micelas são geralmente descritos como ácidos gordos, ácidos biliares, ou os seus sais. Os melhores compostos formadores de micelas para utilizar podem variar dependendo do princípio activo farmacêutico utilizado podendo qualquer perito na arte indicá-los facilmente. Na generalidade, os sais biliares são especialmente apropriados para utilização com fãrmacos hidrofílicos e os sais de ácidos gordos são especialmente apropriados para utilização com fãrmacos lipofílicos. Uma vez que a presente invenção utiliza concentrações relativamente baixas de sais biliares, os problemas de toxicidade associados à utilização desses sais estão minimizados, senão evitados. A lecitina pode ser saturada ou insaturada, escolhendo--se de preferência no grupo constituído por fosfatidilcolina, fosfatidilserina, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, cefalina, e lisolecitina.

Sais preferidos de ácido hialurónico são hialuronatos de metais alcalinos, especialmente hialuronato de sódio, hialuronatos de metais alcalino-terrosos, e hialuronato de alumínio. Quando se utiliza ácido hialurónico ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico nas composições de acordo com a presente invenção, prefere-se uma concentração entre aproximadamente 1 e 5% em peso/peso da 13 composição total, mais preferivelmente entre aproximadamente 1,5 e 3,5% em peso/peso.

Associações de compostos formadores de micelas especialmente apropriadas incluem i) hialuronato de sódio, monooleína e fosfolípidos saturados, ii) fosfolípidos saturados, monooleína e ácido glicólico, íií) hialuronato de sódio, um éter polioxietilénico e lecitina, iv) um éter polioxietilénico, tri-hidroxi-oxocolanil-glicina e lecitina, v) um éter laurílico com 9 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol ou Laureth-9) , polilisina e trioleína, vi) um fosfolípido saturado, um éter polioxietilénico e ácido glicólico, vii) tri-hidroxi-oxocolanil-glicina, lecitina e quenodesoxicolato; viii) tri-hidroxi-oxocolanil-glicina, desoxicolato e glicerina (a invenção reivindicada); ix) um éter laurílico com 10 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol ou Laureth-10), sódio-oxocolanil-glici-na e lecitina; x) um éter laurílico com 10 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol ou Laureth-10), fosfatidilcolina e ácido oleico; xi) um éter laurílico com 10 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol ou Laureth-10), hialuronato de sódio e lecitina; xii) um éter laurílico com 20 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol ou Laureth-20), óleo de prímula e lecitina.

Os componentes descritos antes das composições de acordo com a presente invenção são inseridos em um solvente apropriado. A expressão "solvente apropriado" utiliza-se na presente invenção para apresentar qualquer solvente em que se possa solubilizar os componentes da mesma invenção, em que não surjam problemas de compatibilidade, e que se possa administrar a um doente. Pode utilizar-se qualquer solvente apropriado aquoso ou não aquoso. Um solvente específico preferido é a água. Outros solventes apropriados incluem 14 soluções alcoólicas, especialmente etanõlicas. 0 álcool deverá utilizar-se em concentrações que evitem a precipitação dos componentes das composições de acordo com a presente invenção. Deve adicionar-se o solvente suficiente de forma que o total de todos os componentes da composição seja 100% em peso/peso, isto é, solvente em quantidade suficiente. Caracteristicamente, uma porção do solvente utilizar-se-á para solubilizar o princípio activo farmacêutico antes da adição dos compostos formadores de micelas.

As composições de acordo com a presente invenção contêm eventualmente um estabilizante e/ou um conservante. Os compostos fenólicos são especialmente adequados para este problema visto que não só estabilizam a composição, mas protegem-na também do desenvolvimento bacteriano e contribuem para a absorção da mesma composição. Está implícito que um composto fenólico se refere a um composto que possui um ou mais grupos hidroxi ligados directamente a um anel benzénico. Compostos fenólicos preferidos de acordo com a presente invenção incluem o fenol e o metilfenol (também conhecido como m-cresol), e suas misturas.

As composições de acordo com a presente invenção podem ainda incluir um ou mais dos seguintes compostos: sais inorgânicos; antioxidantes; inibidores de proteases; e agentes isotõnicos. Qualquer perito na arte pode calcular a quantidade de qualquer desses eventuais componentes para utilizar nas composições de acordo com a presente invenção. É compreensível para esses peritos na arte que corantes, aromatizantes e quantidades não terapêuticas de outros compostos podem igualmente incluir-se em uma formulação. Agentes aromatizantes característicos são o mentol, o sorbitol e aromas de frutos. Quando se utiliza o mentol como i 15 um dos compostos formadores de micelas, logicamente, o mesmo conferirá igualmente aroma à composição.

Por exemplo, algumas composições, incluindo as que contêm insulina, podem conter também pelo menos um sal inorgânico; esse sal deverá ser um dos que abrem canais no tracto gastrintestinal e que podem fomentar estimulação adicional à libertação da insulina. Exemplos não limitativos de sais inorgânicos são os sais de sõdio, potássio, cálcio e zinco, especialmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de zinco e carbonato de hidrogénio e sódio.

Os peritos na arte confirmarão que a muitas composições farmacêuticas é habitual adicionar-se pelo menos um antioxidante para prevenir a degradação e a oxidação dos componentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. O antioxidante pode escolher-se no grupo constituído por tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, ácido ascórbico e suas misturas, bem como outros antioxidantes conhecidos nas artes farmacêuticas. Um antioxidante preferido é o tocoferol. Os parabenos proporcionarão igualmente a conservação da composição.

Os íníbídores das proteases servem para inibir a degradação do princípio activo farmacêutico pela acção de enzimas proteolíticas. Quando utilizados, os inibidores das proteases encontram-se preferivelmente em uma concentração entre aproximadamente 1 e 3% em peso/peso da composição. Na ausência de problemas de compatibilidade, pode utilizar-se qualquer material que possa inibir a actividade proteolítica. Exemplos incluem, embora sem carácter limitativo, a bacitracina e derivados da bacitracina como bacitracina-meti- 16 leno-disalicilatos, a antitripsina de grão de soja, e a aprotinina. A bacitracina e seus derivados utilizam-se preferivelmente em uma concentração entre 1,5 e 2% em peso/peso da composição total, enquanto a antitripsina de grão de soja, e a aprotinina utilizam-se preferivelmente em uma concentração entre aproximadamente 1 e 2% em peso/peso da composição total.

