[go: up one dir, main page]

JP6311845B2 - アゾールで置換されたピリジン化合物 - Google Patents

アゾールで置換されたピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP6311845B2
JP6311845B2 JP2017538000A JP2017538000A JP6311845B2 JP 6311845 B2 JP6311845 B2 JP 6311845B2 JP 2017538000 A JP2017538000 A JP 2017538000A JP 2017538000 A JP2017538000 A JP 2017538000A JP 6311845 B2 JP6311845 B2 JP 6311845B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
compound
substituent group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2017538000A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2017141927A1 (ja
Inventor
田中　宏明
宏明 田中
綾子 坊野
綾子 坊野
まこと 濱田
まこと 濱田
勇次 伊藤
勇次 伊藤
陽平 小橋
陽平 小橋
円 川村
円 川村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPWO2017141927A1 publication Critical patent/JPWO2017141927A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6311845B2 publication Critical patent/JP6311845B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ、以下、「２０−ＨＥＴＥ」と記載することもある。）を産生する酵素の阻害物質に関する。より詳細には、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素の阻害物質であるアゾールで置換されたピリジン化合物に関する。
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゼによって産生されるロイコトリエン類に加えて、近年ではチトクロームＰ４５０に属する酵素によってアラキドン酸から産生される２０−ＨＥＴＥが生体内で多彩な働きをしていることが明らかになりつつある。これまでに２０−ＨＥＴＥは、脳血管や腎臓等の主要臓器において血管緊張性を調節することや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種脳血管疾患、腎疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献１〜３）。さらに、近年では多発性嚢胞腎の病態形成に２０−ＨＥＴＥが関与していることが明らかになってきている。多発性嚢胞腎は、常染色体優性多発性嚢胞腎及び常染色体劣性多発性嚢胞腎に分類され、腎臓に多数の嚢胞を形成して腎機能に障害をもたらす遺伝性嚢胞性腎疾患である。多発性嚢胞腎を発症する病態動物に対して、２０−ＨＥＴＥ阻害薬は細胞内増殖シグナルを抑制するとともに腎嚢胞改善効果を発揮することが示唆されている（非特許文献４）。また、常染色体優性多発性嚢胞腎患者においては、腎容積増大及び腎機能低下と血漿中２０−ＨＥＴＥ濃度上昇に相関関係が認められており、多発性嚢胞腎の病態進行に２０−ＨＥＴＥが関連していることが示唆されている（非特許文献５）。
２０−ＨＥＴＥを産生する酵素の阻害物質としては、ヒドロキシホルムアミジン誘導体（特許文献１）やフェニルアゾール骨格を有する化合物であるヘテロ環誘導体（特許文献２）やフェニルアゾール化合物（特許文献３）等が報告されている。特許文献２では、ピリジンの３位にピラゾリル等のヘテロアリールが置換した、ヘテロアリールで置換されたピリジン化合物の開示があるが、ピリジンの２位にピラゾリル等のアゾールが置換した、本発明の化合物であるアゾールで置換されたピリジン化合物の開示は未だない。
ＷＯ０１／０３２１６４ ＷＯ０３／０２２８２１ ＷＯ２００４／０９２１６３
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第３２巻，７９頁，１９９５年 Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，第２７７巻，Ｒ６０７頁，１９９９年 Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，第８２巻，１３１頁，２００２年 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，第２９６巻，Ｆ５７５頁，２００９年 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻、１１３９頁、２０１３年
本発明の目的は、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する新規化合物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ’］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ’］と記載することもある。）が、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を有することを見出した。
以下、本発明を詳細に説明する。
すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。
（１）本発明のひとつの態様は、
下記式［Ｉ’］
Figure 0006311845
 ｛上記式［Ｉ’］中、
下記式［III］で表される構造は、下記式群［IV］のいずれかの構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 を示し；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はシクロプロピルアミノカルボニルを示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
Ｗは、単結合、Ｃ１-３アルカンジイル、又は式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し；
環Ａは、
(a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(e)ナフチル、
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
(g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
(j)キノキサリル、
(k)下記式［II−１]で表される基［該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。］、
(m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(r)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル、又は
(s)硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）
Figure 0006311845
 を示し；
ここで、置換基群Ａ１１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ２１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
(ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ２２は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ウレイド、
(iv)ハロゲン原子、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(vi)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(vii)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(viii)Ｃ１-６アルコキシ、
(ix)アリールオキシ、
(ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
(xii)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
(xiii)アリールスルホニル、
(xiv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xv)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xvi)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(xvii)アリールカルボニルアミノ、
(xviii)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
(xix)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xx)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xxi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xxii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xxiii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xxiv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
(xxv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２２は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)Ｃ１-６アルキル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２３は、
(ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
を示し；
置換基群Ｂ２４は、
(ｉ)オキソ、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ１-６アルキル、
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１は、
(ｉ)アミノ、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、
(iv)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ｂ３４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(vi)Ｃ１-６アルコキシ、
(vii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(viii)Ｃ１-６アルキルスルファニル、
(ix)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xiii)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、
(xv)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ、及び
(xvi)Ｓ−メチルスルホンイミドイル
からなる群を示し；
置換基群Ａ３２は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
(iv)Ｃ１-６アルコキシ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３２は、
(ｉ)アリール
を示し；
置換基群Ｂ３４は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル、
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、及び
(iv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
(ii)飽和のヘテロシクリル、及び
(iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルキル、
(iii)トリアゾリル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ５１は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ６１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群
を示す。｝
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（２）本発明の他の態様としては、
下記式［III］で表される構造が、下記式群［Ｖ］のいずれかの構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり；
Ｒ３が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
環Ａが、
(a)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(c)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(d)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）、又は
(e)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル
であり；
ここで、
置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
である、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（３）本発明の他の態様としては、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（４）本発明の他の態様としては、
環Ａが、窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
環Ａが、フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）
である、（３）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（６）本発明の他の態様としては、
下記式［Ｉ］
Figure 0006311845
 ｛上記式［Ｉ］中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
Ｗは、単結合、Ｃ１-３アルカンジイル、又は式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し；
環Ａは、
(a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(e)ナフチル、
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
(g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
(j)キノキサリル、
(k)下記式［II−１]で表される基［該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。］、
(m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、又は
(p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）
Figure 0006311845
 を示し；
ここで、置換基群Ａ１１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ２１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
(ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ２２は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ウレイド、
(iv)ハロゲン原子、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(vi)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(vii)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(viii)Ｃ１-６アルコキシ、
(ix)アリールオキシ、
(ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
(xii)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
(xiii)アリールスルホニル、
(xiv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xv)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xvi)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(xvii)アリールカルボニルアミノ、
(xviii)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
(xix)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xx)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xxi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xxii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xxiii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xxiv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
(xxv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２２は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)Ｃ１-６アルキル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２３は、
(ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
を示し；
置換基群Ｂ２４は、
(ｉ)オキソ、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ１-６アルキル、
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１は、
(ｉ)アミノ、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、
(iv)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシ、
(vi)ハロＣ１-６アルコキシ、
(vii)Ｃ１-６アルキルスルファニル、
(viii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(ix)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(ｘ)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xi)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xii)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xiii)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、及び
(xiv)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ３２は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
(iv)Ｃ１-６アルコキシ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３２は、
(ｉ)アリール
を示し；
置換基群Ｂ３５は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
(ii)飽和のヘテロシクリル、及び
(iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルキル、
(iii)トリアゾリル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ５１は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ６１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ、及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示す。｝
で表される、（１）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（７）本発明の他の態様としては、
Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり；
Ｒ３が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
環Ａが、
(a)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(c)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、又は
(d)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
を示す、（１）又は（６）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（８）本発明の他の態様としては、
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイル
である、（１）、（６）、又は（７）に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（９）本発明の他の態様としては、
環Ａが、
窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群
を示す、（１）、（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１０）本発明の他の態様としては、
環Ａが、
ピペリジン−４−イル（該ピペリジン−４−イルは、Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）
である、（１）、（６）〜（９）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１１）本発明の他の態様としては、
環Ａが、
フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）であり；
ここで、置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群
を示す、（１）、（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１２）本発明の他の態様としては、
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
環Ａが、
(a)Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
である、（１）、又は（６）〜（８）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１３）本発明の他の態様としては、
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
このとき、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｗが、メタンジイル又はエタン−１，２−ジイルであり；
環Ａが、
(a)アセチル及びメトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基によって１位が置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である、（１）、（６）〜（８）、又は（１２）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである。
（１４）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、又は（１３）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（１５）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（１６）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（１７）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（１８）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（１９）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（２０）本発明の他の態様としては、
以下に示す、（１）、（４）、（５）、（６）、（１３）、又は（１４）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することである：
Figure 0006311845
（２１）本発明の他の態様としては、
（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（２２）本発明の他の態様としては、
（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤を提供することである。
（２３）本発明の他の態様としては、
（１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性嚢胞腎の予防又は改善剤を提供することである。
本発明の化合物（以下、「本発明化合物」と記載することもある。）は、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を有する。
本発明は、２０−ＨＥＴＥ産生する酵素を阻害する作用を有する上記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
「Ｃ１-６アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
「ハロＣ1-6アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル等が挙げられる。
「Ｃ２-６アルケニル」とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、（Ｚ）−ブタ−２−エン−１−イル、（Ｚ）−ペンタ−３−エン−１−イル、（Ｚ）−ヘキサ４−エン−１−イル、（Ｚ）−ヘプタ−５−エン−１−イル、（Ｚ）−オクタ−６−エン−１−イル等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ４-６シクロアルキル」とは、炭素原子を４〜６個有する環状のアルキルを示す。シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、ヒドロキシが置換した前述の「Ｃ１-６アルキル」を示す。例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキプロピルが挙げられる。
「アリール」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
また、アリールにおいて部分的に飽和された基も「アリール」に含まれる。「アリールにおける部分的に飽和された基」とは、炭素原子を６〜１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基において、部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えば、ジヒドロインデニル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜７個の炭素原子からなる３〜８員の単環式飽和複素環基を示す。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−オキサジナニル、イソチアゾリジニル等が挙げられる。
「酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の酸素原子を環内に含む４〜６員である、前述の「飽和のヘテロシクリル」を示す。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の硫黄原子を環内に含む４〜６員である、前述の「飽和のヘテロシクリル」を示す。例えば、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子を環内に含み、さらに、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個のヘテロ原子を含んでもよい４〜６員である、前述の「飽和のヘテロシクリル」を示す。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル等が挙げられる。
また、ヘテロアリールにおいて部分的に飽和された基も「ヘテロアリール」に含まれる。「ヘテロアリールにおける部分的に飽和された基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜６個の炭素原子からなる５〜７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１〜１３個の炭素原子からなる９〜１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基を示す。例えば、オキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−メチルブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロＣ１-６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ、２−フルオロ−２−メチルプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルコキシ」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルコキシを示す。シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、前述の「アリール」と酸素原子が結合した基を示す。例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「モノＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ等が挙げられる。
「ジＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノ等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルスルファニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」と硫黄原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ｎ−ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ネオペンチルスルファニル、２−メチルブチルスルファニル、ｎ−ヘキシルスルファニル、イソヘキシルスルファニル等が挙げられる。
「ハロＣ１-６アルキルスルファニル」とは、前述の「ハロＣ１-６アルキル」と硫黄原子が結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、１−フルオロエチルスルファニル、１，１−ジフルオロエチルスルファニル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニル、２−フルオロ−２−メチルプロピルスルファニル、２，２−ジフルオロプロピルスルファニル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルスルファニル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルスルファニル、１−フルオロペンチルスルファニル、１−フルオロヘキシルスルファニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ３-８シクロアルキル」とカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニルが挙げられる。
「アリールカルボニル」とは、前述の「アリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルカルボニル」とは、前述の「飽和のヘテロシクリル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、オキセタニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、オキセパニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アゼパニルカルボニル、テトラヒドロチオピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、イソチアゾリジニルカルボニル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル」とは、前述の「ヘテロアリール」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、フラニルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「ハロＣ１-６アルキルスルホニル」とは、前述の「ハロＣ１-６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、モノフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、１−フルオロエチルスルホニル、１，１−ジフルオロエチルスルホニル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２−フルオロ−２−メチルプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル、１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル、１−フルオロペンチルスルホニル、１−フルオロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ３-８シクロアルキル」とスルホニルが結合した基を示す。シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニルが挙げられる。
「アリールスルホニル」とは、前述の「アリール」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルスルホニル」とは、前述の「飽和のヘテロシクリル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、アゼチジニルスルホニル、ピロリジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキルカルボニル」と前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基としてそれぞれ１個ずつ有するアミノを示す。例えば、アセチル（メチル）アミノ、アセチル（エチル）アミノ、エチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ、イソプロピルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ブチルカルボニル（メチル）アミノ、イソブチルカルボニル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ペンチルカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ヘキシルカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘプチルカルボニルアミノ、シクロオクチルカルボニルアミノが挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、前述の「アリールカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ」とは、前述の「飽和のヘテロシクリルカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、オキセタニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、オキセパニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アゼパニルカルボニルアミノ、テトラヒドロチオピラニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、チオモルホリニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「モノＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
「ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「ジＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル」とは、前述の「Ｃ３-８シクロアルキル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニルが挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」及び「Ｃ３-８シクロアルキル」を置換基としてそれぞれ１個ずつ有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。シクロプロピル（メチル）アミノカルボニル、シクロプロピル（エチル）アミノカルボニル、シクロブチル（メチル）アミノカルボニル、シクロペンチル（メチル）アミノカルボニル、シクロヘキシル（メチル）アミノカルボニル、シクロヘプチル（メチル）アミノカルボニル、シクロオクチル（メチル）アミノカルボニルが挙げられる。
「飽和のヘテロシクリルアミノカルボニル」とは、前述の「飽和のヘテロシクリル」を置換基として１個有するアミノとカルボニルが結合した基を示す。例えば、オキセタニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニル、オキセパニルアミノカルボニル、アゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルアミノカルボニル、ピペリジニルアミノカルボニル、アゼパニルアミノカルボニル、テトラヒドロチオピラニルアミノカルボニル、モルホリニルアミノカルボニル、ピペラジニルアミノカルボニル、チオモルホリニルアミノカルボニル等が挙げられる。
「ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノとスルホニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノスルホニル、ジ（イソプロピル）アミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルコキシカルボニル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルコキシカルボニル」と前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基としてそれぞれ１個ずつ有するアミノを示す。例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ、メトキシカルボニル（エチル）アミノ、エトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−プロポキシカルボニル（メチル）アミノ、イソプロポキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ、イソブトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ペンチルオキシカルボニル（メチル）アミノ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル（メチル）アミノ等が挙げられる。
「Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ３-８シクロアルコキシ」とカルボニルが結合した基を置換基として１個有するアミノを示す。シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘプチルオキシカルボニルアミノ、シクロオクチルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
「モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、前述の「モノＣ１-６アルキルアミノ」、カルボニル、及びアミノが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブチルアミノカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルアミノカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、前述の「ジＣ１-６アルキルアミノ」、カルボニル、及びアミノが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニルアミノ、ジ（イソプロピル）アミノカルボニルアミノ、エチルメチルアミノカルボニルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニルアミノ等が挙げられる。
「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。本発明においてオキソが飽和のヘテロシクリルに置換した場合のオキソが置換した飽和のヘテロシクリルの具体的な例としては、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、３−オキソピペラジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニル、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニル等が挙げられる。
「Ｃ1-２アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜２個有するアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイルが挙げられる。
「Ｃ1-3アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜３個有するアルキル基から水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイルが挙げられる。
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、以下の通りである。
下記式［III］で表される構造のうち、
Figure 0006311845
好ましい構造は、下記式群［VII］のいずれかの構造
Figure 0006311845
 であり、
より好ましい構造は、下記式群［Ｖ］のいずれかの構造
Figure 0006311845
 であり、
さらに好ましい構造は、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
 である。
好ましいＲ１は、水素原子、ヒドロキシ、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ヒドロキシメチル、又はメトキシであり、
より好ましいＲ１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はメチルであり、
さらに好ましいＲ１は、水素原子又はメチルであり、
特に好ましいＲ１は、水素原子である。
好ましいＲ２は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
より好ましいＲ２は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ２は、水素原子である。
好ましいＲ３は、水素原子又はメチルであり、
より好ましいＲ３は、水素原子である。
好ましいＲ４は、水素原子である。
好ましいＷは、単結合又はＣ１-３アルカンジイルであり、
より好ましいＷは、Ｃ１-２アルカンジイルであり、
さらに好ましいＷは、メタンジイル又はエタン−１，２−ジイルであり、
特に好ましいＷは、メタンジイルである。
好ましい環Ａは、
(a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１’から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１’から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１’から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１’から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(e)ナフチル、
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
(g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
(j)キノキサリル、
(k)下記式［II−１]で表される基（該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。）、
(m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(r)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル、又は
(s)硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）
Figure 0006311845
 であり；
ここで、置換基群Ａ１１’は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ２１’は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１’から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４’から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
(ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ２２は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１’は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)ウレイド、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(ｖ)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(vi)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ１-６アルコキシ、
(viii)アリールオキシ、
(ix)飽和のヘテロシクリルカルボニル、
(ｘ)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
(xi)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
(xii)アリールスルホニル、
(xiii)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xiv)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(xvi)アリールカルボニルアミノ、
(xvii)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
(xviii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xix)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(xx)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xxi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xxii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xxiii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
(xxiv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２２は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)Ｃ１-６アルキル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２３は、
(ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
を示し、
置換基群Ｂ２４’は、
(ｉ)オキソ、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ１-６アルキル、
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
(iv)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１’は、
(ｉ)アミノ、
(ii)ハロＣ１-６アルキル、
(iii)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)ハロＣ１-６アルコキシ、
(ｖ)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(vi)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(viii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(ix)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(ｘ)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、及び
(xi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ３２は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
(iv)Ｃ１-６アルコキシ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３２は、
(ｉ)アリール
を示し；
置換基群Ｂ３５は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
(ii)飽和のヘテロシクリル、及び
(iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１’は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)トリアゾリル、
(iii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ５１は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ６１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ、及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
より好ましい環Ａは、
(a)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(c)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(d)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）、又は
(e)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル
であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル［該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
を示し；
さらに好ましい環Ａは、
(a)Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
であり；
特に好ましい環Ａは、
(a)アセチル及びメトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基によって１位が置換されているピペリジン-４-イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の通りである。
好ましいＲ１は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
より好ましいＲ１は、水素原子又はメチルであり、
さらに好ましいＲ１は、水素原子である。
好ましいＲ２は、水素原子又はフッ素原子であり、
より好ましいＲ２は、水素原子である。
好ましいＲ３は、水素原子又はメチルであり、
より好ましいＲ３は、水素原子である。
好ましいＲ４は、水素原子である。
好ましいＷは、単結合又はＣ１-３アルカンジイルであり、
より好ましいＷは、Ｃ１-２アルカンジイルであり、
さらに好ましいＷは、メタンジイル又はエタン−１，２−ジイルであり、
特に好ましいＷは、メタンジイルである。
好ましい環Ａは、
(a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１’から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１’から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１’から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
(d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１’から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(e)ナフチル、
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
(g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
(h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
(j)キノキサリル、
(k)下記式［II−１]で表される基（該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。）、
(m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、又は
(p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）
Figure 0006311845
 であり；
ここで、置換基群Ａ１１’は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ、及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ２１’は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１’から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４’から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
(ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
(xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ２２は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１’は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)ウレイド、
(iii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iv)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシ、
(vi)アリールオキシ、
(vii)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
(viii)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
(ix)アリールスルホニル、
(ｘ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xi)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(xiii)アリールカルボニルアミノ、
(xiv)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
(xv)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(xvi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
(xvii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(xviii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
(xix)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２２は、
(ｉ)ヒドロキシ、
(ii)カルバモイル、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)Ｃ１-６アルキル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２３は、
(ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
を示し；
置換基群Ｂ２４’は、
(ｉ)オキソ、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)Ｃ１-６アルキル、
