TW202140499A

TW202140499A - 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑

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Publication number: TW202140499A
Application number: TW110103705A
Authority: TW
Inventors: 拉摩特洋; 娜梨納多迪克; 奧勒林特普; 愛里西斯狄尼絲; 珍瑪莉布魯斯柯; 卡姆里奇莫拉德達伍比; 帕斯卡安卓瑞尼班德瑞特
Original assignee: 法商腫瘤設計公司
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-02-01
Publication date: 2021-11-01
Also published as: CN115698020A; BR112022014925B1; WO2021152165A1; JP2023516551A; IL295196B2; JP7713461B2; EP4097110A1; MX2022009285A; BR112022014925A2; US20230126352A1; AR124556A1; IL295196B1; BR112022014925A8; CN115698020B; UA129879C2; KR20230005117A; IL295196A; UY39061A; CA3168814A1; AU2021214866A1

Abstract

本發明係關於巨環化合物及含有該等化合物之組成物，其等起激酶抑制劑的作用，尤其是起RIP2-激酶及/或其突變體之抑制劑的作用，其等用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。此外，本發明提供使用該等化合物（例如作為藥品或診斷劑）之方法。

Description

巨環RIP2-激酶抑制劑

蛋白質激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程之結構上相關的酵素之大型家族。已展示其等在大部分細胞功能中為關鍵調節子，該等細胞功能包括增殖、細胞代謝、細胞存活、凋亡、DNA破壞修復、細胞移動性……已指出由蛋白質磷酸化之控制缺陷引起之不受控信號傳導與許多疾病相關，該等疾病包括例如癌症、發炎、過敏、免疫疾病、CNS病症、血管生成……

在蛋白質激酶家族當中，一個特別實例為受體相互作用之絲胺酸/蘇胺酸激酶，包括RIP2。受體相互作用之蛋白質2（Receptor-Interacting Protein 2，RIP2）亦稱為含Card之Ice相關激酶（Card-Containing Ice-Associated Kinase，CARDIAK）、C端凋亡蛋白酶募集域3（C-terminal CAspase-Recruitment Domain 3，CARD3）、受體相互作用之蛋白質激酶2（Receptor-Interacting Protein Kinase 2，RIPK2）或Rip樣相互作用Clarp激酶（Rip-Like Interacting Clarp Kinase，RICK）。RIP2激酶由經由中間（intermediate，IM）區連接之N端激酶域及C端凋亡蛋白酶募集域（CARD）構成（Chin等人，Curr. Med. Chem.2005 4 1:35-42）。RIP2激酶之CARD域介導與其他含CARD蛋白質（諸如核苷酸寡聚域蛋白質NOD1及NOD2）之相互作用（Inohara等人，J. Biol. Chem.2000 36:27823-31，及Girardin等人，EMBO Rep.2001 2:736-742）。NOD1及NOD2為藉由特定細菌肽聚糖模體活化且在先天性免疫監督中起重要作用之細胞質受體。在胞內細菌暴露後，NOD1或NOD2隨即結合於蛋白質激酶RIP2以協調核因子κB（nuclear factor κ B，NF-κB）介導之細胞介素反應。一旦與NOD1/2結合，RIP2在Tyr 474（Y474）上進行自磷酸化，且起分子骨架的作用以將涉及NF-κB及MAPK活化之其他激酶（TAK1、lKKβ結合起來（Strober等人，Nat. Rev. Immunol.2006 1:9-20）。

NOD1/2與RIP2均為NF-κB調控基因，且因而，其活化引起其中NOD1/2:RIP2之活化刺激進一步活化及進一步發炎之正反饋迴路。另外，NOD1/2及RIP2表現藉由多種發炎介體，包括腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）及干擾素（Interferon，IFN）刺激。除NF-κB路徑活化之外，NOD1/2:RIP2複合物刺激自體吞噬、殺菌活性、II類MHC呈現及有絲分裂原活化蛋白質激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）活化。總體而言，此路徑調節先天性免疫系統以幫助調整適應性免疫反應，從而根除討厭的病原體。

RlP2依賴性信號傳導之調節異常已與自體發炎性疾病相關聯。具有功能損失型NOD2對偶基因之患者易於罹患克羅恩氏病（Crohn's disease），一種胃腸道發炎性病症（Lesage等人，Am. J. Hum. Genet.2002 70:845-857，及Yamamoto等人，Microbes & Infections2009 12:912-918）。數組研究表明，NOD2/RIPK2路徑參與IBD之發病機制（Negroni等人，Inflamm. Bowel. Dis.2009 8:1145-1154；Stronati等人，Digestive and Liver Disease2010 12:848-853；Haile等人，J. Med. Chem.2019 14:6482-6494；Chen等人，J. Pathol.2020 250 2:170-182）。Negroni首次展示來自CD患者之結腸活體組織切片中之NOD2及RIPK兩者之上調（Negroni等人，Inflamm. Bowel Dis.2009 8:1145-1154）。Stronati在UC小兒群體中證實了此發現。有趣的是，除RIPK2及NOD2上調及後續細胞介素增加，此組亦提出HD5及HD6上調（兩種人類防禦素，起上皮先天性免疫系統之主要組分的作用）可能歸因於NOD2/RIPK2（Stronati等人，Digestive and Liver Disease2010 12:848-853）。最後，Haile等人展示選擇性RIPK2抑制劑可自UC/CD患者之活體組織切片阻斷自發促炎性細胞介素分泌。此結果強調UC/CD患者之黏膜中RIPK2活化引起此等活體組織切片之促炎性狀態（Haile等人，J. Med. Chem.2019 14:6482-6494）。此外，Chen等人研究具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum/F. nucleatum ）與潰瘍性結腸炎之間的關係，使得對RIK2在上皮損傷方面之作用有了新的認識。在此論文中，作者得出結論，具核梭桿菌經由NOD2靶向CARD3以在活體內活化IL-17F/NF-κB路徑。因此，具核梭桿菌協調涉及CARD3及IL-17F之分子網路以控制UC過程（Chen等人，J. Pathol.2020 250 2:170-182）。IBD之另一病因稱為免疫介導性結腸炎（immune mediated colitis，IMC）。IMC為免疫檢查點抑制（immune-checkpoint inhibition，ICI）之副作用。所有免疫檢查點抑制劑（抗CTLA-4、抗PD-1及抗PD-L1）均有發生免疫相關不良事件之風險。IMC之發病率範圍介於0.3%至7%且在ICI之第2次或第3次劑量之後5週至10週出現（Som等人，World J. Clin. Cases2019 4:405-418）。當前治療為口服皮質類固醇（輕度至中度階段）及針對嚴重級別之全身性皮質類固醇。然而，約一半IMC患者具有皮質類固醇難治性結腸炎。於是，抗TNFα抑制劑治療為一種選項。RIPK2抑制可為一種具有新作用機制之額外治療選項。

Viera等人（Vieira等人，J. Immunol.2012 10:5116-5122）在其指出NOD2/RIPK2在實驗關節炎發展方面之作用時首先描述了另一適應症。

Franca等人（Franca等人，Scand. J. Rheumatol.2016 45:8-12）在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者上證實了此等發現。其展示NOD2/RIPK2路徑在RA患者之免疫細胞中上調，表明RIPK2抑制在此群體中可為有益的。

功能獲得型NOD2突變在基因上與其他發炎性疾病有關，諸如布勞氏症候群（Blau Syndrome）/早發型類肉瘤病（Early Onset Sarcoidosis，EOS），一種由眼色素層炎、皮炎及關節炎表徵之小兒肉芽腫病（Miceli-Richard等人，Nature Genetics2001 29:19-20，及Becker等人，Curr. Rheum. Reports2005 7:427-433）。罹患過敏性鼻炎及異位性皮膚炎之年輕患者的廣泛基因分型突顯出克羅恩氏病之常見NOD2多形現象（Kabesh等人，J. Allergy Clin. Immunol.2003 4:813-7）可能為所觀測到之針對皮膚組織之過度免疫反應的主要原因。

NOD1中之突變與氣喘（Hysi等人，Hum. Mol. Genet.2005 14:935-941）及早發型及腸外發炎性腸病（McGovern等人，Hum. Mol. Genet.2005 14:1245-1250）相關。基因及功能性研究亦已表明RlP2依賴性信號傳導在多種其他肉芽腫病症，諸如類肉瘤病（Wiken等人，J. Clin. Immunol.2009 29:78-89）及韋格納氏肉芽腫（Wegner's Granulomatosis）（Uehara等人，Diag. Path.2009 4:23）中之作用。

代謝症候群，一種與肥胖及超重密切相關之病變，由慢性發炎引起且其特徵為高血壓、高血糖症及脂肪分解功能異常。在罹患代謝症候群之患者中觀測到免疫系統經由NOD1路徑之活化（Zhou等人，Obesity2015 7:1394-1400）。突顯RIPK2抑制劑對脂肪分解之影響的最新功能性研究表明RIP2依賴性信號傳導在血糖代謝障礙及脂肪異常方面之作用（Duggan等人，Scientific reports2017 7:1578）。

在心肥大（一種複雜及多因素病理）方面，發炎展示為疾病之重要標誌，尤其經由NF-kB信號傳導之活化（Yang等人，PLoS One2012 8:e40196）。對肥大心臟小鼠模型之RIPK2基因剔除研究表明在調控發炎及後續組織纖維化及肥大方面之作用（Zhao等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.2017 2:1151-1158）。

除免疫發炎性疾病之外，RIPK2調節亦描述於若干癌症中。在三陰性乳癌（triple negative breast cancer，TNBC）中，RIPK2高表現與較糟無進展存活期（Singel等人，reast Cancer Res.2014 16:R28)以及較糟總存活期（Jaafar等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.2018 1:115-121）相關。在第一研究中，作者展示RIPK2阻斷基因表現增加多烯紫杉醇（docetaxel ）敏感性且減少腫瘤及肺癌轉移。另一組研究乳癌患者染色體8上之新癌症基因盒（Inaki等人，Genome Research2014 24: 1559）。其發現RIPK2與其他測試致癌基因（諸如MYC）共擴增。在2016年，Mertins等人為了找到除HER2之外的可成藥激酶，研究TNBC活體組織切片。結果表明，RIPK2在基底樣及魯米那B型乳癌（luminal B breast cancer）活體組織切片中過度磷酸化，表明此路徑可在此等類型之TNBC中活化（Mertins等人，Nature2016 7605:55-62）。

近年來，磷酸基RIPK2含量以及NF-kB活性展示在發炎性乳癌之活體組織切片中升高（Zare等人，Cancers2018 10:184）。使用34頭頸部鱗狀細胞癌細胞株，Wu等人展示RIPK2阻斷基因表現致使細胞死亡，指示蛋白質對細胞存活起主要作用（Wu等人，Mol. Cell. Proteomics2011 10: 1-14）。然而，其他人主張RIPK2藉由調節TRAF3及活化NF-kB路徑及p38信號傳導而促進神經膠質瘤細胞生長（Cai等人，Oncology Reports2018 39:2915-2923）。

綜合而言，此等數據強有力地支持RIPK2抑制劑在腫瘤學領域之研發。在2017年，Maloney等人描述RIPK2在骨肉瘤侵襲中之新作用，展示吉非替尼（Gefitinib）經由RIPK2抑制預防肺部癌轉移進展（Maloney等人，J. Am. Col. Surg.2017 4(S1):S150）。此外，Liu等人發現非典型NF-κB在非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）中起關鍵作用（Liu等人，Cell. Biochem. Biophys.2015 72 3:681-5）。最終，使用三維淋巴內皮細胞管形成，Gambino等人鑑別出RIPK2為參與淋巴血管重塑之激酶，一種癌症之轉移擴散之關鍵因素（Gambino等人，Assay Drug. Dev. Technol.2017 15 1:30-43）。

功能損失型多形現象與功能獲得型突變均引起發炎性疾病之事實可能因為NOD2使NOD2之可能功能充當可變電阻器以幫助維持正常免疫穩態。發炎性信號傳導路徑之間的協調之缺乏影響發炎性病症之發展，且NOD1/2:RIP2活化平衡對此協調而言為重要的。克羅恩氏病及類肉瘤病之治療當前依賴於廣泛的非特定免疫抑制（例如皮質類固醇）或特定細胞介素抑制（例如抗TNF療法），成本及副作用巨大。然而，治療遠非理想，因為並非所有試劑均同等有效，疾病在長期內發生，且並非所有試劑在相同患者中保持有效。RIP2 Y474自體磷酸化事件已展示為有效NOD2信號傳導所需，且在最常見功能損失型克羅恩氏病相關NOD2對偶基因存在下不發生。此自體磷酸化藉由非高度選擇性激酶抑制劑（吉非替尼及埃羅替尼（Erlotinib））抑制，表明RIP2之酪胺酸激酶活性可特異性地在發炎性疾病之治療中靶向（Tigno-Aranjuez等人，Genes Dev2010 1:2666-77）。報告有關吉非替尼或埃羅替尼治療有效清除牛皮癬或減少關節炎症狀或與代謝症候群相關之胰島素抗性第2型糖尿病的若干臨床案例（Brooks, The Oncologist2013 1:e3-e5）。在慢性發炎性腸病之小鼠建立模型中，小分子SB203580對RIP2活性之抑制有效減輕所誘發之結腸炎（Hollenbach等人，JBC,2005 , 280: 14981-8）。然而，此等小分子無一者主要且選擇性地靶向RIP2。因此，本發明之一個目標為提供一種有效、選擇性、小分子的RlP2激酶活性抑制劑，其可尤其阻斷RlP2依賴性促炎性信號傳導，且從而在藉由增加及/或失調的RlP2激酶活性表徵的自體發炎性疾病中提供治療效益。

吾人現已發現，根據本發明之巨環化合物醫藥學上可接受之組成物適用於治療發炎性病症，尤其克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、氣喘、胰島素抗性第2型糖尿病、肥胖症代謝症候群、心肥大、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、布勞氏症候群、肉芽腫性發炎，尤其白塞氏症（Behçet's disease）、免疫介導性結腸炎、多發性硬化症及與RIP2激酶活性相關之疾病（亦即RIP2-激酶相關疾病）。吾人之根據本發明之巨環化合物及醫藥學上可接受之組成物亦適用於腫瘤學領域，尤其治療乳癌（包括發炎性乳癌）、頭頸癌、及神經膠質瘤。

在先前公開之專利申請案WO2016/042087中揭示一系列具有奈莫耳濃度RIPK2抑制之巨環吡唑并嘧啶，其藉由生物化學檢定確定。該系列之代表性實施例為兩個實施例O4及O11。

吾人已意外地發現本文所述之巨環化合物之若干結構修飾之特殊組合，諸如引入吡咯啶部分上之取代及藉由X1=O-C_1-6 烷基及X2=-NH-C_1-6 烷基置換X1=-NH-C_1-6 烷基及X2=O-C_1-6 烷基（X1及X2係指專利WO2016/042087中所述之馬庫西式I），其引起關鍵可開發性及安全參數（諸如人類蛋白質結合、人類微粒體代謝穩定性及hERG通道抑制）之大幅改善。更詳細地，如WO2016/042087之一些代表性化合物與本發明化合物之間的比較表中所描繪（參見實驗部分結尾），本發明中所述之化合物顯示改良之人類蛋白質結合自由部分（檢定A）、較高代謝穩定性（檢定B）、及較低hERG抑制負擔（檢定C）。在過去15年，血漿蛋白質結合、代謝穩定性、及hERG負擔已被認為是除效能及特異性以外最佳化之關鍵可開發性參數（Towards Drugs of the Future , IOS Press,2009 , 9:53-74）。舉例而言，hERG與心臟毒性之關聯性被認為是欲解決的關鍵可開發性參數，如Danker等人所公佈（Danker等人，Front. Pharmacol.2014 , 5:203）。

因此，在第一方面，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，

I 其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代；該等-炔基中之每一者可選地經一個選自-C_1-6 烷基、及-CH₂ -O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-NC(O)R_c R_c _' 、-NC(O)OR_c 、-NHS(O₂ )R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-C_1-6 烷基、及-C_3-5 環烷基之取代基取代； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O、N及S之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₂ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至6員飽和雜環；其中該等Het₂ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

替代地，在第一方面，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，

I 其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代；該等-炔基中之每一者可選地經一個選自-C_1-6 烷基、及-CH₂ -O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-NC(O)R_c R_c _' 、-NC(O)OR_c 、-NHS(O₂ )R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-C_1-6 烷基、及-C_3-5 環烷基之取代基取代； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O、N及S之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₂ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至6員飽和雜環；其中該等Het₂ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。在另一特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在又一特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、及-O-C_1-3 烷基之取代基取代； R₂ 係選自-H及-鹵基； R₁₀ 為-H； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係-H； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； Het₁ 係具有1至3個選自O及N之雜原子的5員芳族雜環，其中該Het₁ 可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在一更特定實施方式中，本發明提供選自本文所揭示之表格中之任一者。

在另一特定實施方式中，在本發明之化合物中，帶有R₈ 取代基之碳原子可呈S組態。

在另一特定實施方式中，在本發明化合物中，帶有R₅ 取代基之碳原子可呈R組態。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明之化合物。

在另一方面，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用作藥品。

在一特定實施方式中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。該RIP2-激酶相關疾病可尤其為發炎性病症，尤其係選自包含以下者之清單：克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、氣喘、胰島素抗性第2型糖尿病、肥胖症代謝症候群、心肥大、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、布勞氏症候群、肉芽腫性發炎、白塞氏症、免疫介導性結腸炎、及多發性硬化症。替代地，該RIP2-激酶相關疾病可為癌症，更特別係選自乳癌（包括發炎性乳癌）、頭頸癌、及神經膠質瘤。

此外，本發明提供根據本發明之化合物或組成物的用途，其適合於抑制激酶之活性，尤其是RIP2激酶之活性；或診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。

最終，本發明提供一種用於預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。

現將進一步描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同方面。除非清楚指示為相反者，否則如此定義之各方面可與任何其他方面組合。特定言之，任何指示為較佳或有利之特徵可與任何其他指示為較佳或有利之特徵組合。

除非上下文另外指定，否則星號在本文中用以指示所描繪之單價或二價基團與其所相關及基團形成其一部分之結構的連接點。

如上文已經提及，在第一方面，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，

I 其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代；該等-炔基中之每一者可選地經一個選自-C_1-6 烷基、及-CH₂ -O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-NC(O)R_c R_c _' 、-NC(O)OR_c 、-NHS(O₂ )R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-C_1-6 烷基、及-C_3-5 環烷基之取代基取代； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O、N及S之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₂ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至6員飽和雜環；其中該等Het₂ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在本文所揭示的實施方式中之任一者中，R₆ 可替代地選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代；在此情況下，Het₄ 不存在。

本身或作為另一取代基之一部分的術語「烷基（alkyl）」係指完全飽和烴基。一般而言，本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈且可如本文中指示經取代。當在本文中在碳原子之後使用下標時，下標係指所命名之基團可含有之碳原子數目。因此，例如，C_1-6 烷基意謂一至六個碳原子之烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體（例如正丁基、異丁基及三級丁基）；戊基及其異構體、己基及其異構體。C₁ -C₆ 烷基包括所有具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構體（例如正丁基、異丁基及三級丁基）；戊基及其異構體、己基及其異構體。

術語「可選地經取代之烷基（optionally substituted alkyl）」係指在任何可用附接點可選地經一或多個取代基（例如1至3個取代基，例如1、2或3個取代基或1至2個取代基）取代之烷基。此類取代基之非限制性實例包括-D、-鹵基、-OH、一級及二級醯胺、-O-C_1-6 烷基、雜芳基、芳基、環烷基、雜環基及其類似基團。

除非另外指示，否則如本文所用，術語「烯基（alkenyl）」意謂含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈、環狀或分支鏈烴基。烯基之實例包括乙烯基、E-丙烯基及Z-丙烯基、異丙烯基、E-丁烯基及Z-丁烯基、E-異丁烯基及Z-異丁烯基、E-戊烯基及Z-戊烯基、E-己烯基及Z-己烯基、E,E-己二烯基、E,Z-己二烯基、Z,E-己二烯基、Z,Z-己二烯基及類似基團。可選地經取代之烯基係指可選地具有一或多個選自如上文針對經取代烷基所定義之彼等取代基之取代基（例如1、2、3或4）的烯基。

除非另外指示，否則如本文所用，術語「炔基（alkynyl）」意謂含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、E-丙炔基及Z-丙炔基、異喹啉基、E-丁炔基及Z-丁炔基、E-異丁炔基及Z-異丁炔基、E-戊炔基及Z-戊炔基、E, Z-己炔基及其類似基團。可選地經取代之炔基係指可選地具有一或多個選自上文針對經取代烷基所定義之彼等取代基之取代基（例如1、2、3或4個）的炔基。

本身或作為另一取代基之一部分的術語「環烷基（cycloalkyl）」為環狀烷基，換言之，具有環狀結構之單價飽和或不飽和烴基。環烷基包括具有環狀結構之所有飽和或部分飽和（含有1或2個雙鍵）烴基。環烷基可在環中包含3個或更多個碳原子且一般根據本發明包含3至6個原子。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己烷。

在如所定義之烷基為二價時，亦即具有兩個用於附接於兩個其他基團之單鍵，其稱為「伸烷基（alkylene）」。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、甲基亞甲基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、五亞甲基及六亞甲基。

一般而言，本發明之伸烷基較佳包含與其烷基對應物相同數目之碳原子。在存在伸烷基或伸環烷基二基之情況下，可經由共同碳原子或不同碳原子連接於其形成一部分之分子結構。為說明此，應用本發明之星號命名法，C₃ 伸烷基可為例如*-CH₂ CH₂ CH₂ -*、*-CH(-CH₂ CH₃ )-*或*-CH₂ CH(-CH₃ )-*。

如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的術語「雜環（heterocycle）」係指在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子之芳族、非芳族、完全飽和或部分不飽和環狀基團（例如3員至6員單環系統或8-10員雙環）。含有雜原子之雜環基的各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子。可選地經取代之雜環係指可選地具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基（例如1至4個取代基，或例如1、2、3或4個）的雜環。

例示性非芳族雜環基包括哌啶基、氮雜環丁烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異

唑啉基、

唑啶基、異

唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、丁二醯亞胺基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、4H-喹

基、4aH-咔唑基、2-側氧基哌

基、哌

基、高哌

基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、哌喃基、二氫-2H-哌喃基、4H-哌喃基、3,4-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁烷基、3-二氧戊環基、1,3-二氧雜環己烷基、2,5-二氧雜咪唑啶基、2,2,4-哌啶酮基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮雜卓基、吲哚啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸、1,3-二氧戊環基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧雜環己烷基、6H-1,2,5-噻二

基、2H-1,5,2-二噻

基、2H-

辛因基（oxocinyl）、1H-吡口巾基、四氫-1,1-二側氧基噻吩基、N-甲醯基哌

基及嗎啉基；尤其吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、二氧戊環基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌

基、噻唑啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基。

7-10員雜環基亦意欲包括螺環基團，其為兩個環經由單個原子連接之雙環化合物，諸如螺[4.5]癸烷，其為由環己烷環及環戊烷環組成之螺環接化合物。其他實例包括氧雜螺[3.3]庚烷，其為由C₄ 環烷基及氧雜環丁烷環組成之螺環接化合物。

如本文所用，術語「芳基（aryl）」係指具有5-10個原子之多元不飽和芳族烴基。芳基亦意欲包括本文中列舉之碳環系統的經部分氫化之衍生物。芳基之非限制性實例包含苯基、聯苯基、伸聯苯基、1-萘基或2-萘基、1-茚基、2-茚基或3-茚基、1-苊基、2-苊基、3-苊基、4-苊基或5-苊基（acenaphtylenyl）、1-并環戊二烯基或2-并環戊二烯基、4-二氫茚基或5-二氫茚基、5-四氫萘基、6-四氫萘基、7-四氫萘基或8-四氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基及1-芘基、2-芘基、3-芘基、4-芘基或5-芘基；尤其為苯基。

芳環可可選地經一或多個取代基取代。「可選地經取代之芳基（optionally substituted aryl）」係指在任何可用附接點可選地具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基（例如1至5個取代基，例如1、2、3或4個）的芳基。

在芳基中之碳原子經雜原子置換之情況下，所得環在本文中稱為雜芳環，替代地，此類環結構亦稱為芳族雜環。

如本文所用，單獨或作為另一基團之一部分的術語「雜芳基（heteroaryl）」或「芳族雜環（aromatic heterocycle）」係指（但不限於）5至10個碳原子芳環，其中一或多個碳原子可經氧、氮或硫原子置換。此類雜芳基之非限制性實例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、

唑基、異

唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、

二唑基、噻二唑基、四唑基、

三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、噠

基、

基、二氧雜環己烯基、噻

基、三

基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩[3,2-b]呋喃基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚

基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并

唑基、1,2-苯并異

唑基、2,1-苯并異

唑基、1,3-苯并噻唑基、苯并三唑基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、喹啉基、異喹啉基、

啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基。

「可選地經取代之雜芳基（optionally substituted heteroaryl）」係指可選地具有一或多個選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基的取代基（例如1至4個取代基，例如1、2、3或4個）的芳基。

作為基團或基團之一部分的術語「鹵基（halo）」或「鹵素（halogen）」為氟基、氯基、溴基或碘基以及其任何適合之同位素之通稱。

如本文所用，術語「側氧基（oxo）」係指基團=O。

如本文所用，術語「烷氧基（alkoxy）」或「烷基氧基（alkyloxy）」係指具有式-OR^b 之基團，其中R^b 為烷基。較佳地，烷氧基為C₁ -C₁₀ 烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₄ 烷氧基。適合烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基及己氧基。當烷氧基中之氧原子經硫取代時，所得基團稱為硫代烷氧基。「鹵烷氧基（haloalkoxy）」為其中烷基中之一或多個氫原子經鹵素取代的烷氧基。

當本發明中使用術語「經取代（substituted）」時，其均意謂指示在使用「經取代」之表述中指示的原子上之一或多個氫經來自所指示基團之選擇置換，其條件為不超出所指示之原子的正常價數且取代產生化學穩定之化合物，亦即足夠穩固以在自反應混合物分離至適用純度之後繼續存在且調配成治療劑及/或診斷劑的化合物。

在基團可可選地經取代之情況下，此類基團可經取代一或多次，且較佳一次、兩次或三次。取代基可選自如上文針對經取代之烷基所定義之彼等取代基。

如本文所用，諸如「烷基、芳基或環烷基，各可選地經取代（alkyl, aryl, or cycloalkyl, each being optionally substituted with）」或「烷基、芳基或環烷基，可選地經取代（alkyl, aryl, or cycloalkyl, optionally substituted with）」之術語係指可選地經取代之烷基、可選地經取代之芳基及可選地經取代之環烷基。

更一般而言，自上文，所屬技術領域中具有通常知識者應清楚本發明之化合物可呈不同異構體及/或互變異構體之形式存在，包括但不限於幾何異構體、構形異構體、E/Z-異構體、立體化學異構體（亦即對映異構體及非對映異構體）及對應於相同取代基存在於本發明之化合物中存在之環的不同位置上的異構體。所有此類可能異構體、互變異構體及其混合物包括在本發明之範圍內。

另外，本發明包括經同位素標記之化合物及鹽，其與式（I）化合物一致，但一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中最常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入至式（I）化合物中之同位素之實例為氫、碳、氮、氟之同位素，諸如² H（氘）、³ H、¹¹ C、¹³ N、¹⁴ C、¹⁵ O及¹⁸ F。此類經同位素標記之式（I）化合物適用於藥物及/或受質組織分佈檢定。舉例而言，² H（氘）在很好地定位於化學結構上時，特別適用於降低代謝，因此改善動物及人類中氘化類似物之藥物動力學概況（Uttamsingh等人，CTP-656 1期研究結果）。舉例而言，¹¹ C及¹⁸ F同位素特別適用於正電子發射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）。PET適用作可以平移方式應用於臨床前及臨床環境中的診斷或治療追蹤工具。其亦應用於化合物之PK測定，包括生物分佈。同位素標記之式（I）化合物可一般藉由進行以下揭示之程序，藉由用同位素標記試劑取代容易獲得之非同位素標記試劑來製備。

當本發明中使用術語「本發明之化合物（compounds of the invention）」或類似術語時，其意謂包括通式I之化合物及其任何子組。此術語亦指表1中所描繪之化合物、其衍生物、N -氧化物、鹽、溶劑合物、水合物、立體異構形式、外消旋混合物、互變異構形式、光學異構體、類似物以及其四級銨化氮類似物。該等化合物之N -氧化物形式意謂包含其中一個或若干個氮原子氧化成所謂N -氧化物之化合物。

除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個指示物。舉例來說，「化合物（a compound）」意謂一種化合物或超過一種化合物。

上述術語及本說明書中所用之其他術語為所屬技術領域中具有通常知識者非常瞭解。

在特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物；其中以下者中之一或多者適用： R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代；該等-炔基中之每一者可選地經一個選自-C_1-6 烷基、及-CH₂ -O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-NC(O)R_c R_c _' 、-NC(O)OR_c 、-NHS(O₂ )R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-C_1-6 烷基、及-C_3-5 環烷基之取代基取代； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O、N及S之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₂ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至6員飽和雜環；其中該等Het₂ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在另一特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環； Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在又一特定實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、及-O-C_1-3 烷基之取代基取代； R₂ 係選自-H及-鹵基； R₁₀ 為-H； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係-H； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； Het₁ 係具有1至3個選自O及N之雜原子的5員芳族雜環，其中該Het₁ 可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在又一實施方式中，本發明提供一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，其中以下者中之一或多者適用： R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、及-O-C_1-3 烷基之取代基取代； R₂ 係選自-H及-鹵基； R₁₀ 為-H； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係-H； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； Het₁ 係具有1至3個選自O及N之雜原子的5員芳族雜環，其中該Het₁ 可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。

在一更特定實施方式中，本發明提供一種選自本文所揭示之表格中之任一者的化合物。

本發明之化合物可根據下文中實施例中提供之反應流程製備，但所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解此等僅僅例示本發明且本發明之化合物可藉由有機化學技術領域中具有通常知識者常用之若干標準合成方法任一者製備。

在另一方面，本發明提供一種根據本發明之化合物或組成物，其用作人類或獸醫藥品。

在一特定實施方式中，本發明提供根據本發明之化合物或組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。

該RIP2-激酶相關疾病可尤其為發炎性病症，尤其克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、氣喘、胰島素抗性第2型糖尿病、肥胖症代謝症候群、心肥大、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、布勞氏症候群、肉芽腫性發炎、白塞氏症、免疫介導性結腸炎、及多發性硬化症。

替代地，該RIP2-激酶相關疾病可為癌症，更特別係選自乳癌（包括發炎性乳癌）、頭頸癌、及神經膠質瘤。

最終，本發明提供一種用於預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病之方法；該方法包含向有需要之個體投予根據本發明之化合物或組成物。治療之方法

式（I）或（Ia）化合物為其立體異構體、互變異構體、外消旋、代謝物、前藥或前驅藥、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，為RIP2激酶活性之抑制劑，且因此被認為在診斷、預防及/或治療發炎性病症或癌症中具有潛在用途。

如本文所用，術語「發炎性病症（inflammatory disorder）」或「發炎性疾病（inflammatory disease）」可指由以下者表徵之病症或疾病：免疫系統異常活化，致使或引起若干急性及慢性病狀之發病機制，包括例如克羅恩氏病、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、類風濕性關節炎、氣喘、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、布勞氏症候群、肉芽腫性發炎，尤其白塞氏症、多發性硬化症及胰島素抗性第2型糖尿病。發炎性疾病可包括其中對組織破壞、細胞損傷、抗原、感染性疾病及/或一些未知病因起反應的狀態。發炎症狀可包括但不限於細胞浸潤及組織腫脹。

如本文所用，術語「癌症（cancer）」可指特徵為異常細胞生長、可能侵襲或擴散至身體不同部位之病症或疾病；諸如乳癌（包括發炎性乳癌）、頭頸癌、及神經膠質瘤。

在本發明中，尤其較佳為式I化合物或其任何子組，其在針對下文描述之RIP2的抑制檢定中，以低於10 μM、較佳低於1 μM、最佳低於100 nM之IC₅₀ 值抑制激酶活性。

該抑制可在試管內及/或活體內實現，且當在活體內實現時，較佳以選擇性方式實現，如上所定義。

如本文所用，術語「RIP2激酶介導之病狀（RIP2 kinase-mediated condition）」或「疾病（disease）」意謂其中已知RIP2激酶及/或其突變體起作用之任何疾病或其他不利病狀。術語「RIP2激酶介導之病症」或「疾病」亦意謂藉由用RIP2激酶抑制劑治療緩解之彼等疾病或病狀。因此，本發明之另一實施方式係關於治療其中已知RIP2激酶起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。

對於醫藥用途，本發明化合物可用作自由酸或自由鹼，及/或以醫藥學上可接受之酸加成鹽及/或鹼加成鹽形式（例如用無毒有機或無機酸或鹼獲得）使用，以水合物、溶劑合物及/或複合物形式使用。如本文所用且除非另有說明，否則術語「溶劑合物（solvate）」包括可藉由本發明之化合物與適合無機溶劑（例如水合物）或有機溶劑，諸如（但不限於）醇、酮、酯及其類似物形成之任何組合。

根據本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽，亦即呈水、油可溶性或分散性產物形式，包括例如自無機或有機酸或鹼形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。

一般而言，對於醫藥用途，本發明之化合物可調配為包含至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及/或佐劑及可選地選用之一或多種其他醫藥學上活性化合物的醫藥製劑或醫藥組成物。

作為非限制性實例，此類調配物可呈適合於經口投予、非經腸投予（諸如藉由靜脈內、肌肉內或皮下注射或靜脈內輸注）、藉由吸入、藉由皮膚貼片、藉由植入物、藉由栓劑等投予的形式。此類適合投予形式（其可為固體、半固體或液體，視投予方式而定）以及用於其製備之方法及載劑、稀釋劑及賦形劑將為所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解。