Um agente isotónico como a glicerina ou o fosfato de sódio dibãsico pode também adicionar-se após a formação da composição micelar mista. O agente isotónico serve para conservar as micelas em solução. Quando se utiliza a glicerina como um dos compostos formadores de micelas a mesma funcionará como um agente isotónico. Quando se utiliza o fosfato de sódio dibásico o mesmo servirá também para inibir o crescimento bacteriano. O pH das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção deve caracteristicamente apresentar-se entre os valores 5 e 8, mais preferivelmente 6 e 7. Para ajustar o pH das composições quando necessário pode utilizar--se o ácido clorídrico ou o hidróxido de sódio.

As composições de acordo com a presente invenção podem armazenar-se â temperatura ambiente ou a uma baixa temperatura. A armazenagem de fármacos proteicos ocorre especificamente a uma baixa temperatura para prevenir a degradação desses fármacos e para prolongar o seu prazo de validade.

Consequentemente, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas em que o principio activo farmacêutico macromolecular ê encapsulado em micelas mistas formadas mediante uma associação de agentes formadores de 17 micelas. Essas composições podem administrar-se através de means dispositivos bucais ou pulmonares, preferindo-se os bucais. As membranas oral e nasal oferecem ambas vantagens na libertação, visto que os fármacos administrados através dessas membranas apresentam uma rápida absorção do fármaco e um rápido inicio de acção, proporcionam níveis plasmáticos terapêuticos, evitam o efeito de primeira passagem do metabolismo hepático, e evitam a exposição do fármaco ao ambiente gastrintestinal hostil. Uma vantagem adicional é o fácil acesso às regiões das membranas, de forma que se possa administrar, localizar e remover facilmente o fármaco.

As vias de administração orais podem ser especialmente vantajosas. A mucosa sublingual inclui a membrana da superfície ventral da língua e a superfície interna inferior da boca [floor of the mouth ("o soalho da boca")], sendo a mucosa bucal o revestimento das bochechas. A mucosa sublingual e a mucosa bucal são relativamente permeáveis, permitindo uma rápida absorção e uma biodisponibilidade satisfatória de muitos fármacos. Além disso, as mucosas bucais e sublinguais são adequadas, não evasivas e facilmente acessíveis. Na comparação com o tracto gastrintestinal e outros órgãos, o ambiente bucal apresenta actividade enzimática mínima e um pH neutro que permite uma maior vida eficaz do fármaco in vivo. A mucosa sublingual e a mucosa bucal designam-se em conjunto por "mucosas orais".

Pensa-se que se podem conseguir melhorias na penetração e na absorção das formulações micelares mistas de acordo com a presente invenção administrando as composições de acordo com a mesma invenção com propelentes como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico e outros propelentes sem CPC (clorofluorocarbono) e com CFC. Preferivelmente, a 18 proporção entre o princípio activo farmacêutico e o propelente apresenta-se entre 5:95 e 25:75. Os propelentes preferidos são clorofluorocarbonetos que contêm átomos de hidrogénio, fluorocarbonetos que contêm átomos de hidrogénio, éter dimetílico e éter etílico. Todavia o mais preferido é o HFA-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano).

Preferivelmente, as composições de acordo com a presente invenção administram-se utilizando inaladores de dose regulada ou dispositivos nebulizadores ("spray"). Os inaladores de dose regulada são do conhecimento geral e para alguns fãrmacos significam uma popular forma de administração como no caso de fãrmacos para distúrbios pulmonares. Um benefício de se utilizar um dispositivo de dose regulada é a possibilidade de se administrar uma quantidade precisa de um medicamento através de cada uma das aplicações, e um outro é que se minimiza uma eventual contaminação porque esses dispositivos são auto-suficientes {"self-contained"). A presente invenção apresenta também um processo para o fabrico de composições farmacêuticas de acordo com a mesma invenção. As composições de acordo com a presente invenção podem preparar-se misturando uma solução do princípio activo farmacêutico macromolecular, o sulfato de laurilo e sódio, pelo menos três compostos formadores de micelas, e eventualmente um estabilizante e outros aditivos. O princípio activo farmacêutico deve adicionar-se em uma quantidade eficaz para o objectivo pretendido. Os compostos formadores de micelas podem adicionar-se simultaneamente ou sequencialmente. Basicamente as micelas mistas formam-se submetendo os componentes a qualquer tipo de mistura embora se prefira uma mistura enérgica a fim de preparar micelas de aproximadamente 10 nanõmetros ou inferiores em tamanho. Os princípios activos farmacêuticos, solventes, sulfatos de 19 laurilo e sódio, compostos formadores de micelas e eventuais aditivos como descritos antes destinados às composições de acordo com a presente invenção são todos apropriados para utilizar nos processos de acordo com a presente invenção.