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
(ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１’は、
(ｉ)アミノ、
(ii)ハロＣ１-６アルキル、
(iii)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(iv)ハロＣ１-６アルコキシ、
(ｖ)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(vi)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(viii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(ix)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
(ｘ)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、及び
(xi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ３２は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１-６アルキル、
(iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
(iv)Ｃ１-６アルコキシ
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３２は、
(ｉ)アリール
を示し；
置換基群Ｂ３５は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
(ii)飽和のヘテロシクリル、及び
(iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１’は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)トリアゾリル、
(iii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
(iv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
からなる群を示し；
置換基群Ａ５１は、
(ｉ)ハロゲン原子及び
(ii)Ｃ１-６アルキル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ６１は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
(ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
からなる群を示し；
より好ましい環Ａは、
(a)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(c)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、又は
(d)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）
であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル［該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、１個のアリールで置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
を示し；
さらに好ましい環Ａは、
(a)Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
であり；
特に好ましい環Ａは、
(a)アセチル及びメトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基によって１位が置換されているピペリジン-４-イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である。
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、下記式［Ｉ’−ａ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、式［III］で表される構造、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
上記式［Ｉ’−ａ］において、より好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式群［Ｖ］のいずれかの構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり；
Ｒ３が、水素原子又はメチルであり；
環Ａが、
(a)ピロリジン−３−イル（該ピロリジン−３−イルは、Ｃ１-６アルキルスルホニル、Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及びジＣ１-６アルキルアミノスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)ピペリジン−３−イル（該ピペリジン−３−イルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(c)ピペリジン−４−イル（該ピペリジン−４−イルは、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(d)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(e)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、又は
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）
であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
を示す場合である。
上記式［Ｉ’−ａ］において、さらに好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
環Ａが、
(a)１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
である場合である。
上記式［Ｉ’−ａ］において、特に好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり、Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり、
このとき、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素原子であり、
Ｒ３が、水素原子であり；
環Ａが、
(a)１個のアセチルによって１位が置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である場合である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ａ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
上記式［Ｉ−ａ］において、より好ましい態様は、
Ｒ1が、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子又はメチルであり；
環Ａが、
(a)ピロリジン−３−イル（該ピロリジン−３−イルは、Ｃ１-６アルキルスルホニル、Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及びジＣ１-６アルキルアミノスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(b)ピペリジン−３−イル（該ピペリジン−３−イルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
(c)ピペリジン−４−イル（該ピペリジン−４−イルは、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
(d)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
(e)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、又は
(f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）
であり；
ここで、置換基群Ａ２１”は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
(iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
(vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
(vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
(viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２１”は、
(ｉ)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
(iii)アリールオキシ、
(iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
(ｖ)アリールカルボニルアミノ、
(vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
(vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ｂ２５は、
(ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
(ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
からなる群を示し；
置換基群Ａ３１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
(ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
(iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
(iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
(ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
(vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
からなる群を示し；
置換基群Ｂ３５”は、
(ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
(ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
からなる群を示し；
置換基群Ａ４１”は、
(ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
(ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
からなる群
を示す場合である。
上記式［Ｉ−ａ］において、さらに好ましい態様は、
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
環Ａが、
(a)１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
である場合である。
上記式［Ｉ−ａ］において、特に好ましい態様は、
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり、Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり、
このとき、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素原子であり、
Ｒ３が、水素原子であり；
環Ａが、
(a)１個のアセチルによって１位が置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である場合である。
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、下記式［Ｉ’−ｂ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、式［III］で表される構造、Ｒ1、Ｒ2、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
式［Ｉ’−ｂ］において、より好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ1が、水素原子、塩素原子、又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子又はフッ素原子であり；
環Ａが、
ピペリジン−４−イル（該ピペリジン−４−イルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルで置換されている。）、又は
酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル
である場合である。
式［Ｉ’−ｂ］において、さらに好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子であり；
環Ａが、
１個のＣ１-６アルコキシカルボニルで置換されているピペリジン−４−イル
である場合である。
上記式［Ｉ’−ｂ］において、特に好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子であり；
環Ａが、
１個のメトキシカルボニルによって１位が置換されているピペリジン-４-イル
である場合である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ｂ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
 ここで、Ｒ1、Ｒ2、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
式［Ｉ−ｂ］において、より好ましい態様は、
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子又はフッ素原子であり；
環Ａが、
ピペリジン−４−イル（該ピペリジン−４−イルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルで置換されている。）
である場合である。
式［Ｉ−ｂ］において、さらに好ましい態様は、
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子であり；
環Ａが、
１個のＣ１-６アルコキシカルボニルで置換されているピペリジン−４−イル
である場合である。
上記式［Ｉ−ｂ］において、特に好ましい態様は、
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ2が、水素原子であり；
環Ａが、
１個のメトキシカルボニルによって１位が置換されているピペリジン-４-イル
である場合である。
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、下記式［Ｉ’−ｃ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、式［III］で表される構造、Ｒ1、Ｒ2、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ｃ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ’−ｄ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
ここで、式［III］で表される構造、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
上記式［Ｉ’−ｄ］において、より好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
環Ａが、
(a)Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
である場合である。
上記式［Ｉ’−ｄ］において、さらに好ましい態様は、
下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 であり；
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ2が、水素原子又はフッ素原子であり、
このとき、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素原子であり；
Ｗが、メタンジイル又はエタン−１，２−ジイルであり；
環Ａが、
(a)アセチル及びメトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基によって１位が置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である場合である。
本発明の化合物の他の好ましい態様は、下記式［Ｉ−ｄ］で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure 0006311845
 ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、及び環Ａの好ましい態様は、上記に記載した通りである。
上記式［Ｉ−ｄ］において、より好ましい態様は、
Ｒ１が、水素原子又はメチルであり；
Ｒ２が、水素原子又はフッ素原子であり；
Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
環Ａが、
(a)Ｃ１-６アルキルカルボニル及びＣ１-６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)Ｃ１-６アルキルスルホニル及びＣ３-８シクロアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されているフェニル
である場合である。
上記式［Ｉ−ｄ］において、さらに好ましい態様は、
Ｒ1が、水素原子又はメチルであり、
Ｒ2が、水素原子又はフッ素原子であり、
このとき、Ｒ１及びＲ２の一方が、水素原子であり；
Ｗが、メタンジイル又はエタン−１，２−ジイルであり；
環Ａが、
(a)アセチル及びメトキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基によって１位が置換されているピペリジン−４−イル、又は
(b)メチルスルホニル及びシクロプロピルスルホニルからなる群から選ばれる１個の基によって３位が置換されているフェニル
である場合である。
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
上記式［Ｉ−ｄ］又は［Ｉ’−ｄ］において、他の特に好ましい態様は、
以下に示す化合物
である場合である：
Figure 0006311845
本発明の化合物は、ピラゾリル等のアゾールで置換されたピリジンを基本骨格として有する化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い。
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体の例として、下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 である化合物（以下、化合物［Ｉ］と記載する。）及びその互変異性体（以下、化合物［Ｉ−α］と記載する。）を以下に示す。
Figure 0006311845
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
さらに、本発明の化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。
２０−ＨＥＴＥ産生酵素とは、アラキドン酸のω位水酸化を触媒し、アラキドン酸を基質として２０−ＨＥＴＥを産生するチトクロームＰ４５０４Ａ１１、４Ｆ２のことである。
さて、前述のように、２０−ＨＥＴＥは生体内で多彩な働きをしており、多発性嚢胞腎の病態形成や、各種脳血管疾患、腎疾患、循環器疾患等の病態に関与している。
したがって、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害することによって、多発性嚢胞腎、多発性嚢胞腎に関連する疾患、多発性嚢胞腎に関連する症状を予防又は改善することができる。また、高血圧、脳血管疾患、虚血性心疾患、慢性腎不全、動脈硬化、脂肪肝、癌を予防又は改善することができる。
本発明の化合物は、２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を有する。よって、本発明の化合物は、２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤、又は多発性嚢胞腎の予防又は改善剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明の化合物は、高血圧、脳血管疾患、虚血性心疾患、慢性腎不全、動脈硬化、脂肪肝、癌の予防又は改善剤の有効成分として用いることもできる。
ここで、「多発性嚢胞腎」には、遺伝子変異により両側腎臓に多数の嚢胞が進行性に発生及び増大する「常染色体優性多発性嚢胞腎」と「常染色体劣性多発性嚢胞腎」が含まれる。「多発性嚢胞腎に関連する疾患」には、慢性腎不全、高血圧、血管障害、肝臓及び膵臓の嚢胞、尿路感染症、肝胆道系感染症、尿路結石などが挙げられる。また、「多発性嚢胞腎に関連する症状」としては、疼痛、血尿、腹部膨満が含まれる。
なお、本発明の化合物の２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を評価するには、例えば、後述の本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
本発明に係る医薬について、含有する本発明の化合物である２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する化合物又はその製薬学的に許容される塩は、単独に、又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。
添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。
本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。
また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、または別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、または極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。
本発明の化合物を２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。
本発明の化合物を多発性嚢胞腎の予防又は改善剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を、１日に１回〜３回、又は２日〜３日に１回投与するのが望ましい。
本発明の化合物の製剤の製造例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ−Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ−Ｌ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分：式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ＣＭＣ−Ｎａ。
式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。
以下、本発明に係る化合物［Ｉ’］の製造方法を詳細に説明するが、製造方法は例示されたものに特に限定されない。また、反応に使用する溶媒においても、各反応を阻害しない溶媒であればよく、特に下記の記載に限定されない。
本発明の化合物［Ｉ’］は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜９、１１、１８〜３２、又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
また、本発明の化合物［Ｉ’］の製造においては、各製造法におけるそれぞれの工程の順序を、適宜入れ替えることが可能である。
なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよく、塩としては、例えば、前述の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VI］の構造である化合物（化合物［Ｉ］）の製造方法を製造法１〜９、１１に、本発明の化合物［Ｉ’］の製造方法を製造法１８〜３２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［１−ｅ］は、例えば、下記製造法１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述の定義と同じであり、
Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
Ｇはボロン酸、ボロン酸エステル、又はボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを示す。
また、Ｐｒｏ１はヒドロキシの保護基、例えば、（ｉ）ベンジル、４−メトキシベンジル等（ヒドロキシと一緒になってベンジルエーテル構造を形成する保護基。本明細書では「ベンジルエーテル系保護基」と称することもある。）、（ii）メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等（ヒドロキシと一緒になってアセタール構造を形成する保護基。本明細書では「アセタール系保護基」と称することもある。）、（iii）トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等（ヒドロキシと一緒になってシリルエーテル構造を形成する保護基。本明細書では「シリルエーテル系保護基」と称することもある。）を示し、
Ｐｒｏ２はピラゾリルに代表されるアゾール類の保護基、例えば、テトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等を示す。］
［工程１−１］
本工程は、化合物［１−ａ］のヒドロキシを保護基Ｐｒｏ１により保護することにより、化合物［１−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，２００７年，Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ編）記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１−２］
本工程は、化合物［１−ｂ］と化合物［１−ｃ］を反応させることにより、化合物［１−ｄ］を製造する方法である。
本反応は、いわゆる鈴木−宮浦カップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第２０巻，３４３７頁，１９７９年、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ，第９５巻，２４５７頁，１９９５年）記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
本反応において用いられる化合物［１−ｃ］の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常０．００１〜０．５当量であり、好ましくは０．００１〜０．３当量である。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又はその水溶液、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
また、酢酸銅などの銅塩を添加剤として用いてもよい。
反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
なお、前述の通り、本発明の化合物［Ｉ’］に互変異性体が含まれるのと同様に、ピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２で置換された化合物［１−ｄ］等にも異性体が含まれる場合がある。異性体の例として、化合物［１−ｄ］及びその異性体［１−ｄ−α］を以下に示す。
Figure 0006311845
［工程１−３］
本工程は、化合物［１−ｄ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［１−ｅ］を製造する方法である。
（ｉ）Ｐｒｏ１がベンジル、４−メトキシベンジル等のベンジルエーテル系保護基である場合、本反応は、金属触媒及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応に用いられる金属触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等が挙げられる。用いられる金属触媒の量は化合物［１−ｄ］１当量に対して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．０１〜０．５当量である。
本反応に用いられる水素圧は、常圧〜１０気圧であり、好ましくは常圧〜４気圧である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
（ii）Ｐｒｏ１がメトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセタール系保護基である場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物［１−ｄ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、塩化メチレン、クロロホルム等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
（iii）Ｐｒｏ１がトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のシリルエーテル系保護基である場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物［１−ｄ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
また、本反応は、フッ化物イオン存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うこともできる。
本反応に用いられるフッ化物イオン源としては、例えば、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。用いられるフッ化物イオン源の量は、化合物［１−ｄ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物［１−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法１で原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、［１−ｃ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
本発明の化合物［Ｉ］である、化合物［２−ｃ］、［３−ｃ］、［４−ｆ］は、例えば、下記製造法２〜４、又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法２：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じであり、
Ｗ１はＣ１−３アルカンジイルを示し、
ＬＧ１はヒドロキシ又は脱離基を示す。
ＬＧ１で示される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示す。］
［工程２−１］
本工程は、化合物［１−ｅ］と化合物［２−ａ］を反応させることにより、化合物［２−ｂ］を製造する方法である。
（ｉ）化合物［２−ａ］のＬＧ１がヒドロキシである場合、本反応は公知の方法、いわゆる光延反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１頁，１９８１年）を用いて行うことができる。
本反応において用いられる化合物［２−ａ］の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられるアゾ化合物としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。用いられるアゾ化合物の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられるホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。用いられるホスフィン化合物の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
また、本反応はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３６巻，２５３１頁，１９９５年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７巻，２４６３頁，１９９６年に記載の方法を用いて行うこともできる。
本反応に用いられる試薬としては、例えば、シアノメチレントリメチルホスホラン又はシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒は、前述の光延反応と同様のものが挙げられる。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
（ii）化合物［２−ａ］のＬＧ１が脱離基である場合、本反応は、塩基の存在下で行うことができる。
本反応において用いられる化合物［２−ａ］の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ウンデカ−７−エン等のアミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［１−ｅ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２−２］
（i）Ｐｒｏ２がテトラヒドロピラニル、トリフェニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルに代表される保護基であるとき、本工程は、化合物［２−ｂ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［２−ｃ］を製造する方法である。
本反応において用いられる酸としては、例えば、塩酸やギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、化合物［２−ｂ］１当量に対して、１当量〜溶媒量であり、好ましくは１〜１０当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、１，４−ジオキサン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
（ii）Ｐｒｏ２がベンジルに代表される保護基であるとき、本工程は文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第４３巻，３９９頁，２００２年）記載の方法に従い、酸素通気下、塩基を作用させることで行うことができる。
本反応において用いられる塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属が挙げられ、用いられる塩基の量は、化合物［２−ｂ］１当量に対して、２〜２０当量であり、好ましくは５〜１５当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる
このようにして得られる化合物［２−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法２で原料化合物として用いられる化合物［１−ｅ］、［２−ａ］は、前述の製造法１若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
製造法３：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程３−１］
本工程は、化合物［１−ｅ］と化合物［３−ａ］を反応させることにより、化合物［３−ｂ］を製造する方法である。
（ｉ）環Ａが、(a)Ｃ４-６シクロアルキル、(b)４から６員の含窒素ヘテロシクリル、(c)上記式［II−２]で表される基、(d)上記式［II−３]で表される基、又は(e)上記式［II−４]で表される基である場合、本反応は、製造法２の工程２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
（ii）環Ａが、(a)フェニル、(b)ピリジル、(c)ナフチル、(d)２Ｈ−クロメニル、(e)キノリル、又は(f)キノキサリルである場合、本反応は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，，第４０巻，１４３３頁，１９８４年 ）記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程３−２］
本工程は、化合物［３−ｂ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［３−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［３−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法３で原料化合物として用いられる化合物［１−ｅ］、［３−ａ］は、前述の製造法１若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
製造法４：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じであり、
ＲＡ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルキル、又はアリールを示し、
ＬＧ２はヒドロキシ又は脱離基を示す。
ＬＧ２で示される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示す。］
［工程４−１］
本工程は、化合物［４−ａ］と化合物［４−ｂ］を反応させることにより、化合物［４−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、塩基存在下で行うことができる。
本反応において用いられる化合物［４−ｂ］の量は、化合物［４−ａ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ウンデカ−７−エン等のアミン、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［４−ａ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程４−２］
本工程は、化合物［４−ｃ］から、化合物［４−ｄ］を製造する方法である。
(ｉ)化合物［４−ｄ］のＬＧ１がヒドロキシである場合、本反応は、化合物［４−ｃ］に還元剤を作用させることにより行うことができる。
本反応に用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げられる。用いられる還元剤の量は、化合物［４−ｃ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、キシレン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
(ii)化合物［４−ｄ］のＬＧ１が脱離基である場合、本反応は、本［工程４−２］の(ｉ)において得られた化合物のヒドロキシを、さらに脱離基に変換することにより行うことができる。
ヒドロキシの脱離基への変換には、慣用の方法を用いて行うことができる。例えば、反応を阻害しない溶媒中で(a)ハロゲン化試薬、又は(b)塩基の存在下、スルホン酸エステル化試薬を反応させて、ＬＧ１が脱離基である化合物［４−ｄ］を製造することができる。
本反応に用いられる(a)ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル等が挙げられる。用いられるハロゲン化試薬の量は、本［工程４−２］の(ｉ)において得られた化合物１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
また、上記ハロゲン化試薬の代わりに、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、又は臭素等のハロゲン源となる試薬とトリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬を組み合わせて用いてもよい。
用いられるハロゲン源となる試薬及びホスフィン試薬の量は、本［工程４−２］の(ｉ)において得られた化合物１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
また、本反応に用いられる(b)スルホン酸エステル化試薬としては、例えば、メタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等が挙げられる。用いられるスルホン酸エステル化試薬の量は、本［工程４−２］の(ｉ)において得られた化合物１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、使用するスルホン酸エステル化試薬１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程４−３］
本工程は、化合物［１−ｅ］と化合物［４−ｄ］を反応させることにより、化合物［４−ｅ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程４−４］
本工程は、化合物［４−ｅ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［４−ｆ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［４−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法４で原料化合物として用いられる化合物［１−ｅ］、［４−ａ］、［４−ｂ］は、前述の製造法１若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
本発明の化合物［Ｉ］である、化合物［２−ｃ］、［３−ｃ］、［４−ｆ］は、例えば、下記製造法５〜７、又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
製造法５：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、Ｇ、Ｗ１、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程５−１］
本工程は、化合物［１−ａ］と化合物［２−ａ］を反応させることにより、化合物［５−ａ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程５−２］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［１−ｃ］を反応させることにより、化合物［２−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［２−ｂ］は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２−ｃ］に導くことができる。
なお、上記製造法５で原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、［２−ａ］、［１−ｃ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
製造法６：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、Ｇ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程６−１］
本工程は、化合物［１−ａ］と化合物［３−ａ］を反応させることにより、化合物［６−ａ］を製造する方法である。
本反応は、製造法３の工程３−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程６−２］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［１−ｃ］を反応させることにより、化合物［３−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［３−ｂ］は、製造法３の工程３−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３−ｃ］に導くことができる。
なお、上記製造法６で原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、［３−ａ］、［１−ｃ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
製造法７：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ｘ、Ｇ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程７−１］
本工程は、化合物［１−ａ］と化合物［４−ｄ］を反応させることにより、化合物［７−ａ］を製造する方法である。
本反応は、製造法４の工程４−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程７−２］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［１−ｃ］を反応させることにより、化合物［４−ｅ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［４−ｅ］は、製造法４の工程４−４に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［４−ｆ］に導くことができる。
なお、上記製造法７で原料化合物として用いられる化合物［１−ａ］、［４−ｄ］、［１−ｃ］は、前述の製造法４若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
本発明の化合物［Ｉ］のうち、化合物［８−ｂ］は、例えば、下記製造法８又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法８：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａは前述の定義と同じであり、
Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。］
［工程８−１］
本工程は、化合物［８−ａ］とハロゲン化剤を反応させることにより化合物［８−ｂ］を製造する方法である。
本反応において用いられるハロゲン化剤としては、例えば、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホン酸イミド（ＮＦＳＩ）、Ｎ−クロロこはく酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードこはく酸イミド（ＮＩＳ）等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物［８−ａ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜還流温度で、１〜４８時間で行うことができる。
なお、上記製造法８で原料化合物として用いられる化合物［８−ａ］は、前述の製造法２〜７若しくはこれらに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造することができる。
本発明の化合物［Ｉ］のうち、化合物［９−ｅ］、［９−ｇ］、［９−ｊ］、［９−ｍ］は、例えば、下記製造法９又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法９：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じであり、
ｎは０〜２の整数を示し、
ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルコキシを示し、
ＲＣは水素原子又はＣ１−６アルキルを示す。
また、Ｐｒｏ３は窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル中の窒素原子の保護基、例えば、（ｉ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルや（ii）ベンジルオキシカルボニル等を示す。］
［工程９−１］
本工程は、化合物［１−ｅ］と化合物［９−ａ］を反応させることにより、化合物［９−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−１、製造法３の工程３−１、製造法４の工程４−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程９−２］
本工程は、化合物［９−ｂ］の窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル中の窒素原子の保護基Ｐｒｏ３を脱保護することにより化合物［９−ｃ］を製造する方法である。
（ｉ）保護基Ｐｒｏ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、本反応は、酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応において用いられる試薬としては、例えば、塩酸等の鉱酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物［９−ｂ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
また本反応は、ルイス酸存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うこともできる。
本反応において用いられる試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。用いられる試薬の量は、化合物［９−ｂ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応の添加剤として２，６−ルチジンを用いることができる。その使用量は、化合物［９−ｂ］１当量に対して、１〜１０当量であり、好ましくは２〜５当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常−８０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
（ii）保護基Ｐｒｏ３がベンジルオキシカルボニルである場合、本工程は、金属触媒及び水素源の存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応において用いられる金属触媒としてはパラジウム−炭素が挙げられる。用いられる金属触媒の量は化合物［９−ｂ］１当量に対して０．１〜１当量であり、好ましくは０．１〜０．５当量である。
本反応に用いられる水素圧は、常圧〜１０気圧であり、好ましくは常圧〜４気圧である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程９−３］
本工程は、化合物［９−ｃ］と対応するカルボン酸又は対応する酸クロリドを反応させることにより、化合物［９−ｄ］を製造する方法である。
（ｉ）本反応において用いられる試薬がカルボン酸である場合、本反応は公知の方法、例えば、塩基及び添加剤の存在下又は非存在下、縮合剤を用いて行うことができる。
本反応において用いられるカルボン酸の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）等が挙げられる。用いられる縮合剤の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。用いられる添加剤の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
（ii）本工程で用いられる試薬が酸クロリドである場合、本反応は公知の方法、例えば、塩基の存在下で行うことができる。
本反応において用いられる酸クロリドの量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程９−４］
本工程は、化合物［９−ｄ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［９−ｅ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［９−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程９−５］
本工程は、化合物［９−ｃ］と対応するスルホニルクロリドを反応させることにより、化合物［９−ｆ］を製造する方法である。
本反応において用いられるスルホニルクロリドの量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程９−６］
本工程は、化合物［９−ｆ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［９−ｇ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［９−ｇ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程９−７］
本工程は、化合物［９−ｃ］と対応するイソシアネートを反応させることにより、化合物［９−ｈ］を製造する方法である。
本工程は、塩基存在下又は非存在下、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応において用いられるイソシアネートの量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程９−８］
本工程は、化合物［９−ｈ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［９−ｊ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［９−ｊ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
［工程９−９］
本工程は、化合物［９−ｃ］と対応するアミンを反応させることにより、化合物［９−ｋ］を製造する方法である。
本工程は、塩基存在下、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＤＩ）、トリホスゲン等を作用させ、反応を阻害しない溶媒中で行うことができる。
本反応において用いられるアミンの量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる４−ニトロフェニルクロロホルメート又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＣＤＩ）の量は、化合物［９−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程９−１０］
本工程は、化合物［９−ｋ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［９−ｍ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［９−ｍ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法９で原料化合物として用いられる化合物［１−ｅ］、［９−ａ］は、前述の製造法１若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
工程９−１〜９−１０の反応は、ピラゾリルを保護基Ｐｒｏ２により保護していなくても行うことができる。
本発明の化合物［Ｉ］のうち、化合物［１１−ｇ］は、例えば、下記製造法１１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１１：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＬＧ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じであり、
ＲＥ１は水素原子又はＣ１−６アルキルカルボニルを示し、
ＲＥ２は水素原子又はＣ１−６アルキルを示し、
環Ａ１はＣ４−６シクロアルキル又はフェニルを示し、
ＬＧ３は脱離基を示し、
Ｐｒｏ５はアミノの保護基を示す。
ＬＧ３で示される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ等のＣ１−６アルキルスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示す。
Ｐｒｏ５は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を示す。］
［工程１１−１］
本工程は、化合物［１−ｅ］と化合物［１１−ａ］を反応させることにより、化合物［１１−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−１、製造法３の工程３−１、製造法４の工程４−３に記載した方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−２］
本工程は、化合物［１１−ｂ］のアミノの保護基Ｐｒｏ５を脱保護することにより化合物［１１−ｃ］を製造する方法である。
保護基Ｐｒｏ５であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等は、製造法９の工程９−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−３］
本工程は、化合物［１１−ｃ］より化合物［１１−ｄ］を製造する方法である。
本反応は、製造法９の工程９−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−４］
本工程は、化合物［１１−ｄ］と化合物［１１−ｅ］を反応させることにより化合物、［１１−ｆ］を製造する方法である。
本反応は、製造法４の工程４−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−５］
本工程は、化合物［１１−ｆ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［１１−ｇ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−６］
本工程は、ＲＥ１、ＲＥ２がともに水素原子である化合物［１１−ｇ］を、化合物［１１−ｃ］より製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程１１−７］
本工程は、ＲＥ２が水素原子である化合物［１１−ｇ］を、化合物［１１−ｄ］より製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［１１−ｇ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法１１で原料化合物として用いられる化合物［１−ｅ］、［１１−ａ］、［１１−ｅ］は、前述の製造法１若しくはこれに準ずる方法、又は自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
なお、上記製造法２〜７で原料化合物として用いられる化合物［２−ａ］、［３−ａ］、［４−ｄ］の製造においては、製造法９又は１１のそれぞれの工程を参考にすることもできる。
以下に示す製造法１８〜２４で得られる化合物［１８−ｃ］、［１９−ｃ］、［２０−ｃ］、［２１−ｃ］、［２２−ｃ］、［２３−ｅ］、［２４−ｅ］を出発物質として、製造法２〜４、８、９、及び１１に記載の方法又はこれに準ずる方法により、下記式［Ｉ’］に導くことができる。なお、製造中間体［１９−ｂ］において、Ｐｒｏ２を持たない場合は製造法２の工程２−２に該当する工程を省略することができる。
Figure 0006311845
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VIII］の構造である化合物の製造中間体である化合物［１８−ｃ］は、例えば、下記製造法１８又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法１８：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２、Ｇは前述の定義と同じである。］