此類製劑之一些較佳但非限制性實例包括錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑、軟膏、乳膏、洗劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、滴眼劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑（其通常在使用之前復原），以用於以快速推注形式投予及/或用於連續投予，其可與本身適用於此類調配物之載劑、賦形劑及稀釋劑一起調配。調配物可可選地含有其他醫藥學上活性之物質（其可能會或可能不會引起與本發明化合物之協同作用）及醫藥調配物中常用之其他物質。組成物亦可經調配從而提供其中所含之活性化合物的快速、持續或延時釋放。

對於局部投予，化合物宜呈噴霧、軟膏或經皮貼片之形式或用於局部、經皮及/或皮內投予之另一適合形式使用。組成物

式（1）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在向個體投予之前調配成醫藥組成物。根據一個方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式（1）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。根據另一方面，本發明提供一種製備醫藥組成物之方法，其包含將式（1）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之賦形劑摻和。

醫藥組成物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型提供。此類單位可含有例如0.1 mg、0.5 mg或1 mg至50 mg、100 mg、200 mg、250 mg、500 mg、750 mg或1 g本發明化合物，視待治療之疾病、投予途徑及個體之年齡、體重及病狀而定，或醫藥組成物可以含有每單位劑量之預定量活性成分的單位劑型提供。在其他實施方式中，單位劑量組成物為含有如本文中所描述之日劑量或亞劑量或其適當分數之活性成分的彼等單位劑量組成物。此外，此類醫藥組成物可藉由所屬技術領域中具有通常知識者熟知之方法中之任一種製備。

式（1）化合物之治療有效量將視多種因素而定，包括例如預定接受者之年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度、調配物之性質及投予途徑，且將最終根據伴隨處方藥物酌情處理。然而，用於治療本發明中所描述之疾病的式（1）化合物之治療有效量一般將在每天每千克接受者體重0.1至100 mg範圍內，且更通常在每天每千克體重1至10 mg範圍內。因此，對於70 kg成年哺乳動物而言，每天實際量通常為70至700 mg，且此量可以每天單次劑量或每天多次亞劑量，諸如每天兩次、三次、四次、五次或六次劑量給與。或給藥可間歇地進行，諸如每隔一天一次、一週一次或一個月一次。醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物等之治療有效量可確定為治療有效量之式（1）化合物本身之一部分。據設想，類似劑量將適合於治療上文所提及之其他疾病。

本發明之醫藥組成物可含有一或多種式（1）化合物或其醫藥學上可接受之該等化合物。在一些實施方式中，醫藥組成物可含有超過一種本發明化合物。舉例而言，在一些實施方式中，醫藥組成物可含有兩種或更多種式（1）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此外，醫藥組成物可可選地進一步包含一或多種額外活性醫藥成分（active pharmaceutical ingredient，APl）。

如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑（pharmaceutically acceptable excipient）」意謂賦予醫藥組成物形狀或稠度所涉及的醫藥學上可接受之物質、組成物或媒劑。各賦形劑可在共混時與醫藥組成物之其他成分相容，以便避免在向個體投予時將實質上降低本發明化合物之功效的相互作用及將產生並非醫藥學上可接受之醫藥組成物的相互作用。

本發明現將藉助於以下合成及生物實施例說明，該等實施例不以任何方式限制本發明之範圍。縮寫

本文中採用以下縮寫： Ph=苯基 Ac=乙酸鹽 Bn=苯甲基 t-Bu=三級丁基 n-Bu=線性丁基 Me=甲基 Et=乙基 Pr=丙基 iPr=異丙基 Bu=丁基 TMS=三甲基矽基 TBS=三級丁基二甲基矽基 THF=四氫呋喃 DMF=二甲基甲醯胺 AA=乙酸 TFA=三氟乙酸 i-Pr₂ NEt或DIPEA=二異丙基乙胺 TEA=三乙胺 DMAP=4-二甲胺基吡啶 Pd/C=鈀/炭 KOH=氫氧化鉀 NaOH=氫氧化鈉 LiOH=氫氧化鋰 Ar=氬氣 N₂ =氮 EDC=3-乙基-3'-(二甲胺基)丙基-碳二亞胺鹽酸鹽（或1-[(3-(二甲基)胺基)丙基])-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)） HOBT=1-羥基苯并三唑水合物 DIC=1,3-二丙基碳二亞胺 BOP=六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻 PyBOP=六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三吡咯啶鏻 HATU=3-氧化1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓六氟磷酸鹽 LiHMDS=雙(三甲基矽基)胺基鋰 LAH=氫化鋰鋁 Boc=三級丁氧基羰基 Cbz=羧基苯甲基 LDA=二異丙基胺基鋰 NBS=N-溴琥珀醯亞胺 ACN=乙腈 min=分鐘 h或hr=小時 L=公升 mL=毫升 μL=微升 g=公克 mg=毫克 mol=莫耳 mmol=毫莫耳 meq=毫當量 rt=室溫 RT=滯留時間 sat或sat'd=飽和 AQ=水溶液 TLC=薄層層析法 HPLC=高效液相層析 LC/MS=高效液相層析/質譜法 MS或Mass Spec=質譜法 NMR=核磁共振 mp=熔點實施例

本發明化合物可藉由有機化學技術領域中具有通常知識者可利用之許多方法合成（Maffrand, J.P.等人，Heterocycles , 16(1):35-37 (1981)）。下文描述用於製備本發明化合物之通用合成流程。此等流程係說明性的且不意欲限制所屬技術領域中具有通常知識者可用於製備本文所揭示之化合物的可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於所屬技術領域中具有通常知識者會是明顯的。另外，合成中之各個步驟可以交替次序進行以得到一或多種所要化合物。通用流程：

如本文前所指示，本發明一般提供根據式I之化合物，

（I）

藉由通用流程中所述之方法製備的本發明化合物之實例在下文闡述之中間物及實施例部分中給出。同手性實例之製備可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之技術來進行。舉例而言，同手性化合物可藉由手性相製備型HPLC或製備型SFC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知得到對映異構性增濃產物之方法來製備。此等方法包括但不限於將手性助劑官能基併入用以控制轉化之非對映選擇性的外消旋中間物中，從而在手性助劑裂解後提供對映體增濃產物。

本發明化合物可以有機合成技術領域中具有通常知識者熟知之多種方法製備。本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如所屬技術領域中具有通常知識者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於以下所描述之方法。反應在適合於所採用之試劑及物質且適用於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。有機合成技術領域中具有通常知識者應理解，分子上存在之官能團應與所提出之轉化相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟順序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。

亦應認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應性官能基的保護基。一個向經培訓實施者描述多種替代方案之權威說明為Greene等人（Protective Groups in Organic Synthesis , 第4版, Wiley-Interscience (2006)）。

具有式（I）之本發明化合物可藉由以下流程中所說明之方法製備。

如流程1a中所示，化合物P1a （可商購）可使用氧化銀或氫化鈉進行烷基化反應，得到化合物P1b 。預期化合物P1c 可藉由在還原劑（諸如LAH、硼氫化鈉或BH₃ .SMe₂ ）存在下還原酸或酯部分獲得。流程1a

如流程1b中所示，化合物P1a （可商購）可在弱鹼（諸如咪唑）存在下進行矽烷化反應，得到化合物P2a 。醚P2b 可藉由與醛或酮在BiBr₃ 及三乙基矽烷存在下反應來獲得。在Pd/C存在下之依序氫化、在硼氫化物試劑存在下之Boc保護及酯還原可得到預期化合物P2e 。流程1b

如流程1c中所示，化合物P1a （可商購）可在TMSOTf存在下進行反應，得到烯醇化物P3b 。環丙烷化可在二乙基鋅存在下實現，獲得P3c 。可藉由在鈀/炭存在下對Cbz進行依序去保護，接著進行Boc₂ O反應來實現2步轉保護，獲得P3e 。在硼氫化物試劑存在下最終還原可得到預期化合物P3f 。流程1c

如流程1d中所示，化合物P1a （可商購）可在硼烷試劑（諸如BH₃ .SMe₂ ）存在下進行還原反應，得到化合物P4a 。一級醇可在TBDPSCl存在下受保護，接著進行戴斯-馬丁氧化（Dess-Martin oxidation），得到酮P4c 。可藉由維蒂希反應（Wittig reaction），接著進行氫化還原雙鍵來獲得烯醇化物P4d 。預期化合物P4f 可藉由對矽基進行去保護（例如在含氟試劑存在下）而獲得。流程1d

如流程1e中所示，化合物P1b 可在強鹼（諸如LDA）存在下進行烷基化反應，得到化合物P2a 。在硼氫化鈉存在下還原酯部分可得到預期化合物P2b 。流程1e

如流程1f中所示，化合物P1c 可在斯溫條件（Swern condition）下進行氧化，隨後經受強烷基化劑（諸如溴化烷基鎂），得到吡咯啶P4b 。流程1f

如流程2a中所示，化合物S1a 可在胺基-吡唑S1b 存在下進行環化反應。中間物S1c可依序用氧氯化磷，接著N-溴琥珀醯亞胺處理，得到中間物S1e 。芳族親核取代可在氨存在下實現，得到化合物S1f 。骨架S1g 係藉由在亞硝酸異戊酯存在下進行重氮化反應，接著在一鍋式反應中消除來獲得。流程2a

如流程2b中所示，化合物S1g 可在N-溴琥珀醯亞胺存在下經歷溴化，得到化合物S2a 。預期化合物S2b 可藉由用醇化鈉使骨架烷基化來獲得。流程2b

如流程2c中所示，化合物S1g 可在N-溴琥珀醯亞胺存在下經歷溴化，得到化合物S3a 。預期化合物S3b 可藉由用醇化鈉使骨架烷基化來獲得。流程2c

如流程2d中所示，化合物S4a 可在MeOH及乙醯氯存在下進行酯化，接著在強鹼存在下與甲酸乙酯反應。將中間物S4c 轉化成烯醇酯S4d 。後續環化反應可在胺基-吡唑S1b 存在下實現。中間物S4e 可依序用氧氯化磷，隨後N-溴琥珀醯亞胺處理，得到預期化合物S4g 。流程2d

如流程3a中所示，化合物A1a 可進行宮浦硼基化反應（Miyaura borylation reaction），得到A1b 。流程3a

如流程3b中所示，化合物A1a 可在烷基鹵存在下進行烷基化，得到中間物A2a 。苯胺A2b 可藉由宮浦硼基化反應獲得。流程3b

如流程3c中所示，化合物A3a 可進行三級丁氧基羰基化（Bocylation），接著進行薗頭反應（Sonogashira），獲得中間物A3c 。溴化物可使用強酸（諸如HCl）轉化為自由苯胺A3d ，其可進行宮浦硼基化反應，得到A3e 。流程3c

如流程3d中所示，化合物A4a 可進行三級丁氧基羰基化，接著進行Boc去保護（純化製程），得到中間物A4c 。化合物A4d 可藉由宮浦硼基化反應獲得。流程3d

如流程3e中所示，化合物A5a 可進行銅催化之交叉偶合反應，接著進行硝基還原（例如使用鐵及氯化銨），得到中間物A5c 。化合物A5d 可藉由宮浦硼基化反應獲得。流程3e

如流程3f中所示，化合物A6a 可進行銅催化之交叉偶合反應，接著進行宮浦硼基化反應，得到酉朋酸鹽（boronate）A6c 。流程3f

如流程3g中所示，化合物A5a 可進行銅催化之交叉偶合反應，接著進行Boc水解，得到酉朋酸鹽A6c 。肼衍生物可轉化成吡唑A7c 。中間物可在強酸存在下去羧基化，隨後在存在下使用鐵及氯化銨使硝基還原，得到A7e 。酉朋酸鹽A7f 可藉由宮浦硼基化反應獲得。流程3g

如流程3h中所示，化合物A8a 可進行酯化，接著進行宮浦硼基化反應，得到酉朋酸鹽A8c 。流程3h

如流程3i中所示，化合物A3a 可進行鈴木偶合，隨後藉由TBDPS進行矽烷化保護，獲得中間物A9c 。可使用強酸（例如HCl）將化合物轉化成自由苯胺，接著進行宮浦硼基化反應，得到酉朋酸鹽A9d 。流程3i

如流程3j中所示，化合物A10a 可進行庫爾提斯反應（Curtius reaction），接著進行鈴木偶合，獲得中間物A10c 。可使用強酸（例如HCl）將化合物轉化成自由苯胺，接著進行宮浦硼基化反應，得到酉朋酸鹽A10e 。流程3j

如流程1中所示，產生諸如P1c 或P2b 之中間物的化合物1a 可藉由與1b 反應進行芳族親核取代。由其對應溴苯基藉由硼基化製備之酉朋酸酯（boronic ester）1d 可藉由過渡金屬催化之交叉偶合引入，得到1e 。對苯胺進行依序硝基苯磺醯基保護、其烷基化及對Boc基團去保護可得到胺1h 。可使用芬克爾斯坦條件（Finkelstein condition）進行巨環化，得到1i ，其可隨後在碘存在下進行氧化，得到1j 。硝基苯磺醯基去保護可提供最終化合物1k 。流程1：

如流程2中所示，含有R₁ =OBn之化合物1j 可在TFA及苯甲醚存在下去保護，得到酚2a 。對硝基苯磺醯基進行之適當且依序的烷基化及去保護，提供最終化合物2c 。流程2

如流程3中所示，酚2a 可轉化成三氟甲磺酸鹽3a 。醯基部分藉由過渡金屬催化之交叉偶合引入，得到3b 。隨後對硝基苯磺醯基進行後續去保護，得到最終化合物3c 。流程3

如流程4中所示，最終化合物4b 可藉由對硝基苯磺醯基進行依序去保護，接著藉由在甲醇及鹼存在下自化合物1j 移除矽基部分來獲得。流程4

如流程5中所示，含有R₆ =OBn之化合物1j 可在TFA及苯甲醚存在下進行對苯甲基部分之去保護，得到酚5a 。在三氟甲磺酸鹽在三氟甲磺酸酐及吡啶存在下形成之後，飽和雜環藉由過渡金屬催化之交叉偶合引入，得到化合物5c 。硝基苯磺醯基在硫酚存在下移除，得到最終化合物5d 。流程5

如流程6中所示，含有R₁ =COOMe之化合物1j 可進行水解，得到化合物6a 。在鹼存在下皂化成化合物6b 之後，進行肽偶合可得到最終化合物6c 。流程6

如流程7中所示，化合物6b 可在硼烷二甲硫存在下進行還原，得到最終化合物7a 。流程7

如流程8中所示，化合物7a 可在亞硫醯氯存在下進行氯化，得到化合物8a 。藉由醇化物之烷基化獲得最終化合物8b 。流程8

如流程9中所示，含有R₅ =OCH₂ CH₂ OBn之化合物1k 可在鈀/炭存在下進行氫化，得到最終化合物9a 。流程9

如流程10中所示，化合物1k 可進行醯化反應，得到最終化合物10a 。流程10

如流程11中所示，化合物1k 可進行烷基化反應，得到最終化合物11a 。流程11

如流程12中所示，可在羥胺存在下將化合物1j 轉化成化合物12a 。雜環之形成係在原甲酸三乙酯存在下實現，得到12b 。對硝基苯磺醯基進行去保護，得到最終化合物12c 。流程12

如流程13中所示，化合物1a 可藉由與1b 反應進行芳族親核取代，得到13a 。可藉由對縮醛部分依序去保護、用Boc基團保護胺以及進行維蒂希反應來獲得烯烴13d 。酉朋酸酯1d 可藉由過渡金屬催化之交叉偶合引入，得到13e 。對苯胺進行依序硝基苯磺醯基保護、其烷基化及對Boc基團去保護，得到胺13i 。使用芬克爾斯坦條件進行巨環化，得到13j ，隨後在碘存在下氧化，得到13k 。對硝基苯磺醯基去保護提供最終化合物13l 。流程13

如流程14中所示，化合物1i 可進行對硝基苯磺醯基之去保護，接著在碘存在下氧化且最終還原結構中存在之額外碘，得到最終化合物14c 。流程14：

如流程15中所示，在銥催化劑存在下，化合物1k 可進行額外碘（由於在碘存在下氧化而存在於結構中）之還原，得到最終化合物15a 。流程15

如流程16中所示，化合物1k 可在酉朋酸酯存在下進行鈴木偶合，得到最終化合物16a 。流程16

如流程17中所示，化合物16b 可在烷基鹵存在下進行烷基化，接著使用硫衍生物（例如甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護，得到最終化合物17b 。流程17

如流程18中所示，化合物5a 可在烷基鹵及弱鹼（例如碳酸銫）存在下進行烷基化，隨後使用硫衍生物（例如甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護，得到最終化合物18b 。流程18

如流程19中所示，化合物1k 可在TBAF存在下進行去保護，諸如矽基TBDPS移除，得到最終化合物19a 。流程19

如流程20中所示，化合物2a 可使用硫衍生物（例如甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護，得到最終化合物20a 。流程20

如流程21中所示，化合物1k 可在基於銥之催化劑存在下進行去鹵，得到最終化合物21a 。流程21

如流程22中所示，化合物1j 可在氫氧化鈉存在下進行水解，接著使用二甲氧基-N,N-二甲基甲胺經歷亞胺形成，緊接著在羥基胺存在下進行環化，得到中間物22c 。最終化合物22d 可藉由使用硫衍生物（例如4-甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護來獲得。流程22

如流程23中所示，可使用硫衍生物（例如4-甲基苯硫酚）使化合物3a 經歷硝基苯磺醯基去保護，接著進行過渡金屬催化之交叉偶合（諸如施蒂勒偶合（Stille coupling）），得到最終化合物23b 。流程23

如流程24中所示，化合物3a 可使用含氟試劑（例如TBAF）進行矽基去保護，接著使用烷基鹵及疊氮化鈉進行點擊反應，得到中間物24b 。最終化合物24c 可藉由使用硫衍生物（例如4-甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護來獲得。流程24

如流程25中所示，化合物16b 可藉由與烷基鹵及TBAB反應而經歷醚形成，得到最終化合物25a 。流程25

如流程26中所示，化合物16b 可進行過渡金屬催化之交叉偶合（諸如薗頭偶合），接著在醇中在弱鹼（諸如碳酸鉀）存在下進行炔烴去保護，得到最終化合物26b 。流程2

如流程27中所示，化合物1c 可使用強酸（諸如HCl）進行胺去保護，接著在烷基鹵存在下烷基化以獲得中間物27b 。酯部分可在還原劑（諸如硼氫化鈉/氯化鈣）存在下還原成一級醇27c ，接著可引入保護基（諸如TBDMS），獲得中間物27d 。接著使化合物參與鈴木偶合，接著引入硝基苯磺醯基保護基且進行醇去保護（在矽基保護基之情況下使用TBAF），獲得27g 。可藉由光延反應進行巨環化，接著在碘存在下氧化及使用硫衍生物（例如4-甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護，得到最終化合物27j 。流程27

如流程28中所示，化合物5a 可在弱鹼（例如碳酸鉀）存在下使用烷基鹵進行烷基化，隨後使用硫衍生物（例如4-甲基苯硫酚）進行硝基苯磺醯基去保護，得到中間物28b 。最終化合物28c 可藉由醇去保護獲得（例如，在THP保護基之情況下，對甲苯磺酸）。流程28

A. 化合物之物理化學特性

藉由正相或逆相層析進行中間物及最終產物之純化。除非另外指明，否則使用預填充之SiO2濾筒用己烷及EtOAc或DCM及MeOH之梯度洗提進行正相層析。逆相製備型HPLC使用由Gilson UNIPOINT軟體操作之吉爾遜半製備型HPLC系統（Gilson semi-preparative HPLC system）進行。

純化方法 PA ：在室溫下，以20.0 mL/min之恆定流動速率在Phenomenex Luna管柱（100 mm長×21.2 mm內徑；5 μm粒子）上進行純化。梯度洗提以20分鐘內32%（25 mM NH4HCO3水溶液）/68%（乙腈-甲醇1:1）至4%（25 mM NH4HCO3水溶液）/96%（乙腈-甲醇1:1）進行。UV偵測器設定成226 nm，其對應於對化合物觀測到最大吸光度之波長。

純化方法 PB ：在室溫下，以30 mL/min之流動速率在Phenomenex Gemini C18管柱（100 mm長×30 mm內徑；5 μm粒度）上進行純化。梯度洗提以20分鐘內70%（水+25 mM碳酸氫銨）/5%（乙腈-甲醇50%混合物）至27%（水+25 mM碳酸氫銨）/73%（乙腈-甲醇50%混合物）進行；此後，梯度洗提以2分鐘內27%（水+25 mM碳酸氫銨）/73%（乙腈-甲醇50%混合物）至0%（水+25 mM碳酸氫銨）/100%（乙腈-甲醇50%混合物））進行；將所得組成物保持5 min；在2 min內0%（水+25 mM碳酸氫銨）/100%（乙腈-甲醇50%混合物）至95%（水+25 mM碳酸氫銨）/5%（乙腈-甲醇50%混合物），將所得組成物保持5分鐘。標準注射體積為8 mL。對於UV偵測器將獲取設定成254 nm。

除非另外說明，否則藉由LCMS或逆相分析型HPLC進行對最終產物之分析。LCMS 方法 A （ MA ）

使用以下洗提梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水（溶劑A）及0.1%甲酸/乙腈（溶劑B）洗提之X-Select CSH C18 XP管柱（2.5 μm 30×4.6 mm內徑）上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH⁺ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到（M-H）-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀（掃描200-900uma）上記錄質譜（mass spectra，MS）。LCMS 方法 B （ MB ）

使用以下洗提梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%氨/水（溶劑A）及0.1%氨/乙腈（溶劑B）洗提之X-Select CSH C18 XP管柱（2.5 μm，30×4.6 mm內徑）上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH⁺ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到（M-H）-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀（掃描200-900uma）上記錄質譜（MS）。LCMS 方法 C （ MC ）

使用以下洗提梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用(NH4)2CO3水溶液2g/L於水中（溶劑A）及乙腈（溶劑B）洗提之X-Select CSH C18 XP管柱（2.5 μm 30×4.6 mm內徑）上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到MH⁺ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到（M-H）-分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀（掃描200-900uma）上記錄質譜（MS）。LCMS 方法 D （ MD ）

除通用程序LCMS之外：在35℃下，在YMC pack ODS-AQ C18管柱（50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒子）上以2.6 mL/min之流動速率進行分析。以4.80分鐘內95%（水+0.1%甲酸）/5%乙腈至5%（水+0.1%甲酸）/95%乙腈進行梯度洗提，接著最終移動相組成物再保持1.00 min。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。LCMS 方法 E （ ME ）

除通用程序LCMS之外：在35℃下，在Phenomenex Kinetex C18管柱（50 mm長×2.1 mm內徑；2.6 μm粒子）上以0.7 mL/min之流動速率進行分析。以4.80分鐘內95%（50 mM乙酸銨/水）/5%乙腈至5%（50 mM乙酸銨/水）/95%乙腈進行梯度洗提，接著最終移動相組成物再保持1.00 min。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。LCMS 方法 F （ MF ）

在25℃下，在Phenomenex GEMINI C18管柱（100 mm長×4.6 mm內徑；5 μm粒子）上以3.014 mL/min之流動速率進行分析。梯度洗提按以下者進行：在0.30 min內，95%（65 mM乙酸銨/水+乙腈（90:10））/5%乙腈；在4.26 min內，前述組成物至100%乙腈；將前述組成物保持0.60 min，且隨後在1.02 min內將其變為95%（65 mM乙酸銨/水+乙腈（90:10））/5%乙腈；將最終移動相組成物再保持0.57 min。標準注射體積為3 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成200-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1000 m/z。LCMS 方法 G （ MG ）除通用程序LCMS之外：在35℃下，在YMC pack ODS-AQ C18管柱（50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒度）上以2.6 mL/min之流動速率進行分析。使用Agilent 1260以4.8 min內95%（水+0.1%甲酸）/5%乙腈至5%（水+0.1%甲酸）/95%乙腈進行梯度洗提；將所得組成物保持1.0 min；在0.2 min內，5%（水+0.1%甲酸）/95%乙腈至95%（水+0.1%甲酸）/5%乙腈。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定為190-400 nm，且對於TOFMS偵測器，設定為100-1000 m/z。LCMS 方法 H （ MH ）

除通用程序LCMS之外：在60℃下以1.5 mL/min之流動速率，在Phenomenex Kinetex C18管柱（50 mm長×2.1 mm內徑；1.7 μm粒子）上進行分析。在1.50分鐘內90%（水+0.1%甲酸）/10%乙腈至10%（水+0.1%甲酸）/90%乙腈進行梯度洗提，接著最終移動相組成物再保持0.40 min。標準注射體積為2 μL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成254 nm，且對於MS偵測器，設定成80-800 m/z。LCMS 方法 I （ MI ）

在35℃下，在Thermo Scientific Accucore C18（50 mm長×2.1 mm內徑，2.6 μm）上以1.50 mL/min之流動速率進行分析。以1.30分鐘內95%（水+0.1%甲酸）/5%乙腈至5%（水+0.1%甲酸）/95%乙腈進行梯度洗提；所得組成物保持0.5 min；接著最終移動相組成物；在0.10分鐘內，5%（水+0.1%甲酸）/95%乙腈至90%（水+0.1%甲酸）/10%乙腈。注射體積為1 μL。MS獲取範圍及UV偵測器分別設定成100-1000 m/z及190-400 nm。LCMS 方法 K （ MK ）

使用以下洗提梯度0-1.20分鐘：5%至95% B，1.2-1.55分鐘，95%至5% B，在50℃下以1.5 mL/min之流動速率，在用0.0375% TFA/水（v/v）（溶劑A）及0.01875% TFA/乙腈（v/v）（溶劑B）洗提之Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5 μm上進行分析型HPLC。使用具有20 V Qarray DC電壓之ESI電離源[ES+，得到MH+分子離子]模式來記錄質譜（MS）。

使用由二元泵（333模型及334模型）、ASPEC自動取樣器、管柱閥門選擇器及UV偵測器組成的吉爾遜系統進行純化。用Trilution 3.0軟體進行數據獲取。骨架 S1 ： 3-溴-5-氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1

向1H-吡唑-5-胺（173 g，2.09 mol）之溶液中添加EtONa（343 g，5.04 mol，2000 mL），接著添加2-甲基丙二酸二乙酯（400 g，2.30 mol，392 mL）。在100℃下攪拌混合物12小時。TLC（石油醚/乙酸乙酯=0/1，化合物4，Rf=0.3）展示反應完成。使反應混合物冷卻至25℃且過濾，得到淡黃色固體。將粗產物在EtOH（5 L）中攪拌12小時，過濾，得到白色固體。獲得呈白色固體之7-羥基-6-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮鈉鹽（540 g）。

該粗物質將不經進一步純化即用於下一步驟中。

¹ H NMR (ppm, 400MHz), MeOD: 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H) 步驟2

向POCl₃ 溶液（3.15 kg，20.5 mol，1.91 L）中添加7-羥基-6-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮鈉鹽（366 g，2.22 mol）。在105℃下攪拌混合物40小時。濃縮混合物以移除大部分POCl₃ ，且反應混合物用乙酸乙酯（5000 mL）稀釋，傾入冰水（10000 mL）中且藉由添加飽和NaHCO3溶液調整至pH=7-8。隨後用乙酸乙酯（2000 mL×3）萃取水相，合併之有機層用鹽水（1000 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。獲得呈黑色油之標題化合物5,7-二氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（590 g，2.92 mol，43.9%產率）。

該粗物質將不經進一步純化即用於下一步驟中。

¹ H NMR (ppm, 400MHz), CDCl₃ : 8.15 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H) 步驟3

向5,7-二氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（290 g，1.44 mol）於THF（1.5 L）中之溶液中添加Zn（210 g，3.21 mol）、氨溶液（35%）（528 g，5.27 mol，580 mL，3.67當量）及飽和NaCl溶液（1.5 L）。在25℃下攪拌反應混合物2小時。TLC（石油醚:乙酸乙酯=3:1）展示反應完成。過濾混合物以移除Zn，且隨後用乙酸乙酯（1000 mL×3）萃取。合併之有機層用鹽水（1000 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（420 g）。該粗物質將不經進一步純化即用於下一步驟中。

¹ H NMR (ppm, 400MHz), CDCl₃ : 8.49 (s, 1H), 8.05 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.63-6.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) 步驟4

向5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（400 g，2.39 mol）於乙腈（2 L）中之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺（480 g，2.70 mol）。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。LCMS展示預期化合物之形成。將混合物傾入水（2000 mL）中，且所形成的固體藉由過濾收集。獲得呈黃色固體之標題化合物3-溴-5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（500 g，2.03 mol，85%產率）。該粗產物將不經進一步純化即用於下一步驟中。

LCMS (MK) RT = 0.837 min, m/z = 247.9 (M+H)⁺ 。骨架 S2 ： 3-溴-5-氯-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟 1 ：

將2-甲氧基丙二酸二甲酯（100 g，616.7 mmol）稀釋於乙醇（200 mL）中並添加至3-胺基吡唑（51.25 g，616.7 mmol）及乙醇酸鈉（370 mL）於乙醇（1.65 L）中之混合物中。

在120℃下加熱反應物之混合物16小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在0℃下冷卻混合物。濾出所得紫色固體且在0℃用EtOH洗滌，濃縮，與乙腈一起蒸發且在高真空下乾燥。

在4-5℃下向1 N HCl之攪拌溶液中逐份添加固體。過濾沈澱物且用最少冷水洗滌。在真空中濃縮米色固體且與甲苯一起蒸發（×3）。將該米色固體經高真空乾燥且按原樣用於下一步驟中。

LCMS (MD) RT = 0.405 min, m/z = 182.0 (M+H)⁺ 。步驟 2 ：

在0℃下向來自步驟1之標題化合物（135.8 g，7449.6 mmol）及氧氯化磷（449.8 g，2248.9 mmol）之溶液中緩慢添加N,N-二乙基苯胺（101.71 mL，1049.5 mmol）。在120℃下加熱反應物4小時。冷卻後，移除過量氧氯化磷，且殘餘物用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和溶液洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急速層析，使用庚烷/EtOAc（100:0至80:20）作為洗提劑來純化產物，得到呈黃色固體之標題化合物（44.8 g，27%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.556 min, m/z = 218.1/220.0 (M+H)⁺ 。步驟 3 ：

將來自步驟2之標題化合物（22.1 g，101.36 mmol）溶解於乙腈（304 mL）中且冷卻至0℃。接著，逐份添加N -溴琥珀醯亞胺（18.04 g，101.36 mmol）且將混合物在室溫下靜置攪拌30 min。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和溶液萃取。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由急速層析，使用庚烷/EtOAc（100:0至80:20）作為洗提劑來純化產物，得到呈黃色固體之標題化合物（23.7 g，78.8%）。

LCMS (MH) RT = 0. 769 min, m/z = 295.2/299.0 (M+H)⁺ 。步驟 4 ：

將來自步驟3之標題化合物（20.0 g，67.35 mmol）懸浮於EtOH（303 mL）中。在0℃下逐份添加硼氫化鈉（3.06 g，80.8 mmol）。將反應混合物在連續攪拌下保持在0℃。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水淬滅混合物。添加EtOAc且萃取。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮至乾。粗物質藉由矽膠急速層析，使用DCM/MeOH（100:0至90:10）作為洗提劑來純化，得到呈微黃色固體之預期化合物。

LCMS (MH) RT = 0. 655 min, m/z = 260.2/262.2 (M+H)⁺ 。骨架 S3 ： 3-溴-6-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟1

在10℃下，向2-(苯甲氧基)乙酸（166 g，999 mmol，143 mL，1當量）於MeOH（800 mL）中之溶液中逐滴添加乙醯氯（117 g，1.50 mol，107 mL，1.5當量）。在20℃下攪拌混合物1小時。在真空下濃縮混合物。藉由管柱層析（SiO₂ ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1）來純化殘餘物，得到呈無色油之標題化合物（170 g，943 mmol，94.4%產率）。

¹ H NMR: 400 MHz, CDCl₃ : 7.45-7.30 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) 步驟2

向氫化鈉（33.0 g，824 mmol，60%純度，1.1當量）於THF（675 mL）中之溶液中添加甲酸乙酯（83.3 g，1.12 mol，90.4 mL，1.5當量）。隨後在0℃下將含來自步驟1之標題化合物（135 g，749 mmol，1當量）的THF（135 mL）逐滴添加至混合物。在25℃下攪拌混合物3 h。將DMF（400 mL）及碘乙烷（117 g，749 mmol，59.9 mL，1當量）逐滴添加至混合物中。在35℃下攪拌所得混合物1 h。將混合物傾入冰水（1500 mL）中，且用乙酸乙酯（1000 mL×3）萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油之標題化合物（185 g，粗物質），其基於理論100%產率不經純化即用於下一步驟中。步驟3

向3-胺基吡唑（41.0 g，493 mmol，1當量）、來自步驟2之標題化合物（175 g，740 mmol，1.5當量）於DMF（1000 mL）中之溶液中添加Cs₂ CO₃ （241 g，740 mmol，1.5當量）。將混合物在110℃下攪拌10小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將混合物冷卻至20℃且傾入冰水（3000 mL）中，用2 M HCl（700 mL）調整為pH=5~6，此時段期間大量固體沈澱物。過濾混合物且用水（600 mL）洗滌濾餅。濾餅用三級丁基甲基醚（500 mL）溶提（triturate），得到呈黃色固體之標題化合物（65.0 g，269 mmol，54.6%產率）。

¹ H NMR: DMSO-d₆ 400MHz: 12.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 5.80 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H) 步驟4

向來自步驟3之標題化合物（80.0 g，332 mmol，1當量）於乙腈（600 mL）中之溶液中添加POCl₃ （127 g，829 mmol，77.0 mL，2.5當量）及N,N-二乙基苯胺（495 mg，3.32 mmol，530 μL，0.01當量）隨後在100℃下攪拌混合物4小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在真空下濃縮混合物以移除大部分CH₃ CN及POCl₃ 。隨後用乙酸乙酯（1000 mL）稀釋混合物，且傾入冰水（2000 mL）中，藉由碳酸鉀調整pH=7，用乙酸乙酯（1000 mL×2）萃取。將合併之有機層用鹽水（1000 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（SiO₂ ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1）來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物（66.0 g，254 mmol，76.6%產率）。