Em um processo prepara-se uma primeira composição micelar misturando uma solução que compreende um principio activo sob o ponto de vista farmacêutico com pelo menos o sulfato de laurilo e sódio para formar a primeira composição micelar. A primeira composição micelar mistura-se depois com pelo menos três compostos formadores de micelas suplementares para formar uma composição micelar mista. Em um outro processo, prepara-se uma primeira composição micelar misturando uma solução contendo o princípio activo sob o ponto de vista farmacêutico, o sulfato de laurilo e sódio e pelo menos um composto formador de micelas suplementar; à composição adicionam-se depois os restantes compostos formadores de micelas, com agitação enérgica. 0 sulfato de laurilo e sódio e três ou mais compostos formadores de micelas não se devem adicionar todos de uma vez à solução do princípio activo farmacêutico. 0 estabilizante, preferivelmente fenol e/ou m-cresol, pode adicionar-se às composições micelares mistas para estabilizar as formulações e proteger contra o crescimento bacteriano. Alternativamente, o estabilizante pode adicionar--se ao mesmo tempo com qualquer dos componentes formadores de micelas. Após a formação das composições micelares mistas pode também adicionar-se um agente isotónico. Semelhantemente, nesse momento podem adicionar-se quaisquer dos outros eventuais aditivos como descritos antes. Seguidamente a formulação pode acondicionar-se em um dispensador de aerossoles e carregar esse dispensador com propelente, quando se pretende a administração através dessa 20 via. O propelente, que se encontra sob pressão, apresenta-se no díspensador na forma líquida. Quando as composições de acordo com a presente invenção se acondicionam em um díspensador, a fase aquosa pode separar-se da fase constituída pelo propelente. Preferivelmente, contudo, as proporções dos componentes ajustam-se mediante simples experimentação de forma que a fase aquosa e a fase do propelente se tornem uma única fase, isto é, ocorra uma fase. Se existem duas fases, pode ser necessário agitar manualmente o díspensador antes da administração de uma porção do conteúdo, por exemplo através de uma válvula reguladora. Ά dose administrada do princípio activo farmacêutico é impelida a partir da válvula reguladora sob a forma de um spray de partículas diminutas.

Uma forma de realização específica dos processos de acordo com a presente invenção permite o fabrico de composições farmacêuticas de acordo com a mesma invenção mediante: a) mistura de um princípio activo farmacêutico macromo-lecular em um solvente apropriado com sulfato de laurilo e sódio, e adição a essa mistura de pelo menos três compostos formadores de micelas escolhidos no grupo constituído por tri-hidroxi-oxocolanilo-glicina, glicerina, e desoxicolato, para formar uma composição micelar mista com um princípio activo farmacêutico macromolecular.

Cada um dos compostos formadores de micelas, incluindo o sulfato de laurilo e sódio, apresenta-se em uma concentração entre 1 e 20% em peso/peso da composição total, sendo a soma inferior a 50% em peso/peso da composição total.

Esse processo pode incluir ainda a fase de adição de um esfcabilizante como um composto fenólico escolhido no grupo 21 constituído por fenol, m-cresol e suas misturas; a adição do estabilizante pode ser antes, durante ou após a adição do sulfato de laurilo e sódio, ou antes, durante ou após a adição dos compostos formadores de micelas. 0 processo pode ainda incluir a fase de acondicionar a composição em dispensadores de aerossoles e encher esses dispensadores com um propelente. Em uma outra forma de realização específica, o processo inclui: a) mistura de um princípio activo farmacêutico macro-molecular em um solvente apropriado com sulfato de laurilo e sódio, e pelo menos um composto formador de micelas escolhido no grupo constituído por tri-hidroxi-oxo-colanil-glicina, glicerina, e desoxicolato, para formar uma primeira composição micelar mista com um princípio activo farmacêutico macromolecular; e b) adição de pelo menos dois compostos formadores de micelas à primeira composição diferentes do adicionado na fase a) mas escolhidos no mesmo grupo.

De novo, durante ou após a fase a) , pode adicionar-se â composição um estabilizante como descrito antes. A agitação pode ser enérgica ou não. A agitação enérgica pode realizar--se e é a preferida utilizando agitadores de alta velocidade, como agitadores magnéticos, agitadores de hélices, ou agitadores ultrassónicos. A presente descrição apresenta também um dispensador de aerossoles de dose regulada com uma composição de acordo com a presente invenção e um propelente acondicionados no mesmo, encontrando-se a solução que contem o princípio activo farmacêutico macromolecular e o propelente em uma única fase. 22 A presente descrição apresenta também um processo para a administração de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, mediante atomização das composições intermisturadas na boca com um dispositivo de atomização de doses reguladas. A administração pode ocorrer na cavidade bucal mediante atomização nessa cavidade, sem inalação. Pode ser necessário ou conveniente agitar manualmente o dispensador antes da atomização das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção e dos propelentes no interior da cavidade bucal. Os níveis plasmáticos e os níveis sanguíneos de glucose quando se administram por via oral composições que contêm insulina são comparáveis aos atingidos quando se injecta a insulina; os métodos de acordo com a presente invenção oferecem melhorias significativas na qualidade de vida superiores às dos métodos injectáveis incluindo terapia sem dor e terapia sem agulhas e maior comodidade.

No caso da insulina, que se pretende administrar através da cavidade bucal, pode preparar-se uma primeira solução micelar adicionando água ou outro solvente, e seguidamente ácido clorídrico (caracteristicamente 5M) a insulina em põ, e agitando até díssolver-se o pó e obter-se uma solução límpida. Seguidamente pode neutralizar-se a solução com hidróxido de sódio. À solução neutralizada pode adicionar-se o sulfato de laurilo e sódio com agitação a uma velocidade baixa, quer individualmente ou em associação com pelo menos um composto formador de micelas. A concentração característica do sulfato de laurilo e sódio na solução aquosa é aproximadamente 3 a 20% em peso/peso da solução. Caracteristicamente, a insulina encontra-se presente em uma solução micelar em uma quantidade que permitirá uma concentração de aproximadamente 1 a 20% em peso/peso da composição final. 23 A solução assim composta pode agitar-se seguidamente de um modo enérgico, como por acção de ultrassons ou mediante agitação a alta velocidade, para constituir uma solução de micelas. Seguidamente podem adicionar-se outros compostos formadores de micelas, como descritos antes. Para assegurar a distribuição uniforme do tamanho das partículas micelares no seio da composição, a agitação pode realizar-se com um misturador de alta velocidade ou um homogeneizador de ultrassons (sonicador).