［工程１８−１］
本工程は、化合物［１−ｂ］を用い、いわゆるクロスカップリング反応により化合物［１８−ｂ］を合成する方法である。
化合物［１８−ａ］を用い、製造法１の工程１−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により化合物［１８−ｂ］を得ることができる。
［工程１８−２］
本工程は、化合物［１８−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［１８−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［１８−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［IX］で表される構造である化合物の製造中間体である化合物［１９−ｃ］は、例えば、下記製造法１９又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法１９：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程１９−１］
本工程は、Ｃ−Ｈ活性化反応であり、パラジウム（II）、ロジウム（Ｉ）、イリジウム（Ｉ）、ルテニウム（II）、銅（II）、鉄（II）等の触媒を用いて、適切な配位子と塩基存在下行うことができる。
本反応に用いられる化合物［１９−ａ］の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して０．５〜３当量であり、好ましくは０．５〜１．５当量である。
本反応に用いられる触媒と配位子の組み合わせとしては、例えば、酢酸パラジウム−ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、酢酸鉄−バソフェナントロリン、ヨウ化銅−１，１０−フェナントロリン等が挙げられる。用いられる触媒の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．５当量である。また、用いられる配位子の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常０．０００１〜２当量であり、好ましくは０．０１〜１当量である。
本反応に用いられる塩基としては、例えば、炭酸銀（Ｉ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の塩等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
［工程１９−２］
本工程は、化合物［１９−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［１９−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［１９−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式群［Ｘ］のいずれかの構造である化合物の製造中間体である化合物［２０−ｃ］は、例えば、下記製造法２０又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２０：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｐｒｏ１は前述の定義と同じであり、
下記式［XI］で表される構造は下記式群［Ｘ］のいずれかの構造を示す。］
Figure 0006311845
Figure 0006311845
［工程２０−１］
本工程は、銅塩と塩基の存在下、Ｃ−Ｎ結合形成を伴うカップリング反応である。
本反応に用いられる化合物［２０−ａ］の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して１〜３当量であり、好ましくは１．２〜１．５当量である。
本反応に用いられる触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（II）等が挙げられる。用いられる触媒の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常０．１〜１当量であり、好ましくは０．１〜０．５当量である。
塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［１−ｂ］１当量に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等の二価のアミンを添加剤として加えてもよく、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
［工程２０−２］
本工程は、化合物［２０−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［２０−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［２０−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［XII］の構造である化合物の製造中間体である化合物［２１−ｃ］は、例えば、下記製造法２１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２１：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２、Ｇは前述の定義と同じである。］
［工程２１−１］
本工程は、化合物［１−ｂ］と化合物［２１−ａ］を反応させることにより、化合物［２１−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程２１−２］
本工程は、化合物［２１−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［２１−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［２１−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［XIII］の構造である化合物の製造中間体である化合物［２２−ｃ］は、例えば、下記製造法２２又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２２：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｐｒｏ１は前述の定義と同じである。］
［工程２２−１］
本工程は、化合物［１−ｂ］と化合物［２２−ａ］を反応させることにより、化合物［２２−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、特許文献（ＷＯ２００８０５１４０６Ａ２）に記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
本反応はいわゆるＳｔｉｌｌｅ−Ｋｅｌｌｙ反応を分子間へテロカップリングに応用したものであり、パラジウム触媒と有機ジスタナン存在下行うことができる。
本反応に用いられる触媒の種類ならびに量としては、製造法１の工程１−２と同様もしくはこれに準じる。
本反応に用いられる有機ジスタナンとしては、例えば、ビス（トリメチルスタナン）、ビス（トリブチルスタナン）等が挙げられる。用いられる有機ジスタナンの量は、化合物［１−ｂ］に対して１〜３当量であり、好ましくは１〜１．５当量である。
本反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
［工程２２−２］
本工程は、化合物［２２−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［２２−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［２２−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ’］において、下記式［III］で表される構造が下記式［VI］の構造である化合物）の製造中間体である化合物［１−ｅ］のうち、Ｒ１がジフルオロメチルである化合物［２３−ｅ］は、例えば、下記製造法２３又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２３：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程２３−１］
本工程は、化合物［２３−ａ］を位置選択的に臭素化させることにより、化合物［２３−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法８の工程８−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程２３−２］
本工程は、化合物［２３−ｂ］をアルキルリチウム化合物と反応させた後に、生成する反応中間体とホルムアミド化合物と反応させることにより、化合物［２３−ｃ］を製造する方法である。
化合物［２３−ｂ］との反応において用いられるアルキルリチウム化合物としてはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。用いられるアルキルリチウム化合物の量は、化合物［２３−ｂ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常−８０℃〜−５０℃で、０．１〜１時間で行うことができる。
生成する反応中間体との反応において用いられるホルムアミド化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミド等が挙げられる。用いられるホルムアミド化合物の量は、化合物［２３−ｂ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応は、通常−８０℃〜室温で、０．１〜２４時間で行うことができる。
［工程２３−３］
本工程は、化合物［２３−ｃ］のホルミルをフッ素化させることにより化合物［２３−ｄ］を製造する方法である。
化合物［２３−ｃ］との反応において用いられるフッ素化試薬としては、例えば、テトラフルオロ硫黄（IV）、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）が挙げられる。用いられるフッ素化試薬の量は、化合物［２３−ｃ］１当量に対して、１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程２３−４］
本工程は、化合物［２３−ｄ］の保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［２３−ｅ］を製造する方法である。
本工程は製造法１の工程１−３又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［２３−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法２３で原料化合物として用いられる化合物［２３−ａ］は、前述の製造法１の工程１−１及び１−２又はこれらに準ずる方法により入手することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［XIV］の構造である化合物の製造中間体である化合物［２４−ｅ］は、例えば、下記製造法２４又はこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２４：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｐｒｏ１は前述の定義と同じである。］
［工程２４−１］
本工程は、化合物［２４−ａ］のヒドロキシを保護基Ｐｒｏ１により保護することにより、化合物［２４−ｂ］を製造する方法である。
本工程は製造法１の工程１−１又はこれに準ずる方法にて行うことができる。
［工程２４−２］
本工程は、酸性条件下金属試薬を用いて化合物［２４−ｂ］のニトロを還元し、化合物［２４−ｃ］を製造する方法である。
本工程で用いられる金属試薬としては、例えば、鉄や亜鉛、スズ等が挙げられる。用いられる金属試薬の量としては、化合物［２４−ｂ］１当量に対して１〜１０当量であり、好ましくは２〜５当量である。
本工程で用いられる酸としては、例えば、塩酸や塩化アンモニウム等が挙げられる。用いられる酸の量としては、化合物［２４−ｂ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常還流温度で、０．５〜８時間で行うことができる。
［工程２４−３］
本工程は、塩化トリアルキルシリル及びアミン存在下、化合物［２４−ｃ］及び１，２−ジホルミルヒドラジンより化合物［２４−ｄ］を製造する方法である。
本工程で用いられる１，２−ジホルミルヒドラジンの量としては、化合物［２４−ｃ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは２〜４当量である。
本工程で用いられる塩化トリアルキルシリルとしては、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化トリイソプロピルシリル等が挙げられる。用いられる塩化トリアルキルシリルの量としては、化合物［２４−ｃ］１当量に対して４〜３０当量であり、好ましくは１０〜２０当量である。
本工程で用いられるアミンとしては、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられるアミンの量としては、化合物［２４−ｃ］１当量に対して２〜１５当量であり、好ましくは５〜１０当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよく、又は無溶媒で反応を行ってもよい。
本反応は通常還流温度で、０．５〜８時間で行うことができる。
［工程２４−４］
本工程は、化合物［２４−ｄ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［２４−ｅ］を製造する方法である。
本工程は、製造法１の工程１−３と同様もしくはこれに準ずる方法にて行うことができる。
このようにして得られる化合物［２４−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法２４で原料化合物として用いられる化合物［２４−ａ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
上記製造法１８〜２４で得られた化合物［１８−ｃ］、［１９−ｃ］、［２０−ｃ］、［２１−ｃ］、［２２−ｃ］、［２３−ｅ］、［２４−ｅ］（下記製造法２５における化合物［２５−ａ］）を出発物質とし、製造法２〜４、８、９、１１に記載の方法又はこれらに準ずる方法により、化合物［Ｉ’］を合成することができる。
製造法２５：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａ、式［III］で表される構造、Ｐｒｏ２、ＬＧ１は前述の定義と同じである。
また、下記式［XV］で表される構造は、下記式群［XVI］のいずれかの構造を示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
［工程２５−１］
本工程は、化合物［２５−ａ］と化合物［２５−ｂ］を反応させることにより、化合物［２５−ｃ］を製造する方法である。
（ｉ）ＷがＣ１−３アルカンジイルである化合物のとき、製造法２の工程２−１に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２５−ｃ］を製造することができる。
（ii）Ｗが単結合である化合物のとき、製造法３の工程３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２５−ｃ］を製造することができる。
（iii）Ｗが式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物のとき、製造法４の工程４−３に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２５−ｃ］を製造することができる。
［工程２５−２］
本工程は、化合物［２５−ｃ］の保護基Ｐｒｏ２を脱保護することにより、化合物［Ｉ’］を製造する方法である。
例えば、製造法２の工程２−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［Ｉ’］を合成することができる。
このようにして得られる化合物［Ｉ’］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、上記製造法５で得られた製造中間体［５−ａ］を出発物質として、製造法５、１８〜２２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２６−ｂ］、［２６−ｃ］、［２６−ｄ］、［２６−ｅ］、及び［２６−ｆ］を製造することができる。
製造法２６：
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｗ１、環Ａ、式［XV］で表される構造、式［XI］で表される構造、Ｇ、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。
また、本スキームにおいて、環Ｂは保護基Ｐｒｏ２によって保護されていなくてもよい。］
［工程２６−１］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［２６−ａ］を反応させることにより、化合物［２６−ｂ］を製造する方法である。
（ｉ）下記式［XV］で表される構造が下記式［XVI］の構造であるとき、前述の通り、製造法５の工程５−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｂ］を製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
（ii）上記式［XV］で表される構造が下記式群［XVIII］のいずれかの構造であるとき、製造法１８の工程１８−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｂ］を製造することができる。
Figure 0006311845
［工程２６−２］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［１９−ａ］を反応させることにより、化合物［２６−ｃ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法１９の工程１９−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｃ］を製造することができる。
［工程２６−３］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［２０−ａ］を反応させることにより、化合物［２６−ｄ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２０の工程２０−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｄ］を製造することができる。
［工程２６−４］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［２１−ａ］を反応させることにより、化合物［２６−ｅ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２１の工程２１−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｅ］を製造することができる。
［工程２６−５］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［２２−ａ］を反応させることにより、化合物［２６−ｆ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２２の工程２２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２６−ｆ］を製造することができる。
このようにして得られる化合物［２６−ｂ］、［２６−ｃ］、［２６−ｄ］、［２６−ｅ］、及び［２６−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
化合物［２６−ｂ］、［２６−ｃ］、［２６−ｄ］、［２６−ｅ］、及び［２６−ｆ］は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［Ｉ’］に導くことができる。
また、上記製造法６で得られた製造中間体［６−ａ］を出発物質として、製造法６、１８〜２２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２７−ａ］、［２７−ｂ］、［２７−ｃ］、［２７−ｄ］、及び［２７−ｅ］を製造することができる。
製造法２７：
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、環Ａ、式［XV］で表される構造、式［XI］で表される構造、Ｇ、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。
また、本スキームにおいて、環Ｂは保護基Ｐｒｏ２によって保護されていなくてもよい。］
［工程２７−１］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［２６−ａ］を反応させることにより、化合物［２７−ａ］を製造する方法である。
（ｉ）下記式［XV］で表される構造が下記式［XVI］の構造であるとき、前述の通り、製造法６の工程６−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ａ］を製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
（ii）上記式［XV］で表される構造が下記式群［XVIII］のいずれかの構造であるとき、製造法１８の工程１８−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ａ］を製造することができる。
Figure 0006311845
［工程２７−２］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［１９−ａ］を反応させることにより、化合物［２７−ｂ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法１９の工程１９−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ｂ］を製造することができる。
［工程２７−３］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［２０−ａ］を反応させることにより、化合物［２７−ｃ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２０の工程２０−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ｃ］を製造することができる。
［工程２７−４］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［２１−ａ］を反応させることにより、化合物［２７−ｄ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２１の工程２１−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ｄ］を製造することができる。
［工程２７−５］
本工程は、化合物［６−ａ］と化合物［２２−ａ］を反応させることにより、化合物［２７−ｅ］を製造する方法である。
製造法２２の工程２２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２７−ｅ］を製造することができる。
このようにして得られる化合物［２７−ａ］、［２７−ｂ］、［２７−ｃ］、［２７−ｄ］、及び［２７−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
化合物［２７−ａ］、［２７−ｂ］、［２７−ｃ］、［２７−ｄ］、及び［２７−ｅ］は、製造法３の工程３−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［Ｉ’］に導くことができる。
さらに、上記製造法７で得られた製造中間体［７−ａ］を出発物質として、製造法７、１８〜２２に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［２８−ａ］、［２８−ｂ］、［２８−ｃ］、［２８−ｄ］、及び［２８−ｅ］を製造することができる。
製造法２８：
Figure 0006311845
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、環Ａ、式［XV］で表される構造、式［XI］で表される構造、Ｇ、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。
また、本スキームにおいて、環Ｂは保護基Ｐｒｏ２によって保護されていなくてもよい。］
［工程２８−１］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［２６−ａ］を反応させることにより、化合物［２８−ａ］を製造する方法である。
（ｉ）下記式［XV］で表される構造が下記式［XVI］の構造であるとき、前述の通り、製造法７の工程７−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ａ］を製造することができる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
（ii）上記式［XV］で表される構造が下記式群［XVIII］のいずれかの構造であるとき、製造法１８の工程１８−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ａ］を製造することができる。
Figure 0006311845
［工程２８−２］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［１９−ａ］を反応させることにより、化合物［２８−ｂ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法１９の工程１９−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ｂ］を製造することができる。
［工程２８−３］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［２０−ａ］を反応させることにより、化合物［２８−ｃ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２０の工程２０−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ｃ］を製造することができる。
［工程２８−４］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［２１−ａ］を反応させることにより、化合物［２８−ｄ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２１の工程２１−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ｄ］を製造することができる。
［工程２８−５］
本工程は、化合物［７−ａ］と化合物［２２−ａ］を反応させることにより、化合物［２８−ｅ］を製造する方法である。
前述の通り、製造法２２の工程２２−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により化合物［２８−ｅ］を製造することができる。
このようにして得られる化合物［２８−ａ］、［２８−ｂ］、［２８−ｃ］、［２８−ｄ］、及び［２８−ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
このようにして得られる化合物［２８−ａ］、［２８−ｂ］、［２８−ｃ］、［２８−ｄ］、及び［２８−ｅ］は、製造法４の工程４−４に記載した方法又はこれに準ずる方法により、化合物［Ｉ’］に導くことができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VIII］で表される構造である化合物［２９−ｂ］は、例えば、製造法２で得られた製造中間体［５−ａ］を出発物質として、下記製造法２９又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法２９：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａ、Ｘは前述の定義と同じである。
Ｒ１’は水素原子又はメチルを、Ｒ１”はトリメチルシリル（ＴＭＳ）又はメチルを示す。］
［工程２９−１］
本工程は、化合物［５−ａ］と化合物［２９−ａ］を反応させることにより、化合物［２９−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、薗頭反応であり、化合物［２９−ａ］を用い、パラジウム触媒、銅（Ｉ）塩、及び塩基存在下、文献（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第III．２．８．章，４９３頁）に記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
本反応に用いる化合物［２９−ａ］の量は、化合物［５−ａ］１当量に対して通常１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒の量は、化合物［５−ａ］１当量に対して、通常０．００１〜０．５当量であり、好ましくは０．００５〜０．３当量である。
本反応に用いる銅（Ｉ）塩としてはヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。用いられる銅塩（Ｉ）の量は、化合物［５−ａ］１当量に対して通常０．０１〜１当量であり、好ましくは０．０２〜０．３当量である。
本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等のアミンが挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［５−ａ］１当量に対して通常２当量〜溶媒量であり、好ましくは２〜５当量である。
本反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
［工程２９−２］
本工程はいわゆるＨｕｉｓｇｅｎ環化反応であり、化合物［２９−ｂ］から化合物［２９−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、アジド化合物を用い、銅触媒存在下、文献（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ，第２巻，５６５頁，１９６３年）に記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
本反応に用いるアジド化合物はアジ化ナトリウムであり、用いられる量は化合物［２９−ｂ］に対して通常１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応に用いる銅触媒としては、例えば、硫酸銅、ヨウ化銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅ベンゼン錯体等が挙げられる。用いられる銅触媒の量は、化合物［２９−ｂ］１当量に対して通常０．０１〜０．５当量であり、好ましくは０．０５〜０．２当量である。
本反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
このようにして得られる化合物［２９−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VI］の構造であり、Ｒ１がトリフルオロメチルである化合物［３０−ｃ］は、例えば、製造法２で得られた製造中間体［２−ｂ］を出発物質として、下記製造法３０又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法３０：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａ、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程３０−１］
本工程は、化合物［２−ｂ］を位置選択的にヨウ素化させることにより化合物［３０−ａ］を製造する方法である。
本反応は、製造法８の工程８−１に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程３０−２］
本工程は、化合物［３０−ａ］のヨウ素原子をトリフルオロメチルに変換させることにより化合物［３０−ｂ］を製造する方法である。
本反応では、トリフルオロメチル化試薬としてＴｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ（登録商標）が用いられる。用いられる試薬の量としては、化合物［３０−ａ］に対して１〜１０当量であり、好ましくは３〜５当量である。
本反応に用いられる反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができ、またマイクロ波照射下でも行うことができる。
［工程３０−３］
本工程は、化合物［３０−ｂ］のピラゾリルの保護基Ｐｒｏ２を酸性条件下にて脱保護することにより、化合物［３０−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２の工程２−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
このようにして得られる化合物［３０−ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VI］の構造であり、Ｒ１がカルボキシである化合物［３１−ｊ］は、例えば、下記製造法３１又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法３１：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａ、ＬＧ１、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２は前述の定義と同じである。］
［工程３１−１］
本工程は、化合物［３１−ａ］のカルボキシをβケトエステルに変換させることにより化合物［３１−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、カルボン酸と１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）より得られる活性中間体に対し、マロン酸モノエステルマグネシウム塩及びアミンを作用させる、いわゆる正宗反応であり、文献（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔａｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ，第１８巻，７２頁，１９７９年）に記載の方法を用いて行うことができる。
本反応に用いられるＣＤＩの量は、化合物［３１−ａ］１当量に対して１〜２当量であり、好ましくは１〜１．４当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温で、０．５〜６時間で行うことができる。
本反応に用いられるマロン酸モノエステルマグネシウム塩は、市販品の購入により入手することもできるが、より一般的には、アミン存在下、マロン酸モノエステルアルカリ金属塩と塩化マグネシウムを、反応を阻害しない溶媒中にて撹拌することで得られる。
本反応に用いられるマロン酸モノエステルアルカリ金属塩としては、マロン酸モノエチルエステルカリウム塩が挙げられる。用いられるマロン酸モノエステルアルカリ金属塩の量は、化合物［３１−ａ］１当量に対して１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。
本反応に用いられる塩化マグネシウムの量は、マロン酸モノエステルアルカリ金属塩に対して０．５〜３当量であり、より好ましくは０．５〜１．５当量である。
本反応に用いられるアミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。用いられるアミンの量は、マロン酸モノエステルアルカリ金属塩に対し１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、０．５〜１２時間で行うことができる。
上記で得られた活性中間体溶液を、マロン酸モノエステルマグネシウム塩の溶液へ混合することで化合物［３１−ｂ］が得られる。
本反応は、通常室温〜還流温度で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程３１−２］
本工程は、化合物［３１−ｂ］とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールより化合物［３１−ｃ］を製造する方法である。
本反応に用いられるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの量は、化合物［３１−ｂ］に対して１〜溶媒量であり、好ましくは１〜１．５当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、トルエン、キシレン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよく、また無溶媒にて反応を行ってもよい。
本反応は、通常６０℃〜還流温度で、０．５〜６時間で行うことができる。
［工程３１−３］
本工程は、化合物［３１−ｃ］に対して化合物［３１−ｄ］を作用させることにより、化合物［３１−ｅ］を製造する方法である。
本反応に用いられる化合物［３１−ｄ］としては、例えば、ベンジルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン等が挙げられる。用いられる化合物［３１−ｄ］の量は、化合物［３１−ｃ］に対して１〜２当量であり、好ましくは１〜１．２当量である。
本反応に用いられる溶媒としては、例えば、エタノール、２−プロパノール、水等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常室温〜還流温度で、０．５〜６時間で行うことができる。
［工程３１−４］
本工程は、化合物［３１−ｅ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［３１−ｆ］を製造する方法である。
例えば、製造法１の工程１−３に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３１−ｆ］を合成することができる。
［工程３１−５］
本工程は、化合物［３１−ｆ］と化合物［２５−ｂ］を反応させることにより、化合物［３１−ｇ］を製造する方法である。
例えば、製造法２５の工程２５−１に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３１−ｇ］を合成することができる。
［工程３１−６］
本工程は、化合物［３１−ｇ］を塩基存在下、エステルを加水分解させることにより、化合物［３１−ｈ］を製造する方法である。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。用いられる塩基の量は、化合物［３１−ｇ］１当量に対して、通常１〜１０当量であり、好ましくは１〜５当量である。
本反応において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等の反応を阻害しない溶媒が挙げられ、これらの溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は通常０℃〜室温で、１〜２４時間で行うことができる。
［工程３１−７］
本工程は、化合物［３１−ｈ］から化合物［３１−ｊ］を製造する方法である。
例えば、製造法２の工程２−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３１−ｊ］を合成することができる。
このようにして得られる化合物［３１−ｊ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法３１で原料化合物として用いられる化合物［３１−ａ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。
本発明の化合物［Ｉ’］のうち、下記式［III］で表される構造が下記式［VI］の構造であり、Ｒ１がヒドロキシである化合物［３２−ｅ］、及びＲ１がメトキシである化合物［３２−ｈ］は、例えば、下記製造法３２又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
製造法３２：
Figure 0006311845
 ［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、環Ａ、ＬＧ１、Ｐｒｏ１、Ｐｒｏ２、Ｇは前述の定義と同じである。
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルを示す。］
［工程３２−１］
本工程は、化合物［１−ｂ］と化合物［３２−ａ］を反応させることにより、化合物［３２−ｂ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−２に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程３２−２］
本工程は、化合物［３２−ｂ］のヒドロキシの保護基Ｐｒｏ１を脱保護することにより、化合物［３２−ｃ］を製造する方法である。
本反応は、製造法１の工程１−３に記載した方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程３２−３］
本工程は、化合物［３２−ｃ］と化合物［２５−ｂ］を反応させることにより、化合物［３２−ｄ］を製造する方法である。
本反応は、製造法２５の工程２５−１に記載の方法又はこれに準ずる方法により行うことができる。
［工程３２−４］
本工程は、化合物［３２−ｄ］から化合物［３２−ｅ］を製造する方法である。
例えば、製造法２の工程２−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３２−ｅ］を合成することができる。
［工程３２−５］
本工程は、化合物［３２−ｄ］のｐ−メトキシベンジルを脱保護することにより、化合物［３２−ｆ］を製造する方法である。
本反応は、例えば、製造法１の工程１−３に記載の方法、若しくは文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，２００７年，Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ編；４０２〜４０３頁）に記載の方法、又はこれらに準ずる方法により行うことができる。
［工程３２−６］
本工程は、化合物［３２−ｆ］のヒドロキシをメチル化することにより、化合物［３２−ｇ］を製造する方法である。
本反応は、種々のメチル化剤を用いた周知の方法により行うことができる。
［工程３２−７］
本工程は、化合物［３２−ｇ］から化合物［３２−ｈ］を製造する方法である。
例えば、製造法２の工程２−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により、化合物［３２−ｈ］を合成することができる。
このようにして得られる化合物［３２−ｅ］及び［３２−ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、上記製造法３２で原料化合物として用いられる化合物［３２−ａ］は、自体公知の方法により製造することができる。
本発明は、以下の参考例、実施例、及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例及び実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ Ｓｉｌｉｃａ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ）を使用した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ Ａｍｉｎｏ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ）を使用した。分取薄層クロマトグラフィーには、メルク社製ＰＬＣプレート２０×２０ｃｍシリカゲル６０Ｆ２５４，２ｍｍを用いた。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。フェーズセパレーターは、バイオタージ社製ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標） Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ: クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｘｔ： セクテット（ｓｅｘｔｅｔ）
ｓｐｔ： セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ ： ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ ： ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ ： トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｔ ： トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅ ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑｄ ： クォーターダブレット（ｑｕａｒｔｅｒ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ : 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ−ｄ４ ： 重メタノール
ＡＣＥＴＯＮＥ−ｄ６：重アセトン
Ｄ２Ｏ ： 重水
ＴＨＰ： テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ： トリメチルシリル
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、内部標準としてテトラメチルシランを用いて下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
２００ＭＨｚ： Ｇｅｍｉｎｉ２０００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ： Ｉｎｏｖａ３００ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
４００ＭＨｚ： ＡＶＡＮＣＥ III ＨＤ４００ （Ｂｒｕｋｅｒ）
５００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ５００ （ＪＥＯＬ）
６００ＭＨｚ： ＪＮＭ−ＥＣＡ６００ （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１５ ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１５ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｓ３０Ｓ４１， Ｂｕｉｌｄ ７６３２７， ２８ Ｆｅｂ ２０１４）（商品名）などを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、ピラゾールなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０ （Ａｇｉｌｅｎｔ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化法）、又は、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルあるいはｔｅｒｔ−ブチルが脱離したピークが観測されることもある。また、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、テトラヒドロピラニルが脱離したピークが観測されることもある。また、ヒドロキシ（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２Ｏが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ 又は ６１５０
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｘ×５０ｍｍ（ＷＡＴＥＲＳ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
（方法Ａ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｂ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、１．０８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｃ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４２分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
注入量：０．５μＬ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
ＥＬＳＤが付属する場合 Ａｇｉｌｅｎｔ ３８５−ＥＬＳＤ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ または ＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）、又はＸ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ、３０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル、又はＡ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
（方法Ａ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（方法Ｂ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、８．５３分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１２．０２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．６５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
（方法Ｃ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５５分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：４０ｍＬ/ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、ＵＶ２５４ｎｍ
ＥＬＳＤが付属する場合 ＳｏｆＴＡ ＭＯＤＥＬ ３００Ｓ ＥＬＳＤ
実施例、参考例における分取ＬＣ−ＭＳによる精製は以下の条件により行った。
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
［ＨＰＬＣ条件］
カラム： Ｘ−ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８、５μｍ、ＯＢＤ、３０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル、又はＡ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
（方法Ａ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、０．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、８．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．０５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（方法Ｂ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、８．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、９．０５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
（方法Ｃ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、０．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、７．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、７．４５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、７．５０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、９．００分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、９．２０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
流速：５０ｍＬ/ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、ＵＶ２５４ｎｍ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０
ＥＬＳＤが付属する場合 Ａｇｉｌｅｎｔ ３８５ ＥＬＳＤ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩまたはＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード
実施例、参考例におけるキラルＨＰＬＣ分析は以下の条件により測定した。
ＨＰＬＣ：島津 Ｎｅｘｅｒａ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙシステム
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−３、３μｍ、４．６ｘ×１５０ｍｍ（ダイセル）
溶媒：Ａ液；ｎ−ヘキサン、Ｂ液；エタノール
溶出条件：Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（イソクラクティック）
注入量：３μＬ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
実施例、参考例におけるキラルＨＰＬＣ分取は以下の条件により実施した。
ＨＰＬＣ：ギルソン社ハイスループット精製システム
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ、５μｍ、２０ｘ×２５０ｍｍ（ダイセル）
溶媒：Ａ液；ｎ−ヘキサン、Ｂ液；エタノール
溶出条件：Ａ液／Ｂ液＝８０／２０（イソクラクティック）
流速：１０．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、又はＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒ社ＭＯＮＯＷＡＶＥ３００を用いた。
化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ ２０１５， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
参考例及び実施例の化合物における不斉炭素について、本明細書で示されている立体構造は、絶対配置を示す。不斉炭素について、絶対配置の表記のなされている化合物は、光学活性体である。
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例１−１
６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）６−ブロモピリジン−３−オール（１３．００ｇ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（２０．６５ｇ）及びベンジルブロミド（１０．６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）にて精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（１６．７１ｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０．００ｇ）、１−（２−テトラヒドロピラニル）１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５．８０ｇ）、炭酸ナトリウム（１２．０４ｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１．５５ｇ）の混合物にジメトキシエタン（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で７時間加熱還流した。室温に冷却後、セライト（登録商標）を通し不溶物を除去しろ液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜1：１）にて精製し、５−（ベンジルオキシ）−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン（１１．０４ｇ）を薄橙色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１１．０４ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（１．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９２：８）にて精製し、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（６．１８ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 3.41 - 3.54 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 6.11 - 6.17 (m, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 8.20 - 8.24 (m, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
以下の参考例１−２及び１−５は、市販の対応するボロン酸エステル又は後述の参考例６５−１で得られた化合物を用いて、参考例１−１−（２）〜（３）に記載の方法に準じて合成した。参考例１−３〜１−４は市販の対応するヒドロキシピリジンを用いて、参考例１−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１−１〜１−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
参考例１−６
６−［１−（オキサン−２−イル）ピラゾル−４−イル］ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（１）で得られた化合物（４２０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）溶液に、４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−（オキサン−２−イル）ピラゾール（５００ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（５０５ｍｇ）を加え、窒素置換した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。クロロホルムを加え、有機層をフェーズセパレーターで分離した後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）により精製し、２−［１−（オキサン−２−イル）ピラゾル−４−イル］−５−フェニルメトキシピリジンを含む混合物（７０７ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（７０７ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（３９０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.77 (m, 3 H) 1.99 - 2.19 (m, 3 H) 3.65 - 3.78 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 5.41 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 246[M+H]+.