¹ H NMR: CDCl₃ , 400MHz, 8.27 (s, 1H), 8.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 5H), 6.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H) 步驟5

向來自步驟4之標題化合物（69.0 g，266 mmol，1當量）於二氯甲烷（650 mL）中之溶液中緩慢添加NBS（47.3 g，266 mmol，1當量）。在25℃下攪拌混合物2小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下濃縮混合物。殘餘物用DCM:PE=1:1（300 mL）之溶液溶提且過濾。濾餅用水（1000 mL）洗滌，得到呈淡黃色固體之預期化合物（85.3 g，252 mmol，94.7%產率）。

¹ H NMR: DMSO-d_6, 400MHz, 9.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.59-7.17 (m, 5H), 5.27 (s, 2H)骨架 S4 ： 3-溴-6-(溴甲基)-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶及骨架 S5 ： 3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

向3-溴-5-氯-6-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（5.00 g，20.28 mmol）於四氯化碳（100 mL）中之溶液中依序添加N -溴琥珀醯亞胺（36.10 g，202.84 mmol）及2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)（333 mg，2.028 mmol）。在100℃下攪拌反應混合物16 h。

過濾混合物且剩餘粗物質用二氯甲烷提高。混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提梯度0-5%庚烷/二氯甲烷（9:1）/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（1.885 g，28%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.797 min, m/z = 325.7 - 327.7 (M+H)⁺ 。骨架 S5 ： 3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶以微黃色固體獲得（5.045 g，61%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.966 min, m/z = 403.6 - 405.6 (M+H)⁺ .骨架 S6 ： 3-溴-5-氯-6-(甲氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

在密封管中在100℃下加熱骨架 S4 （1.885 g，5.793 mmol）於甲醇（38 mL）中之溶液6 h。冷卻後，在減壓下移除溶劑且將殘餘物稀釋於乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌混合物。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（1.378 g，86%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.724 min, m/z = 275.9-277.9 (M+H)⁺ 。骨架 S7 ： 3-溴-5-氯-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶

步驟 1

向2-氟-丙二酸二乙酯（10 g，56.129 mmol）於乙醇（170 mL）中之混合物中添加1H-吡唑-3-基胺（4.664 g，56.129 mmol）及乙醇鈉溶液（21 wt.%於乙醇中）（42 mL，112.258 mmol）。在120℃下加熱反應混合物30 h。在減壓下濃縮反應混合物且與甲苯一起蒸發。將1 M HCl溶液（100 mL）添加至殘餘物中。將水添加至反應混合物中且過濾沈澱物。將沈澱物懸浮於乙腈中且蒸發至乾。將殘餘物懸浮於甲苯中且在減壓下蒸發至乾，得到呈淡棕色固體之標題化合物（6.85 g，72%產率），其不經進一步純化即使用。

LCMS (MH) RT = 0.100min, m/z = 170.1 (M+H)⁺ 。步驟 2

在0℃下向來自步驟1之標題化合物（6.85 g，40.504 mmol）與氧氯化磷（V）（50 mL，263.276 mmol）之混合物中緩慢添加二乙基-苯基-胺（11 mL，56.706 mmol）。使反應混合物升溫至室溫，隨後在120℃下加熱3 h。冷卻後，在減壓下使反應混合物與甲苯一起蒸發。用乙酸乙酯稀釋粗殘餘物且冷卻至0℃。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液。反應混合物用乙酸乙酯萃取且合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提梯度5-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（5.107 g，61%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.664min, m/z = 206.0-207.9 (M+H)⁺ .步驟 3

在0℃下向來自步驟2之標題化合物（3.797 g，21.334 mmol）於乙腈（64 mL）中之混合物中逐份添加N -溴琥珀醯亞胺（4.395 g，21.334 mmol）。攪拌反應混合物30 min。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取反應混合物。將合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提梯度5-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物（5.796 g，95%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.859min, m/z = 283.9-285.9 (M+H)⁺ 。步驟4

在室溫下攪拌來自步驟3之標題化合物（5.79 g，20.344 mmol）於氨水溶液（100 mL）中之混合物16 h。在減壓下蒸發反應混合物。用乙酸乙酯及溶液碳酸鈉水溶液稀釋殘餘物。在分離之後，水相用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提梯度10-50%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈微黃色固體之標題化合物（4.10 g，76%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.615 min, m/z = 265-267 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（5.060 g，19.061 mmol）於二

𠮿（50 mL）中之溶液中添加亞硝酸異戊酯（5.133 mL，38.122 mmol）。在110℃下加熱反應混合物2 h。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物且用水洗滌粗物質。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度10-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化產物，得到呈黃色固體之預期化合物（2.158 g，45%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.707 min, m/z = 249.9-251.9 (M+H)⁺ 。骨架 S8 ： 3-溴-5-氯-6-(二溴甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶

在室溫下，向骨架S5（5.00 g，12.479 mmol）於N,N -二甲基甲醯胺（38 mL）中之溶液中添加乙二醇（15.5 mL，249.580 mmol）。在70℃下攪拌反應混合物20 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈米色固體之預期化合物（2.89 g，76%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.703 min, m/z = 303.9-305.9 (M+H)⁺ 。吡咯啶 P1 ： (2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

向(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸（8.3 g，35.892 mmol）於無水乙腈（500 ml）中之溶液中添加氧化銀（I）（24.9 g，107.67 mmol），接著添加在0℃下冷卻的碘甲烷（11.2 mL，179.4 mmol）。使所得懸浮液緩慢升溫至環境溫度且劇烈攪拌2天。藉由LCMS監測，在完成後，立即藉由過濾移除固體物質且在真空下濃縮濾液。藉由急速層析，用庚烷/EtOAc（10:0至5:5）之梯度洗提來純化殘餘物，得到呈無色液體之標題產物（8.8 g，產率：94%）。

LCMS (MH) RT = 0.691 min, m/z = 160.1 (M-56)⁺ 。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（8.8 g，33.938 mmol）溶解於無水THF中且在N₂ 氛圍下冷卻至0℃。逐份添加氫化鋰鋁（2.58 g，67.876 mmol）且攪拌2小時。藉由LCMS監測，在完成後，立即添加H₂ O以淬滅反應，且經矽藻土墊過濾，用EtOAc潤洗。藉由急速層析（矽膠上）使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:至95:5）來純化產物，得到呈無色油之預期化合物（6.2 g，78.99%）。

LCMS (MH) RT = 0.518 min, m/z = 132.1 (M-99)⁺ 。

以下中間 物類似地製備：

中間物#	結構	產率	NMR
P2		93%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, DMSO) 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.05 - 4.00 (1H, m), 3.79 - 3.70 (1H, m), 3.41 - 3.32 (6H, m), 2.00 - 1.99 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz).
P11		49%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.01 - 3.92 (3H, m), 3.70 - 3.65 (2H, m), 3.56 - 3.42 (4H, m), 2.21 - 2.12 (1H, m), 1.78 (1H, s), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz)
P12		93%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.26 (1H, s), 4.05 (1H, dq, J=2.0, 7.2 Hz), 4.00 - 3.95 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=2.7, 11.4 Hz), 3.56 (6H, dd, J=7.0, 11.4 Hz), 3.49 - 3.42 (2H, m), 3.39 (1H, dd, J=4.6, 11.8 Hz), 2.13 - 2.03 (1H, m), 1.70 - 1.66 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.18 (3H, t, J=6.6 Hz).
P13		99%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 5.95 - 5.84 (1H, m), 5.31 - 5.17 (2H, m), 4.13 - 4.06 (1H, m), 4.01 (1H, s), 3.97 (2H, dd, J=1.2, 5.3 Hz), 3.71 (1H, d, J=12.5 Hz), 3.61 (1H, s), 3.57 (1H, dd, J=7.0, 11.4 Hz), 3.40 (1H, dd, J=4.7, 12.2 Hz), 2.18 - 2.04 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.47 (9H, s)
P14		100%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.02 - 3.93 (2H, m), 3.80 - 3.73 (2H, m), 3.56 - 3.42 (4H, m), 2.27 - 2.12 (1H, m), 1.80 (1H, s), 1.46 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz)

吡咯啶 P3 ： (2S,4R)-4-(環丁氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸O1-苯甲基O2-甲酯（5.0 g，17.90 mmol）於二氯甲烷（50 mL）中之懸浮液中添加1H -咪唑（2.438 g，35.80 mmol）及三級丁基二甲基氯矽烷（4.048 g，26.85 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物8 h且添加1H -咪唑（2.438 g，35.80 mmol）及三級丁基二甲基氯矽烷（4.048 g，26.85 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物16 h。用水稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%環己烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈無色油之(2S,4R)-4-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基吡咯啶-1,2-二甲酸O1-苯甲基O2-甲酯（6.372 g，90%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.36 min, m/z = 394.1 (M+H)⁺ . 步驟2

在氬氣下在0℃下向三溴化鉍（1.423 g，3.17 mmol）於乙腈（25 mL）中之懸浮液中添加三乙基矽烷（2.54 mL，15.85 mmol）。在0℃下攪拌反應混合物10 min且添加來自步驟1之標題化合物（4.160 g，10.57 mmol）及環丁酮（3.95 mL，52.85 mmol）於乙腈（12 mL）中之懸浮液。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後在室溫下攪拌1 h。過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌。用水及乙酸乙酯稀釋濾液。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈淺黃色油之標題化合物（2.03 g，55%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.70 min, m/z = 334.1 (M+H)⁺ 。步驟3

在氬氣下向來自步驟2之標題化合物（2.030 g，6.09 mmol）於甲醇（35 mL）中之懸浮液中添加10% Pd/C（200 mg）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物6 h。反應混合物經矽藻土墊過濾且用甲醇及乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色油之標題化合物（1.205 g，99%產率），其不經進一步純化即用於下一步驟中。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.07 - 3.91 (3H, m), 3.75 - 3.75 (3H, s), 3.15 - 3.10 (1H, m), 3.03 - 2.98 (1H, m), 2.59 (1H, s), 2.26 - 2.17 (3H, m), 2.05-1.85 (3H, m), 1.74 - 1.65 (1H, m), 1.57 - 1.46 (1H, m)。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（1.205 g，6.05 mmol）於四氫呋喃（90 mL）中之溶液中添加三乙胺（2.53 mL，18.15 mmol）、DMAP（74 mg，0.61 mmol）及Boc₂ O（3.961 g，18.15 mmol）。在70℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（1.460 g，81%）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.44 - 4.32 (1H, m), 4.11 - 4.05 (1H, m), 4.00 - 3.91 (1H, m), 3.75 (3H, m), 3.63 - 3.41 (2H, m), 2.32 - 2.18 (3H, m), 2.09 - 1.92 (3H, m), 1.74 - 1.66 (1H, m), 1.56 - 1.51 (1H, m), 1.48 - 1.41 (9H, m)。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（1.460 g，4.88 mmol）於在0℃下冷卻之EtOH/THF 1:1（44 mL）之混合物中的懸浮液中添加硼氫化鈉（369 mg，9.76 mmol）及氯化鈣（542 mg，4.88 mmol）。使溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。藉由添加水及HCl水溶液1 M來淬滅反應混合物直至pH=4為止。添加EtOAc。分離各層。用EtOAc（3×40 mL）萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析使用100:0至50:50之環己烷/EtOAc作為洗提劑來純化。

收集預期洗提份且在減壓下蒸發，得到呈無色油之預期化合物（1.242 g，4.58 mmol，94%）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) , 4.14 - 4.06 (1H, m), 4.00 - 3.90 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J=2.4, 11.5 Hz), 3.59 - 3.54 (2H, m), 3.38 (1H, dd, J = 4.6, 12.0 Hz), 2.27 - 2.19 (2H, m), 2.13 - 1.89 (3H, m), 1.75 - 1.64 (2H, m), 1.55 - 1.51 (1H, m), 1.49 (9H, m)。以下中間物類似地製備：

中間物#	結構	產率	1H NMR
P4		97%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 4.13 - 4.05 (2H, m), 3.74 - 3.50 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 4.7, 12.0 Hz), 2.10 - 2.06 (2H, m), 1.69 - 1.64 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.16 (6H, t, J = 6.1 Hz).
P5		95%產率，呈無色油	¹H NMR (400 MHz, DMSO) , 4.70 - 4.67 (1H, m), 4.06 - 4.01 (1H, m), 3.79 - 3.70 (1H, m), 3.44 - 3.31 (3H, m), 3.28 - 3.20 (2H, m), 3.17 - 3.12 (1H, m), 2.07 - 1.86 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.02-0.89 (1H, m), 0.44 (2H, d, J = 8.0 Hz), 0.17 - 0.12 (2H, m).

吡咯啶 P6 ： (2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-(三氘化甲氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

在0℃下，向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯（3.2 g，13.046 mmol）溶解於無水四氫呋喃（65 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60%於礦物油中之分散液）（1.044 g，26.092 mmol）。攪拌反應混合物45 min。添加碘甲烷d3（1.624 g，26.092 mmol）且攪拌反應混合物30 min。在0℃下用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-50%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（2.6 g，39%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.736 min, m/z = 163.1 (M+H)⁺ -Boc。步驟2

在0℃下，向來自步驟1之標題化合物（2.6 g，10.471 mmol）中逐滴添加硼烷二甲硫複合物溶液（2.0 M/THF）（15 mL）。在室溫下攪拌混合物16 h。在0℃下小心地用甲醇淬滅反應混合物。在減壓下移除溶劑。藉由矽膠層析（洗提梯度0-40%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈無色油之預期化合物（2.2 g，90%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.534 min, m/z = 135.1 (M+H)⁺ -Boc。以下中間物類似地製備：

中間物#	結構	產率	LCMS
P7		61%產率，呈微黃色油	LCMS (MH) RT = 0.545 min, m/z = 220.1 (M+H)⁺ -55.
P8		83%產率，呈粉紅色油	LCMS (MH) RT = 0.876 min, m/z = 296.1 (M+H)⁺ -55.

吡咯啶 P9 ： (2S,4R)-4-環丙氧基-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

在劇烈攪拌下向氯甲酸苯甲酯（23.4 mL，166.8 mmol）於THF/水（100 mL/50 mL）中之懸浮液中添加碳酸鉀（46.11 g，333.6 mmol），接著小心地添加(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（16.15 g，111.2 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將混合物用HCl水溶液1 M酸化直至pH=1。分離各層。用EtOAc（3×100 mL）萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。在矽膠管柱上使用環己烷/EtOAc（100:0至0:100）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（20.58 g，66%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.93 min, m/z = 280.1 (M+H)⁺ 步驟2

在氬氣下將乙酸鈀（II）（787 mg，3.50 mmol）及1,10-啡啉（695mg，3.85 mmol）溶解於無水二氯甲烷（40 mL）中且在室溫下攪拌所得溶液10 min。隨後添加乙基乙烯醚（140 mL）。藉由鼓泡氬氣10 min使溶液脫氣。在室溫下攪拌反應混合物15 min且添加來自步驟1之標題化合物（9.79 g，35.05 mmol）於無水二氯甲烷（110 mL）中之氬氣氛圍溶液。在回流下攪拌反應混合物隔夜。藉由TLC板監測，在完全轉化後，立即將反應混合物冷卻至室溫且用水（100 mL）稀釋。用DCM（3×60 mL）萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（100:0至50:50）作為洗提劑來純化，得到呈淺黃色油之標題化合物（6.796 g，64%）。

LCMS (MA) RT = 2.56 min, m/z = 306.1 (M+H)⁺ 步驟3

在氬氣氛圍下，向在0℃下冷卻之二乙基鋅/己烷1 M（86.0 mL，85.53 mmol）於DCM（300 mL）中之懸浮液中逐滴添加二碘甲烷（6.94 mL，85.53 mmol）於DCM（60 mL）中。在0℃下攪拌反應混合物30 min。隨後在0℃下逐滴添加來自步驟2之標題化合物（8.70 g，28.51 mmol）於DCM（100 mL）中。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。LCMS監測突顯部分轉化且進一步在室溫下攪拌混合物10 h。藉由添加飽和氯化銨水溶液（150 mL）淬滅反應混合物。分離各層且用DCM（3×100 mL）萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油之標題化合物（6.69 g，74%產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.55 min, m/z = 320.1 (M+H)⁺ 步驟4

在氬氣下，向來自步驟3之標題化合物（2.83 g，8.88 mmol）於甲醇（50 mL）中之懸浮液中添加鈀/炭10%（275 mg）。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物4 h。藉由TLC板監測，在完全轉化後，立即在矽藻土上過濾混合物且用MeOH及EtOAc洗滌。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色油之標題化合物（1.54 g，94%產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.11 - 4.06 (1H, m), 3.75 (1H, t, J=7.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.28 - 3.23 (1H, m), 2.95 (1H, dd, J=4.7, 11.5 Hz), 2.84 (1H, qd, J=1.3, 11.6 Hz), 2.67 (1H, s), 2.08 - 2.01 (1H, m), 1.90 - 1.83 (1H, m), 0.48 - 0.41 (4H, m)；步驟5

向來自步驟4之標題化合物（1.54 g，8.31 mmol）於THF（125 mL）中之溶液中添加Et3N（3.48 mL，24.94 mmol）、DMAP（101 mg，0.83 mmol），且接著添加Boc₂ O（5.44 g，24.94 mmol）。在70℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（100:0至50:50）作為洗提劑來純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（1.52 g，64%產率）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.18 - 4.13 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.45 (2H, dd, J=4.5, 7.5 Hz), 3.33 - 3.29 (1H, m), 2.39 - 2.28 (1H, m), 2.03 - 1.92 (1H, m), 1.34 (9H, s), 0.50 - 0.43 (4H, m)；步驟6

向來自步驟5之標題化合物（1.52 g，5.34 mmol）於在0℃下冷卻之EtOH/THF 1:1（50 mL）之混合物中的懸浮液中添加硼氫化鈉（404 mg，10.68 mmol）及氯化鈣（593 mg，5.34 mmol）。使溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌1 h。藉由添加水及HCl水溶液1 M來淬滅反應混合物直至pH=4為止。添加EtOAc。分離各層且用EtOAc（3×40 mL）萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（100:0至50:50）作為洗提劑來純化，得到呈無色油之預期化合物（1.30 g，95%產率）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO)δ 4.71 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.15 - 4.10 (1H, m), 3.73 (1H, s), 3.47 - 3.43 (3H, m), 3.28 - 3.23 (2H, m), 2.08 - 1.92 (2H, m), 1.40 (9H, s), 0.48 - 0.42 (4H, m)。吡咯啶 P10 ： (2S)-2-(羥基甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

在0℃下在氮氣氛圍下，向(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸（10 g，43.243 mmol）添加硼烷-甲硫醚複合物（30 mL）。混合物自發地開始加熱起泡。混合物在室溫下保持攪拌16 h。在0℃下緩慢且逐滴添加甲醇直至停止鼓泡為止且在真空下濃縮混合物，得到呈無色油之標題化合物（9.3 g，產率：99%）。粗物質按原樣用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 0.340 min, m/z = 162.1 (M-56) / 118.2 (M-100) 步驟2

在0℃下，向來自步驟1之標題化合物（9.17 g，42.206 mmol）於DMF（130 mL）中之溶液中依序添加咪唑（5.75 g，84.41 mmol）及三級丁基氯二苯基矽烷（11.93 mL，46.427 mmol）且攪拌16 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加飽和NaHCO₃ 溶液（200 mL）且用EtOAc（4×100 mL）萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。將粗產物在矽膠管柱上使用庚烷/EtOAc（100.0至40:60）作為洗提劑來純化，得到呈微黃色膠之預期化合物（3.75 g，產率：19.5%）。

LCMS (MH) RT = 1.396 min, m/z = 356.1 (M-100) 步驟3

在室溫下向來自步驟2之標題化合物（3.75 g，8.23 mmol）於DCM（40 mL）中之溶液逐份添加戴斯-馬丁高碘烷（6.981 g，16.458 mmol）且保持攪拌16 h。

添加飽和NaHCO₃ 水溶液（100 mL）之溶液且用DCM萃取混合物。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用庚烷/EtOAc（80:20）作為洗提劑來純化產物，得到呈無色膠之預期化合物（3.6 g，產率：96%）。

LCMS (MH) RT = 1.478 min, m/z = 354.1 (M-100) / 320.0 (M-259) 步驟4

在-78℃下向含氯化甲氧基甲基)三苯基鏻（5.78 g，16.88 mmol）之無水THF（25 ml）逐份添加含雙(三甲基矽基)胺基鉀1 M之THF（17 ml，16.884 mmol）溶液且保持攪拌30 min。向混合物中添加來自步驟3之標題化合物（3.83 g，8.442 mmol）於無水THF（15 ml）中。在相同溫度下攪拌所得混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加NaHCO₃ 飽和水溶液（100 mL）且用EtOAc（4×50 mL）萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用庚烷/EtOAc（93:7）作為洗提劑來純化產物，得到呈微黃色黏稠油之預期化合物（3.06 g，產率：75%）。

LCMS (MH) RT = 1.650 min, m/z = 382.1 (M-100) 步驟5

向來自步驟4之標題化合物（3.03g 6.298 mmol）於乙酸乙酯（20 mL）中之溶液中添加鈀/活性碳濕潤10%（0.5 g）且用氫氣氛圍（氣球）吹掃且在室溫下攪拌16 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即經矽藻土墊過濾混合物，用EtOAc潤洗。在旋轉蒸發儀上移除溶劑。粗物質在高真空下乾燥得到呈黃色膠之預期化合物（2.95 g，產率：96.83%），其按原樣用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 1.645 min, m/z = 384.1 (M-100) 步驟6

在室溫下，向含來自步驟5之標題化合物（2.95 g，6.098 mmol）之THF（40 ml）添加氟化四丁銨，1 M於THF（18.3 mL）中，且攪拌16 h。混合物用EtOAc（100 mL）稀釋且用NaHCO₃ 飽和水溶液（50 mL）洗滌兩次。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗產物在矽膠管柱上使用庚烷/EtOAc（80:20）作為洗提劑來純化，得到呈無色油之預期產物（1.29 g，產率：86%）。

LCMS (MH) RT = 0.595 min, m/z = 190.1 (M-56) / 146.1 (M-100)吡咯啶 P15 ： (4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

LCMS (MH) RT = 0.691 min, m/z = 160.1 (M-56)⁺ 。步驟2

在5℃下將含正丁基鋰2.5 M之正己烷（6.94 mL，17.35 mmol）逐滴添加至二異丙基胺（2.44 mL，17.35 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中且攪拌10 min。隨後將混合物冷卻至-35℃且與來自步驟1之標題化合物（3.00 g，11.57 mmol）於THF（100 mL）中之溶液組合。在0℃下攪拌混合物1 h且接著冷卻至-78℃。逐滴添加碘代甲烷（1.080 mL，17.35 mmol）且在-78℃下攪拌混合物4 h。接著逐滴添加10 mL飽和氯化銨溶液且將混合物加熱至室溫。隨後將其與水混合且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（80/20）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（1.548 g，5.66 mmol，49%產率）。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（1.55 g，5.66 mmol）於在0℃下冷卻之EtOH/THF（30 mL/30 mL）之混合物中的懸浮液中添加硼氫化鈉（0.428 g，11.33 mmol）及氯化鈣（0.629 g，5.66 mmol）。使溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌1 h。藉由添加水及HCl水溶液1 M來淬滅反應混合物直至pH=4為止。添加EtOAc且分離各層。用EtOAc（3×60 mL）萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（100/0至60/40）作為洗提劑來純化，得到呈無色油之預期產物（0.782 g，3.19 mmol，56%產率），呈無色油。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 4.77 - 4.68 (1H, m), 3.85 - 3.79 (1H, m), 3.72 - 3.36 (3H, m), 3.31 - 3.23 (1H, m), 3.22 - 3.20 (3H, m), 2.33 - 2.13 (1H, m), 1.77 - 1.65 (1H, m), 1.39 (9H, d, J=3.8 Hz), 1.28 - 1.22 (3H, m)。吡咯啶 P16 ： (4R)-2-(1-羥基乙基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯

步驟1

在-78℃下經由注射器向含2 M乙二醯氯溶液之DCM（10 mL，20 mmol）於二氯甲烷（100 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加二甲亞碸（2.84 mL，40 mmol）。在-78℃下攪拌混合物10 min且添加吡咯啶 P1 （2.31 g，10 mmol）於二氯甲烷（25 mL）中之溶液。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且添加三乙胺（4.30 mL，40 mmol）。在15分鐘之後，使反應混合物升溫至0℃且在該溫度下攪拌30分鐘。用水及鹽水洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗物質藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc（0-50%）來純化，得到呈無色油之標題化合物（非對映異構體混合物）（2.44 g）。

Dia1 : ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 9.45 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.23 - 4.17 (1H, m), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.75 (1H, d, J=12.0 Hz), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.35 (3H, s), 2.29 - 2.19 (1H, m), 2.00 - 1.89 (1H, m), 1.45 (9H, s)。

Dia2: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 9.57 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.32 (1H, t, J=8.1 Hz), 3.98 - 3.93 (1H, m), 3.57 - 3.49 (2H, m), 3.35 (3H, s), 2.29 - 2.19 (1H, m), 2.00 - 1.89 (1H, m), 1.49 (9H, s)。步驟2

在冷卻至0℃之氮氣氛圍下，向來自步驟1之標題化合物（1.63 g，7.10 mmol）於無水乙醚（105 mL）中之溶液中經由注射器添加溴化甲基鎂（3 M於二乙醚中；5.92 mL，17.77 mmol），且在0℃下攪拌所得溶液兩小時。反應物用飽和氯化銨溶液淬滅，且用二乙醚萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0-50/50）來純化，得到呈無色油之預期化合物（非對映異構體混合物）（150 mg，0.611 mmol）。

Dia1: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) , 4.06 - 3.68 (4H, m), 3.32 - 3.31 (4H, m), 2.17 - 2.09 (1H, m), 1.82 - 1.68 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6.6 Hz).

Dia2: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) , 4.06 - 3.68 (4H, m), 3.32 - 3.31 (4H, m), 2.17 - 2.09 (1H, m), 1.82 - 1.68 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.09 (3H, d, J=6.7 Hz).中間物 I1 ： 1-(3-溴-5-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑

步驟1

在密封管中，將1-溴-3-碘-5-硝基苯（3.0 g，9.149 mmol）溶解於DMSO（9 mL）中。添加肼甲酸三級丁酯（1.451 g，10.979 mmol）、碳酸銫（4.471 g，13.723 mmol）及碘化銅（I）（174 mg，0.915 mmol）且在50℃下攪拌反應混合物4 h。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-15%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈棕色黏性固體之1-(3-溴-5-硝基苯基)肼-1-甲酸三級丁酯（1.045 g，34%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.044 min, m/z = 275.9-277.9 (M+H)⁺ 。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（1.040 g，3.131 mmol）溶解於HCl（4 M/二

𠮿）（10 mL）中。在室溫下攪拌反應混合物16 h。在減壓下移除溶劑，得到呈棕色固體之粗二氫氯化(3-溴-5-硝基苯基)肼（950 mg，100%產率），其不經進一步純化即使用。

LCMS (MH) RT = 0.518 min, m/z = 231.9-233.9 (M+H)⁺ 。步驟3

在室溫下，向來自步驟2之標題化合物（950 mg，3.131 mmol）於乙醇（12 mL）中之溶液中添加三乙胺（1.306 mL，9.39 mmol），接著添加2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯（696 mg，3.757 mmol）。在100℃下加熱反應混合物2 h。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提溶劑80/20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈橙色固體之1-(3-溴-5-硝基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（780 mg，75%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.026 min, m/z = 353.9-356.0 (M+H)⁺ 。步驟4

在壓力燒瓶中，向來自步驟3之標題化合物（780 mg，2.202 mmol）中添加乙酸/HBr（3:1）（7 mL），且在150℃下加熱混合物5天。冷卻後，在減壓下移除溶劑，且用乙酸乙酯稀釋粗殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠層析（洗提劑90/10%庚烷/乙酸乙酯洗提）來純化殘餘物，得到呈棕色固體之預期化合物（300 mg，48%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.896 min, m/z = 281.9 - 283.9 (M+H)⁺ 。中間物 I2 ： 1-溴-3-硝基-5-(丙-2-基氧基)苯

向3-溴-5-硝基-苯酚（5.0 g，22.9 mmol）於丙酮（100 mL）中之溶液中逐份添加碳酸鉀（4.75 g，34.4 mmol）。在室溫下，攪拌反應混合物10 min。接著添加2-碘丙烷（4.0 mL，68.70 mmol）且在70℃下加熱反應混合物5 h。使反應混合物冷卻至室溫。濾出不可溶物質且用丙酮洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色液體之預期化合物（6.0 g，100%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.12 min, m/z = 260.1 (M+H)⁺ 。中間物 I3 ： 1-(苯甲基氧基)-3-溴-5-硝基苯

向3-溴-5-硝基-苯酚（20 g，91.74 mmol）於丙酮（200 mL）中之溶液中逐份添加碳酸鉀（19.02 g，137.61 mmol）。在室溫下，攪拌反應混合物10 min。接著添加溴甲基苯（11.46 mL，96.33 mmol）且在70℃下加熱反應混合物2 h。使反應混合物冷卻至室溫。濾出不可溶物質且用丙酮洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈奶白色固體之預期化合物（28.3 g，100%產率）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.01 - 7.99 (1H, m), 7.79 - 7.78 (1H, m), 7.48 - 7.44 (6H, m), 5.16 (2H, s)。中間物 I4 ： 1-(3-溴-5-硝基苯基)-1H-吡唑及1-(3-碘-5-硝基苯基)-1H-吡唑之混合物

在壓力燒瓶中，3-溴-5-碘硝基苯（7.2 g，21.958 mmol）、吡唑（1.495 g，21.958 mmol）、碘化銅（I）（836 mg，4.392 mmol）、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺（1.249 mL，21.958 mmol）及碳酸銫（21.67 g，65.67 mmol）於DMF（45 mL）中。用氮氣流使反應混合物鼓泡5 min且在50℃下攪拌混合物12 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯潤洗。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈棕色固體之預期化合物與1-(3-碘-5-硝基苯基)-1H-吡唑之混合物（3.3 g，25%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.902 min, m/z = 267.9 - 269.9 (M+H)⁺ 及RT = 0.942 min, m/z = 315.9 (M+H)⁺ 。中間物 I5 ： N-(3-溴-5-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯

在氬氣下向3-溴-5-碘-苯甲酸（30 g，91.77 mmol）於無水三級丁醇（150 mL）及三乙胺（16.6 mL，119.30 mmol）中之攪拌溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物（21.7 mL，100.95 mmol）。使反應混合物在80℃下在氬氣下回流16 h。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用10%氫氧化鈉溶液、水及鹽水連續洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提劑90/10%環己烷/乙酸乙酯洗提）來純化，得到呈微黃色非晶形固體之預期化合物（32.2 g，88%產率）。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.66 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=1.6 Hz), 7.70 (1H, t, J=1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J=1.6 Hz), 1.48 - 1.47 (9H, m)。類似地製備：

中間物序號	結構	名稱	中間物	分析數據
I6		N-(5-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)胺基甲酸三級丁酯	來自5-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸 82%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 3.01 min, m/z = 320-322 (M+H)⁺ .