Em uma forma de realização preferida, após a formação de composições farmacêuticas micelares de acordo com a presente invenção, adiciona-se o fenol e/ou o m-cresol. Como indicado antes, a um dispensador de aerossoles podem adicionar-se também outros componentes, como agentes isotõnicos, agentes aromatizantes, antioxidantes, sais inibidores de proteases ou outros compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A formulação pode acondicionar-se em um dispensador de aerossoles, e utilizando um processo conhecido encher-se esse dispensador com o propelente.

Qualquer perito na arte pode calcular as concentrações específicas dos componentes anteriores com base em directrizes técnicas ("guidelines") gerais referidas na presente invenção. Compreender-se-á que as quantidades de alguns componentes podem precisar de serem reduzidas a fim de evitar composições que produzam espuma quando atomizadas em vez de formarem um spray de partículas diminutas. Para absorção através das cavidades orais, é muitas vezes conveniente aumentar, por exemplo por duplicação ou triplicação, a dose do princípio activo farmacêutico que normalmente se administra através de injecção ou através do tracto gastrintestinal. 24 0 tamanho pretendido das goticulas de aerossole que são atomizadas a partir de um dispensador de aerossoles dependerá, em parte, do local onde se deve libertar o medicamento. Por exemplo, para libertação nos pulmões, preferem-se as dimensões das partículas inferiores a aproximadamente 5 pm ao passo que para absorção na cavidade bucal, se preferem os tamanhos das partículas de aproximadamente 5 a 10 pm. A presente descrição direcciona-se também para um processo de intensificação da taxa de absorção de um princípio activo farmacêutico macromolecular que compreende a administração de uma composição que inclui o citado princípio activo em associação com o sulfato de laurilo e sódio e pelo menos três compostos formadores de micelas descritos antes. Preferivelmente, esse método realiza-se mediante administração directa na região bucal do doente. A administração da formulação na cavidade bucal, de acordo com qualquer dos processos de acordo com a presente invenção, consiste em atomizar a formulação na boca, sem inalação, de tal modo que as goticulas permanecem na boca em vez de serem arrastadas para os pulmões.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes destinam-se a esclarecer a presente invenção, e não devem em qualquer caso considerarem--se limitativos da mesma invenção

Exemplo 1

Em um copo de vidro de boca larga equipado com um agitador colocaram-se aproximadamente 100 mg de insulina em 25 pó. Adicionaram-se 10 ml de água destilada e agitou-se a solução a uma velocidade baixa: a essa solução adicionou-se gota a gota uma outra solução de HCl 5M (pH 2) até à completa solubilização da insulina. Agitando ao mesmo tempo lentamente, neutralizou-se depois essa solução, com uma outra solução de NaOH 5M adicionada gota a gota até o pH estar entre aproximadamente 7 e 8. A essa solução adicionaram-se 50 mg de sulfato de laurilo e sódio, 36 mg de desoxicolato, 50 mg de tri-hidroxi-oxocolanilo-glicina (glicolato de sódio) e 20 mg de fosfato de sódio dibásico; dissolveram-se os compostos completamente. Agitando todo o tempo a alta velocidade, isto é 2000 rpm, adicionaram-se seguidamente 250 mg de glicerina. Agitou-se a solução durante 30 minutos e armazenou-se depois à temperatura de 10 °C. A essa mistura adicionaram-se 40 mg de m-cresol e 40 mg de fenol. Em vez do desoxicolato podem utilizar-se o quenodesoxicolato ou éteres polioxietilénicos.

Pipetou-se a solução (1 ml/frasco para injectáveis) para frascos de vidro para injectáveis com a capacidade de 10 ml. Encheram-se os frasco para injectáveis com propelente HFA--134a e armazenaram-se à temperatura ambiente.

Para experimentar essa formulação em alguns doentes diabéticos utilizaram-se processos para avaliar a eficácia da absorção da insulina. Solicitou-se a dez voluntários diabéticos para jejuarem durante a noite e não tomarem o pequeno-almoço antes da administração da dose do medicamento. Após a administração da dose de insulina estimularam-se os doentes com uma refeição com um elevado número de calorias. Nas 4 horas seguintes avaliaram-se os niveis sanguíneos da glucose. No Quadro 1 apresentam-se os resultados. No primeiro dia, administraram-se aos doentes aerossolizações (puffs) de placebo e um agente hipoglicémico oral (Comprimidos de 26 metformina); no segundo dia, administrou-se aos doentes uma dose de 70 unidades de insulina oral preparada como descrito antes; e no terceiro dia, administrou-se aos doentes uma dose de 7 0 unidades de uma composição de insulina para administração oral de acordo com a presente invenção. Como observado no Quadro 1, as composições de insulina para administração oral de acordo com a presente invenção têm um desempenho muito melhor do que os agentes hipoglicémicos orais no controlo dos níveis da glucose. Quadro l Placebo+ 70 unid. orais 70 unid. Orais Comprimidos (dose repetida} 1° Dia 2 o Dia 30 Dia 6,8 6,4 6,6 7,0 6,1 6, 3 7,8 6,5 7,1 12,2 8,6 8,9 11,3 9,0 9,1 10,7 8,1 8,3 10,1 7,4 7 9,0 6,4 6,1 8,4 6,1 5,8 8,2 5,5 5,3 Repetiu-se o procedimento com os Quadro 2 resultados seguintes: Placebo+ 70 unid. orais 70 unid. Orais Comprimidos (dose repetida) 1° Dia 2 ° Dia 3° Dia 6,3 5,9 6,2 6,7 5,4 5,9 7,5 6,0 6,7 10,5 8,4 8,4 27 10,3 8,2 co 9,1 6, 8 7,2 00 o 5,8 5,9 6,9 5,3 5,3 6,4 5,1 5,2 6,1 4,7 4,7

Exemplo Comparativo 2

Preparou-se uma solução de insulina como descrito no Exemplo 1. A essa solução adicionaram-se 7 mg de sulfato de laurilo e sódio, 7 mg de éter laurílico de polioxietileno (10) representando o número 10 o número médio de unidades de óxido de etileno na molécula e 7 mg de tri-hidroxi-oxocolanilo-glicina e dissolveram-se completamente. Seguidamente adicionaram-se 7 mg de lecitina, solubilizados em uma solução hidroalcoólica (7 mg/ml) agitando todo o tempo a alta velocidade, isto é, 2000 rpm. Agitou-se a solução durante 30 minutos e armazenou-se seguidamente à temperatura de 10 °C. A solução micelar mista resultante apresentava aproximadamente 200 unidades de insulina. A essa mistura adicionaram-se 5 mg de fenol, 5 mg de m-cresol e 10 mg de glicerina.