参考例１−７
６−（１−ベンジルトリアゾル−４−イル）ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（１）で得られた化合物（５２７ｍｇ）、２−（１−ベンジルトリアゾル−４−イル）−６−メチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（５０２ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１２５ｍｇ）、酢酸銅（II）一水和物（１５９ｍｇ）、及び炭酸カリウム（１．５４ｇ）をアセトニトリル（８ｍＬ）及び２−プロパノール（２ｍＬ）中にて混合し、窒素雰囲気下とし、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で３０分間、１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）、次いでＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）、次いでＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、２−（１−ベンジルトリアゾル−４−イル）−５−フェニルメトキシピリジンを含む混合物（５０２ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（１５３ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（５２．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.63 (s, 2 H) 7.25 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 5 H) 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.72 - 10.43 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 253[M+H]+.
参考例２−１
２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液へ、後述の参考例１９−１で得られた化合物（１．１１ｇ）、トリブチルホスフィン（１．５０ｍＬ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１．０４ｇ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜０：１）にて精製し、４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジル（１．０１ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．０１ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液へ２０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を濃縮し得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、表題化合物（５６１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.38 (m, 3 H) 1.51 - 1.80 (m, 3 H) 1.82 - 1.87 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 2.06 - 2.12 (m, 1 H) 2.49 - 2.57 (m, 1 H) 2.67 (td, J=12.2, 2.5 Hz, 2 H) 3.12 - 3.17 (m, 2 H) 3.59 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 6.08 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
以下の参考例２−２〜２−１４は、参考例１で得られた化合物及び後述の参考例１９、２０、２１で得られた化合物を用いて、参考例２−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２−１〜２−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
参考例３−１
５−［（アゼチジン−３−イル）メトキシ］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（３９７ｍｇ）及び市販の（１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−イル）メタノール（５３３ｍｇ）を用い、参考例２−１−（１）に記載の方法に準じて合成し、５−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メトキシ｝−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジンを含む混合物（６１２ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（６１２ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ２０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を濃縮することにより、表題化合物を含む混合物（２８８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.80 (m, 3 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.44 - 2.59 (m, 1 H) 3.24 - 3.42 (m, 1 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 3 H) 4.22 - 4.34 (m, 4 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 6.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
参考例４−１
５−［（３−ブロモフェニル)メトキシ］−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン
Figure 0006311845
参考例１−１で得られた化合物（３．００ｇ）のトルエン（３１ｍＬ）溶液に、３−ブロモベンジルアルコール（２．７５ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（９．６３ｍＬ）を加え、１００℃で１時間半撹拌した。反応混合物を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（４．７０ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.83 (m, 3 H) 1.97 - 2.13 (m, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 1 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.13 (s, 2 H) 5.99 - 6.21 (m, 1 H) 6.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.23 - 7.42 (m, 3 H) 7.47 - 7.52 (m, 1 H) 7.52 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 8.41 - 8.46 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
参考例７−１
２−{（３Ｒ）−３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−スルホニル｝エタン−１−アミン
Figure 0006311845
（１）参考例２−２で得られた化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（１６２μＬ）及びベンジル Ｎ−（２−クロロスルホニルエチル）カーバメート（１９４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、（２−｛（３Ｒ）−３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−スルホニル｝エチル）カルバミン酸ベンジル（３１８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３１８ｍｇ）を用い、参考例２−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（１２１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 450[M+H]+.
以下の参考例７−２〜７−４は、参考例２−２又は参考例２−３で得られた化合物を用いて、参考例７−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３−１に示す。
Figure 0006311845
参考例８−１
（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
Figure 0006311845
（１）参考例２−２で得られた化合物（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ｔｒａｎｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタン−１−カルボン酸（３０２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３９７μＬ）、及び無水プロピルホスホン酸（１．６ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、１．４６ｍＬ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び１０％塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を１０％塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、｛ｔｒａｎｓ−３−［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２９０ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２２７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 - 1.80 (m, 4 H) 1.87 - 2.06 (m, 4 H) 2.54 - 2.70 (m, 2.5 H) 2.83 - 3.05 (m, 1.5 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1.5 H) 3.76 - 3.97 (m, 2.5 H) 4.31 - 4.37 (m, 0.5 H) 4.58 - 4.63 (m, 0.5 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
以下の参考例８−２は、市販の試薬を用いて、参考例８−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４−１に示す。
Figure 0006311845
参考例９−１
３−｛（３Ｒ）−３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパン酸
Figure 0006311845
（１）参考例２−２で得られた化合物（２００ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１６３μＬ）及びエチルマロニルクロリド（７４．８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで２回抽出した。硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、３−［（３Ｒ）−３−（｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸エチル（１６３ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液へ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨを７とし、水で希釈した後クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を含む混合物（１０４ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 - 1.80 (m, 5 H) 1.89 - 2.20 (m, 4 H) 2.48 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.23 (m, 2 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.86 - 4.08 (m, 4 H) 4.32 - 4.71 (m, 1 H) 6.04 - 6.15 (m, 1 H) 6.47 - 6.54 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.62 (m, 1 H) 8.38 (t, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 429[M+H]+.
参考例１０−１
３−アミノ−１−｛（３Ｒ）−３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝プロパン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例２−２で得られた化合物（１．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（８３３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍＬ）、及び無水プロピルホスホン酸（１．６ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、３．１８ｍＬ）を加え、室温下２０時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、（３−｛（３Ｒ）−３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．７３ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９１２μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９１２μＬ）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝４：１、次いで酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（６５０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 414[M+H]+.
参考例１１−１
２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］エトキシ｝ピリジン
Figure 0006311845
（１）［（２Ｒ）−１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝ピロリジン−２−イル］酢酸（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．７ｍＬ）溶液へ氷冷下にてボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９８ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．５ｍＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。氷冷下にて反応液へ水を加えてクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下で濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３７８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液へ、参考例１−１で得られた化合物（７０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ）を加えた後、氷冷下にてアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１６８μＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製し、（２Ｒ）−２−［２−（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（４３５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（４３５ｍｇ）のクロロホルム（３．７ｍＬ）溶液へピペリジン（３７０μＬ）を加え、室温で５時間撹拌し、さらに加熱還流下で５時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。得られた油状物質を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 2.13 (m, 12 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.88 - 2.95 (m, 1 H) 3.01 - 3.07 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 2 H) 6.06 - 6.11 (m, 1 H) 6.48 - 6.51 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 3 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H) 7.58 - 7.61 (m, 1 H) 8.36 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 343[M+H]+.
参考例１２−１
１−｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メタンアミン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（４２１ｍｇ）及び１−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−３−カルボン酸メチル（２９５ｍｇ）を用い、参考例２−１−（１）に記載の方法に準じて合成し、３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（６８４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６８４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（１４８ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（７４．０ｍｇ）を追加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて溶媒を留去した。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下濃縮することにより｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メタノール（４９５ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
（３）上記（２）で得られた化合物（３９５ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２０１μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（９４．８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不純物をろ別後、ろ液を濃縮することによりメタンスルホン酸｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メチル（４８１ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（４）上記（３）で得られた化合物（４８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（２１６ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することにより５−｛［３−（アジドメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］メトキシ｝−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン（４２２ｍｇ）を褐色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（５）上記（４）で得られた化合物（４２２ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４２．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（３５８ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.80 (m, 7 H) 1.87 - 2.25 (m, 3 H) 2.47 - 2.60 (m, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 3 H) 6.05 - 6.10 (m, 1 H) 6.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
参考例１３−１
２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−｛［（３Ｒ）―ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン
Figure 0006311845
参考例１−１で得られた化合物（５０１ｍｇ）及び（Ｒ）−３−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン（２４８ｍｇ）を用い、参考例２−１−（１）に記載の方法に準じて合成し、標題化合物（５８４ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 - 1.58 (m, 1 H) 1.69 - 1.78 (m, 4 H) 1.98 - 2.12 (m, 3 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 2.80 - 2.88 (m, 1 H) 2.93 - 2.97 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 1 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.92 - 4.07 (m, 3 H) 6.06 - 6.10 (m, 1 H) 6.49 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.36 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
以下の参考例１３−２は、参考例１−１で得られた化合物を用いて、参考例１３−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表５−１に示す。
Figure 0006311845
参考例１４−１
５−｛［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
参考例２−２で得られた化合物（２．００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ、水（４ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムにて中和し、再び濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（６２５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.25 (m, 1 H) 1.30 - 1.42 (m, 1 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.07 (br s, 1 H) 2.33 (dd, J=11.8, 9.7 Hz, 1 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 2.82 (dt, J=11.9, 3.6 Hz, 1 H) 3.02 (dd, J=11.8, 2.7 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 8.26 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.94 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 259[M+H]+.
参考例１４−２
５−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（６．１３ｇ）及び２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノール（３．６０ｇ）を用い、参考例４−１に記載の方法に準じて合成を行い、５−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジンを含む混合物（４．４４ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（４．４４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液へ、クロロギ酸１−クロロエチル（１．６４ｍＬ）及びプロトンスポンジ（登録商標）（１．４９ｇ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した後減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液を加え、析出した沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。この固体をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、表題化合物（３１０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.17 (m, 2 H) 1.46 - 1.73 (m, 4 H) 2.37 - 2.48 (m, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 2 H) 4.11 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.76 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 273[M+H]+.
参考例１４−３
２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）６−ブロモピリジン−３−オール（１．００ｇ）及び後述の参考例１９−５で得られた化合物（１．９７ｇ）を用い、参考例４−１に記載の方法に準じて合成を行い、４−［２−（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．７２ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液へ、４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（０．７２ｍＬ）を加えた後、反応容器内を窒素置換した。上記混合物へ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１１８ｍｇ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。反応終了後、混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別した後に減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて２度精製し、４−｛２−［６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２０ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２０ｍｇ）を用い、参考例２−１−（２）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（１６ｍｇ）を淡褐色アモルファスとして得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
参考例１５−１
３−アミノ−１−［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例１４−１で得られた化合物（３２７ｍｇ）及び３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］プロパン酸（２８８ｍｇ）を用い、参考例８−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、Ｎ−｛３−オキソ−３−［（３Ｒ）−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５４２ｍｇ）を用い、参考例８−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（３０９ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.50 (m, 2 H) 1.61 - 1.76 (m, 1 H) 1.80 - 2.02 (m, 2 H) 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 2.54 - 2.60 (m, 0.5 H) 2.71 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 2.78 - 2.85 (m, 0.5 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.74 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 4.05 (m, 2 H) 4.05 - 4.47 (m, 1 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 8.25 - 8.33 (m, 1 H) 12.98 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
参考例１６−１
１−（４−｛［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
Figure 0006311845
６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（２５０ｍｇ）にトルエン（１０ｍＬ）、後述の参考例２５−１で得られた化合物（３２０ｍｇ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（１．３３ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）にて精製した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物（４０９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.79 - 1.95 (m, 2 H) 2.03 - 2.13 (m, 4 H) 2.56 - 2.62 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 3 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 7.05 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
以下の参考例１６−２〜１６−３は、市販の試薬を用いて、参考例１６−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表６−１に示す。
Figure 0006311845
参考例１７−１
（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
Figure 0006311845
（１）６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（９９０ｍｇ）を用い、参考例２−１−（１）記載の方法に準じて合成を行い、（３Ｓ）−３−｛［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０４ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２．０４ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）及びクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（８．９ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（８．９ｍＬ）を追加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加えた。生じた固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、２−クロロ−３−フルオロ−５−｛［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン塩酸塩（１．３１ｇ）を無色粉末として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（３）上記（２）で得られた化合物（２９９ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５２５μＬ）及びジメチルスルファモイルクロリド（１５０μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物（３６３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.40 (m, 1 H) 1.59 - 1.72 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.77 - 2.86 (m, 7 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 7.06 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
参考例１８−１
４−｛２−［（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
Figure 0006311845
（１）６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オール（２９２ｍｇ）及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を用い、参考例４−１に記載の方法に準じて合成を行い、４−［２−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）オキシエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３５ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７３５ｍｇ）を用い、参考例１７−１−（２）に記載の方法にて合成を行い、２−クロロ−３−フルオロ−５−（２−ピペリジン−４−イルエトキシ）ピリジン塩酸塩一水和物（５６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（５２３μＬ）及びクロロギ酸メチル（７０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）にて精製し、表題化合物（２７９ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 2 H) 1.66 - 1.80 (m, 5 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 4.00 - 4.31 (m, 4 H) 7.05 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 317[M+H]+.
参考例１９−１
４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006311845
市販の４−ピペリジンメタノール（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液へ、水酸化ナトリウム（８８０ｍｇ）／水（１０ｍＬ）溶液を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル（３．１４ｍＬ）を滴下し室温にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、水、飽和食塩水を加えクロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、表題化合物（４．２７ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 2 H) 1.38 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 3 H) 2.70 - 2.88 (m, 2 H) 3.47 - 3.53 (m, 2 H) 4.11 - 4.34 (m, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 7.29 - 7.40 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 250[M+H]+.
以下の参考例１９−２〜１９−８は、対応する市販のアミノアルコールを用いて、参考例１９−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表７−１に示す。
Figure 0006311845
参考例２０−１
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006311845
（１）ホスホノ酢酸トリエチル（１６．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（２．９５ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１０．００ｇ）を加えて室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：２）にて精製した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加えて析出した粉末をろ取し、（２Ｅ）−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イリデン）酢酸エチル（９．３８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３．６０ｇ）のエタノール（２６ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（３６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）に通し、ろ液を減圧下濃縮した。減圧乾燥し２−（３−メチルピペリジン−４−イル）酢酸エチル（２．４４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２．４４ｇ）のクロロホルム（２６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．７５ｍＬ）を加え、氷冷下、クロロギ酸ベンジル（２．０４ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．２１ｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（３．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素リチウム（１．３１ｇ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応溶液に水、メタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて室温で１時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（３．１２ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81 - 0.96 (m, 3 H) 1.11 - 1.61 (m, 6 H) 1.67 - 1.97 (m, 2 H) 2.69 - 3.04 (m, 1 H) 3.62 - 4.24 (m, 4 H) 5.07 - 5.17 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 278[M+H]+.
参考例２１−１
（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル
Figure 0006311845
（１）参考例１９−７で得られた化合物（２００ｍｇ）及び４−ニトロ安息香酸（２６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４２１ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、４−ニトロ安息香酸ｃｉｓ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル（１６１ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１６１ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１１１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (s, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 8 H) 3.53 - 3.68 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.60 - 4.85 (m, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 250[M+H]+.
参考例２３−１
４−（ブロモメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１−スルホンアミド
Figure 0006311845
市販の４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．００ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ）及びジメチルアミン（９．５ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、８２０μＬ）を加え、室温にて撹拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜７：３）で精製することにより表題化合物（９５６ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.73 (s, 6 H) 4.51 (s, 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.69 - 7.84 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 278[M+H]+.
参考例２４−１
メタンスルホン酸［３−（メタンスルホニル）フェニル］メチル
Figure 0006311845
市販の３−（メチルスルホニル）ベンジルアルコール（１２８ｍｇ）を用い、参考例１２−１−（３）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（２１８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.10 (m, 6 H) 5.31 (s, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H).
参考例２５−１
１−［4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
市販の４−ピペリジンメタノール（３．９８ｇ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．４１ｍＬ）及び無水酢酸（３．４９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜４：１）にて精製した後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１〜４：１）にて再精製し、表題化合物（４．８７ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.27 (m, 2 H) 1.71 - 1.79 (m, 2 H) 1.81 - 1.86 (m, 1 H) 2.10 (s, 3 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 158[M+H]+.
以下の参考例２５−２〜２５−７は、対応する市販のアルコールを用いて、参考例２５−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表８−１に示す。
Figure 0006311845
参考例２６−１
１−［４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）４−メチル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９８ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３４５μＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。氷冷下にて反応液へ水を加えてクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５２２ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液へ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（３２２ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３２２ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁液へ無水酢酸（３２２μＬ）及びトリエチルアミン（６３１μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液へ水を加えてクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１〜９：１）にて精製し、表題化合物（２６３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 (s, 3 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.41 - 1.49 (m, 2 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 2.08 (s, 3 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
以下の参考例２６−２は、対応する市販のカルボン酸を用いて、参考例２６−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表９−１に示す。
Figure 0006311845
参考例２７−１
１−［（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタノン
Figure 0006311845
（１）（２Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（１１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、２−［（２Ｒ）−ピペリジン−２−イル］エタノール塩酸塩を含む混合物を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物のクロロホルム（１１ｍＬ）懸濁液へ無水酢酸（２１６μＬ）及びトリエチルアミン（６６３μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９２：８）にて精製し、表題化合物（３２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 - 1.70 (m, 8 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.48 - 3.60 (m, 2 H) 4.74 - 4.82 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
以下の参考例２７−２は、対応する市販のアルコールを用いて、参考例２７−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１０−１に示す。
Figure 0006311845
参考例２８−１
１−［（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）デス−マーチンペルヨージナン（５．８９ｇ）のクロロホルム（４３ｍＬ）懸濁液へ、氷冷下にて（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ）のクロロホルム（４３ｍＬ）溶液を加え、氷浴をはずして１時間撹拌した。氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、氷浴をはずしてしばらく撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
（２）窒素雰囲気下、氷冷下でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）懸濁液へｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．８ｇ）を加えた。氷浴をはずして１時間撹拌後、氷冷下にて上記（１）で得られた化合物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合液で抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１〜９：１）にて精製し、（３Ｓ）−３−エテニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）氷冷下、上記（２）で得られた化合物（１．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）溶液へ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１３．２ｍＬ）を加え、氷浴をはずして３時間撹拌した。氷冷下にて水（１５ｍＬ）及びペルオキソほう酸ナトリウム四水和物（４．２ｇ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１３：７〜７：１３）にて精製し、（３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（９２０ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（９．２ｍＬ）に溶解し室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］エタノール塩酸塩を得た。
（５）上記（４）で得られた化合物のクロロホルム（１０ｍＬ）懸濁液へトリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加え、氷冷下にて無水酢酸（４００μＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１〜９１：９）にて精製し、表題化合物（４９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H) 1.36 - 1.76 (m, 6 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.46 - 3.12 (m, 2 H) 3.60 - 3.79 (m, 3 H) 4.26 - 4.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 172[M+H]+, 194[M+Na]+.