中間物 I7 ： N-{3-溴-5-[2-(三乙基矽基)乙炔基]苯基}胺基甲酸三級丁酯

在氬氣下向中間物 I5 （32.2 g，80.9 mmol）於無水四氫呋喃（250 mL）中之溶液中添加(三乙基矽基)乙炔（21.74 mL，121.35 mmol）、二氯化雙(三苯基膦)鈀（II）（2.84 g，4.045 mmol）、碘化銅（770 mg，4.045 mmol）及三乙胺（33.83 mL，242.7 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2 h。將反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提劑90/10%環己烷/乙酸乙酯洗提）來純化，得到呈棕色油之預期化合物（27.1 g，82%產率）。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 7.63 (1H, m), 7.45 - 7.37 (1H, m), 7.30 - 7.27 (1H, m), 6.47 - 6.43 (1H, m), 1.54 - 1.53 (9H, m), 1.08 - 1.03 (9H, m), 0.71 - 0.65 (6H, m)。中間物 I8 ： 3-溴-5-(丙-2-基氧基)苯胺

向中間物 I2 （6.0 g，22.9 mmol）於乙醇（140 mL）中之溶液中逐份添加氯化錫（II）二水合物（20.7 g，91.6 mmol）。在回流下加熱反應混合物2 h。將反應混合物傾入水中。水相用33% NaOH溶液鹼化且在室溫下攪拌10 min。在用乙酸乙酯萃取之後，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度10-40%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈微黃色液體之預期化合物（5.30 g，100%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.51 min, m/z = 232.1 (M+H)⁺ 。中間物 I9 ： 3-(苯甲基氧基)-5-溴苯胺

向中間物 I3 （13 g，42.19 mmol）於乙醇（250 mL）中之溶液中逐份添加氯化錫（II）二水合物（38.08 g，168.76 mmol）且在回流下加熱反應混合物1 h。將反應混合物傾入水中。水相用33% NaOH溶液鹼化且在室溫下攪拌10 min。在用乙酸乙酯萃取之後，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度10-40%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈淺黃色油之預期化合物（11.35 g，96%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.93 min, m/z= 280.0 (M+H)⁺ 。中間物 I10 ： 3-溴-5-[2-(三乙基矽基)乙炔基]苯胺

在室溫下，向中間物I7 （27.10 g，66.03 mmol假定）於二氯甲烷（300 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（50 mL）。在室溫下，攪拌反應混合物2 h。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠層析（洗提溶劑90/10%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈棕色固體之預期化合物（18.90 g，92%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.65 min, m/z = 351-353 (M+H)⁺ 。中間物 I11 ： 5-溴-2-氟-3-甲氧基苯胺

向中間物 I6 （1.05 g，3.27 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（2 mL，26.11 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物16 h。在減壓下蒸發溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色固體之預期化合物（700 mg，97%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.27 min, m/z = 220-222 (M+H)⁺ 。中間物 I12 ： 3-溴-5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺

在壓力燒瓶中，用氮氣流鼓泡含3-溴-5-碘苯胺鹽酸鹽（1.2 g，3.589 mmol）, 3,5-二甲基吡唑（345 mg，3.589 mmol）、碘化銅（I）（410 mg，2.153 mmol）、DL-脯胺酸（165 mg，1.436 mmol）及碳酸銫（3.508 g，10.767 mmol）之DMSO（12 mL）持續1 min，且混合物在150℃下攪拌16 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-1.5%二氯甲烷/甲醇）來純化，得到呈棕色固體之預期化合物（220 mg，23%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.744 min, m/z = 266-268 (M+H)⁺ 。中間物 I13 ： 3-溴-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺及3-碘-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺之混合物

將中間物 I4 （3.3 g，5.659 mmol）及氯化銨（1.311 g，24.5 mmol）之混合物溶解於乙醇/水（4:1）（30 mL）中。添加鐵粉（3.4 g，28.295 mmol）且在50℃下攪拌反應混合物88 h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且經由矽藻土墊過濾。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-50%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈棕色黏性固體之預期化合物與3-碘-5-(1H-吡唑-1-基)苯胺之混合物（1.8 g，61%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.647 min, m/z = 237.9-239.9 (M+H)⁺ 及RT = 0.688 min, m/z = 286.0 (M+H)⁺ 。中間物 I14 ： 3-溴-5-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺

向中間物 I1 （300 mg，1.063 mmol）於乙醇/水（5:1）（11 mL）中之攪拌溶液中添加氯化銨（398 mg，7.441 mmol）及鐵粉（297 mg，5.315 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物4 h。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯潤洗。在減壓下濃縮濾液。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（洗提梯度0-25%庚烷/乙酸乙酯）來純化殘餘物，得到呈棕色固體之預期化合物（200 mg，75%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.669 min, m/z = 252.0-253.9 (M+H)⁺ 。中間物 I15 ： 3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯

在氮氣氛圍下，在0℃下，向3-胺基-5-溴苯甲酸（5.00 g，23.144 mmol）於甲醇（93 mL）中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯（25.184 mL，347.16 mmol）。使反應混合物升溫至室溫，隨後在70℃下攪拌4 h。在減壓下蒸發溶劑，隨後用庚烷一起蒸發。在減壓下乾燥殘餘物，得到呈米色固體之3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯（7.85 g，100%產率），其不經進一步純化即使用。

LCMS (MH) RT = 0.692 min, m/z = 230-232 (M+H)⁺ 。中間物 I16 ： 3-溴-5-(1-{2-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)苯胺

步驟1

向中間物 I5 （1.50 g，3.77 mmol）於二

𠮿/水（48/12 mL）中之懸浮液中添加2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)吡唑-1-基]乙醇（1.08 g，4.52 mmol）、肆(三苯基膦)鈀（0）（87 mg，0.07 mmol）、Xphos（72 mg，0.15 mmol）及磷酸三鉀（2.40 g，11.31 mmol）。藉由在氬氣下鼓泡10 min使反應混合物脫氣且在100℃下攪拌1 h。使所得混合物冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急速層析使用環己烷/EtOAc（100:0至0:100）作為洗提劑來純化。合併預期洗提份且在減壓下蒸發，得到呈黃色油之標題化合物（1.63 g，定量）。

LCMS (MA) RT = 2.46 min, m/z = 382.1/384.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（1.53 g，4.00 mmol）於THF（15 mL）中之溶液中添加咪唑（544 mg，8.00 mmol）及三級丁基二苯基氯矽烷（1.56 mL，6.00 mmol）。在室溫下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加水及EtOAc且分離各層。用EtOAc（2×20 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc（100:0至50:50）作為洗提劑來純化，得到呈淺黃色泡沫之標題化合物（1.91 g，77%）。

LCMS (MA) RT = 3.83 min, m/z = 620.2/622.2 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（1.91 g，3.07 mmol）於DCM（45 mL）中之溶液中添加4 M HCl於1,4-二

𠮿（2.30 mL，9.22 mmol）中。在室溫下攪拌混合物5 h。LCMS監測展示部分轉化，因此再添加額外含4 M HCl之1,4-二

𠮿（1.50 mL，6.14 mmol，2當量）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即小心地用NaHCO3飽和溶液淬滅混合物。分離各層。用DCM（2×20 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠管柱上使用環己烷/EtOAc（100:0至60:40）作為洗提劑來純化，得到呈橙色油之標題化合物（1.39 g，88%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.44 min, m/z = 520.2/522.2 (M+H)⁺ 。苯胺 A1 ： 3-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺

用氬氣吹掃3-溴-5-氟苯胺（21.2 g，111.61 mmol）、雙(頻哪醇根基)二硼（28.34 g，111.61 mmol）、乙酸鉀（32.86 g，334.83 mmol）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀（II）（2.45 g，3.90 mmol）於1,4-二

𠮿（120 mL）中之混合物且隨後在90℃下加熱16 h。經由Whatmann濾紙器過濾熱反應混合物。將濾液稀釋於乙酸乙酯中，且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，接著過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-20%戊烷/乙酸乙酯）來純化。將殘餘物在正庚烷中溶提，隨後過濾且乾燥，得到呈米色固體之預期化合物（11.73 g，44%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.53 min, m/z = 238.2 (M+H)⁺ 。類似地製備：

中間物序號	結構	名稱	來自中間物	分析數據
A2		3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-5-氯苯胺 79%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.74 min, m/z = 254.1 (M+H)⁺ .
A3		3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-5-甲氧基苯胺 90%產率呈紅色油	LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 250 (M+H)⁺ .
A4		3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-5-乙氧基-苯胺 71%產率呈奶白色晶體	LCMS (MA) RT = 2.30 min, m/z = 264.2 (M+H)⁺ .
A5		3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I8 82%產率呈紅色油	LCMS (MA) RT = 2.37 min, m/z = 278.2 (M+H)⁺ .
A6		3-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯甲腈	來自3-胺基-5-溴-苯甲腈 84%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.53 min, m/z = 245.2 (M+H)⁺ .
A7		3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺	來自3-胺基-5-溴三氟甲苯 99%產率呈棕色油	LCMS (MA) RT = 2.89 min, m/z = 288.1 (M+H)⁺ .
A8		3-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-5-(二氟甲氧基)苯胺 64%產率呈淡橙色油	LCMS (MA) RT = 2.64 min, m/z= 286.1 (M+H)⁺ .
A9		3-苯甲基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I9 71%產率呈奶白色固體	LCMS (MA) RT = 2.70 min, m/z = 326.1 (M+H)⁺ .
A10		3,4-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-4,5-二氟-苯胺 69%產率呈黃色油	¹H NMR (400 MHz, DMSO) 6.65 - 6.57 (2H, m), 5.24 (2H, bs), 1.29 - 1.28 (12H, m).
A11		3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)-5 (2-三乙基矽基乙炔基)苯胺	From中間物 I10 67%產率呈棕色油	LCMS (MA) RT = 3.67 min, m/z = 358 (M+H)⁺ .
A12		3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自3-溴-5-乙基-苯胺 44%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 248.2 (M+H)⁺
A13		2-氟-3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I11 58%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 268.2 (M+H)⁺ .
A14		2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自5-溴-2,3-二氟-苯胺 40%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.85 min, m/z = 256 (M+H)⁺ .
A15		3-吡唑-1-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I13 90%產率呈棕色固體	LCMS (MH) RT = 0.803 min, m/z = 286.1 (M+H)⁺ .
A16		3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I12 34%產率呈棕色黏性固體	LCMS (MI) RT = 0.866 min, m/z = 314.1 (M+H)⁺ .
A17		3-(5-甲基吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I14 100%產率呈黑色固體	LCMS (MH) RT = 0.819 min, m/z = 300.1 (M+H)⁺ .
A18		3-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯甲酸甲酯	來自中間物 I15 92%產率呈米色固體	LCMS (MH) RT = 0.801 min, m/z = 278.1 (M+H)⁺ .
A19		3-[1-[2-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基乙基]吡唑-4-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺	來自中間物 I16 76%產率呈棕色油	LCMS (MA) RT = 3.45 min, m/z = 568.3 (M+H)⁺ .

苯胺 A20 ： 3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口柬-2-基)苯胺

步驟1

在氬氣下向3-溴-5-碘-苯甲酸（20.0 g，61.18 mmol）於無水三級丁醇（100 mL）及三乙胺（11.0 mL，79.53 mmol）中之攪拌溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物（14.5 mL，67.30 mmol）。使反應混合物在氬氣下回流（80℃）隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（50 mL）中且用10% NaOH溶液（30 mL）、水（2×50 mL）及鹽水連續洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（90:10）作為洗提劑來純化粗殘餘物，得到呈黃色非晶形固體之標題化合物（16.2 g，67%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.38 min, m/z = 341.8/343.8 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（3.0 g，7.54 mmol）於甲苯/水（36/6 mL）中之懸浮液中添加環丙基酉朋酸（cyclopropylboronic acid）（842 mg，9.80 mmol）、乙酸鈀（II）（85 mg，0.38 mmol）、三環己基膦（211 mg，0.75 mmol）及磷酸三鉀（4.801 g，22.62 mmol）。藉由在氬氣下鼓泡10 min使反應混合物脫氣且在110℃下攪拌39 h。藉由LCMS監測，在95%轉化之後，將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。在矽膠管柱上使用環己烷/EtOAc（100:0至85:15）作為洗提劑來純化殘餘物。矽膠管柱上之第二次純化使用環己烷/EtOAc（100:0至90:10）作為洗提劑進行，得到呈橙色油之標題化合物（1.26 g，53%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.16-3.22 min, m/z = 312.2/314.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（1.26 g，4.03 mmol）於DCM（60 mL）中之溶液中添加含4 M HCl之1,4-二

𠮿（5.04 mL，20.15 mmol）。在室溫下攪拌混合物8 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即小心地用NaHCO₃ 飽和溶液淬滅混合物。分離各層且用DCM（2×20 mL）萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。在矽膠管柱上使用環己烷/EtOAc（100:0至90:10）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈橙色油之標題化合物（660 mg，3.11 mmol，77%）。

LCMS (MA) RT = 2.45 min, m/z = 212.0/214.0 (M+H)⁺ 。步驟4

來自步驟3之標題化合物藉由管柱層析法使用環己烷/EtOAc（100:0至85:15）作為洗提劑進一步純化，得到483 mg橙色油。

在氬氣氛圍下，向3-溴-5-環丙基-苯胺（433 mg，2.04 mmol）於無水1,4-二

𠮿（12 mL）中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼（544 mg，2.14 mmol）、KOAc（600 mg，6.12 mmol）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀（II）複合物以及DCM（42 mg，0.05 mmol）。將反應混合物在90℃下加熱3 h。LCMS監測展示50%轉化率。添加另外的雙(頻哪醇根基)二硼（272 mg，1.07 mmol）、KOAc（300 mg，3.06 mmol）及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀（II）複合物以及DCM（42 mg，0.05 mmol），且在90℃下攪拌反應物5 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用NaCl飽和溶液及EtOAc稀釋且分離各層。用EtOAc（2×20 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠管柱上使用環己烷/EtOAc（100:0至85:15）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈淺棕色泡沫之預期化合物（251 mg，48%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.11 min, m/z = 260.2 (M+H)⁺ 。實施例 1 ： (12R,14S)-4-氟-12,18-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下，向吡咯啶 P1 （2.7 g，10.29 mmol）於無水DMF（50 mL）中之溶液中添加氫化鈉，60%於礦物油（0.823 g，20.57 mmol）中。30 min後，添加骨架 S2 （2.617 g，11.31 mmol）且在4-5℃攪拌混合物15 min。藉由LCMS監測展示完全轉化。在4-5℃下小心地逐滴添加水且用EtOAc（4×20 mL）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，接著經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。使用環己烷/EtOAc（100-0至50-50）作為洗提劑在矽膠管柱上純化產物，得到呈淡棕色油之預期化合物（3.498 g，7.65 mmol，74%）。

LCMS (MA) RT = 2.76 min, m/z = 459 (M+H)⁺ 。步驟2

將K₃ PO₄ （21.01 mmol，4.46 g）於水（9 mL）中之溶液添加至來自步驟1之標題化合物（7 mmol，3.203 g）、苯胺 A1 （9.11 mmol，2.159 g）及Xphos（0.28 mmol，229mg）於二

𠮿（26 mL）中之溶液中。用氬氣使反應混合物脫氣15 min。向反應混合物中添加Pd(PPh₃ )₄ （0.14 mmol，162mg）且在100℃下加熱反應物3 h。藉由LC/MS監測展示反應完成。反應混合物經矽藻土過濾，接著在減壓下移除溶劑。藉由急速層析，使用120 g SiO2管柱，用環己烷/EtOAc 100/0至50/50洗提來純化化合物，得到呈棕色油之預期化合物（3.395 g，6.96 mmol，99%）。

LCMS (MA) RT = 2.61 min, m/z = 488.2 (M+H)+。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（3.524 g，7.23 mmol）於CH3CN（36 mL）中之溶液中添加吡啶（0.877 mL，10.84 mmol）及2-硝基苯磺醯氯（2.083 g，9.40 mmol）。反應混合物在70℃加熱隔夜。藉由LCMS監測反應展示完全反應。將反應混合物傾入水中。用EtOAc萃取之後，將有機相乾燥（Na₂ SO₄ ），過濾且在減壓下濃縮。粗物質在二異丙基醚中溶提，得到呈棕色油之標題化合物（4.064 g，6.04 mmol，84%）。

LCMS (MA) RT = 2.95 min, m/z = 673.2 (M+H)+。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（0.500 g，0.74 mmol）於乙腈（5 mL）中之溶液中添加碳酸銫（0.727 g，2.23 mmol）及1,2-二溴乙烷（0.961 mL，11.15 mmol）。將反應混合物加熱至回流持續4 h。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。移除溶劑，將殘餘物放於EtOAc（50 mL）中，用水（50 mL）萃取，接著用鹽水（2×40 mL）萃取，有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且在真空下乾燥，得到呈黃色/橙色固體之預期化合物（0.598 g，0.74 mmol假定，定量產率)。

LCMS (MA) RT = 3.13 min, m/z = 780 (M+H)+。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（0.598 g，0.77 mmol）於DCM（5 mL）中之懸浮液中添加含氯化氫溶液4 M之1,4-二

𠮿（1.918 mL，7.67 mmol）。使反應混合物保持攪拌隔夜。LCMS展示完全反應。在減壓下移除溶劑，得到呈棕色固體之預期化合物（0.622 g，0.77 mmol假定，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 1.97 min, m/z = 679 (M+H)+。步驟6

向來自步驟5之標題化合物（0.622 g，0.87 mmol）於CH3CN（62 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.365 g，4.34 mmol）、碳酸銫（0.849 g，2.61 mmol），接著添加碘化鉀（0.433 g，2.61 mmol）。所得混合物在90℃下加熱4 h。藉由LC/MS監測展示反應完成。過濾反應混合物，接著在矽膠管柱上使用DCM/MeOH 100/0至98/2作為洗提劑來純化固體，得到呈白色固體之預期化合物（0.106 g，0.18 mmol，20%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.29 min, m/z = 599 (M+H)+。步驟7

向來自步驟6之標題化合物（0.106 g，0.18 mmol）於THF/H₂ O（9 mL/3.9 mL）中之混合物中添加碳酸氫鈉（0.298 g，3.54 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加碘（0.674 g，2.66 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LC/MS監測展示反應完成。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體之預期化合物（0.118 g，0.18 mmol假定，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 613 (M+H)+。步驟8

將來自步驟7之標題化合物（0.118 g，0.19 mmol）及碳酸銫（0.126 g，0.39 mmol）溶解於DMF（2 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.029 g，0.23 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。過濾反應混合物以移除碳酸銫。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析（使用DCM/MeOH 100/0至95/5）作為洗提劑來純化殘餘物。收集產物洗提份且蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈淺黃色粉末之預期產物（0.008 g，10%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 428 (M+H)+。

LCMS (MB) RT = 2.22 min, m/z = 428 (M+H)+。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.63 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J=1.2, 9.2 Hz), 6.33 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.22 - 6.17 (1H, m), 4.96 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.07 - 4.00 (1H, m), 3.90 - 3.89 (3H, m), 3.62 - 3.51 (1H, m), 3.42 - 3.35 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.25 - 3.19 (2H, m), 2.50 - 2.40 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
2	(12R,14S)-12,18-二甲氧基-4-(三氟甲基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P1 苯胺 A7 27%產率，呈淺黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.46 min, m/z = 478 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.40 min, m/z = 478 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.81 (1H, s), 8.51 (1H, s), 7.99 - 7.96 (1H, m), 7.17 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.54 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.98 - 4.95 (1H, m), 4.60 - 4.40 (1H, m), 4.37 - 4.31 (1H, m), 4.08 - 4.01 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=10.3, 13.8 Hz), 3.45 (3H, s), 3.30 - 3.20 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 1.99 - 1.91 (1H, m), 1.16 - 1.15 (1H, m).
3	(12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A1 58%產率，呈灰白色晶體	LCMS (MA) RT = 2.21 min, m/z = 398.1 (M+H)⁺ . LCMS (MB) RT = 2.21 min, m/z = 398.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.54 - 8.54 (1H, m), 7.68 (1H, s), 6.77 - 6.73 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.34 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.24 - 6.19 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.48 - 4.45 (1H, m), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.63 - 3.50 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.39 (1H, s), 3.27 - 3.19 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.01 - 1.92 (1H, m).
4	(12R,14S)-4-氯-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A2 17%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.38 min, m/z = 414 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.36 min, m/z = 414 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 9.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.58 - 8.56 (1H, m), 7.78 - 7.78 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.48 (1H, t, J=1.7 Hz), 6.38 - 6.34 (1H, m), 4.94 (1H, dd, J=0.9, 10.5 Hz), 4.48 - 4.46 (1H, m), 4.34 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.98 - 3.92 (1H, m), 3.65 - 3.50 (1H, m), 3.39 - 3.35 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.27 - 3.19 (2H, m), 2.45 - 2.30 (1H, m), 2.00 - 1.92 (1H, m).
5	(12R,14S)-4,12-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A3 38%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.09 min, m/z = 410 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.06 min, m/z = 410 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.96 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.49 - 7.46 (1H, m), 6.65 - 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.06 - 6.02 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.33 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.05 - 3.91 (1H, m), 3.73 - 3.72 (3H, m), 3.60 - 3.45 (1H, m), 3.35 - 3.25 (3H), 3.24 - 3.17 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.01 - 1.94 (1H, m), 1.25 - 1.16 (1H, m).
6	(12R,14S)-12-乙氧基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A3 50%產率，呈奶白色固體	LCMS (MA) RT = 2.22 min, m/z = 424.2 (M+H)⁺ . LCMS (MB) RT = 2.28 min, m/z = 424.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=1.1 Hz), 6.05 - 6.02 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.46 - 4.38 (2H, m), 3.98 - 3.82 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.59 - 3.32 (1H, m), 3.20 (2H, s), 2.46 - 2.39 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
7	(12R,14S)-4-乙氧基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A4 11%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.23 min, m/z = 424 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.22 min, m/z = 424 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=1.2, 1.8 Hz), 6.03 - 6.01 (2H, m), 4.94 - 4.91 (1H, m), 4.46 (1H, s), 4.36 - 4.30 (1H, m), 4.02 - 3.90 (3H, m), 3.45 - 3.45 (4H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.24 - 3.15 (2H, m), 2.35 - 2.27 (1H, m), 2.01 - 1.91 (1H, m), 1.35 - 1.30 (3H, m).
8	(12R,14S)-12-甲氧基-4-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A5 21%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 438.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.33 min, m/z = 438.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.53 - 8.51 (1H, m), 8.30 - 8.30 (1H, m), 7.58 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.43 - 6.41 (1H, m), 6.23 - 6.21 (1H, m), 5.08 - 5.05 (2H, m), 4.62 - 4.55 (4H, m), 4.26 - 4.21 (2H, m), 3.92 - 3.86 (2H, m), 3.63 - 3.62 (3H, m), 3.37 (3H, s), 2.63 (2H, dd, J=8.2, 12.9 Hz), 2.22 - 2.14 (3H, m).
9	(12R,14S)-4-氟-12-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P4 苯胺 A1 52%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.45 min m/z = 426.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.45 min m/z = 426.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.54 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.77 - 6.73 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.34 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.24 - 6.19 (1H, m), 4.95 - 4.90 (1H, m), 4.52 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.43 - 4.47 (1H, m), 4.04 - 3.95 (2H, m), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.26 - 3.21 (2H, m), 2.44 - 2.39 (1H, m), 1.97 - 1.89 (1H, m), 1.14 (6H, dd, J=6.2, 8.4 Hz)
10	(12R,14S)-12-環丁氧基-4-氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P3 苯胺 A1 36%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.55 min, m/z = 438.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.55 min, m/z = 438.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.54 (1H, s), 7.67 (1H, s), 6.77 - 6.74 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.34 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.23 - 6.19 (1H, m), 4.94 - 4.90 (1H, m), 4.50 - 4.36 (2H, m), 4.29 - 4.22 (1H, m), 3.97 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.26 - 3.19 (2H, m), 2.43 - 2.38 (1H, m), 2.23 - 2.15 (2H, m), 2.00 - 1.81 (3H, m), 1.67 - 1.59 (1H, m), 1.49 - 1.41 (1H, m).
11	(12R,14S)-12-(環丙基甲氧基)-4-氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P5 苯胺 A1 26%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 438 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.50 min, m/z = 438 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.55 - 8.54 (1H, m), 7.68 - 7.66 (1H, m), 6.77 - 6.73 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.36 - 6.31 (1H, m), 6.24 - 6.19 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.47 - 4.41 (2H, m), 4.06 - 3.92 (1H, m), 3.67 - 3.52 (2H, m), 3.45 - 3.35 (2H, m), 3.27 - 3.18 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.00 - 1.99 (1H, m), 1.08 - 0.99 (1H, m), 0.50 - 0.46 (2H, m), 0.22 - 0.18 (2H, m).
12	(12R,14S)-12-甲氧基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲腈	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A6 22%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.16 min, m/z = 405.1 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.15 min, m/z = 405.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.03 - 9.00 (1H, m), 8.63 - 8.62 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J=1.4, 2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.56 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.94 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.96 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.33 - 3.32 (3H, m), 2.48 - 2.40 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m).
13	(12R,14S)-4-(二氟甲氧基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A8 31%產率，呈橙紅色固體	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 446.1 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.31 min, m/z = 446.1 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.01 - 8.97 (1H, m), 8.54 - 8.52 (1H, m), 7.70 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.68 - 6.65 (1H, m), 6.38 - 6.32 (1H, m), 6.23 (1H, s), 4.93 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.48 - 4.45 (1H, m), 4.34 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.95 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.58 - 3.49 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.42 - 3.35 (1H, m), 3.27 - 3.21 (2H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m).
14	(12R,14S)-4-(苯甲基氧基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A9 69%產率，呈白色晶體	LCMS (MA) RT = 2.56 min, m/z= 486.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.55 min, m/z = 486.2(M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.49 - 7.46 (3H, m), 7.43 - 7.38 (2H, m), 7.35 - 7.31 (1H, m), 6.65 - 6.63 (2H, m), 6.12 - 6.10 (1H, m), 6.05 (1H, t, J= 5.6Hz), 5.09 - 5.07 (2H, s), 4.92 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.49 - 4.44 (1H, m), 4.33 (1H, t, J=8.9 Hz), 3.97 - 3.90 (1H, m), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.27 - 3.17 (2H, m), 2.46 - 2.4 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m).
15	(12R,14S)-3,4-二氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A14 17%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 416.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.31 min, m/z = 416.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.06 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.57 - 7.55 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.45 - 6.39 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.95 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.48 - 4.39 (1H, m), 4.37 - 4.30 (1H,m), 4.00 - 3.90 ( 1H, m), 3.57 - 3.46 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.35 - 3.28 (1H, m), 3.24 - 3.18 (2H, m), 2.47 - 2.37 (1H, m), 1.98 - 1.88 (1H, m).
16	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P4 苯胺 A3 20%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.33 min, m/z = 438.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.33 min, m/z = 438.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.56 - 6.54 (1H, m), 6.06 - 6.02 (2H, m), 4.93 - 4.88 (1H, m), 4.53 - 4.42 (2H, m), 4.03 - 3.94 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.64 - 3.48 (1H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 - 3.16 (2H, m), 2.43 - 2.38 (1H, m), 1.97 - 1.88 (1H, m), 1.14 (6H, dd, J=6.1, 8.4 Hz).
17	(12R,14S)-12-乙氧基-4-氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A1 10%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.35 min, m/z = 412.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.34 min, m/z = 412.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.55 (1H, s), 7.68 - 7.67 (1H, m), 6.77 - 6.74 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.34 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.24 - 6.19 (1H, m), 4.93 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 4.49 - 4.39 (2H, m), 3.99 - 3.83 (2H, m), 3.60 - 3.51 (2H, m), 3.42 - 3.34 (1H, m), 3.26 - 3.16 (2H, m), 2.48 - 2.38 (1H,m), 2.00 - 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
18	(12R,14S)-12-乙氧基-4-氟-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P2 苯胺 A1 45%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 426.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT= 2.49 min, m/z = 426.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.38 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.22 (1H, s), 7.73 - 7.70 (1H, m), 6.72 - 6.68 (1H, m), 6.24 - 6.19 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.55 - 4.50 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J=8.2, 9.5 Hz), 4.07 - 3.99 (1H, m), 3.92 - 3.56 (6H, m), 3.31 - 3.24 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=8.0, 12.9 Hz), 2.26 (3H, s), 2.20 -2.10 (1H, m), 1.33 - 1.26 (3H, m).
19	(12R,14S)-4,12-二甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A3 3%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.23 min, m/z = 424 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.22 min, m/z = 424 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.88 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.41 (1H, s), 7.66 - 7.54 (1H, m), 7.46 - 7.45 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=1.2, 2.2 Hz), 6.04 - 6.01 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.35 (1H, dd, J=8.2, 9.3 Hz), 3.99 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.45 - 3.44 (3H, m), 3.24 - 3.19 (2H, m), 2.18 (3H, d, J=1.3 Hz), 2.00 - 1.92 (1H, m), 1.18 (2H, s).
20	(12R,14S)-4-氯-12-乙氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A2 48%產率呈淺黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 428 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.49 min, m/z = 428 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.98 - 6.96 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.49 - 6.47 (1H, m), 6.38 - 6.33 (1H, m), 4.94 - 4.90 (1H, m), 4.47 - 4.39 (2H, m), 4.05 - 3.82 (2H, m), 3.61 - 3.50 (2H, m), 3.41 - 3.36 (1H, m), 3.25 - 3.20 (2H, m), 2.46 - 2.41 (1H, m), 2.00 - 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz).
21	(12R,14S)-4-乙基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A12 31%產率呈淡黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.37 min, m/z = 408.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.37 min, m/z = 408.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.47 (1H, s), 7.66 - 7.63 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.64 - 6.62 (1H, m), 6.31 (1H, s), 5.96 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.94 - 4.90 (1H, m), 4.47 - 4.44 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 3.96 - 3.91 (1H, m), 3.55 - 3.47 (1H, m), 3.45 ( 3H, s), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.24 - 3.15 (2H, m), 2.57 - 2.37 (3H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.22 - 1.17 (3H, m).
22	(12R,14S)-12-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P5 苯胺 A3 46%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.37 min, m/z = 450 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.37 min, m/z = 450 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.47 - 7.47 (1H, m), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=1.2, 2.2 Hz), 6.06 - 6.02 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.46 - 4.40 (2H, m), 3.94 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=6.9, 10.2 Hz), 3.33 - 3.32 (3H, m), 3.26 - 3.17 (2H, m), 2.45 - 2.30 (1H, m), 2.03 - 1.94 (1H, m), 1.07 - 0.99 (1H, m), 0.50 - 0.46 (2H, m), 0.22 - 0.18 (2H, m).
23	(12R,14S)-12-乙氧基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲腈	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A6 21%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.28 min, m/z = 419.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.28 min, m/z = 419.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.01 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.63 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J=1.3, 2.3 Hz), 6.69 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.58 - 6.54 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.49 - 4.39 (2H, m), 4.00 - 3.83 (2H, m), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.30 - 3.19 (2H, m), 2.48 - 2.38 (1H,m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.25 - 1.23 (1H, m), 1.17 - 1.12 (3H, m).
24	(12R,14S)-4-氯-12-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A2 47%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 428 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.51 min, m/z = 428 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.90 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.47 (1H, s), 7.77 - 7.75 (1H, m), 6.95 (1H, t, J=1.5 Hz), 6.47 (1H, t, J=2.1 Hz), 6.34 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.47 - 4.45 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=8.4, 9.5 Hz), 4.12 - 3.96 (1H, m), 3.65 - 3.50 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.40 - 3.30 (1H, m), 3.25 - 3.10 (2H, m), 2.45 - 2.40 (1H, m), 2.18 (3H, d, J=1.1 Hz), 2.00 - 1.91 (1H, m).
25	(12S,14S)-4-氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 215918-39-1 苯胺 A1 21%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.31 min, m/z = 398 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.30 min, m/z = 398 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.55 (1H, s), 7.69 - 7.68 (1H, m), 6.78 - 6.67 (2H, m), 6.33 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.24 - 6.19 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.47 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.88 (1H, t, J=10.4 Hz), 3.79 (1H, d, J=6.1 Hz), 3.64 - 3.55 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30 - 3.22 (1H, m), 3.19 - 3.16 (2H, m), 2.41 - 2.33 (1H, m), 1.96 (1H, d, J=14.4 Hz).
26	(12R,14S)-4,12-二氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 1138324-48-7 苯胺 A1 40%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.27 min m/z = 386.3 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.26 min, m/z = 386.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.01 - 8.99 (1H, m), 8.56 - 8.55 (1H, m), 7.68 - 7.66 (1H, m), 6.78 - 6.74 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.35 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.25 - 6.20 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.60 (1H, s), 4.05 - 3.94 (1H, m), 3.61 - 3.39 (2H, m), 3.30 - 3.24 (2H, m), 2.68 - 2.58 (1H, m), 2.34 - 2.22 (1H, m), 1.42 - 1.41 (1H, m).
27	(12R,14S)-5-氟-4,12-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A13 32%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.16 min, m/z = 428.1 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.17 min, m/z = 428.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.55 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J=1.6, 6.9 Hz), 6.65 - 6.63 (1H, m), 5.99 - 5.95 (1H, m), 4.92 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.50 - 4.47 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 3.96 - 3.90 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.62 - 3.52 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.37 - 3.25 (2H, m), 3.21 - 3.14 (1H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m).
28	(12R,14S)-4,12-二乙氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A4 39%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 438 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.33 min, m/z = 438 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.95 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.54 (1H, s), 6.04 - 6.01 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.46 - 4.38 (2H, m), 4.12 - 3.84 (4H, m), 3.60 - 3.50 (2H, m), 3.19 - 3.16 (4H, m), 2.00 - 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
29	(12R,14S)-4,5-二氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24), 18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A10 39%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.40 min, m/z = 416 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.40 min, m/z = 416 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.51 - 8.48 (1H, m), 8.21 - 8.20 (1H, m), 7.78 - 7.64 (1H, m), 6.74 - 6.67 (1H, m), 6.43 - 6.40 (1H, m), 5.09 - 5.03 (1H, m), 4.56 - 4.43 (2H, m), 4.21 (1H, dd, J=8.2, 9.3 Hz), 3.95 - 3.83 (1H, m), 3.62 - 3.61 (4H, m), 2.96 - 2.95 (2H, m), 2.88 - 2.88 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=8.0, 13.1 Hz).
30	(12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A1 89%產率，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.134 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.502 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H).
31	E1-(12R,14S)-4-氟-12-(甲氧基甲基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P10 苯胺 A1 71%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.115 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.500 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 23.1, 9.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H).
32	E2-(12S,14S)-4-氟-12-(甲氧基甲基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P10 苯胺 A1 68%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.019 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.416 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 2H), 2.91 (tdd, J = 9.7, 5.5, 4.0 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 10.6 Hz, 2H).
33	(12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-18-(甲氧基甲基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S6 吡咯啶 P1 苯胺 A1 66%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.005 min, m/z = 442.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT =3.401 min, m/z = 442.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 1.95 (dt, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H).
34	(12R,14S)-4,18-二氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S7 吡咯啶 P1 苯胺 A1 13%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.016 min, m/z = 416.1(M+H)⁺ . LCMS (MF) RT = 4.828 min, m/z = 416.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H).
35	(12R,14S)-4-氟-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A1 70%產率呈米色固體	LCMS (MD) RT = 2.026 min, m/z = 442.2(M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.406 min, m/z = 442.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H).
36	(12R,14S)-4-氟-12-(²H3)甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P6 苯胺 A1 49%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.887 min, m/z = 401.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.251 min, m/z = 401.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 11.4, 9.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.4, 6.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H).
37	(12R,14S)-12-(²H3)甲氧基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P6 苯胺 A3 12%產率呈米色固體	LCMS (MD) RT = 2.668 min, m/z = 413.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.092 min, m/z = 413.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H).
38	(12R,14S)-4-氯-12-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P4 苯胺 A2 40%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.58 min / MH+ = 442.0 LCMS (MB) RT = 2.60 min / MH+ = 442.1 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.57 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.97 (1H, t, J=1.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.48 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.36 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.54 - 4.44 (2H, m), 4.04 - 3.94 (2H, m), 3.63 - 3.50 (1H, m), 3.40 - 3.36 (1H, m), 3.25 - 3.19 (2H, m), 2.43 - 2.38 (1H, m), 1.96 - 1.88 (1H, m), 1.14 (6H, dd, J=6.1, 8.4 Hz).
39	(2³ Z,2⁴ E,5² S,5⁴ R)-5⁴ -乙氧基-1⁵ -甲氧基-2⁶ -甲基-3-氧雜-8-氮雜-2(3,5)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(2,1)-吡咯啶-1(1,3)-苯環辛玢（benzenacyclooctaphan）-5⁵ -酮	骨架 S1 吡咯啶 P2 苯胺 A3 42%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.43 min / MH+ = 438.2 LCMS (MB) RT = 2.45 min / MH+ = 438.3 ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.87 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.41 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J=1.1, 2.1 Hz), 6.04 - 6.01 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.47 - 4.41 (2H, m), 3.99 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.84 (1H, ddd, J=5.9, 8.2, 15.2 Hz), 3.72 (3H, s), 3.60 - 3.52 (2H, m), 3.45 - 3.35 ( 1H, m), 3.24 - 3.15 (2H, m), 2.49 - 2.43 ( 1H, m), 2.18 - 2.17 (3H, m), 2.00 - 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz)
40	(12R,14S)-12-乙氧基-4-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P12 苯胺 A1 24%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 3.200 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . LCMS (MD): RT = 3.07 min. m/z = 412.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 6.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 1H).
41	(12R,14S)-12-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A15 35 mg，88%產率，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.766 min, m/z = 446.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.281 min, m/z = 446.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H).
42	(12R,14S)-12-甲氧基-18-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A15 185 mg，81%產率，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.981 min, m/z = 460.3 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 4.675 min, m/z = 460.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 23.1, 9.4 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H).
43	(12R,14S)-12-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A17 29 mg，9%，歷經3個步驟	LCMS (MH) RT = 2.780 min, m/z = 460.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.291 min, m/z = 460.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 14.3, 8.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 11.8, 8.8 Hz, 1H).
I17	(12R,14S)-4-(4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A17 180 mg，43%，歷經3個步驟	LCMS (MH) RT = 0.973 min, m/z = 586.2 (M+H)⁺ .
85	E1-(12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-14-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P15 苯胺 A1 在SFC分離之後獲得6 mg，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.20 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . LCMS(basic) RT = 3.55 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . OR (c:0.1333, DMSO): +1.32° 1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 6.67 (d, J =9.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J =11.9 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82-3.61 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 1H), 2.37 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.92 ¿ 0.75 (m, 1H).
86	E2-(12R,14R)-4-氟-12-甲氧基-14-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P15 苯胺 A1 在SFC分離之後獲得6 mg，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.07 min, m/z = 412.2 (M+H)⁺ . LCMS(basic) RT = 3.45 min, m/z = 412.1 (M+H)⁺ . OR (c:0.1333, DMSO): +33.9° 1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) d 8.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 6.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.90 - 0.74 (m, 2H).
87	(12R,14R)-12-乙氧基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P11 苯胺 A3 75%產率，呈淡橙紅色固體	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 424.2 (M+H)⁺ . LCMS(MC) RT = 2.20 min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.95 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.48 - 7.44 (1H, m), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.04 - 6.02 (2H, m), 5.07 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.44 (1H, t, J=8.2 Hz), 3.95 - 3.87 (2H, m), 3.77 - 3.69 (4H, m), 3.65 - 3.53 (2H, m), 3.48 - 3.40 (1H, m), 3.34 - 3.09 (2H, m), 2.40 - 2.31 (1H, m), 1.95 (1H, d, J=14.0 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz)
I29	(12R,14S)-4-(1-{2-[(三級丁基二苯基矽基)氧基]乙基}-1H-吡唑-4-基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A19 99%產率，呈橙色泡沫	LCMS (MA) RT = 2.32 min, m/z = 424.2 (M+H)⁺ .
103	E1-(12R,14S,15R*)-4-氟-12-甲氧基-15-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P16 苯胺 A1 37%產率，呈綠色固體	LCMS (MA) RT = 2.22 min, m/z = 412.3 (M+H)⁺ . LCMS(MC) RT = 2.21 min, m/z = 412.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.52 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.28 (1H, s), 7.70 (1H, s), 6.71 - 6.67 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.23 (1H, dt, J=11.0, J=2.2 Hz), 5.62 - 5.55 (1H, m), 4.71 - 4.68 (1H, m), 4.18 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.88 - 3.80 (1H, m), 3.70 - 3.65 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.62 - 3.56 (2H, m), 3.27 - 3.20 (1H, m), 2.66 - 2.59 (1H, m), 2.09 - 2.00 (1H, m), 1.31 (3H, d, J=6.7 Hz).
108	(12R,14S)-4-環丙基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A20 27%產率，呈淺黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.28 min, m/z= 420.4 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.27 min, m/z = 420.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.96 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.49 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.67 - 6.65 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.18 - 6.16 (1H, m), 5.93 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.91 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.33 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.93 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.55 - 3.47 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.23 - 3.15 (2H, m), 2.46 - 2.41 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.85 - 1.78 (1H, m), 0.92 - 0.87 (2H, m), 0.72 - 0.59 (2H, m).
111	(12R,14S)-4-(二氟甲氧基)-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A8 27%產率，呈淺黃色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.26 min, m/z= 490.2 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.26 min, m/z = 490.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.53 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.40 - 6.90 (1H, m), 6.74 - 6.66 (2H, m), 6.36 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.23 (1H, t, J=1.9 Hz), 4.95 - 4.91 (1H, m), 4.51 - 4.42 (2H, m), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.67 - 3.61 (1H, m), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.38 (1H, dd, J=7.8, 13.9 Hz), 3.31 (1H, s), 3.26 - 3.26 (5H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m);
114	(12R,14S)-12-(2-甲氧基乙氧基)-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲腈	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A8 48%產率，呈米色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z= 449.3 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.09 min, m/z = 449.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.02 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.35 (1H, s), 6.79 - 6.78 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.57 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.94 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.50 - 4.43 (2H, m), 4.00 - 3.93 (2H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.60 - 3.50 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.31 - 3.23 (3H, m), 3.26 (3H, s), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m);
116	(12R,14S)-4-氯-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A2 48%產率，呈米色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.31 min, m/z= 458.1 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.28 min, m/z = 458.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.97 (1H, m), 8.57 - 8.56 (1H, m), 7.78 (1H, s), 6.97 - 6.95 (1H, m), 6.68 - 6.65 (1H, m), 6.49 - 6.47 (1H, m), 6.35 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.92 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.45 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.00 - 3.91 (2H, m), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.58 - 3.47 (3H, m), 3.37 - 3.32 (1H, m), 3.25 - 3.21 (5H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.03 - 1.93 (1H, m) ;
117	(12R,14S)-4,18-二甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A3 31%產率，呈微黃色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.03 min, m/z= 484.3 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.01 min, m/z = 484.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.74 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.44 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.05 - 3.91 (2H, m), 3.89 - 3.88 (3H, m), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.50 - 3.46 (3H, m), 3.44 - 3.35 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.27 - 3.26 (6H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.92 (1H, m);
118	(12R,14S)-4-乙炔基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A11 22%產率，呈白色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.21 min, m/z= 448.2 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.18 min, m/z = 448.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.57 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.56 (1H, s), 6.26 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.93 (1H, dd, J=0.9, 10.9 Hz), 4.50 - 4.42 (2H, m), 4.05 - 3.94 (3H, m), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.37 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.27 - 3.26 (5H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m);
121	(12S,14S)-12-乙氧基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P14 苯胺 A3 27%產率，呈橙紅色固體	LCMS (MA) RT = 2.22 min, m/z= 424.4 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.21 min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.94 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.49 - 7.44 (1H, m), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.55 (1H, s), 6.03 (2H, s), 5.07 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.44 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.95 - 3.86 (2H, m), 3.74 (4H, m), 3.63 - 3.59 (2H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.27 - 3.11 (2H, m), 2.40 - 2.31 (1H, m), 1.95 (1H, d, J=14.2 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz);
129	(12R,14S)-4-氟-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A1 11 mg，13%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.19 min, m/z= 472.2 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.13 min, m/z = 472.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.63 - 7.62 (1H, m), 6.74 - 6.71 (1H, m), 6.33 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.20 (1H, d, J=12.3 Hz), 4.96 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.49 - 4.43 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=11.3 Hz), 3.98 - 3.92 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.67 - 3.62 (1H, m), 3.59 - 3.52 (1H, m), 3.48 (3H, t, J=4.7 Hz), 3.28 - 3.22 (5H, m), 2.46 - 2.42 (1H, m), 2.00 - 1.95 (1H, m).
145	(12R,14S)-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲腈	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A6 40 mg，22%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z= 479.3 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.08 min, m/z = 479.3 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.82 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.32 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.56 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.95 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.46 (2H, t, J=8.7 Hz), 3.91 - 3.89 (6H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.57 (1H, s), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.31 (1H, s), 3.26 (4H, s), 2.48 - 2.42 (1H, m), 1.99 - 1.92 (1H, m).

實施例 44 ： (12R,14S)-12-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P1 及苯胺 A9 來獲得(12R,14S)-4-(苯甲基氧基)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I18 。步驟1

在130℃下加熱中間物 I18 （1 g，1.491 mmol）於TFA（5 mL）及苯甲醚（15 mL）中之溶液4小時。LCMS展示完全反應。使混合物冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑。用DCM/iPr₂ O（1/1）溶提膠質殘餘物。過濾所得沈澱物，用二異丙基醚隨後戊烷洗滌且乾燥，得到呈奶白色固體之標題化合物（中間物 I19 ， (12R,14S)-4- 羥基 -12- 甲氧基 -7-(2- 硝基苯磺醯基 )-16- 氧雜 -7,10,20,21,24- 五氮雜五環 [15.5.2.12,6.010, 14.020,23] 二十五烷 -1(23),2,4,6(25),17(24),18,21- 七烯 -11- 酮）（0.81 g，93.6%產率）。

LCMS (MA) RT= 2.20min m/z= 581.1 (M+H)⁺ 。步驟2

在氮氣下於DMF（3 mL）中，向來自步驟1之標題化合物（50 mg，0.0861 mmol）之溶液中添加3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽（65 mg，0.258 mmol）及碳酸銫（168 mg，0.517 mmol）。將溶液攪拌至80℃持續1 h。藉由LCMS監測展示完成反應。粗物質在真空下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析用0%-50%（3:1 EtOAc:EtOH）/環己烷梯度洗提來純化，得到呈黃色玻璃狀固體之預期化合物（75 mg，65%產率）。

LCMS (MA) RT= 2.02min m/z= 672.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（75 mg，0.112 mmol）於DMF（5 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（73 mg，0.224 mmol）及4-甲基苯硫酚（17 mg，0.134 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2 h，隨後隔夜。將混合物分配於水與EtOAc之間，有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠層析用0%-50%（3:1 EtOAc:EtOH）/環己烷之梯度洗提來純化殘餘物。適當洗提份在真空下蒸發且殘餘物藉由CH₃ CN（結晶固體乳膏）處理，將其過濾，用水洗滌且在60℃下在真空下乾燥，得到呈奶白色固體之預期產物（26 mg，48%產率）。

LCMS (MA) RT= 1.67min m/z= 487.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT= 2.10min m/z= 487.1 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.69 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.56 - 8.51 (2H, m), 7.90 - 7.86 (1H, m), 7.52 - 7.42 (2H, m), 6.67 - 6.63 (2H, m), 6.13 - 6.05 (2H, m), 5.14 - 5.13 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.36 - 4.30, (1H, m), 3.94 (1H, t, J=10.7Hz), 3.58 - 3.48 (1H, m), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.25 - 3.16 (2H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m)類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
45	(12R,14S)-4-(環丙基甲氧基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A9 49%產率呈奶白色固體	LCMS (MA) RT = 2.38 min, m/z = 450.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.38 min, m/z = 450.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.96 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.50 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.55 (1H, s), 6.03 - 5.97 (2H, m), 4.95 - 4.88 (1H, m), 4.48 - 4.44 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 3.93 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.82 - 3.73 (2H, m), 3.64 - 3.49 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.27 - 3.17 (2H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m) 2.02 - 1.92 (1H, m), 1.26 - 1.18 (1H, m), 0.61 - 0.54 (2H, m), 0.35 - 0.29 (2H, m).
46	(12R,14S)-12-甲氧基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A9 35%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.03 min, m/z = 490.3 (M+H)^+. LCMS (MC) RT = 2.02 min, m/z = 490.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.51 - 7.50 (2H, m), 6.65 - 6.60 (2H, m),6.09 - 6.00 (2H, m), 4.93 - 4.90 (3H, m), 4.49 - 4.44 (1H, m), 4.33 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.94 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.57 - 3.38 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.28 - 3.13 (2H, m),2.47 - 2.40 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m).
47	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 81%產率呈白色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MD) RT = 2.72 min, m/z = 454.1(M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.20 min, m/z = 454.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.99 (m, 2H), 4.92 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 17.7, 11.3, 7.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 17.0, 6.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 11.8, 8.9 Hz, 1H).
48	(12R,14S)-4-(環丙基甲氧基)-12-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A9 47%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.36 min, m/z = 464.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.70 min, m/z = 464.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H).
49	(12R,14S)-12-甲氧基-18-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A9 62%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.33 min, m/z = 501.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.54 min m/z = 501.1 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.95 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 21.8, 11.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.18 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.05- 1.84 (m, 1H).
50	(12R,14S)-12-甲氧基-18-甲基-4-(氧雜環戊-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A9 60%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 3.01 min, m/z = 494.2(M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.52 min, m/z = 494.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.75 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 11.4, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.40 (dt, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 2H), 2.91 (tdd, J = 9.7, 5.5, 4.0 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 10.6 Hz, 2H).
51	(12R,14S)-12-甲氧基-18-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P1 苯胺 A9 17%產率呈綠色固體	LCMS (MD) RT = 2.78 min, m/z = 504.2(M+H)⁺ . LCMS (MF) RT =2.71 min, m/z = 504.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) D 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.47 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 3H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 21.6, 8.6 Hz, 1H).
52	(12R,14S)-4-(²H3)甲氧基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A9 50%產率呈奶白色固體	LCMS (MA) RT = 2.07min, m/z = 413.2 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.08 min, m/z = 412.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.50 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.07 - 6.02 (2H, m), 4.96 - 4.89 (1H, m), 4.47 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.33 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.94 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.57 - 3.37 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.27 - 3.16 (2H, m),2.46 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.92 (1H, m).
53	(12R,14S)-4,12-雙(²H3)甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P6 苯胺 A9 20%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.66 min, m/z = 416.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.09 min, m/z = 416.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H).
94	(12R,14S)-12-乙氧基-4-(²H3)甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A9 24%產率呈綠色固體	LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 410.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 410.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.94 (2H, m), 8.39 - 8.38 (1H, m), 7.97 - 7.95 (1H, m), 7.35 - 7.32 (1H, m), 6.64 - 6.61 (1H, m), 6.35 (1H, s), 5.93 (1H, t, J=2.0 Hz), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.44 - 4.38 (2H, m), 3.98 - 3.82 (2H, m), 3.48 (4H, d, J=10.4 Hz), 3.20 - 3.14 (1H, m), 2.01 - 1.91 (1H, m), 1.17 - 1.04 (4H, m);
95	(12R,14S)-4-(²H3)甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 27%產率呈黃色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.11 min, m/z = 427.5 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.10 min, m/z = 427.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.96 (1H, m), 8.51 - 8.50 (1H, m), 7.46 - 7.45 (1H, m), 6.65 - 6.63 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.06 - 6.02 (2H,m), 4.95 - 4.90 (1H, m), 4.44 - 4.39 (2H, m), 3.98 - 3.83 (2H, m), 3.60 - 3.49 (2H, m), 3.45 - 3.35 (1H, m), 3.24 - 3.16 (2H, m), 2.45 - 2.35 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.17 - 1.08 (3H, m)
112	(12R,14S)-4-乙氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 66 mg，68%產率呈白色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.17 min, m/z = 468.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.15 min, m/z = 468.5 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.3, 1.9 Hz), 6.02 (2H, t, J=2.1 Hz), 4.92 (1H, dd, J=1.0, 9.4 Hz), 4.47 - 4.42 (2H, m), 4.01 - 3.93 (4H, m), 3.67 - 3.61 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.30 (2H, s), 3.26 - 3.26 (3H, m), 3.20 - 3.16 (2H, m), 2.03 - 1.94 (1H, m), 1.35 - 1.31 (3H, m) ;
113	(12R,14S)-12-(2-甲氧基乙氧基)-4-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 41 mg，41%產率呈白色固體，使用DL-半胱胺酸代替4-甲基苯硫酚	LCMS (MA) RT = 2.26 min, m/z = 482.5 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.26 min, m/z = 482.5 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 - 8.95 (1H, m), 8.51 (1H, s), 7.45 - 7.43 (1H, m), 6.65 - 6.62 (1H, m), 6.53 - 6.52 (1H, m), 6.03 - 5.98 (2H, m), 4.94 - 4.91 (1H, m), 4.59 - 4.52 (1H, m), 4.45 (2H, dd, J=8.3, 9.4 Hz), 4.00 - 3.90 (2H, m), 3.67 - 3.61 (1H, m), 3.52 - 3.50 (1H, m), 3.50 - 3.35 (3H, m), 3.31 (1H, s), 3.26 - 3.26 (5H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m), 1.27 (6H, t, J=5.6 Hz) ;
131	(12R,14S)-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-4-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A9 10 mg，26%產率呈米色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.23 min, m/z = 512.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.22 min, m/z = 512.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.19 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 6.58 (1H, s), 6.07 (1H, t, J=2.0 Hz), 5.13 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.61 - 4.50 (2H, m), 4.38 - 4.32 (1H, m), 4.21 - 4.08 (2H, m), 3.96 - 3.94 (6H, m), 3.70 - 3.53 (4H, m), 3.42 - 3.41 (4H, m), 2.73 (1H, dd, J=8.2, 13.1 Hz), 2.24 - 2.17 (1H, m), 1.38 (6H, dd, J=2.3, 6.1 Hz);
140	(12R,14S)-4-乙氧基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A9 10 mg，31%產率呈米色固體在烷基化步驟中使用NaH代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 498.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.13 min, m/z = 498.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.20 - 8.19 (1H, m), 8.14 - 8.13 (1H, m), 7.49 - 7.46 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=1.3, 2.1 Hz), 6.07 (1H, t, J=2.2 Hz), 5.15 - 5.10 (1H, m), 4.54 - 4.49 (1H, m), 4.38 - 4.32 (1H, m), 4.20 - 4.14 (1H, m), 4.09 - 4.03 (3H, m), 3.95 - 3.94 (6H, m), 3.70 - 3.49 (4H, m), 3.42 - 3.42 (3H, m), 3.30 - 3.23 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J=8.2, 13.1 Hz), 2.25 - 2.16 (1H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz);
141	(12R,14S)-4-(²H3)甲氧基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A9 9 mg，25%產率呈淡棕色固體在烷基化步驟中使用NaH代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.02 min, m/z = 487.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.99 min, m/z = 487.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.21 - 8.21 (1H, m), 8.15 - 8.14 (1H, m), 7.50 - 7.47 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=1.2, 2.2 Hz), 6.08 (1H, t, J=2.2 Hz), 5.13 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.52 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.35 (1H, dd, J=8.2, 9.5 Hz), 4.21 - 4.13 (2H, m), 3.96 - 3.95 (6H, m), 3.70 - 3.57 (4H, m), 3.42 - 3.42 (3H, m), 3.30 - 3.23 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J=8.1, 13.2 Hz), 2.25 - 2.16 (1H, m);

實施例 54 ： (12R,14S)-4-乙醯基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向三乙胺（0.13 mL，0.956 mmol）及中間物 I19 （370 mg，0.637 mmol）於二氯甲烷（30 mL）中之溶液逐份添加N -苯基-雙(三氟甲基磺醯亞胺)（250 mg，0.701 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物5 h。將水（30 mL）添加至反應物且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-50%環己烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈微黃色固體之標題化合物（430 mg，95%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.91 min, m/z = 713.2 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（100 mg，0.140 mmol）於DMF（3.5 mL）中之溶液中添加碳酸銫（91 mg，0.280 mmol）及4-甲基苯硫酚（21 mg，0.168 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物30 min。用水（3 mL）及EtOAc（3 mL）稀釋混合物且分離兩個層。用乙酸乙酯萃取水層三次（3×5 mL）。合併有機層，用鹽水（5 mL）洗滌且經硫酸鈉乾燥。粗殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/乙酸乙酯100:0至0:100作為洗提劑來純化，得到呈白色非晶形固體之標題化合物（65 mg，88%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.62 min, m/z = 528.1 (M+H)⁺ 。步驟3

在微波小瓶中，將來自步驟2之標題化合物（31 mg，0.059 mmol）及LiCl（8 mg，0.177 mmol）溶解於二

𠮿（1 mL）中，且混合物用Ar脫氣10分鐘。添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（0.024 mL，0.070 mmol）及Pd(PPh₃ )₄ （7 mg，0.006 mmol）且將含有所得透明溶液之小瓶密封且加熱至100℃持續1 h。使反應混合物分配於1 M HCl溶液（2 mL）與乙酸乙酯（2 mL）之間。分離兩個層，用乙酸乙酯（3×2 mL）萃取水層三次。合併之有機層用鹽水（2 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。粗殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/乙酸乙酯50:50至0:100作為洗提劑來純化，得到呈微黃色非晶形固體之預期產物（13 mg，52%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.00 min, m/z = 422.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.02 min, m/z = 422.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.63 (1H, s), 8.04 - 8.03 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=1.4, 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.37 (1H, s), 4.93 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.52 - 4.47 (1H, m), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.46 - 3.45 (4H, m), 3.28 - 3.24 (2H, m), 2.58 - 2.57 (3H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.6, 15.4 Hz), 2.05 - 1.92 (1H, m)。一個質子被水信號重疊。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
98	(12R,14S)-4-乙醯基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 64%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 1.96 min, m/z = 466.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.96 min, m/z = 466.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.64 (1H, s), 8.04 (1H, ls), 7.50 - 7.49 (1H, m), 7.05 - 7.04 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.37 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.95 - 4.91 (1H, m), 4.52 - 4.43 (2H, m), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.48 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.41 - 3.35 (1H, m), 3.29 - 3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.91 (1H, m).
99	(12R,14S)-4-乙醯基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A9 64%產率呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 1.97 min, m/z = 496.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.97 min, m/z = 496.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.99 - 7.99 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=1.9 Hz), 6.36 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.95 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.48 - 4.43 (2H, m), 3.91 - 3.90 (6H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.50 - 3.46 (3H, m), 3.27 - 3.26 (6H, m), 2.65 - 2.55 (3H, m)；2.01 - 1.93 (1H, m)

實施例 55 ： (12R,14S)-N,12-二甲氧基-N-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P1 及苯胺 A18 來獲得(12R,14S)-12-甲氧基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲酸甲酯，作為中間物 I20 。步驟1

向中間物 I20 （0.32 g，0.731 mmol）於甲醇（15 mL）、四氫呋喃（15 mL）及水（15 mL）中之溶液中添加1 N氫氧化鈉溶液（3.6 mL，3.657 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物3 h。使反應混合物冷卻至室溫，隨後用1 N HCl溶液（約pH=4-5）稍微酸化且在減壓下濃縮。將水添加至殘餘物中。過濾所得沈澱物，用水隨後戊烷洗滌且乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物（280 mg，90%產率）。

L36119-1 LCMS (MA) RT = 1.89 min, m/z = 424.1 (M+H)+。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（50 mg，0.118 mmol）於N,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中之溶液中添加HATU（67 mg，0.177 mmol）、N -甲氧基甲胺鹽酸鹽（35mg , 0.354 mmol）及三乙胺（0.08 mL，0.59 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加水且在用二氯甲烷萃取之後，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC（洗提溶劑90-10%二氯甲烷/甲醇）來純化殘餘物。將膠質殘餘物用二氯甲烷/戊烷（1:4）溶提。過濾所得沈澱物，用戊烷洗滌且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之預期產物（35 mg，63%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.90 min, m/z = 467.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.89 min, m/z = 467.2 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.55 (1H, s), 7.93 - 7.89 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.67 - 6.62 (2H, m), 6.31 - 6.26 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.49 (1H, t, J=8.1 Hz), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.61 (3H, s), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.26 - 3.17 (2H, m), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
56	(12R,14S)-N-乙基-12-甲氧基-N-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A18 76.5%產率呈灰白色固體	LCMS (MA) RT = 1.96 min, m/z = 465.1 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.97 min, m/z = 465.1 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J= 7.6Hz), 8.56 (1H, s), 7.87 (1H, brs), 6.88 (1H, s), 6.67 - 6.65 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.40 (1H, s), 6.25 (1H, brs), 4.95 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.50 (1H, t, J=8.1 Hz), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.96 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.60 - 3.51 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.44 - 3.38 (1H, m), 3.30 - 3.21 ( 2H, m), 2.95 - 2.83 (5H, m), 2.47 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m), 1.14 (3H, t, J= 7.2Hz).
57	(12R,14S)-12-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A18 14%產率呈淺黃色固體	LCMS (MA) RT = 2.02 min, m/z = 481 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.96 min, m/z = 481.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.55 (1H, s), 7.96 - 7.91 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.68 - 6.62 (2H, m), 6.29 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.95 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.00 - 3.83 (2H, m), 3.33 - 3.32 (4H, m), 3.30 (1H, s), 3.26 - 3.25 (5H, m), 2.45 - 2.40 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.17 - 1.13 (4H, m).
58	(12R,14S)-12-乙氧基-N,N-二甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A18 62%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 1.98 min, m/z = 465 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.97 min, m/z = 465.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 9.00 - 8.97 (1H, m), 8.55 - 8.55 (1H, m), 7.86 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.44 - 6.42 (1H, m), 6.27 - 6.22 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.00 - 3.83 (2H, m), 3.62 - 3.51 (2H, m), 2.97 (6H, s), 2.70 - 2.69 (2H, m), 2.45 - 2.40 (1H, m), 2.02 - 1.91 (1H, m), 1.18 - 1.10 (4H, m).
59	(12R,14S)-12-乙氧基-N-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A18 39%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 1.92 min, m/z = 451 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.91min, m/z = 451.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 9.00 - 8.98 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.28 (1H, q, J=4.5 Hz), 7.94 - 7.92 (1H, m), 7.36 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=1.4, 2.4 Hz), 6.68 - 6.65 (1H, m), 6.25 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.93 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.49 - 4.39 (2H, m), 4.00 - 3.83 (2H, m), 3.67 - 3.51 (2H, m), 3.45 - 3.35 (1H, m), 3.25 - 3.15 (2H, m), 2.79 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.01 - 1.91 (1H, m), 1.17 - 1.13 (4H, m).
60	(12R,14S)-12-乙氧基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A18 68%產率，呈黃色固體	LCMS (MA) RT = 1.85min, m/z = 437 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.83min, m/z = 437.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.50 - 8.50 (1H, m), 7.93 - 7.93 (1H, m), 7.81 - 7.79 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.24 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=1.5, 2.3 Hz), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.25 - 6.20 (1H, m), 4.94 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.00 - 3.83 (2H, m), 3.61 - 3.52 (2H, m), 3.29 - 3.20 (1H, m), 2.70 - 2.69 (2H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.18 - 1.10 (4H, m).
61	(12R,14S)-N-(環丙基甲基)-12-甲氧基-N-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A18 60%產率，呈灰白色固體	LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 491.2 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.12 min, m/z = 491.2 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.98 (1H, d, J= 7.6Hz), 8.56 (1H, s), 7.89 - 7.87 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.65 (1H, d, J= 7.4Hz), 6.41 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.25 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.96 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.50 - 4.48 (1H, m), 4.37 - 4.31 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.27 - 3.21 (2H, m), 3.04 - 2.98 (3H, m), 2.9 - 2.85 (3H, m), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m), 1.08 - 0.9 (1H, m), 0.54 - 0.43 (3H, m), 0.34 - 0.26 (1H, m).
62	(12R,14S)-N-乙基-12-甲氧基-N,18-二甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 S2 吡咯啶 P1 苯胺 A18 5%產率，呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.668 min, m/z = 479.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.203 min, m/z = 479.1 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.2, 9.1 Hz, 1H), 1.11 (brs, 3H).
63	(12R,14S)-N,12-二甲氧基-N,18-二甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 S2 吡咯啶 P1 苯胺 A18 37%產率呈白色固體	LCMS (MD) RT = 2.401 min, m/z= 481.2 (M+H)⁺ LCMS (ME) RT = 3.153 min, m/z = 481.1 (M+H)⁺ 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 13.0, 7.9 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.40 (dd, J = 18.2, 8.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 15.7, 4.7 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 21.5, 8.9 Hz, 1H).
107	(12R,14S)-12-甲氧基-11-側氧基-N-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲醯胺	骨架 3- 溴 -5- 氯 - 吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P1 苯胺 A18 88%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 1.870 min, m/z= 481.3 (M+H)⁺ LCMS (MC) RT = 2.84 min, m/z = 481.4 (M+H)⁺ ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 9.24 - 9.21 (1H, m), 8.52 - 8.48 (1H, m), 8.35 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.26 (1H, m), 6.90 - 6.87 (1H, m), 6.41 - 6.38 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.54 - 4.20 (4H, m), 3.81 - 3.64 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.56 - 3.44 (2H, m), 3.23 (1H, q, J=7.3 Hz), 2.66 - 2.58 (1H, m), 2.14 - 2.06 (1H, m), 1.40 - 1.33 (6H, m).

實施例 64 ： (12R,14S)-4-(羥基甲基)-12-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 S1 、吡咯啶 P1 及苯胺 A18 來獲得(12R,14S)-12-甲氧基-18-甲基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-甲酸甲酯，作為中間物 I21 。步驟1

使中間物 I21 （50 mg，0.11 mmol）懸浮於水（2 mL）中且添加37%鹽酸溶液（2 mL）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。將混合物在減壓下濃縮且用庚烷一起蒸發。將粗殘餘物在真空下乾燥，得到呈粉色固體之預期化合物。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 0.696 min, m/z = 438.1 (M+H)⁺ 。步驟2

在氮氣氛圍下在0℃下將硼烷二甲硫複合物（2 M/THF）（1.14 mL，2.11 mmol）添加至來自步驟1之標題化合物（100 mg，0.211 mmol）於無水THF（3 mL）中之攪拌溶液中。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。使反應混合物冷卻至0℃且用幾滴甲醇淬滅。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-2.5%二氯甲烷/甲醇）來純化，得到呈白色固體之預期產物（40 mg，45%產率）。

LCMS (MD) RT = 2.374 min, m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 2.977 min, m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 21.4, 8.7 Hz, 1H)。實施例 65 及 66 ： (12R或S,14S)-12-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-戊氮雜戊環[15.5.2.1^2,6 .0^10,14 .0^20,23 ]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24), 18,21-七烯-11-酮（單個未知異構體1，單個未知異構體2）

步驟1

向實施例 64 （150 mg，0.354 mmol）於二氯甲烷（4.5 mL）中之攪拌溶液中添加亞硫醯氯（0.129 mL，1.170 mmol）。在室溫下攪拌反應物1 h。在減壓下移除溶劑。用甲苯稀釋殘餘物且蒸發至乾，得到呈米色固體之標題化合物（160 mg），其不經進一步純化即使用。

LCMS (MD) RT = 0.860 min, m/z = 444.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（160 mg，0.362 mmol）於甲醇（6 mL）中之溶液中添加甲醇鈉溶液（25 wt.%於甲醇中）（1.6 mL）。在80℃下攪拌反應混合物3 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。

逆相純化： 72% [25 mM NH₄ HCO₃ ] - 28% [乙腈:甲醇1:1] 36% [25mM NH₄ HCO₃ ] - 64% [乙腈:甲醇1:1]實施例 65 ：單一未知異構體 1

70 mg，44.3%產率，呈白色固體

LCMS (MD) RT = 2857 min, m/z =438.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 3.349 min, m/z = 438.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.99 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H)實施例 66 ：單一未知異構體 2

8.1 mg，5.1%產率，呈白色固體。

LCMS (MD) RT = 3.007 min, m/z =438.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 3.390 min, m/z =: 438.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.30 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 14.1 Hz, 1H)。實施例 67 ： (12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-18-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24), 18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪的通用合成流程1，使用骨架 S3 、吡咯啶 P1 及苯胺 A1 來獲得(12R,14S)-18-(苯甲基氧基)-4-氟-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I22 。步驟1

在密封管中添加中間物 I22 （664 mg，0.964 mmol）、苯甲醚（4.212 mL，38.56 mmol）及三氟乙酸（4.5 mL）。在130℃下攪拌反應混合物16 h。在減壓下移除溶劑且將產物結晶於乙腈中，得到呈棕色固體之標題化合物（中間物 I28 ，(12R,14S)-4-氟-18-羥基-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010, 14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮）（432 mg，75%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.821 min, m/z = 599 (M+H)⁺ 。步驟2

將三氟甲磺酸酐（0.061 mL，0.367 mmol）添加至來自步驟1之標題化合物（200 mg，0.334 mmol）及吡啶（0.079 mL，1.002 mmol）於無水二氯甲烷（2 mL）中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1 h。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-2%二氯甲烷/甲醇）來純化，得到呈棕色固體之預期化合物（220 mg，90%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.084 min, m/z = 730.9 (M+H)⁺ 。步驟3

在壓力燒瓶中，將來自步驟2之標題化合物（100 mg，0.137 mmol）、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-酉朋酸四甲基乙二醇酯（36 mg，0.164 mmol）及磷酸鉀（87 mg，0.411 mmol）混合於二

𠮿/水（4:1）（2 mL）中。反應混合物用氮氣流鼓泡5 min。接著添加肆(三苯基膦)鈀（0）（9 mg，0.008 mmol）及Xphos（8 mg，0.016 mmol）且在80℃下攪拌混合物2 h。添加水且用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-2%二氯甲烷/甲醇）來純化，得到呈棕色固體之預期化合物（22 mg，24%產率）。

LCMS (MD) RT = 3.423 min, m/z = 677.1 (M+H)⁺ 。步驟4

在0℃下將硫酚（0.028 mL，0.273 mmol）添加至來自步驟3之標題化合物（0.060 g，0.091 mmol）及碳酸銫（0.089 g，0.273 mmol）於DMF（2.0 mL）中之攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加NaHCO₃ 飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物（×3）。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由急速層析（矽膠上）使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:0至97:3）來純化產物，得到呈白色固體之預期產物（10 mg，23.01%）。

LCMS (MD) RT = 2.977 min, m/z = 478.1(M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 3.551 min, m/z = 478.1 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) 9.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.53 (brs, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 11.9, 9.0 Hz, 1H)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
68	(12R,14S)-18-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 酉朋酸四甲基乙二醇酯 67%產率呈米色固體	LCMS (MG) RT = 3.133 min, m/z = 492.05 (M+H)⁺ . LCMS (MD) RT = 4.550 min, m/z = 492.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.22 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H).
69	(12R,14S)-18-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 酉朋酸四甲基乙二醇酯 62%產率呈米色固體	LCMS (MD) RT = 3.003 min m/z = 492.1 (M+H)⁺ LCMS (ME) RT = 3.590 min m/z = 492.1 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 21.6, 8.8 Hz, 1H).

實施例 70 ： (12R,14S)-4-乙炔基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下，向(2S,4R)-2-(羥基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（4.674 g，20.21 mmol）於無水DMF（65 mL）中之溶液中添加氫化鈉，60%於礦物油（1.347 g，33.68 mmol）中。在30 min之後，添加3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（3.915 g，16.84 mmol）且在0℃下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測展示完全反應。在0℃下小心地逐滴添加水且用EtOAc（4×50 mL）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，接著經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至60/40）作為洗提劑來純化，得到呈黃色油之標題化合物（3.831 g，53%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.73 min, m/z = 428 (M+H)⁺ 。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（0.327 g，0.77 mmol）、苯胺 A11 （0.356 g，0.99 mmol）、Xphos（0.015 g，0.03 mmol）及K₃ PO₄ （0.487 g，2.30 mmol）之混合物溶解於1,4-二

𠮿/水（3 mL/1 mL）中且在15 min期間用氬氣脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀（0）（0.018 g，0.02 mmol）且在110℃攪拌反應混合物3 h。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。冷卻反應混合物且經矽藻土過濾，隨後蒸發溶劑。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至50/50）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（0.272 g，62%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.55 min, m/z = 578 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（0.272 g，0.47 mmol）於乙腈（3.4 mL）中之溶液中添加吡啶（0.057 mL，0.71 mmol）及2-硝基苯-1-磺醯氯（0.136 g，0.61 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應展示完全反應。在減壓下移除溶劑且將殘餘物傾入水（40 mL）及EtOAc（80 mL）中。用EtOAc（3×40 mL）萃取水層且用鹽水（2×40 mL）洗滌有機層，乾燥（Na₂ SO₄ ），過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物（0.485 g，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 3.72 min, m/z = 763.3 (M+H)⁺ 。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（0.485 g，0.64 mmol）於乙腈（4 mL）中之溶液中添加碳酸銫（0.621 g，1.91 mmol）及1,2-二溴乙烷（0.822 mL，9.54 mmol）。將反應混合物加熱至回流持續4 h。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。將混合物放於EtOAc（50 mL）中，用水（50 mL）萃取，接著用鹽水（2×40 mL）萃取，有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下乾燥。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至60/40）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（0.301 g，54%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.82 min, m/z = 870 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（0.301 g，0.35 mmol）於DCM（3 mL）中之懸浮液中添加含氯化氫溶液4 M之1,4-二

𠮿（0.865 mL，3.46 mmol）。使反應混合物保持攪拌隔夜。LCMS展示完全反應。在減壓下移除溶劑，得到呈黃色油之標題化合物（0.489 g，定量產率）。

LCMS (MA) Rt = 2.60 min, m/z = 770 (M+H)⁺ 。步驟6

向來自步驟5之標題化合物（0.489 g，0.35 mmol假定）於乙腈（48 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.255 g，3.03 mmol）、碳酸銫（0.593 g，1.82 mmol），接著添加碘化鉀（0.302 g，1.82 mmol）。所得混合物在90℃下加熱6 h。藉由LC/MS監測展示反應完成。將混合物放於EtOAc（50 mL）中，用水（50 mL）及鹽水（2×40 mL）洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下乾燥。經矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至50/50）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈白色固體固體之標題化合物（0.067 g，28%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.31 min m/z = 689 (M+H)⁺ 。步驟7

向來自步驟6之標題化合物（0.067 g，0.10 mmol）於THF/H₂ O（5 mL/2 mL）中之混合物中添加碳酸氫鈉（0.163 g，1.95 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min，接著添加碘（0.370 g，1.46 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LC/MS監測展示完全反應。將反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈紫色固體之標題化合物（中間物 I32 ， (12R,14S)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-4-[2-(三乙基矽基)乙炔基]-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，0.150 g，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 3.44 min, m/z = 703 (M+H)⁺ 。步驟8

將來自步驟7之標題化合物（150 mg，0.10 mmol）及碳酸銫（139 mg，0.43 mmol）溶解於N,N -二甲基甲醯胺（8 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（32 mg，0.26 mmol）且在室溫下攪拌混合物2 h。過濾反應混合物。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠層析使用二氯甲烷/甲醇（100:0至98:2）作為洗提劑來純化，得到呈黃色固體之標題化合物（28 mg，25%產率）。

LCMS (MA) RT = 3.34 min, m/z = 518 (M+H)⁺ 。步驟9

在室溫下，向來自步驟8之標題化合物（28 mg，0.05 mmol）於甲醇（2 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（37 mg，0.27 mmol）。在50℃下加熱反應混合物16 h。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠層析使用環己烷/EtOAc（100:0至80:20）作為洗提劑來純化，得到呈米色粉末之預期產物（17 mg，0.04 mmol）。

LCMS (MA) RT = 2.25 min, m/z = 404 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.25 min, m/z = 404 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.97 (1H, m), 8.56 - 8.56 (1H, m), 7.87 - 7.86 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.57 - 6.55 (1H, m), 6.23 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.96 - 4.92 (1H, m), 4.50 - 4.45 (1H, m), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.03 (1H, s), 3.95 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.41 - 3.33 (1H, m), 3.32 - 3.31 (5H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.00 - 1.94 (1H, m)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
71	(12R,14S)-4-乙炔基-12-甲氧基-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P1 苯胺 A11 16%產率呈米色固體	LCMS (MA) RT = 2.41 min, m/z = 418 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.36 min, m/z = 418 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.90 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.47 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.02 (1H, s), 6.56 - 6.54 (1H, m), 6.22 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.98 - 4.95 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.38 - 4.33 (1H, m), 4.03 - 4.02 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J=6.6, 11.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.36 - 3.35 (1H, m), 3.25 - 3.10 (2H, m), 2.45 - 2.40 (1H, m), 2.19 - 2.18 (3H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m).
72	(12R,14S)-12-乙氧基-4-乙炔基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P2 苯胺 A11 26%產率呈白色固體	LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z=418.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.47 min, m/z = 418.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.56 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.57 - 6.55 (1H, m), 6.27 - 6.22 (1H, m), 4.96 - 4.90 (1H, m), 4.47 - 4.39 (2H, m), 4.04 (1H, s), 3.99 - 3.82 (2H, m), 3.61 - 3.49 (3H, m), 3.25 - 3.18 (2H, m), 2.46 - 2.41 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).

實施例 73 ： (12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-7-甲酸乙酯

向實施例 3 （50 mg，0.13 mmol）於四氫呋喃（3 mL）中之溶液中逐滴添加三乙胺（53 μL，0.38 mmol）及氯甲酸乙酯（36 μL，0.38 mmol）。在室溫下攪拌溶液36 h。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC（管柱XSELECT C18 19*100mm 5 μm，[(NH₄ )₂ CO₃ 水溶液2 g/L/乙腈] 45%B至55%B，7 min內-19 mL/min R.T）來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之預期產物（33 mg，56%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.47 min, m/z = 470.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.47 min, m/z = 470.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.02 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.77 - 8.76 (1H, m), 8.54 (1H, s), 7.53 - 7.48 (1H, m), 7.37 - 7.31 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.61 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.37 - 4.17 (4H, m), 4.09 - 3.94 (2H, m), 3.63 - 3.52 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=12.2 Hz), 2.46 - 2.39 (1H, m), 2.00 - 1.88 (1H, m), 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz)。實施例 74 ： (12R,14S)-7-乙醯基-4-氟-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

向實施例 3 （50 mg，0.13 mmol）於四氫呋喃（3 mL）中之溶液中逐滴添加三乙胺（70 μL，0.50 mmol）及乙醯氯（20 μL，0.28 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物48 h。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100mm 5 µm [(NH₄ )₂ CO₃ 水溶液2 g/L/乙腈] 35%B至45%B，7min內，19 mL/min R.T）來純化，得到呈白色固體之預期產物（40 mg，72%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 440.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.13 min, m/z = 440.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.78 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=10.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.68 - 4.63 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=8.9 Hz), 4.20 - 4.14 (1H, m), 3.98 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.44 (3H, s), 3.35 (2H, s), 2.39 (1H, dd, J=8.1, 12.6 Hz), 2.20 (3H, s), 1.94 - 1.86 (1H, m)。實施例 75 ： (12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-7-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

在室溫下在氬氣氛圍下向實施例 3 （50 mg，0.13 mmol）於N,N -二甲基甲醯胺（5 mL）中之溶液中添加氫化鈉（60%於礦物油中之分散液）（10 mg，0.25 mmol）。在30 min之後，添加碘甲烷（0.117 mL，1.89 mmol）且在室溫下攪拌反應混合物2 h。在2 h、18 h、20 h、24 h、40 h、44 h之後連續添加額外氫化鈉（60%於礦物油中之分散液）（10 mg，0.25 mmol）及碘甲烷（0.117 mL，1.89 mmol）直至起始物質完全轉化。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。在用乙酸乙酯（3×30 ml）萃取之後，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。添加水及乙酸乙酯至反應混合物中。在用乙酸乙酯萃取之後，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱XSELECT C18 19*100mm 5 μm [(NH₄ )₂ CO₃ 水溶液2 g/L/乙腈] 45%B至50%B，7min內，19 mL/min R.T）來純化，得到呈白色固體之預期產物（15 mg，29%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.42 min, m/z = 412 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.41 min, m/z = 412 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.56 (1H, s), 7.78 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.33 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.95 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.49 - 4.46 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.96 (1H, t, J=10.5 Hz), 3.73 (2H, dd, J=12.6, 21.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.03 - 3.01 (3H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.25 - 1.23 (2H, m), 0.87 - 0.83 (1H, m)實施例 76 ： (12R,14S)-12-甲氧基-4-(1,2,4-

二唑-3-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P1 及苯胺 A6 來獲得(12R,14S)-12-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-4-甲腈，作為中間物 I23 。

LCMS (MA) RT = 2.38 min, m/z = 590.2 (M+H)⁺ 。步驟1

向中間物 I23 （589 mg，1 mmol）於乙醇/水混合物（10 mL/4 mL）中之溶液中添加碳酸鈉（318 mg，3 mmol）及羥胺鹽酸鹽（271 mg，3.9 mmol）。攪拌反應混合物且加熱至65℃持續2 h。冷卻反應混合物且出現沈澱物。過濾所得沈澱物且用冷二乙醚潤洗，接著在減壓下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物（520mg，83%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.75 min, m/z = 623.2 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（520 mg，0.83 mmol）於四氫呋喃（5 mL）中之攪拌溶液中添加原甲酸三乙酯（0.415 mL，2.5 mmol）。將混合物冷卻至0℃。隨後逐滴添加三氟化硼乙醚（0.123 mL，1 mmol），且在環境溫度下攪拌反應混合物16 h。再添加乙醇（5 mL）及原甲酸三乙酯（0.415 mL，2.5 mmol）且將混合物加熱至回流24 h。冷卻反應混合物且濾出沈澱物且在減壓下乾燥。殘餘物用二乙醚溶提且乾燥，得到呈奶白色固體之標題化合物（454 mg，87%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.44 min, m/z = 633.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（0.454 g，0.72 mmol）於DMF（3 mL）中添加碳酸銫（469 mg，1.44 mmol）及4-甲基苯硫酚（107 mg，0.86 mmol），在室溫下攪拌反應混合物1 h。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。將反應混合物吸附於矽膠上且蒸發至乾。殘餘物藉由層析使用DCM/MeOH（98/2至85/15）作為洗提劑來純化。合併預期洗提份且在減壓下蒸發。將殘餘物在MeOH中溶提，過濾，且在真空下乾燥，得到呈奶白色固體之預期產物（99 mg，31%）。

LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 448.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.18 min, m/z = 448 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.69 - 9.68 (1H, m), 9.02 - 8.99 (1H, m), 8.61 - 8.59 (1H, m), 7.99 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.49 (1H, t, J=6.0Hz), 4.96 (1H, d, J=11.2 Hz), 4.50 - 4.31 (2H, m), 3.96 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.61 - 3.52 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.32 - 3.25 (2H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.02- 1.94 (1H, m)；實施例 77 ： (12R,14S)-4-氟-12-甲氧基-18-(2-甲氧基乙基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下向吡咯啶 P1 （0.720 g，3.113 mmol）於16 mL無水DMF（5 mL/ mmol）中添加氫化鈉，60%於礦物油中（C，0.373 g，9.339 mmol），在30 min之後，添加骨架 S8 （1.043 g，3.424 mmol）且4-5℃下攪拌混合物15 min。藉由TLC監測，在完全轉化後，立即添加EtOAc且在0℃下藉由逐滴加水小心地淬滅混合物。隨後，其用EtOAc（×3）萃取且合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠急速層析使用庚烷/EtOAc（100:0至60:40）作為洗提劑來純化產物，得到呈黃色油之預期化合物（2.253 g，54.9%產率）。

LCMS (MI) RT = 0.884 min, m/z = 499-401 (M+H)⁺ -Boc。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（2.253 g，4.512 mmol）於二氯甲烷（7 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（7 mL）。在室溫下攪拌反應混合物16 h。在減壓下蒸發溶劑，呈深橙色油之標題化合物（2.804 g，100%產率），其不經進一步純化即使用。

LCMS (MI) RT = 0.303 min, m/z = 355-357 (M+H)⁺ 。步驟3

在0℃下，向來自步驟2之標題化合物（2.804 g，4.512 mmol）於二氯甲烷（14 mL）中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯（2.954 g，13.536 mmol），接著添加三乙胺（1.887 mL，13.536 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物1 h。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由矽膠層析（洗提溶劑70-30%庚烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈黃色固體之標題化合物（1.332 g，65%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.987 min, m/z = 355-357 (M+H)⁺ -Boc。步驟4

在-78℃下一次性向氯化甲氧基甲基)三苯基鏻（2.579 g，7.524 mmol）於無水THF（14 mL）中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鉀溶液（1 M/THF）（12.54 mL，12.540 mmol）。在-78℃下攪拌反應混合物1 h。逐滴添加含來自步驟3之標題化合物（1.142 g，2.508 mmol）之無水THF（9 mL），且在-78℃下攪拌反應混合物2 h。添加甲基-三級丁基-醚及飽和碳酸氫鈉水溶液且使反應混合物升溫至室溫。將反應混合物加熱至60℃且攪拌16 h。分離各相且用MTBE萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-30%庚烷/乙酸乙酯）來純化，得到呈黃色黏性固體之標題化合物（314 mg，26%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.216 min, m/z = 483-485 (M+H)⁺ 。步驟5

將來自步驟4之標題化合物（0.300 g，0.621 mmol）、苯胺 A1 （0.191 g，0.807 mmol）、磷酸三鉀（0.264 g，1.242 mmol）及Xphos（0.030 g，0.062 mmol）混合於二

𠮿/水（4:1）（7 mL/mmol）（4.30 mL）中，且將混合物用氮氣鼓泡5 min。接著，添加肆(三苯基膦)鈀（0）（C，0.036 g，0.031 mmol）且在90℃下在壓力燒瓶中攪拌混合物16小時。添加水且用EtOAc（×2）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急速層析使用庚烷/EtOAc（100:0至40:60）作為洗提劑來純化，得到呈黃色固體之標題化合物（0.168 g，52.68%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.107 min, m/z = 514.2 (M+H)+。步驟6

在氮氣氛圍下，向來自步驟5之標題化合物（168 mg，0.327 mmol）於乙酸乙酯（33 mL）中之溶液中添加Pd/C 10%（67 mg）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。添加額外鈀/C 10%（67 mg）且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。反應物經矽藻土墊過濾且用二氯甲烷/甲醇（4:1）混合物洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到呈橙色黏性固體之標題化合物（143 mg，85%產率），其不經進一步純化即用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 1.029 min, m/z = 516.2 (M+H)⁺ 。步驟7

將來自步驟6之標題化合物（0.143 g，0.277 mmol）及吡啶（0.066 mL，0.831 mmol）於DCM（1.4 mL，5 mL/ mmol）中之溶液冷卻至0℃。隨後，逐份添加2-硝基苯磺醯氯（0.068 g，0.305 mmol），且使混合物在室溫下攪拌16 h。添加10% NaHCO₃ 溶液且用DCM（×2）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠急速層析使用庚烷/EtOAc（100:0至20:80）作為洗提劑來純化產物，得到呈黃色固體之標題化合物（0.136 g，70.1%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.173 min, m/z = 701.1 (M+H)⁺ 。步驟8

將1,2-二溴乙烷（0.364 mL，1.940 mmol）添加至來自步驟7之標題化合物（0.136 g，0.194 mmol）及碳酸銫（0.316 g，0.970 mmol）於1.65 mL DMA（8.5 mL/mmol）中之攪拌溶液中。在50℃下攪拌混合物16小時。添加水且用EtOAc（×2）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急速層析使用庚烷/EtOAc（100:0至50:50）作為洗提劑來純化，得到呈無色黏性固體之標題化合物（0.100 g，63.8%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.281 min, m/z = 707.0 - 708.9 (M+H)+-Boc。步驟9

將來自步驟8之標題化合物（0.100 g，0.124 mmol）溶解於鹽酸[4 M]於二

𠮿（2 mL）中，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。混合物在真空下濃縮，與庚烷一起蒸發，得到呈橙色黏性固體之標題化合物（0.090 g）。粗物質未經純化即用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 0.959 min, m/z = 707-709 (M+H)⁺ 。步驟10

添加來自步驟9之標題化合物（0.087 g，0.117 mmol）於12 mL乙腈、碳酸氫鈉（0.098 g，1.170 mmol）及碘化鉀（0.058 g，0.351 mmol）中且在90℃下攪拌混合物16小時。再添加碳酸氫鈉（0.098 g，1.170 mmol）及碘化鉀（0.058 g，0.351 mmol）且在90℃下攪拌混合物16小時。添加EtOAc及水，且用EtOAc（×3）萃取產物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈奶白色固體之標題化合物（0.069 g）。粗物質未經純化即用於下一步驟中。

LCMS (MI) RT = 0.803 min, m/z = 627.2 (M+H)⁺ 。步驟11

向來自步驟10之標題化合物（0.066 g，0.105 mmol）於THF:H₂ O（2.5:1）（1.00 mL）中之混合物中添加碳酸氫鈉（0.176 g，2.100 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min。隨後，添加碘（0.400 g，1.575 mmol）且在室溫下攪拌1 h。用EtOAc稀釋混合物且用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌。用EtOAc（×3）萃取水相且合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。最終，經矽膠管柱層析使用DCM/EtOAc（100:0至40:60）作為洗提劑來純化產物，得到呈白色固體之標題化合物（0.025 g，37.2%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.041 min, m/z = 641.0 (M+H)⁺ 。步驟12

在0℃下將硫酚（0.013 mL，0.117 mmol）添加至來自步驟11之標題化合物（0.025 g，0.039 mmol）及碳酸銫（0.038 g，0.117 mmol）於0.50 mL DMF中之懸浮液中。在室溫下攪拌混合物1小時。添加EtOAc及水，且用EtOAc（×2）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠急速層析使用庚烷/EtOAc（100:0至40:60）作為洗提劑來純化，得到呈米色固體之預期產物（0.004 g，22.52%產率）。

LCMS (MD) RT = 3.081 min, m/z = 456.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MF) RT = 4.575 min, m/z = 456.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 11.8, 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 11.9, 7.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.96 (dt, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
78	(12R,14S)-12-甲氧基-18-(2-甲氧基乙基)-4-(1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S8 吡咯啶 P1 苯胺 A15 45%產率呈米色固體	LCMS (MD) RT = 2.938 min, m/z = 504.2 (M+H)⁺ . LCMS (MF) RT = 4.533 min, m/z = 504.2 (M+H)⁺ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H).

實施例 79 ： (12R,14S)-4-氟-12-(2-羥基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P8 及苯胺 A1 來獲得(12R,14S)-12-[2-(苯甲基氧基)乙氧基]-4-氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I24 。步驟1

在氮氣氛圍下，向中間物 I24 （100 mg，0.193 mmol）於乙酸乙酯（2 mL）中之溶液中添加10%鈀/C（20 mg）。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。添加額外鈀/C 10%（67 mg）且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應混合物16 h。經由矽藻土墊濾出粗物質，用乙酸乙酯潤洗，且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-2%二氯甲烷/甲醇）來純化，得到呈白色固體之預期產物（40 mg，48.49%產率）。

LCMS (MG) RT = 2.813 min, m/z = 428.1 (M+H)⁺ 。

LCMS (MF) RT = 4.652 min, m/z = 428.1 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 11.8, 2.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H)。實施例 80 ： (12R,14S)-12-環丙氧基-4-氟-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下，向吡咯啶 P9 （0.500 g，1.943 mmol）於無水DMF（10 mL）中之溶液中添加氫化鈉，60%於礦物油（0.233 g，5.829 mmol）中。攪拌30 min後，添加3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（0.903 g，3.886 mmol）且在4-5℃下攪拌混合物30 min。在4-5℃下小心地逐滴添加水且用EtOAc萃取混合物（×4）。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。在矽膠管柱上使用庚烷/EtOAc（100:0至85:15）作為洗提劑來純化產物，得到呈微黃色膠之標題化合物（0.471 g，產率：53.47%）。

LCMS (MH) RT = 1.142 min, m/z = 353.0 (M-100) 步驟2

在壓力燒瓶中，將來自步驟1之標題化合物（0.450 g，0.993 mmol）、苯胺 A1 （0.283 g，1.192 mmol）及K₃ PO₄ （0.632 g，2.979 mmol）混合於二

𠮿/H₂ O（4:1）（6 mL）中，且用氮氣流鼓泡反應混合物5 min。添加肆(三苯基膦)鈀（0）（0.070 g，0.060 mmol）及Xphos（0.057 g，0.119 mmol）且在80℃下攪拌混合物16小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加水且用EtOAc（×3）萃取。合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析（矽膠）使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:0至97:3）來純化，得到呈棕色固體之標題化合物（0.291 g，61%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.082 min, m/z = 484.1 (M+H)⁺ 。步驟3

將來自步驟2之標題化合物（0.293 g，0.606 mmol）及吡啶（0.13 mL，1.82 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加2-硝基苯磺醯氯（0.15 g，0.67 mmol）且在室溫下攪拌混合物16 h。添加NaHCO₃ 水溶液（10%）且用DCM（×3）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析（矽膠）使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:0至96:4）來純化，得到呈棕色膠之標題化合物（0.370 g，91.3%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.215 min, m/z = 569.0 (M+H)⁺ 。步驟4

將來自步驟3之標題化合物（0.360 g，0.538 mmol）溶解於DMA（18 mL，33 mL/ mmol）中。隨後添加碳酸銫（0.876 g，2.69 mmol）及1,2-二溴乙烷（0.464 mL，5.380 mmol）且在50℃下攪拌16小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加水且用EtOAc（×3）萃取。合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:0至98:2）來純化，得到呈棕色固體之標題化合物（0.380 g，91.06%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.342 min, m/z = 675.0/677.0 (M-100。步驟5

將來自步驟4之標題化合物（0.357 g，0.460 mmol）冷卻至0℃。添加DCM/TFA 1:1（4 mL）且自0℃至室溫攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈粗棕色黏性固體之標題化合物（0.320 g），其不經進一步純化即原樣用於下一步驟中。

LCMS (MH) RT = 0.901 min, m/z = 675.0/677.0 (M+H)⁺ 。步驟6

向來自步驟5之標題化合物（粗產物，0.36 g，0.46 mmol）於乙腈（138 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.386 g，4.600 mmol）及碘化鉀）（0.076 g，0.460 mmol）且在90℃下攪拌混合物16小時。添加水且用EtOAc萃取（×3）。合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析（矽膠）使用DCM/MeOH作為洗提劑（100:0至98:2）來純化，得到呈黃色固體之標題化合物（0.202 g，73.8%產率）。

LCMS (MH) RT = 1.047 min, m/z = 595.0 (M+H)⁺ 。步驟7

向來自步驟6之標題化合物（0.125 g，0.210 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物中添加碳酸銫（0.205 g，0.630 mmol）。混合物在冰/水中之浴液中冷卻，且接著添加硫酚（0.065 mL，0.630 mmol）。在室溫下攪拌混合物30分鐘。用EtOAc稀釋混合物，添加水且用EtOAc（×4）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質藉由矽膠急速層析使用洗提劑DCM/MeOH（100:0至97.5:2.5）純化，得到呈微黃色固體之標題化合物（0.068 g，79.08%產率）。

LCMS (MH) RT = 0.710 min, m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。步驟8

向來自步驟7之標題化合物（0.058 g，0.142 mmol）於THF: H2O（9:1）（8.5 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.179 g，2.130 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min。隨後，添加碘（0.252 g，0.994 mmol）且在室溫下攪拌。LCMS展示部分轉化。在50℃下加熱混合物且攪拌6 h。用EtOAc稀釋混合物，添加水且用EtOAc（×4）萃取混合物。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質藉由矽膠急速層析使用洗提劑DCM/MeOH（100:0至90:10）來純化，得到混雜有二碘衍生物的呈微黃色固體之標題化合物（0.019 g）。

LCMS (MH) RT = 0.710 min, m/z = 410.1 (M+H)⁺ 。步驟9

向裝有磁性攪拌棒之小瓶中裝入來自步驟8之標題化合物（0.005 g，0.009 mmol）及(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6（0.001 g，0.0009 mmol）。將乙腈（0.2 mL）添加至小瓶中，隨後添加DIPEA（0.006 g，0.036 mmol），隨後添加三(三甲基矽基)矽烷（0.006 g，0.018 mmol）。攪拌反應混合物，保持小瓶向空氣打開且接著用42W藍色LED條照射45 min。靠近小瓶表面之溫度為40℃。藉由LCMS監測，在完成後，立即在減壓下移除溶劑且在矽膠管柱上使用DCM/MeOH（98:2）作為洗提劑來純化粗物質，得到呈白色固體之預期產物（4.2 mg，55%）。

LCMS (MD) RT = 3.250 min, m/z = 424.1 (M+H)⁺ 。

1H NMR (400 MHz, CDCl₃ ): 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.26 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.1, 8.1 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 21.9, 9.0 Hz, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 1H), 0.70 - 0.63 (m, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 2H)。類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
81	(12R,14S)-12-環丙氧基-4-(1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P9 苯胺 A15 5.1 mg，47%產率	LCMS (MD) RT = 3.092 min, m/z = 472.2 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 3.472 min, m/z = 472.2 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.02 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 9.2, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 21.6, 10.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 0.68 - 0.55 (m, 2H), 0.51 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H).
82	(12R,14S)-12-羥基-4-(1H-吡唑-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P9 苯胺 A15 4.7 mg，47%產率	LCMS (MD) RT = 2.452 min, m/z = 432.1 (M+H)⁺ . LCMS (ME) RT = 2.947 min, m/z=432.1 (M+H)⁺ .¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 6.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.61 (brs, 1H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 12.6, 8.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H).

實施例 83 ： (12R,14S)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P1 及苯胺 A16 來獲得(12R,14S)-4-(4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I25 。步驟1

向中間物 I25 （93 mg，0.155 mmol）於乙腈（4 mL）中之溶液中添加N,N -二異丙基乙基胺（0.379 mL，2.17 mmol），隨後添加三(三甲基矽基)矽烷（0.385 mL，1.240 mmol）及(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆ （18 mg，0.016 mmol）。攪拌反應混合物，保持小瓶向空氣打開且接著用42 W藍色LED條照射2 h。用乙酸乙酯稀釋混合物，添加水且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析（洗提梯度0-2%二氯甲烷/甲醇）純化，得到呈米色固體之預期產物（55 mg，75%產率）。

LCMS (MD) RT = 2.881 min, m/z = 474.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 3.361 min, m/z = 474.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.88 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (dt, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H)。實施例 84 ： (12R,14S)-4-(4,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

將中間物 I17 （60 mg，0.102 mmol）、甲基酉朋酸（18 mg，0.306 mmol）、磷酸三鉀（65 mg，0.306 mmol）混合於二

𠮿/水（4:1）（1.8 mL）中。反應混合物用氮氣鼓泡5 min且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀（II）（5 mg，0.006 mmol）。在壓力燒瓶中在80℃下攪拌反應混合物6 h。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相層析（純化方法PB）70% [25mM NH₄ HCO₃ ] - 30% [乙腈:MeOH 1:1] 27% [25mM NH₄ HCO₃ ] - 73% [乙腈:MeOH 1:1]來純化，得到呈白色固體之預期產物（26 mg，53%產率）。

LCMS (MD) RT = 3.093 min, m/z = 474.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (ME) RT = 3.450 min, m/z = 474.2 (M+H)⁺ 。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H)實施例 88 ： (12R,14S)-12-甲氧基-4-(丙-1-炔-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在微波小瓶（5 mL）中，將實施例 20 （205 mg，0.5 mmol）懸浮於乙腈（5 mL）中。在室溫下，添加Xphos（50 mg，0.1 mmol）及碳酸銫（490 mg，1.5 mmol）。藉由氬氣鼓泡10 min使所得混合物脫氣，隨後添加雙(乙腈)二氯鈀（II）（15 mg，0.05 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min。隨後，添加三甲基(炔丙基)矽烷（0.375 mL，2.5 mmol）。在120℃下在微波照射下使用拜泰齊引發劑（Biotage Initiator）將反應容器密封且加熱5小時。藉由LCMS監測展示反應完成。將反應混合物吸附於矽膠上且藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化。合併預期洗提份且在減壓下蒸發。使殘餘物在EtOH中再結晶兩次。獲得呈奶白色固體之期望產物（35 mg，0.08 mmol，17%）。

LCMS (MA) RT = 2.28 min, m/z = 418.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.28 min, m/z = 418.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.96 (1H, m), 8.55 - 8.53 (1H, m), 7.79 - 7.76 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.67 - 6.63 (1H, m), 6.49 - 6.47 (1H, m), 6.18 - 6.17 (1H, m), 4.94 (1H, t, J=10.3 Hz), 4.46 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=8.7 Hz), 3.94 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.54 (1H, d, J=18.3 Hz), 3.35 - 3.32 (6H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.05 - 2.01 (4H, m)實施例 89 ： (12R,14S)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下向懸浮液氫化鈉，60%於油中（3.2 g，80.0 mmol）於無水THF（25 mL）中添加吡咯啶P1（9.25 g，40.0 mmol）於THF（25 mL）中之溶液。30 min後，添加3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶（9.3 g，40.01 mmol）且在0℃下攪拌混合物15 min，且隨後在室溫下攪拌4 h。將混合物小心地用水稀釋且添加EtOAc（250 ml）。分離各層。用EtOAc（2×100 mL）萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈黃色油之標題化合物（17 g，39.79 mmol，99%）。

LCMS (MA) RT = 2.84 min, m/z = 429.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（3.33 g，7.79 mmol）於乙腈（10 mL）中之懸浮液中添加含HCl之1,4-二

𠮿4 M（9.75 mL，38.9 mmol）。在室溫下攪拌混合物1 h。在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色泡沫之標題化合物（2.83 g），其不經進一步純化即直接用於下一步驟。

LCMS (MA) RT = 1.29 min, m/z = 329.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（363 mg，1 mmol）於DCM（20 mL）中之溶液中添加三乙胺（0.418 mL，3 mmol）。在室溫下攪拌所得混合物15 min，接著添加2-(三級丁基二甲基矽基氧基)丙醛（375 mg，1.2 mmol）。在進一步攪拌15 min之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（318 mg，1.5 mmol）。在室溫下將反應混合物保持攪拌3小時。藉由LCMS監測反應混合物展示反應完成。將反應混合物稀釋於DCM（50 ml）中且添加水。水層用DCM萃取。將合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析使用環己烷/EtOAc（100/0至6/4）作為洗提劑來純化，得到呈無色油之標題化合物（0.39 g，79%）。

LCMS (MA) RT = 2.20 min, m/z = 421.1 (M+H)⁺ 。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（3.06 g，6.12 mmol）於二

𠮿/水（30/7 mL）中之溶液中添加苯胺 A3 （1.98 g，7.96 mmol）、肆(三苯基膦)鈀（0）（139 mg，0.12 mmol）、Xphos（114 mg，0.24 mmol）及磷酸三鉀（3.9 g，18.36 mmol）。藉由在氬氣下鼓泡15 min且在90℃下攪拌4 h使反應混合物脫氣。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗物質藉由急速層析使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100:0至6:4）作為洗提劑來純化，得到呈黃色油之標題化合物（3.21 g，97%）。

LCMS (MA) RT = 2.04 min, m/z = 542.4 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（3.21 g，5.9 mmol）於乙腈（45 mL）中之溶液逐份添加吡啶（0.62 mL，7.7 mmol）及2-硝基苯磺醯氯（1.44 g，6.5 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下蒸發溶劑。粗物質藉由急速層析使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100:0至6:4）作為洗提劑來純化，得到呈黃色泡沫之標題化合物（3.8 g，88%）。

LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 727.3 (M+H)⁺ 。步驟6

向來自步驟5之標題化合物（3.8 g，5.23 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中添加TBAF溶液（5.75 mL，5.75 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物72 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下蒸發溶劑。粗物質藉由急速層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化，得到呈黃色泡沫之標題化合物（3.62 g，100%）。

LCMS (MA) RT = 1.78 min, m/z = 613.3 (M+H)⁺ 。步驟7

將來自步驟6之標題化合物（3.31 g，5.4 mmol）於THF（30 mL）中之溶液及DIAD（3.18 mL，16.2 mmol）於甲苯（30 mL）中之溶液逐滴且同時添加（歷經1小時）添加至在90℃下加熱之三苯基膦（4.25 g，16.2 mmol）於甲苯（300 mL）中之溶液中。在90℃下加熱反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑，且藉由管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化粗物質。使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100/0至3/7）作為洗提劑重複純化，得到呈奶白色泡沫之標題化合物（700 mg，22%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.05 min, m/z = 595.2 (M+H)⁺ 。步驟8

向來自步驟7之標題化合物（700 mg，1.17 mmol）於乙腈/水（60 mL/20 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.98 g，11.7 mmol）。在45℃下攪拌反應混合物30 min，隨後添加碘（1.9 g，8.77 mmol）。在45℃下攪拌反應混合物3 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即藉由飽和硫代硫酸鈉溶液（100 mL）淬滅反應混合物。向混合物中添加DCM（200 mL），用水（100 mL）及鹽水（100 mL）萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗物質藉由管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化，得到呈奶白色固體之標題化合物（0.5 g，70%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.50 min, m/z = 609.2 (M+H)⁺ 。步驟9

向來自步驟8之標題化合物（0.5 g，0.82 mmol）於THF/乙腈（40 mL/4 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（0.53 g，1.64 mmol）及4-甲基苯硫酚（0.12 g，0.98 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物且在減壓下蒸發。粗物質藉由急速層析使用DCM/MeOH（100:0至90:10）作為洗提劑來純化。合併預期洗提份且在減壓下蒸發。將殘餘物在乙醚/乙腈（98/2）中溶提，得到呈奶白色固體之預期產物（0.18 g，52%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.09 min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.90 min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 - 8.95 (1H, m), 8.60 - 8.60 (1H, m), 7.98 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.61 - 6.59 (1H, m), 6.14 - 6.10 (1H, m), 6.03 (1H, t, J=2.1 Hz), 5.30 - 5.25 (1H, m), 4.39 - 4.33 (1H, m), 4.23 - 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, t, J=11.4 Hz), 3.75 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.63 - 3.55 (1H, m), 3.45 - 3.44 (6H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m), 1.28 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.15 - 1.12 (1H, m)實施例 90 ： (12R,14S)-12-羥基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P13 及苯胺 A3 來獲得(12R,14S)-4-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-12-(丙-2-烯-1-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯，作為中間物 I26 。

LCMS (MA) RT = 2.29 min, m/z = 607.2 (M+H)⁺ 。步驟1

在氬氣下，向中間物 I26 （315 mg，0.52 mmol）於EtOH/TFA（4.5/0.4 mL）中之懸浮液中添加肆(三苯基膦)鈀（0）（120 mg，0.10 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物14 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物冷卻至室溫且小心地用飽和NaHCO3溶液淬滅。觀測到乳液，因此過濾混合物且分離各層。用EtOAc（2×15 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠管柱上使用環己烷/（EtOAc/EtOH 3:1）（100:0至50:50）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈橙色泡沫之標題化合物（184 mg，62%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.80 min, m/z = 567.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（1.38 g，2.44 mmol）於THF/H₂ O（80/16 mL）中之懸浮液中添加碳酸氫鈉（4.100 g，48.80 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物10 min且隨後添加碘（9.29 g，36.60 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物冷卻至室溫，用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離各層。用EtOAc（2×25 mL）萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈米色固體之標題化合物（中間物 I27 ，(12R,14S)-12-羥基-4-甲氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮）（1.679g）。化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.27 min, m/z = 581.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（100 mg，0.17 mmol）於DMF（1.5 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（110 mg，0.34 mmol）及4-甲基苯硫酚（25 mg，0.20 mmol）。在室溫下攪拌反應物30 min。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層。用EtOAc（2×15 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。使用DCM/MeOH（100:0至95:5）作為洗提劑在矽膠管柱上純化殘餘物。將化合物溶提至乙腈中，過濾且在減壓下乾燥，得到呈淺米色固體之預期產物（26 mg，38%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.79 min, m/z = 396.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.78 min, m/z = 396.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.96 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.55 - 6.54 (1H, m), 6.05 - 6.02 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.92 - 4.89 (1H, m), 4.50 - 4.42 (2H, m), 3.96 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.26 - 3.16 (2H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.96 - 1.88 (1H, m)類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
104	(12R,14S)-4-氟-12-羥基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P13 苯胺 A1 7 mg，10%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 1.92 min, m/z = 384.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.91 min, m/z = 384.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.54 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.33 (1H, t, J=6.3 Hz),6.24 - 6.19 (1H, m), 4.91 (1H, s), 4.51 - 4.44 (2H, m), 3.97 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.53 (1H, s), 3.45 - 3.35 (1H, m), 3.22 (2H, s), 2.40 - 2.32 (2H, m), 1.93 - 1.88 (1H, m);
143	(12R,14S)-12-羥基-4,18-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 9 mg，53%產率，呈白色固體	LCMS (MA) RT = 1.86 min, m/z = 426.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.87 min, m/z = 426.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.44 (1H, brs), 6.53 - 6.51 (1H, m), 6.04 - 6.01 (2H, m), 5.60 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.92 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.51 - 4.42 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.24 - 3.16 (2H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.95 - 1.87 (1H, m).

實施例 91 ： (12R,14S)-4-氟-12-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下，向中間物 I27 （0.10 g，0.18 mmol）及3-溴甲基氧雜環丁烷（0.032 g，0.21 mmol）於無水DMF（2 mL）中之溶液中添加三級丁醇鉀（0.024 g，0.21 mmol）且在0℃下攪拌混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在0℃下小心地逐滴添加水。用EtOAc（2×10 mL）萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色油之標題化合物（0.030 g，27%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.51 min, m/z = 639.1 (M+H)⁺ 。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（0.03 g，0.05 mmol）及碳酸銫（0.031 g，0.09 mmol）溶解於DMF（1.1 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.007 g，0.06 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即過濾反應混合物。蒸發溶劑且藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈白色固體之預期產物（0.011 g，52%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.12 min, m/z = 454.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 454.2 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.55 - 8.52 (1H, m), 8.31 - 8.30 (1H, m), 7.72 - 7.71 (1H, m), 6.74 - 6.69 (1H, m), 6.46 - 6.43 (1H, m), 6.26 - 6.21 (1H, m), 5.11 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.87 - 4.82 (1H, m), 4.53 - 4.49 (3H, m), 4.34 - 4.29 (2H, m), 3.93 - 3.57 (6H, m), 3.36 - 3.25 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=8.0, 12.9 Hz), 2.07 - 2.07 (1H, m), 1.30 - 1.26 (2H, m)；類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
110	(12R,14S)-12-(²H5)乙氧基-4-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P13 苯胺 A3 48 mg，53%產率在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 2.13 min, m/z = 429.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 429.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.51 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.55 - 6.54 (1H, m), 6.06 - 6.02 (2H, m), 4.94 - 4.90 (1H, m), 4.48 - 4.38 (2H, m), 3.94 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.55 - 3.49 (1H, m), 3.44 - 3.40 (1H, m), 3.24 - 3.16 (2H, m), 2.46 - 2.40 (1H, m), 2.00 - 1.92 (1H, m).
132	(12R,14S)-12-乙氧基-4,18-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 18 mg，51%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 454.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.09 min, m/z = 454.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.43 - 7.42 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=1.2, 2.0 Hz), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.92 (1H, s), 4.45 - 4.39 (2H, m), 4.06 - 4.00 (1H, m), 3.89 - 3.88 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.23 - 3.16 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.4, 12.8 Hz), 1.99 - 1.91 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz).
133	(12R,14S)-4,12,18-三甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 12 mg，42%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 1.98 min, m/z = 440.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.97 min, m/z = 440.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.42 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J=1.2, 2.2 Hz), 6.05 - 6.01 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.50 - 4.43 (1H, m), 4.36 - 4.30 (1H, m), 4.02 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 - 3.49 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.41 - 3.37 (1H, m), 3.23 - 3.15 (2H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 1.99 - 1.91 (1H, m).
134	(12R,14S)-4,18-二甲氧基-12-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 12 mg，37%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 454.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.09 min, m/z = 454.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.42 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J=1.3, 2.1 Hz), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.97 - 4.92 (1H, m), 4.64 (2H, dd, J=5.9, 7.8 Hz), 4.51 - 4.44 (2H, m), 4.35 - 4.30 (2H, m), 4.09 - 4.00 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.77 - 3.74 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.58 - 3.49 (1H, m), 3.44 - 3.36 (1H, m), 3.24 - 3.14 (3H, m), 2.48 - 2.42 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m).
135	(12R,14S)-12-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4,18-二甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 6 mg，19%產率，呈米色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 1.49 min, m/z = 497.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.49 min, m/z = 497.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.22 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J=1.3, 2.1 Hz), 6.09 (1H, t, J=2.2 Hz), 5.14 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.56 - 4.50 (1H, m), 4.35-4.30 (1H, m), 4.26 - 4.20 (1H, m), 4.14 (1H, t, J=5.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.92 - 3.86 (1H, m), 3.87 - 3.82 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.67 - 3.50 (3H, m), 3.32 - 3.24 (1H, m), 2.81 - 2.70 (2H, m), 2.48 (6H, s), 2.27 - 2.17 (1H, m).
115	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S1 吡咯啶 P13 苯胺 A3 11 mg，24%產率，呈米色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 468.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.15 min, m/z = 468.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO): 8.88 - 8.87 (1H, m), 8.41 - 8.40 (1H, m), 7.46 (1H, s), 6.53 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.94 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.51 - 4.44 (2H, m), 4.02 - 3.91 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.69 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.30 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.23 - 3.15 (1H, m), 2.51 - 2.44 (1H, m), 2.19 - 2.17 (3H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m);
147	(12R,14S)-4,18-二甲氧基-12-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P13 苯胺 A3 13 mg，12%產率，呈淡黃色固體在烷基化步驟時使用氫化鈉代替tBuOK	LCMS (MA) RT = 2.24 min, m/z = 468.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.20 min, m/z = 468.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.21 (1H, s), 8.16 - 8.13 (1H, m), 7.72 - 7.55 (1H, m), 7.49 (2H, s), 6.59 (1H, t, J=1.6 Hz), 6.09 - 6.07 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.51 (1H, t, J=9.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J=8.1, 9.8 Hz), 4.17 - 4.15 (1H, m), 4.10 - 4.03 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.94 - 3.85 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.63 - 3.53 (1H, m), 3.30 - 3.23 (1H, m), 2.72 - 2.66 (1H, m), 2.19 - 2.08 (1H, m);

實施例 92 ： (12R,14S)-4-氟-18-(²H3)甲氧基-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向中間物 I28 （0.064 g，0.11 mmol）於DMF（3.3 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（0.105 g，0.32 mmol）及碘(² H₃ )甲烷（0.046 g，0.32 mmol）。在70℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮溶液且接著用水及EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc（3×20 mL）萃取水層，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈黃色固體之標題化合物（0.202 g）。

LCMS (MA) RT = 2.55 min, m/z = 616.2 (M+H)⁺ 。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（0.066 g，0.11 mmol）及碳酸銫（0.070 g，0.21 mmol）溶解於DMF（2.4 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.016 g，0.13 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即過濾反應混合物，蒸發溶劑至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至20/80）作為洗提劑來純化，得到呈白色固體之預期產物（25 mg，54%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.23 min, m/z = 431.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.14 min, m/z = 431.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.79 - 8.78 (1H, m), 8.40 - 8.39 (1H, m), 7.63 - 7.62 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=9.9 Hz), 6.40 - 6.25 (1H, m), 6.22 - 6.17 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=10.1 Hz), 4.48 (1H, s), 4.33 (1H, t, J=8.9 Hz), 4.03 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.41 - 3.36 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.31 (1H, s), 3.23 - 3.16 (2H, m), 1.99 - 1.91 (1H, m)；類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
122	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲氧基]-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 35 mg，69%產率	LCMS (MA) RT = 2.14 min, m/z = 554 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.36 min, m/z = 554 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.87 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.41 (1H, t, J=4.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J=1.1, 2.1 Hz), 6.06 - 6.02 (2H, m), 4.96 - 4.93 (1H, m), 4.54 - 4.46 (4H, m), 4.35 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.23 (1H, d, J=9.5 Hz), 4.16 - 4.03 (2H, m), 3.97 - 3.92 (1H, m), 3.73 - 3.72 (4H, m), 3.47 (3H, t, J=4.8 Hz), 3.31 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.25 - 3.10 (2H, m), 2.05 - 1.85 (1H, m), 1.41 (3H, s);
123	(12R,14S)-18-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 35 mg，69%產率在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.36 min, m/z = 524 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.32 min, m/z = 524 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.70 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.43 (1H, s), 6.52 - 6.51 (1H, m), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.94 - 4.91 (1H, m), 4.50 - 4.44 (2H, m), 4.10 - 4.04 (1H, m), 3.98 - 3.86 (3H, m), 3.72 - 3.72 (4H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.30 (2H, s), 3.25 (3H, s), 3.24 - 3.10 (2H, m), 2.10 - 1.80 (1H, m), 1.29 - 1.24 (2H, m), 0.65 - 0.61 (2H, m), 0.38 - 0.34 (2H, m);
124	(12R,14S)-18-乙氧基-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 28 mg，28%產率在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.13 min, m/z = 498.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.14 min, m/z = 498.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.75 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.42 (1H, s), 6.53 - 6.51 (1H, m), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.52 - 4.43 (2H, m), 4.17 - 4.09 (2H, m), 4.04 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.96 - 3.90 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.22 - 3.16 (2H, m), 2.49 - 2.42 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.39 (3H, t, J=6.9 Hz).
125	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-(丙-2-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 54 mg，53%產率在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.26 min, m/z = 512.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.26min, m/z = 512.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.83 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.42 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J=1.1, 2.1 Hz), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.92 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.62 (1H, sept, J=6.03 Hz), 4.51 - 4.44 (2H, m), 4.03 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.96 - 3.90 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.68 - 3.63 (1H, m), 3.58 - 3.52 (1H, m), 3.50 - 3.46 (2H, m), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.23 - 3.16 (2H, m), 2.47 - 2.42 (1H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.33 (6H, dd, J=6.1, 7.4 Hz).
126	(12R,14S)-18-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 4 mg，4%產率，呈白色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 1.40 min, m/z = 541.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.01min, m/z = 541.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.22 - 8.21 (2H, m), 7.49 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J=1.3, 2.1 Hz), 6.08 (1H, t, J=2.2 Hz), 5.11 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.53 - 4.48 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=8.2, 9.5 Hz), 4.24 - 4.20 (1H, m), 4.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.90 - 3.84 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.83 - 3.80 (1H, m), 3.70 - 3.52 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.31 - 3.22 (1H, m), 2.86 - 2.81 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 2.40 (6H, s), 2.24 - 2.16 (1H, m).
127	(12R,14S)-18-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 17 mg，15%產率，呈米色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 1.46 min, m/z = 555.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.06min, m/z = 555.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.76 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.41 (1H, brs), 6.53 - 6.50 (1H, m), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.95 - 4.91 (1H, m), 4.52 - 4.44 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.11 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.04 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.97 - 3.91 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.23 - 3.16 (2H, m), 2.48 - 2.34 (3H, m), 2.16 (6H, s), 1.99 - 1.87 (3H, m).
130	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-(氧雜環丁-2-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 15 mg，43%產率，呈灰白色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 540.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.01min, m/z = 540.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.36 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=0.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=1.3, 2.1 Hz), 6.09 (1H, t, J=2.2 Hz), 5.25 - 5.11 (2H, m), 4.80 - 4.66 (2H, m), 4.54 - 4.49 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J=8.3, 9.6 Hz), 4.27 - 4.18 (3H, m), 3.85 - 3.84 (6H, m), 3.70 - 3.53 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.31 - 3.24 (1H, m), 2.90 - 2.67 (3H, m), 2.25 - 2.16 (1H, m);
136	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-{2-氧雜螺[3.3]庚-6-基氧基}-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 20 mg，23%產率，呈米色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.07 min, m/z = 566.4 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.06min, m/z = 566.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.58 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.89 (1H, s), 4.66 - 4.63 (3H, m), 4.57 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.05 - 3.90 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.65 (1H, td, J=5.1, 10.2 Hz), 3.52 - 3.46 (3H, m), 3.44 - 3.38 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.20 - 3.15 (2H, m), 2.89 - 2.83 (2H, m), 2.48 - 2.41 (1H, m), 2.35 - 2.25 (2H, m), 1.98 - 1.91 (1H, m);
137	(12R,14S)-4-甲氧基-12,18-雙(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 30 mg，29%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.05 min, m/z = 528.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 2.04min, m/z = 528.4 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.78 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.42 (1H, brs), 6.53 - 6.51 (1H, m), 6.06 - 6.01 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.52 - 4.44 (2H, m), 4.24 - 4.19 (2H, m), 4.05 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.96 - 3.88 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.72 - 3.70 (2H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.24 - 3.16 (2H, m), 2.48 - 2.43 (1H, m), 2.02 - 1.93 (1H, m).
138	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-(氧雜環丁-3-基氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 8 mg，8%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 1.96 min, m/z = 526.3 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT =1.94min, m/z = 526.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.59 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.41 (1H, brs), 6.53 - 6.51 (1H, m), 6.06 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.02 (1H, t, J=2.1 Hz), 5.37 - 5.31 (1H, m), 5.00 - 4.92 (3H, m), 4.68 - 4.61 (2H, m), 4.50 - 4.44 (2H, m), 4.07 (1H, t, J=10.7 Hz), 3.96 - 3.91 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.69 - 3.63 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.24 - 3.15 (2H, m), 2.48 - 2.44 (1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m).
144	(12R,14S)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-18-(氧雜環丁-3-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S3 吡咯啶 P7 苯胺 A3 24 mg，22%產率，呈淺黃色固體在烷基化步驟中使用K₂ CO₃ 代替Cs₂ CO₃	LCMS (MA) RT = 2.02 min, m/z = 540.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT =2.03min, m/z = 540.3 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.85 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.41 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J=1.1, 2.1 Hz), 6.07 - 6.01 (2H, m), 4.93 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.75 (2H, dd, J=6.1, 7.8 Hz), 4.49 - 4.47 (2H, m), 4.44 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.35 - 4.31 (2H, m), 4.05 (1H, t, J=10.6 Hz), 3.96 - 3.90 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.47 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.45 - 3.36 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.23 - 3.16 (2H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m).

實施例 93 ： (12R,14S)-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-12-甲氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向中間物 I29 （170 mg，0.23 mmol）於THF（1.2 mL）中之懸浮液中添加含TBAF之THF 1 M（0.25 mL，0.25 mmol）。在室溫下攪拌反應物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100:0至90:10）作為洗提劑來純化殘餘物。合併預期洗提份且在減壓下蒸發。將所得固體溶提至乙腈中，過濾，且在真空下乾燥，得到呈淺粉色固體之預期產物（80 mg，98%）。

LCMS (MA) RT = 1.75 min, m/z = 490.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.76 min, m/z = 490.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, ls), 7.19 - 7.18 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.64 - 6.63 (1H, m), 6.03 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.97 - 4.93 (1H, m), 4.95 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.51 - 4.50 (1H, m), 4.34 (1H, t, J=9.0 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.95 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.78 (2H, q, J=5.5 Hz), 3.59 - 3.51 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.44 - 3.39 (1H, m), 3.27 - 3.20 (2H, m), 2.47 - 2.41 (1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m)。實施例 96 ： (12R,14S)-12-乙氧基-4-羥基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例 1 之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P2 及苯胺 A9 來獲得(12R,14S)-4-(苯甲基氧基)-12-乙氧基-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I30 。

LCMS (MA) RT = 2.87 min, m/z = 685.3 (M+H)⁺ 。步驟1

向中間物 I30 （2.38 g，3.47 mmol）於TFA（43 mL）中之溶液中添加苯甲醚（15.19 mL，138.9 mmol）。在130℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物在室溫下冷卻且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈棕色固體之標題化合物（1.96 g，95%產率）。步驟2

將來自步驟1之標題化合物（0.20 g，0.34 mmol）及碳酸銫（0.219 g，0.67 mmol）溶解於DMF（7.4 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.050 g，0.40 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即過濾反應混合物且將母液濃縮至乾。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至20/80）作為洗提劑來純化，得到呈綠色固體之預期產物（33 mg，24%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 410.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 410.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.94 (2H, m), 8.39 - 8.38 (1H, m), 7.97 - 7.95 (1H, m), 7.35 - 7.32 (1H, m), 6.64 - 6.61 (1H, m), 6.35 (1H, s), 5.93 (1H, t, J=2.0 Hz), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.44 - 4.38 (2H, m), 3.98 - 3.82 (2H, m), 3.48 (4H, d, J=10.4 Hz), 3.20 - 3.14 (1H, m), 2.01 - 1.91 (1H, m), 1.17 - 1.04 (4H, m)；類似地製備：

實施例序號	結構 / 名稱	來自中間物	分析數據
97	(12R,14S)-4-羥基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶吡咯啶 P7 苯胺 A9 5.1 mg，47%產率	LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 440.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.74 min, m/z = 440.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 - 8.95 (2H, m), 8.38 (1H, s), 7.34 - 7.32 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.35 (1H, s), 5.95 - 5.92 (2H, m), 4.90 (1H, s), 4.47 - 4.42 (2H, m), 3.99 - 3.90 (2H, m), 3.67 - 3.61 (1H, m), 3.49 - 3.46 (3H, m), 3.44 - 3.40 (1H, m), 3.3 - 3.25 (3H, m), 3.25 - 3.00 (2H, m), 2.45 - 2.35(1H, m), 2.02 - 1.94 (1H, m)
128	(12R,14S)-4-羥基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮	骨架 S2 吡咯啶 P7 苯胺 A9 10 mg，56%產率，呈米色固體	LCMS (MA) RT = 1.78 min, m/z = 470.2 (M+H)⁺ . LCMS (MC) RT = 1.81 min, m/z = 470.2 (M+H)⁺ . ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.94 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.28 - 7.27 (1H, m), 6.33 (1H, s), 5.94 - 5.90 (2H, m), 4.96 - 4.91 (1H, m), 4.44 (2H, t, J=8.7 Hz), 4.04 - 3.92 (2H, m), 3.89 - 3.87 (3H, m), 3.68 - 3.61 (1H, m), 3.48 (3H, t, J=4.7 Hz), 3.44 - 3.39 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.16 - 3.12 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.2, 13.4 Hz), 2.00 - 1.92 (1H, m).

實施例 100 ： (12R,14S)-12-(2-甲氧基乙氧基)-4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 3- 溴 -5- 氯吡唑并 [1,5-a] 嘧啶、吡咯啶 P7 及苯胺 A9 來獲得(12R,14S)-4-(苯甲基氧基)-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I31 。

LCMS (MA) RT = 2.75 min, m/z = 715.4 (M+H)⁺ 。步驟1

向中間物 I31 （296 mg，0.41 mmol）於TFA（6 mL）中之懸浮液中添加無水物（1.78 mL，16.4 mmol）。在130℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物冷卻至室溫。在減壓下蒸發溶劑。經矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100:0至95:5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈米色固體之標題化合物（250 mg，97%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 625.3 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（250 mg，0.4 mmol）於DCM（20 mL）中之懸浮液中添加三乙胺（0.085 mL，0.6 mmol）。逐份添加N-苯基-雙(三氟甲基磺醯亞胺)（157mg，0.44 mmol）至漿液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水稀釋反應混合物且分離各層。水層用DCM（2×15 mL）萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，獲得呈米色泡沫之標題化合物（450 mg）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.73 min, m/z = 757.3 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（303 mg，0.4 mmol）於DMF（3.5 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（260 mg，0.8 mmol），接著添加4-甲基苯硫酚（60 mg，0.48 mmol）。在室溫下攪拌反應物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使反應混合物吸附於二氧化矽上且蒸發至乾。藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（中間物 I33 ，(12R,14S)-12-(2-甲氧基乙氧基)-11-側氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-4-基三氟甲磺酸酯, 150 mg，66%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.54 min, m/z = 572.2 (M+H)⁺ 。步驟4

在密封管中，向來自步驟3之標題化合物（0.050 g，0.09 mmol）於無水1,4-二

𠮿（1.5 mL）中之懸浮液中添加氯化鋰（0.011 g，0.26 mmol）。藉由鼓泡氬氣使混合物脫氣10 min。添加三丁基(乙烯基)錫烷（0.038 g，0.10 mmol）及Pd(PPh₃ )₄ （0.010 g，0.01 mmol）且在100℃下在沙浴下攪拌反應物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即冷卻反應混合物且經矽藻土過濾，隨後蒸發溶劑。殘餘物藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈白色固體之預期產物（17 mg，40%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.22 min, m/z = 492.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.21 min, m/z = 492.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.00 - 8.98 (1H, m), 8.57 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=1.3 Hz), 6.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J=1.5, 2.3 Hz), 6.26 - 6.22 (1H, m), 4.93 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.45 (2H, dd, J=8.3, 9.4 Hz), 4.32 (2H, s), 4.00 - 3.92 (2H, m), 3.68 - 3.62 (1H, m), 3.55 - 3.50 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.45 - 3.35 (3H, m), 3.26 - 3.26 (4H, m), 2.50 - 2.40 (1H,m), 2.02 - 1.96 (1H, m), 1.15 (1H, t, J=1.0 Hz), 0.88 (1H, t, J=7.3 Hz)；實施例 101 ： (12R,14S)-4-環丙烷羰基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向密封管中，在氬氣下將中間物 I33 （64 mg，0.11 mmol）於無水甲苯（0.22 mL）中之懸浮液中添加環丙烷-甲醇（10 μL，0.13 mmol）、丙酮（40 μL，0.55 mmol）及TMP（37 μL，0.22 mmol）。藉由鼓泡氬氣10 min使混合物脫氣，且隨後添加Triphos（8 mg，0.01 mmol）及Ni(OTf)₂ （4 mg，0.01 mmol）。試管密封且在140℃下加熱，其中砂浴在140℃下預熱。在140℃下攪拌反應物48 h。藉由LCMS監測，在起始物質完全轉化後，分離各層。用EtOAc（2×10 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在與粗物質相同的條件下再開始反應。使混合物升溫至140℃隔夜。藉由LCMS監測，在完成後，立即在室溫下冷卻反應物且用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層。用EtOAc（2×10 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物：Column Waters XSELECT C18 19*100mm，5 μm，A：(NH4)2CO3水溶液2 g/L，B：ACN，19 ml/min，室溫，40% B至45% B，7 min內。殘餘物（約15 mg）藉由製備型TLC 0.5 mm使用環己烷/（EtOAc/EtOH 3:1）1:1作為洗提劑來再次純化，得到呈淺黃色固體之預期產物（11 mg，16%）。

LCMS (MA) RT = 2.15 min, m/z = 492.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.15 min, m/z = 492.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.54 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.10 (1H, ls), 7.62 - 7.60 (1H, m), 7.16 - 7.14 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.13 - 5.07 (1H, m), 4.54 - 4.47 (1H, m), 4.40 - 4.34 (1H, m), 4.35 - 4.31 (1H, m), 4.27 - 4.21 (1H, m), 3.90 - 3.56 (6H, m), 3.43 (3H, s), 3.33 - 3.27 (1H, m), 2.74 - 2.62 (2H, m), 2.28 - 2.21 (1H, m), 1.30 - 1.25 (2H, m), 1.10 - 1.05 (2H, m)實施例 102 ： (12R,14S)-4-乙烯基-12-乙氧基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向中間物 I30 （2.38 g，3.47 mmol）於TFA（43 mL）中之溶液中添加苯甲醚（15.168 mL，138.86 mmol）。在130℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物在室溫下冷卻且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈棕色固體之標題化合物（1.96 g，95%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.35 min, m/z = 595.2 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（250 mg，0.42 mmol）於DCM（20 mL）中之懸浮液中逐份添加三乙胺（0.09 mL，0.63 mmol），接著添加N-苯基雙(三氟甲基磺醯亞胺)（165 mg，0.46 mmol）。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水稀釋反應混合物。分離各層。用DCM（2×15 mL）萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈灰色泡沫之標題化合物（430 mg），其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.86 min, m/z = 727.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（305 mg，0.42 mmol）於DMF（3.4 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（274 mg，0.84 mmol），且隨後添加4-甲基苯硫酚（62 mg，0.50 mmol）。在室溫下攪拌反應物45 min。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水及乙酸乙酯稀釋混合物。分離各層。用EtOAc（2×15 mL）萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠管柱上使用DCM/MeOH（100:0至95:5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物（169 mg，74%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.69 min, m/z = 542.1 (M+H)⁺ 。步驟4

向密封管中，向來自步驟3之標題化合物（100 mg，0.18 mmol）於無水1,4-二

𠮿（3 mL）中之懸浮液中添加氯化鋰（23 mg，0.55 mmol）且藉由氬氣鼓泡使混合物脫氣10 min。添加三丁基(乙烯基)錫烷（65 μL，0.22 mmol）及Pd(PPh₃ )₄ （21 mg，0.02 mmol）且在100℃下在沙浴下攪拌反應物3 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將混合物冷卻至室溫。用水及乙酸乙酯稀釋混合物，且分離各層。用EtOAc（2×15 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物：Column Waters XSelect C18 19*100mm，5 μm，[(NH₄ )₂ CO₃ 水溶液2g/L / ACN]，19 ml/min，室溫，40% B至60% B，7 min內，得到呈米色固體之預期產物（71 mg，55%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.36 min, m/z = 420.2(M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.35 min, m/z = 420.2 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.98 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.56 (1H, s), 7.76 (1H, ls), 7.08 - 7.07 (1H, m), 6.68 - 6.61 (2H, m), 6.53 - 6.52 (1H, m), 6.09 (1H, t, J=5.9 Hz), 5.79 (1H,dd, J=1.1, 17.7 Hz), 5.22 (1H, dd, J=1.1, 10.8 Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.48 - 4.39 (2H, m), 3.95 (1H, t, J=10.9 Hz), 3.91 - 3.83 (1H, m), 3.61 - 3.49 (2H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.26 - 3.18 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J=8.1, 12.4 Hz), 2.01 - 1.93 (1H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz)。實施例 105 及 106 ： E1-(8R*,12R,14S)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮 / E2-(8R*,12R,14S)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下向懸浮液氫化鈉，60%於油中（3.2 g，80.0 mmol）於無水THF（25 mL）中添加吡咯啶 P1 （9.25 g，40.0 mmol）於THF（25 mL）中之溶液。30 min後，添加3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶（9.3 g，40.01 mmol）且在0℃下攪拌混合物15 min，且隨後在室溫下攪拌4 h。將混合物小心地用水稀釋且添加EtOAc（250 ml）。分離各層。用EtOAc（2×100 mL）萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到呈黃色油之標題化合物（17 g，99%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.84 min, m/z = 429.1 (M+H)⁺ 。步驟2

𠮿4 M （9.75 mL，38.9 mmol）。在室溫下攪拌混合物1 h。在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色泡沫之標題化合物（2.83 g，定量）。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 1.29 min, m/z = 329.1 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（2.46 g，6.76 mmol）於DCM（60 ml）中之溶液中添加三乙胺（2.83 mL，20.28 mmol），將其攪拌5 min，接著添加2-(三級丁基二甲基矽基氧基)丙醛（2.54 g，8.11 mmol）。15 min後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2.15 g，10.14 mmol）。將反應混合物在室溫下保持攪拌3小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物稀釋於DCM（60 mL）中，且將水溶液用二氯甲烷萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至6/4）作為洗提劑來純化，得到呈無色油之標題化合物（2.66 g，78%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.37 min, m/z = 501.2 (M+H)⁺ 。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（3.06 g，6.12 mmol）於二

𠮿/水（30/7 mL）中之溶液中添加苯胺 A3 （1.98 g，7.96 mmol）、肆(三苯基膦)鈀（0）（139 mg，0.12 mmol）、Xphos（114 mg，0.24 mmol）及磷酸三鉀（3.9 g，18.36 mmol）。藉由在氬氣下鼓泡15 min且在90℃下攪拌4 h使反應混合物脫氣。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物冷卻至室溫且用水及EtOAc稀釋。使各層分離。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100:0至6:4）作為洗提劑來純化，得到呈黃色油之標題化合物（3.21 g，97%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.04 min, m/z = 542.4 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（3.21 g，5.9 mmol）於乙腈（45 mL）中之溶液逐份添加吡啶（0.62 mL，7.7 mmol），隨後2-硝基苯磺醯氯（1.44 g，6.5 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100:0至6:4）作為洗提劑來純化，得到呈黃色泡沫之標題化合物（3.8 g，88%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.49 min, m/z = 727.3 (M+H)⁺ 。步驟6

向來自步驟5之標題化合物（3.8 g，5.23 mmol）於THF（100 mL）中之溶液中添加TBAF溶液（5.75 mL，5.75 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物72 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化，得到呈黃色泡沫之標題化合物（3.62 g，含有痕量TBAF）。

LCMS (MA) RT = 1.78 min, m/z = 613.3 (M+H)⁺ 。步驟7

將來自步驟6之標題化合物（3.31 g，5.4 mmol）於THF（30 ml）中之溶液及DIAD（3.18 mL，16.2 mmol）於甲苯（30 mL）中之溶液同時緩慢逐滴添加（歷經1小時）至在90℃下加熱之三苯基膦（4.25 g，16.2 mmol）於甲苯（300 mL）中之溶液中。在90℃下加熱反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑。藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化殘餘物。使用環己烷/EtOAc-EtOH（3:1）（100/0至3/7）作為洗提劑進行第二次急速層析，得到呈奶白色泡沫之標題化合物（700 mg，1.17 mmol，22%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.05 min, m/z = 595.2 (M+H)⁺ 。步驟8

向來自步驟7之標題化合物（700 mg，1.17 mmol）於乙腈/水（60 mL/20 mL）中之溶液中添加碳酸氫鈉（0.983 g，11.7 mmol）。在45℃下攪拌反應混合物30 min，且隨後添加碘（1.9 g，8.77 mmol）。在45℃下攪拌反應混合物3 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即藉由飽和硫代硫酸鈉溶液（100 mL）來淬滅反應混合物。將混合物與DCM（200 mL）混合，用水（100 mL）及鹽水（100 mL）萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至9/1）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈奶白色固體之標題化合物（0.5 g，0.82 mmol，70%）。

LCMS (MA) RT = 2.50/2.58 min, m/z = 609.2 (M+H)⁺ 。步驟9

向來自步驟8之標題化合物（0.5 g，0.82 mmol）於THF/乙腈（40 mL/4 mL）中之懸浮液中添加碳酸銫（0.534 g，1.64 mmol）及4-甲基苯硫酚（0.122 g，0.98 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物且在減壓下蒸發。殘餘物藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH（100:0至90:10）作為洗提劑來純化，得到呈奶白色固體之標題化合物（0.18 g，52%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.90 min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ 。步驟10

藉由手性製備型HPLC使用以下條件分離在步驟9獲得之2種非對映異構體之混合物：Column Daicel IA 19×250mm，5 μm (C7/IPA) (75/25) +0.1%DEA 19 ml/min，RT 30 min。實施例 105 為呈白色固體之E1-(8R*,12R,14S)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮（10 mg，5.8%產率）

LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 424.3 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 424.3 (M+H)⁺ 。

手性HPLC方法RT = 11.838 min, ee 99.5%

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.53 - 8.50 (1H, m), 8.33 - 8.31 (1H, m), 7.57 (1H, s), 6.62 - 6.61 (1H, m), 6.43 - 6.39 (1H, m), 6.12 - 6.11 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=11.0 Hz), 4.52 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.25 (1H, dd, J=8.3, 9.8 Hz), 3.85 - 3.84 (6H, m), 3.66 - 3.60 (5H, m), 2.68 (1H, dd, J=7.7, 12.8 Hz), 2.13 - 2.06 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=5.7 Hz)。實施例 106 為呈白色固體之E2-(8R*,12R,14S)-4,12-二甲氧基-8-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮（25 mg，14.7%產率）

LCMS (MA) RT = 2.17 min, m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.11 min, m/z = 424.2 (M+H)⁺ 。

手性HPLC方法RT = 15.825 min, ee 99.5%

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.53 - 8.50 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.10 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.44 - 6.41 (1H, m), 6.16 - 6.14 (1H, m), 5.46 - 5.43 (1H, m), 4.43 - 4.38 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=7.3, 10.2 Hz), 3.93 - 3.80 (6H, m), 3.72 - 3.62 (5H, m), 2.65 (1H, dd, J=7.4, 12.3 Hz), 2.20 - 2.12 (1H, m), 1.48 - 1.45 (3H, d, J=6.8 Hz)。實施例 109 ： (12R,14S)-12-甲氧基-4-(1,2,4-

二唑-5-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向中間物 I23 （1.10 g，1.87 mmol）於甲醇（17.6 mL）中之溶液中添加氫氧化鈉溶液1 M（2.052 mL，2.05 mmol）及過氧化氫溶液30%（0.212 mL，2.05 mmol）。在40℃下攪拌反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑。用水（20 mL）及EtOAc（20 mL）稀釋粗物質。水層用EtOAc（2×10 mL）萃取且合併之有機層用鹽水（2×20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至95/5）作為洗提劑來純化，得到呈黃色固體之標題化合物（0.19 g，17%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.02 min, m/z = 608.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（0.19 g，0.32 mmol）於1,4-二

𠮿（1.3 mL）中之攪拌溶液中添加二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（0.05 mL，0.38 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在真空下濃縮反應混合物，獲得呈黃色固體的標題化合物（0.168 g，80%產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.10 min, m/z = 663.2 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（0.168 g，0.25 mmol）於乙醇（5 mL）中的攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽（0.021 g，0.30 mmol）。在90℃下攪拌反應混合物4天，隨後在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈白色固體之標題化合物（0.105g，65%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.43 min, m/z = 633.2 (M+H)⁺ 。步驟4

將來自步驟3之標題化合物（0.105 g，0.17 mmol）及碳酸銫（0.108 g，0.33 mmol）溶解於DMF（3.7 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.025 g，0.20 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即過濾反應混合物且在真空下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至0/100）作為洗提劑來純化，得到呈白色固體之預期產物（36 mg，48%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.87 min, m/z = 448.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.05 min, m/z = 448.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 9.09 (1H, s), 9.04 - 9.01 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.65 - 6.55 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.51 - 4.49 (1H, m), 4.35 (1H, t, J=8.7 Hz), 4.05 - 3.94 (1H, m), 3.59 - 3.53 (1H, m), 3.40 - 3.37 (1H, m), 3.33 - 3.29 (6H, m), 2.01 - 1.93 (1H, m)；實施例 119 ： (12R,14S)-12-甲氧基-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在室溫下，向中間物 I32 （0.50 g，0.71 mmol）於THF（3.5 mL）中之溶液中逐滴添加含氟化丁銨1 M之THF（0.780 mL，0.78 mmol）。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物傾入冰水中且攪拌20 min。用EtOAc（2×15 mL）萃取水相，且合併之有機相用飽和鹽水（15 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱急速層析使用環己烷/EtOAc（30/70）作為洗提劑來純化，得到呈淡棕色固體之標題化合物（0.151 g，36%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.46 min, m/z = 404.4 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（0.05 g，0.08 mmol）於水（0.18 mL）及三級丁醇（0.05 mL）中之溶液中添加碘代甲烷（6 μL，0.10 mmol）、疊氮化鈉（6 mg，0.09 mmol）、CuI（3 mg，0.02 mmol）及L-抗壞血酸鈉（3 mg，0.02 mmol）。攪拌反應混合物且加熱至75℃隔夜。LCMS展示反應不完全，因此再添加碘代甲烷（6 μL，0.10 mmol）、疊氮化鈉（6 mg，0.09 mmol）、CuI（3 mg，0.02 mmol）及L-抗壞血酸鈉（3 mg，0.02 mmol）於水（0.18 mL）及三級丁醇（0.05 mL）中。攪拌反應混合物且在75℃下加熱24 h。藉由LCMS監測，在75%轉化後，混合物接著用二氯甲烷稀釋且濾出。水層用二氯甲烷萃取且合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發，得到呈固體之標題化合物（36 mg，66%產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.16 min, m/z = 646.4 (M+H)⁺ 。步驟3

將來自步驟2之標題化合物（36 mg，0.06 mmol）及碳酸銫（0.04 g，0.11 mmol）懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.01g，0.07 mmol）且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物傾入水中，接著用乙酸乙酯稀釋。濾出懸浮液，且用鹽水洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠急速層析管柱使用DCM/MeOH（95/5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之預期產物（20 mg，78%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.80 min, m/z = 461.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 461.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.54 - 8.51 (1H, m), 8.42 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.44 - 6.41 (1H, m), 5.11 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.54 (1H, t, J=8.3 Hz), 4.19 - 4.18 (4H, m), 3.91 - 3.72 (2H, m), 3.65 (4H, s), 3.37 - 3.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=8.3, 13.2 Hz), 2.19 - 2.11 (1H, m), 1.29 - 1.27 (1H, m)；實施例 120 ： (12R,14S)-4-甲氧基-12-(氧雜環丁-2-基甲氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

向密封管中，向中間物 I27 （400 mg，0.69 mmol）於無水THF（0.8 mL）中之懸浮液中添加溴化正四丁基銨（78 mg，0.24 mmol）及氫氧化鈉水溶液32% w（1.30 mL，10.35 mmol）。攪拌混合物30 min且添加2-(溴甲基)氧雜環丁烷（520 mg，3.45 mmol）。在80℃下攪拌反應物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使反應停止且冷卻至室溫。用乙酸乙酯及水稀釋混合物。分離各層且用EtOAc（2×15 mL）萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物：Column Waters XSELECT C18 19*100mm，5 μm，A: (NH4)2CO3水溶液2 g/L, B: CAN 19 ml/min，室溫，30% B至45% B，7 min內。收集預期洗提份且在減壓下蒸發。藉由製備型TLC 0.25 mm使用DCM/MeOH（9:1）作為洗提劑進行第二次純化。刮擦化合物且用DCM/MeOH 8:2溶解二氧化矽。過濾懸浮液且在減壓下蒸發溶劑，得到呈米色固體之預期產物（7mg，0.02 mmol，2%）。

LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.32 (1H, s), 7.55 (1H, ls), 6.61 - 6.59 (1H, m), 6.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.11 - 6.09 (1H, m), 5.12 - 5.07 (1H, m), 5.07 - 5.00 (1H, m), 4.74 - 4.68 (1H, m), 4.65 - 4.59 (1H, m), 4.52 - 4.44 (2H, m), 4.20 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J=6.6, 11.3 Hz), 3.89 - 3.81 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.77 - 3.71 (1H, m), 3.67 - 3.60 (1H, m), 3.60 - 3.52 (1H, m), 3.32 - 3.24 (1H, m), 2.76 - 2.63 (2H, m), 2.58 - 2.50 (1H, m), 2.24 - 2.17 (1H, m)；實施例 139 ： (12R,14S)-18-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 S3 、吡咯啶 P7 及苯胺 A3 來獲得(12R,14S)-18-(苯甲基氧基)-4-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I34 。步驟1

向中間物 I34 （5.46 g，7.34 mmol）於TFA（92 mL）中之溶液中添加苯甲醚（32.06 mL，7.34 mmol）。在110℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物在室溫下冷卻且在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至95/5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物（4.66 g，97%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.30 min, m/z = 655.2 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物於DMF（2 mL）中之懸浮液中添加碳酸鉀（63 mg，0.46 mmol）及2-(2-溴乙氧基)

烷（0.028 mL，0.18 mmol）。在80℃下攪拌反應混合物60 min。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈淡棕色固體之標題化合物（120 mg，100%產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.66 min, m/z = 783.3 (M+H)⁺ 。步驟3

將來自步驟2之標題化合物（0.12 g，0.15 mmol）及碳酸銫（0.10 g，0.31 mmol）懸浮於N,N-二甲基甲醯胺（1 mL）中。添加4-甲基苯硫酚（0.023 g，0.18 mmol）且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物傾入水中，接著用乙酸乙酯稀釋。過濾懸浮液。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急速層析，使用DCM/MeOH（95/5）作為洗提劑來純化，得到呈米色固體之標題化合物（70 mg，76%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.99 min, m/z = 466.4 (M+H)⁺ 。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（0.067 g，0.11 mmol）於MeOH（1.3 mL）及水（0.2 mL）中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物（0.107 g，0.56 mmol）且在65℃下攪拌反應混合物16 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物溶解於乙酸乙酯中，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯（2×）萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淡黃色固體之預期產物（31 mg，54%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.81 min, m/z = 514.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 1.80 min, m/z = 514.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.77 (1H, s), 8.36 - 8.35 (1H, m), 7.43 - 7.43 (1H, m), 6.52 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.07 - 6.01 (2H, m), 4.99 - 4.92 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=8.8 Hz), 4.13 - 3.90 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.65 (1H, s), 3.58 - 3.51 (1H, m), 3.48 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.27 - 3.26 (6H, m), 2.46 (1H, dd, J=7.5, 12.9 Hz), 2.00 - 1.96 (1H, m)；實施例 142 ： (12R,14S)-4,12-二甲氧基-9-甲基-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮

步驟1

在0℃下，向吡咯啶 P1 （5.97 g，25.81 mmol）於無水DMF（83 mL）中之溶液中添加氫化鈉，60%於礦物油（1.72 g，43.02 mmol）。在30 min之後，添加3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（5.00 g，21.51 mmol）且在室溫下攪拌混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在0℃下謹慎地逐滴添加水且用EtOAc（3×50 mL）萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由急速層析使用環己烷/EtOAc（100/0至60/40）作為洗提劑來純化，得到呈橙色油之標題化合物（5.55 g，60%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.72 min, m/z = 427.1/429.1 (M+H)⁺ 。步驟2

向來自步驟1之標題化合物（5.55 g，12.99 mmol）於乙腈（130 mL）中之懸浮液中添加含鹽酸溶液4 M之1,4-二

𠮿（16.24 mL，64.97 mmol）。攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑，得到呈黃色固體之標題化合物（4.84 g，定量產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 1.17 min, m/z = 327.2/329.2 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（4.72 g，14.44 mmol）於乙腈（114 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（5.99 g，43.32 mmol）及2-溴丙酸乙酯（5.23 g，28.88 mmol）。在50℃攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加1 N NaOH水溶液且攪拌反應混合物10分鐘。將水及乙酸乙酯添加至混合物中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由急速層析使用環己烷/EtOAc（100/0至70/30）作為洗提劑來純化，得到呈黃色油之標題化合物（4.729 g，77%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.72/1.83min, m/z = 427.1/429.1 (M+H)⁺ 。步驟4

向來自步驟3之標題化合物（4.73 g，11.07 mmol）於在0℃下冷卻之EtOH/THF（60 mL/60 mL）之混合物中的懸浮液中添加硼氫化鈉（1.26 g，33.20 mmol）及氯化鈣（1.84 g，16.60 mmol）。使溶液達到室溫且在室溫下攪拌4 h。藉由添加水及HCl水溶液1 M來淬滅反應混合物直至pH=4為止。添加EtOAc且分離各層。用EtOAc萃取水層。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析使用環己烷/AE（100/0至0/100）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（1.23 g，29%產率）。

LCMS (MA) RT = 1.21/1.24min, m/z = 385.3/385.3 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（1.23 g，3.20 mmol）於DMF（18 mL）中之溶液中添加咪唑（0.653 g，9.59 mmol）及三級丁基二甲基氯矽烷（1.44 g，9.59 mmol）。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加NaHCO3飽和水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急速層析使用環己烷/EtOAc（100/0至70/30）作為洗提劑來純化，得到呈黃色油之標題化合物（1.279 g，80%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.20/2.25min, m/z = 499.2/501.2 (M+H)⁺ 。步驟6

將來自步驟5之標題化合物（1.18 g，2.36 mmol）、苯胺 A3 （0.76 g，3.07 mmol）、Xphos（0.045 g，0.09 mmol）及K₃ PO₄ （1.50 g，7.08 mmol）的混合物溶解於1,4-二

𠮿/水（15 mL/5 mL）中且在15 min期間用氬氣脫氣。添加肆(三苯基膦)鈀（0）（0.055 g，0.05 mmol）且在110℃攪拌反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即冷卻反應混合物且經矽藻土過濾，隨後蒸發溶劑。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至40/60）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色油之標題化合物（1.33 g，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 2.00/2.04min, m/z = 542.5 (M+H)⁺ 。步驟7

向來自步驟6之標題化合物（1.28 g，2.36 mmol）於乙腈（33 mL）中之溶液中添加吡啶（0.29 mL，3.54 mmol）及2-硝基苯-1-磺醯氯（0.68 g，3.07 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑且將殘餘物傾入水（40 mL）及EtOAc（80 mL）中。用EtOAc（3×40 mL）萃取水層且用鹽水（2×40 mL）洗滌有機層，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈紅色固體之標題化合物（1.88 g，定量產率）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.38min, m/z = 727.5 (M+H)⁺ 。步驟8

在室溫下，向來自步驟7之標題化合物（1.73 g，2.37 mmol）於THF（21 mL）中之溶液中添加含氟化四丁基銨1 M之THF（4.749 mL，4.75 mmol）。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。藉由管柱層析使用DCM/MeOH（100/0至95/5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物（1.653g，定量產率）。

LCMS (MA) RT = 1.80min, m/z = 613.3 (M+H)⁺ 。步驟9

在90℃下將來自步驟8之標題化合物（1.45 g，2.37 mmol）於Me-THF（71 ml）及DIAD（1.399 mL，7.12 mmol）於甲苯（71 ml）中之溶液逐滴添加至三苯基膦（1.87 g，7.12 mmol）於甲苯（237 ml）中之溶液中持續1.5 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即在減壓下移除溶劑。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至50/50）純化殘餘物。收集所需級分且蒸發。殘餘物於二乙醚中溶提，得到呈黃色油之標題化合物（1.52 g，37%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.76min, m/z = 595.4 (M+H)⁺ 。步驟10

向來自步驟9之標題化合物（1.41 g，2.37 mmol）於THF/H₂ O（185 mL/49 mL）中之混合物中添加碳酸氫鈉（3.99 g，47.49 mmol）及碘（9.04 g，35.62 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物1 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將反應混合物藉由飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，接著藉由乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由管柱層析使用環己烷/EtOAc（100/0至30/70）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物（0.539 g，37%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.62min, m/z = 609.3 (M+H)⁺ 。步驟11

向來自步驟10之標題化合物（0.54 g，0.89 mmol）於DMF（20 mL）中之溶液中添加氫氧化鋰（0.127 g，5.31 mmol）及DL-半胱胺酸（0.13 g，1.06 mmol）且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即添加水且所得混合物藉由乙酸乙酯萃取。有機層依序用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗物質於乙腈中溶提，得到呈白色固體之預期產物（0.201 g，54%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.10min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.10min, m/z = 424.4 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.97 (1H, dd, J=7.6, 9.7 Hz), 8.60 (0.63H, s), 8.47 (0.37H, s), 7.99 (0.63H, s), 7.22 (0.37H, s), 6.67 - 6.60 (1.63H, m), 6.48 (0.37H, dd, J=1.0, 2.2 Hz), 6.21 (0.37H, t, J=5.8 Hz), 6.14 - 6.02 (1.63H, m), 5.28 (0.63H, d, J=11.6 Hz), 4.87 - 4.83 (0.37H, m), 4.52 - 4.47 (0.37H, m), 4.36 (0.63H, dd, J=7.3, 10.2 Hz), 4.21 (1H, t, J=8.6 Hz), 4.12 - 3.98 (1.37H, m), 3.73 - 3.72 (4H, m), 3.64 - 3.55 (0.63H, m), 3.45 - 3.41 (4H, m), 2.47 - 2.30 (1H, m), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.45 (1.11H, d, J=6.8 Hz), 1.28 (1.89H, d, J=6.8 Hz)；實施例 146 ： (12R,14S)-4-乙炔基-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.1²,6.0¹°,¹4.0²°,²³]二十五烷-1(23),2,4,6(25),17(24),18,21-七烯-11-酮

遵循如針對實施例1之合成所描繪之通用合成流程1，使用骨架 S2 、吡咯啶 P7 及苯胺 A9 來獲得(12R,14S)-4-(苯甲基氧基)-18-甲氧基-12-(2-甲氧基乙氧基)-7-(2-硝基苯磺醯基)-16-氧雜-7,10,20,21,24-五氮雜五環[15.5.2.12,6.010,14.020,23]二十五烷-1(23),2(25),3,5,17(24),18,21-七烯-11-酮，作為中間物 I35 。

LCMS (MA) RT = 2.77 min, m/z = 745.3 (M+H)⁺ 。步驟1

向中間物 I35 （80 mg，0.107 mmol）於TFA（1 mL）中之溶液中添加苯甲醚（0.5 mL，4.30 mmol）。在130℃下攪拌反應混合物40 min。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使混合物在室溫下冷卻且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由急驟管柱層析使用DCM/甲醇（100/0至98/2）作為洗提劑來純化，得到呈淺棕色固體之標題化合物（65 mg，93%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.20 min, m/z = 655.2 (M+H)⁺ 。步驟2

向三乙胺（0.02 mL，0.148 mmol）及來自步驟1之標題化合物（65 mg，0.099 mmol）於二氯甲烷（5 mL）中之溶液逐份添加N-苯基-雙(三氟甲基磺醯亞胺)（39 mg，0.109 mmol），且在室溫下攪拌反應混合物5 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即將水（5 mL）添加至反應溶液中。其後，反應溶液用二氯甲烷（3×5 mL）萃取，合併之有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈微黃色非晶形固體之標題化合物（80 mg，假定，定量）。粗物質不經純化即直接進一步用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 2.77 min, m/z = 787.2 (M+H)⁺ 。步驟3

向來自步驟2之標題化合物（80 mg，0.099 mmol假定）於DMF（1 mL）中之溶液中添加碳酸銫（64 mg，0.148 mmol）且隨後添加4-甲基苯硫酚（15 mg，0.119 mmol）。在室溫下攪拌反應物45 min。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即用水（3 mL）及乙酸乙酯（3 mL）稀釋混合物。分離各層。用EtOAc（2×3 mL）萃取水層，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在矽膠管柱層析上使用DCM/MeOH（100:0至97.5:2.5）作為洗提劑來純化殘餘物，得到呈微黃色非晶形固體之標題化合物（40 mg，歷經兩個步驟67%產率）。

LCMS (MA) RT = 2.54 min, m/z = 602.3 (M+H)⁺ 。步驟4

在微波反應器中，藉由鼓泡氬氣10 min使來自步驟3之標題化合物（15 mg，0.025 mmol）於無水乙腈/DMF（1.4:0.15 mL）中之溶液脫氣。隨後，添加碳酸銫（24 mg，0. 075 mmol）、雙(乙腈)二氯鈀（II）（0.6 mg，0.0025 mmol）、Xphos（2.4 mg，0.005 mmol）及三乙基矽基乙炔（0.022 mL，0.125 mmol）。在微波照射下在100℃下攪拌反應混合物1 h。LCMS展示完全轉化，主要形成預期化合物。

使用類似條件用來自步驟3之標題化合物（15 mg，0.025 mmol）重複反應，但維持微波照射3 h。合併兩份反應混合物，經矽藻土過濾並在真空中濃縮。得到呈深棕色非晶形固體之標題化合物（34 mg，定量假定）。粗物質不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

LCMS (MA) RT = 3.29 min, m/z = 592.4 (M+H)⁺ 。步驟5

向來自步驟4之標題化合物（34 mg，0.050 mmol假定）於甲醇（1 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（34 mg，0.250 mmol）。在50℃下攪拌反應混合物3 h。藉由LCMS監測，在完全轉化後，立即使反應混合物冷卻至室溫，隨後用水（2 mL）淬滅且用乙酸乙酯（2 mL）稀釋。分離兩個層，且用乙酸乙酯（3×3 mL）萃取水層三次。合併之有機層用鹽水（3 mL）洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC使用乙酸乙酯/甲醇（95:5）純化粗殘餘物。將預期洗提份刮擦，用二氯甲烷/甲醇9:1萃取，濾出，並在真空中濃縮，得到呈微棕色非晶形固體之預期產物（4 mg，歷經兩個步驟17%）。

LCMS (MA) RT = 2.26 min, m/z = 478.2(M+H)⁺ 。

LCMS (MC) RT = 2.16 min, m/z = 478.3 (M+H)⁺ 。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) 8.24 - 8.17 (2H, m), 7.86 - 7.86 (1H, m), 7.15 - 7.13 (1H, m), 6.67 (1H, s), 5.12 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.53 - 4.48 (1H, m), 4.36 (1H, t, J=8.7 Hz), 4.21 - 4.13 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.93 - 3.79 (3H, m), 3.69 - 3.55 (5H, m), 3.43 - 3.41 (3H, m), 3.29 - 3.23 (1H, m), 3.06 (1H, s), 2.76 - 2.70 (1H, m), 2.26 - 2.18 (1H, m)。RIPK2 AlphaLISA® 檢定（放大發光接近勻相檢定）

使結合於受體珠粒（#6772001 PerkinElmer）的非特異性激酶抑制劑（CZC-8004 Cayman #916603-07-1）與重組hRIPK2蛋白質（激酶域aa 1-299-His標記-Life Technologies PR7829A）及Ni2+-標記之供體珠粒（#AS101D PerkinElmer）混合。在抑制劑存在下，化合物珠粒自hRIPK2的置換導致信號消失。在384孔ProxiPlate®（Perkin Elmer, 6008280）中添加： 2 μL RIPK2抑制劑（於DMSO中0.8%）。 2 μL人類重組RIPK2（10nM稀釋於AlphaLISA緩衝液1X中）。供體化合物-珠粒1/1000及受體Ni2+-珠粒1/1000於AlphaLISA緩衝液1X中之4 μL混合物。

使用微量滴定盤振盪器均質化且在23℃下培養2 h。

根據製造商之說明書使用EnVision®-Alpha讀取器（PerkinElmer）讀取。

+指示100 nM與1 μM之間的IC₅₀ ，++指示10 nM與100 nM之間的IC₅₀ ，且+++指示IC₅₀ ＜10 nM；ND=未測定

實施例ID	活性	實施例ID	活性	實施例ID	活性	實施例ID	活性
1	+++	41	+++	81	+++	121	+++
2	+++	42	+++	82	+++	122	+++
3	+++	43	+++	83	+++	123	+++
4	+++	44	++	84	+++	124	+++
5	+++	45	+	85	+	125	+++
6	+++	46	++	86	+++	126	+++
7	+++	47	+++	87	+	127	+++
8	+++	48	+	88	+++	128	+++
9	+++	49	++	89	+++	129	+++
10	+++	50	++	90	+++	130	+++
11	+++	51	+	91	+++	131	+++
12	+++	52	+++	92	+++	132	+++
13	+++	53	+++	93	+	133	+++
14	++	54	+++	94	+++	134	+++
15	++	55	+++	95	+++	135	+++
16	+++	56	+++	96	+++	136	+++
17	+++	57	+++	97	+++	137	+++
18	+++	58	+++	98	+++	138	+++
19	+++	59	+++	99	+++	139	+++
20	+++	60	+++	100	++	140	+++
21	++	61	+	101	+	141	+++
22	+++	62	+++	102	+++	142	++
23	+++	63	+++	103	++	143	+++
24	+++	64	++	104	+++	144	+++
25	+++	65	+++	105	+++	145	+++
26	+++	66	+++	106	++	146	+++
27	+++	67	+++	107	++	147	+++
28	+++	68	+++	108	+
29	+++	69	+++	109	+++
30	+++	70	+++	110	+++
31	+++	71	+++	111	+++
32	+++	72	+++	112	+++
33	+++	73	++	113	++
34	+++	74	++	114	+++
35	+++	75	++	115	+++
36	+++	76	+++	116	+++
37	+++	77	+++	117	+++
38	+++	78	+++	118	+++
39	+++	79	+++	119	++
40	+++	80	+++	120	+++

來自 WO2016/042087 之代表性化合物與來自本專利申請案特性之代表性化合物之間的比較表

實施例ID	分析A	分析B	分析C
WO2016042087之實施例O4	+	+	++
WO2016042087之實施例O11	+	+	+
實施例1	ND	+++	+++
實施例55	ND	+++	+++
實施例67	ND	+++	+++
實施例3	+++	++	+++
實施例54	+++	++	+++
實施例79	+++	+++	++

無人類蛋白質結合部分數據圖例：+指示F%低於0.1%，++指示F%在0.1-1%之間，且+++指示F%高於1%；ND=未測定人類Clint數據圖例：+指示hCl高於18 μg/min/mg prot，++指示hCl在6-18 μg/min/mg prot之間，且+++指示hCl等於或低於5 μg/min/mg prot；ND=未測定 hERG q膜片抑制數據圖例：+指示小於1 μM之IC₅₀ ，++指示1-10 μM之間的IC₅₀ ，且+++指示大於10 μM之IC₅₀ ；ND=未測定

人類Clint實驗方案：將混合的肝臟微粒體（Sekisui Xenotech）以0.5 mg/mL稀釋於50 mM磷酸鹽緩衝液（pH 7.4）中，隨後與0.5 μM OD945一起在37℃下預培養7 min。藉由添加預溫熱輔因子（0.44 mM NADPH）開始反應。在0、5、10、20及45 min時採集樣本之等分試樣，且藉由添加含有內標準品之冷乙腈停止反應。將樣本在3000 g下在4℃下離心10 min且接著藉由LC/MS/MS分析上清液中剩餘的親本化合物之量。

人類蛋白質結合實驗方案：將化合物添加至血漿或腦勻漿中且在37℃下在RED培養盤（Thermo n°96009，截止值8000 Da）中在PBS緩衝液中以2 μM培養。4 h後，將血漿及緩衝液側等分試樣轉移至含有具有內標準品之乙腈的孔中。在蛋白質沈澱之後，將樣本離心且在LC/MS/MS中注射上清液。標準物在同一基質內製備且處理方式與樣本相同。

如下測定各血漿樣本的未結合之部分（fu_血漿）：

hERG q膜片檢定實驗方案：在Sophion Qube自動化電生理學平台上使用Charles River ChanTest® hERG-HEK穩定轉染細胞株測定測試化合物抑制hERG鉀通道之潛力。在室溫下進行該檢定，且使用多孔QChip對來自細胞群之hERG尾電流進行記錄。參考文獻

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無

Claims

一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體、外消旋、鹽、水合物、N-氧化物形式、或溶劑合物，
I 其中 R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代；該等-炔基中之每一者可選地經一個選自-C_1-6 烷基、及-CH₂ -O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-NC(O)R_c R_c _' 、-NC(O)OR_c 、-NHS(O₂ )R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-C_1-6 烷基、及-C_3-5 環烷基之取代基取代； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-C_1-6 烷基之取代基取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O、N及S之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代； Het₂ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至6員飽和雜環；其中該等Het₂ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。
如請求項1之化合物，其中； R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基；其中該等-C_1-6 烷基中之每一者可可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代；其中當R₃ 及/或R_3' 為-C_1-6 烷基時，R₄ 及R_4' 各自為-H；其中當R₄ 及/或R_4' 為-C_1-6 烷基時，R₃ 及R_3' 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-NR_c R_c _' _、 -NHC(O)R_c 、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、-O-Het₂ 、-C_1-6 烷基、及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、-O-C_1-6 烷基及-Het₂ 之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； R_c 及R_c' 各自獨立地選自-H及-C_1-6 烷基； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。
如請求項1之化合物，其中； R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 環烷基、-C(O)-Het₂ 、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、-C_3-6 環烷基、-Ph、-Het₁ 、-Het₂ 、及-OH之取代基取代； R₂ 及R₁₀ 各自獨立地選自-H及-鹵基； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H； R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係選自-H、-C_1-6 烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、及-C(O)-O-C_1-6 烷基； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個取代； Het₁ 及Het₃ 各自獨立地選自具有1至3個選自O及N之雜原子的5員或6員芳族雜環，其中該等Het₁ 或Het₃ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代； Het₂ 係選自具有1至3個O原子之4員至6員飽和雜環 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中； R₁ 係選自-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-炔基、-C_1-6 烷基、-C_3-6 環烷基、-C(O)-C_1-6 烷基、-C(O)-NR_a R_b 、-Het₁ 及-CN；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、及-O-C_1-3 烷基之取代基取代； R₂ 係選自-H及-鹵基； R₁₀ 為-H； R₃ 、R_3' 、R₄ 、R_4' 、R₇ 、及R₈ 各自為-H R₅ 係選自-OH、-鹵基、-O-C_1-6 烷基、-O-C_3-5 環烷基、及-C_1-6 烷基；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-OH、-C_1-6 烷基、-C_3-5 環烷基、及-O-C_1-6 烷基之取代基取代； R₆ 係選自-H、-鹵基、-C_1-6 烷基、-O-C_1-6 烷基、-O-Het₄ 、及-Het₃ ；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個-O-C_1-6 烷基取代； R₉ 係-H； R_a 係選自-H及-C_1-6 烷基； R_b 係選自-H、-C_1-6 烷基、及-O-C_1-6 烷基； Het₁ 係具有1至3個選自O及N之雜原子的5員芳族雜環，其中該Het₁ 可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代 Het₄ 係選自具有1至3個選自O及N之雜原子的4員至10員飽和雜環；其中該等Het₄ 中之每一者可選地經1至3個-C_1-6 烷基取代；該等-C_1-6 烷基中之每一者可選地經一或多個選自-D、-鹵基、-O-C_1-3 烷基、及-OH之取代基取代。
如請求項1之化合物，其選自包含以下者之清單：
實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
實施例5
實施例6
實施例7
實施例8
實施例9
實施例10
實施例11
實施例12
實施例13
實施例14
實施例15
實施例16
實施例17
實施例18
實施例19
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實施例21
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實施例23
實施例24
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實施例59
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實施例65
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實施例70
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實施例73
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實施例76
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實施例81
實施例82
實施例83
實施例84
實施例85
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實施例87
實施例88
實施例89
實施例90
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實施例92
實施例93
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實施例99
實施例100
實施例101
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實施例103
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實施例105
實施例106
實施例107
實施例108
實施例109
實施例110
實施例111
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實施例113
實施例114
實施例115
實施例116
實施例117
實施例118
實施例119
實施例120
實施例121
實施例122
實施例123
實施例124
實施例125
實施例126
實施例127
實施例128
實施例129
實施例130
實施例131
實施例132
實施例133
實施例134
實施例135
實施例136
實施例137
實施例138
實施例139
實施例140
實施例141
實施例142
實施例143
實施例144
實施例145
實施例146
實施例147

。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中帶有該R₈ 取代基之碳原子呈S組態。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中帶有該R₅ 取代基之碳原子呈R組態。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至7中任一項中定義之化合物。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8之組成物，其用作人類或獸醫藥品。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8之組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8之組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病；其中該RIP2-激酶相關疾病為發炎病症，尤其係選自包含以下者之清單：克羅恩氏病（Crohn's disease）、腸病、類肉瘤病、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、氣喘、胰島素抗性第2型糖尿病、肥胖症代謝症候群、心肥大、潰瘍性結腸炎、狼瘡、眼色素層炎、布勞氏症候群（Blau syndrome）、肉芽腫性發炎、白塞氏症（Behçet's disease）、免疫介導性結腸炎、及多發性硬化症。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8之組成物，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病；其中該RIP2-激酶相關疾病為癌症，更特別係選自乳癌（包括發炎性乳癌）、頭頸癌、及神經膠質瘤。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8中定義之組成物的用途，其適合於抑制激酶之活性，尤其是RIP2激酶之活性。
一種如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8中定義之組成物的用途，其用於診斷、預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病。
一種用於預防及/或治療RIP2-激酶相關疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投予如請求項1至7中任一項中定義之化合物或如請求項8中定義之組成物。