Pipetou-se a solução (1 ml/frasco para injectãveis) para frascos de vidro para injectãveis com a capacidade de 10 ml. Seguidamente encheram-se os frascos para injectãveis com propelente HFA-134a utilizando um dispositivo automático para enchimento de gás Pamasol 2008. Ajustou-se a quantidade de propelente até uma grandeza da descarga de 9 ml a fim de administrar-se 2 unidades de insulina por accionamento do frasco de vidro para injectãveis contendo o aerossole. As válvulas dos frascos de vidro para injectãveis foram concebidas para administrar 100 μΐ de spray por descarga, contendo 2 unidades de insulina. A formulação no frasco de 28 vidro para injectãveis, incluindo o propelente, encontrava-se em uma única fase, isto é, apresentava-se homogénea. 0 tamanho aerodinâmico das partículas calculou-se utilizando o impactador em cascata Anderson’’ Mark II da Farmacopeia Americana [USP Anderson® Cascade Impactor Mark II] com 8 estágios. Limpou-se o impactador com metanol e ar seco à temperatura de 30 °C. Nas placas de recolha colocaram--se filtros de fibra de vidro. Fixou-se o dispositivo actuador ao bocal do impactador e montou-se sobre o orifício de indução ("induction port") e estágios de jacto ("jet stages") USP. Conectou-se uma bomba de vácuo e fixou-se o caudal de ar em 28,3 litros por minuto. Activou-se o frasco para injectãveis mediante agitação manual durante 10 segundos e descarregou-se duas vezes para se gastar. Libertou-se a descarga mediante ejecção do dispositivo actuador no bocal e repetindo 25 vezes. Recolheu-se a insulina depositada mediante lavagem do bocal com 0,6 ml de EDTA em 10 ml de água a pH 8,7. Removeram-se os filtros e colocaram-se em frascos de cintilação e submeteram-se â acção de ultrassons durante 15 minutos. Seguidamente analisou-se a quantidade de insulina utilizando HPLC de fase reversa (RP-HPLC). Os resultados estão apresentados no Quadro 3 (2 unidades por descarga) e no Quadro 4 (4 unidades por descarga).

Quadro 3

Estádio N° 0 1 2 3 Volume (ml) 10 10 10 10 Massa (mg) 0,79 0,81 0,78 * Unidades 10,4 10,0 10,0 Descargas 5 5 5 Unidades por descarga 2,0 2,0 2,11 Tamanho das partículas 8,8 5,8 5,7 *não calculado/detectado 29

Quadro 4

Estádio N° 0 1 2 3 Volume (ml) 10 10 10 10 Massa (mg) 0,79 0, 81 0,78 * Unidades 20, 7 21, 0 20,1 Descargas 5 5 5 Unidades por descarga 4,15 4,18 4, 01 Tamanho das partículas 9 5,8 4,7 *não calculado

Com base nesses ensaios, calculou-se que o tamanho médio das partículas era aproximadamente 7 μτη, e os estágios de 3 a 8, dos quais não se apresentam todos, não revelaram deposição de insulina, indicando que a maior parte das partículas eram maiores do que aproximadamente 6 pm. Isso sugere que não houve deposição pulmonar profunda da formulação e que grande parte da mesma formulação se depositou na cavidade bucal.

Para avaliar a exactidão do volume da descarga realizaram-se outros ensaios, mediante descargas com explosão em tubos de Thiel e pesaram-se os tubos antes e depois da recolha das amostras. Os ensaios mostraram que as descargas de 2 unidades apôs cada compressão da válvula pesavam entre 0,075 e 0,083 g, isto ê, com um intervalo aproximado de ±5%. Os ensaios mostraram que as descargas de 4 unidades após cada compressão da válvula pesavam entre 0,076 e 0,083 gramas, isto é, com um intervalo aproximado de +5%. Os ensaios mostraram que as descargas de 6 unidades após cada compressão da válvula pesavam entre 0,070 e 0,082 gramas, isto é, com um intervalo aproximado de ±8%. As análises por HPLC mostraram que as doses libertadas encontravam-se entre 2,01 unidades e 2,07 unidades relativamente a 2 unidades após cada compressão da válvula, entre 3,9 unidades e 4,4 unidades relativamente a 4 unidades após cada compressão da válvula, e entre 5,8 30 unidades e 6,3 unidades relativamente a 6 unidades após cada compressão da válvula.

Solicitou-se a dez voluntários diabéticos para jejuarem durante a noite e não tomarem o pequeno-almoço antes da administração da dose do medicamento. No primeiro dia, administraram-se aos voluntários 10 unidades de insulina por injecção (insulina padrão de acção rápida, fornecida por Eli Lilly). No segundo dia administraram-se aos voluntários 60 unidades de insulina deste exemplo [10 aerossolizações (puffs) de 6 unidades cada] na boca, sem inalação. De tempo em tempo, calcularam-se os níveis plasmáticos de insulina por rádio-imunodoseamento [Radio-immunoassay (RIA)] durante 3 horas. Os resultados médios, em micromoles por ml, estão apresentados no Quadro 5, De tempo em tempo, monitorizaram-se também os níveis sanguíneos de glucose utilizando o dispositivo glucometer Elite da Bayer durante 3 horas. Os resultados médios, em milimoles por litro, são apresentados no Quadro 6.