以下の参考例２８−２〜２８−４は、対応する市販のアルコールを用いて、参考例２８−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１１−１に示す。
Figure 0006311845
参考例２９−１
Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
シクロプロパンアミン（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．１１ｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物（３．４０ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.66 - 0.75 (m, 2 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H).
参考例３０−１
１−メチルシクロプロピル＝４−ニトロフェニル＝カルボナート
Figure 0006311845
１−メチルシクロプロパン−１−オール（５４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２７１μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）、及びクロロ炭酸（４−ニトロフェニル）（１６７ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１〜１１：９）にて精製し、表題化合物（８４．４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.71 - 0.79 (m, 2 H) 1.03 - 1.14 (m, 2 H) 1.66 (s, 3 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 8.26 - 8.30 (m, 2 H).
参考例３１−１
２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］エタン−１−オール
Figure 0006311845
（１）マイクロウェーブ反応用試験管内にて、二亜硫酸カリウム（５９１ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４７１ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（１９９ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１４．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２．３ｍｇ）、１，１０−フェナントロリン（３５．９ｍｇ）、及びジメチルスルホキシド（４．４３ｍＬ）を混合し、１０分間窒素ガスを通気した。この混合物に市販の(２−ヨードフェニル）酢酸メチル（３６７ｍｇ）を加え、試験管を密封した後、マイクロウェーブ照射下１００℃にて３０分間撹拌した。室温まで冷却後、試験管を開封し混合物にヨウ化メチル（８２．８μＬ）を加え、室温にて２５時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄した後、フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜９：１１）にて精製し、［２−（メタンスルホニル）フェニル］酢酸メチル（１１７ｍｇ）を淡茶色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１１７ｍｇ）を用いて参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（１０３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.31 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.98 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 7.37 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.70 (m, 1 H) 8.06 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+H]+, 223 [M+Na]+.
以下の参考例３１−３は、市販の対応するヨードベンゼン類縁体及び対応するアルキルハライドを用いて、参考例３１−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１２−１に示す。
Figure 0006311845
参考例３２−１
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル」アセトアミド
Figure 0006311845
市販の２−アセトアミドピリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリン（１２２μＬ）のテトラヒドロフラン（３．７０ｍＬ）溶液に氷冷下クロロ炭酸イソブチル（１４４μＬ）を滴下した。滴下終了後、混合物を氷冷下３０分間撹拌した後、沈殿をろ別した。このろ液を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（８４．０ｍｇ）の水（１．１１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．７０ｍＬ）溶液にゆっくり加え、氷冷下にて４０分間撹拌した後、混合物に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（３６．０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (s, 3 H) 4.51 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.40 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 7.00 - 7.02 (m, 1 H) 8.05 (br s, 1 H) 8.20 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 10.39 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi nega: 165[M-H]-.
参考例３３−１
［２−（エタンスルホニル）ピリジン−４−イル］メタノール
Figure 0006311845
（１）市販の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．００ｇ）のトルエン（２６．１ｍＬ）溶液にローソン試薬（６．３４ｇ）を加え、加熱還流下４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却後沈殿物をろ取し、この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて粗精製した。得られた粗精製物を酢酸エチル（１ｍＬ）に懸濁し、加熱還流下３０分間撹拌した。室温まで冷却後、沈殿をろ取し２−スルファニリデン−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル（２２７ｍｇ）を橙色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１１０ｍｇ）のアセトン（３．２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８０ｍｇ）及びヨウ化エチル（５７．２μＬ）を加え、混合物を６５℃にて２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルにて希釈し固形物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：４）にて精製し、２−（エチルスルファニル）ピリジン−４−カルボン酸メチル（１１４ｍｇ）を淡灰色油状物質として得た。
（３）上記（２）にて得られた化合物（１１４ｍｇ）のクロロホルム（２．８９ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３５６ｍｇ）を注意深く加え、室温にて３時間撹拌した。この混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、室温にて４０分間激しく撹拌した。有機層を分離した後、水層をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、２−（エタンスルホニル）ピリジン−４−カルボン酸メチル（１２６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）にて得られた化合物（１２６ｍｇ）を用いて参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（９７．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 3.43 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 8.06 - 8.09 (m, 1 H) 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 202[M+H]+.
以下の参考例３３−２は、参考例３３−１−（１）で得られた化合物とブロモメチルシクロプロパンを用いて、参考例３３−１−（２）〜（４）に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１３−１に示す。
Figure 0006311845
参考例３４−１
［３−（シクロプロパンスルホニル）フェニル］メタノール
Figure 0006311845
（１）市販の（３−ブロモフェニル）メタノール（１０．２ｇ）のクロロホルム（５４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（３８．４ｍＬ）を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル（８．３７ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を室温までゆっくりと昇温し、室温にて１７時間撹拌した後、クロロメチルメチルエーテル（４．００ｍＬ）を追加し、室温にて３０分間撹拌した。この混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機層を減圧下留去した。残留した水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、１−ブロモ−３−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン（１２．０ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．３８ｇ）と１−クロロ−３−ヨードプロパン（６４１μＬ）を用いて、参考例３１−１−（１）に記載の方法に準じて反応を行い、１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン（９２３ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．１７ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４６．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下６０℃にて２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、減圧下溶媒を留去し、１−（シクロプロパンスルホニル）−３−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン（１０４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（４）上記（３）で得られた化合物（１０４ｍｇ）のクロロホルム（２．００ｍＬ）溶液に水（３０．０μＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（７３．０ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 1.06 (m, 2 H) 1.35 - 1.38 (m, 2 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 4.81 (s, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.63 - 7.67 (m, 1 H) 7.79 - 7.85 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 213[M+H]+, 235 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 211[M-H]-.
参考例３５−１
｛３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］フェニル｝メタノール
Figure 0006311845
（１）マイクロウェーブ反応用試験管において、参考例３４−１−（２）で得られた化合物（１２３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６９．７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（７５．６ｍｇ）、及びピロリジン（３８．４μＬ）を加え、試験管を密封した。マイクロウェーブ照射下１３０℃にて混合物を３０分間撹拌した後、油浴を用いて８０℃にて１７．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて水層と分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）にて精製し、１−（３−｛３−［（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホニル｝プロピル）ピロリジン（１０２ｍｇ）を淡橙色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０２ｍｇ）を用いて、参考例３４−１−（４）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（７１．０ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.71 - 1.77 (m, 4 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 2.38 - 2.46 (m, 4 H) 2.49 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 3.16 - 3.22 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.62 - 7.67 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 284[M+H]+.
以下の参考例３５−２は、モルホリンを用いて、参考例３５−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１４−１に示す。
Figure 0006311845
参考例３６−１
［３−（メタンスルホニル）−４−メチルフェニル］メタノール
Figure 0006311845
マイクロウェーブ反応用試験管において、市販の（３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール（３００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４．０３ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（３７０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１５２ｍｇ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６５．１μＬ）を加え、試験管内の気体を窒素に置換した後密封した後、マイクロウェーブ照射下１５０℃にて混合物を１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ室温にて１．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：９）にて精製し、表題化合物（１７０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+H]+, 223 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 199[M-H]-.
参考例３７−１
２−［３−（メタンスルホニル）フェニル］エタン−１−オール
Figure 0006311845
窒素雰囲気下、市販の［３−（メタンスルホニル）フェニル］酢酸（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８７ｍＬ）溶液に氷冷下ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９８ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．９１ｍＬ）を加え、室温下１４．５時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注意深く加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（１６０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.77 - 7.87 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 223 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 235 [M+Cl]-.
以下の参考例３７−２及び３７−３は、対応する安息香酸類縁体を用いて、参考例３７−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１５−１に示す。
Figure 0006311845
参考例３８−１
２−［２−（メタンスルホニル）フェノキシ］エタン−１−オール
Figure 0006311845
（１）ブロモ酢酸イソプロピル（１８８μＬ）のテトラヒドロフラン（４．０３ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．１５ｇ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３３．２ｍｇ）、及び炭酸カリウム（８３６ｍｇ）を加えた。この混合物に２−（メタンスルホニル）フェノール（２４２ｍｇ）及び水（５４．５μＬ）のテトラヒドロフラン（４．０３ｍＬ）溶液を３０分以上かけて加えた。混合物を室温にて１９．５時間撹拌した後、水に注ぎクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）にて精製し、［２−（メタンスルホニル）フェノキシ］酢酸イソプロピル（３１９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３１９ｍｇ）を用いて参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（１７５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 3.36 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 3.92 - 3.97 (m, 2 H) 4.33 - 4.37 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.14 - 7.18 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.96 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 217[M+H]+, 239 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 251[M+Cl]-.
参考例３９−１
１−［６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）市販の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル塩酸塩（８７１ｍｇ）を用い、参考例２５−１に記載の方法に準じて反応を行い、３−アセチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（８９６ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（２）上記（１）で得られた化合物（８９６ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（６４７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 - 0.97 (m, 1 H) 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 2.00 (s, 3 H) 2.97 - 3.85 (m, 7 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 156[M+H]+.
参考例４０−１
１−［３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
 （１）水素化アルミニウムリチウム（８９．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を窒素雰囲気下２時間加熱還流した後、氷冷下にて水（９０．０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（９０．０μＬ）、及び水（２７０μＬ）をこの順番で加えた。しばらく撹拌した後、混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、固体をろ別し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）にて洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて減圧下溶媒を留去し、（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール（４３２ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（２）上記（１）で得られた化合物（４３２ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノール（２７０ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（３）上記（２）で得られた化合物（２７０ｍｇ）を用い、参考例２５−１に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（２３３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.59 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.72 (m, 1 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 1.99 - 2.22 (m, 5 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 4.10 - 4.17 (m, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 184[M+H]+.
参考例４１−１
１−［６−（ヒドロキシメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）市販の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸（５０３ｍｇ）を用い、参考例３２−１に記載の方法に準じて反応を行い、６−（ヒドロキシメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８６ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（２）上記（１）で得られた化合物（４８６ｍｇ）を用い、参考例１７−１−（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノール塩酸塩を主として含む混合物を無色固体として得た。得られた物質は精製することなく次の反応に用いた。
（３）上記（２）で得られた混合物を用い、溶媒をピリジンとした上で参考例２５−１に記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（２６５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.83 - 1.85 (m, 3 H) 1.98 - 2.02 (m, 2 H) 2.25 - 2.30 (m, 2 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 3.57 - 3.60 (m, 2 H) 3.90 (s, 1 H) 4.00 (s, 1 H) 4.02 (s, 1 H) 4.11 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 170[M+H]+, 192 [M+Na]+.
以下の参考例４１−２及び４１−３は、対応するカルボン酸を用いて、参考例４１−１に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１６−１に示す。
Figure 0006311845
参考例４２−１
１−［３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）市販の３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を用い、参考例２８−１−（１）記載の方法に準じて合成を行い、３−ホルミルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）ホスホノ酢酸トリメチル（４８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３６４μＬ）及び塩化リチウム（１０３ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。氷冷下、上記（１）で得られた化合物（４１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、３−（３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（５０１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％パラジウム−炭素（５０．１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライト（登録商標）ろ過した後、ろ液を濃縮し、３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４７ｍｇ）を無色油状物質として得た。得られた化合物は精製することなく次の反応に用いた。
（４）上記（３）で得られた化合物（４４７ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて合成し、３−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１４０ｍｇ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８０μＬ）及び無水酢酸（７３．７μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノール及び炭酸カリウムを加え、室温で２４時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１：１）にて精製し、表題化合物（２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.85 (s, 3 H) 2.50 - 2.65 (m, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Multi posi: 158[M+H]+.
参考例４３−２
（３−フルオロ−５−メチルスルホニルフェニル）メタノール
Figure 0006311845
（１）３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液へ氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９８ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９．３ｍＬ）を加え、氷浴をはずして一晩撹拌した。氷冷下にて反応液へ水を加えてクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜４７：３）にて精製し、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（９６６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）マイクロウェーブ反応用試験管において、上記（１）で得られた化合物（９６６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１９ｍＬ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（１．４４ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（７１１ｍｇ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３０４μＬ）を加え、試験管内の気体を窒素に置換した後密封し、マイクロウェーブ照射下１５０℃にて混合物を１時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ室温にてしばらく撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水にて洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３〜９１：９）にて精製し、表題化合物（７６７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.07 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.81 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 7.72 - 7.76 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227 [M+Na]+.
参考例４４−１
［３−（シクロプロピルメタンスルホニル）フェニル］メタノール
Figure 0006311845
（１）市販の３−スルファニル安息香酸（４００ｍｇ）及びブロモメチルシクロプロパンを用い、参考例３３−１−（２）に記載の方法に準じて反応を行い、３−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］安息香酸シクロプロピルメチル（２８５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２８５ｍｇ）を用い、参考例３３−１−（３）に記載の方法に準じて反応を行い、３−（シクロプロピルメタンスルホニル）安息香酸シクロプロピルメチル（３３４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３３４ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて記載の方法に準じて反応を行い、表題化合物（２４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.10 - 0.19 (m, 2 H) 0.51 - 0.62 (m, 2 H) 0.96 - 1.05 (m, 1 H) 1.88 - 1.94 (m, 1 H) 3.03 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 227[M+H]+, 249 [M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 263[M+Cl]-.
参考例４５−１
１−（アゼチジン−１−イル）−２−［３−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１−スルホニル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）市販の３−ヨード安息香酸エチル（４１５ｍｇ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１４μＬ）を用い、参考例３１−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエタンスルホニル）安息香酸エチル（３３２ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１６３ｍｇ）のクロロホルム（１．６５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．６５ｍＬ）を加え、室温にて１４．５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、［３−（エトキシカルボニル）ベンゼン−１−スルホニル］酢酸を主成分とする混合物（１４９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。得られた混合物は精製することなく次の反応に用いた。
（３）上記（２）で得られた混合物（８７．０ｍｇ）のクロロホルム（１．３８ｍＬ）溶液にアゼチジン塩酸塩（３８．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６３．２ｍｇ）、トリエチルアミン（７６．６μＬ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７９．１ｍｇ）を加え、室温にて１５．５時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ）にて精製し、３−［２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエタンスルホニル］安息香酸エチル（６８．０ｍｇ）を無色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（６５．０ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（４）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（４８．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.26 - 2.32 (m, 2 H) 3.92 (s, 2 H) 4.05 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.79 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 270[M+H]+.
以下の参考例４５−２は、参考例４５−１−（２）で得られた化合物及びピロリジンを用いて、参考例４５−１−（３）〜（４）に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１７−１に示す。
Figure 0006311845
参考例４６−１
（２Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−アミン
Figure 0006311845
（１）（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（３．００ｇ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８．３５ｍＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、２０％クエン酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した。ろ液を減圧下濃縮し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（１．１０ｇ）及びヨウ化メチル（１．５６ｍＬ）を加えて同温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−メトキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（７００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム：メタノール＝９：１溶液で抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（４３５ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 3.11 - 3.16 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.72 - 3.78 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 90[M+H]+.
参考例４８−１
２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１．００ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にピロリジン（６１４μＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ）、及び無水プロピルホスホン酸（１．７ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、５．０４ｍＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応溶液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、フェーズセパレーターにて分離した。減圧下溶媒を留去し、Ｎ−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム：メタノール＝９：１溶液で抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（９８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.81 - 1.91 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 3.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.37 (s, 2 H) 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 129[M+H]+.
参考例５３−１
５−｛［３−（シクロペント−１−エン−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例４−１で得られた化合物（１０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液へ、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（１．３ｍＬ）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（３５ｍｇ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃にて２０分撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、５−｛［３−（シクロペンテン−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン（７３ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７３ｍｇ）を用い、参考例１４−１に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（３９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.48 - 2.59 (m, 2 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.19 - 6.24 (m, 1 H) 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 3 H) 7.40 - 7.45 (m, 1 H) 7.48 - 7.52 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
参考例５３−２
５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）市販の２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４μＬ）を用い、参考例５３−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、５−［（３−エチルフェニル）メトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン（７３ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７３ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、濃塩酸（２滴）及び１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチルのみ）にて精製した。得られた精製物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンにて粉末化し、表題化合物（１７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.68 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.68 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.17 - 7.35 (m, 5 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 8.37 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 280[M+H]+.
以下の参考例５３−３〜５３−５は、対応する市販のアルケニルボロン酸またはアルケニルボロン酸エステルを用いて、参考例５３−２に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表１８−１に示す。
Figure 0006311845
参考例５４−１
５−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液へ、（３−メチルフェニル）メタノール（１８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１．１ｍＬ）を０℃にて加え、その後室温に昇温し１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、５−［（３−メチルフェニル）メトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン（１０６ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０６ｍｇ）を２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール（２ｍＬ）に溶解し、この混合物に水（０．３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応の終了をＬＣ−ＭＳにて確認した後、混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９５：５）にて精製した。得られた粗精製物を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１６．６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 7.12 - 7.35 (m, 5 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
参考例５４−２
５−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２０μＬ）溶液へ１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（２６μＬ）及び炭酸カリウム（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ水を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜2：３）にて精製し、５−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン（６４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６４ｍｇ）のメタノール（８００μＬ）溶液へ、水（４００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再結晶し、表題化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.65 - 6.71 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 3 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.34 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
以下の参考例５４−３〜５４−２１は、市販の対応するベンジルハライドを用いて、参考例５４−２に記載の方法に準じて合成した。それらの構造及びＭＳデータを表１９−１〜１９−３に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
なお、上記参考例５３−１〜５３−５及び参考例５４−１〜５４−２１は、後述の試験例１において、以下のヒトＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１阻害活性を有する。各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を表２０−１に示す。
Figure 0006311845
参考例５６−１
６−［４−（ジフルオロメチル）−２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（２）で得られた化合物（７００ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、室温下Ｎ−ブロモスクシンイミド（５５７ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、２−［４−ブロモ−２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］−５−フェニルメトキシピリジン（７１０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６０ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、１．１８ｍＬ）を窒素雰囲気下−７８℃にて滴下し４５分間撹拌した後、反応溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、徐々に室温まで昇温し１時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜１：１）にて精製し、１−（オキサン−２−イル）−５−（５−フェニルメトキシピリジン−２−イル）ピラゾール−４−カルバルデヒドを含む混合物（６３０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（６２２ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（４９１μＬ）及びエタノール（７μＬ）を加えて、室温で１時間、５０℃で３時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１３：７）にて精製し、２−［４−（ジフルオロメチル）−２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］−５−フェニルメトキシピリジン（１９６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１９６ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（１４９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50 - 1.80 (m, 3 H) 1.89 - 2.15 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 1 H) 5.41 - 5.52 (m, 1 H) 6.50 - 6.83 (m, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.36 - 8.42 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 296[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 294[M-H]-.
参考例５７−１
６−（トリアゾル−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（１）で得られた化合物（５０１ｍｇ）、１，２，３−トリアゾール（１９６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１０２ｍＬ）、及びリン酸カリウム（１．２０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に懸濁し、この混合物を脱気し、容器内の大気を窒素置換した。マイクロウェーブ照射下１２０℃で１時間撹拌し室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過により除去し酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて有機層を分離し減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ、次いで分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、５−フェニルメトキシ−２−（トリアゾル−１−イル）ピリジン（３９．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３８．２ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物を無色粉末（２４．０ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 7.54 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.56 - 8.61 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M-H]-.
参考例５８−１
６−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（１）で得られた化合物（２０１ｍｇ）、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６３．１ｍｇ）、酢酸銅（II）一水和物（７６．０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（７４４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁し、脱気した後、容器内の大気を窒素で置換した。マイクロウェーブ照射下１２０℃で１時間撹拌した後、油浴中１６０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ過により除去し酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え振とうし、有機層を分離した後水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、５−フェニルメトキシ−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリジン（１２９ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１２９ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（５９．６ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.66 - 7.75 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H) 8.20 - 8.23 (m, 1 H) 9.12 - 9.21 (m, 1 H) 10.20 - 10.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M-H]-.
参考例５９−１
６−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）参考例１−１−（１）で得られた化合物（１．００ｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に、１−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（６３８ｍｇ）を加えて容器内を窒素置換した。反応液に酢酸パラジウム（II）（４２．５ｍｇ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１０２ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（７２８ｍｇ）を加えて、１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライトろ過、残渣をトルエン洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１）にて精製し、２−［２−（オキサン−２−イル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−５−フェニルメトキシピリジン（０．２８ｇ）を薄茶色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．２８ｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（２０８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.56 - 1.83 (m, 3 H) 1.96 - 2.15 (m, 2 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 3.59 - 3.76 (m, 1 H) 3.94 - 4.09 (m, 1 H) 6.54 - 6.61 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.27 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 247[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 245[M-H]-.
参考例６０−１
６−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ピリジン−３−オール
Figure 0006311845
（１）６−ニトロピリジン−３−オール（４９９ｍｇ）を用い、参考例１−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、２−ニトロ−５−フェニルメトキシピリジン（５７０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５７０ｍｇ）及び鉄粉（６９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）懸濁液に、塩化アンモニウム（２６４ｍｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：４）にて精製し、５−フェニルメトキシピリジン−２−アミン（４７１ｍｇ）を暗緑色粉末として得た。
（３）トリエチルアミン（４９７ｍＬ）に氷冷下、塩化トリメチルシリル（８３０ｍｇ）を加えた。この混合物に、上記（２）で得られた化合物（１０２ｍｇ）及び１，２−ジホルミルヒドラジン（１１２ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）懸濁液を加え、加熱還流下９時間撹拌した。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え、有機層をフェーズセパレーターにて分離後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ〜酢酸エチル：メタノール＝４：１）にて精製し、５−フェニルメトキシ−２−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）ピリジン（９９．５ｍｇ）を赤色粉末として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（９９．５ｍｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（４８．０ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 9.10 - 9.14 (m, 2 H) 10.21 - 10.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 163[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 161[M+Cl]-.
参考例６１−１
１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［５−｛（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ｝ピリジン−２−イル］ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 0006311845
（１）マロン酸カリウムモノエチルエステル（１．４２ｇ）のアセトニトリル（８．３４ｍＬ）懸濁液へトリエチルアミン（１．１６ｍＬ）及び塩化マグネシウム（９５３ｍｇ）を加え、室温で４０分、５０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。別のフラスコにおいて、氷冷下、５−フェニルメトキシピリジン−２−カルボン酸（９７５ｍｇ）のアセトニトリル（８．３４ｍＬ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（８１１ｍｇ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら３時間撹拌した後、この溶液を前述の混合物へ加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をクロロホルムと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、３−オキソ−３−（５−フェニルメトキシピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１．１８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．１８ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６１６μＬ）を混合し、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をエタノール（１２．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（５２８ｍｇ）を加え１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１３：３）にて精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フェニルメトキシピリジン−２−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．３４ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．３４ｇ）を用い、参考例１−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行った後、得られた粗精製物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶することで、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７６４ｍｇ）を茶色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（５５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．３２ｍＬ）溶液へ、参考例２４−１で得られた化合物（６６８ｍｇ）及び炭酸カリウム（３８６ｍｇ）を加え、室温下終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜３：７）にて精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［５−｛（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ｝ピリジン−２−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８０３ｍｇ）を無色固体として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（８０３ｍｇ）を用い、参考例９−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（６８９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 3.24 (s, 3 H) 5.38 (s, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.86 - 7.90 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.47 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 11.97 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 430[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 428[M-H]-.