Quadro 5

Tempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Injecção: 10 9,1 11 16 31 45 32 25 20 Spray: 8,7 12,1 19,8 28 27 36 29 21 13 *tempo em minutos

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis plasmáticos de insulina comparáveis. 31

Tempo*: Injecção:

Spray: *tempo em minutos 60 90 120 150 5,1 4,5 3,8 4,2 4,8 4,9 4,5 5,0 180 4,4 5,3

Quadro 6 0 15 30 45 6,1 6,0 5,9 5,5 6,6 6,3 5,8 5,2

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis sanguíneos de insulina comparáveis.

Os ensaios realizaram-se também com 40 unidades de spray em cada 10 aerossolização (puffs) , e compararam-se com 10 unidades injectadas mediante avaliação dos níveis plasmãticos e dos níveis de glucose como anteriormente. Os resultados estão apresentados no Quadro 7 (plasma) e no Quadro (glucose). Quadro 7 Tempo*: 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Inj ecção: 9 9 13 19 34 45 42 35 24 Spray: 10 13 18,5 27 30 33 29 19 14 *tempo em minutos

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em insulina plasmática comparável.

Quadro 8

Tempo*: 0 15 30 60 90 120 150 180 Injecção: 5,8 6,0 5,9 5,5 5,0 4,5 4,1 3,9 Spray: 6,0 5,7 5,4 5,0 5,1 4,7 4,5 4,2 *tempo em minutos 32

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis de glucose comparáveis.

Exemplo 3

Preparou-se uma solução de insulina como descrito no Exemplo 1. A essa solução adicionaram-se 30,4 mg de sulfato de laurilo e sódio por ml de solução de insulina, 30,4 mg de éter laurílico com 9 unidades de óxido de etileno na molécula (polidocanol) por ml de solução de insulina, e 10,0 mg de polilisina por ml de solução de insulina, e dissolveram-se esses compostos completamente. Seguidamente adicionaram-se 15,2 mg de trioleína por ml de solução de insulina agitando todo o tempo a alta velocidade, isto é a 2000 rpm. Agitou-se a solução durante 30 minutos e armazenou-se depois à temperatura de 10 °C. A solução resultante apresentou-se como uma solução micelar mista. A essa mistura adicionaram-se 15,2 mg de m-cresol por ml da solução de insulina.

Pipetou-se a solução (lml) para frascos de vidro para injectãveis. Seguidamente encheram-se os frascos de vidro para injectãveis com 10,8 g do propelente HFA-134a por frasco de vidro para injectãvel, utilizando equipamento de enchimento automático com gãs Pamasol® 2008. As válvulas dos frascos de vidro para injectãveis foram concebidas para libertarem 100 μΐ de spray após cada compressão da válvula, contendo 6 unidades de insulina. A formulação no frasco de vidro para injectãveis incluindo o propelente, apresentou-se em uma única fase, isto é, apresentou-se homogénea.

Solicitou-se a dez voluntários diabéticos para jejuarem durante a noite e não tomarem o pequeno-almoço antes da 33 administração da dose do medicamento. No primeiro dia, administraram-se aos voluntários 10 unidades de insulina por injecção. No segundo dia administraram-se aos voluntários 60 unidades de insulina deste exemplo [10 aerossolizações (puffs) de 6 unidades cada] na boca, sem inalação. De tempo em tempo, calcularam-se os níveis plasmáticos de insulina por rádio-imunodoseamento [Radio-immunoassay (RIA)] durante 3 horas. Os resultados médios, em micromoles por ml, estão apresentados no Quadro 9. De tempo em tempo, monitorizaram-se também os níveis sanguíneos de glucose utilizando o dispositivo glucometer Elite da Bayer durante 3 horas. Os resultados médios, em milimoles por litro, são apresentados no Quadro 10.

Quadro 9

Tempo*: 0 15 30 45 50 90 . 120 150 ISO Inj ecçao: 9 9,1 14 20 40 48 39 34 27 Spray: 10 15,1 22 32 47 3G 27 21 19 *tempo em minutos

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis plasmáticos de insulina comparáveis.

Quadro 10

Tempo*: 0 15 30 45 60 90 12 0 150 180 Injecção: 6, S 6,5 6,1 5,5 4,9 4,5 3,3 3,5 4,4 Spray: e, 8 5,9 5,2 4,8 4,3 3,9 4,5 5,7 5,3 *tempo em minutos

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de 34 composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis de glucose comparáveis.

Exemplo 4

Preparou-se uma solução de insulina como descrito no Exemplo 1. Diluiu-se essa solução com água destilada até existirem 600 unidades de insulina por ml da solução. Seguidamente transferiram-se porções de 1 ml para frascos de vidro para injectáveis com a capacidade de 10 ml, que se encheram depois com 10,8 g de propelente HFA-134a utilizando

<D equipamento de enchimento automático com gas Pamasol 2008.

Observou-se que a fase gasosa e a fase aquosa se encontravam nitidamente separadas. Mesmo a agitação manual dos frascos de vidro para injectáveis não pareceu homogeneizar a composição.

Realizaram-se ensaios para verificar a precisão do volume da descarga, através de descargas que explodem em tubos de Thiel e da pesagem desses tubos antes e depois da recolha das amostras. Os ensaios mostram que cinco explosões consecutivas para 6 unidades apôs cada compressão da válvula pesavam 0,094, 0,110, 0,200, 0,150 e 0,050 gramas, isto ê, com um intervalo aproximado de ±60% da média. Esse intervalo é comparável ao de ±8% no Exemplo 2 (que descreve uma composição dentro do âmbito da presente invenção). A análise de HPLC mostrou que as doses médias libertadas foram 5,4 unidades após cada compressão da válvula a partir das descargas 5-10, 7,1 unidades após cada compressão da válvula a partir das descargas 45-50 e 8,6 unidades após cada compressão da válvula a partir das descargas 85-90. 35

Com base nos resultados deste Exemplo 4 comparativamente com os resultados do Exemplo 2, esses resultados mostraram que com componentes formadores de micelas de acordo com a presente invenção, mas não sem esses componentes, se consegue a libertação uniforme das doses.

Exemplo 5

Em um copo de vidro de boca larga colocaram-se 10 ml de insulina concentrada contendo 10000 unidades por ml. A essa solução adicionaram-se 7 mg de sulfato de laurilo e sódio, 7 mg de éter laurílico com 10 unidades de óxido de etileno na molécula, 7 mg de tri-hidroxi-oxocolanilo-glicina e 7 mg de lecitina. Agitaram-se os componentes até â sua total dissolução. Adicionaram-se à solução 7 mg de fenol e 7 mg de m-cresol e misturaram-se homogeneamente.

Pipetaram-se porções de 1 ml da solução para frascos de vidro para injectáveis com a capacidade de 10 ml. Esses frascos de vidro para injectáveis possuíam válvula reguladora de dose. Seguidamente encheram-se os frascos de vidro para injectáveis com o propelente HFA-134a utilizando equipamento de enchimento automático com gás Parnasol® 2008. Ajustou-se a quantidade de propelente para 9 ml por frasco de vidro para injectáveis a fim de libertar 10 unidades de insulina após cada compressão da válvula (100 μΐ explosão/ após cada compressão da válvula). A formulação, no frasco de vidro para injectáveis, incluindo o propelente, apresentou-se numa única fase, isto é, homogénea.

Dez doentes humanos diabéticos jejuaram durante a noite e não tomaram o pequeno-almoço antes da administração da dose do medicamento. No primeiro dia, injectaram-se a cada um dos doentes 7 unidades de insulina padrão de acção rápida, 36 fornecida por Eli Lilly. No segundo dia, administraram-se a cada um dos doentes 70 unidades da formulação de insulina deste Exemplo 5 [7 aerossolizações (puffs) de 10 unidades cada] na boca, sem inalação. Colheram-se amostras de sangue e, de tempo em tempo, calcularam-se os níveis plasmãticos de glucose utilizando o dispositivo glucometer Elite da Bayer durante 3 horas. Os resultados médios, em milimoles por ml, encontram-se no Quadro 11. De tempo em tempo, monitorizaram--se também os níveis de insulina por rãdio-imunodoseamento [Radio-immunoassay (RIA)] durante 3 horas. Os resultados médios, em micromoles por ml, estão apresentados no Quadro 12.

Quadro 11 Tempo*: 0 IS 30 45 60 90 120 150 180 Inj ecção: 6,5 6,3 5,7 5,2 4,8 4,9 3,8 4,5 4,7 Spray: 6,1 6,0 6,0 5,9 5,5 4,5 3,6 4/1 4,4 *tempo em minutos

Tempo*: 0 Quadro 15 30 12 45 60 90 120 150 18 0 Injecção: B, 7 12,1 19,8 29,0 36, 0 37,0 33,0 23,0 14,0 Spray: 6,8 5,9 5,2 4,8 4,3 3,9 4,5 5,7 5,3 *tempo em minutos

Esse ensaio indicou que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis de insulina comparáveis.

Exemplo 6

Em um copo de vidro de boca larga colocaram-se 10 ml de insulina concentrada contendo 10000 unidades por ml. A essa solução adicionaram-se 15 mg de sulfato de laurilo e sódio, 37 15 mg de quenodesoxicolato, 15 mg de tri-hidroxi-oxocolanilo--glicina e 7 mg de lecitina. Agitaram-se os componentes até à sua total dissolução. Adicionaram-se à solução 7 mg de fenol e 7 mg de m-cresol e misturaram-se homogeneamente.

Pipetaram-se porções de 1 ml da solução para frascos de vidro para injectãveis com a capacidade de 10 ml. Esses frascos de vidro para injectãveis possuíam válvula reguladora de dose. Seguidamente encheram-se os frascos de vidro para injectãveis com o propelente HFA-134a utilizando equipamento de enchimento automático com gãs Pamasol® 2008. Ajustou-se a quantidade de propelente para 9 ml por frasco de vidro para injectãveis a fim de libertar 10 unidades de insulina após cada compressão da válvula (100 μΐ explosão/ após cada compressão da válvula). A formulação, no frasco de vidro para injectãveis, incluindo o propelente, apresentou-se numa única fase, isto é, homogénea.

Dez doentes diabéticos jejuaram durante a noite e não tomaram o pequeno-almoço antes da administração da dose do medicamento. No primeiro dia, injectaram-se a cada um dos doentes 7 unidades de insulina padrão de acção rápida, fornecida por Eli Lilly. Quinze minutos após a administração da insulina, administraram-se a cada doente 250 calorias da bebida Sustacai® , que foram consumidas em um período de 10 minutos. No segundo dia, administraram-se a cada doente 70 unidades de insulina deste Exemplo 6 [7 aerossolizações (puffs) de 10 unidades cada] na boca, sem inalação. Quinze minutos após a administração da insulina, administraram-se a cada doente 250 calorias da bebida Sustacal® , que foram consumidas em um período de 10 minutos. Colheram-se amostras de sangue e, de tempo em tempo, calcularam-se os níveis plasmáticos de glucose utilizando o dispositivo glucometer 38

Elite da Bayer durante 3 horas. Os resultados médios, em milimoles por ml, encontram-se no Quadro 13.

Quadro 13

Tempo*: 0 15 30 60 90 120 150 180 Injecção: 9,2 9,0 9,5 12,3 12,4 12 rS 11,3 9, 7 Spray: 3,6 8, B 8,7 10,4 12,0 12,4 £h H H 10,5 *tempo em minutos

Esses ensaios indicaram que o processo directo da injecção de insulina e o processo de spray para administração de composições de acordo com a presente invenção redundaram em níveis sanguíneos de glucose comparáveis.

Considerando que se descreveram anteriormente determinadas formas de realização de acordo com a presente invenção com o objectivo de esclarecer a mesma invenção, será evidente para os peritos na arte que se podem realizar numerosas alterações sem renunciar à mesma invenção como definida nas reivindicações anexas.