参考例６２−１
１−［４−｛（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシメチル｝ピペリジン−１−イル］エタノン
Figure 0006311845
参考例２５−１で得られた化合物（１．００ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（８０５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。析出した塩をろ別し酢酸エチルで洗浄した後、ろ液及び洗液を合わせ濃縮した。得られた残渣に２−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（１．０１ｇ）、炭酸カリウム（１．７５ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加え、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルにて洗浄した後、ろ液及び洗液の混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、次いで飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製後エーテルから固化させ、表題化合物（１．２２ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 2 H) 1.80 - 1.96 (m, 2 H) 2.00 - 2.13 (m, 4 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 3 H) 4.66 - 4.75 (m, 1 H) 7.08 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
参考例６３−１
２−ブロモ−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
参考例２４−１で得られた化合物（１．４２ｇ）を用い、参考例１−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（１．２０ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 5.17 (s, 2 H) 7.19 (dd, J=8.7, 3.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.14 (d, J=3.2 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
参考例６４−１
２−ブロモ−５−［２−（２−メチルスルホニルフェニル）エトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
参考例３１−１で得られた化合物（６９．３ｍｇ）及び２−ブロモ−６−ヒドロキシピリジン（５０．２ｍｇ）を用い、参考例１４−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（４４．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 2 H) 7.58 - 7.64 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
参考例６５−１
４−クロロ−１−（オキサン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
Figure 0006311845
１−（２−テトラヒドロピラニル）１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ）を加え７０℃で２時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣へｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合液を加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝９９：１）で精製し、表題化合物を含む混合物（３．３９ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
参考例６６−１
４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
Figure 0006311845
（１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２９ｇ）のクロロホルム（４４．２ｍＬ）溶液へ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４２１ｍｇ）を加え、５０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、１−（オキサン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５．４９ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．８ｍＬ）溶液へ氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．８ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（３．５６ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。この混合物へ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを６に調整した後、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５．７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．２１ｇ）、及びｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８９ｍＬ）を加えて室温下２時間撹拌した。この混合物に炭酸カリウム（３．２１ｇ）及びｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８９ｍＬ）を追加し、室温で１．５時間、８０℃で１時間撹拌した。炭酸カリウム（３．２１ｇ）及びｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８９ｍＬ）を更に追加し、室温にて終夜撹拌した。この混合物に再び炭酸カリウム（３．２１ｇ）及びｐ−メトキシベンジルクロリド（２．８９ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１混合液で３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）、次いで再びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１〜１３：７）で精製し、４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１−（オキサン−２−イル）ピラゾール（１．３４ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、上記（２）で得られた化合物（２８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．８７ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（１．６０ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液、６６５μＬ）を滴下した後、同温度にて１時間撹拌した。この混合物に対しボロン酸トリイソプロピル（２６８μＬ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら終夜撹拌した。ピナコール（１３７ｍｇ）及び酢酸（８３．０μＬ）を加え、２時間室温にて撹拌した後、ピナコール（１３７ｍｇ）を更に加えた。室温にて２時間撹拌した後、この混合物に酢酸（８３．０μＬ）を追加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、不溶物をろ別した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで２回（１回目・クロロホルムのみ〜クロロホルム：酢酸エチル＝４：１、２回目・クロロホルム：酢酸エチル＝９７：３〜９：１）で精製し、表題化合物（１６９ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 1.50 - 1.58 (m, 1 H) 1.60 - 1.74 (m, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.99 - 2.13 (m, 1 H) 2.33 - 2.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.68 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 4.92 - 5.02 (m, 2 H) 5.73 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 415[M+H]+.
参考例６６−２
４−メトキシ−１−（オキサン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール
Figure 0006311845
（１）４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール（５７９ｍｇ）を用い、参考例６６−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、４−メトキシ−１−（オキサン−２−イル）ピラゾール（１．１４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．１４ｇ）を用い、参考例６６−１−（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１．５７ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 1.50 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.78 (m, 2 H) 1.89 - 2.15 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 3.64 (td, J=11.4, 2.4 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 1 H) 5.76 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 309[M+H]+.
参考例６７−１
Ｎ−［｛３−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−メチル−オキソ−λ＾｛６｝−スルファニリデン］カルバミン酸エチル
Figure 0006311845
（１）アルゴン雰囲気下、３−メチルスルファニル安息香酸（５６９ｍｇ）のメタノール（６．７７ｍＬ）溶液へ、過ヨウ素酸ナトリウム（４２１ｍｇ）水溶液（６．７７ｍＬ）を氷冷下滴下した。この混合物を同温度にて２時間、室温にて２時間撹拌した後、沈殿をろ別し少量のメタノールで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下濃縮し、残渣に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加えクロロホルム：メタノール＝９：１混合液で３回抽出した。得られた有機層を合わせフェーズセパレーターにて水分を除去し減圧下濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１３．３ｍＬ）懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（５９４ｍｇ）を加え、室温にて３０分撹拌した。この混合物へメタノール（１．１ｍＬ）を加え、容器をドライヤーで加熱し短時間還流させた後、放冷し室温にて３０分撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチルのみ）で精製し、３−メチルスルフィニル安息香酸メチル（４６５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）３口フラスコにて、上記（１）で得られた化合物（１７２ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８６ｍｇ）、酸化マグネシウム（９９．７ｍｇ）、酢酸ロジウム（II）二量体（９．１１ｍｇ）、及びヨードベンゼンジアセテート（３９８ｍｇ）を混合し、減圧と窒素導入を３回行い、容器内を窒素充填した。シリンジを用いてクロロホルム（４．１２ｍＬ）を加え、懸濁液を室温にて終夜撹拌した。この混合物に２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８６ｍｇ）、酸化マグネシウム（９９．７ｍｇ）、酢酸ロジウム（II）二量体（９．１１ｍｇ）、及びヨードベンゼンジアセテート（３９８ｍｇ）を追加し、室温で２時間撹拌した後、沈殿物をろ別しクロロホルムで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（６．５９ｍＬ）に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（３４２ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した後、固形物をろ別、メタノールと酢酸エチルで洗浄し、ろ液と洗液を合わせ減圧下濃縮した。残渣に希塩酸を加え、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３混合液で３回抽出した。水層を炭酸ナトリウムにてｐＨ９に調整した後、クロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮することで、３−（メチルスルホンイミドイル）安息香酸メチルを含む混合物（１３７ｍｇ）を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（１３６ｍｇ）のピリジン（６．１９ｍＬ）溶液へクロロギ酸エチル（２９６μＬ）を滴下した後、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を合わせフェーズセパレーターにて水分を除去し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：７）で精製し、３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）安息香酸メチル（１６９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１６９ｍｇ）を用い、参考例９−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行いカルボン酸中間体（９４．９ｍｇ）を得た。この中間体を用い、参考例３２−１に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物を含む混合物（９１．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 3 H) 1.89 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.82 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.57 - 7.63 (m, 1 H) 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 258[M+H]+.
参考例６８−１
（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）メタノール
Figure 0006311845
（１）２−ブロモ−４−ヒドロキシメチルピリジン（５４０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ）、Ｌ−プロリン（１２３ｍｇ）、水酸化ナトリウム（４３ｍｇ）、及びメタンスルフィン酸ナトリウム（５４３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）に懸濁し、マイクロウェーブ照射下１６０℃にて３０分間撹拌した。混合物を冷却後、水及び酢酸エチルを加え不溶物をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤をろ別した後減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜２２：３）にて精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.05 - 2.16 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 4.84 - 4.93 (m, 2 H) 8.24 - 8.31 (m, 1 H) 8.83 - 8.91 (m, 1 H) 9.04 - 9.11 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 188[M+H]+.
参考例６９−１
２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）エタノール
Figure 0006311845
（１）テトラヒドロチオピラン−４−オン（５００ｍｇ）を用い、参考例２０−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、２−（チアン−４−イリデン）酢酸エチル（８００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（８００ｍｇ）を用い、参考例４２−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、２−（チアン−４−イル）酢酸エチル（６２１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（６２１ｍｇ）を用い、参考例３３−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、２−（１，１−ジオキソチアン−４−イル）酢酸エチル（６８０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（６７３ｍｇ）を用い、参考例４０−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（５３９ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.73 - 1.95 (m, 3 H) 2.09 - 2.18 (m, 2 H) 2.93 - 3.09 (m, 4 H) 3.70 - 3.76 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 201[M+Na]+.
以下の参考例６９−２は、市販のテトラヒドロチオピラン−３−オンを用いて、参考例６９−１−（１）〜（４）に記載の方法に準じて合成した。それらの構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２１−１に示す。
Figure 0006311845
参考例７０−１
２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）市販の３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０．６ｍｇ）を用い、後述する実施例４１−１に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物（１７．９ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.41 (s, 6 H) 3.09 (s, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.61 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 7.93 - 7.96 (m, 1 H) 8.05 - 8.08 (m, 1 H) 8.43 - 8.45 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 358[M+H]+.
参考例７０−２
２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−［（５−メチルスルホニルピリジン−３−イル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例５６−１で得られた化合物（３５ｍｇ）及び参考例６８−１で得られた化合物（２２ｍｇ）を用い、後述する実施例４６−１−（１）〜（３）に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物（４７ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 (s, 3 H) 5.43 (ｓ, 2 H) 7.34 - 8.24 (m, 3 H) 8.39 - 8.56 (m, 2 H) 8.91 - 9.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
参考例７０−３
アゼチジン−１−イル−（５−［５−｛（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ｝ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノン
Figure 0006311845
（１）参考例６１−１で得られた化合物（７４．２ｍｇ）及び市販のアゼチジン（１１．８ｍｇ）を用い、後述する実施例４７−１−（１）及び（２）に記載の方法に準じて合成を行い、標題化合物（９．１２ｍｇ）を無色高粘性物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 4.02 - 4.19 (m, 4 H) 5.35 (s, 2 H) 7.56 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.65 - 7.72 (m, 1 H) 7.82 - 7.92 (m, 3 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
実施例１−１
１−［４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）、塩化アセチル（１７μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、１−｛４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（８０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（３７mｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.33 (m, 2 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 4 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 3.79 - 3.91 (m, 1 H) 3.95 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 1 H) 7.58 - 7.95 (m, 2 H) 8.24 - 8.33 (m, 1 H) 12.78 - 13.44 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
なお、表題化合物は以下に示す方法によっても合成することができる。
（３）上記（１）で得られた化合物（４３５．４３ｇ）のメタノール（８７０ｍＬ）溶液に、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（８４９ｍＬ）を滴下し、水浴につけたまま２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物の２塩酸塩（３９７．７４ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.34 (m, 2 H) 1.74 - 1.86 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 4 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.36 - 4.46 (m, 1 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 2 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H) 8.33 - 8.37 (m, 1 H).
（４）上記（３）で得られた化合物（３９５．９２ｇ）を水（１．９９Ｌ）に溶解し、氷冷下、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７３ｍＬ）を加えて、水浴につけたまま一晩撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（３４９．１１ｇ）を薄茶色粉末として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（３１８．５８ｇ）にエタノール（６．６９Ｌ）を加え、１１０℃で加熱還流し、溶解するまで撹拌した。室温まで冷却後、水浴につけ一晩撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（２５０．０６ｇ）を無色粉末（融点１９７℃）として得た。
上記（５）の再結晶による精製は、エタノールの代わりにメタノールを用いても実施することができる。
以下の実施例１−２〜１−２６は、参考例２−１〜２−３、２−１０、３−１、又は７−１〜７−４で得られた化合物と対応する酸クロライドを用いて、実施例１−１−（１）〜（２）に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータ等を表２２−１〜２２−４に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例１−２９
４−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸プロパン−２−イル
Figure 0006311845
参考例１４−２で得られた化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ）及びクロロギ酸イソプロピル（２５μＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、表題化合物（５７mｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.14 (m, 2 H) 1.18 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.64 - 1.76 (m, 5 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 3.97 (br d, J=11.7 Hz, 2 H) 4.13 (br t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.76 (spt, J=6.3 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.52 (m, 1 H) 7.68 - 7.95 (m, 2 H) 8.28 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
以下の実施例１−３０〜１−４０は、参考例８−１、８−２、１４−２、１４−３又は１５−１で得られた化合物と対応する酸塩化物を用いて、実施例１−２９に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２２−５〜２２−６に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例２−１
（１−メチルシクロプロピル）［４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（５０ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ）、無水プロピルホスホン酸（１．７ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、１７４μＬ）、及び１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（４３ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、フェーズセパレーターにて分離した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、（１−メチルシクロプロピル）−［４−［［６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル］オキシメチル］ピペリジン−１−イル］メタノンを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.54 - 0.60 (m, 2 H) 0.90 - 0.95 (m, 2 H) 1.19 - 1.35 (m, 4 H) 1.31 (s, 3 H) 1.86 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 2 H) 4.44 - 4.58 (m, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.25 - 8.30 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 341[M+H]+.
以下の実施例２−２〜２−１０は、参考例２−１で得られた化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例２−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２３−１〜２３−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例２−１１
メチル｛３−オキソ−３−［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006311845
（１）参考例２−２で得られた化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液へ、３−｛メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ｝プロパン酸（５９．４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ）、及び無水プロピルホスホン酸（１．６ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、１８３μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む混合物（８７ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（８７ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液へ２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応の終了を確認した後、トリエチルアミン（１４０μＬ）を加えｐＨ８とした。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 - 1.49 (m, 9 H) 1.50 - 1.60 (m, 1 H) 1.72 - 2.15 (m, 4 H) 2.53 - 2.69 (m, 3 H) 2.85 - 2.91 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.41 - 3.62 (m, 2 H) 3.80 - 4.05 (m, 3 H) 4.23 - 4.68 (m, 1 H) 6.65 - 6.74 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 2 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 444[M+H].
以下の実施例２−１２〜２−１８は、参考例２−２で得られた化合物と対応する市販のカルボン酸、又は参考例９−１で得られた化合物と対応する市販のアミンを用いて、実施例２−１１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２３−３に示す。
Figure 0006311845
実施例３−２
（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−（（３Ｒ）−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（トランス体）
Figure 0006311845
実施例３−３
（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−（（３Ｒ）−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）メタノン（シス体）
Figure 0006311845
参考例１４−１で得られた化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３２μＬ）、４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（３３ｍｇ）、及び無水プロピルホスホン酸（１．６ｍｏｌ／Ｌ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、２３８μＬ）を加え室温で一晩撹拌した。分取ＬＣ−ＭＳによる精製を行い、高極性化合物としてトランス体の表題化合物（実施例３−２）（２５mｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 2.03 (m, 14.5 H) 2.85 - 2.98 (m, 0.5 H) 3.00 - 3.20 (m, 1.5 H) 3.21 - 3.40 (m, 1 H) 3.78 - 4.08 (m, 3.5 H) 4.35 - 4.45 (m, 0.5 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.36 - 7.96 (m, 3 H) 8.23 - 8.33 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 385[M+H]+.
また、低極性化合物としてシス体の表題化合物（実施例３−３）（２３．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 2.02 (m, 12 H) 2.45 - 2.63 (m, 1.5 H) 2.84 - 2.95 (m, 0.5 H) 2.99 - 3.17 (m, 1 H) 3.26 - 3.37 (m, 1 H) 3.71 - 4.09 (m, 4.5 H) 4.19 - 4.30 (m, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 0.5 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.38 - 7.93 (m, 3 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 385[M+H]+.
以下の実施例３−４〜３−５、３−９〜３−１５、３−１７〜３−２１、３−２３〜３−４７は、参考例１４−１で得られた化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例３−２に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２４−１〜２４−７に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例４−１
１−［４−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
 参考例１４−２で得られた化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ）、酢酸（１２μＬ）、及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ水及び飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：１〜酢酸エチルのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（４８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 - 1.37 (m, 2 H) 1.69 - 1.91 (m, 5 H) 2.10 (s, 3 H) 2.46 - 2.68 (m, 1 H) 2.95 - 3.18 (m, 1 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.10 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.54 - 4.72 (m, 1 H) 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.31 (m, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 2 H) 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
以下の実施例４−２〜４−１０は、参考例１４−１、１４−２又は１５−１で得られた化合物と対応するカルボン酸を用いて、実施例４−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２５−１〜２５−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例５−１
Ｎ−（プロパン−２−イル）−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（７０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液へ、氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ）及び２−イソシアナトプロパン（３０μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（９１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９１ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃にて６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（５７mｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.35 (qd, J=12.5, 4.1 Hz, 2 H) 1.87 (br d, J=10.7 Hz, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.81 (td, J=12.8, 2.5 Hz, 2 H) 3.90 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 3 H) 4.23 (br d, J=7.0 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.63 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.68 (br d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 344[M+H]+.
以下の実施例５−２〜５−３は、参考例２−２又は２−３で得られた化合物と対応するイソシアネートを用いて、実施例５−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２６−１に示す。
Figure 0006311845
実施例６−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（７０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液へ氷冷下、トリエチルアミン（８４μＬ）及びトリホスゲン（２４ｍｇ）を加え同温で１０分間撹拌した後、ジメチルアミン水溶液（５０％）を加え室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製しＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（７６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７６ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃にて６時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（２９mｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (qd, J=12.4, 4.1 Hz, 2 H) 1.86 (br d, J=10.7 Hz, 2 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.77 - 2.87 (m, 8 H) 3.74 (br d, J=13.2 Hz, 2 H) 3.90 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.67 (br d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
以下の実施例６−２〜６−５は、参考例２−１〜２−３で得られた化合物とメチルアミン又はイソチアゾリジン−１，１−ジオキシドを用いて、実施例６−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２７−１に示す。
Figure 0006311845
実施例７−１
（アゼチジン−１−イル）［４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メタノン
Figure 0006311845
アゼチジン塩酸塩（２７ｍｇ）及びトリエチルアミン（５１μＬ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に氷冷下、トリホスゲン（３５ｍｇ）を加えて同温で１０分間撹拌した。反応溶液に参考例２−１で得られた化合物（５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（５１μＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製した後、ジエチルエーテルより固化させ、表題化合物（４ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.23 (m, 2 H) 1.72 - 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 2.10 - 2.16 (m, 2 H) 2.69 - 2.76 (m, 2 H) 3.73 - 3.80 (m, 2 H) 3.82 - 3.99 (m, 6 H) 6.70 - 6.75 (m, 1 H) 7.39 - 7.53 (m, 1 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 8.24 - 8.32 (m, 1 H) 12.89 (br s, 0.7 H) 13.31 (br s, 0.3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
以下の実施例７−２は、参考例２−１で得られた化合物と対応するアミンを用いて、実施例７−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２８−１に示す。
Figure 0006311845
実施例８−１
Ｎ−シクロプロピル−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１８３μＬ）及び参考例２９−１で得られた化合物（１０６ｍｇ）を加えて７０℃で２時間、室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、Ｎ−シクロプロピル−４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１４０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１４０ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 - 0.38 (m, 2 H) 0.49 - 0.55 (m, 2 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 2.60 - 2.69 (m, 2 H) 3.91 - 3.99 (m, 4 H) 6.49 - 6.53 (m, 1 H) 6.71 - 6.74 (m, 1 H) 7.36 - 7.54 (m, 1 H) 7.70 - 7.93 (m, 2 H) 8.25 - 8.32 (m, 1 H) 12.88 (br s, 0.7 H) 13.31 (br s, 0.3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
実施例８−２
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
実施例８−１−（１）で得られた化合物（７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（１４ｍｇ）を加えて同温で５分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル（１６μＬ）を加えて室温で１時間、７０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターにて有機層を分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製した後、ジエチルエーテルより固化させ、表題化合物（５１ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.42 - 0.52 (m, 2 H) 0.59 - 0.68 (m, 2 H) 1.17 - 1.30 (m, 2 H) 1.71 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.54 - 2.60 (m, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 5 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 4.01 (m, 2 H) 6.69 - 6.75 (m, 1 H) 7.39 - 7.60 (m, 1 H) 7.65 - 7.98 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H) 12.88 (br s, 0.7 H) 13.31 (br s, 0.3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 356[M+H]+.
実施例９−１
Ｎ−メチル−４−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）参考例１４−２で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液にトリエチルアミン（４８５μＬ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２８ｍｇ）を加え、４０℃にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製後、４−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニル（９５ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（９６μＬ）、メチルアミン塩酸塩（４７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（８．４ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００℃で１時間撹拌した。反応液へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ別し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：４〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製後、ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンより粉末化し、表題化合物（１７mｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.37 (m, 2 H) 1.67 - 1.87 (m, 5 H) 2.69 - 2.91 (m, 5 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.10 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 4.40 (br s, 1 H) 6.63 - 6.76 (m, 1 H) 7.16 - 7.32 (m, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 2 H) 8.28 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
以下の実施例９−２〜９−３は、対応するアミンを用いて、実施例９−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表２９−１に示す。
Figure 0006311845
実施例１０−１
５−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例２−１で得られた化合物（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（５６μＬ）及び塩化メタンスルホニル（１９μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、５−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝−２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン（１０９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０９ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶をろ取し、クロロホルム、水、アセトン、ジエチルエーテルにて順次洗浄して表題化合物（３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.44 (m, 2 H) 1.81 - 1.99 (m, 3 H) 2.74 (td, J=12.0, 2.1 Hz, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 3.60 (br d, J=11.6 Hz, 2 H) 3.99 (br d, J=5.8 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.46 (br s, 1 H) 7.67 - 7.97 (m, 2 H) 8.23 - 8.34 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 337[M+H]+.
以下の実施例１０−２〜１０−２５は、参考例２−２〜２−８、２−１２、２−１４、７−３、１３−１又は１３−２で得られた化合物と対応するスルホニルクロライドを用いて、実施例１０−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３０−１〜３０−４に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例１１−１
５−｛［（３Ｒ）−１−（ピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）１−（１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（３１９ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液へ、ピペリジン（２４２μＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニル）ピペリジン（７３ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３９ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液へトリフルオロメタンスルホン酸メチル（３０μＬ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、減圧乾燥を行い、得られた残渣のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ）及び参考例２−２で得られた化合物（４２ｍｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−｛［（３Ｒ）−１−（ピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（６８．６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（６８．６ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製し、表題化合物（４６．９mｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.41 (m, 1 H) 1.50 - 1.72 (m, 7 H) 1.77 - 1.83 (m, 1 H) 1.86 - 1.92 (m, 1 H) 2.14 - 2.23 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=12.0, 9.9 Hz, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 4 H) 3.55 - 3.61 (m, 1 H) 3.77 (dd, J=12.0, 3.7 Hz, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 6.69 (br s, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 2 H) 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 406[M+H]+.
以下の実施例１１−２〜１１−３は、参考例２−２で得られた化合物と対応するアミンを用いて、実施例１１−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３１−１に示す。
Figure 0006311845
実施例１２−１
｛３−オキソ−３−［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸１−メチルシクロプロピル
Figure 0006311845
参考例１０−１で得られた化合物（３０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２０μＬ）及び参考例３０−１で得られた化合物（１９ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製を行い、目的物の含まれるフラクションを回収した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、水（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。フェーズセパレーターにて有機層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝１９：１〜９：１）にて精製後、分取ＨＰＬＣによる精製を行い、表題化合物（１３mｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H) 0.79 - 0.92 (m, 2 H) 1.38 - 1.60 (m, 5 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.88 - 2.12 (m, 2 H) 2.48 - 2.72 (m, 3 H) 3.00 - 3.13 (m, 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.71 - 4.01 (m, 3 H) 4.25 - 4.38 (m, 0.5 H) 4.57 - 4.66 (m, 0.5 H) 5.39 (br s, 1 H) 6.70 (br d, J=11.1 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 1 H) 7.59 - 7.72 (m, 2 H) 8.29 (br d, J=4.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 428[M+H]+.
実施例１３−１
１−［４−フルオロ−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（７０ｍｇ）、参考例２５−５で得られた化合物（５５ｍｇ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（１５０μｌ）のトルエン（１．４ｍｌ）懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温へ冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１３〜１：４）にて精製し、１−［４−フルオロ−４−（｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（１１５ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物を用いて実施例１−１（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（４７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.62 - 1.80 (m, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.07 (s, 3 H) 2.87 - 2.95 (m, 1 H) 3.36 - 3.44 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.92 - 4.05 (m, 2 H) 4.48 - 4.56 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.54 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
以下の実施例１３−２〜１３−１３及び１３−１５〜１３−１８は、参考例１−１、１−４、又は１−５で得られた化合物と参考例２５〜２８又は６８で得られたアルコールを用いて、実施例１３−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３２−１〜３２−３に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例１４−１
Ｎ−［ｃｉｓ−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］アセトアミド
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（１３９ｍｇ）及び参考例４１−２で得られた化合物（９７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．８３ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２９７ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジ（メトキシエチル）（１３３ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌したのち、アゾジカルボン酸ジ（メトキシエチル）（１３３ｍｇ）をさらに加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜酢酸エチルのみ）にて精製し、Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロヘキシル｝アセトアミド粗精製物（１４４ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７１ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.63 (m, 8 H) 1.82 (s, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.95 (m, J=6.2 Hz, 2 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.36 - 7.99 (m, 4 H) 8.20 - 8.40 (m, 1 H) 12.78 - 13.42 (m, 1 H)．
MS ESI/APCI Multi posi: 315[M+H]+.
以下の実施例１４−２〜１４−１５は、参考例１−１で得られた化合物及び参考例３１−１、３２−１、３３−１、３３−２、３４−１、３５−１、３５−２、３６−１、３７−１、３８−１、３９−１、４０−１、４１−１、４１−３で得られたアルコールを用いて、実施例１４−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３３−１〜３３−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例１５−１
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−４−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロヘキシル］アセトアミド
Figure 0006311845
（１）実施例１４−１−（１）で得られた化合物（７３ｍｇ）を用いて実施例８−２−（１）に記載の方法に準じて合成し、Ｎ−メチル−Ｎ−｛ｃｉｓ−４−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロヘキシル｝アセトアミド（２９ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２６ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（１３ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.33 (m, 1.14 H) 1.41 - 1.50 (m, 0.86 H) 1.54 - 1.77 (m, 4 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 (s, 1.71 H) 2.02 (s, 1.29 H) 2.08 - 2.16 (m, 1 H) 2.70 (s, 1.29 H) 2.83 (s, 1.71 H) 3.54 - 3.63 (m, 0.43 H) 4.15 (d, J=7.84 Hz, 2 H) 4.22 - 4.29 (m, 0.57 H) 6.72 (d, J=2.06 Hz, 1 H) 7.45 - 7.95 (m, 3 H) 8.25 - 8.36 (m, 1 H) 12.68 - 13.51 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
実施例１６−１
Ｎ−［３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（２６１ｍｇ）及び参考例２５−７で得られた化合物（１８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（６６６μＬ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（４５９ｍｇ）を加え、６０℃で１時間、室温で２日間撹拌した。生じた固体をろ別した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、Ｎ−｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロブチル｝アセトアミド（４２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１５９ｍｇ）を用いて、実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行った。分取ＨＰＬＣにより、得られた残渣の異性体分離を行った後、得られた各異性体をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶した。保持時間の早い異性体を実施例１６−１−１（９．１ｍｇ、無色粉末）として、保持時間の遅い化合物を実施例１６−１−２（１０．７ｍｇ、無色粉末）として得た。
実施例１６−１−１
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
1H NMR (600 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.75 - 1.90 (m, 5 H) 2.41 - 2.52 (m, 3 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 6.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.25 (br s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.21 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
LC-MS 保持時間： 0.719 min （条件：方法Ｂ）
実施例１６−１−２
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
1H NMR (600 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 2.13 - 2.20 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 4.17 - 4.22 (m, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 6.79 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 7.43 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 12.16 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
LC-MS 保持時間： 0.723 min （条件：方法Ｂ）
実施例１６−２
１−［３−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）アゼチジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（５９．８ｍｇ）及び参考例２６−２で得られた化合物（５２．４ｍｇ）を用いて実施例１６−１−（１）に記載の方法に準じて合成し、１−｛３−［２−（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）エチル］アゼチジン−１−イル｝エタン−１−オン（３０．７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３０．７ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（１１．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.87 (s, 3 H) 2.11 - 2.20 (m, 2 H) 2.80 - 2.96 (m, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 4.01 - 4.13 (m, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.24 - 4.36 (m, 1 H) 6.70 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
以下の実施例１６−３、１６−５は、参考例１−１で得られた化合物及び参考例４２−１又は４３−２で得られたアルコールを用いて、実施例１６−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３４−１に示す。
Figure 0006311845
実施例１７−１
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
Figure 0006311845
（１）実施例１６−１−（１）で得られた化合物（７７．６ｍｇ）を用いて、実施例８−２−（１）に記載の方法に準じて合成し、Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］シクロブチル｝アセトアミド（６６．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６６．５ｍｇ）を用いて、実施例１−１−（２）記載の方法に準じて反応及び後処理を行った。分取ＨＰＬＣにより、得られた残渣の異性体分離を行った。高極性側の化合物は凍結乾燥することにより、実施例１７−１−１（２２．０ｍｇ、無色粉末）として、低極性側の化合物はアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶することにより、実施例１７−１−２（５．２ｍｇ、無色粉末）として得た。
実施例１７−１−１
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.04 - 2.49 (m, 8 H) 2.96 (s, 1.5 H) 2.98 (s, 1.5 H) 4.02 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 2 H) 4.20 - 4.36 (m, 0.5 H) 4.91 - 5.04 (m, 0.5 H) 6.65 - 6.75 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
LC-MS 保持時間： 0.84 min （条件：方法Ｂ）
実施例１７−１−２
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.09 (s, 1.5 H) 2.11 (s, 1.5 H) 2.14 - 2.21 (m, 1 H) 2.23 - 2.29 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 1 H) 2.98 (s, 1.5 H) 3.01 (s, 1.5 H) 4.09 - 4.21 (m, 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 0.5 H) 5.20 - 5.31 (m, 0.5 H) 6.67 - 6.74 (m, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H)
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
LC-MS 保持時間： 0.86 min （条件：方法Ｂ）
実施例１８−１
２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン−１−スルホンアミド
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（１７．０ｍｇ）及び参考例３７−２で得られた化合物（１９．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３６．４ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、５４．７μＬ）を加え、５０℃で２時間、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ベンゼン−１−スルホンアミド（３５．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３５．２ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（１５．８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.83 - 2.87 (m, 6 H) 5.15 (s, 2 H) 6.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 1 H) 7.32 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.83 - 8.08 (m, 1 H) 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 377[M+H]+.
以下の実施例１８−２〜１８−６は、参考例１−１で得られた化合物と参考例３１−３、３７−３、４４−１、４５−１又は４５−２で得られたアルコールを用いて、実施例１８−１に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３５−１に示す。
Figure 0006311845
実施例１８−７
３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006311845
（１）実施例１８−１−（１）に記載の方法に準じて、対応する市販のアルコールを用いて合成し、｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４１ｍｇ）を用いて、実施例２−１１−（２）に記載の方法で合成し、表題化合物を無色粉末（６．８ｍｇ）として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 5.12 (s, 2 H) 6.49 - 6.58 (m, 1 H) 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 1 H) 7.23 - 7.35 (m, 3 H) 7.56 (s, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 2 H) 8.34 (d, J=3.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 367[M+H]+.
実施例１８−８
５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（５４０ｍｇ）と市販の（３−メチルスルホニルフェニル）メタノール（４４８ｍｇ）を用い、実施例１８−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジンを含む混合物（９２０ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（９２０ｍｇ）を用い、実施例２−１１−（２）に記載の方法で合成し、表題化合物（５２５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H) 7.59 - 7.81 (m, 4 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 8.03 - 8.09 (m, 1 H) 8.33 - 8.39 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
実施例１９−１
３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）アニリン
Figure 0006311845
実施例１８−７−（１）で得られた化合物（１６１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、この混合物に水（０．５ｍＬ）を加えて室温で８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応の終了を確認した後、混合物に窒素ガスを噴き付けて揮発物を除いた。残渣をメタノールに溶解して減圧下濃縮する操作を２回行い、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製した。得られた粗精製物をクロロホルム／メタノール／ｎ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（３５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.72 (br s, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.61 - 6.70 (m, 2 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 7.11 - 7.34 (m, 2 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H) 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 267[M+H]+.
実施例２０−１
１−［（３Ｒ）−３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
参考例１３−１で得られた化合物（１０２ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６４．３μＬ）及び無水酢酸（３５．１μＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。氷冷下６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、フェーズセパレーターにて有機層を分離後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（２０．４ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.76 (m, 0.5 H) 1.80 - 1.90 (m, 0.5 H) 1.92 - 1.96 (m, 3 H) 1.98 - 2.04 (m, 0.5 H) 2.07 - 2.13 (m, 0.5 H) 2.57 - 2.67 (m, 0.5 H) 2.67 - 2.77 (m, 0.5 H) 3.12 - 3.19 (m, 0.5 H) 3.24 - 3.31 (m, 1 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.50 - 3.59 (m, 1 H) 3.63 - 3.72 (m, 0.5 H) 3.99 - 4.18 (m, 2 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.28 - 7.63 (m, 1.5 H) 7.69 - 7.94 (m, 1.5 H) 8.20 - 8.46 (m, 1 H) 12.90 (br s, 0.5 H) 13.33 (s, 0.5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 287[M+H]+.
以下の実施例２０−２は、参考例１３−２で得られた化合物を用いて、実施例２０−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３６−１に示す。
Figure 0006311845
実施例２０−３
１−［（２Ｒ）−２−（２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例１１−１で得られた化合物（４２ｍｇ）のクロロホルム（１．２ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（２０μＬ）及び無水酢酸（１７μＬ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して１−［（２Ｒ）−２−（２−｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシエチル）ピロリジン−１−イル］エタノン（５１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５１ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（３１ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47 - 1.69 (m, 1 H) 1.76 - 2.09 (m, 8 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 3.30 - 3.59 (m, 2 H) 3.94 - 4.25 (m, 3 H) 6.57 - 6.66 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.51 - 7.64 (m, 2 H) 8.17 - 8.24 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
以下の実施例２０−４〜２０−７は、参考例２−１１〜２−１４で得られた化合物を用いて、実施例２０−３に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３６−２に示す。
Figure 0006311845
実施例２１−１
Ｎ−｛［３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］メチル｝アセトアミド
Figure 0006311845
（１）参考例１２−１で得られた化合物（１４９ｍｇ）を用いて実施例２０−３−（１）の方法に準じて合成を行い、Ｎ−（｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メチル）アセトアミド（１４６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７１．８ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（２８．６ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 (s, 6 H) 2.00 (s, 3 H) 3.38 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 5.39 (br s, 1 H) 6.68 (br s, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H) 8.23 - 8.31 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 313[M+H]+.
実施例２２−１
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［３−（｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル］メチル｝アセトアミド
Figure 0006311845
（１）実施例２１−１−（１）で得られた化合物（７３．７ｍｇ）を用いて実施例８−２−（１）に記載の方法に準じて合成し、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［（｛６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル｝メチル）アセトアミドを含む混合物（１２０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１２０ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（１４．９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.85 (m, 6 H) 2.05 - 2.10 (m, 3 H) 2.94 - 3.04 (m, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 2 H) 4.03 - 4.08 (m, 2 H) 6.66 - 6.70 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 2 H) 8.25 - 8.29 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 327[M+H]+.
実施例２３−１
１−［４−（｛［６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
実施例１−１で得られた化合物（１８２ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液へＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標登録）（４２９ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.40 (m, 2 H) 1.84 - 1.90 (m, 1 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 4 H) 2.58 - 2.65 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 3 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 7.28 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
以下の実施例２３−２〜２３−６は、実施例１−１、１８−８、１３−１５、又は１３−１６で得られた化合物及び市販のハロゲン化試薬を用いて、実施例２３−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３７−１に示す。
Figure 0006311845
実施例２４−１
１−［４−（｛［５−フルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン
Figure 0006311845
（１）参考例１６−１で得られた化合物（８０ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール５−ボロン酸ピナコールエステル（９３ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２３ｍｇ）、及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸セシウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、１００℃で６時間撹拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターにて分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製し、１−｛４−［（｛５−フルオロ−６−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（９９ｍｇ）を薄茶色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９９ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（５２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 1 H) 1.22 - 1.30 (m, 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 4 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 3.01 - 3.09 (m, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 2 H) 4.38 - 4.43 (m, 1 H) 6.65 - 6.72 (m, 1 H) 7.44 - 7.85 (m, 2 H) 8.20 - 8.28 (m, 1 H) 13.02 (br s, 0.4 H) 13.41 (br s, 0.6 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 319[M+H]+.
以下の実施例２４−２〜２４−８は、参考例１６〜１８又は６３で得られた化合物と市販のボロン酸エステル又は参考例６６で得られた化合物を用いて、実施例２４−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３８−１〜３８−２に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例２５−３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 0006311845
（１）参考例１−１で得られた化合物（１５．３ｍｇ）及び参考例２３−１で得られた化合物（２０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１０．３ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することでＮ，Ｎ−ジメチル−４−（｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを含む混合物（８７ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（３７ｍｇ）を用いて実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成し、表題化合物（６．２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 - 2.66 (m, 6 H) 5.35 (br s, 2 H) 6.74 (br s, 1 H) 7.48 - 7.66 (m, 1.4 H) 7.71 - 7.84 (m, 4.6 H) 7.86 - 8.05 (m, 1 H) 8.34 - 8.44 (m, 1 H) 12.90 (br s, 0.7 H) 13.35 (br s, 0.3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 359[M+H]+.
以下の実施例２５−４〜２５−１６、２５−１８〜２４、２５−２８、及び２５−２９は、参考例１−１〜１−３で得られた化合物及び参考例２３−１、２４−１で得られた化合物又は市販のベンジルハライドを用いて、実施例２５−３に記載の方法に準じて合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表３９−１〜３９−４に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
実施例３９−１
１−（４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006311845
（１）参考例６２−１で得られた化合物（１７４ｍｇ）を用い、参考例１−６−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、１−［４−（｛６−［１−（オキサン−２−イル）ピラゾル−４−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（１２９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物を用い、実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（６２．０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.19 (m, 1 H) 1.18 - 1.33 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.94 - 2.07 (m, 4 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 3.92 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.85 - 8.36 (m, 3 H) 12.92 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 301[M+H]+.
以下の実施例３９−２は、参考例６４で得られた化合物及び市販のボロン酸エステルを用いて、実施例２４−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４０−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４０−１
５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］ピリジン
Figure 0006311845
（１）実施例１８−８−（１）で得られた化合物（３７９ｍｇ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２５２ｍｇ）を用い、実施例２３−１に記載の方法に準じて合成を行い、２−［４−ヨード−２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン（４５５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４５５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）に溶解し系内を窒素雰囲気下とした。Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｏｒ（登録商標）（６６０ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、食塩水を加えて反応を停止し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターにて水分を除去した後減圧下濃縮することで５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−［２−（オキサン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピラゾル−３−イル］ピリジンを含む混合物（２２７ｍｇ）を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（２２７ｍｇ）を用い、実施例１−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.09 (s, 3 H) 5.25 (s, 2 H) 7.23 - 7.33 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.56 - 8.81 (m, 6 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 398[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 396[M-H]-.
実施例４１−１
５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピリジン
Figure 0006311845
参考例６３−１で得られた化合物（２００ｍｇ）及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４７ｍｇ）を用い、参考例１−６−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（９４．２ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.08 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 7.30 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=7.7, 7.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 7.91 - 7.96 (m, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 3 H) 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 330[M+H]+.
以下の実施例４１−２及び４１−３は、市販のボロン酸エステルを用いて、実施例４１−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４１−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４２−１
１−（４−｛［６−（１，２−チアゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006311845
参考例６２−１で得られた化合物（５０ｍｇ）及び５−ブロモ−１，２−チアゾール（２８．８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｍｇ）及びヘキサメチルジスタナン（５７．５ｍｇ）を加え、減圧と窒素導入を３回繰り返し、容器内の空気を窒素に置換した。この混合物をマイクロウェーブ照射下１４０℃にて１時間撹拌し、室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０〜１９：１）、次いで分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルで３回展開）にて精製し、エーテルから固化させ表題化合物（５．２４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.31 (m, 2 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 4 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 3.78 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.08 (m, 2 H) 4.28 - 4.52 (m, 1 H) 7.55 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 318[M+H]+.
以下の実施例４２−２は、参考例６３−１で得られた化合物を用いて、実施例４２−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４２−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４３−１
１−（４−｛［６−（１Ｈ−トリアゾル−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006311845
 （１）参考例１−７で得られた化合物（２６．３ｍｇ）及び参考例２５−１で得られた化合物（１９．７ｍｇ）を用い、実施例１３−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、１−（４−｛［６−（１−ベンジルトリアゾル−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）エタノン（２４．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）氷冷下、上記（１）で得られた化合物（２４．７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７０．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加えた後、酸素を通気しながら１０分間撹拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤をろ別した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４．７５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.32 (m, 2 H) 1.71 - 1.94 (m, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 4 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.98 - 3.13 (m, 1 H) 3.76 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
以下の実施例４３−２〜４３−６は、参考例１−６又は５９−１で得られた化合物及び参考例２５−１、６９で得られた化合物、又は市販のアルコールを用いて、実施例４３−１−（１）及び実施例１−１−（２）又は２−１１−（２）に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４３−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４４−１
５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］−２−（１Ｈ−トリアゾル−４−イル）ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例６３−１で得られた化合物（２００ｍｇ）及びトリメチルシリルアセチレン（６８．９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２４４μＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．１ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２２．３ｍｇ）を加えた。混合液を脱気し容器を窒素で満たした後、マイクロウェーブ照射下１００℃にて３０分撹拌した。室温まで冷却した後、メタノール（１ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、乾燥剤をろ別した後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）にて精製し、２−エチニル−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン（９２．４ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６０．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（２０．４ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３．９９ｍｇ）を加え、室温にて１時間、５０℃にて１時間、１００℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１．５１ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 7.56 - 7.66 (m, 1 H) 7.67 - 7.80 (m, 1 H) 7.86 - 8.04 (m, 3 H) 8.08 - 8.30 (m, 2 H) 8.32 - 8.59 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 331[M+H]+.
実施例４５−１
１−（４−｛［６−（トリアゾル−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝ピペリジン−１−イル）エタノン
Figure 0006311845
参考例５７−１で得られた化合物（１２．０ｍｇ）及び参考例２５−１で得られた化合物（１４．０ｍｇ）を用い、実施例１３−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（５．８６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.43 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.16 (m, 4 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.85 - 3.98 (m, 3 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 2 H) 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 302[M+H]+.
以下の実施例４５−２〜４５−６は、参考例５７、５８、又は６０で得られた化合物及び参考例２５−１で得られた化合物又は市販のアルコールを用いて、実施例４５−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４４−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４６−１
２−［４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）市販の（３−メチルスルホニルフェニル）メタノール（１００ｍｇ）を用い、参考例１２−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、メタンスルホン酸（３−メチルスルホニルフェニル）メチルを含む混合物を得た。得られた混合物は精製することなく次の工程に用いた。
（２）上記（１）で得られた化合物及び参考例５６−１で得られた化合物（４０ｍｇ）を用い、実施例２７−１−（１）に記載の方法に準じて合成を行い、２−［４−（ジフルオロメチル）−２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン（７０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（６３ｍｇ）のメタノール（２．００ｍＬ）懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．００ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム：メタノール＝９：１溶液で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 7.45 - 7.75 (m, 3 H) 7.83 - 7.87 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 2 H) 8.03 - 8.23 (m, 2 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 380[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 378[M-H]-.
以下の実施例４６−２〜４６−４は、参考例１−６又は５９で得られた化合物及び市販のアルコールを用いて、実施例４６−１に記載されている方法に準拠して合成した。それらの化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＭＳデータを表４５−１に示す。
Figure 0006311845
実施例４７−１
Ｎ−シクロプロピル−５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）参考例６１−１で得られた化合物（７０．２ｍｇ）及び市販のシクロプロピルアミン（１１．２ｍｇ）を用い、参考例４５−１−（３）に記載の方法に準じて合成を行い、１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（６１．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（２）で得られた化合物（６１．４ｍｇ）をギ酸（１．００ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をメタノールより再結晶し表題化合物（４４．４ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.57 (m, 2 H) 0.69 - 0.78 (m, 2 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 5.41 (s, 2 H) 7.67 - 7.76 (m, 2 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H) 8.46 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 413[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 411[M-H]-.
実施例４８−１
５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006311845
（１）氷冷下、参考例６１−１で得られた化合物（１５２ｍｇ）のクロロホルム（１．７７ｍＬ）溶液へＮ−メチルモルホリン（４６．７μＬ）及びクロロギ酸イソブチル（５５．６μＬ）を順次加え、同温度にて１時間撹拌した。この混合物に７ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（５０６μＬ）を加え、更に１．５時間撹拌した。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０．０ｍｇ）を加え、氷冷下３０分撹拌した後５０℃で１時間撹拌した。混合物を氷浴により冷却し、７ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（５０６μＬ）を加えた後、室温にて３０分撹拌した。混合物に水を加えクロロホルムで４回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターにより分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜酢酸エチルのみ）にて精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキサミド（９１．０ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４５．２ｍｇ）を用い、実施例４７−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（１０．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 5.39 (s, 2 H) 7.63 - 7.77 (m, 2 H) 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.03 - 8.18 (m, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 1 H) 8.42 - 8.52 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 373[M+H]+.
実施例４８−２
５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Figure 0006311845
（１）実施例４８−１−（１）で得られた化合物（４１．２ｍｇ）のクロロホルム（９６１μＬ）懸濁液へピリジン（３８．８μＬ）及び塩化ｐ−トルエンスルホン酸（３６．７ｍｇ）を加え、室温にて２時間、５０℃にて３時間撹拌した。ピリジン（３８．８μＬ）及び塩化ｐ−トルエンスルホン酸（３６．７ｍｇ）を追加し、５０℃にて２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間激しく撹拌した。静置し有機層を分離した後、水層をクロロホルムで２回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：飽和食塩水＝１：１混合液で洗浄し、フェーズセパレーターにより分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）にて精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボニトリル（３８．５ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３８．５ｍｇ）を用い、実施例４７−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、表題化合物（１５．２ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 7.66 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.44 - 8.54 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 355[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 353[M-H]-.
実施例４９−１
（５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノール
Figure 0006311845
実施例４９−２
２−［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］−５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン
Figure 0006311845
（１）参考例６１−１で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、参考例３２−１に記載の方法に準じて合成を行い、（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛５−［（３−メチルスルホニルフェニル）メトキシ］ピリジン−２−イル｝ピラゾル−４−イル）メタノール（５７．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５７．０ｍｇ）をギ酸（１．００ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール（１．００ｍＬ）に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（７０．９ｍｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を分取ＨＰＬＣ−ＭＳにて精製し、高極性成分として実施例４９−１（１．８０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 3.15 (s, 3 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 5.49 - 5.70 (m, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.49 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 360[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 358[M-H]-.
また、低極性成分として実施例４９−２（４．７３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 3.14 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 4.51 - 4.76 (m, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 7.49 - 7.89 (m, 5 H) 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.38 - 8.48 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 374[M+H]+.
実施例５０−１
イミノ−メチル−オキソ−（３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝フェニル）−λ＾｛６｝−スルファン（ラセミ体）
Figure 0006311845
（１）参考例６７で得られた化合物（９１．５ｍｇ）及び参考例１−１で得られた化合物（７０．７ｍｇ）を用い、参考例４６−１−（１）及び４６−１−（２）に記載の方法に準じて合成を行い、Ｎ−（｛メチル−［３−（｛６−［２−（オキサン−２−イル）ピラゾル−３−イル］ピリジン−３−イル｝オキシメチル）フェニル］−オキソ−λ＾｛６｝−スルファニリデン｝カルバミン酸エチル（１１４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１１４ｍｇ）のエタノール（１．６７ｍＬ）溶液へ、ナトリウムエトキシド（２．８ｍｏｌ／Ｌエタノール溶液、２８６μＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下１００℃で３０分撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈しクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターにより分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１６７μＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを用いて中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出した。得られた有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターにより分離した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１〜３：１７）により精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）中で加熱懸濁し、室温まで冷却した後ｎ−ヘキサン（２ｍＬ）を加え、沈殿をろ取し乾燥することで表題化合物を無色固体（５２．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.07 (s, 3 H) 4.24 (s, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 6.73 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.97 (m, 6 H) 8.05 (s, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 329[M+H]+.