Lisboa, 25 de Agosto de 2008

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende: uma quantidade eficaz de um princípio activo farmacêutico macromolecular; sulfato de laurilo e sódio; pelo menos três compostos formadores de micelas escolhidos no grupo constituído por (a) tri-hidroxi--oxocolanilo-glicina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (b) glicerina, e (c) desoxicolato; e um solvente apropriado; em que o sulfato de laurilo e sódio e os compostos formadores de micelas encontram-se, cada um, presentes em uma concentração compreendida entre 1 e 20% em peso/peso da composição total e a concentração total do sulfato de laurilo e sódio e dos compostos formadores de micelas considerados conjuntamente é inferior a 50% em peso/peso da composição total; e em que o princípio activo farmacêutico macromolecular se apresenta sob uma forma micelar, e em que além disso a composição não compreende simultaneamente um componente escolhido entre o fenol, o metilfenol e suas misturas, em uma quantidade de 1 a 20% em peso/peso, e um propelente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1., em que o sulfato de laurilo e sódio se apresenta em uma concentração de 2 a 5% em peso/peso da composição total.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que cada um dos citados compostos formadores de micelas está 2 presente em uma concentração compreendida entre 1 e 5% em peso/peso da composição total.

4. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., em que se escolhe o princípio activo farmacêutico no grupo constituído por insulina, heparina, heparina de baixo peso molecular, hirulog, hirugen, huridin, interferões, citocinas, anticorpos mono- e policlonais, imunoglobulinas, agentes quimioterapêuticos, vacinas, glicoproteínas, toxóides bacterianos, hormonas, calcitoninas, péptidos como glucagões, antibióticos de peso molecular elevado, compostos trombolíticos baseados em proteínas, inibidores de plaquetas, ADN, ARN, agentes terapêuticos genéticos, oligonucleótidos anti-senso, opióides, narcóticos, hipnóticos, esteróides e fãrmacos utilizados no alívio da dor.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4., em que o princípio activo farmacêutico é a insulina.

6. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5., em que o pH da referida composição se situa entre 5 e 8.

7. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., em que a grandeza das referidas micelas se situa entre 1 e 10 nanómetros.

8. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7. , em que se escolhe o referido solvente no grupo constituído por água e etanol.

9. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 8. , que compreendem ainda um ou mais dos elementos 3 escolhidos no grupo constituído por um antioxidante, um inibidor de proteases, e um sal inorgânico.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9., em que se escolhe o antioxidante no grupo constituído por tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno, ácido ascõrbico e suas misturas.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9., em que se escolhe o inibidor das proteases no grupo constituído por bacitracina, derivados de bacitracina, tripsina de soja e aprotinina.

12. Composição de acordo com a reivindicação 9., em que se escolhe o sal inorgânico no grupo constituído por sais de sódio, potássio, cálcio e zinco.

13. Composição farmacêutica micelar mista que compreende um princípio activo farmacêutico macromolecular encapsulado em micelas formadas com sulfato de laurilo e sódio e pelo menos três compostos escolhidos nos grupos constituídos por (a) tri-hidroxi-oxocolanilo-glicina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (b) glicerina, e (c) desoxicolato, e em que além disso a composição não compreende simultaneamente um componente escolhido entre o fenol, o metilfenol e suas misturas, em uma quantidade de 1 a 2 0% em peso/peso, e um propelente.

14. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que consiste em: misturar uma quantidade eficaz de uma composição de um princípio activo farmacêutico macromolecular em um solvente apropriado com sulfato de laurilo e sódio, e 4 pelo menos três compostos formadores de micelas escolhidos nos grupos constituídos por (a) tri-hidroxi--oxocolanilo-glicina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, (b) glicerina, e (c) desoxicolato para formar uma composição farmacêutica micelar mista; em que o sulfato de laurilo e sódio e os compostos formadores de micelas encontram-se, cada um, presentes em uma concentração entre 1 e 20% em peso/peso da composição total, sendo a concentração total do sulfato de um alquilo e de um metal alcalino e dos compostos formadores de micelas considerados conjuntamente inferior a 50% em peso/peso da composição total, e em que além disso a composição não compreende simultaneamente um componente escolhido entre o fenol, o metilfenol e suas misturas, em uma quantidade de 1 a 20% em peso/peso, e um propelente.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14., em que a) se mistura o princípio activo farmacêutico macromolecular em um solvente apropriado com sulfato de laurilo e sódio para formar uma primeira composição micelar; e b) se misturam pelo menos três compostos formadores de micelas suplementares com a primeira composição micelar da fase a).

16. Processo de acordo com a reivindicação 15., em que se adiciona um dos compostos formadores de micelas ao mesmo tempo que o sulfato de laurilo e sódio para formar a primeira composição micelar.

17. Processo de acordo com a reivindicação 14., que compreende ainda uma fase de adição de um estabilizante.

18. Processo de acordo com a reivindicação 14., que compreende ainda uma fase de adição, à composição 5 farmacêutica micelar mista, de um ou mais elementos do grupo constituído por um conservante, um antioxidante, um inibidor de proteases e um sal inorgânico.

19. Processo de acordo com a reivindicação 14., em que se realiza a referida mistura utilizando um agitador de alta velocidade escolhido no grupo constituído por agitadores magnéticos, agitadores de hélices, e homogeneizadores de ultrassons (sonicadores).

20. Composição de acordo com a reivindicação l.,.para utilização em um processo de tratamento de um doente, processo esse que consiste em administrar ao referido doente uma quantidade eficaz da citada composição.

21. Composição de acordo com a reivindicação 20.,.em que a referida administração é a administração oral.

22. Composição de acordo com a reivindicação 20.,.em que a administração é bucal.

23. Composição de acordo com a reivindicação l.,.para utilização em um processo para intensificar a taxa de absorção de um princípio activo farmacêutico macromolecular em um doente, processo esse que consiste em administrar uma composição que compreende o referido princípio activo em associação com a citada composição. Lisboa, 25 de Agosto de 2008