実施例５０−２
イミノ−メチル−オキソ−（３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝フェニル）−λ＾｛６｝−スルファン（光学活性体、高極性）
Figure 0006311845
実施例５０−３
イミノ−メチル−オキソ−（３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシメチル｝フェニル）−λ＾｛６｝−スルファン（光学活性体、低極性）
Figure 0006311845
（１）実施例５０−１で得られたラセミ体化合物（４１．０ｍｇ）を、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより光学分割し、得られた化合物をエタノール／ヘキサンから固化することで、高極性な実施例５０−２（２０．５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 (d, J=0.8 Hz, 3 H) 4.26 (s, 1 H) 5.33 (s, 2 H) 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.51 - 7.97 (m, 6 H) 8.06 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 374[M+H]+.
キラルＨＰＬＣ分析保持時間：7.41min
また、低極性な実施例５０−３（１８．６ｍｇ）を無色固体として得た。
キラルＨＰＬＣ分析保持時間：4.69min
本発明の化合物の２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害作用を、以下の試験例１に記載した方法により測定した。
試験例１
（１）本発明の各化合物の、２０−ＨＥＴＥ産生酵素（ＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１）の阻害試験
ＣＹＰ４Ｆ２阻害試験ではヒトＣＹＰ４Ｆ２を発現させた大腸菌膜画分（１００μｇ／ｍＬ、ｐｒｏｔｅｉｎ）に、各化合物を含む反応液［最終濃度５０ｍＭ、ＫＰＯ4（ｐＨ７．４）、２．５μＭ、ルシフェリン誘導体及び１ｍＭ、ＮＡＤＰＨ］を添加後、ＣＹＰ４Ａ１１阻害試験ではヒトＣＹＰ４Ａ１１を発現させた大腸菌膜画分（１００μｇ／ｍＬ、ｐｒｏｔｅｉｎ）に、各化合物を含む反応液［最終濃度１００ｍＭ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、６０μＭ、ルシフェリン誘導体、１．３ｍＭ、ＮＡＤＰ+、３．３ｍＭ、Ｇｌｕｃｏｓｅ ６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、３．３ｍＭ、ＭｇＣｌ２及び０．４Ｕ／ｍＬ、Ｇｌｕｃｏｓｅ ６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ］を添加後、室温で６０分間静置し、酵素反応を行った。反応後にルシフェリン検出試薬を添加し、プレートリーダーを用いて発光値を測定した。その値を用いて２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害率（％）=［１−（Ａ−Ｂ）/（Ｃ−Ｂ）］＊１００
Ａ: 化合物添加時の発光値
Ｂ: 化合物及び酵素非添加時の発光値
Ｃ: 化合物非添加時の発光値
（２）結果
本発明の各化合物のＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１に対する阻害活性を以下の表４６−１〜４６−４に示す。
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
Figure 0006311845
（３）ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている化合物Ａ及び化合物Ｂの、２０−ＨＥＴＥ産生酵素（ＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１）の阻害試験
ＷＯ０３／０２２８２１にてヒト腎ミクロソームを使用した２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害活性が開示されている、下記化合物Ａ（実施例４０２）及び化合物Ｂ（実施例７５４）について、本試験例１に記載した方法により、ＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
なお、ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている化合物Ａ及び化合物Ｂは、以下である。
Figure 0006311845
（４）結果
化合物Ａ及び化合物ＢのＣＹＰ４Ｆ２及びＣＹＰ４Ａ１１に対する阻害活性を、以下の表４６−５に示す。
Figure 0006311845
また、本発明の化合物の２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を、以下の試験例２に記載した方法によっても測定した。
試験例２
（１）本発明の各化合物の、ヒト腎ミクロソームを使用した２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害試験
ヒト腎ミクロソーム（２５０μｇ／ｍＬ、ｐｒｏｔｅｉｎ）に、各化合物を含む反応液［最終濃度 １００ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）、２０μＭ、Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４ｍＭ、ＮＡＤＰＨ］を添加後、３７℃で４５分間静置し、２０−ＨＥＴＥ産生反応を行った。ギ酸を添加して反応を停止した後、９倍量のアセトニトリルを添加し、遠心（１０００ｒｐｍ、４℃、１０分）により除タンパクを行った。その後、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて２０−ＨＥＴＥのピーク面積値を測定し、その値を用いて２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害率（％）＝［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）］＊１００
Ａ： 化合物添加時の２０−ＨＥＴＥのピーク面積値／内部標準物質のピーク面積値
Ｂ： 化合物及びＮＡＤＰＨ非添加時の
２０−ＨＥＴＥのピーク面積値／内部標準物質のピーク面積値
Ｃ： 化合物非添加時の２０−ＨＥＴＥのピーク面積値／内部標準物質のピーク面積値
（２）結果
本発明の各化合物の２０−ＨＥＴＥ産生酵素に対する阻害活性を、以下の表４７−１に示す。
Figure 0006311845
（３）ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている化合物Ａ及び化合物Ｂの、ヒト腎ミクロソームを使用した２０−ＨＥＴＥ産生酵素の阻害試験
ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている、上記化合物Ａ及び化合物Ｂについて、本試験例２に記載した方法により、２０−ＨＥＴＥ産生酵素に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
（４）結果
化合物Ａ及び化合物Ｂの２０−ＨＥＴＥ産生酵素に対する阻害活性を、以下の表４７−２に示す。
Figure 0006311845
（５）ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている上記化合物Ａ及び化合物Ｂ、並びに本発明化合物の、２０−ＨＥＴＥ産生酵素に対する阻害活性の比較
上記化合物Ａ及び化合物Ｂに比べて、本発明化合物の実施例の６化合物（実施例１−１、実施例２４−１、実施例１−３１、実施例１−４０、実施例２５−４、及び実施例１４−７）は、２０−ＨＥＴＥ産生酵素に対して強い阻害活性を有している。
ここで、ＷＯ０３／０２２８２１にて開示されている、ヒト腎ミクロソームを使用した２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害試験と前述の試験例２について、以下説明する。
ＷＯ０３／０２２８２１に開示されている試験では、基質としてアラキドン酸の放射性標識体を用い、ラジオＨＰＬＣを使用して生成する２０−ＨＥＴＥの量を測定している。この時、基質であるアラキドン酸の濃度は０．０１μＭである。
一方、上述のように、試験例２では、２０−ＨＥＴＥ産生反応の基質として非放射性のアラキドン酸を用い、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して生成する２０−ＨＥＴＥの量を測定した。この時、基質であるアラキドン酸の濃度は２０μＭである。
さて、近年、ＩＣ５０値を算出する際の基質濃度はＫｍ値に設定することが推奨されている（Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｍａｎｕａｌ、Ｓｉｔｔａｍｐａｌａｍら（ＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ５３１９６／））。これに従って、前述の試験例２では、ヒト腎ミクロソームを用いてＫｍ値を算出し、算出したＫｍ値、２０μＭを基質であるアラキドン酸の濃度に設定した。
以上から、前述の試験例２の試験の条件は、現在の科学水準から鑑みるとＷＯ０３／０２２８２１に開示されている試験の条件と比較してより適切な条件であると考えられ、その試験の条件で算出されたＩＣ５０値はＷＯ０３／０２２８２１に開示の値よりも妥当であると考えられる。
本発明の化合物は優れた２０−ＨＥＴＥを産生する酵素を阻害する作用を有し、本発明により多発性嚢胞腎に由来する疾病等の予防又は治療に有効な医薬品を提供するが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims (16)

  1. 下記式［Ｉ’］
    Figure 0006311845
     ｛上記式［Ｉ’］中、
    下記式［III］で表される構造は、下記式群［IV］のいずれかの構造
    Figure 0006311845
    Figure 0006311845
     を示し；
    Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はシクロプロピルアミノカルボニルを示し；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
    Ｗは、単結合、Ｃ１-３アルカンジイル、又は式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し；
    環Ａは、
    (a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
    (c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
    (d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (e)ナフチル、
    (f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
    (g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
    (h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
    (j)キノキサリル、
    (k)下記式［II−１]で表される基［該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。］、
    (m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
    (n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
    (p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
    (r)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル、又は
    (s)硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該硫黄原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、１〜２個のオキソで置換されてもよい。）
    Figure 0006311845
     を示し；
    ここで、置換基群Ａ１１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
    (ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ２１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
    (ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
    (vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
    (vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
    (ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
    (xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
    (xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
    (xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
    (xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ２２は、
    (ｉ)ハロゲン原子及び
    (ii)Ｃ１-６アルキル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２１は、
    (ｉ)ヒドロキシ、
    (ii)カルバモイル、
    (iii)ウレイド、
    (iv)ハロゲン原子、
    (ｖ)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
    (vi)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (vii)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
    (viii)Ｃ１-６アルコキシ、
    (ix)アリールオキシ、
    (ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル、
    (xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
    (xii)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
    (xiii)アリールスルホニル、
    (xiv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xv)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
    (xvi)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
    (xvii)アリールカルボニルアミノ、
    (xviii)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
    (xix)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (xx)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (xxi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xxii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
    (xxiii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (xxiv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
    (xxv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２２は、
    (ｉ)ヒドロキシ、
    (ii)カルバモイル、
    (iii)ハロゲン原子、
    (iv)Ｃ１-６アルキル、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２３は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
    を示し；
    置換基群Ｂ２４は、
    (ｉ)オキソ、
    (ii)ハロゲン原子、
    (iii)Ｃ１-６アルキル、
    (iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２５は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
    (ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ３１は、
    (ｉ)アミノ、
    (ii)Ｃ１-６アルキル、
    (iii)ハロＣ１-６アルキル、
    (iv)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (ｖ)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ｂ３４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (vi)Ｃ１-６アルコキシ、
    (vii)ハロＣ１-６アルコキシ、
    (viii)Ｃ１-６アルキルスルファニル、
    (ix)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
    (ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
    (xiii)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、
    (xv)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ、及び
    (xvi)Ｓ−メチルスルホンイミドイル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ３２は、
    (ｉ)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ１-６アルキル、
    (iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
    (iv)Ｃ１-６アルコキシ
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ３２は、
    (ｉ)アリール
    を示し；
    置換基群Ｂ３４は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル、
    (ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
    (iii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、及び
    (iv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ３５は、
    (ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
    (ii)飽和のヘテロシクリル、及び
    (iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ４１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキル、
    (ii)ハロＣ１-６アルキル、
    (iii)トリアゾリル、
    (iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ５１は、
    (ｉ)ハロゲン原子及び
    (ii)Ｃ１-６アルキル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ６１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
    (ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
    からなる群
    を示す。｝
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 下記式［III］で表される構造が、下記式群［Ｖ］のいずれかの構造
    Figure 0006311845
    Figure 0006311845
     であり；
    Ｒ１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はメチルであり；
    Ｒ２が、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり；
    Ｒ３が、水素原子又はメチルであり；
    Ｒ４が、水素原子であり；
    Ｗが、Ｃ１-２アルカンジイルであり；
    環Ａが、
    (a)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (b)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）、
    (c)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１”から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (d)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、１個のハロゲン原子及び２個のＣ１-６アルキルで置換されている。）、又は
    (e)酸素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル
    であり；
    ここで、
    置換基群Ａ２１”は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１”から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
    (ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
    (iii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
    (iv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (ｖ)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (vi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
    (vii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
    (viii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
    (ix)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２１”は、
    (ｉ)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
    (iii)アリールオキシ、
    (iv)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
    (ｖ)アリールカルボニルアミノ、
    (vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、アリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
    (vii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２５は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
    (ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ３１”は、
    (ｉ)ハロＣ１-６アルキル、
    (ii)ハロＣ１-６アルコキシ、
    (iii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
    (iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５”から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (ｖ)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、及び
    (vi)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ３５”は、
    (ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル及び
    (ii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ４１”は、
    (ｉ)ハロＣ１-６アルキル及び
    (ii)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）
    からなる群
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 下記式［III］で表される構造が、下記式［VI］の構造
    Figure 0006311845
    Figure 0006311845
     である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 環Ａが、窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１”から選ばれる１個の基で置換されている。）
    である、請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 環Ａが、フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１”から選ばれる１個の基で置換され、１個のハロゲン原子でさらに置換されてもよい。）
    である、請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 下記式［Ｉ］
    Figure 0006311845
     ｛上記式［Ｉ］中、
    Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素原子、フッ素原子、又はメチルを示し；
    Ｗは、単結合、Ｃ１-３アルカンジイル、又は式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を示し；
    環Ａは、
    (a)Ｃ４-６シクロアルキル（該Ｃ４-６シクロアルキルは、置換基群Ａ１１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (b)窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４から６員の飽和のヘテロシクリルは、置換基群Ａ２１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ２２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
    (c)フェニル（該フェニルは、置換基群Ａ３１から選ばれる１個の基で置換され、置換基群Ａ３２から選ばれる１個の基でさらに置換されてもよい。）、
    (d)ピリジル（該ピリジルは、置換基群Ａ４１から選ばれる１個の基で置換されている。）、
    (e)ナフチル、
    (f)２，３−ジヒドロベンゾフラン（該２，３−ジヒドロベンゾフランは、置換基群Ａ５１から選ばれる１から３個の基で置換されてもよい。）、
    (g)２Ｈ−クロメニル（該２Ｈ−クロメニルは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
    (h)キノリル（該キノリルは、１個のＣ１-６アルコキシで置換されてもよい。）、
    (j)キノキサリル、
    (k)下記式［II−１]で表される基［該式［II−１]で表される基は、１個のＣ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、置換基Ｂ６１から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）で置換されている。］、
    (m)下記式［II−２]で表される基（該式［II−２]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、
    (n)下記式［II−３]で表される基（該式［II−３]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）、又は
    (p)下記式［II−４]で表される基（該式［II−４]で表される基は、１個のＣ１-６アルキルカルボニルで置換されている。）
    Figure 0006311845
     を示し；
    ここで、置換基群Ａ１１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
    (ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ２１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル（該Ｃ１-６アルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２１から選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。）、
    (ii)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニル（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルは、置換基群Ｂ２２から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (iii)アリールカルボニル（該アリールカルボニルは、置換基群Ｂ２３から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (iv)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、置換基群Ｂ２４から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (ｖ)ヘテロアリールカルボニル［該ヘテロアリールカルボニルは、Ｃ１-６アルキル（該Ｃ１-６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。］、
    (vi)Ｃ１-６アルコキシカルボニル、
    (vii)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (viii)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (ix)Ｃ３-８シクロアルキルアミノカルボニル、
    (ｘ)Ｃ３-８シクロアルキル（Ｃ１-６アルキル）アミノカルボニル、
    (xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ１-６アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。）、
    (xii)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
    (xiii)飽和のヘテロシクリルスルホニル（該飽和のヘテロシクリルスルホニルは、置換基群Ｂ２５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、及び
    (xiv)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ２２は、
    (ｉ)ハロゲン原子及び
    (ii)Ｃ１-６アルキル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２１は、
    (ｉ)ヒドロキシ、
    (ii)カルバモイル、
    (iii)ウレイド、
    (iv)ハロゲン原子、
    (ｖ)Ｃ３-８シクロアルキル（該Ｃ３-８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、
    (vi)飽和のヘテロシクリル（該飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）、
    (vii)ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のオキソで置換されてもよい。）、
    (viii)Ｃ１-６アルコキシ、
    (ix)アリールオキシ、
    (ｘ)飽和のヘテロシクリルカルボニル、
    (xi)Ｃ１-６アルキルスルホニル、
    (xii)ハロＣ１-６アルキルスルホニル、
    (xiii)アリールスルホニル、
    (xiv)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノのＣ１-６アルキルは、ヒドロキシ及び飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xv)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
    (xvi)Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルキルカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルキルは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）、
    (xvii)アリールカルボニルアミノ、
    (xviii)飽和のヘテロシクリルカルボニルアミノ、
    (xix)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (xx)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル、
    (xxi)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノのＣ１-６アルコキシは、Ｃ１-６アルコキシ及びアリールからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xxii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ、
    (xxiii)Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノ（該Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルアミノのＣ３-８シクロアルコキシは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (xxiv)モノＣ１-６アルキルアミノカルボニルアミノ、及び
    (xxv)ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２２は、
    (ｉ)ヒドロキシ、
    (ii)カルバモイル、
    (iii)ハロゲン原子、
    (iv)Ｃ１-６アルキル、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２３は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルコキシ（該Ｃ１-６アルコキシは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）
    を示し；
    置換基群Ｂ２４は、
    (ｉ)オキソ、
    (ii)ハロゲン原子、
    (iii)Ｃ１-６アルキル、
    (iv)Ｃ１-６アルキルカルボニル、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルコキシカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ２５は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニル及び
    (ii)Ｃ１-６アルコキシカルボニル（該Ｃ１-６アルコキシカルボニルは、１個のアリールで置換されてもよい。）
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ３１は、
    (ｉ)アミノ、
    (ii)Ｃ１-６アルキル、
    (iii)ハロＣ１-６アルキル、
    (iv)Ｃ２-６アルケニル（該Ｃ２-６アルケニルは、置換基群Ｂ３２から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (ｖ)Ｃ１-６アルコキシ、
    (vi)ハロＣ１-６アルコキシ、
    (vii)Ｃ１-６アルキルスルファニル、
    (viii)ハロＣ１-６アルキルスルファニル、
    (ix)飽和のヘテロシクリルカルボニル（該飽和のヘテロシクリルカルボニルは、１〜２個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (ｘ)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、置換基群Ｂ３５から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
    (xi)Ｃ３-８シクロアルキルスルホニル、
    (xii)アリールスルホニル（該アリールスルホニルは、１個のＣ１-６アルキルで置換されてもよい。）、
    (xiii)ジＣ１-６アルキルアミノスルホニル、及び
    (xiv)Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ３２は、
    (ｉ)ハロゲン原子、
    (ii)Ｃ１-６アルキル、
    (iii)ハロＣ１-６アルキル、及び
    (iv)Ｃ１-６アルコキシ
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ３２は、
    (ｉ)アリール
    を示し；
    置換基群Ｂ３５は、
    (ｉ)Ｃ３-８シクロアルキル、
    (ii)飽和のヘテロシクリル、及び
    (iii)飽和のヘテロシクリルカルボニル
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ４１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキル、
    (ii)ハロＣ１-６アルキル、
    (iii)トリアゾリル、
    (iv)Ｃ１-６アルキルスルホニル（該Ｃ１-６アルキルスルホニルは、１個のＣ３-８シクロアルキルで置換されてもよい。）、及び
    (ｖ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ
    からなる群を示し；
    置換基群Ａ５１は、
    (ｉ)ハロゲン原子及び
    (ii)Ｃ１-６アルキル
    からなる群を示し；
    置換基群Ｂ６１は、
    (ｉ)Ｃ１-６アルキルカルボニルアミノ及び
    (ii)Ｃ１-６アルキルカルボニル（Ｃ１-６アルキル）アミノ
    からなる群を示す。｝
    で表される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１、４、５、又は６に記載の、以下に示すいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  8. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  9. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  10. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  11. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  12. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  13. 請求項１、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Figure 0006311845
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  15. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する２０−ＨＥＴＥ産生酵素阻害剤。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多発性嚢胞腎の予防又は改善剤。
JP2017538000A 2016-02-15 2017-02-14 アゾールで置換されたピリジン化合物 Expired - Fee Related JP6311845B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016025878 2016-02-15
JP2016025878 2016-02-15
PCT/JP2017/005388 WO2017141927A1 (ja) 2016-02-15 2017-02-14 アゾールで置換されたピリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2017141927A1 JPWO2017141927A1 (ja) 2018-03-01
JP6311845B2 true JP6311845B2 (ja) 2018-04-18

Family

ID=59625084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017538000A Expired - Fee Related JP6311845B2 (ja) 2016-02-15 2017-02-14 アゾールで置換されたピリジン化合物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20210040062A1 (ja)
EP (1) EP3418276A4 (ja)
JP (1) JP6311845B2 (ja)
KR (1) KR20180109871A (ja)
CN (1) CN108602796A (ja)
AU (1) AU2017220454A1 (ja)
BR (1) BR112018015760A2 (ja)
CA (1) CA3012976A1 (ja)
HK (1) HK1256022A1 (ja)
IL (1) IL260776B (ja)
MX (1) MX377024B (ja)
PH (1) PH12018501627A1 (ja)
RU (1) RU2730498C2 (ja)
SG (1) SG11201806354SA (ja)
TW (1) TW201741294A (ja)
WO (1) WO2017141927A1 (ja)
ZA (1) ZA201805210B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020500177A (ja) * 2016-11-14 2020-01-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ３，４−ビピリジルピラゾール誘導体、およびその製造方法およびその医療応用
CN110914254A (zh) * 2017-08-10 2020-03-24 大正制药株式会社 唑类取代的吡啶化合物
WO2019225920A1 (ko) * 2018-05-23 2019-11-28 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 3/7/8/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물 tac5 시리즈
KR102234399B1 (ko) 2018-05-23 2021-04-05 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 3/7/8/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물 tac5 시리즈
WO2020162612A1 (ja) * 2019-02-08 2020-08-13 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたピリジン化合物
EP4219454B1 (en) * 2022-01-28 2025-11-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Highly efficient process for the preparation of 4-fluoro-1h-pyrazole or salts thereof
CN120271573A (zh) * 2024-04-08 2025-07-08 北京双鹤润创科技有限公司 杂环芳基或杂芳基-杂芳基衍生物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2411418C (en) * 2000-06-15 2010-01-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxyformamidine derivatives and medicines containing the same
WO2003022821A1 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle derivative having 20-hete-producing enzyme inhibitory activity
JP2004262890A (ja) * 2003-03-04 2004-09-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
DK2774925T3 (en) * 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017220454A1 (en) 2018-08-09
SG11201806354SA (en) 2018-08-30
ZA201805210B (en) 2019-10-30
RU2018132726A (ru) 2020-03-17
CN108602796A (zh) 2018-09-28
CA3012976A1 (en) 2017-08-24
KR20180109871A (ko) 2018-10-08
TW201741294A (zh) 2017-12-01
US20210040062A1 (en) 2021-02-11
EP3418276A4 (en) 2019-07-31
JPWO2017141927A1 (ja) 2018-03-01
MX377024B (es) 2025-03-07
PH12018501627A1 (en) 2019-06-03
HK1256022A1 (zh) 2019-09-13
EP3418276A1 (en) 2018-12-26
RU2018132726A3 (ja) 2020-04-09
WO2017141927A1 (ja) 2017-08-24
RU2730498C2 (ru) 2020-08-24
BR112018015760A2 (pt) 2019-01-02
MX2018009302A (es) 2019-03-28
IL260776B (en) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6311845B2 (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物
JP5921572B2 (ja) 加齢性黄斑変性症（ａｍｄ）の処置に有用なインドール化合物またはそのアナログ
JP7249950B2 (ja) ヘテロ環化合物
JP2019089841A (ja) Ｍｅｋインヒビターおよびその使用方法
CA2903394A1 (en) Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2297112A1 (en) Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
JP2023529867A (ja) 線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼの阻害剤
TW201716405A (zh) 蕈毒鹼ｍ２受體之正向異位調節劑
US9605000B2 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as SSTR antagonists
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
JPH04243878A (ja) １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート
JP2019034932A (ja) アゾールで置換されたピリジン化合物を有効成分として含有する医薬
MX2011004903A (es) Pirrolidinas.
JP6258508B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
WO2023235305A2 (en) Sulfonyl cyclic derivatives, and compositions and methods thereof
AU2014259534B2 (en) Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (AMD)
JP2007112789A (ja) 複素環化合物およびその用途
HK1214245A1 (zh) 作为cb2受体激动剂的嘌呤衍生物
HK1143587A (en) Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
HK1191938A1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170718

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170726

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180220

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180305

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6311845

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees