MX2013005603A - Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak). - Google Patents
Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).Info
- Publication number
- MX2013005603A MX2013005603A MX2013005603A MX2013005603A MX2013005603A MX 2013005603 A MX2013005603 A MX 2013005603A MX 2013005603 A MX2013005603 A MX 2013005603A MX 2013005603 A MX2013005603 A MX 2013005603A MX 2013005603 A MX2013005603 A MX 2013005603A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- cyclobutyl
- pyrrolo
- pyrazol
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title claims abstract description 322
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 508
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 425
- -1 aminosulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 372
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 196
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 120
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 80
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 76
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 15
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 12
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 4
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 4
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MXLBGBFRXQUJBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[(2-chloro-3,6-difluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-1-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CN2CCN(CC2)C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1Cl MXLBGBFRXQUJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical group OC1=CC=C(F)C=C1C(F)(F)F RNOVGJWJVRESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 claims description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 3
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims 3
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- QXPUBANOKZYTQC-UHFFFAOYSA-N C1C=CC=C2C=CN=C12 Chemical compound C1C=CC=C2C=CN=C12 QXPUBANOKZYTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WEMVZUOWGNXEKR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)-1-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C1CC(CC#N)(N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C1 WEMVZUOWGNXEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBVDTTXZJOBBLS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(piperidine-1-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCN1C(=O)N1CCCCC1 LBVDTTXZJOBBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005102 carbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 87
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 64
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 23
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000047 product Substances 0.000 description 119
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 101
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 79
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 74
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 55
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 42
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 25
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 14
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- BWFYLNLITXLIGS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CCC1 BWFYLNLITXLIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- VLJWMPUMFULRAR-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)F)=C1F VLJWMPUMFULRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CN=C1Cl WMADTZFXZAITIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOYPFNAZTPCXGS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1F GOYPFNAZTPCXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- SGADHBKDBASSPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(1,3-dibromopropan-2-yloxy)-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CBr)CBr)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 SGADHBKDBASSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- RGHPCLZJAFCTIK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRXQKQOTJVCSLM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-4-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=C2NC=CC2=CN=C1C=1C=NNC=1 GRXQKQOTJVCSLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGFBZPMMYNDNLR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=N1 HGFBZPMMYNDNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XILDGRFTJYZVKG-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclobutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OC1CCC1=O XILDGRFTJYZVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSALLHNSJLKESM-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=CC(C(O)=O)=N1 VSALLHNSJLKESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 MEFQRXHVMJPOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HADZSOZVTCEMNP-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(C#N)=C1 HADZSOZVTCEMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRZWUUUZTIMHML-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1F CRZWUUUZTIMHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJIAFLBUSAICKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(C(F)(F)F)=CS1 UJIAFLBUSAICKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=CC(C=O)=C1 FEPXZFGQVDIXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)F)=N1 CQOXJYFTHXMTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTQESYINDCIJM-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(F)(F)F)=N1 XSTQESYINDCIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- XMVFQPJOJINSAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethenyl-3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=C)=C1F XMVFQPJOJINSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZCUFYQMNZINM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(CBr)=C1 LOZCUFYQMNZINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- ZKIYSHOYJZQHIL-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylmethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC1=NC=C2C=CNC2=N1 ZKIYSHOYJZQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SFWLDKQAUHFCBS-AOEYGKNYSA-N (1S,4S,13S,16S,19S,22S,25S,28R,31S,37S,40S,41S,44R,47S,50S,53S,56R,65S,70S)-44-amino-47-(4-aminobutyl)-4,16,22-tribenzyl-31-[(R)-carboxy(hydroxy)methyl]-2,5,14,17,20,23,26,29,32,35,38,45,48,51,54,57,67-heptadecahydroxy-37-(2-hydroxy-2-iminoethyl)-50-(3-hydroxy-3-iminopropyl)-41,70-dimethyl-8-oxo-25-propan-2-yl-42,69,72-trithia-3,6,9,15,18,21,24,27,30,33,36,39,46,49,52,55,58,60,66-nonadecazapentacyclo[38.18.9.319,56.328,53.09,13]triheptaconta-2,5,14,17,20,23,26,29,32,35,38,45,48,51,54,57,66-heptadecaene-65-carboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@@H]1\N=C(O)/[C@H](Cc2ccccc2)\N=C(O)/[C@@H]2\N=C(O)/[C@H](Cc3ccccc3)\N=C(O)/[C@@H]3CCCN3C(=O)C\N=C(O)/[C@H](Cc3ccccc3)\N=C(O)/[C@@H]3CNCCCC[C@H](\N=C(O)\[C@@H]4\N=C(O)\[C@H](CC(O)=N)\N=C(O)\C\N=C(O)/[C@@H](\N=C(O)\[C@H](CSC[C@@H](N=C(O)[C@H](CCC(O)=N)N=C(O)[C@H](CCCCN)N=C(O)[C@@H](N)CS[C@H]4C)C(O)=N[C@@H](CS[C@H]2C)C(O)=N3)\N=C1\O)[C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O SFWLDKQAUHFCBS-AOEYGKNYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LKNCADZJRBHOFP-RGMNGODLSA-N (2s)-2-ethylpyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H]1CCCN1 LKNCADZJRBHOFP-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15(S)-HETE Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVVMJVWFZCYOBW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-3-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CNC(C2=CNC=C2)=C1 ZVVMJVWFZCYOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSJGZWCZKPCRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1C2=NC=CC2=CN=C1C=1C=CNC=1 PSJGZWCZKPCRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-7-yl)ethenyl]-6-methylpyran-4-ylidene]propanedinitrile Chemical compound O1C(C)=CC(=C(C#N)C#N)C=C1C=CC1=CC(CCCN2CCC3)=C2C3=C1 ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCDEYPXXDYCEW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-cyclopropylsulfonylpiperazin-1-yl)-1-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]cyclobutyl]acetonitrile Chemical compound C1CN(C2CC(CC#N)(C2)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCN1S(=O)(=O)C1CC1 VLCDEYPXXDYCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVIECHQUYQOOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1Br DNVIECHQUYQOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYBGKSDBNMHTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1Cl KPYBGKSDBNMHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNWBLRKHOVSEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1F NWNWBLRKHOVSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNBKXQXOYARNQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-3-fluoropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=C)=C1F AYNBKXQXOYARNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1C(F)(F)F RIKGRFSGIOOYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 BGAKSLBTFLVNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUFVYIUPYNLPD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 XPUFVYIUPYNLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(C(F)(F)F)=C1 MNANIHSTOUUFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPKGMXRSREZFB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(OC(F)(F)F)=C1 PTPKGMXRSREZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-2-fluoro-3-formylbenzonitrile Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1C#N ZGQREXNGDAXSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBHXGBLXDNJJD-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 OKBHXGBLXDNJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038497 Cytokine receptor-like factor 2 Human genes 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100256637 Drosophila melanogaster senju gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 108010075944 Erythropoietin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036509 Erythropoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102100034719 Extracellular glycoprotein lacritin Human genes 0.000 description 1
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N Gefarnate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC=C(C)C ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N 0.000 description 1
- 229920001386 Gefarnate Polymers 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000956427 Homo sapiens Cytokine receptor-like factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001090521 Homo sapiens Extracellular glycoprotein lacritin Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001237732 Microtia Species 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100346764 Mus musculus Mtln gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121743 Muscarinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWLTQZEVUXXSR-RROBTUQGSA-N Nebramine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N QBWLTQZEVUXXSR-RROBTUQGSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000005922 Phosphane Substances 0.000 description 1
- 244000113945 Pinus torreyana Species 0.000 description 1
- 235000006235 Pinus torreyana Nutrition 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000001744 Purinergic P2Y2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010029812 Purinergic P2Y2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N SJ000285664 Natural products C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001256311 Selenis Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N [2-[(2s,5r,8s,11s,14r,17s,22s)-17-[(1r)-1-hydroxyethyl]-22-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-3-hydroxy-2-[[(2s)-2-[6-methyloctanoyl(sulfomethyl)amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]butyl]amino]-4-(sulfomethylamino)butanoyl]amino]-5,8-bis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15 Chemical compound CCC(C)CCCCC(=O)N(CS(O)(=O)=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS(O)(=O)=O)NC1=O RRDRHWJDBOGQHN-JWCTVYNTSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940108538 colistimethate Drugs 0.000 description 1
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N dibutoxy(ethenyl)borane Chemical compound CCCCOB(C=C)OCCCC JQKJEPJLCSCBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 108010067071 duramycin Proteins 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- IWCWQNVIUXZOMJ-MISYRCLQSA-N ecabet Chemical compound OC(=O)[C@@](C)([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(S(O)(=O)=O)=C1 IWCWQNVIUXZOMJ-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- 229950003246 ecabet Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003779 gefarnate Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014796 hyper-IgE recurrent infection syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 159000000029 imidazo[1,2-b]thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036046 immunoreaction Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N lancovutide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCNC[C@H]4C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)NCC(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)N[C@@H](CC=5C=CC=CC=5)C(=O)N[C@H]([C@@H](SC[C@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSC3C)CSC2)C(=O)N4)C)C(=O)N1)C(O)=O)[C@@H](O)C(O)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 SFWLDKQAUHFCBS-WWXQEMPQSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- LUEAKEOFBGQUKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(difluoromethyl)-3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C(F)F)=C1F LUEAKEOFBGQUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTRSHABQPISRP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(dimethylamino)methyl]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(CN(C)C)=C1 IPTRSHABQPISRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQUVDALZQUHDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-2-formylpyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=O)=C1F JNQUVDALZQUHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJVSFWNQPRBGK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(F)=C1 DBJVSFWNQPRBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERBENZCBVYKEF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=N1 CERBENZCBVYKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000064 phosphane Inorganic materials 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229940061341 retisert Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 1
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940055059 vexol Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 1
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 description 1
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N zucapsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C/C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 229960002860 zucapsaicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
La presente invención provee pirrolopirimidinas y pirrolopiridinas sustituidas con ciclobutilo de la fórmula I: (Ver Formula) en donde X, Y, Z, L, A, R5, n y m se definen con anterioridad, así como sus composiciones y métodos de uso que modulan la actividad de Janus cinasas (JAKs) y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAKs que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades.
Description
DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINA Y PIRROLOPIRIMIDINA SUSTITUIDOS CON CICLOBUTILO COMO INHIBIDORES DE JANUS CINASAS (JAK)
Campo de la Invención
La presente invención provee pirrolopirimidinas y pirrolopiridinas sustituidas con ciclobutilo, así como sus composiciones y métodos de uso, que modulan la actividad de las Janus cinasas (JAKs, por sus siglas en inglés) y son de utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAKs que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, cáncer y otras enfermedades .
Antecedentes de la Invención
Las proteína cinasas (PKs, por sus siglas en inglés) regulan diversos procesos biológicos que incluyen el desarrollo de las células, su supervivencia y diferenciación, la formación de los órganos, la morfogénesis, la neovascularización, la reparación y regeneración de los tejidos, entre otros. Las proteínas cinasas también desempeñan papeles especializados en un huésped de enfermedades humanas, que incluyen el cáncer. Las citocinas, que son polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular, regulan muchas trayectorias que intervienen en la respuesta inflamatoria del huésped frente a la sepsis. Las citocinas influyen sobre la diferenciación de las células, sobre su
Ref. 241321 proliferación y activación, y pueden modular las respuestas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias de manera de permitir que el huésped reaccione adecuadamente frente a los agentes patógenos. La señalización de un amplio espectro de citocinas implica la familia de las Janus cinasas (JA , por sus siglas en inglés) de la proteína tirosina cinasa y de Transductores de Señales y Activadores de Transcripción (STATs, por sus siglas en inglés) . Existen JAKS de mamíferos conocidas: JAK1 (Janus cinasa-1) , JAK2 , JAK3 (también conocida como Janus cinasa, leucocito; JAKL; y L-JAK) , y TYK2 (proteína tirosina cinasa 2) .
Las respuestas inmune e inflamatoria estimuladas por citocina contribuyen a la patogénesis de enfermedades: las patologías tales como el SCID (siglas para inmunodeficiencia severa combinada) surgen debido a la supresión del inmunosistema, mientras que una respuesta inmune/inflamatoria hiperactiva o inadecuada comprende la patología de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Art ritis Res 2(1): 16-32) .
Las deficiencias en la expresión de los JAKs se asocian con muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones -/- Jakl-/- son anormalmente pequeños en el momento de su nacimiento, no amamantan, y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, efc al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Los embriones de Jak2-/- ratón son anémicos y mueren alrededor del día 12,5 postcoito debido a la ausencia de una eritropoyesis definitiva.
Se cree que la trayectoria JAK/STAT, y en particular la totalidad de las cuatro JAKs, desempeñan un rol en la patogénesis de la respuesta asmática, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, y otras enfermedades inflamatorias relacionadas del tracto respiratorio inferior. Múltiples citocinas que señalan a través de JAKs han sido relacionadas con enfermedades/condiciones inflamatorias del tracto respiratorio superior, tales como las que afectan la nariz y los senos (por ejemplo, rinitis y sinusitis) tanto si se trata de reacciones que son alérgicas en el sentido clásico como no. La trayectoria JAK/STAT también se ha asociado con enfermedades/condiciones inflamatorias de los ojos y con respuestas alérgicas crónicas.
La activación del JAK/STAT en los cánceres puede tener lugar por estimulación de citocina (por ejemplo IL-6 o GM-CSF) o por una reducción en los supresores endógenos de la señalización de JAK tales como SOCS (siglas en inglés para señalización o supresor de citocina) o PIAS (proteína inhibidora de STAT activada) (Boudny, V., and Kovarik, J. , Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activación de la señalización de STAT, así como también de otras trayectorias flujo abajo de JAKs (por ejemplo, Akt) , ha sido relacionada con un pronóstico pobre en muchos tipo de cáncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Los elevados niveles de citocinas circulantes que señalan por intermedio de JAK/STAT desempeñan algún rol causal en la caquexia y/o fatiga crónica. Como tal, la inhibición de la JAK puede ser beneficiosa para los pacientes de cáncer por razones que van más allá de una potencial actividad antitumor.
La JAK2 tirosina cinasa puede ser beneficiosa para pacientes con trastornos mieloproliferativos , por ejemplo, policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET, por sus siglas en inglés) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin, et al., Cáncer Cell , vol . 7, 2005: 387-397). La inhibición de la JAK2V617F cinasa disminuye la proliferación de las células hematopoyéticas , lo que sugiere la JAK2 como un potencial objetivo para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, ET, y MMM.
La inhibición de las JAKs puede beneficiar a los pacientes que sufren de inmuno trastornos de la piel tales como soriasis y la sensibilización de la piel. Se cree que el mantenimiento de la soriasis depende de una cantidad de citocinas inflamatorias además de diversas quimioquinas y factores del crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchos de los cuales señalan a través de JAKs (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74).
Conforme a ello, se buscan ampliamente inhibidores de Janus cinasas o cinasas relacionadas. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, incluyendo pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas , se informan en la patente U.S. N.° de serie 11/637.545, presentada el 12 de diciembre de 2006.
Por lo tanto, se necesitan de manera continua agentes nuevos o mejorados que inhiben las cinasas tales como las JAKs, a efectos de desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más efectivos destinados a aumentar o suprimir las inmune trayectorias o las trayectorias inflamatorias (tales como los agentes inmunosupresores para los trasplantes de órganos) , así como también agentes para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunes y de enfermedades en las que interviene una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eczema) , alergias, cáncer (por ejemplo, de próstata, leucemia, mieloma múltiple) , y algunas inmunorreacciones (por ejemplo, sarpullido de piel o dermatitis de contacto o diarrea) causadas por otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la invención, así como sus composiciones y métodos descritos en la presente están orientados hacia las necesidades y otras finalidades.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención provee, entre otros, compuestos de la fórmula I :
I
y sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde A, L, W, X, Y, Z, R1, R2 , R3, R5, n y m se definen en la presente.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona métodos de modulación de una actividad de JAK1 que comprenden poner en contacto a JAK1 con un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con expresión anormal de cinasas o actividad en un paciente por administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de una enfermedad autoinmune, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de resorción ósea, un rechazo a un órgano trasplantado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I tal como se describe en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en la presente para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, trastornos mieloproliferativos, enfermedades inflamatorias, una enfermedad de resorción ósea, o un rechazo a un órgano trasplantado.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I tal como se describe en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en métodos de modulación de una JAK1.
La presente invención también proporciona usos de compuestos de la fórmula I tal como se describe en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos para usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, cáncer, trastornos mieloproliferativos , enfermedades inflamatorias, una enfermedad de resorción ósea o rechazo de trasplante de órgano .
La presente invención también proporciona uses de compuestos de la fórmula I tal como se describe en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de medicamentos para usar en métodos de modulación de una JAK1.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención provee, inter alia, un compuesto de la fórmula I :
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde:
X es CH o N;
Y es H, ciano, halo, alquilo o haloalquilo i-3;
Z es CR4 o N;
W es CH o N;
cuando es CH, entonces L es 0, S, C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7) , C(=0)0, C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7), S(=0)2N(R7) o C(=NR7a)N(R7) ; o
cuando W es N, entonces L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2; S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7) , S(=0)2N(R7) O C(=NR7a)N(R7) ;
R1, R2, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, H, hidroxi, halo, alquilo Ci-3 o haloalquilo Ci_3 ;
cada R5 es, de modo independiente, hidroxi, alcoxi Ci_4, flúor, alquilo Ci_4, hidroxi-alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4 o fluoroalquilo Ci_4;
cada R6 es, de modo independiente, H o alquilo C1-4; o dos grupos Rs, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilo cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 miembros ;
R7 es H o alquilo Ci_4;
Ra es H, OH, CN, alcoxi Ci_4 o alquilo C1-4 ;
o R7 y R7a, tomados junto con el resto C(=N)N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
A es H, alquilo C!_6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2_i0, arilo C6_10 o heteroarilo Cx-10 ; en donde el alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo C2_10, arilo C6_io y heteroarilo Ci_i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5; siempre que, cuando L es O, S, C(=0), C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no sea H;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Cx-g, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-i0 / cicloalquil C3-10-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2-xo, heterocicloalquil C2_10-alquilo Ci_4 , arilo C6-io# aril C6_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-io, heteroaril Ci-io-alquilo Ci_4, -ORa, -SRa, -S(=0) R , S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NReRf , -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NReRf, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NReR£, -NReRf, -NR C(=0)Rd, -NR°C (=0) 0Rd, -NRcC(=0)NRd, -NR°S(=0) 2Rd y -NRCS ( =0 ) 2NReRf ; en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_i0/ cicloalquil C3_10-alquilo C!_4, heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_4, arilo C6_10, aril Cs_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo C^-io y heteroaril d-io-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-i0, cicloalquil C3_i0-alquilo Cx_4 , heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_ , arilo C6-io# aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-io y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6( alquinilo C2.6/ cicloalquilo C3_io# cicloalquil C3_i0-alquilo C]_4 , heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_4, arilo C6_i0, aril C6_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-io y heteroaril Ci_i0-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Cj-e, haloalquilo C^s, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e , cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3_io-alquilo ^1-1 , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2_i0-alquilo Ci_4 , arilo C6_10, aril C6_10-alquilo Ci_4, heteroarilo C- -io y heteroaril Ci-i0-alquilo Ci_4 ; en donde el alquilo Cx-6l alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3-i0-alquilo Ci_4( heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquil C2_i0-alquilo Ci_4, arilo C3-i0, aril C6_i0-alquilo Ci_ , heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rg seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo 0?-6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6; cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7, heteroaril Ci_ 7-alquilo Ci_3f -0Ral, -SRal, -S(=0)Rbl, -S(=0)2Rbl, S(=0)2NRelRE1, -C(=0)Rbl, -C(=0)ORal, -C ( =0) NRelRf 1 , -0C(=0)Rbl, -OC(=0)NRelRfl, -NRelRfl, -NRclC ( =0) Rdl , -NRclC ( =0) 0Rdl , NRC1C (=0)NRdl, -NRclS(=0)2R y -NR S ( =0 ) 2NR R en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo 2-6i cicloalquilo C3_ , cicloalquil C3_7-alquilo C^, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo ^s, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo x-3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_ 7-alquilo C!_3; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil , C2_7-alquilo Ci_3( fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente ,- cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_ -alquilo C!_3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2_ -alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_ -alquilo Ci_3; en donde el alquilo Cx-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3- , cicloalquil C3-7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_ 4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil Ci_4-amino, dialquil Ci_4-amino, hidroxi-alquilo Ci_4, C1_4 alcoxi-alquilo Ci_4, ciano-alquilo Ci_4, tio, alquil C!_6-tio, alquil Cx-6-sulfinilo, alquil Ci_6-sulfonilo, carbamilo, alquil Ci_6-carbamilo, di (alquil Ci_6) carbamilo, carboxi, alquil Cx-6-carbonilo, alcoxi Ci_6-carbonilo, alquil C!-6-carbonilamino, alquil Ci-6-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil Ci_6-aminosulfonilo, di (alquil Ci_6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil Ci_6-aminosulfonilamino, di (alquil Ci_6) aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil Ci_6-aminocarbonilamino y di (alquil Ci_6) aminocarbonilamino;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1, 2, 3 6 4.
En algunas modalidades:
X es CH o N;
Y es H, ciano, halo, alquilo o haloalquilo C^;
Z es CR4 o N;
W es CH o N;
cuando W es CH, entonces L es O, S, C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), C(=0)0, C(=0)C(R6)2, S(=0) , S(=0)2, S(=0)N(R7) o S(=0)2N(R7) ; o
cuando W es , entonces L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)0, C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2, S(=0) , S(=0)2, S(=0)N(R7) o S(=0)2N(R7) ;
R1, R2, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, H, hidroxi, halo, alquilo 0?_3 o haloalquilo Ci_3;
cada R5 es, de modo independiente, hidroxi, alcoxi Ci_4, flúor, alquilo Ci_4, hidroxi-alquilo Ci_ , alcoxi C^-alquilo Ci_4 o fluoroalquilo Ci_4 ;
cada R6 es, de modo independiente, H o alquilo Ci_4; o dos qrupos R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilo cicloalquilo de 3, 4, 5 ó 6 miembros ;
R7 es H o alquilo Ci_4 ;
A es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_i0, heterocicloalquilo C2-io, arilo C6-10 o heteroarilo C!_10; en donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-io, heterocicloalquilo C2_i0, arilo C6-i0 y heteroarilo Ci_i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Cx-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6 cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3_i0-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_4, arilo C6-io, aril C6-io-alquilo Ci-4, heteroarilo Ci-io, heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, S(=0)2Rb, -S (=0) 2NReRf, , -NRcC(=0)Rd, -NRCC (=0) 0Rd,
NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd y -NRCS (=0) 2NReRf; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-i0, cicloalquil C3-.10-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2-io-alquilo C^lr arilo C6_10, aril Ce-i0-alquilo Ci-4, heteroarilo ??_?0 y heteroaril Ci_10-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R , Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-io, cicloalquil C3-i0-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2_i0-alquilo C1-4, arilo C6_i0, aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-10 y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 ; en donde el alquilo Cx-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3-io-alquilo Ci-4, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquil C2-i0-alquilo Ci_4, arilo C6_10, aril C6_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo Cx-io y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-s, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3_10-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2-io < heterocicloalquil C2_i0-alquilo Ci_4 , arilo C6-io / aril C6-io-alquilo Ci-4 , heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 ; en donde el alquilo Ci_6 , alquenilo C2_6, alquinilo C2-6/ cicloalquilo C3_i0 , cicloalquil C3-i0-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2-10 , heterocicloalquil C2-i0-alquilo Ci_4 , arilo C6-io aril C6_10-alquilo C^ , heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6 , alquenilo C2-6» alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3 / heteroarilo Ci_7 , heteroaril Ci_ 7-alquilo d-3, -0Ral, -SRal, -S(=0)R\ -S (=0) 2Rbl, -NRclS (=0) 2Rdl y -NRclS (=0) 2NRelRfl; en donde el alquilo Cx-6l alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Cx-3, heterocicloalquilo C2_7 , heterocicloalquil C2--alquilo Ci_3 , fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci-6l alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 , heterocicloalquilo C2_7 , heterocicloalquil C2_7-alquilo i- 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_ 7-alquilo C^ ; en donde el alquilo Ci_6 , alquenilo C2_6, alquinilo C2-6r cicloalquilo C3_7 , cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 ( heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci-3 ,
5 fenilo, fenil-alquilo C -3 l heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7- alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 , haloalquilo C!_6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, i o cicloalquilo C3_7 , cicloalquil C3-7-alquilo Ci_3 , heterocicloalquilo C2-7 , heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_3 , fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci-7- alquilo Ci_3 ; en donde el alquilo Ci_6 , alquenilo C2_6 , alquinilo C2_6 í cicloalquilo C3-7 , cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 ,
15 heterocicloalquilo C2-7 , heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci-3 , fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7- alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de
20 ciano, halo, hidroxi, alquilo Ci_4 , haloalquilo Ci_4 , alcoxi Ci_
4, haloalcoxi Ci_ , amino, alquil Ci_4-amino, dialquil Ci_4- amino, tio, alquil Cx-6-tio, alquil Ci_s-sulf inilo, alquil Ci_6- sulfonilo, carbamilo, alquil Ci_6-carbamilo, di (alquil Ci_ 6)carbamilo, carboxi , alquil Ci_6-carbonilo, alcoxi Ci_6- 25 carbonilo, alquil Cx-6-carbonilamino, alquil Ci_6-
sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil Ci_6-aminosulfonilo, di (alquil Ci_6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil Ci_6-aminosulfonilamino, di (alquil Cx-6 ) aminosulfonilamino , aminocarbonilamino, alquil C!-6-aminocarboni lamino y di (alquil Ci-6) aminocarbonilamino;
m es 0, 1 ó 2 ; y
n es O, 1, 2, 3 0 4.
En algunas modalidades, cuando W es CH, entonces L es O o S; y cuando es N, entonces L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7) o S (=0) 2N (R7) .
En algunas modalidades, X es N.
En algunas modalidades, Z es N.
En algunas modalidades, Z es CH.
En algunas modalidades, W es N.
En algunas modalidades, L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)N(R7), S (=0)2 o S(=0)2N(R7) .
En algunas modalidades, L es C(R6)2.
En algunas modalidades, L es C(=0)N(R7) .
En algunas modalidades, L es S(=0)2N(R7) .
En algunas modalidades, L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)0, C(=0)N(R7), S(=0)2, S(=0)2N(R7) o C (=NR7a) N (R7) .
En algunas modalidades, L es C(=0)0.
En algunas modalidades, L es C (=NR7a) N (R7) .
En algunas modalidades, R6 es H.
En algunas modalidades, R7 es H o metilo.
En algunas modalidades, R7a es CN.
En algunas modalidades, R6 es H, R7 es H o metilo y R7a es CN.
En algunas modalidades, L es S(=0)2- En algunas modalidades, L es C(=0) .
En algunas modalidades, W es CH.
En algunas modalidades, L es O.
En algunas modalidades, Y es ciano.
En algunas modalidades, R1, R2, R3 y R4 son cada uno H. En algunas modalidades, n es 0, 1 ó 2.
En algunas modalidades, n es 0.
En algunas modalidades, m es 1.
En algunas modalidades, A es alquilo Ci-6, opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, A es cicloalquilo C3_10, opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, A es arilo C6-io/ opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, A es heterocicloalquilo C2-i0, opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, A es heteroarilo Ci-i0, opcionalmente sustituido con p sust ituyentes R seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, A es metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, A es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1 , 2-dimetilpropilo , 1-(ter-butil) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; siempre que, cuando L es O, S, C(=0) , C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no sea H.
En algunas modalidades, cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3_10-alquilo Cx-4, heterocicloalquilo C2~IQ, heterocicloalquil C2_10-alquilo Ci_4 , arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1?, heteroarilo Ci_10, heteroaril d-io-alquilo Ci_4, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0)2Rb, -S(=Q)2NReRf, -NRcC(=0)Rd, -NRCC ( =0) ORd, -NRCC (=0) NRd, NRcS(=0)2Rd y -NRS (=0) 2NReRf ; en donde el alquilo d_6, cicloalquilo C3_io, cicloalquil C3-.10-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2_io-alquilo C1-4, arilo C6-io/ aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci_10 y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo 0?_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NReRf , -C(=0)Rb, -NRcC(=0)Rd, -NRcC(=0)0Rd, -NRCC (=0) NRd, -NRcS(=0)2 d y -NRCS (=0) 2NReRf ; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_e está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R3 seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -ORa, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R3 seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, cada R está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci-6/ cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, -0R , -C(=0)ORa o -NReRf; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6.
En algunas modalidades, cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -ORal,
S(=0)2Rbl, -NRclS (=0) 2Rdl y -NRclS (=0) 2NRelRfl ; en donde el alquilo Ci_6 y heterocicloalquilo C2_ está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente .
En algunas modalidades, cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -0Ral, S(=0)2Rbl, -S(=0)2NRelR£1, -C(=0)Rbl, -C(=0)0Ral y -NRelRf1; en donde el alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2_ ? y están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRf1 ; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con.1, 2 , 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente.
En algunas modalidades, cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7, -0Ral, -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2-i está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo C!_3, alcoxi 0?-3 e hidroxi-alquilo Ci_4; y en donde cada Ral, Rel y Rfl están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3_7 y alquilo Ci_s .
En algunas modalidades, cada Rh es, de modo independiente, alquilo Ci_4.
En algunas modalidades, cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3 e hidroxi-alquilo Ci_4.
En algunas modalidades:
cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo 0?_6 y haloalquilo Ci_6
cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C]._6 y haloalquilo Ci_6
cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6.
En algunas modalidades, p es 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades:
x es N;
Z es N;
R1 , R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano ;
W es N y L es C(RS)2, C(=0), C(=0)N(R7), S(=0)2 o S (=0)2N(R7) ; o
W es CH y L es 0;
A es alquilo Ci_6 , cicloalquilo C3_i0 , heterocicloalquilo C2-io / arilo C6_10 o heteroarilo Ci_i0 ; en donde el alquilo Ci_6 , cicloalquilo C3_io , heterocicloalquilo C2-io » arilo C6_10 y heteroarilo ? -10 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo C^s , haloalquilo Ci_6 , -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NReRf , -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, - -NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd y -NRCS (=0) 2NReRf; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci-6 ( haloalquilo Ci_6 , cicloalquilo C3_7 , heterocicloalquilo C2_7, -0Ral, -S(=0)2Rbl, -S (=0) 2NRelRfl , -C(=0)Rbl, -NRclC(=0)Rdl, -NRclC(=0)0Rdl, -NRclC (=0) NRdl , NRclS (=0) 2Rdl y -NRclS (=0) 2NRelRfl; en donde el alquilo Ci_6 y heterocicloalquilo C2_7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Ra, . Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6;
cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
n es 0; y
m es 1.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano;
W es N y L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)N(R7) , S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o
W es CH y L es O;
A es alquilo Ci_s, cicloalquilo C3-io» heterocicloalquilo C2-xo, arilo C6_10 o heteroarilo Ci_i0; en donde el alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo C2_i0, arilo Ce-?? y heteroarilo Cx-io están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5 ;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)OR , NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd Y -NRCS (=0) 2NReRf ; en donde el alquilo Ci-6 está opcionalraente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Cx.g, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2_7, -0Ral, -S(=0)2Rb\ -S (=0) 2NRelRfl, -C(=0)Rbl, -C(=0)0Ral y -NRelRf1 ; en donde el alquilo C^e, cicloalquilo C3_ , heterocicloalquilo C2-7 y están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Ra, Rc, Rd, Re y R está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
n es 0; y
m es 1.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano
W es N y L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)N(R7) , S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o
W es CH y L es O;
A es alquilo Ci_6/ cicloalquilo C3_io, heterocicloalquilo C2-io, arilo C6_10 o heteroarilo Ci_i0; en donde el alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-io, arilo C6_10 y heteroarilo ??-?? están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_s está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2_7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2_7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente ;
cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4 ;
cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo C^;
cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
n es 0 ; y
m es 1.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano ;
W es N y L es C(R6)2( C(=0), C(=0)N(R7), S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ;
Re es H;
R7 es H o metilo;
A es metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1 , 2 ó 3 ;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -ORa o -NReRf; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Rh es, de modo independiente, alquilo ^^;
cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Cx-6;
cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
n es 0; y
m es 1.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano;
W es CH y L es 0;
R6 es H;
R7 es H o metilo;
A es fenilo, que está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2 ó 3;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo C^, haloalquilo Ci_6, -ORa o -NReRf; en donde el alquilo Ci_s está opcionalmente sustituido con p grupos Rg seleccionados de modo independiente ;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente;
cada Rh es, de modo independiente, alquilo Ci_4 ;
cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C!_6 y haloalquilo Ci_6;
cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
n es 0 ; y
m es 1.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano;
W es N y L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), S(=0)2, S(=0)2N(R7) O C(=NR7a)N(R7) ; o
es CH y L es O;
R6 es H;
R7 es H o metilo;
R7a es CN;
A es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil ) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; en donde said metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, anillo pirrolidina, anillo piperidina, anillo piridina, anillo pirimidina, anillo tiazol y anillo pirazina están cada uno opcionalmente sustituidos con p sust ituyentes R8 seleccionados de modo independiente; siempre que, cuando L es 0, S, C(=0) , C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no sea H;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -0Ra, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo x-6;
cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7, -0Ral, -NRelR£1; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Ci_3, alcoxi C;L-3 e hidroxi-alquilo Ci_4; y en donde cada Ral, Rel y Rfl están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3_7 y alquilo Ci_6;
p es 1, 2 ó 3 ;
m es 1; y
n es 0.
En algunas modalidades:
X es N;
Z es N;
R1, R2 y R3 son cada uno H;
Y es ciano;
es N y L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o
W es CH y L es 0;
R6 es H;
R7 es H o metilo;
A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol. o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente;
cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, -ORa, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6;
cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7/ -0Ral, -NRelRf1; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3 e hidroxi-alquilo Ci_4; y en donde cada Ral, Rel y Rfl están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3_7 y alquilo Ci_6;
p es 1, 2 ó 3 ;
m es 1 ; y
n es 0.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula II :
II
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula III:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la fórmula IV:
IV
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de
V:
V
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuest seleccionado de:
3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) metil] -5-fluorobenzonitrilo;
3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -6-(dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo;
4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [4-fluoro-2-(trifluorometil) fenil] piperazin-l-carboxamida;
{3- (4-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] carbonil }piperazin-1-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo;
{3- (4-{ [ (2S) -2-etilpirrolidin-l-il] carbonil }piperazin-l il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo;
{3-{4- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo;
[1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] -3- (4-{ [2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo;
{3- [4- (3, 5-difluorobenzoil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo ;
{3-{4- [ (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil] iperazin l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo;
{3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il }-1 [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo;
{3- {4- [2- (difluorometil) -3-f luoroisonicotinoil]piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo;
3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo ;
[1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il]-3-(4-{ [4- (trifluorometil) -1 , 3-tiazol-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo;
[1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil }piperazin-1-il) ciclobutil] acetonitrilo;
{ 3- [4- (3 , 4-difluorobenzoil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo ;
{3 - [4- (2-cloro-3 , 6-difluorobencil ) piperazin-l-il] -1- [4-( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{3-{4- [3-fluoro-5- (trifluorometil ) benzoil] piperazin-l-il}-!- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
{3-{4- [2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-!- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
{3- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
{ 1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin 1-il) ciclobutiljacetonitrilo;
{3- (4-{ [6- (difluorometil)piridin-2-il] carbonil } iperazin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{ 3-{4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-!- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo;
{3- {4- [ (5-fluoropiridin-3-il) metil] piperazin-l-il } -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{ 3- {4- [ (2-isopropilpirimidin-4-il ) carbonil] ipe azin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo;
{3- [4- (piperidin-l-ilcarbonil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo;
{3-{4- [4-fluoro-3- (trifluorometoxi ) benzoil] piperazin-l-il}-!- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
{3- (4-{ [3-fluoro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{3-{4- [4-clorobenzoil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo;
{3-{4- [2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
4- { 3- (cianometil ) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N, -dimetilpiperazin-1-carboxamida;
{3- (4-{3- [ (dimetilamino)metil] -5-fluorobenzoil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{3- (4-{3- [ (dimetilamino)metil] -5-fluorobencil jpiperazin 1-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo;
{3- [4- (etilsulfonil)piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ;
{3- [4- (ciclopropilsulfonil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo;
4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N, N-dimetilpiperazin-1-sulfonamida ;
4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-etil-N-metilpiperazin-1-carboxamida ,- {3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5-(trifluorometil ) benzoil] iperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo;
{3- [4- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidin-l-il] -1- [4- ( 7H- irrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo;
{3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi}piperidin-1-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo,·
[cis-l-[4-( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pir zol-l-il]-3-(4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo-dl ; y
[trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -1H-pirazol-l-il]-3-(4-{ [2- (trifluorometi1 ) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo-dl ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los antes mencionados.
En algunas modalidades, el anillo ciclobutilo en la fórmula I está en la forma cis.
En algunas modalidades, el anillo ciclobutilo en la fórmula I está en la forma trans.
En algunas modalidades, si R5 es hidroxi o alcoxi Ci_4 y n no es 0, entonces R5 no está unido a un carbono adyacente con un miembro del anillo de nitrógeno.
Se apreciará que ciertas características de la invención que se describen, por claridad, en el contexto de modalidades separadas, también se puedas proporcionar en combinación en una modalidad individual. Por el contrario, diversas características de la invención que se describen, por brevedad, en el contexto de una modalidad individual, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación apropiada.
En diversos lugares de la presente descripción, se describen sustituyentes ligantes. Se prevé específicamente que cada sustituyente ligante incluye tanto la forma directa como inversa del sustituyente ligante. Por ejemplo, NR(CR'R'')n- incluye tanto -NR (CR' R' ' )„- como - ( CR ' R' ' ) nNR- . Cuando la estructura requiere claramente un grupo enlazante, se da por entendido que las variables de Markush enumeradas para el grupo son grupos enlazantes.
La expresión "de n miembros" en la que n es un número entero, típicamente describe la cantidad de átomos formadores del anillo en una parte en la que la cantidad de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros,
pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros, y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo ciclo alquilo de 10 miembros.
Para los compuestos de la invención en las que una variable aparece de una vez, cada variable puede ser una parte diferente seleccionada independientemente de entre el grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describa una estructura que tiene dos grupos R que se hallan simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar partes diferentes seleccionadas independientemente de entre el grupo definido por R. En otro ejemplo, cuando un sustituyentes opcionalmente múltiple se designa en la siguiente forma:
entonces debe entenderse que el sustituyente R puede presentarse una cantidad de p veces en el anillo, y R puede ser una parte diferente en cada presentación. Debe entenderse que cada grupo R puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno fijado a un átomo del anillo, lo que incluye uno de los átomos de hidrógeno de (CH2)n o ambos. Por otra parte, en el ejemplo precedente, si por definición la variable Q incluye átomos de hidrógeno, tales como cuando se dicen que Q es CH2, NH, etc., cualquiera sustituyente flotante tal como en el ejemplo precedentes, puede reemplazar un átomo de hidrógeno de la variable Q variable además de un átomo de hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Tal como se usa en la presente, la expresión "sustituido" significa que se ha removido un átomo de halógeno y que se lo ha reemplazado mediante un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un dado átomo está limitada por la valencia. En todas las definiciones, el término "Cn.m" indica un intervalo que incluye los puntos finales, en donde n y m son números enteros e indican la cantidad de carbonos. Los ejemplos incluyen Ci_4, Ci_6, y similares .
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquilo Cn-m" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene n a m carbonos. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o 1 a 2 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero sin limitación, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-l-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, y similares.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquileno" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo ligador de alquilo divalente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero sin limitación, etan-1 , 2-diílo, propan-1 , 3-diílo, propan-1, 2-diílo, butan-1 , 4-diílo, butan-1 , 3-diílo, butan-1 , 2-diílo, 2-meti1-propan-1 , 3-diílo, y similares.
Tal como se usa en la presente, "alquenilo Cn_m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o varios enlaces de carbono-carbono dobles y que tiene n a m carbonos. En algunas modalidades, el resto alquenilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo, y similares.
Tal como se usa en la presente, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o varios enlaces de carbono-carbono triples y que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, propin-l-ilo, propin-2-ilo, y similares. En algunas modalidades, el resto alquinilo contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. >¦
Tal como se usa en la presente, la expresión "alcoxi Cn_ m" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi, y similares. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-amino" se refiere a un grupo de la fórmula -NH (alquilo) , en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "di-alquil Cn-m-amino" se refiere a un grupo de la fórmula -N (alquilo) 2 , en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, de modo independiente, n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene de modo independiente 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alcoxi Cn_ m-carbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)0-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn-m-carbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn-m-carbonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn-m-sulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS(0)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "aminosulfonilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de la fórmula -S(0)2NH2.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-aminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S (0) 2NH (alquilo) , en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "di (alquil Cn_m) aminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S (0) 2N (alquilo) 2, en donde cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS(0)2NH2.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS (0) 2NH (alquilo) , en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "di (alquil Cn_m) aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS (0) 2N (alquilo) 2, en donde cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC(0)NH2.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC (O) NH (alquilo) , en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "di (alquil Cn-m) aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC (0) N (alquilo) 2 , en donde cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, I a 6 ó l a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)-NH (alquilo) , en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "di (alquil Cn-m) carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula C (0) (alquilo) 2/ en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, de modo independiente, n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, cada grupo alquilo tiene, de modo independiente, 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "tio" se refiere a un grupo de la fórmula -SH.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-tio" se refiere a un grupo de la fórmula -S-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-sulfinilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S (O) -alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "alquil Cn_ m-sulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -S(0)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "amino" se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.
Tal como se usa en la presente, la expresión "hidroxi-alquilo Cn_m" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-OH, en donde el grupo alquileno tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquileno tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "alcoxi C0-p-alquilo Cn_m" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-0-alquilo, en donde el grupo alquileno tiene n a m átomos de carbono y el grupo alquilo tiene o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo y alquileno tienen cada uno, de modo independiente, 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "ciano-alquilo Cn_m" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-CN, en donde el grupo alquileno tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquileno tiene 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "arilo", empleado solo o en combinación con otros, términos, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 ó 4 anillos fusionados), tales como, pero sin limitación, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo, y similares. En algunas modalidades, arilo es arilo C6-io · En algunas modalidades, el grupo arilo es un anillo naftaleno o anillo fenilo. En algunas modalidades, el grupo arilo es fenilo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "arilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-arilo. En algunas modalidades, arilalquilo es aril C6-io-alquilo Ci_3. En algunas modalidades, arilalquilo es bencilo.
Tal como se usa en la presente, la expresión "carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)NH2.
Tal como se usa en la presente, la expresión "carbonilo" , empleado solo o en combinación con otros términos,' se refiere a un grupo -C(0)-.
Tal como se usa en la presente, la expresión "carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)0H.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cicloalquilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico no aromático que puede contener opcionalmente uno o varios grupos alquenileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo, 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o varios anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, benzoderivados de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, y similares. Uno o varios átomos de carbono formadores de anillo de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar para formar ligaciones de carbonilo. En algunas modalidades, cicloalquilo es cicloalquilo C3_12, que es monocíclico o bicíclico. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftaleno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, y similares. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-cicloalquilo . En algunas modalidades, cicloalquilalquilo es cicloalquil C3-i2-alquilo Ci_3, en donde la porción de cicloalquilo es monocíclica o bicíclica.
Tal como se usa en la presente, "haloalcoxi Cn_m" se refiere a un grupo de la fórmula -O-haloalquil que tiene n a m átomos de carbono. Un grupo haloalcoxi de ejemplo es OCF3. En algunas modalidades, el grupo haloalcoxi sólo es fluorado. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión "haloalquilo Cn_m" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+l átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es la cantidad de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo haloalquilo sólo es fluorado. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"fluoroalquilo Cn_m" se refiere a un haloalquilo Cn_m en donde los átomos de halógeno están seleccionados de flúor. En algunas modalidades, haloalquilo Cn-m fluorado es fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo . En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono .
Tal como se usa en la presente, la expresión "heteroarilo" , empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, con 2, 3 ó 4 anillos fusionados) , que tienen uno o varios miembros del anillo heteroatómico seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, heteroarilo es heteroarilo Ci_9 de 5 a 10 miembros, que es monocíclico o bicíclico y que tiene 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados de modo independiente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo heteroatómico, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolilo, oxazol, tiazol, imidazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzisoxazol , imidazo [1 , 2-b] tiazol , purina o similares .
Un heteroarilo de anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene átomos de cinco anillos en donde uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) átomos del anillo están seleccionados, de modo independiente, de N, O y S. Los heteroarilos de anillos de cinco miembros de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , -tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo .
Un heteroarilo de anillos de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene átomos de seis anillos en donde uno o varios (por ejemplo, 1, 2 ó 3) átomos del anillo están seleccionados, de modo independiente, de N, 0 y S. Los heteroarilos del anillo de seis miembros de ejemplos son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo .
Tal como se usa en la presente, la expresión "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-heteroarilo . En algunas modalidades, heteroarilalquilo es heteroaril Ci_9-alquilo Ci_3, en donde la porción de heteroarilo es monocíclica o bicíclica y tiene 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo heteroatómicos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Tal como se usa en la presente, la expresión
"heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere un sistema de anillos no aromáticos que pueden contener opcionalmente uno o varios grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo y que tiene al menos un miembro del anillo heteroatómico seleccionado, de modo independiente, de nitrógeno, azufre y oxígeno. Cuando los grupos heterocicloalquilo contienen más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono- o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 ó 4 anillos fusionados) . También están incluidos en la definición de heterocicloalquilo restos que pueden tener uno o varios anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, y similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heterocicloalquilo se pueden oxidar para formar un grupo carbonilo o sulfonilo (u otra ligación oxidada) o un átomo de nitrógeno se puede cuaternizar. En algunas modalidades, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-9 de 5 a 10 miembros que es monocíclico o bicíclico y que tiene 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina, azetidina, azepan, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano y un anillo 2-oxo-l,3-oxazolidina .
Tal como se usa en la presente, la expresión "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -alquilen-heterocicloalquilo . En algunas modalidades, heterocicloalquilalquilo es heterocicloalquilo C2-9-alquilo Ci_ 3, en donde la porción de heterocicloalquilo es monocíclico o bicíclico y tiene 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados, de modo independiente, de
nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tienen unos o más estereocentros) . Todos los estereoisómeros tales los enantiómeros y diastereómeros , a menos que se indique otra cosa, están destinados a quedar incluidos. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en < la técnica e incluyen, por ejemplo, la resolución de mezclas racémicas o las síntesis estereoselectivas . También puede haber muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, presentes en los compuestos descritos en la presente, y la presente la invención abarca la totalidad de tales isómeros estables. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención, y se los puede aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede efectuarse mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la especialidad. Un método dado a título ejemplo incluye la recristalización fraccional en la que se utiliza un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo formador de sal. Los ácidos de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional incluyen por ejemplo ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico y los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos tales como el ácido ß-alcanforsulfónico . Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccional incluyen las formas estereoisoméricamente puras de a-metil-bencil-amina (por ejemplo, las formas S y R, o las formas diastereoméricamente activas), 2-fenilglicinol , norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1 , 2-diaminociclohexano, y similares .
La resolución de las mezclas racémicas también puede llevarse a cabo mediante elución sobre una columna empacada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina) . La composición de la solución de elución adecuada la puede determinar una persona con pericia en la especialidad.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas . Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto y migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonacion isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total, Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de amida -ácido imídico, pares de enamina - amina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-l,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol . Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar estéricamente impedidas en una forma mediante una sustitución adecuada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir la totalidad de los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. En algunas modalidades, 1, 2 ó 3 grupos CH2 o CH en el anillo ciclobutilo de la fórmula I están reemplazados por un grupo CHD o CD2. En algunas modalidades, 1, 2 ó 3 grupos CH2 o CH en el resto
de la fórmula I están reemplazados por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente.
Por ejemplo, algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I pueden tener un átomo de deuterio unido a un átomo del anillo ciclobutilo:
El término "compuesto" , tal como se lo utiliza en la presente tiene por objeto incluir la totalidad de los estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, e isótopos de las estructuras ilustradas. Los compuestos identificados en la presente por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas , a menos que se especifique otra cosa (por ejemplo, en el caso de anillos purina, a menos que se indique otra cosa, cuando el nombre o la estructura del compuesto tiene el tautómero 9H, se entiende que el tautómero 7H también está comprendido) .
Todos los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden hallar junto con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención, o las sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Mediante la expresión "sustancialmente aislado" se da a entender que el compuesto se halla al menos parcialmente o sustancialmente separado con respecto al entorno en el que se ha formado o ha sido detectado. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los' compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, por lo menos aproximadamente 97%, o por lo menos aproximadamente 99% en peso, de los compuestos de la invención, o de las sales de los mismos. En la técnica se conocen métodos para aislar los compuestos y sus sales.
La expresión "sal f rmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que dentro del sano criterio médico son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional para una relación razonable entre riesgo y beneficio.
Las expresiones "la temperatura ambiente" , "temperatura del entorno", tal como se las utiliza en la presente, son conocidas en la técnica, y en términos generales se refieren a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura del ambiente en el que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a los derivados de los compuestos revelados en los que el compuesto progenitor ha sido modificado mediante la conversión de un ácido existente o parte base de manera de obtener su forma de sal. Los ejemplos de sales armacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos mineral u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos , y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto progenitor formado, por ejemplo, a partir de de ácidos inorgánicos u orgánicos, no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto progenitor que contiene una parte básica o ácido, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, es posible preparar tales sales haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en terminales generales, se prefieren los medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, o butanol) o acetonitrilo (ACN) . Pueden encontrarse listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en su totalidad en la presente a título de referencia.
Síntesis
Los compuestos de la invención, inclusive las sales y N-óxidos de los mismos, puedan prepararse mediante la uso de las técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de conformidad con cualquiera de las vías de síntesis conocidas.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes adecuados que pueden ser seleccionados rápidamente por una persona con pericia en el campo de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (los reactivos) , los compuestos intermedios, o con los productos a la temperatura a la cual se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden hallarse en el intervalo entre el punto de congelación del solvente y la temperatura de ebullición del solvente. Es posible llevar a cabo una reacción determinada en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. En función del paso de reacción particular, los solventes adecuados para un paso de reacción adecuado pueden ser seleccionados por una persona con pericia en la especialidad.
La preparación de los compuestos de la invención puede implica la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de proteger y de desproteger, y la selección de los grupos protectores adecuados, pueden ser determinadas fácilmente por una persona con pericia en la especialidad. La química de los grupos protectores puede hallarse, por ejemplo, en uts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. , John iley & Sons: New Jersey, (2007) , que se incorpora en la presente en su totalidad, a título de referencia.
Es posible supervisar las reacciones de conformidad con cualquier método adecuado conocido en la especialidad. Por ejemplo, la formación de producto puede ser supervisada mediante métodos espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV visible) , espectrometría de masa, o métodos cromatográficos tales como HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , o TLC (cromatografía de capa delgada) .
Los intermediarios 3-4 de utilidad se pueden preparar de conformidad con los métodos destacados en el Esquema 1. El compuesto de anillo heterocicloalquilo 3-1 (tales como 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo) se puede hacer reaccionar con fenol 7-2 en condición de reacción de acoplamiento de Mitsunobu para obtener éter 3-3. [Ver Mitsunobu, 0. (1981) . "The Use of Diethyl Azodicarboxilate and Trifenilphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products" . Synthesis 1982 (1) : 1-28] . El grupo protector amino Pg1 se puede eliminar para obtener el intermediario 3-4.
Esquema de reacción 1
Pg1 es un grupo
protector amino como Boc
Los compuestos de la fórmula I, en donde W es CH, también se pueden preparar por medio de los métodos mostrados en el Esquema 2. Conforme a ello, el compuesto 4- 2 se puede formar por reacción de la ciclobutanona 4-1 con un reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons . Una pirazol-4-il- pirrolo [2 , 3-d] pirimidina o pirrol-3-il-pirroló [2 , 3- d] pirimidina protegida de la fórmula 4-3 se hace reaccionar con un alqueno protegido 4-2 en una adición de Michael en presencia de un agente de acoplamiento para dar el compuesto 4-4. El grupo protector de éter se puede eliminar del compuesto 4-4 para dar un derivado de alcohol 4-5, que se puede oxidar para dar el compuesto 4-6. El compuesto 4-6 se puede convertir en el compuesto de formula 4-7 y 4-8 por medio de aminación reductiva, que se puede desproteger para eliminar ?? para dar el compuesto de la fórmula I.
squema de reacción
Otros compuestos de la fórmula I, en donde es N, se pueden preparar tal como se indica en el Esquema 3. 1,3- dibromopropan-2-ol se puede proteger como su ter- butildifenilsililéter por reacción con ter- butilclorodifenilsilano , lH-imidazol y 4- dimetilaminopiridina en DCM a 0 °C para obtener [2-bromo-l- (bromometil ) etoxi] (ter-butil ) difenilsilano a. Por reacción con 2 equivalentes del anión derivado de la reacción de (metilsulfinil) (metiltio) metano con n-butil-litio, se puede formar ter-butil { [3- (metilsulf nil ) -3- (metiltio) ciclobutil] oxi }difenilsilano b. La hidrólisis de este intermediario usando ácido perclórico en agua puede dar como resultado 3-{ [ter-butil (difenil ) silil] oxi } ciclobutanona c. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons que emplea el fosfonato apropiado da el aceptor conjugado d. La adición de conjugado de 4-(lH- irazol-4-il) -7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina a este aceptor, mediada por DBU en acetonitrilo puede proporcionar el alcohol protegido con TBDPS e. El grupo protector de sililo se podría remover por acción de NaOH acuoso, seguido de oxidación del alcohol resultante en la correspondiente cetona f por reacción de peryodinano de Dess-Martin. La alquilación reductiva de un compuesto protegido con Boc g con esta cetona, empleando un reactivo de reducción modificado con Zinc producido por la combinación de cloruro de zinc (II) y cianoborhidruro de sodio {J. Org. Chem. 1985, 50, pp . 1927-1932) puede proporcionar los isómeros cis y trans h e i en proporciones apenas iguales. Se pueden separar por HPLC quiral en isómeros individuales y la estereoquímica se puede determinar por nOe . La eliminación del grupo protector Boc se puede afectar por agitación con HC1 acuoso en THF para obtener la base, que luego se puede funcionalizar de conformidad con los siguientes métodos, luego se puede desproteger usando TFA en DCM seguido de etilendiamina en metanol para obtener los compuestos descritos en la presente .
El NH-heterociclo se puede hacer reaccionar con cloruros de ácido en presencia de base (tales como TEA o base de Hunig) para obtener amidas. De modo alternativo, las amidas se pueden formar por reacción con ácidos carboxíclicos usando BOP o HATU como agentes de acoplamiento, en presencia de las bases antes mencionadas. Las ureas se forman a partir de materiales de partida de cis- o fcrans-ciclobutilpiperazina ya sea por reacción (en presencia de base) con un isocianato o con un intermediario formado por combinación de fosgeno con una amina o con un cloruro de carbamoílo. Las sulfonamidas se forman por reacción de la piperazina con cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamollo en presencia de base. Las piperazinas alquiladas (L=CH2) se prepararon por combinación de un aldehido, la piperazina y triacetoxiborhidruro de sodio en DCM. Cuando los reactivos deseados no estaban disponibles en comercios, la preparación usada se describe en los Ejemplos.
Esquema de reacción 3
a) L= CO para amidas AC02H , BOP o HATU . TEA o DI PEA; o ACOCI, base
bj L= CO para ureas ANCO , base; o A-H, COCI2, base; o ACOCI, base (p.ej. cloruro de carbamoílo)
c) L= S02 para sulfonamidas AS02CI, base (es decir, cloruro de sulfamoílo)
d) L= CH2: ACHO, Na(OAc)BH3
e) 1) TFA, DCM 2) etilendiamina, MeOH
El compuesto de la fórmula I también se puede preparar por medio de los métodos mostrados en el Esquema de reacción IV. Conforme a ello, la fórmula 4-2 se puede formar por reacción de la c ic lobut nona de la fórmula 4-1 con un reactivo de Horner-
ads orth-Emmons . Una pirazol-4-il-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina o pirrol-3-il-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina protegida de la fórmula 4-3 se hace reaccionar con un alqueno protegido de la fórmula 4-2 en una adición de Michael en presencia de un agente de acoplamiento para dar el compuesto de la fórmula 4-4. La eliminación del grupo protector de éter de la fórmula 4-4 da un derivado de alcohol de la fórmula 4-5, que se puede oxidar para dar el compuesto de la fórmula 4-6. El compuesto de la fórmula 4-6 se puede convertir en el compuesto de la fórmula 4-7 y 4-8 por medio de aminación reductiva, que se puede desproteger para eliminar Px para dar el compuesto de la fórmula I.
Esquema de reacción 4
Métodos
Los compuestos de la invención son inhibidores de JAK, y los compuestos de la invención son inhibidores selectivos con respecto a la JAK1. Un inhibidor selectivo con respecto a la JAK1 es un compuesto que inhibe la actividad de JAK1 con preferencia con respecto otras Janus cinasas. Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben preferentemente la JAKl en mayor grado con respecto a uno más de los siguientes JAK2 , JAK3 y TYK2. En algunas modalidades, los compuestos inhiben la JAKl con preferencia sobre la JAK2 (por ejemplo, tienen una relación JAK1/JAK2 IC50 >1) .
La JAKl desempeña un papel central en una cantidad de trayectorias de citocina y de señalización del factor de crecimiento, que, cuando están desregulados anormalmente, pueden tener como resultado estados de enfermedad o contribuir a los mismos. Por ejemplo, los niveles de IL-6 son elevados en la artritis reumatoide, enfermedad está en la cual se ha sugerido que tiene efectos per udiciales (Fonesca, J. E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009) . Se prevé que las señales de IL-6, por lo menos en parte, a través de. JAKl, antagonizan la IL-6 directamente o indirectamente a través de la inhibición del JAKl y proveen un beneficio clínico (Guschin, D., N. , et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et al. Lancet 371:987, 2008) . Por otra parté, en algunos cánceres la JAKl se muta, resultando un crecimiento y sobrevivencia indeseable de células tumorales (Mullighan CG, Proc Nati Acad Sci U S A.106 : 9414-8 , 2009; Flex E . , et al . J Exp Med. 205:751-8, 2008) . En otras enfermedades autoinmunes y cánceres, los elevados niveles sistémicos de las citocinas inflamatorias que activan la JAKl también pueden contribuir a la enfermedad y/o a los síntomas asociados. Por ello, los pacientes con tales enfermedades pueden beneficiarse de la inhibición de JAK1. Los inhibidores selectivos para la JAK1 puede ser eficaces y al mismo tiempo evitan los efectos innecesarios y potencialmente indeseables de inhibir otras JAK cinasas.
Los inhibidores selectivos de JAK1 , distinto de otras JAK cinasas, pueden tener múltiples ventajas terapéuticas con respecto a otros inhibidores menos electivos. Con respecto a la selectividad contra la JAK2 , una cantidad de citocinas y factores de crecimiento importantes señalizan a través de JAK2 , lo que incluye, por ejemplo, la eritropoyetina (Epo) y la trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998) . El Epo es un factor de crecimiento clave para la producción de las células rojas de la sangre por lo que una escasez de las señales dependientes de Epo puede tener como resultado una cantidad reducida de células rojas de la sangre y una anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). El Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento dependiente de JAK2 , desempeña un rol central en el control de la proliferación y maduración de los megacariocitos - las células a partir de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006) . Como tal, una reducida señalización de Tpo disminuiría la cantidad de megacariocitos (megacariocirpenia) y reduciría los conteos de las plaquetas circulantes (trombocitopenia) . Esto puede tener como resultado una hemorragia indeseable y/o indeseable. La inhibición reducida de otros JAKs, tales como JAK3 y Tyk2 , también puede ser deseable ya que se ha demostrado que los seres humanos que carecen de una versión funcional de estas cinasas adolecen de varias enfermedades tales como inmunodeficiencia combinada severa o síndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi , Y, et al. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature . 377:65-8, 1995). Por ello un inhibidor del JAK1 con una reducida actividad para otras JAKs tendría ventajas significativas con respecto a un inhibidor menos selectivo en cuanto a los efectos laterales reducidos relacionados en los que interviene la inmuno supresión, la anemia y la trombocitopenia .
Otro aspecto de la presente invención es el que se refiere a métodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con JAK en un individuo (por ejemplo, un paciente) para lo cual se administra al individuo que necesite un tratamiento de este tipo una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Una enfermedad asociada con JAK1 puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que esté directa o indirectamente vinculado a la expresión o actividad del JAK, lo que incluye una sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales. Una enfermedad asociada con JAK puede también incluir cualquier enfermedad, trastorno o condición que pueda prevenirse, mejorarse o curarse mediante la modulación de la actividad de JAK. En algunas modalidades, la enfermedad asociada con JAK es una enfermedad asociada con JAK1.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades en los que interviene el inmuno sistema lo que incluye por ejemplo el rechazo de órganos trasplantados (por ejemplo, rechazo de alotrasplante y enfermedad de injerto vs . huésped) .
Otros ejemplos de enfermedades asociados con JAK incluyen las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes de tipo I, lupus, soriasis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, neuropatías de inmunoglobulina, miocarditis, trastornos autoinmunes de tiroides, y similares. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmune es un trastorno de piel bullar autoinmune tal como pénfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (BP, por sus siglas en inglés) .
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con la JAK incluyen condiciones alérgicas tales como asma, alergias alimentarias, dermatitis atópica, y rinitis. Otros ejemplos de enfermedades asociadas con la JAK incluyen las enfermedades virales tales como el virus de EBV (siglas en inglés para Virus de Epstein Barr) , la Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, el Virus del Varicella-Zoster (VZV, por sus siglas en inglés) y el virus de "papiloma humano (HPV, por sus siglas en inglés) .
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen las enfermedades asociadas con la alteración de los cartílagos, por ejemplo, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, distrofia, síndrome de Tietze, artropatía costal, osteoartritis deformans endémica, enfermedad de seleni, enfermedad de Handigodu, degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia o espondilitis anquilosante.
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen las malformaciones congénitas de los cartílagos, lo que incluye la crondrolisis hereditaria, las crondrodisplasias , y las seudocrondrodisplasias (por ejemplo, microtia, enotia y crondrodisplasia metafísica) .
Y otros ejemplos de enfermedades o condiciones asociadas con JAK incluyen los trastornos de la piel tal como la soriasis (por ejemplo, soriasis vulgaris) , dermatitis atópica, sarpullido de la piel, irritación de la piel, sensibilización de la piel (por ejemplo, dermatitis de contacto o dermatitis alérgica de contacto) . Por ejemplo, determinadas sustancias, lo que incluye algunos productos farmacéuticos, cuando se aplican tópicamente pueden causar una sensibilización de la piel. En algunas modalidades, la administración conjunta o la administración consecutiva de por lo menos un inhibidor del JAK de la invención junto con el agente que causa la sensibilización no deseada puede ayudar en tratar la sensibilización o dermatitis no deseada. En algunas modalidades, el trastorno de la piel se trata mediante la administración tópica de por lo menos un inhibidor de JAK de la invención.
En otras modalidades, la enfermedad asociada con la JAK es un cáncer que incluye aquellos caracterizado por tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de pecho, cáncer de pulmón, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma, etc.) , cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (AML) o mieloma múltiple) , y cáncer de piel tal como linfoma de células T cutáneas (CTCL) y linfoma de células B cutáneas. Los ejemplos de CTCLs incluyen el síndrome de Sezary y micosis fungoides .
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente, o en combinación con otros inhibidores de JAK, tales como los que fueron objeto de informe en el documento U. S. Ser. N.° 11/637.545, incorporado en la presente en su totalidad a título de referencia, pueden utilizarse para tratar los cánceres asociados con inflamaciones. En algunas modalidades, el cáncer está asociado con la enfermedad inflamatoria de los intestinos. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria de los intestinos es la colitis ulcerante. En algunas modalidades, el cáncer asociado con la inflamación es el cáncer asociado con colitis. En algunas modalidades, el cáncer asociado con la inflamación es el cáncer de colon o el cáncer colorrectal . ' En algunas modalidades, el cáncer es el cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) , adenocarcinoma, cáncer del intestino delgado o cáncer rectal.
Las enfermedades asociadas con JAK pueden además incluir aquellas caracterizadas por la expresión de: mutantes de JAK2 tales como aquellos que tienen por lo menos una mutación en el dominio de las seudo cinasas (por ejemplo, JAK2V617F) ; mutantes de JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio de las pseudocinasas ; mutantes de JAK1, mutantes de JAK3 , mutantes de EPOR (receptor de eritropoyetina) , o la expresión desregulada de CRLF2.
Las enfermedades acercó una JAK pueden además incluir los trastornos mieloproliferativos (MPDs, por sus siglas en inglés) tales como policitemia vera (PV, por sus siglas en inglés) , trombocitemia esencial (ET, por sus siglas en inglés) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM, por sus siglas en inglés) , mielofibrosis primaria (PMF, por sus siglas en inglés) , leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia mielomonocitica crónica (CMML, por sus siglas en inglés), síndrome hipereosinófilo (HES, por sus siglas en inglés) , enfermedad sistémica de las células vástago (SMCD, por sus siglas en inglés), y similares. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es la mielof ibrosis . (Por ejemplo, la mielofibrosis primaria (PMF) o la policitemia vera/ trombocitemia mielofibrosis esencial (Post-PV/ET MF) ) .
La presente invención provee además métodos para tratar la soriasis u otras enfermedades de la piel mediante la administración de una formulación tópica que contiene un compuesto de la invención.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden utilizarse para tratar la hipertensión arterial pulmonar.
La presente invención provee además un método para tratar los efectos dermatológicos secundarios causados por otros productos f rmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, numerosos agentes farmacéuticos tiene como resultado reacciones alérgicas indeseadas que pueden manifestarse como un sarpullido acneiforme o como una dermatitis relacionada. Los ejemplos de agentes farmacéuticos que tienen tales efectos laterales secundarios incluyen drogas anticáncer tales como gefitinib, cetuximab, erlotinib, y similares. Los compuestos de la invención pueden administrarse sistémica o tópicamente (por ejemplo, en la vecindad de la dermatitis) en combinación con (por ejemplo, simultánea o secuencialmente) el agente farmacéutico que tiene el efecto secundario de dermatológico indeseado. En algunas modalidades, el compuesto de la invención puede administrarse tópicamente junto con uno o más otros productos farmacéuticos, en lo cual los otros agentes farmacéuticos, cuando se los aplica tópicamente en ausencia de un compuesto de la invención causan una dermatitis de contacto, una sensibilización alérgica por contacto, o un trastorno similar de la piel. Por lo tanto, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tropicales que contienen el compuesto de la invención y otro agente farmacéutico que puede causar dermatitis, trastornos de la piel, o efectos secundarios relacionados.
Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen la inflamación y las enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatoria incluyen la sarcoidosis, la enfermedades inflamatoria de los ojos (por ejemplo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis o enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias del tracto respiratorio (por ejemplo, del tracto respiratorio que incluye la nariz y los senos tales como rinitis o sinusitis o del tracto respiratorio inferior que incluyen bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y similares) , miopatía inflamatoria tal como miocarditis, y otras enfermedades inflamatorias .
Los ingredientes de JAK descritos en la presente pueden utilizarse también para tratar las lesiones por reperfusión de isquemia o una enfermedad o condición relacionada con un accidente isquémico inflamatorio tal como infarto o paro cardiaco. Además, el inhibidor de JAK descrito en la presente puede utilizarse para tratar anorexia, caquexia o fatiga, tal como la que resulta del cáncer o está asociada con el mismo. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además utilizarse para tratar restenosis, esclerodermitis , o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además utilizarse para tratar condiciones asociadas con hipoxia o astrogliosis tal como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración. Ver, por ejemplo, Dudley, A.C. efc al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2):427-36 y Sriram, K. et al. J. Biol . Chem. 2004, 279 (19) : 19936-47. Epub 2004 Mar 2; ambos se incorporan en la presente en su totalidad a título de referencia. Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden utilizarse para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además utilizarse para tratar otras enfermedades inflamatorias tales como el síndrome de la respuesta inflamatoria aguda (SIRS, por sus siglas en inglés) y el shock séptico.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además utilizarse para tratar la gota y el aumento del tamaño de la próstata debido, por ejemplo, a hipertrofia prostática benigna o hiperplasia prostática benigna.
Otras enfermedades asociadas con JAK-incluye las enfermedades de resorción ósea tales como osteoporosis , osteoartritis . Las resorción también puede estar asociada con otras condiciones tales como desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, sarcoidosis ósea) , o cáncer (por ejemplo mieloma) . La reducción de la resorción ósea debida a los inhibidores de JAK puede ser de aproximadamente 10%, de aproximadamente 20%, de aproximadamente 30%, de aproximadamente 40%, de aproximadamente 50%, de aproximadamente 60%, de aproximadamente 70%, de aproximadamente 80%, o de aproximadamente 90%.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden además utilizarse para tratar un trastorno de ojos secos. Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "trastorno de ojos secos" tiene por objeto abarcar los estados de enfermedad listados en un informe oficial reciente del DEWS (Dry Eye Workshop) , que definió "ojo seco" como una enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular que tiene como resultado síntomas de incomodidad, trastornos visuales, y una inestabilidad de la película lacrimal con un daño potencial a la superficie ocular. Está acompañado por una mayor osmolaridad de la película lacrimal e inflamación de la superficie ocular"." Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, que se incorpora en su totalidad en la presente a título de referencia. En algunas modalidades, el trastorno de ojos secos se selecciona entre ADDE (siglas en inglés para trastorno de ojo seco deficiente en lágrimas acuosas) o trastorno de ojo seco evaporativo, o una combinación adecuada de los mismos. En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es el SSDE (siglas en inglés para síndrome de ojo seco de Sjogren) . En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es NSSDE (siglas en inglés para trastorno de ojo seco que no es de Sjogren) .
En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar la conjuntivitis, uveítis (que incluye uveítis crónica), corioditis, retinitis, ciclitis, esclieritis, episcleritis o iritis; para tratar la inflamación o dolor relacionado con trasplante de córneas, LASIK (queratomileusis asistido in situ con láser) , queratomia fotorrefractiva, o LASEK (siglas en inglés para queratomileusis subepitelial asistido con láser) , inhibir la pérdida de la agudeza visual relacionada con trasplante de córnea, LASIK, queratectomía fotorrefractiva, o LASEK; o para inhibir el rechazo de trasplante en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente los compuestos de la invención, o en combinación con otros inhibidores de JAK, tales como aquellos de los que se informó en el documento U.S. Ser. N.° 11/637.545, que se incorpora en la presente en su totalidad a título de referencia, pueden utilizarse para tratar una disfunción o insuficiencia respiratoria asociada con una infección viral, tales como influenza y SARS .
En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en cualquiera de las modalidades de la presente, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente. En algunas modalidades, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las modalidades de la presente, para la preparación de un medicamento destinado a ser utilizado en un método para tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I tal como se lo describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para modular la JAK1. En algunas modalidades, la presente invención también provee el uso de un compuesto de la fórmula I tal como se describe en la presente, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para utilizar en un método para modular la JAK1.
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "poner en contacto" se refiere a poner en contacto recíproco las partes indicadas en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, así como también, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la JAK.
Tal como se las utiliza en la presente, las expresiones "individuo" o "paciente", utilizadas de manera intercambiable, se refieren a cualquier animal, lo que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, porcinos, ganado, ovejas, caballos, o primates y con mayor preferencia, seres humanos.
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión
"cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto activo o de agente farmacéutico que suscitan la respuesta biológica o médica que se procura obtener en un tejido, sistema, animal, individuo- o ser humano, por medio de un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico .
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad , condición o trastorno pero que todavía no experimente ni presente la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o acuse la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir impedir el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología) , y (3) mejorar la enfermedad, por ejemplo, una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología) de manera de disminuir la severidad de la enfermedad.
Terapias combinadas
Es posible utilizar uno o más agentes farmacéuticos tradicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , así como inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK cinasa tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399, que se incorpora en la presente en su totalidad a título de referencia, u otros agentes, en combinación con los compuestos descritos en la presente para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones asociados con JAK. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales pueden administrarse a un paciente simultáneamente o consecutivamente.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen los inhibidores de proteosomas (por ejemplo, bortezomib) , thalidomide , revlimid, y agentes que dañan el ADN tales como melfalano, doxorrubicina , ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina, y similares.
Los ejemplos de esteroides incluyen los corticosteroides tales como la dexametasona o prednisona.
Los ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de los géneros y especies revelados en los documentos de patente de los Estados Unidos Nros . 5.521.184, O 04/005281, y U.S. Ser. N.° 60/578.491, que se incorporan en la presente en su totalidad a título de referencia.
Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se revelan en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771, y WO 04/046120, los cuales se incorporan en su totalidad en la presente a título de referencia.
Los inhibidores de RAF adecuados incluyen los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se revelan en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444; ambos documentos se incorporan en su totalidad en la presente a título de referencia.
Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables su tal como se revelan en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, y WO 01/014402, los cuales se incorporan en la presente en su totalidad a título de referencia.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con uno o más otros inhibidores de cinasa que incluyen el imatinib, particularmente para tratar pacientes que presentan una resistencia contra el imatinib o contra otros inhibidores de la cinasa.
En algunas modalidades, es posible utilizar uno o más inhibidores de JAK de la invención en combinación con un agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, tales como mieloma múltiple, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico sólo, sin exacerbar sus efectos tóxicos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitación: melfalano, melfalano más prednisona [MP] , doxorrubicina, dexametasona, y Velcade (bortezomib) . Otros agentes adicionales utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple abarcan los- inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK cinasa. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de la combinación de un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Por otra parte, la resistencia de las células con mieloma múltiple frente a agentes tales como la dexametasona puede ser reversible al tener lugar un tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Es posible combinar los agentes con los compuestos de la presente en forma de una forma de dosis simple o continua, o es posible administrar los agentes simultáneamente o consecutivamente en forma de dosis separadas .
En algunas modalidades, se administra a un paciente un corticosteroide tal como dexametasona en combinación con por lo menos un inhibidor de JAK, administrándose la dexametasona intermitentemente en lugar de hacerlo de manera continua.
En algunas otras modalidades, es posible administrar a un paciente combinaciones de dos o más inhibidores de JAK de la invención junto con otros agentes terapéuticos antes de, durante, y/o después de un trasplante de médula ósea o de un trasplante de células vástago.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es acetonuro de fluocinolona (Retisert®) , o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon) .
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®) .
En algunas modalidades, 'el agente terapéutico adicional es un corticosteroide. En algunas modalidades, el corticosteroide es triamcinolona , dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional está seleccionado entre Dehydrex™ (Holles Labs) , Civamide (Opko) , hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia) , ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics) , ARG101 (T) (testosterona, Argentis) , AGR1012 (P) (Argentis) , ecabet sodio (Senju-lsta) , gefarnato (Santen) , ácido 15- (s)-hidroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE) , cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity) , minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals) , ciclosporina A (Nova22007, Novagali) , oxitetraciclina (Duramicina , MOLI1901, Lantibio) , CF101 (2S, 3S, 4R, 5R) -3 , 4-dihidroxi-5- [6- [ (3-iodofenil) metilamino] urin-9-il] -N-metil-oxolan-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma) , voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences) , ARG103 (Agentis) , RX-10045 (análogo sintético de resolvina, Resolvyx) , DYN15 (Dyanmis Therapeutics) , rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko) , TB4 (RegeneRx) , OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1^31 (Evolutec) , Lacritin (Senju) , rebamipida (Otsuka-Novartis) , OT-551 (Othera) , PAI-2 (University of Pennsylvania y Temple University) , pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis) , etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasódico (INS365, Inspire) , KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals) , deshidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®) , hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiangiogénico, agonista colinérgico, modulador del receptor de TRP-1, un bloqueador de los canales de calcio, un secretagogo de mucina, un estimulante de MUC1 , un inhibidor de la calcineurina, un corticoesteroide , un antagonista del receptor de P2Y2 , un agonista del receptor muscarínico, otro inhibidor de JAK, un inhibidor de Bcr-Abl
cinasa, un inhibidor de Flt-3, un inhibidor de RAF cinasa, y un inhibidor de FAK cinasa tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399, que se incorpora en la presente en su totalidad a título de referencia. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclina (por ejemplo, minociclina o doxiclina) .
En algunas modalidades, los agentes terapéuticos adicional son gotas oftálmicas demulcentes (también conocidas como "lágrimas artificiales"), que incluyen a título no limitativo: composiciones que contienen alcohol polivinílico, hidroxopropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo PEG400) , o carboximetilcelulosa . Las gotas artificiales pueden ayudar en el tratamiento del ojo seco por el hecho de compensar el humedecimiento reducido y la capacidad de lubricación de la película lacrimal. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es una droga mucolítica, tal como N-acetil-cisteína, que puede interactuar con las mucoproteínas y por lo tanto disminuir la viscosidad de la película lacrimal.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional incluye un agente antibiótico, antiviral, antifungal, anestésico, antiinflamatorio, lo que incluye antiinflamatorios esteroides y no esteroides, y los agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen los aminoglicósidos tales como amicacina, gentamicina, tobramcina, estreptomicina, netilmicina y canamicina; las fluorquinolonas tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina,- naftiridina ; sulfonamidas ; polimixina; cloranfenicol ; neomicina; paramomicina ; colistimetato ; bacitracina ; vancomicina ,- tetraciclinas ; rifampina y sus derivados ( "rifampinas" ) ; cicloserina ; beta-lactamas; cefalosporinas ; anfotericinas ; fluconazol; flucitosina; natamicina,- miconazol; quetoconazol ; corticosteroides ; diclofenac; flurbiprofeno ; ketorolac; suprofeno; cromolin; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o azalida antibiótica.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación
Cuando se los emplea como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la especialidad farmacéutica, y pueden administrarse a través de una variedad de vías, en función de si se desea un tratamiento local o sistémico y en función del área que debe tratarse. La administración puede ser tópica (lo que incluye transdérmica, epidérmica, oftálmica y sobre las membranas mucosas, lo que incluye la entrega intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, lo que incluye mediante nebulizador, intratraqueal o intranasal) , oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial , subcutánea, intraperitoneal , intramuscular, o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, la administración intratecal o intraventricular . La administración parenteral puede hacerse en forma de una dosis de un solo bolo, o puede efectuarse por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos , ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, eesprays, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, acuosos, en forma de polvo u oleosas, espesantes y similares.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen a título de ingrediente activo, el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (excipientes) . En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración tópica. Durante la preparación de la composición se la mezcla con un excipiente, se la diluye mediante un excipiente o se la encierra dentro de un vehículo tal en forma de por ejemplo, una cápsula, sachet, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluente, puede tratarse de un sólido, semisólido, o líquido, que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, pastillas, sachets, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en un medio sólido o líquido) , ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del ingrediente activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles envasados .
Durante la preparación de una formulación, es posible moler el ingrediente activo de manera de obtener partículas con el tamaño adecuado antes de su combinación con los otros ingredientes. Si el ingrediente activo es sustancialmente insoluble, es posible molerlo hasta obtener partículas con un tamaño inferior a la malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, es posible ajustar el tamaño de las partículas moliendo de manera de obtener una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo una malla de aproximadamente 40.
Los compuestos de la invención pueden ser molidos mediante técnicas de molienda conocidas tales como molienda en húmedo de manera no tener partículas de un tamaño adecuado para la formación de comprimidos para otros tipos de formulación. Es posible obtener formulaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención, mediante procesos conocidos en la especialidad, véase por ejemplo, la solicitud internacional N. ° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen: lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, gomas acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosas microcristalina , polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formaciones pueden adicionalmente incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes, emulsionantes y de suspensión; agentes de conservación tales como metil- y propilhidroxibenzoatos, agentes endulzantes, y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden ser formuladas de manera de proveer una liberación rápida, prolongada o retardada del ingrediente activo después de su administración al paciente, para lo cual se emplean procedimientos conocidos en la especialidad.
Las composiciones pueden formularse en forma de dosis unitarias, conteniendo cada dosis aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg (1 g) , más usualmente aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. La expresión "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada de manera de producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Una persona con la pericia habitual en la especialidad comprenderá que esto se materializará en forma de compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg, o aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg, del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Una persona con la pericia habitual en la especialidad comprenderá que con esto se materializan compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo. Una persona con la pericia habitual en la especialidad comprenderá que con esto se materializan compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1.000 mg, del ingrediente activo.
compuesto activo puede ser efectivo en un amp intervalo de dosis, y por lo general se lo administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, se da por entendido que la cantidad de compuestos realmente administrada será usualmente determinada por un médico, de conformidad con las circunstancias del caso, que incluyen la condición que debe tratarse, la vía de administración elegida, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad o severidad de los síntomas del paciente, y similares .
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico de manera de formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se haga referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas , típicamente el ingrediente activo está disperso uniformemente a través de la composición de manera tal que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales como comprimidos, pildoras y capsulas. Seguidamente se subdivide esta preformulación sólida en formas de dosis unitarias de tipo descrito en lo que precede y que contiene de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o pildoras de la presente invención pueden estar recubiertos o compuestos de manera de proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de una envoltura sobre aquél . Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica qué sirve para hacer frente a la desintegración en el estómago y para permitir que el componente interno pase intacto al interior del duodeno para que su liberación se retarde. Puede utilizarse una variedad de materiales para las capas o recubrimientos entéricos, y los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en la cual los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración oral o mediante inyecciones, incluyen soluciones acuosas, adecuadamente en forma de jarabes saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de nuez de coco, o aceite de maní, así como también elixires y vehículos farmacéuticos adecuados.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los que se describieron en lo que precede. En algunas modalidades, las composiciones se administran por vía oral o respiratorio nasal para lograr un efecto local o sistémico. Es posible nebulizar las composiciones enlatadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser aspiradas directamente desde el dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador puede estar fijado en una tienda provista de máscara facial, o en una máquina de respirar de presión positiva intermitente. Las composiciones en forma de solución, suspensión o polvo, pueden administrarse oralmente o nasalmente desde dispositivos que entreguen la formulación de una manera adecuada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas modalidades, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrófobos seleccionados entre por ejemplo parafina líquida, polioxietilenalquiléter , propilenglicol , vaselina blanca, y similares. Las composiciones portadores de cremas pueden estar basadas en agua o estar en combinación con glicerol y uno o más . componentes adicionales, por ejemplo monoestearato de glicerina, PEG-monoestearato de glicerina y alcohol cetilestearílico . Los geles pueden formularse mediante la uso de alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas contienen por lo menos aproximadamente 0,1, por lo menos aproximadamente 0,25, por lo menos aproximadamente 0,5, por lo menos aproximadamente 1, por lo menos aproximadamente 2 , o por lo menos aproximadamente 5 % en peso, del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden ser adecuadamente envasadas en tubos o pomos de por ejemplo 100 g que están opcionalmente asociados con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, soriasis u otra condición de la piel .
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará en función de qué es lo que se administra, la finalidad de la administración tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la modalidad de la administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya adolezca de una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición patológica sometida a tratamiento así como del criterio del médico clínico a cargo, en función de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas anteriormente descritas. Estas composiciones pueden estar esterilizadas mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Es posible envasar soluciones acuosas para su uso tal cual, o es posible liofilizarlas , combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. Típicamente, el pH de las preparaciones del compuesto estará entre 3 y 11, con mayor preferencia, entre 5 y 9, y con mayor preferencia, entre 7 y 8. Debe entenderse que la uso de determinados excipientes, vehículos, o estabilizadores anteriormente mencionados, resultará en la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de conformidad con, por ejemplo, el uso particular para el cual se efectúa el tratamiento, la manera de administrar el compuesto, la salud y condición del paciente, y el criterio del médico que efectúa la prescripción. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar en base a una cantidad de factores que incluye la dosis, las características químicas (por ejemplo, la naturaleza hidrófoba) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proveerse en una solución fisiológica acuosa tampón que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% peso/volumen del compuesto para la administración parenteral . Algunos intervalos típicos para la dosis son de aproximadamente 1 g/kg a aproximadamente 1 g/kg del peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y amplitud de desarrollo de la enfermedad o trastorno, la condición general de salud del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de las curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo con modelos in vitro o en animales.
Las composiciones de la invención pueden además incluir uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un compuesto quimioterapéutico, un esteroide, un compuesto antiinflamatorio, o un inmunosupresor, de los cuales se han enumerado ejemplos en la presente.
En algunas modalidades, el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en forma de una composición oftálmica. Por lo tanto, en algunas modalidades, los métodos comprenden la administración del compuesto, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo oftálmicamente aceptable. En algunas modalidades, la composición oftálmica consiste en una composición líquida, una composición semisólida, un inserto, una película, micropartículas o nanopartículas .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición semisólida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. Las composiciones tópicas incluyen a título no limitativo, composiciones líquidas y semisólidas. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. En algunas modalidades, la composición tópica comprende una solución acuosa, una suspensión acuosa, un ungüento o un gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica se aplica tópicamente a la parte frontal del ojo, bajo el párpado superior, sobre el párpado inferior y en el fondo de bolsa. En algunas modalidades, la composición oftálmica está esterilizada. La esterilización puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas tales como filtración esterilizante de la solución o mediante calentamientote la solución en la ampolla lista para utilizar. Las composiciones oftálmicas de la invención pueden además contener excipientes farmacéuticos adecuados para la preparación de formulaciones oftálmicas. Los ejemplos de tales excipientes incluyen agentes de conservación, agentes tampón, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para la regulación de la presión osmótica.
Tal como se la utiliza en la presente, la expresión "vehículo oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier material que puede contener y liberar el compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y que sea compatible con el ojo. En algunas modalidades, el vehículo oftálmicamente aceptable es agua o una solución o suspensión acuosas, y también incluye aceites tales como aquellos utilizados para preparar ungüentos y matrices de polímero tal como se utilizan en insertos oculares. En algunas modalidades, la composición puede ser una suspensión acusa que comprende el compuesto, o una de sus sales farmacéu icamente aceptables. Las composiciones oftálmicas líquidas, que incluyen tanto ungüentos como suspensiones, pueden tener una viscosidad adecuada para la vía de administración seleccionada. En algunas modalidades, la composición oftálmica tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoise.
En algunas modalidades, las composiciones oftálmicas pueden además comprender uno o más tensioactivos , tampones, antioxidantes, ajustadores de la tonicidad, agentes de conservación (por ejemplo, EDTA, BAK (cloruro de benzalconio) , clorito de sodio, perborato de sodio, espesantes policuaternio-1 o modificadores de la viscosidad (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol , glicol 400, propilenglicolhidroximetilcelulosa, hidroxipropilguar, ácido hialurónico, e hidroxipropilcelulosa y similares. Los aditivos en la formulación pueden incluir a título no limitativo cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, ácido sórbico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, aceite de ricino y perborato de sodio.
Las composiciones oftálmicas acuosas (soluciones o suspensiones) por lo general no contienen constituyentes fisiológica u oftálmicamente pe judiciales. En algunas modalidades, en la composición se utiliza agua purificada o desionizada. Es posible adaptar el pH mediante cualesquiera ácidos, bases o tampones ajustadores de pH fisiológica y oftálmicamente aceptables, dentro del intervalo de aproximadamente 5,0 a 8,5. Los ejemplos oftálmicamente aceptables de ácidos incluyen ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico, y similares, y los ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trimetamina, trishidroximetilamino-metano, y similares. Las sales y tampones incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y bases anteriormente mencionados
En algunas modalidades, los métodos implican formar o suministrar una deposición del agente terapéutico en contacto con la superficie externa del ojo. Una deposición se refiere a una fuente de agente terapéutico que no es removida rápidamente por las lágrimas ni por otro mecanismo limpiador del ojo. Esto permite que haya elevadas concentraciones continuas, sostenidas, de agente terapéutico presentes en el fluido sobre la superficie externa, por medio de una sola aplicación. Si bien no deseamos quedar comprometido con ninguna teoría, creemos que la absorción y penetración pueden depender tanto de la concentración de la droga disuelta como de la duración del contacto del tejido externo con el fluido que contiene la droga. A medida que se elimina la droga gracias a la limpieza por el fluido ocular y/o por la absorción en el tejido del ojo, se provee más droga, por ejemplo disuelta, en el fluido reabastecido procedente de la deposición. Por lo tanto, el uso de una deposición puede facilitar sustancialmente la carga del tejido ocular para agentes terapéuticos más insolubles. En algunas modalidades, la deposición puede permanecer hasta ocho horas o más. En algunas modalidades, la deposición oftálmica incluye, pero no se limita a, suspensiones poliméricas acuosas, ungüentos, e insertos sólidos.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un ungüento o por gel . En alguna modalidad, la composición oftálmica es un vehículo de entrega basado en aceite. En algunas modalidades, la composición comprende una base de petróleo o de lanolina al cual se añade el ingrediente activo, usualmente en una cantidad de 0,1 a 2%, y excipientes. Las bases comunes pueden incluir a título no limitativo: aceite mineral, petrolato y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, se aplica el ungüento como una cinta sobre el parpado inferior.
En alguna modalidad, la composición oftálmica es un inserto oftálmico. En algunas modalidades, el inserto oftálmico es un inserto biológicamente inerte, blando, bioerosionable, viscoelástico, estable frente a la esterilización después de su exposición a agentes terapéuticos, resistente a infecciones debidas a bacterias propagadas por el aire, bioerosionable, biocompatible y/o viscoelástico. En algunas modalidades, el inserto comprende una matriz oftálmicamente aceptable, por ejemplo una matriz de polímero. Típicamente, la matriz es un polímero y el agente terapéutico se halla generalmente disperso en el mismo o ligado a la matriz del polímero. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede liberarse lentamente desde la matriz mediante disolución o hidrólisis del enlace covalente. En algunas modalidades, el polímero es bioerosionable (soluble) y la velocidad de disolución del mismo puede controlar la liberación del agente terapéutico disperso en el mismo. En otra forma, la matriz de polímero es un polímero biodegradable que se desintegra tal como mediante hidrólisis de manera de así liberar el agente terapéutico ligado al mismo o disperso en el mismo. En otras modalidades, la matriz y el agente terapéutico pueden estar rodeados por un recubrimiento polimérico adicional a efectos de mejor aún controlar la liberación. En algunas modalidades, comprende un polímero biodegradable tal como policaprolactona (PCL) , un copolímero etileno/acetato de vinilo (EVA) , polialquilcianoacrilato, poliuretano, un nylon, o poli (dl-láctido-co-glicólido) (PLGA) , o un copolímero de los mismos. En algunas modalidades, el agente terapéutico está disperso en el material de la matriz o está disperso en la composición monomérica utilizada para preparar el material de la matriz antes de la polimerización. En algunas modalidades, la cantidad de agente terapéutico es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50%, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 20%. En otra modalidad, se utiliza la matriz de polímero, biodegradable o bioerosionable , de manera de que el inserto consumido no haya de ser removido. A medida que el polímero biodegradable o bioerosionable se degrada o dispersa, se libera el agente terapéutico.
En otras modalidades, el inserto oftálmico comprende un polímero, lo que incluye a título no limitante, los descritos en agh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systeras" , Asian J. Pharm. , pages 12-17 (Jan. 2008) , que se incorpora en la presente en su totalidad a título de referencia. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero seleccionado entre polivinilpirrolidona (PVP) , un polímero o copolímero de acrilato o metacrilato (por ejemplo, la familia de polímeros Eudragit® de Rohm o Degussa) , hidroximetilcelulosa , ácido poliacrílico, dendrímeros poli (amidoamina) , poli (dimetilsiloxano) , óxido de polietileno, poli (láctido-co-glicólido) , poli (2-hidroxietilmetacrilato) , poli (alcohol vinílico) , o poli (propilenfumarato) . En algunas modalidades, el inserto comprende Gelfoam® R. En algunas modalidades, el inserto es ácido poliacrílico de conjugado de cisteína de 450 kDa.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una película oftálmica. Los polímeros adecuados para tales películas incluyen a título no limitativo, los descritos en Wagh, et al. (ibid) . En algunas modalidades, la película es un lente de contacto blando, tales como los fabricados con copolímeros de N, -dietilacrilamida y ácido metacrílico reticulado con etilenglicol dimetacrilato .
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende microesferas o nanopartículas . En alguna modalidad, las microesferas comprenden gelatina. En algunas modalidades, las microesferas se inyectan en el segmento posterior del ojo en el espacio coroidal, en la esclerótica, por vía intravítrea o subretinal. En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden un polímero que incluye, pero no a título de limitación, los descritos en Wagh, et al. (ibid) , que se incorpora en la presente en su totalidad a título de referencia. En algunas modalidades, el polímero es quitosano, un ácido policarboxílico tal como ácido poliacrílico , partículas de albúmina, ésteres de ácido hialurónico, ácido poliitacónico, poli (butil ) cianoacrilato, policaprolactona , poli (isobutil) caprolactona, poli (ácido láctico-ácido coglicólico) , o poli (ácido láctico) . En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden partículas lipídicas sólidas.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende una resina intercambiadora de iones. En algunas modalidades, la resina intercambiadora de iones es una zeolita inorgánica o una resina orgánica sintética. En algunas modalidades, la resina intercambiadora de iones incluye, pero no se limita a, las descritas en Wagh, et al. (ibid), incorporada en la presente en su totalidad a título de referencia. En algunas modalidades, la resina intercambiadora de iones es un ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una suspensión polimérica acuosa. En algunas modalidades, el agente terapéutico o un agente de suspensión polimérico está suspendido en un medio acuoso. En algunas modalidades, las suspensiones poliméricas acuosas pueden estar formuladas de manera tal que retienen la misma viscosidad, o una viscosidad sustancialmente idéntica, en el ojo que la que tenían antes de su administración al ojo. En algunas modalidades, pueden estar formuladas de manera tal que exista una mayor gelación al entrar en contacto con el fluido lacrimal .
Compuestos etiquetados y métodos de ensayos
Otro aspecto de la presente invención es el que se refiere a compuestos etiquetados de la invención (radioetiquetados , etiquetados por fluorescencia, etc.) que son útiles no solamente en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la JAK en muestras de tejidos, y para identificar ligandos de JAK mediante ligazón de inhibición de un compuesto etiquetado. Por lo tanto, la presente invención incluye ensayos de JAK que contienen tales compuestos etiquetados .
La presente invención comprende además compuestos isotópicamente etiquetados de la invención. Un compuesto "isotópicamente etiquetado" o "radioetiquetado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos han sido reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico diferente de la masa atómica o número atómico típicamente encontrados en la naturaleza (es decir, de presentación natural) . Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 3H (también se describe como T para tritio) , "c , 13C, 14C, 13N, 15N, 150, "o , 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I . El radionúclido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radioetiquetado . Por ejemplo, para los ensayos de etiquetado y competición in vitro de JA , por lo general son muy útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S. Para las aplicaciones de formación de imágenes por radio, el UC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br son por lo general sumamente útiles.
Debe entenderse que un compuesto "radioetiquetado" o "compuesto etiquetado" es un compuesto en el que se ha incorporado por lo menos un radionúclido. En algunas modalidades el radionúclido se selecciona del grupo consistente en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br . En algunas modalidades, el compuesto incorpora 1, 2 ó 3 iones deuterio.
La presente invención puede además incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos de la invención. Los métodos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la especialidad, y una persona con la pericia habitual en la especialidad reconocerá fácilmente los métodos aplicables para los
compuestos de la invención.
Puede utilizarse un compuesto etiquetado de la invención en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, es posible evaluar un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) que está etiquetado, a efectos de establecer su capacidad de ligarse a una JAK mediante la supervisión de la variación de su concentración cuando ha sido puesto en contacto con la JAK, por intermedio del rastreo o seguimiento del etiquetado. Por ejemplo, es posible evaluar un compuesto de ensayo (etiquetado) para establecer su capacidad de reducir la ligazón de otro compuesto del cual se sabe que se liga a una JAK (es decir, un compuesto estándar) . Por lo tanto, la capacidad de un compuesto de ensayo de competir con el compuesto estándar para ligarse a la JAK directamente, está correlacionada directamente con su afinidad de ligazón. A la inversa, en algunos otros ensayos de selección, el compuesto estándar está etiquetado y los compuestos de ensayo están sin etiquetar. Por lo tanto, se supervisa la concentración del compuesto estándar etiquetado a efectos de evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de ensayo, y, por lo tanto, se establece la afinidad de ligazón relativa del compuesto de ensayo.
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la JAK tales como el cáncer, que incluyen uno o más contenedores que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Si se desea, tales kits pueden además incluir uno o más componentes de kit farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente evidente para las personas con pericia en la especialidad. En el kit pueden haberse incluido también insertos, en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, directivas para la administración, y/o directivas para mezclar los componentes.
EJEMPLOS
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de modo alguno. Los especialistas en el arte reconocerán con facilidad una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para obtener esencialmente los mismos resultados. Se halló que los compuestos de los ejemplos son inhibidores de JAK de acuerdo con al menos un ensayo descrito en la presente. En puntos a lo largo de los ejemplos, se indicó la estereoquímica del anillo ciclobutilo, tal como se entiende actualmente después de experimentos nOe de intermediarios Boc-protegidos de piperazina (por ejemplo, productos del Ejemplo la, Etapa 8) .
Ejemplo la. 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) metil] -5-fluorobenzonitrilo
Etapa 1. [2-bromo-l- (bromometil) etoxi] (t butil) difenilsilano
A una solución de 1 , 3-dibromo-2-propanol (20,00 g, 91,79 mmol) en cloruro de metileno (DCM) (100 mL) enfriado hasta O °C se añadió lH-imidazol (6,56 g, 96,4 mmol) seguido de ter-butilclorodifenilsilano (25,1 raL, 96,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,12 g, 9,18 mmol) . La reacción se agitó con calentamiento hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo nuevamente una vez con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash (eluyendo con un gradiente del 0-15% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado (42 g, 100%) . XH R N (300 Hz, CDCI3) : d 7,72-7,66 (m, 4H) , 7,51-7,37 (m, 6H) , 4,00-3,91 (m, 1H) , 3,49-3,45 (m, 4H) , 1,09 (s, 9H) .
Etapa 2. ter-butil { [3- (metilsulfinil) -3- (metiltio) ciclobutil] oxi Jdifenilsilano
A una solución de (metilsulfinil) (metiltio) metano (27,70 g, 223,0 mmol) en tetrahidrofurano (90 mL) a -10 °C se añadió gota a gota una solución de 2,5 M n-butil-litio en hexano (89,2 mL, 223 mmol). La mezcla se agitó a -10 °C durante 2 horas. Luego se enfrió hasta -78 °C y se transfirió por medio de una cánula lentamente a una solución de [2-bromo-l-(bromometil) etoxi] (ter-butil ) difenilsilano (42 g, 93 mmol , de la Etapa 1) en tetrahidrofurano (70 mL, 900 mmol) mantenida a -78 °C. La mezcla se agitó con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 2 noches . Se añadió agua y luego el producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash (eluyendo con un gradiente del 0-100% de acetato de etilo/hexanos) dio el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros (34,1 g, 88%). 1H RMN (300 MHz , CDCl3) , diastereoisómeros: d 7,74-7,58 (m, 8H) , 7,48-7,31 (m, 10H) , 4,52 (tt, 1H) , 4,42 (tt, 1H) , 3,05-1,99 (m, 8H) , 2,47 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) , 1,02 (s, 9H) .
Etapa 3. 3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxijciclobutanona
Una solución de ter-butil { [3- (metilsulfinil ) -3-(metiltio) ciclobutil] oxi }difenilsilano (17,05 g, 40,7 mmol, de la Etapa 2) en éter (350 mL) enfriado hasta 0 °C se trató con una solución de ácido perclórico 6 M en agua (10 mL) que se prediluyó con agua (7 mL) . El baño de retiró y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en buffer pH 7 y el producto se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La reacción se realizó nuevamente en la misma escala y los dos lotes se combinaron para purificación. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-5% de acetato de etilo/hexanos dio el producto deseado (15,7 g, 59%). ?? RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,75-7,62 (m, 4H) , 7,49-7,33 (m, 6H) , 4,59 (tt, 1H) , 3,22-3,03 (m, 4H) , 1,07 (s, 9H) .
Etapa 4. (3-{[ter-butil (difenil ) silil] oxi Jciclobutiliden) acetonitrilo
A una solución de ter-butóxido de potasio 1,0 M en tetrahidrofurano (46,0 mL, 46,0 mmol) a 0 °C se añadió dietilcianometilfosfonato (7,8 mL, 48 mmol). El baño de retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se reenfrió hasta 0 °C y se añadió una solución de 3-{ [ter-butil (difenil ) silil] oxi }ciclobutanona (15,7 g, 48,4 mmol, de la Etapa 3) en tetrahidrofurano (80 mL) . Durante el curso de la adición, se añadió más tetrahidrofurano (50 mL) en el recipiente receptor para facilitar la agitación. Después de la adición completa de la cetona, se retiró el baño y la reacción alcanzó la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo un total de tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-10% de acetato de etilo en hexanos dio el producto (16,1 g, 96%). ?? RM (300 Hz, CDC13) : d 7,74-7,58 (m, 4H) , 7,49-7,34 (m, 6H) , 5,13 (dddd, 1H) , 4,34 (tt, 1H) , 3,16-2,90 (m, 4H) , 1,05 (s, 9H) .
Etapa 5. cis y trans {3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxi}- 1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
A una solución de (3-{ [ter-butil (difenil ) silil] oxi } ciclobutiliden) acetonitrilo (16,1 g, 35,2 mmol, de la Etapa 4) y 4- ( lH-pirazol-4-il ) -7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (11,1 g, 35,2 mmol) (preparada como en el documento WO 2007/070514 Ejemplo 65, Etapa 2) en acetonitrilo (100 mL) se añadió 1,8-
diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (5,3 mL, 35 mmol) . La reacción se agitó durante tres noches. El acetonitrilo se eliminó al vacío. La cromatografía flash, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexanos hasta que el producto comenzó a eluirse, luego se usaron 40 a 66% de acetato de etilo en hexanos para eluir el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros (17,4 g, 75%). XH RMN (300 MHz , CDC13) , diastereoisómeros (M = mayor, min = menor): d 8,86 (s, 1H M) , 8,81 (s, 1H min), 8,37 (s 1H, M) , 8,30 (s, 1H M) , 8,26 (s, 1H min), 8,25 (s, 1H min), 7,67-7,35 (ra, 11H M & 11H min), 6,81
(d, 1H M) , 6,73 (d, 1H min), 5,68 (s, 2H M) , 5,66 (s, 2H min), 4,45 (tt, 1H min), 4,33 (tt, 1H M) , 3,59-3,50 (m, 2H M & 2H min), 3,23 (s, 2H min), 3,11-3,00 (m, 2H min), 2,90 (s, 2H M) , 2,88-2,80 (m, 4H M) , 2,64-2,54 (m, 2H min), 1,08 (s, 9H min), 1,03 (s, 9H M) , 0,97-0,88 (m, 2H M & 2H min), -0,06
(s, 9H M) , -0,07 (s, 9H min) ; LCMS (M+H)+: 663,3.
Etapa 6. cis y trans {3-hidroxi-l- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
A {3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxi } -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (8,7 g, 13,1 mmol, como una mezcla de diastereoisómeros de la Etapa 5) en etanol (355 mL) se añadió hidróxido de sodio 5,0 M en agua (90 mL, 450 mmol) . La reacción se agitó durante 5 horas. Se añadió agua adicional y luego el etanol se eliminó usando evaporación rotativa. La mezcla luego se dividió en acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo un total de tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El residuo se azeotropó con benceno. Esta reacción se realizó nuevamente en la misma escala y el producto crudo de ambas corridas se combinó para purificación. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el producto en forma de una espuma blanquecina (9,3 g, 83%). XK RMN (300 MHz, CDCl3) , diastereoisómeros (M=mayor, min=menor) : d 8,84 (s, 1H & 1H min) , 8,41 (s, lH'min), 8,39 (s, 1H M) , 8,31 (s, 1H min), 8,30 (s, 1H M) , 7,40 (d, 1H M & 1H min), 6,80 (d, 1H M & 1H min), 5,67 (s, 2H M & 2H min), 4,60-4,44 (m, 1H M & 1H min), 3,59-3,46 (m, 2H M & 2H min), 3,25 (s, 2H min), 3,25-3,16 (m, 2H min), 3,08 (s, 2H M) , 3,10-3,00 (m, 2H M) , 2,84-2,73 (m, 2H M) , 2,64-2,51 (m, 2H min), 0,97-0,87 (m, 2H M & 2H min), -0,06 (s, 9H M & 9H min) ; LCMS (M+H)+: 425,0.
Etapa 7. {3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pírrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo
A una solución de { 3-hidroxi-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (9,3 g, 22 mmol, como una mezcla de diastereoisómeros de la Etapa 6) en cloruro de metileno (300 mL) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (10,0 g, 24 mmol) . Después de un tiempo de reacción de 2 horas, la mezcla se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se lavaron con más NaOH 1 N, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el producto en forma de una espuma amarilla. El rendimiento teórico se asumió para usar en la Etapa 8. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8,85 (S, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 4,11-4,00 (m, 2H) , 3,74-3,61 (m, 2H) , 3,59-3,50 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 0,96-0,88 (m,, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; LCMS (M+H)†: 423,0.
Etapa 8. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil piperazin-l-carboxilato de ter-butilo; y 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil piperazin-l-carboxilato de ter-butilo
Cianoborhidruro de sodio (0,693 g, 11,0 mmol) y dicloruro de zinc (0,752 g, 5,51 mmol) se precombinaron en metanol y se agitaron durante 2 horas tal como se describe en J. Org. Chem. 1985, 50, p . 1927-1932. { 3-Oxo-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (4,66 g, 11,0 mmol, de la Etapa 7) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (4,11 g, 22,0 mmol) se disolvieron en metanol (200 mL) , luego se añadió la solución premezclada de cianoborhidruro de sodio y
dicloruro de zinc. La reacción se dejó bajo agitación durante 4 noches. El metanol se eliminó al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatogra ía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el producto como una mezcla de diastereoisómeros . HPLC quiral (Chiralcel OJ-H, 20 x 250 mm, 5 u empaquetamiento, 30% de EtOH/70% de hexanos con una tasa de flujo de 12 mL/min, con una carga de aproximadamente 31 mg/inyección) se usó para separar los diastereoisómeros cis y trans . Pico 1, cis: (tiempo de retención 9,80 min) : 1,48 g, 23%; y Pico 2, trans: (tiempo de retención 13,54 min): 1,58 g, 24%.
XH RMN pico 1 (300 MHz, CD3OD) : d 8,70 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,35 (s, lh) , 7,58 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5,65 (s, 2H) , 3,60-3,52 (m, 2H) , 3,46-3,38 (m, 4H) , 2,92 (tt, 1H) , 2,83-2,72 )m, 2H) , 2,72-2,60 (m, 2H) , 2,40-2,29 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 0,90-0,82 (m, 2H) , -0,10 (s, 9H) ; LCMS (M+H) + : 593,4.
H RMN pico 2 (400 MHz, d6-dmso) : d 8,72 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 5,67 (s, 2H) , 3,62-3,53 (m, 2H) , 3,50-3,40 (m, 4H) , 3,32 (dd, 2H) , 3,11-3,01 (m, 2H) , 2,89 (tt, 1H) , 2,53-2,42 (m, 2H) , 2,40-2,31 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 0,92-0,82 (m, 2H) , -0,09 (s, 9H) ;
LCMS (M+H)+: 593,4.
Etapa 9. {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] etil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
A una solución de 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1,48 g, 2,50 mmol, Pico 1 de la Etapa 8) en 1,4-dioxano (90 mL) se añadió HCl 4,0 M en agua (20 mL, 60 mmol) y se agitó durante dos noches. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado, -suficiente cantidad para volverse básica. El dioxano se eliminó al vacío. El producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto se usó sin ulterior purificación (1,18 g, 96%). LCMS (M+H)+: 493,1.
Etapa 10. 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -5-fluorobenzonitrilo
{cis-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,080 g, 0,16 mmol, de la Etapa 9) y 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (0,046 g, 0,23 mmol, Matrix Scientific) se combinaron en cloruro de metileno (3 mL) y después de 10 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,138 g, 0,649 mmol) . La reacción se continuó durante la noche. NaOH 1 N se añadió en la mezcla y luego el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se disolvió luego en N, N-dimetilformamida (2 mL) y se añadió cianuro de zinc (0,114 g, 0,974 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos. Tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,04 g, 0,03 mmol) se añadió, el recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 30 minutos. La mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo un total de tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se agitó en una mezcla 1:1 de TFA:DCM (4 mL) durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se agitó con 0,3 mL de etilendiamina en metanol (4 mL) durante la noche. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto deseado en forma de la base libre (0,01 g, 10%). XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 8,66 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,13-2,99 (m, 1H) , 2,88-2,77 (m, 2H) , 2,77-2,66 (m, 2H) , 2,65-2,40 (br, 8H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -111,45 (dd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 496,3.
Ejemplo Ib. 3- [ (4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) metil] -5-fluorobenzonitrilo
Etapa 1. (trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
A una solución de 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1,58 g, 2,66 mmol, Pico 2 del Ejemplo la, Etapa 8) en
1,4-dioxano (100 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en agua (20 mL) y se agitó durante la noche durante dos noches. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado en cantidad suficiente para neutralizar y volverse básica. El dioxano luego se eliminó de la mezcla al vacío. El producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto se usó sin ulterior purificación (1,3 g, 100%). LCMS (M+H)+: 493,1.
Etapa 2. 3- [ (4- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H- pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -5-fluorobenzonitrilo
{trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) - lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,047 g, 0,095 mmol, de la Etapa 1) y 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (0,027 g, 0,13
mmol , Matrix Scientific) se agitaron en cloruro de metileno (1 mL) durante 10 minutos, luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,0809 g, 0,382 mmol). La reacción se continuó durante la noche. NaOH 1 N se añadió y luego el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL) , cianuro de zinc (0,12 g, 1,0 mmol) se añadió, luego la mezcla se desgasificó pasando una corriente de nitrógeno a través durante 10 minutos.
Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,040 g, 0,035 mmol) se añadió. El recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas durante 30 minutos a 120 °C. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. El producto se extrajo con un total de tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de ácido trifluoroacético (TFA) :DCM (4 mL) durante 2 horas y los solventes se eliminaron al vacío. El residuo luego se agitó con 0,3 mL de etilendiamina en 4 mL de metanol durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH0H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 10%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8,72 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,50-7,42 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 3,61 (s, 2H) , 3,32 (s, 2H) , 3,11-3,01 (m, 2H) , 2,94 (tt, 1H) , 2,63-2,36 (m, 10H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -111,43 (dd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 496,3.
Ejemplo 2a. 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il)metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo
A una solución de {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, del Ejemplo la, Etapa 9) y 6- (dimetilamino) -2-fluoro-3-formilbenzonitrilo (0,018 g, 0,091 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,052 g, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en NaOH 1 N, salmuera y D'CM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otras dos
porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas. El solvente luego se eliminó al vacío y el residuo se agitó en una solución de metanol (1,5 mL) con 0,3 raL de etilendiamina . El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,015 g, 40%). XK RMN (400 MHz , CDCl3) : d 9,50 (s, 1H) , 8,81
(s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,32 (t,
1H) , 6,77 (dd, 1H) , 6,57 (d, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,12 (s, 2H) .
3,08 (s, 6H) , 2,87 (tt, 1H) , 2,82-2,74 (m, 2H) , 2,72-2,64 (m,
2H) , 2,60-2,20 (br m, 8H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -112,00 (d, 1F) ; LCMS (M+H)+: 539,3.
Ejemplo 2b. 3- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo
Siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 2a, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) como material de partida para obtener el producto en forma de la base libre, en el mismo rendimiento (0,015 g, 46%). ? RMN (400 MHz , CDC13) : d 10,22 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 7,35 (t, 1H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,10 (s, 6H) , 3,04-2,96 (m, 2H) , 2,95-2,86 (m, 1H) , 2,80-1,60 (br m, 10H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : -112,08 (d, 1F) ; d LCMS (M+H)+: 539,0.
Ejemplo 3a. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [4-fluoro-2-( trifluorometil) fenil] iperazin-l-carboxamida 2,4 x sal de ( trifluoroacetato)
{cis-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2
(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,027 g, 0,055 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL) y se añadieron trietilamina (23 pL, 0,16 mmol) seguido de 4-fluoro-l-isocianato-2-(trifluorometil ) benceno (10 mg, 0,06 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se agitó con TFA/DCM 1:1 durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con exceso de etilendiamina en MeOH hasta que la desprotección estuviera completa. HPLC-MS (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA) se usó para purificar el producto. El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de 2,4 x sal de TFA (10 mg, 22%). XK RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,33 (br s, 1H) , 8,86 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,55 (dd, 1H) , 7,47 (dd, 1H) , 7,11 (dd, 1H) , 5,24-2,78 (m, 15H) ; 19F RMN (282 MHz, dg-dmso) : d -59,88 (s, 3F) , -74,61 (s, 7,2F), -114,58 (dd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 568,3.
Ejemplo 3b. 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [4-fluoro-2-( trifluorometil) fenil] piperazin-l-carboxamida 2,3 x sal de ( trifluoroacetato)
{trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-"*
(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,015 g, 0,030 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) y se añadieron trietilamina (13 µ??, 0,091 mmol) seguido de 4-fluoro-l-isocianato-2- (trifluorometil) benceno (7 mg, 0,03 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 DCM:TFA durante 1 hora, luego con exceso de etilendiamina en metanol HPLC- S (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA) se usó para purificar el producto. El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de 2,3 x sal de trifluoroacetato (7 mg, 28%). -"? MN
(300 MHz, d6-dmso) : d 12,31 (br s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,58-7,50 (m, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 5,57-2,73 (m, 15H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -59,91 (s, 3F) , -74,58 (s, 6,9F), -114,62 (dd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 568,2.
Ej em lo 4a. {cis-3- (4-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una mezcla de ( 2S) -2-metilpirrolidina (0,0142 mL, 0,142 mmol) en cloruro de metileno (0,13 mL) y tetrahidrofurano (0,38 mL) se añadió trietilamina (0,099 mL, 0,710 mmol) seguido de fosfeno 1,89 M en tolueno (0,113 mL, 0,213 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, seguido de evaporación y alto vacío para eliminar el exceso de reactivos. Trietilamina (0,040 mL, 0,28 mmol) se añadió otra vez seguido de acetonitrilo (0,4 mL) y tetrahidrofurano (0,38 mL) . A esta solución se añadió { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,035 g, 0,071 mmol, del Ejemplo la, Etapa 9) y la reacción se agitó durante la noche. El solvente luego se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA : DCM durante 2 horas, luego se evaporó y se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol (1,5 mL) hasta la desprotección completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%). XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,89-3,78 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 3,36-2,99 (m, 6H) , 2,92 (tt, 1H) , 2,71-2,53 (m, 4H) , 2,42-2,19 (m, 4H) , 2,06-1,95 (m, 1H) , 1,86-1,71 (m, 1H) , 1,69-1,48 (m, 1H) , 1,43-1,26 (m, 1H) , 1,06 (d, 3H) ; LCMS (M+H)+: 474,0.
Ejemplo 4b. {trans-3- (4-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una mezcla de ( 2S) -2-metilpirrolidina (0,0122 mL, 0,122 mmol) en cloruro de metileno (0,11 mL) y tetrahidrofurano (0,32 mL) se añadió trietilamina (0,0849 mL, 0,609 mmol) seguido de fosfeno 1,89 M en tolueno (0,0966 mL, 0,183 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, seguido de evaporación y alto vacío para eliminar el exceso de reactivos. Trietilamina (0,0339 mL, 0,244 mmol) se añadió otra vez seguido de acetonitrilo (0,3 mL) y tetrahidrofurano (0,32 mL) . A esta solución se añadió { trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
(0,030 g, 0,061 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) y la reacción se agitó durante la noche. El solvente luego se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA : DCM durante 2 horas, luego se evaporó y se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol (1,5 mL) hasta la desprotección completa. El producto se purificó por HPLC- S preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%) . ?? RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,91-3,76 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,30-3,18 (m, 4H) , 3,15-3,05 (m, 2H) , 3,04-2,94 (m, 2H) , 2,78 (tt, 1H) , 2,41-2,18 (m, 6H) , 2,06-1,94 (m, 1H) , 1,83-1,70 (m, 1H) , 1,67-1,49 (m, 1H) , 1,42-1,26 (m, 1H) , 1,06 (d, 3H) ; LCMS (M+H)+: 474,2.
Ejemplo 5. {trans-3- (4-{ [ (2S) -2-etilpirrolidin-l-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Fosgeno 1,89 en tolueno (0,0966 mL, 0,183 mmol) se añadió a una solución de trietilamina (0,0849 mL, 0,609 mmol) en cloruro de metileno (0,11 mL) y tetrahidrofurano (0,32 mL) . Una solución de clorhidrato de (2S) -2-etilpirrolidina (0,0165 g, 0., 122 mmol, preparada tal como se describe en Chemistry — An European Journal, 12(28), 7398-7410; 2006 y WO 2005/103020) en cloruro de metileno (0,7 mL) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. {trans-3-Piperazin-l-il-1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se añadió en una solución de acetonitrilo (0,5 mL) . La reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego se evaporó y se agitó con 0,2
mL de etilendiamina en metanol (1,5 mL) hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%).
Hí R N (300 MHz , d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,86-3,75 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,32-3,18 (m, 4H) , 3,15-2,94 (m, 4H) , 2,78 (tt, 1H) , 2,41-2,18 (m, 6H) , 2,03-1,90 (m, 1H) , 1,83-1,72 (m, 1H) , 1,67-1,49 (m, 2H) , 1,46-1,31 (m, 1H) , 1,30-1,15 (m, 1H) , 0,77 (t, 3H) ; LCMS ( +H)+: 488,3.
Ejemplo 6a. {cis-3-{4- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una mezcla de ácido 3-fluoro-2- (trifluorometil) isonicotínico (0,270 g, 1,29 mmol, Oakwood) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0,636 g, 1,44 mmol, Advanced ChemTech) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se añadió Trietilamina (0,417 mL, 2,99 mmol) y esto se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonit ilo (0,590 g, 1,20 mmol, del Ejemplo la, Etapa 9) en una solución de N, -dimetilformamida . La reacción se agitó durante la noche. Más trietilamina (1,2 mL, 8 mmol), ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotínico (0,270 g, 1,29 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0,636 g, 1,44 mmol) se combinaron en N, -dimetilformamida (5 mL, 60 mmol) al costado y la mezcla de reacción incompleta se añadió. Después de agitar durante algunas horas, la mezcla de reacción ahora completa se dividió en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo un total de tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA en DCM (40 mL) durante 3 horas, luego los solventes se eliminaron al vacío. La desprotección se completó por agitación con exceso de etilendiamina (2,4 mL totales añadidos en porciones) en metanol (20 mL) . La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM se usó para purificar el producto. El producto, como un vidrio, se reconstituyó en MeCN/H20, se congeló y se liofilizó (260 mg, 39%). XH RMN (400 MHz , d6-dmso) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,69-8,67 (m, 2H) , 8,39 (s, 1H) , 7,91 (t, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,06 (dd, 1H) , 3,76-3,58 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,31-3,23 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,70- 2,55 (m, 4H) , 2,47-2,20 (m, 4H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -64,52 (d, 3F) , -129,01 (qd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 554,3.
Ejemplo 6b. { trans-3-{4- [3-fluoro-2- ( trifluorometil) isonicotinoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H- pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetonitrilo
Una mezcla de ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotínico (0,331 g, 1,58 mmol , Oakwood) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0,700 g, 1,58 mmol , Advanced ChemTech) y trietilamina (0,68 mL, 4,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se preagitó durante 10 minutos, seguido de la adición de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,600 g, 1,22 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) en N, -dimetilformamida (6.mL) . La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el intermediario protegido con SEM. El producto se desprotegió primero agitando con ácido trifluoroacético (5 mL) en cloruro de metileno (5 mL) durante 4 horas, luego evaporación, seguido de agitación con etilendiamina (1,63 mL, 24,4 mmol) en metanol (10 mL) hasta que la desprotección estuviera completa. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo un total de tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH/DCM se usó para purificar el producto. El producto así obtenido se repurificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,2 g, 30%) . 1H RMN (300 MHz , CD3OD) : d 8,70
(s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 3,90-3,81 (m, 2H) , 3,43-3,37
(m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,13-3,02 (m, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,58-2,46 (m, 4H) , 2,46-2,38 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, CD3OD) : d -67,40 (d, 3F) , -129,37 (qd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 553 , 8.
Ejemplo 7a. [cis-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Una solución de ácido 2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (0,015 g, 0,076 mmol, preparado por hidrólisis del éster metílico obtenido de Apollo tal como se describe en el documento O 2006/067445), hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) uronio (0,023 g, 0,061 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se preagitó, luego a ello se añadió {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, del Ejemplo la, Etapa 9) en una solución de Tetrahidrofurano (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se añadieron bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl diluido, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego los solventes se evaporaron y la desprotección se completó agitando con exceso de etilendiamina en metanol . El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%) . ? RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,12 (br . s , 1H) , 9,22 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,72-3,63 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,39-3,32 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,74-2,56 (m, 4H) , 2,47-2,39 (m, 2H) , 2,36-2,27 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz , d6-dmso) : d -69,57 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 537,2.
Ejemplo 7b. [ trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Una mezcla de ácido 2- (trifluorometil ) pirimidin-4-carboxílico (0,225 g, 1,17 mmol, preparado por hidrólisis del éster metílico obtenido de Apollo tal como se describe en WO2006/067445) , hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O-( 7-azabenzotriazol-l-il ) uronio (0,29 g, 0,76 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,26 mL, 1,9 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se preagitó durante 15 minutos, seguido de la adición de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonatrilo (0,188 g, 0,380 mmol,
preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) en tetrahidrofurano (10 mL) . La reacción se agitó durante la noche. THF se eliminó al vacío. El residuo se dividió en bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo un total de tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM se usó para purificar te el intermediario protegido con SEM. La desprotección se efectuó agitando con ácido trifluoroacético (10 mL) en cloruro de metileno (10 mL) durante 2 horas, seguido de evaporación del solvente al vacío, luego agitación con metánol (6 mL, 200 mmol) con etilendiamina (0,5 mL, 7 mmol) durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo otras dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash se usó para purificar el producto, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM. El producto se repurificó HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA) . Acetonitrilo se eliminó del eluyente con la masa deseada por medio de evaporación rotativa, luego la solución acuosa restante se neutralizó por adición de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se repurificó por HPLC- S preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (99 mg, 48%) . aH RMN (300 MHz, CD30D) : d 9,13 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 3,89-3,81 (m, 2H) , 3,59-3,52 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,13-3,03 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,59-2,42 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CD30D) : d -72,43 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 537,0.
Ejemplo 8a. {cis-3- [4- (3 , 5-difluorobenzoil) piperazin-1-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una solución de cloruro de 3 , 5-di luorobenzoílo (54 mg, 0,30 mmol, Aldrich) y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,100 g, 0,203 mmol,
del Ejemplo la, Etapa 9) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió trietilamina (0,085 mL, 0,61 mmol) . La reacción se agitó durante la noche y el solvente se eliminó al vacío. El producto luego se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego se evaporó y se agitó con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la eliminación de hidroximetilo estuviera completa. El compuesto luego se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (16 mg, 16%). *? R N (400 MHz , d6-dmso) : d 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,36 (tt, 1H) , 7,20-7,13 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 3,67-3,56 (br m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,32-3,23 (m, 2H) , 2,95 (tt, 1H) , 2,70-2,55 (m, 4H) , 2,43-2,24 (m, 4H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -109,01 (dd, 2F) ; LCMS (M+H)+: 503,2.
Ejemplo 8b. {trans-3- [4- (3 , 5-difluorobenzoil) piperazin-1-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol , del Ejemplo Ib, Etapa 1) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió trietilamina (0,025 mL, 0,18 mmol) seguido de cloruro de 3 , 5-difluorobenzoílo (0,012 mL, 0,091 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante algunas horas, luego se concentró por evaporación rotativa. El producto luego se desprotegió agitando primero con 1:1 TFA: DCM durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección de SEM estuviera completa. El compuesto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (20 mg, 60%). XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,36 (tt, 1H) , 7,21-7,12 (m, 2H) , 7,07 (dd, 1H) , 3,72-3,56 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,37-3,25 (m, 2H) , 3,08-2,94 (m, 2H) , 2,83 (tt, 1H) , 2,46-2,24 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -109,00 (dd, 2F) ; LCMS (M+H)+: 503,2.
Ejemplo " 9b. {trans-3-{4- [ (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoronicot ínico (0,027 g, 0,15 mmol, Matrix) , trietilamina (0,041 g, 0,40 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' , N' -tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,046 g, 0,12 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (0,6 mL) se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,050 g, 0,10 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) en tetrahidrofurano (0,6 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas, el solvente se evaporó y la mezcla se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta completar la desprotección. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un
gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (23 mg, 43%) . XH RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,60
(d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,77-3,57 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,27-3,16 (m, 2H) , 3,08-2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,45-2,23 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -128,62 (d, 1F) ; LCMS
(M+H)+: 520,1/522,1.
Ejemplo 10a. {cis-3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (0,027 g, 0,15 ramol, Matrix) , trietilamina (0,041 g, 0,40 mol) y hexafluorofosfato de N, , ' , ' -tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,046 g, 0,12 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (0,6 mL) se agitó durante 10 minutos,
seguido de la adición de {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(triraetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,050 g, 0,10 mmol, Ejemplo la, Etapa 9) en tetrahidrofurano (0,6 mL) . La reacción se agitó durante 3 horas y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se evaporó para obtener el intermediario limpio protegido con SEM. Esto se hidrogenó bajo 55 psi de hidrógeno durante la noche en una mezcla desgasificada de etanol (5 mL) con paladio sobre carbón (0,011 g, 0,010 mmol, 10%, húmedo de tipo Degussa) y bicarbonato de sodio (0,0259 g, 0,304 mmol). La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con etanol y el solvente se eliminó al vacío. El residuo luego se azeotropó una vez con tolueno. La desprotección se realizó por agitación con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, evaporación, luego agitación con 0,4 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 20%) 1H RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H) , 8,49 (t, 1H) , 8,39 (s, lh) , 7,85 (ddd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,64 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,37-3,28
(br, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,69-2,56 (m, 4H) , 2,41 (br, 2H) , 2,32 (br, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-draso) : d -126,62 (dd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 486,4.
Ejemplo 10b. { trans-3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo sal de tris ( trifluoroacetato)
A una solución de {trans-3-{4- [ (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (18 mg, 0,035 mmol, del Ejemplo 9b) en etanol (5 mL) se añadió bicarbonato de sodio (0,0259 g, 0,304 mmol) y la mezcla se desgasificó. Paladio sobre carbón (0,011 g, 0,010 mmol, 10% sobre carbón, húmedo, de tipo Degussa) se añadió y la mezcla se agitó y se sacudió bajo 55 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con metanol y se evaporó, luego se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA) . El eluyente que
contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de te 3 x sal de TFA (5 mg, 10%). 1H MN (400 MHz , CDCl3) : d 10,02 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,36 (dd, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,44 (ddd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,92 (tt, 1H) , 2,66-2,25 (m, 10H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -74,75 (s, 9F) , -126,45 (d, 1F) ; LCMS (M+H)+: 486,2.
Ejemplo lia. {cis-3-{4- [2- (difluorometil) -3-fluoroisonicotinoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
cido 3-fluoro-2-vinilisonicotínico
Una solución de ácido 2-cloro-3-fluoroisonicotínico (1,50 g, 8,55 mmol , Matrix) , dibutilvinilboronato (2,82 mL, 12,8 mmol, Aldrich) y carbonato de potasio (1,42 g, 10,25 mmol) en N, -dimetilacetamida (9 mL) y agua (3 mL) se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 20 minutos. Tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,59 g, 0,51 mmol) se añadió y la mezcla se desgasificó de modo similar durante otros 10 minutos. El recipiente de reacción se selló y se calentó en el microondas durante 25 minutos a 135 °C. La mezcla de reacción se filtró y se purificó usando HPLC preparativa (detección UV) eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA. Esta reacción se corrió otra vez en la misma escala y el producto de ambas corridas se reunió. El solvente se eliminó del eluyente que contenía el producto deseado al vacío (1,3 g, 46%). XH RMN (282 MHz , CD3OD) : d 8,45 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7,07 (ddd, 1H) , 6,44 (dd, 1H) , 5,65 (dd, 1H) ; 19F RMN (300 MHz, CD30D) : d -129,64 (d, 1F) ; LCMS (M+H)+: 167,9.
Etapa 2. 3-fluoro-2-vinilisonicotinato de metilo
A una solución de ácido 3-fluoro-2-vinilisonicotínico (1,3 g, 7,8 mmol, de la Etapa 1) en metanol (20 mL) enfriado hasta 0 °C, se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano 2,0 M en éter (21,6 mL, 44 mmol) . Una vez completa la reacción, se añadió ácido acético gota a gota para neutralizar el exceso de reactivo y el volumen del solvente se redujo al vacío. La mezcla se dividió en solución saturada de bicarbonato de sodio y DCM. La porción acuosa se extrajo con un total de tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron y El producto se usó sin ulterior purificación (1,4 g, 100%). ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,47 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,08 (ddd, 1H) , 6,48 (dd, 1H) , 5,65 (dd, 1H) , 3,97 (s, 3H) ; LCMS (M+H)+: 182,0.
Etapa 3. 3-fluoro-2-formilisonicotinato de metilo
Ozono se burbujeó a través de una solución de 3-fluoro- 2-vinilisonicotinato de metilo (1,4 g, 7,73 mmol, de la Etapa 2) en cloruro de metileno (100 mL) a -78 °C hasta que persistió el color azul del exceso de ozono. Nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 1 minuto para purgar el exceso de ozono y luego la trifenilfosfina (3,9 g, 15 mmol) se añadió y la solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El compuesto se cargó en seco en gel de sílice. La cromatografía flash eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos dio el producto (0,8 g, 57%) en forma de un sólido cristalino blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 10,27 (s, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 4, 01 (s, 3H) .
Etapa 4. 2- (difluorometil) -3-fluoroisonicotinato de metilo
A una solución de 3-fluoro-2-formilisonicotinato de metilo (0,80 g, 4,4 mmol, de la Etapa 3) en cloruro de metileno (30 mL) y etanol (0,06 mL) a 0 °C se añadió Deoxo- ®
Fluor (Aldrich (3 mL, 20 mmol) . La reacción se continuó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción fría. El producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se usó sin ulterior purificación (0,44 g, 49%). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8,59 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 6,85 (t, 1H) , 4,00 (S, 3H) ; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) : d -117,85 (dd, 2F) , -125,97 (td, 1F) .
Etapa 5. Ácido 2- (difluorometil) -3-fluoroisonicotínico
A una solución de 2- (difluorometil ) -3- luoroisonicotinato de metilo (0,44 g, 2,1 mmol, de la Etapa 4) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio raonohidrato (0,45 g, 11 mmol) en agua (10 mL) . La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó por adición de una solución de ácido cítrico. El producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para obtener producto, que se usó sin ulterior purificación en la Etapa 6. 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 8,57 (d, 1H) , 7,99 (dd, 1H) , 6,96 (t, 1H) .
Etapa 6. {cis-3-{4- [2- (difluorometil) -3- fluoroisonicotinoil]piperazin-l-il} -1- [4- (I -pirrolo [2,3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutíljacetonitrilo
A una combinación preagitada de ácido 2- (difluorometil) 3-fluoroisonicotínico (0,014 g, 0,076 mmol, de la Etapa 5) hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7 azabenzotriazol-l-il) uronio (0,023 g, 0,061 mmol, Aldrich) trietilamina (0,027 mL, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se añadió {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, Ejemplo la, Etapa 9) en forma de un sólido. La reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, seguido de HC1 diluido. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego el solvente se eliminó al vacío y el residuo se agitó con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%). U RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,08 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,61 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,74 (dd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,67 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,28-3,20 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,70-2,54 (m, 4H) , 2,41 (br, 2H) , 2,30 (br, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -117,95 (dd, 2F) , -131,83 - -131,97 (m, 1F) ; LCMS (M+H)+: 536,3.
Ejemplo 11b. {trans-3-{4- [2- (difluorometil) fluoroisonicotinoil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Una mezcla de ácido 2- (difluorometil) -3-fluoroisonicotínico (0,34 g, 1,8 mmol, del Ejemplo lia, Etapa 5), hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,72 g, 1,9 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,81 mL, 5,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se preagitó durante 15 min, luego a eso se añadió {trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo (0,581 g, 1,18 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) en una solución de tetrahidrofurano (30 mL) . La reacción se agitó durante la noche y luego THF se eliminó al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el intermediario protegido con SEM. La desprotección se realizó por agitación con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego eliminación del solvente al vacío seguido de agitación con exceso de etilendiamina en metanol hasta completar la desprotección. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeC con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,137 g, 22%). XH RMM (400 MHz, CD30D) : d 8,70 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 3,85 (dd, 2H) , 3,38 (dd, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,10-3,02 (m, 2H) , 2,95 (tt, 1H) , 2,55-2,46 (m, 4H) , 2,41 (dd, 2H) ; 19 F RMN (376 MHz, CD3OD) : d -119,68 (ddd, 2F) , -132,42 (td, 1F) ; LCMS (M+H) + : 536,0.
Ejemplo 12a. 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo
Se acopló ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico (12 mg, 0,076 mmol, Oakwood) con {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) por el procedimiento destacado en la Etapa 6 de Ejemplo lia, para obtener 3-[(4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -1H-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo as la base libre (11 mg, 41%) . 1H RM (400 Hz, dg-dmso) : d 12,08 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,97 (ddd, 1H) , 7,78 (t, 1H) , 7,69 (ddd, 1H) , 7,60
(d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,69-3,56 (m, 2H) , 3,50-3,22 (br m, 4H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,69-2,56 (m, 4H) , 2,44-2,24 (br m, 4H) ; 19F RMN
(376 MHz , dg-dmso) : d -109,87 (t, 1F) ; LCMS (M+H) + : 509,9.
Ejemplo 12b. 3- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo lia, Etapa 6,
usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) y ácido 3-ciano-5-fluorobenzoico (0,015 g, 0,091 mmol, Oakwood) para obtener el producto (0,01 g, 30%). XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,97 (ddd, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,69 (ddd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,71-3,57 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,35-3,25 (m, 2H) , 3,07-2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,46-2,24 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -109,86 (t, 1F) ; LCMS (M+H)+: 510,2.
Ejemplo 13a. [cis-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Usando ácido 4- (trifluorometil) -1, 3-tiazole-2-carboxílico (15 mg, 0,076 mmol, SynQuest) y {cis-3-piperazin-1-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol , preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) por medio del procedimiento análogo al Ejemplo lia, Etapa 6, dio [cis-1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [4-(trifluorometil) -1 , 3-tiazol-2-il] carbonil }piperazin-1-il) ciclobutil] acetonitrilo (10 mg, 38%). XH RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,79 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,24-4,13 (m, 2H) , 3,72-3,63 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,71-2,56 (m, 4H) , 2,48-2,39 (m, 4H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -62,71 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 541,8.
Ejemplo 13b. [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [4- (trifluorometil) -1, 3-tiazol-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
A una solución de ácido 4- (trifluorometil ) -1 , 3-tiazole-2-carboxílico (0,021 g, 0,11 mmol, SynQuest) , Trietilamina (0,038 mL, 0,27 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) uronio (0,032 g, 0,085 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se añadió {trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo (0,035 g, 0,071 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) como una solución en una alícuota de tetrahidrofurano (0,5 mL) . La reacción se elaboró por división en NaOH 1 N y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto se desprotegió agitando con 1:1 TFA : DCM durante 2 horas, seguido de eliminación del solvente al vacío, luego se agitó con etilendiamina 0,2 mL en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%). XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 8,82 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 4,27-4,16 (m, 2H) , 3,75-3,66 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,07-2,97 (m, 2H) , 2,85 (tt, 1H) , 2,48-2,34 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -62,73 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 542,2.
Ejemplo 14a. [cis-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Una solución de 6- (trifluorometil)pirazin-2-carboxílico (15 mg, 0,076 mmol , Anichem) y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) se acoplaron y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo lia, Etapa 6, para obtener el producto como la base libre (7 mg, 20%) .
XH RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,75-3,65 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,46-3,40 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,72-2,55 (m, 4H) , 2,48-2,39 (m, 2H) , 2,37-2,29 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -66,71 (S, 3F) ; LCMS (M+H)+: 537,2.
Ejemplo 14b. [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) pirazin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Una solución de 6- (trifluorometil) pirazin-2-carboxílico (12 mg, 0,061 mmol, Anichem) y { trans-3-piperazin-l-il-l- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se acoplaron y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo lia, Etapa 6, para obtener el producto como la base libre (6 mg, 30%) . K RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 9,30 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,77-3,68 (m, 2H) , 3,50-3,44 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,08-2,95 (m, 2H) , 2,85 (tt, 1H) , 2,48-2,29 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz , d6-dmso) : d -66,71 (s, 3F) ; LCMS (M+H) + : 536,8.
Ejemplo 15a. {cis-3- [4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperazin-1-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una solución de {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió trietilamina (0,025 mL, 0,18 mmol) seguido de cloruro de 3 , 4-difluorobenzoílo (0,011 mL, 0,091 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante la noche y luego el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA: DCM durante 2 horas, luego eliminación del solvente al vacío, seguido de agitación con exceso de etilendiamina (0,2 mL) en metanol durante 2 horas. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se
liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%). H R N (400 MHz , d6-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,56-7,47 (ra, 2H) , 7,29-7,24 (ra, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,61 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,40-3,26 (br, 2H) , 2,95 (tt, 1H) , 2,69-2,55 (m, 4H) , 2,44-2,21 (br m, 4H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -137,34 (dddd, 1F) , -138,23 (ddd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 503,1.
Ejemplo 15b. {trans-3- [4- (3 , 4-difluorobenzoil) iperazin-1-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
guiendo el procedimiento del Ejemplo 15a, en la misma escala, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%). ?? RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 8,83
(s, 1H) , 8,69 (S, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,56-7,46 (m, 2H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,63 (br, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,40-3,27 (br, 2H) , 3,05-2,97 (m, 2H) , 2,83 (tt, 1H) , 2,43-2,22 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -137,32 (dddd, 1F) , -138,22 (ddd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 503,1.
Ejemplo 16a. {cis-3- [4- ( 2-cloro-3 , 6-difluorobenzil) piperazin-1-i 1] -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una solución de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) y 2-cloro-3,6-difluorobenzaldehído (0,016 g, 0,091 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,052 g, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en NaOH 1 N, salmuera y DCM. La porción acuosa se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA : DCM durante 2 horas. El solvente luego se eliminó al vacío y el residuo se agitó con 0,3 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,015 g, 47%). ? RMN (400 MHz , d6-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,68 (s, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) ,
7.44 (ddd, 1H) , 7,30 (ddd, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,61 (s, 2H) ,
3.45 (s, 2H) , 2,87 (tt, 1H) , 2,61-2,13 (m, 12H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -117,52 - -117,64 (m, 1F) , -118,99 (ddd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 523,2/525,2.
Ejemplo 16b. {trans-3- [4- (2-cloro-3 , 6-difluorobenzil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16a, en la misma escala, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol , preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) para obtener el producto en forma de la base libre (0,015 g, 47%). XH RMN
(400 MHz, dg-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,68
(s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,45 (td, 1H) , 7,30 (td, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,50-2,92 (m, 2H) , 2,74 (tt, 1H) , 2,58-2,18 (m, 10H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -117,46 - -117,65 (m, 1F) , -118,89 - -119,07 (m, 1F) ; LCMS (M+H) + : 522, 9.
Ejemplo 17. {cis-3-{4- [3-fluoro-5- ( trifluorometil) benzoil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15a, usando
cloruro de 3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoílo (17 mg, 0,076 mmol , Aldrich) y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) para obtener el producto en forma de la base libre (11 mg, 40%) . 1H RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,83-7,79 (m, 1H) , 7,68-7,64 (m, 1H) , 7,63 (br s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,64 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,29 (br, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,68-2,56 (m, 4H) , 2,41 (br, 2H) , 2,30 (br, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -61,61 (s, 3F) , -109,91 (dd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 553,0.
Ejemplo 18. {trans-3-{4- [2-fluoro-4- ( trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo 2 , 3 x sal de (trifluoroacetato)
· 2.3 TFA
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,033 g, 0,067 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) y trietilamina (0,0373 mL, 0,268 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) se añadió cloruro de 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoílo (0,018 g, 0,080 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 2 horas, luego se elaboró por división en NaOH 1 N y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 DCM: TFA durante 1 hora, seguido de eliminación de solventes al vacío y agitación con exceso de etilendiamina en metanol. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de te 2,3 x sal de TFA (0,01 g, 20%). ?? RMN (400 MHz , d6-dmso) : d 12,41 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,74-7,72 (m, 2H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,16 (dd, 1H) , 3,96-2,73 (m, 15H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -61,78 (s, 3F) , -74,59 (s, 6,9 F) , -113,97 (br s, 1F) ; LCMS (M+H.) + : 553,3.
Ejemplo 19. {trans-3- [4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,035 g, 0,071 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) y Trietilamina (0,030 mL, 0,21 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió cloruro de 1-pirrolidincarbonilo (0,010 mL, 0,092 mmol, Aldrich) . Después de agitar durante la noche, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego los solventes luego se evaporaron y el residuo se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%). XH RMN (300 MHz, ds-
dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,38-3,10 (m, 8H) , 3,06-2,93 (m, 2H) , 2,78 (tt, 1H) , 2,44-2,23 (m, 6H) , 1,79-1,67 (m, 4H) ; LCMS (M+H)+: 460,0.
Ejemplo 20a. {cis-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [6- ( trifluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutiljacetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo lia, Etapa 6, usando ácido 6- (trifluorometil) piridin-2-carboxílico (0,014 g, 0,076 mmol,
Matrix) Y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) para obtener el producto en forma de la base libre (0,007 g, 20%) . 1H RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H) , 8,01 (dd, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,72-3,62 (m, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,40-3,28 (m, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,70-2,55 (m, 4H) ,
2,47-2,39 (m, 2H) , 2,36-2,25 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz , d6-dmso) : d -66,96 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 536,2.
Ejemplo 20b. { trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil}acetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo lia, usando ácido 6- ( trifluorometil) iridin-2-carboxílico (0,012 g, 0,061 mmol, Matrix) y { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2- ( trimet ilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -i 1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,020 g, 0,040 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) para obtener el producto en forma de la base libre (0,006 g, 30%) . 1H RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,24 (t, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,76-3,65 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,42-3,36 (m, 2H) , 3,07-2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,47-2,24 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -66,95 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 535,9.
Ejemplo 21a. {cis-3- (4-{ [6- (difluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
ifluorometil J iridin-2-carboxilato de metil
A una solución de 6-formilpiridin-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 6,06 mmol) (ChemBridge Building Blocks) en cloruro de metileno (35 mL) con una pequeña cantidad de etanol (0,1 mL) a 0 °C se añadió Deoxo-Fluor" (4,46 mL, 24,2 mmol, Aldrich) . Después de 3 horas, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó por la adición de agua. El producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron, para obtener el producto que se usó sin ulterior purificación (1,1 g, 100%). XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8,27-8,22 (m, 1H) , 8,02 (t, 1H) , 7,85 (dd, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 4,03 (s, 3H) ; LCMS (M+H)+: 187,9.
Etapa 2. Ácido 6-(difluorometil)piridin-2-carboxílico
A una solución de 6- (difluororaetil ) piridin-2-carboxilato de metilo (0,58 g, 3,1 mmol , de la Etapa 1) en agua (22 mL) y tetrahidrofurano (20 mL, 250 mmol) se añadió hidróxido de litio, monohidrato (0,65 g, 15 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla básica se extrajo con éter, que se descartó. La mezcla luego se acidificó por adición de 1 N HC1 y el volumen de solvente se redujo al vacío. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/IVIeCN con 0,1% de TFA) . El eluyente que contenía la masa deseada se evaporó por evaporación rotativa para obtener un producto sólido (0,35 g, 65%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8,27 (ddd, 1H) , 8,17 (dd, 1H) , 7,92 (dd, 1H) , 6,78 (t, 1H) ; XH RMN (400 MHz , CD3OD) : d -117,52 (d, 2F) ; LCMS (M+H)+: 173,9.
Etapa 3. {cis-3- (4-{ [6- (difluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo lia (Etapa 6) , usando ácido 6- (difluorometil ) iridin-2-carboxílico (0,016 g, 0,091 mmol, de la Etapa 2) y { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) , excepto porque en la elaboración después del acoplamiento, se omitió el lavado con HCl diluido. La purificación dio el producto como la base libre (0,01 g, 30%). XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8,66 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,11 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 3,86-3,77 (m, 2H) , 3,60-3,49 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,01 (tt, 1H) , 2,89-2,76 (m, 2H) , 2,76-2,65 (m, 2H) , 2,61-2,52 (m, 2H) , 2,51-2,42 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, CD3OD) : d -118,19 (d,
2F) ; LCMS (M+H) + : 517,9.
Ejemplo 21b. {trans-3- (4-{ [6- (difluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo lia (Etapa 6), usando ácido 6- (difluorometil ) piridin-2-carboxílico (0,016 g, 0,091 mmol, Ejemplo 21a, Etapa 2) y { trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) excepto porque en la elaboración después del acoplamiento, se omitió el lavado con HC1 diluido. La purificación dio el producto como la base libre (0,01 g, 30%). 1H RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,11 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,13 (dd, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 3,73-3,66 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41-3,37 (m, 2H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,46-2,27 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz , d6-dmso) : d -116,20 (d, 2F) ; LC S (M+H) + : 517, 8.
Ejemplo 22. {cis-3-{4- [2-fluoro-3- ( trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8b, usando (cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo (25 mg, 0,051 mmol del Ejemplo la, Etapa 9) y cloruro de 2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoílo (23 mg, 0,101 mmol). La purificación dio el producto como la base libre (15 mg, 54%). ? RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,10 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,88 (ddd, 1H) , 7,77 (ddd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,67 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,26-3,19 (m, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,69-2,54 (m, 4H) , 2,40 (br s, 2H) , 2,29 (br s, 2H) ; LCMS (M+H) + : 553, 3.
Ejemplo 23a. {cis-3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il) metil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
{cis-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- -i1) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo la, Etapa 9) y 5-fluoronicotinaldehído (0,011 g, 0,085 mmol) se combinaron en cloruro de metileno (1 mL) y después de 10 minutos, triacetoxiborhidruro de sodio (0,0516 g, 0,244 mmol) se añadió. La reacción se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo otras dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se desprotegió primero agitando el residuo en una mezcla 1:1 de TFA : DCM (4 mL) durante 2 horas, seguido de eliminación de los solventes al vacío y luego agitación con 0,2 mL de et ilendiamina en 2 mL metanol durante la noche. La solución se filtró y el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 10,13 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,43 (ddd, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 6,76 (dd, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,13 (s, 2H) , 2,89 (tt, 1H) , 2,84-2,76 (m, 2H) , 2,75-2,67 (m, 2H) , 2,64-2,27 (br, 8H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -128,43 (dd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 472,5.
Ejemplo 23b- { trans-3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il) metil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23a, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] met il } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) y 5-fluoronicot inaldehído (0,011 g, 0,085 mmol) . La purificación por el mismo método dio el producto como la base libre (0,01 g, 30%) . XH RMN (400 MHz, CDCl3) : d 10,02 (br s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,48 (S, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,36 (dd, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,44 (ddd, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,92 (tt, 1H) , 2,68-2,22 (m, 10H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -128,41 (dd, 1F) ; LCMS (M+H)+: 472,5.
Ejemplo 24a. {cis-3-{4- [ (2-isopropilpirimidin-4-il) carbonil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió la Etapa 3 del Ejemplo 21a, usando ácido 2-isopropilpirimidin-4-carboxílico (0,013 g, 0,076 mmol,
ChemBridge) y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2
(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo la) para obtener el producto como la base libre (0,010 g, 38%). XH RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,45
(d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,69-3,60 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,38-3,32 (m, 2H) , 3,15 (sept, 1H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,69-2,54 (m, 4H) , 2,45-2,38 (m, 2H) , 2,37-2,29 (m, 2H) , 1,27 (d, 6H) LCMS
(M+H)+: 511,4.
Ejemplo 25. {trans-3- [4- (piperidin-1-ilcarbonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Piperidina (0,020 mL, 0,203 mmol, Aldrich) se disolvió en cloruro de metileno (0,18 mL) y acetonitrilo (0,5 mL) y se introdujo fosfeno 1,89 M en tolueno (0,161 mL, 0,304 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,177 mL, 1,01 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y el solvente y el exceso de fosgeno se eliminó al vacío. N,N-Diisopropiletilamina (0,100 mL, 0,574 mmol) se añadió otra vez, seguido de acetonitrilo (0,5 mL) . A esta solución se añadió { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- (t imetilsilil ) etoxi] meti1 } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,050 g, 0,10 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) en acetonitrilo (1 mL) . La reacción se agitó durante la noche y luego el solvente y el exceso de reactivos se eliminaron por evaporación. El producto crudo se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas, luego evaporación, seguido de agitación con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,02 g, 40%). 1H RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,17-3,05 (m, 8H) , 3,04-2,94 (m, 2H) , 2,79 (tt, 1H) , 2,41-2,24 (m, 6H) , 1,57-1,39 (m, 6H) ; LCMS (M+H)+: 474,1.
Ejemplo 26. {cis-3-{4- [4-fluoro-3- ( trifluorometoxi) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A una mezcla de ácido 4-fluoro-3- (trifluorometoxi) benzoico (17,0 mg, 0,0761 mmol, JRD Fluorochem) , hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (23,2 mg, 0,0609 mmol) y trietilamina (42,4 µ]_?, 0,304 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 mL) que se preagitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió{cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazól-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (25 mg, 0,051 mmol, preparado como en el Ejemplo la) . La mezcla se agitó durante una hora y se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, NaOH 0 , 1N y solución sat. de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El residuo se
disolvió en una mezcla 1:1 de DCM : TFA y se agitó durante 1 hora. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en 1 mL metanol y 0,2 mi etilendiamina . Esta solución se agitó durante una hora. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,012 g, 42%) . XH RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,64 (ddd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,59 (dd, 1H) , 7,51 (ddd, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,61 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,95 (tt, 1H) , 2,70-2,54 (m, 4H) , 2,42-2,22 (m, 4H) ; LCMS (M+H)+: 569,3.
Ej emplo 27. {cis-3- (4-{ [3-fluoro-5- ( trifluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il)
(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 2-bromo-3-fluoro-5- (trifluorometil) piridina
Una mezcla de 3-fluorc—5- (trifluorometil ) iridin-2-ol
(1,0 g, 5,5 mmol, Matrix) y tribromuro fosfórico (1,6 g, 5,5 mmol) en N, -dimetilformamida (2,9 mL, 38 mmol) se calentó hasta 130 °C durante 70 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo y solución de bicarbonato de sodio (final pH=8) . El producto se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua (dos veces) , seguido de salmuera, se secó y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de acetato de etilo en hexanos dio el producto en forma de un aceite incoloro (0,59 g, 44%). XH RMN (400 MHz, CDCl3) : d 8,53-8,50 (m, 1H) , 7,66 (dd, 1H) .
Etapa 2. ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-carboxílico
2,5 M n-Butil-litio en hexano (1,1 mL, 2,7 mmol) se añadió a tolueno (3,0 mL, 29 mmol) a -75 °C. Una solución de 2-bromo-3-fluoro-5- (trifluorometil) iridina (0,59 g, 2,4 mmol, de la Etapa 1) en tolueno (0,50 mL) se añadió. Después de una hora a -75 °C, el gas C02 (generado por evaporación de hielo seco en un recipiente al costado y dirigido al recipiente de reacción, no superficial, vía cánula) se burbujeó a través de la solución a -75 °C durante 15 minutos y continuó cuando la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. El solvente se evaporó. El residuo se mezcló con 4 mL de agua y esta mezcla acuosa se lavó con éter (2x2 mi) y estos extractos se descartaron. La capa acuosa luego se acidificó por la adición de HC1 concentrado hasta pH 1. El precipitado amarillo claro resultante se recogió por filtración (0,30 g, 59%). ¾ RMN (300 Hz, CDC13) : d 8,78 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H) ; LCMS ( +H)+: 210,1.
Etapa 3. {cis-3- (4- { [3-fluoro-5- (trifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
Ácido 3-Fluoro-5- (trifluorometil ) piridin-2-carboxílico (16 mg, 0,076 mmol) y {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (25 mg, 0,051 mmol, preparado tal como se describe en el Ejemplo la) se acoplaron, se desprotegieron y se purificaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 26 para obtener el producto en forma de la base libre (13 mg, 46%) . ?? RMN (400 MHz , d6-dmso) : d 12,06 (br s, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,51 (dd, 1H) , 8,39 (s, lh) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,74-3,63 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,28-3,19 (m, 2H) , 2,97 (tt, 1H) , 2,70-2,54 (m, 4H) , 2,46-2,35 (m, 2H) , 2,33-2,21 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 554,2.
Ejemplo 24b. { trans-3-{4- [ (2-isopropilpirimidin-4-il) carbonil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió la Etapa 3 del Ejemplo 21a, usando ácido 2-isopropilpirimidin-4-carboxílico (0,010 g, 0,061 mmol, ChemBridge) y { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,020 g, 0,040 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo Ib, Etapa 1) para obtener el producto como la base libre (0,008 g, 40%). 2H RMN (300 MHz , d6-dmso) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,88 (d, 1H) , 8,83 (S, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,72-3,64 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41-3,35 (m, 2H) , 3,15 (sept, 1H) , 3,07-2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,46-2,29 (m, 6H) ; LCMS (M+H)+: 511,4.
Ejemplo 9a. {cis-3-{4- [ (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (0,027 g, 0,15 mmol, Matrix) , trietilamina (0,041 g, 0,40 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' , N' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,046 g, 0,12 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (0,6 mL) se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,050 g, 0,10 mmol, preparado como en el Ejemplo la) en tetrahidrofurano (0,6 mL) . El solvente se eliminó al vacío, el residuo se agitó en una solución de 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, se evaporó y luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta completar la desprotección. El producto se purificó por HPLC- S preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (22 mg, 42%) . XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, lh) , 8,55 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,77-3,52 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,25-3,15 (m, 2H) , 2,96 (tt, 1H) , 2,75-2,56 (m, 4H) , 2,48-2,21 (m, 4H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -128,61 (d, 1H) ; LCMS (M+H)+: 520,1/522,1.
Ejemplo 28. {cis-3-{4- [4-clorobenzoil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8b, usando {cis 3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (25 mg, 0,051 mmol del Ejemplo la, Etapa 9) y cloruro de ácido 4-clorobenzoico (17,8 mg, 0,101 mmol) , para obtener el producto en forma de la base libre (15 mg, 59%) . 1H RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,13 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,53-7,47 (m, 2H) , 7,45-7,39 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 3,61 (br, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,36-3,23 (br, 2H) , 2,95 (tt, 1H) , 2,70-2,53 (m, 4H) , 2,45-2,20 (m, 4H) ; LCMS (M+H)+: 501,2/503,2.
Ejemplo 29. {cis-3-{4- [2-fluoro-4- ( trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo 2 , 3 x sal de ( trifluoroacetato)
A una solución de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,033 g, 0,067 mmol , preparado como en el Ejemplo la) y trietilamina (0,0373 mL, 0,268 mmol) en acetonitrilo (0,5 mL) se añadió cloruro de 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoílo (0,018 g, 0,080 mmol) . La reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió en 1 N NaOH y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El producto crudo se desprotegió agitando en una solución de 1:1 DCM : TFA durante 1 hora, luego evaporación y agitación con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,1% de TFA). El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de 2,3 x sal de TFA. ?? RMN (400 MHz, d5-dmso) : d 12,35 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,72-7,65 (m, 2H) , 7,64 (dd, 1H) , 7,07 (dd, 1H) , 3,91-2,73 (br m, 15H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -61,77 (s, 3F) , -74,60 (s, 6,9 F) , -113,98 (br s, 1F) ; LCMS (M+H)+: 553,2.
Ejemplo 30. [cis-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] -3-(4-{ [2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo-dl
Etapa 1. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2
(trimetilsilil) etoxi] etil } -7E-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil piperazirz-2-carboxilato-dl de ter-butilo y 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2
(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -i 1) -lH-pirazol-l-i1] ciclobutil piperazin-1 -carboxilato-dl de ter-butilo
Ciano (trihidrido) borato de sodio (l-)-d3 (0,02 g, 0,2 mmol, Aldrich) y dicloruro de zinc (0,02 g, 0,1 mmol) se precombinaron en una pequeña cantidad de metanol y se agitaron durante 2 horas. { 3-oxo-l- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,100 g, 0,237 mmol, Ejemplo la, Etapa 7) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0,0882 g, 0,473 mmol) se combinaron en metanol (4 mL, 100 mmol) y se agitó durante 15 minutos para disolver. La mezcla de ciano (trihidrido) borato de sodio (l-)-d3 y dicloruro de zinc luego se añadió. La reacción se continuó durante 4 horas. Metanol se eliminó al vacío. El residuo se reconstituyó en acetato de etilo y esta solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución básica acuosa se extrajo con otras cinco porciones de acetato de etilo, que se combinaron con la capa orgánica original. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodió, se filtraron y se concentraron. Los isómeros cis y trans se separaron por HPLC quiral (Chiralcel OJ-H, 20 x 250 mm, 5 u empaquetamiento, 30% de EtOH/70% de hexanos con una tasa de flujo de 12 mL/min) . Pico 1, cis-: tiempo de retención 10,58. minutos, 55 mg (39%) . Pico 2, trans-: tiempo de retención 14,95 minutos, 51 mg (36%) .
XK R N pico 1, cis, (300 MHz, CDCl3) : d 8,83 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 6,79 (d, 1H) , 5,66
(s, 2H) , 3,53 (dd, 2H) , 3,45-3,38 (m, 4H) , 3,12 (s, 2H) , 2,78 (d, 2H) , 2,67 (d, 2H) , 2,35-2,26 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 0,91 (dd, 2H) , -0,07 (s, 9H) ; LCMS (M+H) + : 594,1.
XH RM pico 2 , trans, (300 MHz , CDC13) : d 8,84 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 5,67 (s, 2H) , 3,54 (dd, 2H) , 3,50-3,43 (m, 4H) , 3,21 (s, 2H) , 3,02 (d, 2H) , 2,51 (d, 2H) , 2,40-2,31 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) , 0,91 (dd, 2H) , -0,07 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 594,0.
Etapa 2. {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) toxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo-dl
A una solución de 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato-dl de ter-butilo (0,083 g, 0,14 mmol, Pico 1, preparado de acuerdo con el método de la Etapa 1) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en agua (0,7 mL, 3 mmol) y la reacción de desprotección se agitó durante dos noches,. La mezcla de reacción luego se vertió en suficiente solución
saturada de bicarbonato de sodio para volver la mezcla básica y esto se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, para obtener el producto que se usó sin ulterior purificación (0,07 g, 100%). LCMS (M+H)+: 494,0.
Etapa 3 de Ejemplo 30. [cis-1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3- d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l- il) ciclobutil] acetonitrilo-dl
Una mezcla de ácido 2- (trifluorometil) irimidin-4- carboxílico (0,049 g, 0,25 mmol , preparado por hidrólisis del éster disponible de Apollo tal como se describe en el documento O 2006/067445), hexafluorofosfato de ?,?,?',?'- tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,085 g, 0,22 mmol, Aldrich) y trietilamina (0,10 mL, 0,75 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se preagitó durante 5 minutos,
seguido de la adición de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo-dl (0,07 g, 0,15 mmol, de la Etapa 2) en tetrahidrofurano (4 mL) . La reacción se agitó durante la noche. El THF se eliminó al vacío y el residuo se dividió en solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM se usó para purificar te el intermediario protegido con SEM. Este producto se agitó con ácido trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (2 mL) durante 2 horas. Los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se reconstituyó en metanol (4 mL) y la etilendiamina (0,2 mL, 3 mmol) se añadió. La segunda etapa de la desprotección se continuó durante la noche. La reacción se elaboró por división en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo un total de tres veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,010 g, 12%) .
XH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 9,13 (d, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 3,82 (dd, 2H) , 3,53 (dd, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 2,81 (dd, 2H) , 2,69 (dd, 2H) , 2,57 (dd, 2H) , 2,49 (dd, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, CD3OD) : d -72,46 (s, 3F) ; LCMS ( +H)+: 537,8.
Ejemplo 31. [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo-dl
Etapa 1. {trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo-dl
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30, Etapa 2, usando el Pico 2 producido en el Ejemplo 30, Etapa 1: 4- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) - lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato-dl de ter- butilo (0,076 g, 0,13 mmol) para obtener el producto trans, que se usó sin ulterior purificación (47 mg, 74%) . LCMS
(M+H)+: 494,0.
Etapa 2. [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il ) - lH-pirazol-l-il] -3- (4- { [2- (trifluorometil )pirimidin-4- il] carbonil }piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo-dl
El producto de Etapa 1, {trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo-dl (0,047 g, 0,095 mmol), se acopló con ácido 2- (trifluorometil) pirimidin- 4-carboxílico (0,046 g, 0,24 mmol, preparado por hidrólisis del éster disponible de Apollo tal como se describe en
WO2006/067445) de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 30, Etapa 3 (10 mg, 20%). lK RMN (300 MHz , CD3OD) : d 9,13 (d, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 3,94-3,79 (m, 2H) , 3,64-3,50 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,07 (d, 2H) , 2,64-2,43 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz , CD3OD) : d -72,45 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 537,8.
Ejemplo 32. 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N, N-dimetilpiperazin-l-carboxamida
{ trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y cloruro de metileno (0,5 mL) . Se añadieron N,N-Diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol) seguido de cloruro de N, -dimetilcarbamoílo (25 uL, 0,27 mmol, Aldrich) . Después de un tiempo de reacción de 1,5 horas, el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se agitó con 1:1 TFA : DCM durante
2 horas, luego se evaporó y se agitó con exceso de etilendiamina (0,2 mL) en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,012 g, 45%). XH RMN (300 MHz, d6-dmso) : d 12,10 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,16-3,07 (m, 4H) , 3,05-2,94 (m, 2H) , 2,78 (tt, 1H) , 2,71 (s, 6H) , 2,40-2,24 (m, 6H) ; LCMS (M+H)+: 434,2.
Ejemplo 33. {trans-3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
-fluoro-5-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 3-fluoro-5-metilbenzoico (1,50 g, 9,73 mmol, Oakwood) en acetona (40 mL) se añadió carbonato de potasio (1,34 g, 9,73 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,73 mL, 12 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C durante 1 hora, el calentamiento se discontinuó y se agitó durante la noche, luego el calentamiento se resumió a esa temperatura durante otras 2 horas. Se añadió más yoduro de metilo (0,5 mL, 8 mmol) y el calentamiento se continuó durante 6 horas. Los sólidos se eliminaron por filtración y la acetona se eliminó al vacío. El residuo se dividió en NaOH 1 N y acetato de etilo. La porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto así obtenido se usó sin ulterior purificación (1,64 g, 100%). ¾ RN (300 MHz , CDC13) : d 7,66-7,63 (m, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,10-7,04 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) .
Etapa 2. 3- (bromómetil) -5-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 3-fluoro-5-metilbenzoato de metilo (1,64 g, 9,75 mmol, de la Etapa 1) y N-bromosuc inimida (2,05 g, 11,5 mmol) en tetracloruro de carbono (20 mL) se añadió peróxido de benzoilo (0,1 g, 0,6 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante cuatro horas. La reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se diluyó con DCM. La solución se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio, NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-20% de acetato de etilo en hexanos, dio un producto parcialmente purificado. Las fracciones más limpias se usaron en el desplazamiento con amina en la Etapa 3. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,87-7,85 (m, 1H) , 7,68-7,62 (m, 1H) , 7,31 (ddd, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) .
Etapa 3. 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 2,0 M dimetilamina en THF (3,24 mL, 6,48 mmol) se añadió cloruro de metileno (2 mL) y 3- (bromometil ) -5-fluorobenzoato de metilo (0,200 g, 0,810 mmol de la Etapa 2) . La reacción se calentó en un recipiente de reacción sellado en un baño de aceite mantenido a 60 °C durante 2 horas. El solvente y el exceso de reactivo se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-20% de MeOH en DCM con algún NH40H (50 mg, 29%) . ? RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,80-7,77 (m, 1H) , 7,62 (ddd, 1H) , 7,29 (ddd, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,53 (s, 2H) , 2,29 (s, 6H) ; 19F RMN (282 Hz , CDCl3) : d -113,10 (t, 1F) ; LCMS (M+H) + : 212, 1.
Etapa 4. Ácido 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoico
3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoato de metilo
(0,040 g, 0,19 mmol de la Etapa 3) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,0954 g, 2,27 mmol) disuelto en agua (1 mL) añadió. La reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada se evaporó usando evaporación rotativa para obtener el producto (22 mg, 59%) , que se usó directamente en la Etapa 5. LCMS (M+H) + : 198,1.
Etapa 5. { trans-3- (4- {3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoil }piperazin-l-il) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
A una mezcla de ácido 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoico (0,018 g, 0,091 mmol, de la Etapa 4) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL, 19 mmol) y trietilamina (0,06 mL, 0,4 mmol) se añadió hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (0,028 g,
0,073 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, del Ejemplo Ib, Etapa 1) en tetrahidrofurano (1,5 mL, 18 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. Solución saturada de bicarbonato de sodio se añadió y el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DC durante 1 hora, se evaporó y luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto como la base libre (15 mg, 45%). XH RMN (500 MHz, CD3OD) : d 8,69 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,22-7,19 (m, 1H) , 7', 18 (s, 1H) , 7,09 (ddd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 3,87-3,72 (br S, 2?),·3,51 (s, 2H) , 3,52-3,43 (br s, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 3,10-3,03 (m,
2H) 2,95 (tt, 1H) , 2,55-2,34 (m, 6H) , 2,24 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHZ, d6-dmso) : d -113,45 (dd, 1F) ; LCMS (M+H) + : 542,3.
Ejemplo 34. {trans-3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
dimetilamino) metil] -5-fluorofenil jmetanol
A una solución de 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoato de metilo (0,14 g, 0,66 mmol , Ejemplo 33, Etapa 3) en éter (4 mL) a 0 °C en un baño de hielo se añadió gota a gota tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (1,32 mL, 1,32 mmol) . La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se reenfrió en un baño de hielo y metanol, seguido de 1 N NaOH, se añadieron para neutralizar la reacción. El producto se extrajo de la mezcla de reacción con tres porciones de acetato de etilo.
Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron, para obtener el producto que se usó sin ulterior purificación (0,100 g, 82%) . XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 7,13-6,94 (m, 3H) , 4,59 (s, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CD3OD) : d -116,41 (t, 1F) ; LCMS (M+H)+: 184,0.
Etapa 2. 3- [ (dimeti lamino) metil] -5-fluorobenzaldehído
A una solución de { 3- [ (dimetilamino) raetil] -5-fluorofenil }metanol (0,100 g, 0,546 mmol, de la Etapa 1) en cloroformo (3 mL) se añadió óxido de manganeso (IV) (0,145 g, 1,42 mmol) y la mezcla se calentó en un baño de aceite mantenido a 80 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró, enjuagando con copioso CHC13 y el solvente se eliminó del filtrado al vacío. El producto de la reacción, con aproximadamente 50% de aldehido y 50% de alcohol sin reaccionar se usó sin ulterior purificación en la Etapa 3. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 9,99 (d, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,67 (ddd, 1H) , 7,52 (ddd, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 2,84 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 182,0.
Etapa 3. {trans-3 - (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
Una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol , Ejemplo ib, Etapa 1) y 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzaldehído (0,022 g, 0,12 mmol, de la Etapa 2) en cloruro de metileno (1 mL, 20 mmol) se trató con triacetoxiborhidruro de sodio (0,0645 g, 0,304 mmol) y se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El intermediario protegido con SEM se reconstituyó en metanol y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH40H) . El eluyente que contenía la masa deseada sometida a evaporación rotativa para eliminar el solvente. Para desproteger, el producto se agitó con 1:1 TFA :DCM durante 1 hora, se evaporó y luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol durante 30 minutos. El
producto desprotegido se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de H20/MeCN con 0,15% de NH4OH) . El eluyente que contenía la masa deseada se congeló y se liofilizó para obtener el producto como la base libre (8 mg, 20%). XH R N (500 MHz, CD30D) : d 8,69 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,02 (ddd, 1H) , 6,98 (ddd, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,08-3,01 (m, 2H) , 2,93 (tt, 1H) , 2,61-2,40 (m, 10H) , 2,23 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, d6-dmso) : d -115,07 (t, 1F) ; LCMS (M+H)+: 528,3.
Ejemplo 35. {trans-3- [4- (etilsulfonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
{trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (30,0 mg, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se disolvió en cloruro de metileno (0,50 mL) , luego se añadieron trietilamina
(17 µ???, 0,12 mmol) y cloruro de etansulfonilo (7,5 L, 0,079 mmol) . La reacción se agitó durante 1 hora y la mezcla se concentró. El residuo se agitó en 1:1 TFA/DCM durante 1 hora, luego se concentró, se disolvió en 1 mL de metanol y se añadieron 0,2 mL de etilendiamina . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) seguido de liofilización dio el producto como la base libre (15 mg, 54%). XH RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,10
(br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,23-3,16 (m, 4H) , 3,06 (q, 2H) , 3,06-2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,43-2,29 (m, 6H) , 1,21
(t, 3H) ; LCMS (M+H)+: 455,3.
Ejemplo 36. {trans-3- [4- (ciclopropilsulfonil) piperazin-1-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 35, usando cloruro de ciclopropansulfonilo (8,1 L, 0,079 mmol). (10,2 mg, 36%). XH RMN (400 MHz, ds-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,26-3,16 (m, 4H) ,· 3,06-2,97 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,61 (tt, 1H) , 2,44-2,30 (m, 6H) , 1,03-0,88 (m, 4H) ; LCMS (M+H) +: 467,1.
Ej emplo 37. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N, N-dimetilpiperazin-1-sulfonamida
El compuesto se preparó como en el Ejemplo 35, usando cloruro de dime ilsulfamoílo (8,5 L, 0,079 mmol) . (13 mg, 45%). ¾ RMN (400 MHz , d6-dmso) : d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,21-3,15 (m, 4H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,83 (tt, 1H) , 2,76 (s, 6H) , 2,40-2,29 (m, 6H) ; LCMS (M+H) + : 470,0.
Ejemplo 38. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-etil-N-metilpiperazin-l-carboxamida
{ trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H- irrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } cetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se disolvió en cloruro de metileno (0,50 mL) y se añadieron trietilamina (0,0339 mL, 0,244 mmol) y cloruro etil (metil ) carbámico (14,8 mg, 0,122 mmol, Toronto Research Chemicals) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, luego se evaporó y se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) seguido de liof ilización dio el producto como la base libre (15,4 mg, 56%) . 1H RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,08 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,14-3,05 (m, 6H) , 3,04-2,95
(m, 2H) , 2,78 (tt, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 2,40-2,25 (m, 6H) , 1,03 (t, 3H) ; LCMS (M+H)+: 448,2.
Ejemplo 39. { trans-3-{4- [3- [ (dimetilamino)metil] ( trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) benzoato de litio (23,1 mg, 0,0913 mmol, US 2010/197924) se disolvió en tetrahidrofurano (0,67 mL) , se añadieron trietilamina (33,9 pL, 0,244 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (32,4 mg, 0,0852 mmol) y después de agitar durante 15 minutos, { trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (30,0 mg, 0,0609 mmol, preparado como en el Ejemplo Ib, Etapa 1) se añadió. La reacción se continuó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, se agitó y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, 0,1N NaOH y solución saturada de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM:TFA, se agito durante 1 hora y solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en 1 mL metanol y se añadieron 0,2 mL de etilendiamina . La reacción se agitó hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) seguido de liofilización dio el producto como la base libre (20 mg, 56%) . ¾ RMN (400 MHz, d6-dmso) : d 12,08 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,67 (br s, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,40-3,27 (m, 4H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, 1H) , 2,46-2,23 (m, 6H) , 2,15 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, d6-dmso) : d -61,48 (s, 3F) ; LCMS (M+H)+: 592,3.
Ejemplo 40. {cis-3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; y {trans-3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. (3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxi } ciclobutiliden) acetonitrilo
A una solución de ter-butóxido de potasio 1,0 M en tetrahidrofurano (5,95 mL, 5,95 mmol) a 0 °C se añadió dietilcianometilfosfonato (1,05 g, 5,95 mmol) . El baño de retiró y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 0 °C y una solución de 3- {[ ter-butil (difenil ) silil] oxi } ciclobutanona (1,95 g, 6,01 mmol) en THF (10 mL) se añadió. Después de completar la adición, se retiró el baño y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El crudo se purificó en columna de gel de sílice para dar el producto deseado (2,07 g, 90%) en forma de un aceite. LCMS (M+H)+: 348,2.
Etapa 2. {3- { [ter-butil (difenil) silil] oxi} -1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetoni trilo
A una solución de (3-{ [ter-butil (difenil ) silil] oxi } ciclobutiliden) acetonitrilo (1,859 g, 4,065 mmol) y 4- ( lH-pirazol-4-il ) -7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidina (1,28 g, 4,06 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,61 mL, 4,1 mmol). La reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El crudo se purificó con en columna de gel de sílice para dar de el producto (2,7 g, 79%) en forma de un aceite. LC S (M+H)+: 663,3.
Etapa 3. {3-hidroxi-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
A {3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxi}-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (2,85 g, 4,30 mmol) en etanol (120 mL) se añadió hidróxido de sodio 5,0 M en agua (29 mL, 150 mmol) . La reacción se agitó durante 3 horas y se diluyó con agua. El etanol se eliminó a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó con en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH/DCM para dar de el producto (1,62 g, 88%) en forma de una espuma blanquecina. LCMS (M+H) + : 425, 2.
Etapa 4. (3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil j-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo
A una solución de { 3-hidroxi-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (1,62 g, 3,82 mmol) en DCM (50 mL) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,1 g, 5,0 mmol) . Después de agitar durante 2 horas, la solución de reacción se diluyó con éter y solución saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se evaporaron. El crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación. LCMS (M+H)+: 423,2.
Etapa 5. 4- (3-bromo-5-fluorofenoxi)pi-peridin-l-carboxilato de ter-butilo
A una mezcla de trifenilfosfina (1,75 g, 6,66 mmol) y 3-bromo-5-fluorofenol (795 mg, 4,16 mmol) y 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (922 mg, 4,58 mmol) en THF (20. mL) se añadió diazodicarboxilato de ter-butilo (1,53 g, 6,66 mmol) (DBAD) a 0°C. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó por LCMS preparativa (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H20 con 0,15% de NH40H) para dar el producto deseado (1,09 g, 70%) . LCMS (M+Na)+: 396,0, 398,0.
Etapa 6. 4- {3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
A un vial de microondas se añadió 4- (3-bromo-5-fluorofenoxi) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo (215 mg, 0,574 mmol) , carbonato de cesio (562 mg, 1,72 mmol) , diciclohexil (21 , 41 , 61 -triisopropilbifenil-2-il ) fosfina (130 mg, 0,27 mmol), [ (dimetilamino) metil] (trifluoro) borato de potasio (1-) (114 mg, 0,689 mmol), acetato de paladio (30,7 mg, 0,137 mmol) y 5,05 M agua en THF (3,5 mL) . El tubo se selló y se evacuó y se rellenó con N2 (3x) . El tubo sellado luego se calentó a 80 °C durante 20 horas. La reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo once. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó con LCMS preparativa (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H20 con 0,1% de TFA) para obtener el producto deseado (180 mg, 89%) . LCMS (M+H)+: 353,2.
Etapa 7. Diclorhidrato de 1- [3-fluoro-5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -N,N-dimetilmetanamina
A una solución de 4- { 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (180 mg, 0,51 mmol) en DCM (2,4 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,0 mL, 4,1 mmol) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se eliminó para dar te el producto deseado en forma de sólido blanco (145 mg, 87%). LCMS (M+H)+: 253,1.
Etapa 8. {cis-3- (4- {3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; y {trans-3- (4-{3-[ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi}piperidin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
A una solución de dicloruro de zinc (14,8 mg, 0,109 mmol) en metanol (2 mL) se añadió cianoborhidruro de sodio (13,7 mg, 0,218 mmol) . Después de agitar durante 2 horas, una solución de { 3-oxo-l- [4- ( 7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo (91,9 mg, 0,217 mmol) y 1- [3-fluoro-5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -N, N-dimetilmetanamina (78 mg, 0,31 mmol) en metanol (0,50 mL) se añadió a un vial de reacción. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H20 con 0,15% de NH4OH) para dar dos isómeros.
Isómero 1 (primero en eluir) : LCMS (M+H)+: 659,4.
Isómero 2 (segundo en eluir): LCMS (M+H)+: 659,4.
Etapa 9. {cis-3- (4- ¡3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pírazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo; y {trans-3- (4-{3 - [ (dimetilamino) metil] -5-
fluorofenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
A una solución de {cis-3- (4- { 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi }piperidin-l-il) -l-[4-(7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (isómero 1 de la última etapa) (23,1 mg, 0,0350 mmol) en DCM (0,5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) . La solución de reacción se agitó durante 1 h. El solvente luego se eliminó y el residuo se disolvió en metanol (1,0 mL) y etilendiamina (100 pL, 1,50 mmol) se añadió. La solución de reacción se agitó durante 2 h y se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H20 con 0,15% de NH4OH) para dar te el producto deseado en forma de sólido blanco.
Isómero 1 (primero en eluir) : 1H RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,67 (d, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,63 (m, 2H) , 4,46 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 2,85-2,66 (m, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 2,23 (s, 6H) , 2,04 (m, 2H) , 1,81 (m, 2H) ; LCMS ( +H)+: 529, 3.
El isómero trans se preparó de la misma manera, usando {trans-3- (4-{3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (isómero 2 de la última etapa) en forma de material de partida.
Isómero 2 (segundo en eluir) : XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d 8,74 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,63 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 3,31 (s, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,23 (s, 6H) , 2,04 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 529,3.
Ejemplo 41. {cis-3- [4- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-me ilpirrolidin-l-il] metil} fenoxi) iperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; y {trans-3- [4- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil} fenoxi) piperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- (3-fluoro-5-formilfenoxi ) iperidin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4- ( 3-bromo-5-fluorofenoxi ) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,666 g, 1,78 mmol) en THF (9,0 mL) a -78 °C se añadió 2,5 M n-butil-litio en hexano (0,78 mL, 2,0 mmol) . La solución se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, luego N, iV-dimetilformamida (1,4 mL, 18 mmol) se añadió a un recipiente de reacción. La solución de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H20 con 0,15% de NH40H) para dar el producto deseado en forma de un aceite (75 mg, 13%). LCMS (M+H-100)+: 224,1.
Etapa 2. 4- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2- etilpirrolidin-l-iljmetil fenoxijpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo trifluoroacetato
A una mezcla de (2S) -2-metilpirrolidina (30. yL, 0,30 mmol) y 4- (3-fluoro-5-formilfenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (90,0 mg, 0,278 mmol) en DCM (1,3 mL) se añadió resina de triacetoxiborhidruro de sodio (13 mg, 0,032 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, lavando con DCM adicional y se concentró. El residuo se purificó por LCMS preparativa (columna C18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (ACN) /H20 con 0,1% ácido trifluoroacético (TFA) ) para dar el producto deseado (98 mg, 70%) . LCMS (M+H)+: 393,2.
Etapa 3- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi)piperidina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- (3-fluoro-5- { [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo trifluoroacetato en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 293,1.
Etapa 4. {cis-3- [4- (3-fluoro-5- {[ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il]metil } fenoxi)piperidin-l-il] -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil ¡acetonitrilo; y {trans-3- [4- (3-fluoro-5- { [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-iljmetil } fenoxi)piperidin-l-il] -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetoni trilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando ( 3-fluoro-5- { [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 699,5.
Etapa 5. {cis-3- [4- (3-fluoro-5- {[ (2S) -2-metilpirrolidin-1-il] metil } fenoxi)piperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo; y {trans-3- [4- (3-fluoro-5- { [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil }fenoxi) piperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { cis-3- [4- ( 3-fluoro-5- { [ ( 2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidin-l-il] -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo y { trans-3- [4- ( 3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidin-l-il] -l-[4-(7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo en forma de material de partidas.
Isómero 1 (primero en eluir) : XH RMN (500 MHz , CD3CN) : d 10,41 (bs, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,65 (m, 1H) , 6,54 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,92 (d, 1H) , 3,20 (s, 2H) , 3,09 (d, 1H) , 2,90-2,82 (m, 2H) , 2,74-2,62 (m, 5H) , 2,40 (m, 1H) , 2,21 (m, 3H) , 2,07 (m, 1H) , 1,92 (m, 3H) , 1,66 (m, 4H) , 1,38 (m, 1H) , 1,09 (d, 3H) ; LCMS (M+H)+: 569,3.
Isómero 2 (segundo en eluir) : 1H RMN (500 MHz, CD3CN) : d 10,18 (bs, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,64 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 4,36 (m, 1H) , 3,94 (d, 1H) , 3,22 (s, 2H) , 3,08 (d, 1H) , 2,96 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 2,40 (m, 3H) ,
2,35-2,08 (m, 4H) , 2,04 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,64 (m, 4H) , 1,38 (m, 1H) , 1,07 (d, 3H) ; LCMS (M+H)+: 569,3.
Ejemplo 42. 3- [ (4-{cis-3- (cianometll) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 136, usando { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (40,0 mg, 0,0812 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) para obtener el producto en forma de la base libre (12,3 mg, 28%) .
XH R N (400 MHz , dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,60 (d, J = 3 , 6 Hz , 1H) , 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,63 (br m, 2H) , 3,47 (s, 4H) , 3,29 (br m, 2H) , 2,96 (tt, J = 7,5, 7,6 Hz, 1H) , 2,68 - 2,52 (m, 4H) , 2,40 (br m, 2H) , 2,30 (br m, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,15 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 549,2.
Ejemplo 43. 3- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-il) metil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo
Etapa A. 3-bromo-5- [ (dimetilamino) metil]benzoato de metilo
A una solución de 3-bromo-5-formilbenzoato de metilo (1,8 g, 7,4 ramol, preparado tal como se describe en el documento WO 2003/048111 a partir de 5-bromoisoftalato de dimetilo (Alfa Aesar) en cloruro de metileno (20 mL) se añadió una solución de 2,0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (7,4 mL, 15 mmol) y la reacción se agitó durante 15 min. Luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (4,7 g, 22 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La solución saturada de bicarbonato de sodio se añadió y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite amarillo claro (1,87 g, 93%). XH RMN (400 Hz , CDCl3) d 8,08 -
8,03 (ra, 1H) , 7,90 - 7,87 (ra, 1H) , 7,70 - 7,67 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) ; LCMS (M+H) + : 272,0, 274,0.
Etapa B. {3-Bromo-5- [ (dimetilamino) metil] feniljmetanol
Hidruro de diisobutilalurainio 1,0 M en hexanos (6,2 mL,
6,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 3-bromo-5-[ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo (0,50 g, 1,8 mmol, de la Etapa A) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78 °C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se neutralizó con solución saturada de tartrato de potasio y sodio y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El acetato de etilo se añadió y la mezcla luego se agitó hasta formar una solución bifásica. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (3x) , seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un aceite amarillo claro (0,41 g, 93%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,41 (dd, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,24 (dd, J = 1,4, 0,7 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 2,22 (s, 6H) . LCMS (M+H) + : 244,0, 246,0.
Etapa C. 3-Bromo-5- [ (dimetilamino) metil]benzaldehído
Óxido de manganeso (IV) (0,71 g, 8,2 mmol) se añadió a una solución de {3-bromo-5- [ (dimetilamino) metil] fenil }metanol (0,40 g, 1,6 mmol, de la Etapa B) en tolueno (10 mL) . La mezcla se calentó hasta 105 °C durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró y se concentró para obtener un aceite amarillo claro (0,31 g, 80%) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9,95 (s, 1H) , 7,90 (dd, J" = 1 , 7 Hz , 1H) , 7,82 - 7,69 (m, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 2,25 (s, 6H) .
LCMS (M+H)+: 241,9, 243,9.
Etapa D. 3- [ (4-{trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -5- [ (dimetilamino) metil¡benzonitrilo
Una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2-( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (40. mg, 0,081 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y 3-bromo-5- [ (dimetilamino) metil] benzaldehído (39,3 mg, 0,162 mmol, de la Etapa C) en cloruro de metileno (1 mL) se trató con triacetoxiborhidruro de sodio (86,0 mg, 0,406 mmol) y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, 0,1 N NaOH y NaCl sat . , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en N, -dimetilformamida (1,0 mL) y el cianuro de zinc (57 mg, 0,48 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos. Tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) (19 mg, 0,016 mmol) se añadió. La reacción se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 30 minutos. La reacción se elaboró por división en agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo luego se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, se evaporó y se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol durante 30 minutos. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) seguido de liofilización dio el producto como la base libre
(12 mg, 28%). ?? RMN (400 MHz , dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,81
(s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,63 - 7,58 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 3,42
(s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,04 - 2,95 (m, 2H) , 2,77 (tt, J = 7,1, 7,2 Hz, 1H) , 2,47 - 2,17 (m, 10H) , 2,13 (s, 6H) ; LCMS
(M+H)+: 535,3.
Ejemplo 44. 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-il) metil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por el procedimiento del Ejemplo 43, Etapa D, usando { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-
d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (40 mg, 0,081 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) y 3-bromo-5-[ (dimetilamino) metil] benzaldehído (39,3 mg, 0,162 mmol, Ejemplo 43, Etapa C) para obtener el producto en forma de la base libre (14,5 mg, 33%).
XH RMN (400 Hz, dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,68 (s, 2H) , 8,38 (s, 1H) , 7,62 - 7,58 (m, 3H) , 7,56 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 3,6
Hz, 1H) , 3,50 (s, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 2,90 (tt,
'J = 7,5, 7,6 Hz, 1H) , 2,67 - 2,53 (m, 4H) , 2,47 - 2,16 (m,
8H) , 2,13 (S, 6H) ; LCMS (M+H) + : 535,2.
Ejemplo 45. {trans-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5-( trifluorometil) bencil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 1- [3-Bromo-5- (trifluorometil) fenil] -N, N-dimetilmetanamina
A una solución de 3-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído (2,0 g, 7,9 mmol, Combi-blocks) en cloruro de metilenó (10 raL) se añadió una solución de 2,0 M dimetilamina en tetrahidrofurano (7,9 raL, 16 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción luego se enfrió hasta 0°C y el triacetoxiborhidruro de sodio (2,5 g, 12 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Los solventes se eliminaron al vacío. La solución saturada de bicarbonato de sodio se añadió y la mezcla resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-40% de acetato de etilo en hexanos dio el producto en forma de un aceite incoloro (1,58 g, 71%). 1H RMN (300 MHz , CDCl3) d 7,68 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,57 - 7,46 (m, 1H) , 3,45 (s, 2H) , 2,25 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -63,10 (s) ; LCMS (M+H)+: 282,0, 284,0.
Etapa B. 3- [ (Dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) benzaldehido
2,5 M n-Butil-litio en hexanos (0,47 mL, 1,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 1- [3-bromo-5- ( trifluorometil) fenil] -N, -dimetilmetanamina (0,30 g, 1,1 mmol, de la Etapa A) en THF (6,0 mL) a -78 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, la N,N-dimetilformamida (160 pL, 2,1 mmol) se añadió gota a gota.
Después de un tiempo de reacción total de 50 minutos a -78°C, la reacción se neutralizó con cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (2,1 mL, 2,1 mmol) . Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con más agua, se trató con bicarbonato de sodio saturado para lograr pH 7, luego se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) . Los extractos combinados se lavaron con agua (3x) , salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un aceite amarillo claro, una mezcla 4:1 deseada junto con el subproducto de desbromación, que se usó sin ulterior purificación (0,2 g, 60%).
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 10,06 (d, J = 0,9 Hz , 1H) , 8,03 (s, 2H) , 7,87 (s, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 2,27 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -63,15 (s); LCMS (M+H)+: 232,1.
Etapa C. {trans-3- {4- [3- [ (Dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) bencil]piperazin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
Una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y 3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) benzaldehído (0,0352 g, 0,122 mmol, de la Etapa B) en cloruro de metileno (DCM) (1 mL) se trató con triacetoxiborhidruro de sodio (0,0645 g, 0,304 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con 0,1 N
NaOH y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tres porciones de agua, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, se evaporó y luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol for 30 minutos. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NHOH) , seguido de liofilización dio el producto como la base libre (21,4 mg, 61%) .
K RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,55 - 7,47 (m, 3H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,56 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,04 - 2,93 (m, 2H) , 2,77 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,48 - 2,18 (m, 10H) , 2,14 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -61,25 (s) ; LCMS (M+H)+: 578,3.
Ejemplo 46. {cis-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- ( trifluorometil) bencil] iperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 45, usando {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) y 3- [ (dimetilamino) metil] -5-(trifluorometil) benzaldehído (0,0352 g, 0,122 mmol, del Ejemplo 45, Etapa B) para obtener el producto en forma de la base libre (29,4 mg, 84%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,14 (br s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3, 5 Hz, 1H) , 7 , 54 - 7, 46 (m, 3H) , 7, 06 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,46 (s, 4H) , 2,89 (tt, J = 7,8, 8,0 Hz, 1H) , 2,64 - 2,16 (m, 12H) , 2,13 (s, 6H) .
19F RMN (376 MHz, dmso) d -61,25 (s) ; LCMS (M+H)+: 578,2.
Ejemplo 47. {trans-3- (4-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 6-.(bromometil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxilato de etilo
Una solución de 6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 8,54 mmol, preparado tal como se describe en el documento WO 2007/090748) en ácido acético (12 mL) se trató con bromo (1,36 g, 8,54 mmol) y la reacción se calentó hasta 80 °C en un vial sellado durante 30 minutos, en cuyo momento se disipó el color de bromo. El ácido acético se eliminó al vacío y fue seguido por disolución del residuo en tolueno y eliminación del solvente al vacío. El porcentaje en peso del componente deseado en la mezcla (con material de partida sin reaccionar y producto sobrebromado) se determinó por RMN y la mezcla se usó sin ulterior purificación (1,62 g, 61%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8,32 (s, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 4,54 (q, 2H) , 1,46 (t, 3H) ; LCMS (M+H)+: 313,0, 315,0
Etapa B. 6- [ (acetiloxi) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxilato de etilo
6- (bromometil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (1,62 g, 5,17 mmol, de la Etapa A) se disolvió en acetonitrilo (15 mL) y acetato de sodio (2,8 g, 34 mmol) se añadió. La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 4 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. Acetonitrilo se eliminó al vacío. El residuo se dividió en agua y acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-60% EtOAc/hexanos dio el producto purificado (0,95 g, 63%). XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8,15 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 4,53 (q, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1,46 (t, 3H) ; LCMS (M+H)+: 293,0.
Etapa C. Ácido 6- [ (Acetiloxi) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico
Una solución de 6- [ (acetiloxi) metil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (0,95 g, 3,2 mmol , de la Etapa B) en tetrahidrofurano (8,7 mL) a 0 °C se trató con hidróxido de litio, monohidrato (140 mg, 3,2 mmol) en agua (1,3 mL) . La reacción se agitó durante 15 minutos, luego se trató con HCl 1 N hasta pH~4 mientras aún estaba en hielo. THF se eliminó de la mezcla al vacío. El producto se extrajo primero con acetato de etilo, luego con varias porciones de 10% iPrOH en CHC13, incluyendo el ajuste periódico de pH de ser necesario. Los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite amarillo, que se usó sin ulterior purificación (0,86 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,25 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) ; LCMS (M+H) + : 265, 0.
Etapa D. {trans-3- (4-{ [6- (Hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carhonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
Trietilamina (3,5 mL, 25 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (3,11 g, 7,02 mmol) se añadieron a una solución de { trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (3,01 g, 6,11 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y ácido 6- [ (acetiloxi) metil] -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (1,91 g, 7,23 mmol, de la Etapa C) en N, N-Dimetilformamida (50. mL) . Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. La porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-5% de MeOH/acetato de etilo para dar 4,5 g de aceite marrón. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (50,0 mL) y una solución de hidróxido de litio, monohidrato (0,31 g, 7,3 mmol) en agua (12 mL, 670 mmol) se añadió. Después de agitar durante 30 minutos, HCl 1 N se usó para ajustar el pH a 7. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo claro (3 , 24 g, 76%) .
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,84 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7, 97 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6, 81 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,67 (s, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 3,92 - 3,78 (m, 2H) , 3,71 - 3,57 (m, 2H) , 3,59 - 3,43 (m, 2H) , 3,34 (br s, 1H) , 3,20 (s, 2H) , 3,12 - 2,83 (m, 3H) , 2,55 - 2,36 (m, 6H) , 0,99 - 0,84 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H) . 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -70,74 (s) ; LCMS (M+H)+: 697,3.
Etapa E. {trans-3- (4- { [6- [ (Etilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Una solución de cloruro de metansulfonilo (22 µ??, 0,28 mmol) en cloruro de metileno (1,5 mL) se añadió a una mezcla de {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-i1 ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,15 g, 0,22 mmol, de la Etapa D) y trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) en cloruro de metileno (7,1 mL) . Después de agitar durante 15 minutos, etilamina (0,5 mL, 9 mmol) se añadió. Después de 1 hora, solventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM, se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. El residuo se
redisolvió en 10 mi de MeOH y se añadieron 0,5 mi de etilendiamina . Después de completar la desprotección, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH0H) y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (37 mg, 28%) .
XH R N (40.0 MHz , dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,60 (dd, J = 3,6, 2,3
Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz , 1H) , 3,95 (s, 2H) , 3,77 - 3,63 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41 - 3,35 (m, 2H) , 3,06 - 2,95 (m, 2H) , 2,85 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz , 1H) , 2,58 (q, J = 7,1 Hz,
2H) , 2,47 - 2,40 (m, 2H) , 2,40 - 2,33 (m, 2H) , 2,33 - 2,25 (m, 2H) , 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d - 69,43 (s) ; LCMS (M+H)+: 594,3
Ejemplo 48. Ácido 6- [ (4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -2-( trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico
El ácido 6- [ (4-{trans-3- (Cianometil ) -3- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) carbonil] -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico se produjo como un subproducto de la reacción de hidrólisis descrita en el Ejemplo 47, Etapa D. Este producto se pudo purificar de aquella mezcla de reacción por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) . El producto se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DC durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con exceso de etilendiamina en metanol . Después de completar la desprotección, el producto se volvió a purificar por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) y se liofilizó para obtene el producto. 1H RMN (400 MHz , CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,7 Hz , 1H) , 3,91 -3,77 (m, 2H) , 3,61 - 3,46 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,14 -3,02 (m, 2H) , 3,03 - 2,88 (m, 1H) , 2,63 - 2,36 (m, 6H) ; LCMS (M+H)+: 581,2
Ejemplo 49. {trans-3- (4-{ [6- (azetidin-l-ilmetil)
( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trif'luorometil)piri idin-4-carboxilato de etilo
Azetidina (0,62 mL, 9,2 mmol , Aldrich) se añadió a una solución de 6- (bromometil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (1,76 g, 4,16 mmol, preparado de la manera destacada en el Ejemplo 47, Etapa A) en cloruro de metileno (39 mL) . y la reacción se agitó durante 20 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-5% de MeOH en DCM para obtener el producto (0,74 g, 61%); LC S (M+H)+: 290,0.
Etapa B. Diclorhidrato de ácido 6- (Azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico
Hidróxido de litio, monohidrato (108 mg, 2,57 mmol) se añadió a una mezcla de 6- (azetidin-l-ilmetil) -2-(trifluorometil) irimidin-4-carboxilato de etilo (0,34 g, 1,2 mmol, de la Etapa A) en tetrahidrofurano (6,0 mL) y agua (1,5 mL) . Después de 15 minutos, el THF se eliminó al vacío y la mezcla se trató con cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (5,3 mL, 5,3 mmol) y acetonitrilo (7,0 mL) . La mezcla luego se filtró y se concentró para obtener el producto como un sólido amarillo. LCMS (M+H)+: 262,1.
Etapa C. {trans-3- (4-{ [6- (Azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
{ trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (20,0 mg, 0,0406 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) se añadió a una mezcla de diclorhidrato de ácido 6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (27 mg, 0,061 mmol, de la Etapa B) , trietilamina (33,9 pL, 0,244 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' , N' -tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) uronio (21,6 mg, 0,0568 mmol) en DCM (0,4 mL) y THF (0,45 mL) que se preagitó durante 15 minutos. Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua, NaOH 0,1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. El
producto crudo se desprotegió agitando con 1 : 1 DCM/TFA durante una hora, eliminando de solventes al vacío y agitando con etilendiamina (0,1 mL) en MeOH (1 mL) . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NHOH) seguido de liofilización dio el producto como la base libre (6,2 mg, 25%) .
XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (S, 1H) , 8,42 (S, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3,75 - 3,64 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,39 - 3,35 (m, 2H) , 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 4H) , 3,06 - 2,96 (m, 2H) , 2,85 (tt, J" = 7,0, 7,4 Hz , 1H) , 2,47 - 2,40 (m, 2H) , 2,40 - 2,33 (m, 2H) , 2,33 - 2,26 (m, 2H) , 2,04 (p, J = 7,1 Hz, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,49 (s) ; LCMS (M+H)+: 606,2.
Ejemplo 50. {trans-3- (4-{ [6- [ (metilamino) metil] -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Cloruro de metansulfonilo (0,006 mL, 0,08 mmol) se añadió a una solución de {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2-(trifluorometil ) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
(0,030 g, 0,043 mmol, del Ejemplo 47, Etapa D) y N,N-diisopropiletilamina (0,025 g, 0,19 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) . Una vez completa la formación de mesilato tal como se determinó por LCMS, 10,6 M metilamina en etanol (0,20 mL, 2,2 mmol) se añadió (33% en peso en etanol, Aldrich) . Después de agitar durante a total de 2 horas, eñ solvente y el exceso de reactivos se eliminaron al vacío. Para desproteger, se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) . Después de agitar durante 2 horas, los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol (1 mL) y etilendiamina (0,2 mL, 3 mmol) se añadió. Después de 30 minutos, la desprotección estaba completa y el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) y se liofilizó para obtener el producto como la base libre (5 mg, 20%) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3 , 6 Hz , 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,00 (s, 2H) , 3,89 - 3,79 (m, 2H) , 3,58 - 3,50 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,13 - 3,02 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 7,0, 7,1 Hz, 1H) , 2,58 - 2,43 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d -72,35 (s) ; LCMS (M+H)+: 580,2.
Ejemplo 51. {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil)
( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
{ trans-3- (4-{ [6- (Hidroximetil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) se agitó con 1:1 TFA/DCM durante 1 hora. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo luego se agitó con exceso de etilendiamina en metanol durante la noche. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) seguido de liofilización dio el producto como l base libre. ? RM (500 MHz, CDC13) d 9,08 (s, 1H) , 8,84 (S, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 3,7, 2,1 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H) , 4,93 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,87 (br m, 2H) , 3,68 (br m, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,14 - 2,88 (ra, 3H) , 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 2,66 - 2,27 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz , CDCl3) d -70,77 (s) ; LCMS (M+H)+: 551,2
Ejemplo 52. { trans-3- (4-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Trietilamina (0,16 mL, 1,1 mmol) y cloruro de metansulfonilo (58 pL, 0,75 mmol) se añadieron secuencialmente a una solución de { trans-3- (4- { [6-(hidroximetil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -l-[4-(7-{[2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,4 g, 0,6 mmol, preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) en cloruro de metileno (19 raL, 3,0E2 mmol) . Después de 15 minutos, 2,0 M dimetilamina en THF (2,87 mL, 5,74 mmol, Aldrich) se añadió. Después de 2 horas, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM, se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. El residuo se redisolvió en 10 mL de eOH y 1,0 mL de etilendiamina se añadió. Después de completar la desprotección, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente del 20-38% de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (134 mg, 38%) . 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,92 - 3,77 (m, 4H) , 3,64 - 3,45 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,16 - 3,02 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 7,1, 7,3 Hz, 1H) , 2,62 - 2,41 (m, 6H) , 2,40 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d -72,31 (s); LCMS (M+H)+: 594,2
Ejemplo 53. { trans-3- (4-{ [6- (pirrolidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Cloruro de metansulfonilo (0,022 mL, 0,29 mmol) se añadió a una solución de {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,100 g, 0,144 mmol, preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) y N,N-diisopropiletilamina (0,083 g, 0,64 mmol) en DCM (3 mL) . Una vez completa la formación de mesilato tal como se determinó por LCMS, la pirrolidina (0,120 mL, 1,44 mmol, Aldrich) se añadió. La reacción se agitó durante 40 horas. La reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo otras dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y se reemplazaron
con metanol (3 mL). y etilendiamina (0,7 raL, 10 mmol) y la desprotección se agitó durante 30 minutos. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) seguido de purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) seguido de purificación nuevamente por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el producto, después de liofilización, como la base libre. XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,89 - 3,77 (m, 2H) , 3,59 -3,46 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,13 - 3,03 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 7,0, 7,2 Hz, 1H) , 2,72 - 2,61 (m, 4H) , 2,62 - 2,40 (m, 6H) , 1,91 - 1,71 (m, 4H) ; 19F RMN (376 MHz, CD30D) d -72,31 (s) ; LCMS (M+H)+: 620,3
Ejemplo 54. {trans-3- (4-{ [6- (aminometil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Trietilamina (0,012 mL, 0,089 mmol) y cloruro de metansulfonilo (4,5 µ???, 0,058 mmol) se añadieron a una solución de { trans-3- (4- { [6- (hidroximetil ) -2- ( trif luoromet il ) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] met il } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -i 1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (31 mg, 0,044 mmol, preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) en cloruro de metileno (1,5 mL) . Después de 15 minutos, la mezcla se concentró al vacío y 7,0 M de amoníaco en metanol (0,6 mL, 4 mmol) se añadió. Después de 2 horas, solventes y el exceso de reactivos se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM y se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. La desprotección se completó agitando el residuo resultante en i mL de MeOH con 0,2 mL de et ilendiamina . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) seguido de liof ilización dio el producto como la base libre (2,6 mg, 10%) .
?? RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,79 -3,65 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,40 - 3,36 (m, 2H) , 3,09 -2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, J" = 7,3, 7,4 Hz, 1H) , 2,47 - 2,24 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,42 (s) ; LCMS (M+H) + : 566,3.
Ejemplo 55. {trans-3- (4-{ [6- [ (isopropilamino)metil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Trietilamina (0,012 mL, 0,089 mmol) y cloruro de metansulfonilo (4,5 L, 0,058 mmol) se añadieron a una solución de { trans-3- (4- { [6- (hidroximetil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobut l } acetonitrilo (31 mg, 0,044 mmol, preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) en cloruro de metileno (1,5 mL) . Después de 15 minutos, la 2-propanamina (37,9 yL, 0,445 mmol, Aldrich) se añadió. Después de agitar durante la noche, el solvente y el exceso de reactivos se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA/DCM, se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. El residuo se redisolvió en 1 mL de
MeOH y 0,2 mL de etilendiamina se añadió. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NHOH) seguido de liofilización dio el producto como la base libre (4,3 mg, 16%). 1H RM (400 MHz , dmso) d 12,14 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,78 - 3,63 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41 - 3,37 (m, 2H) , 3,07 - 2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,74 (hept, J = 6,7, 6,3 Hz, 1H) , 2,48 - 2,40 (m, 2H) , 2,40 - 2,32 (m, 2H) , 2,32 - 2,21 (m, 2H) , 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ; LCMS (M+H)+: 608,3.
Ejemplo 56. {trans-3- (4-{ [6- [ (ciclobutilamino) metil] -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó por una modificación del Ejemplo 55, a partir de {trans-3- (4- { [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-
d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (31 mg, 0,044 mmol , preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) y usando ciclobutanamina (40 pL, 0,4 mmol, Aldrich) , pero con agitación a 40 °C durante la noche después de la adición de la amina, para obtener el producto en forma de la base libre (9,0 mg, 33%) .
1H RMN (300 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J" = 3,6 Hz, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 3,76 - 3,60 (m, 2H) , 3,26 - 3,10 (m, 1H) , 3,43 (s, 2H) , 3,40 - 3,35 (m, 2H) , 3,10 - 2,93 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 6,7, 6,5 Hz , 1H) , 2,75 (br s, 1H) , 2,46 - 2,20 (m, 6H) , 2,14 - 1,94 (m, 2H) , 1,80 - 1,38 (m, 4H) ; 19F RMN (282 MHz, dmso) d -69,43 (s) ; LCMS (M+H) + : 620, 2.
Ejemplo 57. {trans-3- (4-{ [6- [ ( er-butilamino) metil] -2- { trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
compuesto del título se preparó como en el Ejempl
56, a partir de { trans-3- (4- { [6- (hidroximetil ) -2-(trifluorometil) pirimidin-4^il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (81 mg, 0,12 mmol, preparado como en el Ejemplo 47, Etapa D) y usando ter-Butilamina (100 µ??, 1 mmol, Aldr'ich) para obtener el producto en forma de la base libre (19,5 mg, 26%) . 1H RM (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,92 (s, 2H) , 3,73 - 3,60 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,40 - 3,35 (m, 2H) , 3,07 - 2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 7,1, 7,2 Hz, 1H) , 2,46 - 2,40 (m, 2H) , 2,40 - 2,33 (m, 3H) , 2,33 - 2,25 (m, 2H) , 1,07 (s, 9H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,41 (s) ; LCMS (M+H)+: 622,2.
Ejemplo 58. {trans-3- (4-{ [6- (l-hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 6-isopropil-2- (trifluorometil ) pirimidin-4-carboxilato de etilo
A una solución de 2 , 2 , 2-trifluoroetanimidamida (7,08 g, 53,7 mmol , Matrix) en etanol (85 mL, 1400 mmol) se añadió (3Z) -4-hidroxi-5-metil-2-oxohex-3-enlato de etilo (10,00 g, 53,70 mmol, Alfa Aesar) . La mezcla luego se enfrió en un baño de hielo y una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (84 mL, preparado por burbujeo de gas HC1 a través del etanol durante 10 minutos) se añadió. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se añadió gota a gota a una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de lograr una neutralización completa, el etanol se eliminó al vacio. El producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-25% de EtOAc/Hexanos (9,14 g, 65%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,02 (s, 1H) , 4,52 (q, J" = 7,1 Hz, 2H) , 3,22 (hept, J = 6,9 Hz , 1H) , 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; LCMS (M+H)+: 263,1.
Etapa B. Ácido 6- (1-Hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico
Una solución de 6-isopropil-2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 7,63 mmol, de la Etapa A) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió a ter-butóxido de potasio 1,0 M en THF (22,9 mL, 22,9 mmol) mantenida a -40 °C . Después de agitar durante 45 minutos a esta temperatura, oxígeno se introdujo por debajo de la superficie de la solución de reacción por medio de una jeringa unida a un balón con oxígeno. El oxígeno se burbujeó periódicamente por debajo de la superficie (por adición y eliminación de una salida) durante 20 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción entre -40 y -30 °C . La reacción luego se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente con burbujeo periódico de oxígeno a través de la solución. Cerca de una temperatura de -30 °C, la reacción se tornó de púrpura a anaranjada. La reacción se mantuvo bajo una atmósfera de oxígeno durante la noche, en cuyo momento la reacción se neutralizó con agua y el sulfito de sodio (2 g, 20 mmol) se añadió. Temperatura ambiente, se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,928 g, 22,1 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. HCl concentrado se añadió gota a gota a la reacción para lograr un pH de entre 3 y 4. Las capas se separaron y la capa de THF se reservó para la adición a las dos extracciones posteriores de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, luego se azeotroparon dos veces con MeOH para obtener un jarabe amarillo que se usó sin ulterior purificación (1,7 g, 62%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,51 (S, 1H) , 1,57 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 251,0 Etapa C. { trans-3- (4- { [6- (1-Hidroxi-l-metiletil ) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperazin~l-il) -1-[4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo
{ trans-3 -Piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2-( trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (1,145 g, 2,324 mmol , de la Etapa 1 del Ejemplo Ib), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (1214 mg, 2,746 mmol) y trietilamina (1,6 mL, 11 mmol) se añadieron a una solución de ácido 6- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (0,572 g, 2,29 mmol, de la Etapa B) en , -dimetilformamida (60 mL, 700 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y salmuera y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto protegido con SEM se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM. El producto se agitó con TFA : DCM (1:1) durante 1 hora y solventes se eliminaron al vacío. El residuo resultante se agitó con exceso de eti lendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. La solución se filtró y se purificó por corridas sucesivas de HPLC-MS preparativa a pH 10 (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , luego pH2 (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) . Después de liofilización, el producto se alcalinizó de forma libre por disolución en acetato de etilo y lavado con bicarbonato de sodio saturado, luego extracción de la capa acuosa básica con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Para obtener un sólido de fácil manipulación, la muestra se redisolvió en MeCN y H20, se congeló y se liofilizó para obtener el compuesto deseado como la base libre (0,18 g, 13%) .
1H RMN (400 MHz, CDC13) d 9,77 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,40 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,81 (d, J- = 3,4 Hz, 1H) , 3,91 - 3,76 (ra, 2H) , 3,72 - 3,57 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,11 - 3,01 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 6,4, 7,2 Hz , 1H) , 2,60 - 2,37 (m, 6H) , 1,62 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz , CDCl3) d -70,70 (s); LCMS (M+H)+: 595 , 1
Ejemplo 59. {cis-3- (4-{ [6- (1-hidroxi-l-metiletil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1-[4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Ácido 6- (1-Hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (0,010 g, 0,040 mmol, Ejemplo 58, Etapa B) se disolvió en N, -dimetilformamida (1 mL, 10 mmol) y a esto se añadió {cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,020 g, 0,040 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la), seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (21,2 mg, 0,0480 mmol) y trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua y la porción acuosa se extrajo otras dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se desprotegió agitando con TFA:DCM (1:1) durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 40%) .
K RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68
(s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,60 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H) , 5,78 (s, 1H) , 3,76 -3,62 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,41 - 3,24 (m, 2H) , 2,97 (br m, 1H) , 2,62 (br m, 4H) , 2,44 (br m, 2H) , 2,32 (br m, 2H) , 1,47
(s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,40 (s) ; LCMS (M+H) + : 595, 2
Ejemplo 60. {trans-3- (4-{ [6- (metoximetil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-i1) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. Ácido 6- (Metoximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxílico
Carbonato de potasio (1,2 g, 8,7 mmol) se añadió a una solución de 6- (bromometil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (0,65 g, 1,2 mmol, preparado de la manera destacada en el Ejemplo 47, Etapa A) en metanol (10 mL) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción luego se trató con HCl 1 N para lograr pH 4 , se diluyó con agua y se extrajo con seis porciones de 10% isopropanol en cloroformo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el producto en forma de un aceite que se usó sin ulterior purificación (0,25 g, 88%) . 1H RMN (300 MHz , CDCl3) d 8,48 (s, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 3,58 (s, 3H) ; LC S (M+H)+: 237, 1.
Etapa B. {trans-3- (4-{ [6- (Metoximetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo
Trietilamina (36 pL, 0,26 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (34,5 mg, 0,0779 mmol) se añadieron a una solución de {trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (32 mg, 0,065 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y ácido 6- (metoximetil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (18 mg, 0,078 mmol, de la Etapa A) en , -dimetilformamida (0,64 mL, 8,3 mmol) .
Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) , luego salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo mixture se agitó en una mezcla 1:1 de TFA:DCM durante una hora, luego se concentró. El residuo se disolvió en 1,0 mL de MeOH y se añadieron 200 µ? de etilendiamina . Una vez completa la desprotección, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) para obtener el producto en forma de la base libre (5,0 mg, 13%) .
¾ RM (300 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) , 7,60 (d, J= 3,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,77 - 3,58 (m, 2H) , 3,46 - 3,36 (m, 7H) , 3,11 - 2,94 (m, 2H), 2,85 (tt, J= 7,1, 7,2 Hz, 1H) , 2,46 - 2,24 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, dmso) d -69,49 (s) ; LCMS (M+H) + : 581,3
Ejemplo 61. {trans-3- (4-{ [6- (1-aminociclobutil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 4-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxobut-3-enlato de etilo
Etanol (4,39 mL, 75,2 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (0,607 g, 15,2 mmol, 60% en aceite mineral) en un recipiente que se mantuvo en baño de hielo. Diez minutos después de completar la adición, una mezcla de 1-ciclobutiletanona (1,5 mL, 14 mmol, Aldrich) y dietiloxalato (2,01 g, 13,8 mmol, Aldrich) se añadió gota a gota. Después de agitar durante la noche, ácido sulfúrico 4,0 M en agua (0,00759 L, 30,4 mmol) se añadió. El producto se extrajo en éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El material se usó sin ulterior purificación en la Etapa B.
Etapa B. 6-ciclobutil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-carboxilato de etilo
A una solución de 2 , 2 , 2-trifluoroetanimidamida (1,80 g, 13,6 mmol, Matrix) en etanol (22 mL, 370 mmol) se añadió una solución de (3Z) -4-ciclobutil-4-hidroxi-2-oxobut-3-enlato de etilo (2,7 g, 14 mmol, de la Etapa A) en un pequeño volumen de etanol . · La solución se enfrió en un baño de hielo y una solución de cloruro de hidrógeno en etanol (21 mL, 360 mmol, preparado por burbujeo de gas HCl a través de etanol durante 10 minutos) se añadió. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se añadió lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió más carbonato de potasio sólido. Después de completar la neutralización, el etanol se eliminó al vacío. El producto se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-25% EtOAc/hexanos para obtener un aceite amarillo (1,8 g, 48%). XH R N (400 Hz, CDCl3) d 7,98 (s, 1H) , 4,51 (q, J - 7,1 Hz, 2H) , 3,81 (p, J = 8,6 Hz, 1H) , 2,48 -2,33 (m, 4H) , 2,21 - 2,08 (m, 1H) , 2,03 - 1,93 (m, 1H) , 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; LC S (M+H)+: 275,1
Etapa C. Ácido 6- (1-Bromociclobutil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico
Bromo (0,13 mL, 2,6 mmol) se añadió a una solución de 6-ciclobutil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxilato de etilo (0,65 g, 2,4 mmol, de la Etapa B) en ácido acético (2,0 mL) y la reacción se calentó hasta 80 °C durante una hora. La mezcla se concentró y el aceite resultante se disolvió en THF (8,0 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de hidróxido de litio, monohidrato (0,20 g, 4,7 mmol) en agua (2,0 mL) se añadió. Después de agitar durante 20 minutos, HCl 1 N se añadió para lograr pH 4. Se introdujo más agua y el producto se extrajo con seis porciones de 10% de isopropanol en cloroformo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto que se usó sin ulterior purificación (0,64 g, 80%). H RMN (400 MHz , dmso) d 8,27 (s, 1H) , 3,17 - 2,97 (m, 2H) , 2,92 - 2,71 (m, 2H) , 2,34 (dtt, J = 10,9, 9,1, 6,9 Hz, 1H) , 1,84 (dtt, J = 11,0, 8,6, 5,6 Hz, 1H) ; LCMS (M+H) + : 324,9, 326,7.
Etapa D. {trans-3- (4-{ [6- (1-Bromociclobutil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il ] ciclobutil Jacetonitrilo
Trietilamina (0,14 mL, 0,97 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0,129 g, 0,292 mmol) se añadieron a una solución de (trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,12 g, 0,24 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y ácido 6- ( 1-bromociclobutil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (0,095 g, 0,29 mmol, de la Etapa C) en N, -dimetilformamida (2,4 mL) . Después de un tiempo de reacción de 1 hora, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3x) , seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-5% de MeOH en EtOAc dio el producto como un aceite (0,068 g, 35%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,85 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 3,91 - 3,80 (m, 2H) , 3,75 - 3,63 (ra, 2H) , 3,59 - 3,48 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,20-1,85 (m, 15H) , 1,05 - 0,74 (ra, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 799,3, 801,2.
Etapa E. {trans-3- (4- { [6- (1-Aminociclobutil ) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
Azida sódica (16 mg, 0,24 mmol) se añadió a una solución de { trans-3- (4-{ [6- (1-bromociclobutil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,065 g, 0,081 mmol, de la Etapa D) en dimetilsulfóxido (0,42 mL) . Después de agitar durante 4 horas, la reacción se elaboró por dividir entre acetato de etilo y salmuera. La capa de EtOAc se lavó con más salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto resultante se disolvió en THF (1,8 mL) y agua (0,4 mL) y 1,0 M trimetilfosfina en THF (0,098 mL, 0,098 mmol) se añadió gota a gota. Después de 20 minutos, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-5% de MeOH en DCM para obtener el producto en forma de un aceite (14 mg, 24%) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,85 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz , 1H) , 6,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 3,93 - 3,79 (m, 2H) , 3,72 - 3,57 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,12 - 2,79 (m, 3H) , 2,75 - 2,57 (m, 2H) , 2,56 - 2,37 (m, 6H) , 2,30 - 2,10 (m, 3H) , 2,05 - 1,90 (m, 1H) , 1,01 - 0,77 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; LCMS (M+H) + : 736,3. Etapa F. {trans-3- (4-{ [6- (l-A inociclobutil) -2- (fcrifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
{trans-3- (4-{ [6- ( 1-Aminociclobutil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (14 mg, 0,019 mmol, de la Etapa E) se agitó con mezcla 1:1 de TFA:DCM durante una hora y luego los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en 0,5 mL de MeOH y 0,1 mL de etilendiamina se añadió. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio el producto como la base libre (3,5 mg, 30%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,78 - 3,63 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41 - 3,31 (m, 2H) , 3,08 - 2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,59 - 2,51 (m, 2H) , 2,46 - 2,24 (m, 6H) , 2,14 - 1,97 (m, 3H) , 1,92 - 1,77 (m, 1H) .
19F RMN (376 MHz , dmso) d -69,41 (s) ; LCMS (M+H) * : 606,2.
Ejemplo 62. {cis-3- (4-{ [6- (1-aminociclobutil) -2- ( trifluorome il) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetoni trilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 61, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (de la Etapa 9 del Ejemplo la) . ?? RMN (400 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,05 (s, OH), 7,94 (s, OH) , 7 , 58 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 04 (d, J - 3, 6 Hz, 1H) , 3 , 76 - 3,57 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,40 - 3,19 (m, 2H) , 2,95 (tt, J = 7,6, 7,9 Hz, 1H) , 2,72 - 2,45 (m, 7H) , 2,44 - 2,34 (m, 2H) , 2,34 - 2,24 (m, 2H) , 2,13 - 1,91 (m, 1H) , 1,95 - 1,68 (m, 1H) , 1,32 - 1,18 (m, 1H) , 1,18 - 1,05 (m, 1H) ; LCMS (M+H)+: 606,2.
Ejemplo 63. {trans-3- (4-{ [6- [1- (dimetilamino) ciclobutil] -2-( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
{trans-3- (4-{ [6- (1-Aminociclobutil) -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (15 mg, 0,020 mmol, Ejemplo 61, Etapa E) se disolvió en metanol (0,86 mL, 21 mmol) y se añadieron ácido acético (0,013 mL, 0,22 mmol), cianoborhidruro de sodio (7,7 mg, 0,12 mmol) y 37% en peso formaldehído en agua (5,4 mg, 0,066 mmol, Sigma-Aldrich) . Después de 20 minutos, la mezcla se concentró. El residuo se agitó en una solución de TFA:DCM (1:1) durante una hora y se concentró otra vez. El residuo se disolvió en 0,5 mL de MeOH a los que se añadieron 100 de etilendiamina y se agitó hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC- S preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio el producto como la base libre (5,3 mg, 40%) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,60 (d, J- = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,84 - 3,61 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41 - 3,36 (m, 2H) , 3,07 - 2,97 (m, 2H) , 2,85 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,48 - 2,19 (m, 10H) , 1,96 (s, 6H) , 1,88 - 1,73 (m, 1H) , 1,65 - 1,49 (m, 1H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,52 (s); LCMS (M+H) + : 634,2. Ejemplo 64. {cis-3- (4-{ [6- [1- (dimetilamino) ciclobutil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó en la manera del Ejemplo 63 a partir del producto del Ejemplo 62 (22 mg, 0,030 mmol) para obtener el producto purificado (7,4 mg, 33%) .
*? RMN (400 MHz, dmso) d 12,17 (br s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,58 (d, J" = 3,6 Hz , 1H) , 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,72 - 3,60 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,41 - 3,00 (m, 2H) , 2,95 (tt, J = 7,4, 7,6 Hz, 1H) , 2,76 - 2,16 (m, 12H) , 1,94 (s, 6H) , 1,86 - 1,68 (m, 1H) , 1,64 - 1,46 (m, 1H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,53 (s), -73,86
(s) ; LCMS (M+H)+: 597,0
Ejemplo 65. {trans-3- (4-{ [4- [ (dimetilamino) metil] -6- ( trifluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetoni trilo
Etapa A. Ácido 6- (Trifluorometil) -4-vinilpiridin-2-carboxílico
Una mezcla de ácido 4-bromo-6- (trifluorometil ) piridin-2-carboxílico (0,50 g, ' 1,8 mmol , Anichem) , ( 2-Etenil ) tri-n-butilestaño (919 xh, 3,14 mmol, Aldrich) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (428 mg, 0,370 mmol, Strem) en tolueno (4,2 mL) se desgasificó por medio de una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos. Trietilaraina (774 pL, 5,56 mmol) se añadió y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, agua y NaOH 1 N se añadieron y el producto se extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. La capa acuosa luego se trató con HC1 1 N para lograr un pH de entre 4 y 5 y se extrajo con seis porciones de 10% isopropanol en cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener producto crudo, que se usó sin ulterior purificación en la Etapa B. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,40 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,88 (d, .I = 1,5 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 17,6, 10,9 Hz, 1H) , 6,23 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H) ; LCMS (M+H)+: 218,1.
Etapa B. Ácido 4-formil-6- (trifluorometil)piridin-2-carboxílico Ácido 6- (Trifluorometil) -4-vinilpiridin-2-carboxílico (0,30 g, 0,69 mmol, el producto crudo de la Etapa A) se disolvió en 1,4-dioxano (20. mL) y agua (5,0 mL) , luego se añadió peryodato de sodio (0,44 g, 2,1 mmol, Aldrich) se añadió, seguido de 4% en peso de tetróxido de osmio en agua (0,152 mL, 0,0240 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante la noche. Se añadió solución de tiosulfato de sodio y la mezcla se agitó durante 30 minutos. HC1 1 N se añadió para ajustar el pH entre 4 y 5 y el producto se extrajo con diez porciones de 10% de isopropanol en CHC13. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio un producto parcialmente purificado (94 mg, 20% de rendimiento en las etapas A & B) . H RMN (300 MHz, CDC13) d 10,25 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H) .
Etapa C. {trans-3- (4-{ [4-Formil-6- (trifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (tri etilsilil) etoxi] etil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
Trietilamina (0,095 mL, 0,68 mmol) y hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (0,14 g, 0,31 mmol) se añadieron a una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,15 g, 0,31 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y 4-formil-6- (trifluorometil) piridin-2-carboxílico (90 mg, 0,2 mmol, de la Etapa B) en N, N-dimetilformamida (1,7 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3x) , seguido de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el producto como un sólido amarillo claro (52 mg, 24%). XK RMN (400 MHz, CDC13) d 10,17 (s, 1H) , ' 8,85 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,15 (d, J" = 1,3 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 3,96 - 3,81 (m, 2H) , 3,79 - 3,59 (m, 2H) ,
3,59 - 3,49 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,09 - 3,01 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 6,3, 6,7 Hz, 1H) , 2,57 - 2,38 (m, 6H) , 0,95 - 0,86 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 694,2.
Etapa D. {trans-3- (4-{ [4- [ (Dimetilamino) metil] -6- ( rifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
2,0 M Dimetilamina en THF (130 µ??,, 0,26 mmol , Aldrich) y triacetoxiborhidruro de sodio (27 mg, 0,129 mmol) se añadieron a una solución de { trans-3- (4-{ [4-formil-6-( trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (15 mg, 0,022 mmol, de la Etapa C) en cloruro de metileno (1,0 mL) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, luego el solvente se reemplazó con alcohol isopropílico (0,50 mL) . Esto fue seguido de la adición de 2,0 M de dimetilamina en THF (22 pL, 0,043 mmol) y exceso de triacetoxiborhidruro de sodio. Después de agitar durante 24 horas, 0,1 N NaOH se añadió y el producto se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de DCM:TFA durante una hora, se concentró, luego se redisolvió en 1 mL de metanol a lo que luego se añadieron posteriormente 0,15 mL de etilendiamina . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el producto como la base libre (2,0 mg, 16%) .
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,91 - 3,81 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,60 - 3,55 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,11 - 3,04 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 6,9, 7,1 Hz, 1H) , 2,62 - 2,38 (m, 6H) , 2,28 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD30D) d -71,39 (s) ; LCMS (M+H) + : 593,2
Ejemplo 66. {trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El Ejemplo 66 se obtuvo como un subproducto en la reacción del Ejemplo 65, Etapa D y se aisló durante la purificación de HPLC tal como se describió con anterioridad en tal Ejemplo (2,5 mg, 20%). XH RM (400 MHz , CD3OD) d 8,72 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,88 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 3,92 -3,73 (m, 2H) , 3,63 - 3,49 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,15 - 3,02 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 6,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,64 - 2,36 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d -69,84 (s) ; LCMS (M+H)+: 566,2.
Ejemplo 67. { trans-3- (4-{ [4- (aminometil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Trietilamina (6,0 pL, 0,043 mmol) y cloruro de metansulfonilo (2,2 µ??, 0,028 mmol) se añadieron a una solución de {trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (15 mg, 0,022 mmol, preparado tal como se describe en el Ejemplo 68, Etapa A) en cloruro de metileno (0,75 mL) . Después de 15 minutos, solvente se eliminó al vacío y se introdujeron 7,0 M de
amoníaco en metanol (0,3 mL, 2 mmol, Aldrich) . Después de 3,5 horas, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA:DCM, se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. El residuo se redisolvió en 1 mL de MeOH y luego se añadieron 0,2 mi de etilendiamina . Una vez completa la desprotección, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , obteniendo el producto como la base libre (2,0 mg, 16%) . XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,95 - 7,87 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,92 - 3,80 (m, 2H) , 3,61 - 3,53 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) , 3,14 -3,02 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 6,9, 7,0 Hz , 1H) , 2,61 - 2,40 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD30D) d -69,78 (s) ; LCMS (M+H) + : 565,3 Ejemplo 68. {trans-3- (4-{ [4- [ (metilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. {trans-3- (4-{ [4- (Hidroximetil)
(trifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxijmetil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
Tetrahidroborato de sodio (1,7 mg, 0,046 mmol) se añadió a una solución de { trans-3- (4- { [4-formil-6- (trifluorometil) iridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (32 mg, 0,046 mmol, Ejemplo 65, Etapa C) en etanol (0,50 mL) . Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con agua (3x) , seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un rendimiento casi teórico de producto, se usó sin ulterior purificación en la Etapa B. LCMS (M+H)+: 696,3.
Etapa B. {trans-3- (4- { [4- [ (Metilamino) metil] -6- (trifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
Tríetilamina (4,8 L, 0,034 mmol) y cloruro de metansulfonilo (1,7 µ??, 0,022 mmol) se añadieron a una solución de {trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4-(7- { [2- (trimet lsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo (12 mg, 0,017 mmol, de la Etapa B) en cloruro de metileno (0,60 mL) . Después de 15 minutos, el solvente se eliminó al vacío y metilamina al 33% en peso en etanol (50 mg, 0,5 mmol, Aldrich) se añadió. La reacción se continuó durante 1,5 horas, luego el solvente se eliminó otra vez al vacío. El producto crudo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFArDCM, se agitó durante una hora, luego se volvió a concentrar. El residuo se redisolvió en 1 mL de MeOH y se añadieron 0,2 mL de etilendiamina . Una vez completa la desprotección por LCMS, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener el producto en forma de la base libre (3,9 mg, 39%) . 1H RMN (300 MHz, dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,93 (d, J = 1,3 Hz , 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,81 (s, 2H) , 3,76 - 3,63 (m, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,41 - 3,36 (m, 2H) , 3,08 - 2,94 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz , 1H) , 2,45 -2,27 (ra, 6H) , 2,26 (s, 3H) ; 1SF RMN (282 MHz , dmso) d -66,83 (s) ; LCMS (M+H) + : 579, 2.
Ejemplo 69. {trans-3- (4-{ [6- ( 1-metoxi-l-metiletil) -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. Ácido 6- (1-Metoxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico
Hidruro de sodio (0,032 g, 0,80 mmol, 60% en aceite mineral) y yoduro de metilo (0,031 raL, 0,50 mmol) se añadieron a una solución de ácido 6- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-carboxílico (0,050 g, 0,20 mmol, Ejemplo 58, Etapa B) en N, N-dimetilformamida (1 mL, 10 mmol) . Después de agitar durante la noche, agua e hidróxido de litio monohidrato (0,050 g, 1,2 mmol) se añadieron en la reacción. Después de agitar durante 1,5 horas, la reacción se acidificó por la adición de 1 N HC1 para lograr un pH de entre 3 y 4. El producto se extrajo con acetato de etilo (3?) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió y se evaporó por rotovap dos veces con MeOH para obtener el producto que se usó sin ulterior purificación (0,045 g, 85%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,35 (s, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 1,56 (s, 6H) ; LCMS (M+H) + : 265, 1
Etapa B. { trans-3- (4- { [6- (1-Metoxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] carboníl }piperazin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
A una solución de 6- ( 1-metoxi-l-metiletil ) -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (0,045 g, 0,17 mmol, de la Etapa A) en N, N-dimetilformamida (4 mL) se añadió, secuencialmente, una solución de { trans-3-piperazin-1-i1-1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] me il } -7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } cetonitrilo (0,0852 g, 0,173 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (90,4 mg, 0,204 mmol) y trietilamina (0,12 mL, 0,85 mmol) . Después de agitar durante la noche, la reacción se elaboró por división en acetato de etilo y salmuera y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto se desprotegió agitando con
TFA:DC 1 : 1 durante 1 hora, evaporando y agitando con exceso de etilendiamina en metanol durante la noche. La solución se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeC /H20 con 0,15% de H4OH) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,03 g, 30%). ¾ R M (300 MHz , CDCl3) d 9,68 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,40 (dd, J = 3,7, 2,2 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H) , 3,95 - 3,71 (m, 2H) , 3,71 - 3,55 (m, 1H) , 3,29 (s, 3H) , 3,21 (s, 2H) , 3,10 - 2,87 (m, 3H) , 2,57 - 2,30 (m, 6H) , 1,56 (s, 6H) ; LCMS (M+H) + : 609,3
Ejemplo 70. {trans-3- (4-{ [6- [1- (metilamino) ciclobutil] -2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A lH-benzotriazol-l-metanol (3,0 mg, 0,020 mmol, Aldrich) en etanol (0,30 mL) se añadió (trans-3- (4-{ [6- (1-aminociclobutil) -2- (trifluorometil ) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (15 mg, 0,020 mmol,
Ejemplo 61, Etapa E) . La solución se calentó hasta 78 °C en un vial sellado durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,60 mL) . El tetrahidroborato de sodio (4,6 mg, 0,12 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 40 minutos antes de eliminar el solvente al vacío otra vez. El residuo se redisolvió en 2,0 mL de DCM y 0,40 mL de TFA se añadió gota a gota. Después de agitar durante 1,5 horas, la mezcla se concentró por evaporación rotativa. Según esto, el residuo se agitó con etilendiamina (0,10 mL) en MeOH (1,0 mL) . Una vez completa la desprotección, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener la base libre (2,0 mg, 16%). LCMS (M+H)+: 620,4
Ejemplo 71. 2- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -6- (tri luorometil) isonicotinonitrilo
Etapa A. Ácido 4-Ciano-6- (trifluorometil)piridin-2-carboxílico
Ácido 4-Bromo-6- (trifluorometil ) iridin-2-carboxílico (0,150 g, 0,556 mmol, Anichem) y cianuro de zinc (0,39 g, 3,3 mmol) se mezclaron en N-metilpirrolidinona (2 mL) y la mezcla se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos.
Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,096 g, 0,083 mmol) se añadió, la desgasificación se continuó durante 5 minutos, luego la reacción se selló y se calentó en el microondas hasta una temperatura de 160 °C durante 15 minutos. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa (eluyendo con un gradiente del 18,8 al 40,9% de eCN/H20 con 0,1% de TFA durante 1-6 min a 60 mL/min a través de C18 SunFire 30 x 100 mm, 5 um de tamaño de partícula) usando detección UV. El producto se eluyó a 5,25 minutos.
Etapa B. 2- [ (4- {trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) carbonil] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo
Ácido 4-Ciano-6- (trifluorometil) iridin-2-carboxí1ico
(0,025 g, 0,12 mmol , de la Etapa A) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 mL) y a ello se añadió secuencialmente{ trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,0579 g, 0,117
mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) como una solución en N,N-dimetilformamida (1,7 mL) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (61,4 mg, 0,139 mmol) y trietilamina (0,081 mL, 0,58 mmol). Después de agitar durante la noche, la reacción se elaboró por división en acetato de etilo y salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El intermediario protegido con SEM se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hasta el 100% de EtOAc en Hexanos, luego 10-15% de MeOH en DCM . Una tercera del material obtenido se agitó con TFA:DCM 1:1 durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol durante 30 minutos. La solución luego se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 20%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7, 51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 98 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 3,89 - 3,80 (m, 2H) , 3,62 - 3,53 (m, 2H) , 3,35 (s, 2H) (< 3,12 - 3,03 (m, 2H) , 2,97 (tt, J = 7,1, 7,3 Hz, 1H) , 2,67 - 2,29 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d -70,18 (s) ; LCMS (M+H) + : 561,0
Ejemplo 72. {trans-3- (4-{ [6- (1-hidroxiciclobutil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. Ácido 6- (l-Hidroxiciclobutil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxíl ico
A una solución de 6-ciclobutil-2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxilato de etilo (0,200 g, 0,729 mmol, Ejemplo 61, Etapa B) en agua (1 mL) y alcohol ter-butílico (1 mL) se añadió permanganato de potasio (0,23 g, 1,4 mmol) seguido rápidamente por carbonato de sodio (0,15 g, 1,4 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla se filtró. La mezcla resultante quedó al aire durante un período de 3 días, durante lo cual se formó un precipitado marrón. La mezcla se filtró otra vez y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) y se evaporó para obtener el producto con sólo una pequeña cantidad de TFA presente (0,01 g, 5%) . H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,41 (s, 1H) , 2,75 - 2,46 (m, 2H) , 2,44 -2,15 (m, 2H) , 2,18 - 1,77 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz , CD3OD) d -72,09 (s) ; LC S (M+H) + : 263,0
Etapa B. {trans-3- (4-{ [6- (1-Hidroxiciclobutil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4-( 7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetoni trilo
Al ácido 6- (1-hidroxiciclobutil) -2- (trifluorometil) irimidin-4-carboxílico (0,010 g, 0,038 mmol , de la Etapa A) y { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo (0,019 g, 0,038 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en N, N-dimetilformamida (1 mL) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (20,2 mg, 0,0458 mmol) y trietilamina (0,026 mL, 0,19 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La desprotección se llevó a cabo por agitación con 1:1 TFA: DCM durante 1 hora, evaporación, luego agitación con etilendiamina (0,2 mL) en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo
con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (15 mg, 65%) . ¾ RMN (500 MHz, CDC13) d 9,83 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,40
(dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H) , 3,92 - 3,75 (m, 2H) , 3,70 - 3,64 (m, 2H) , 3,64 (s, 1H) , 3,21
(s, 2H) , 3,10 - 3,01 (m, 2H) , 2,98 (tt, J = 6,7, 6,7 Hz, 1H) , 2,69 - 2,57 (m, 2H) , 2,57 - 2,37 (m, 8H) , 2,20 - 1,93 (m, 2H) . 19F RMN (376 MHz, CDC13) d -70,72 (s) ; LCMS (M+H) + : 607,2 Ejemplo 73. { trans-3- (4-{ [4- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -6- ( trifluorometil) iridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 71, con la modificación de que, durante la desprotección, la agitación con etilendiamina se continuó durante la noche más que durante 30 minutos. XH RMN (300 MHz, dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,21 (d, J" = 1,1 Hz , 1H) , 7,60 (d, J" = 3,6 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,89 (t, J" =
10.1 Hz, 2H) , 3,77 - 3,61 (m, 2H) , 3,49 (t, J = 10,4 Hz, 2H) , 3,44 - 3,36 (m, 4H) , 3,07 - 2,96 (m, 2H) , 2,84 (tt, J = 6,8, 7,0 Hz, 1H) , 2,47 - 2,14 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, dmso) d - 67.02 (s) ; LCMS (M+H) + : 604,3
Ejemplo 74. {trans-3- (4-{3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino)metil] benzoil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. 3- [ (dimetilamino) metil] -5- (hidroximetil) benzoato de metilo
A un vial de reacción se añadió 3-brdmo-5- (hidroximetil) benzoato de metilo (1,2 g, 4,9 mmol, preparado tal como se describe en el documento O 2003/048111 a partir de 5-bromoisoftalato de dimetilo, Alfa Aesar) , carbonato de cesio (4,79 g, 14,7 mmol), diciclohexi 1 ( 21 , 41 , 61 -triisopropilbifenil-2-il ) fosfina (280 mg, 0,59 mmol, Aldrich) , [ (dimetilamino) metil] (trifluoro) borato de potasio (1-) (0,970 g, 5,88 mmol, Aldrich), acetato de paladio (66 mg, 0,29 mmol) y THF:H20 (10:1, 30 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó purgando con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. El vial se selló y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con agua. Las porciones acuosas combinadas se saturaron luego con NaCl y el producto se extrajo con ocho porciones de DCM. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto en forma de un aceite incoloro (0,37 g, 34%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7,94 (S, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,46 (s, 2H) , 2,24 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 224,1.
Etapa B. 3- [ (dimetilamino) metil] -5-formilbenzoato de metilo
El óxido de manganeso (IV) (0,72 g, 8,3 mmol) se añadió a 3- [ (dimetilamino) metil] -5- (hidroximetil ) benzoato de metilo (0,37 g, 1,6 mmol, de la Etapa A) en tolueno (15 mL) . La mezcla se calentó hasta 105 °C durante 2 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El solvente se eliminó del filtrado al vacío para obtener el producto en forma de un aceite incoloro (0,30 g, 82%). XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 10,07 (s, 1H) , 8,43 (dd, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,54 (s, 2H) , 2,26 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 222,1.
Etapa C. 3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo
3- [ (dimetilamino) metil] -5-formilbenzoato de metilo (99 mg, 0,45 mmol , de la Etapa B) , se agitó en deoxoFluor® (495 pL, 2,69 mmol) con etanol (5 µ??, 0,09 mmol) durante 24 horas. La mezcla se neutralizó por adición gota a gota en solución saturada helada de NaHC03. El producto se aisló por extracción usando DCM. El extracto orgánico se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto en forma de un aceite amarillo claro que se usó sin ulterior purificación (0,046 g, 30%). ¾ RMN (400 Hz, CDC13) : d 8,09 (s, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,36 (s, 2H) , 2,25 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 244,1.
Etapa D. Ácido 3- (Difluorometíl) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoico
Hidróxido de litio, monohidrato (65,2 mg, 1,55 mmol) en agua (0,7 mL) se añadió a una solución de 3- (difluorometil ) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo (45 mg, 0,13 mmol, de la Etapa C) en tetrahidrofurano (2 mL) . Después de agitar durante 3,5 horas, la mezcla se trató con HCl 1 N para ajustar el pH a 7, luego THF se eliminó por evaporación rotativa. El acetonitrilo se añadió para preparar una mezcla 1:1 de ACN:agua, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NHOH) para obtener el producto en forma de un sólido blanco (0,030 g, 100%) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-dg) : d 7,95 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 2,15 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 230,1.
Etapa E. {trans-3- (4- {3- (Difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoil }piperazin-l-il) -1- [4- ( 7H-pirrólo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo
Ácido 3- (Difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] benzoico (14,0 mg, 0,0609 mmol, de la Etapa D) se disolvió en THF (0,56 mL). Trietilamina (28,3 µ??, 0,203 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' , N' -tetrametil-O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) uronio (21,2 mg, 0,0558 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó durante 15 minutos . {trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo (25,0 mg, 0,0507 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) se añadió y la reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, 0 , 1N NaOH y NaCl sat., se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM : TFA, se agitó durante 1 hora, se concentró otra vez, luego se agitó con etilendiamina (0,2 L) en metanol (1 L) hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , se congeló y se liofilizó para obtener la base libre (11,8 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, dmso) d 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,26 -6,77 (m, 2H) , 3,66 (br m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,34 (br m, 2H) , 3,07 - 2,89 (m, 2H) , 2,83 (tt, J = 7,3, 7,4 Hz, 1H) , 2,43 - 2,21 (m, 6H) , 2,15 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -107,70 (d, J = 55,9 Hz) ; LCMS (M+H)+: 574,3.
Ejemplo 75. {trans-3- (4-{ [4- (l-hidroxi-l-metiletil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. Ácido 2-cloro-6- (trifluorometil ) isonicotínico y ácido 2-cloro-S- (trifluorometil) nicotínico
2-cloro-6- (trifluorometil) piridina (20,0 g, 110 mmol, Synquest) se disolvió en tetrahidrofurano (400 mL) y luego cloruro de litio 1,0 M - cloro (2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidin-l-il)magnesio (1:1) en THF (132 mL, 132 mmol, Aldrich) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfrió hasta -78 °C y se añadieron 67 g de
hielo seco sólido en el recipiente. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y posteriormente se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Tras alcanzar la temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con agua y se vertió en NaOH 1 M y se lavó con éter dietílico. La capa fase acuosa se acidificó luego con HCl concentrado hasta pH~ 1 y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua, luego NaCl saturado, se secaron sobre Na2S04/ se filtraron, se concentraron para obtener una mezcla regioisomérica 1,2:1 de ácidos carboxílicos (11,65 g, 47%) . XH R N (400 MHz, CDC13) d 8,43 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,11 (dd, J = 1,1, 0,6 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H) .
Etapa B. 2- [2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il]propan-2-ol (isómero aislado deseado)
A una solución de 2-cloro-6- (trifluorometil) nicotínico (0,45 g, 2,0 mmol) y 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotínico (0,55 g, 2,4 mmol) (como una mezcla de la Etapa A) en tetrahidrofurano (10 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió trietilamina (0,64 mL, 4,6 mmol) seguido de isobutilcloroformiato (0,60 mL, 4,6 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se filtró a través de un taco de celite en un recipiente con 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (4,0 mL, 12 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (5 mL) también enfriado en un baño de hielo. El taco de celite se enjuagó con 10 mL más de THF. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (4,0 mL, 12 mmol) a la mezcla de reacción. Cuando se determinó completa la reacción por LCMS, se añadió solución saturada de cloruro de amonio a la reacción. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-30% EtOAc/Hexanos dio el producto (0,28 g, 58%).
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 1,60 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 240,1, 242,1.
Etapa C. 4- (1-Hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo
Una solución de 2- [2-cloro-6- (trifluorometil) piridin-4-il] propan-2-ol (0,230 g, 0,960 mmol, de la Etapa B) y cianuro de zinc (0,676 g, 5,76 mmol) en N-metilpirrolidinona (4 mL) se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,22 g, 0,19 mmol) se añadió y se desgasificó de modo similar durante 5 minutos más. El vial se selló y se calentó en el microondas hasta 140 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se elaboró por división entre agua y acetato de etilo, extracción (3x) y secado de los extractos combinados sobre sulfato de sodio. El extracto seco luego se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-25% EtOAc/Hexanos dio el producto (110 mg, 50%). XH RMN (400 Hz , CDC13) d 8,00 (d, J = 1,5 Hz , 1H) , 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 1,62 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -68,39 (s) ; LCMS (M+H)+: 231,1.
Etapa D. Ácido 4- (1-Hidroxi-l-metiletil ) -6- (trifluorometil)piridin-2-carboxílico
A una solución de 4- (1-hidroxi-l-metiletil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-carbonitrilo (0,088 g, 0,38 mmol, de la Etapa C) en etanol (4 mL) se añadió 1,0 M hidróxido de sodio en agua (1,5 mL, 1,5 mmol) y la reacción se calentó hasta 90 °C durante 20 minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se acidificó por la adición de 1 N HCl para lograr pH 5 y el etanol se eliminó al vacío. La mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para obtener producto, se usaron sin ulterior purificación (80 mg, 84%) . XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 1,57 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, CD3OD) d -69,39 (s) ; LCMS (M+H) + : 250, 1.
Etapa E. {trans-3- (4- { [4- (1-Hídroxi-l-metiletil ) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo
Ácido 4- (1-Hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) piridin-2-carboxílico (0,0498 g, 0,200 mmol, de la Etapa D) se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 mL) y a esto se añadió { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } cetonitrilo (0,100 g, 0,203 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) , seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (106,1 mg, 0,2398 mmol) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol). La reacción se agitó durante la noche, luego se dividió en acetato de etilo y salmuera. La porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se agitó con TFA:DCM
1:1 durante 1 hora, luego se evaporó y se agitó con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa
(C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , se congeló y se liofilizó para obtener la base libre
(62 mg, 52%). XH R N (300 MHz, CDC13) d 9,79 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 1,5 Hz,
1H) , 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,93 - 3,80 (ra, 2H) , 3,77 - 3,64 (m, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,13 - 2,87 (m, 3H) , 2,58 - 2,35 (m, 6H) , 1,61 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz , CDC13) d -68,19 (s); LCMS (M+H)+: 594,3.
Ejemplo 76. {trans-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. [2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-4-il] metanol y [2-cloro-6- (trifluorometil)piridin-3-il] metanol
A una solución de ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) nicotínico (0,90 g, 4,0 mmol) y ácido 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotínico (1,1 g, 4,9 mmol) (una mezcla de regioisómeros preparada en el Ejemplo 75, Etapa A) en tetrahidrofürano (20 mL) enfriada en un baño de hielo se añadió trietilamina (1,3 mL, 9,2 mmol) seguido de isobutilcloroformiato (1,2 mL, 9,2 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se filtró a través de un taco corto de celite en un recipiente con tetrahidroborato de sodio (1,0 g, 26 mmol) en agua . (10 mL) que también se enfrió en un baño de hielo. Más THF (10 mL) se usó como un enjuague a través de celite en el recipiente de reacción. Después de calentar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y las capas se separaron. La capa de THF se reservó y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo que se combinaron con la capa orgánica de THF original . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El rendimiento teórico se asumió y el producto se usó sin ulterior purificación como una mezcla de regioisómeros . XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,11 (dq, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 4,85 (S, 2H) , 4,83 (s, 2H) ; LCMS (M+H)+: 212,0.
Etapa B. 2-cloro-4- (metoximetil ) -6- (trifluorometil ) piridina (isómero aislado deseado)
A una solución de [2-cloro-6- (trifluorometil) piridin-4-il] metanol (0,84 g, 4,0 mmol) y [2-cloro-6- ( trifluorometil) piridin-3-il] metanol (0,84 g, 4,0 mmol) (como una mezcla de regioisómeros de la Etapa A) en N,N-dimetilformamida (8,6 mL) se añadió carbonato de potasio (3,3 g, 24 mmol) , seguido de yoduro de metilo (0,99 mL, 16 mmol) . La reacción se agitó durante la noche. Más DMF (10 mL) , yoduro de metilo (2,0 mL, 32 mmol) y carbonato de potasio (3,3 g, 24 mmol) se añadieron y la reacción se agitó durante 72 horas. Se añadió agua en la reacción y el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-25% de EtOAc/Hexanos permitió el aislamiento del isómero deseado, se contaminó con una pequeña cantidad de isómero no deseado. Isómero deseado: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7,56 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 4,53 (dd, 2H) , 3,48 (s, 3H) .
Etapa C. 4- (Metoximetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-carbonitrilo
Una solución de 2-cloro-4- (metoximetil ) -6- (trifluorometil) piridina (0,5 g, 2 mmol, de la Etapa B) y cianuro de zinc (1,56 g, 13,3 mmol) en N-metilpirrolidinona (8 mL) se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 10 minutos. Tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,51 g, 0,44 mmol) se añadió y la mezcla se desgasificó de modo similar durante 5 minutos. El vial de reacción se selló y se calentó en el microondas hasta 140 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-30% EtOAc/Hexanos dio el producto purificado (0,36 g, 80%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,87 - 7,83 (m, 2H) , 4,60 (dd, J = 0,9 Hz, 2H) , 3,51 (s, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, CDC13) d -68,55 (s) ; LCMS (M+H) + : 217, 1.
Etapa D. Ácido 4- (Metoximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-carboxílico
A una solución de 4- (metoximetil ) -6- (trifluorometil) piridin-2-carbonitrilo (0,36 g, 1,7 mmol , de la Etapa C) en etanol (20 mL) se añadió 1,0 M hidróxido de sodio en agua (6,5 mL, 6,5 mmol) y la reacción se calentó en un baño de aceite mantenido a 90 °C durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el HC1 1 N se añadió para lograr un pH de 2 y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para obtener un sólido cristalino que se usó sin ulterior purificación. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,29 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 4,66 (s, 2H) , 3,49 (s, 3H) ; 19F RMN (282 MHz , CD3OD) d -69,56 (s) ; LCMS (M+H)+: 236,0.
Etapa E. {trans-3- (4-{ [4- (Metoximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-
il] ciclobutil }acetonitrilo
El ácido 4- (Metoximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-carboxilico (0,0470 g, 0,200 mmol , de la Etapa D) se disolvió en N, -dimetilformamida (5 mL) y a ello se añadió {trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,100 g, 0,203 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) , seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (106,1 mg, 0,2398 mmol) y trietilamina (0,14 mL, 1,0 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y salmuera. La porción acuosa se extrajo otras dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se agitó con TFA:DCM 1:1 durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC- S preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , se congeló y se liofilizó para obtener la base libre (49 mg, 42%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 10,14 (br s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,41 (d, J" = 3,7 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,57 (s, 2H) , 3,94 - 3,80 (m, 2H) , 3,76 - 3,61 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,22 (s, 2H) , 3,12 - 2,80 (m, 3H) , 2,60 - 2,34 (m, 6H) ; 19F RMN (282 MHz , CDCl3) d -68,34 (s) ; LCMS (M+H) + : 580,3.
Ejemplo 77. {cis-3- (4-{ [6- (1-hidroxi-l-itietiletil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa A. {3- { [ter-Butil (difenil) silil] oxij -1- [4- (1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} acetonitrilo (una mezcla de diastereoisomeros)
A una solución de [ter-butil (difenil) silil] oxi }ciclobutiliden) acetonitrilo (4,0 g, 8,7 mmol, de la Etapa 4 del Ejemplo la) y 4- ( lH-pirazol-4-il) -1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2,3-
b]piridina (1,50 g, 4,77 mmol, US 20090181959) en acetonitrilo (10 mL, 200 mmol) se añadió 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,68 mL, 4,6 mmol) . La reacción se agitó durante la noche. Otra porción de 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (0,7 mL, 5 mmol) se añadió y la reacción se dejó continuar durante 72 horas más. El acetonitrilo se eliminó al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con 0% - 30% EtOAc/Hexanos , se usó para purificar el producto, que se obtuvo como una mezcla de diastereoisómeros (2 g, 60%). XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H mayor), 8,29 (d, J = 5 , 0 Hz , 1H menor), 8,06 (s, 1H mayor), 8,03 (s, 1H mayor), 8,00 (s, 1H menor), 7,93 (s, 1H menor), 7,70 - 7,31 (m, 10H mayor y 10H menor), 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H mayor), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H menor), 6,74 (d, J = 3,6 Hz, 1H mayor), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H menor), 5,71 (s, 2H mayor), 5,69 (s, 2H menor), 4,49-4,39 (m, 1H menor), 4,33 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H mayor), 3,67 -3,45 (m, 2H mayor y 2H menor), 3,22 (s, 2H menor), 3,11 -2,95 (m, 2H menor), 2,92 - 2,77 (m, 6H mayor), 2,65 - 2,50 (m, 2H menor), 1,08 (s, 9H menor), 1,03 (s, 9H mayor), 0,98 -0,80 (m, 2H mayor y 2H menor), -0,06 (s, 9H mayor), -0,08 (s, 9H menor) ; LCMS ( +H)+: 662,1.
Etapa B. {3-hidroxi-l- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -IH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (una mezcla de diastereoisómeros)
A {3-{ [ter-butil (difenil) silil] oxi}-l- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (2,0 g, 3,0 mmol , una mezcla de diastereoisómeros de la Etapa A) etanol (82 mL) se añadió hidróxido de sodio 5,0 M en agua (9 mL, 50 mmol) . La reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y etanol se eliminó al vacío. La mezcla en capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto, como una mezcla de diastereoisómeros, se usó sin ulterior purificación en la Etapa C. LCMS (M+H)+: 424,2.
Etapa C. {3-oxo-l- [4- (1- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -1H-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
solución de { 3-hidroxi-l- [4- ( - { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (1,3 g, 3,1 mmol, una mezcla de diastereoisómeros de la Etapa B) en cloruro de metileno (40 mL) se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,63 g, 3,84 mmol) . Después de agitar durante 1 hora y 15 minutos, la mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos combinados se lavaron con NaOH 1 N, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente inicial del 0-30% de EtOAc/Hexanos , luego un gradiente rápido de hasta el 100% de EtOAc dio el producto (1,1 g, 85%). H RMN (300 MHz , CDCl3) d 8,34 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,7 Hz , 1H) , 5,71 (s, 2H) , 4,10 - 3,97 (m, 2H) , 3,74 - 3,61 (m, 2H) , 3,61 - 3,47 (m, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 0,98 - 0,86 (m, 2H) , -0,07 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 422,2.
Etapa D. 4- {cis-3- (cianometil) -3- [4- (1- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il)-lH-pirazol-l-il] ciclobutil piperazin-l-carboxilato de ter-butilo y 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil piperazin-2-carboxilato de ter-
butilo (cada diastereómero aislado)
Dicloruro de zinc (0,210 g, 1,54 mmol) y cianoborhidruro de sodio (0,194 g, 3,08 mmol) se combinaron en metanol (6,5 mL) (de acuerdo con el procedimiento hallado en JOC 1985, 50, 1927-1932) y se agitó durante 2 horas. Después de generar la mezcla de reducción, se combinaron { 3-oxo-l- [4- (1- { [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (1,10 g, 2,61 mmol, de la Etapa C) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1,15 g, 6,17 mmol, Aldrich) en metanol (30 mL) para disolver, luego la solución reducida generada por combinación de dicloruro de zinc y cianoborhidruro de sodio se añadió. La reacción se agitó durante la noche. Metanol se eliminó al vacío. La solución saturada de bicarbonato de sodio se añadió y la solución se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio el producto (1,27 g, 82%) como una mezcla de diastereoisómeros: 1H RMN (300 Hz, CDC13) d 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 5,0 Hz , 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 5,1 Hz , 1H) , 7,17 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 5,71 (s, 4H) , 3,59 - 3,50 (m, 4H) , 3,45 (m, 8H) , 3,19 (s, 2H) , 3,11 (s, 2H) , 3,07 - 2,95 (m, 2H) , 2,94 - 2,60 (ra, 6H) , 2,53 - 2,39 (m, 2H) , 2,33 (m, 8H) , 1,61 (s, 18H) , 0,99 - 0,73 (m, 4H) , -0,07 (d, J = 0,7 HZ, 18H) .
HPLC quiral se usó para separar los isómeros cis y trans: columna CHIRALPAK IA, 30% de EtOH/Hexanos a 14 mL/min, -75 mg/inyección, tiempo de retención del pico 1: 9,725 min; tiempo de retención del pico 2: 12,804 min.
Etapa E. {cis-3-Piperazin-l-il-l- [4- (1- ( [2- (trimetilsilil) etoxi] etil } -IH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (l-{ [2- (triraetilsilil) etoxi] metil}-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0,7 g, 1 mmol, pico 1 de la Etapa D) se disolvió en 1,4-dioxano (14 mL) y el cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (10 mL, 40 mmol) se añadió. Después de agitar durante 72 horas, el agua (10 mL) se añadió y la mezcla heterogénea se volvió una solución y la reacción luego procedió. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio para neutralizar y el dioxano se eliminó al vacío. La mezcla en capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4x) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. (0,56 g, 93%) . LCMS
(M+H)+: 492,1.
Etapa F. {cis-3- (4-{ [6- (1-Hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil jpiperazin-l-il ) -1- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo
Ácido 6- (1-Hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico (0,0125 g, 0,0501 mmol, Ejemplo 58, Etapa B) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 mL) y a ello se añadió {cis-3-piperazin-l-il-1- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil) etoxi ] metil } -1H-pir olo [2 , 3-b] piridin-4-il ) -lH-pirazol-1-
il] ciclobutil } acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol, de la Etapa E, proviniendo del Pico 1 de la Etapa D) , seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (26,57 mg, 0,06008 mmol) y trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y salmuera y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo otras dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se agitó con TFA : DCM 1:1 durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con etilendiamina (1,5 mL) en metanol (5 mL) durante la noche. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , se congeló y se liofilizó para obtener la base libre (5 mg, 20%), ^ R N (500 MHz, CDC13)' d 9,05 (s, 1H) , 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 7,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,90 - 3,78 (m, 2H) , 3,69 - 3,58 (m, 2H) , 3,12 (s, 2H) , 2,94 (tt, J = 7,2, 7,7 Hz , 1H) , 2,88 - 2,78 (m, 2H) , 2,78 - 2,63 (m, 2H) , 2,57 - 2,50 (m, 2H) , 2,50 - 2,41 (m, 2H) , 1, 62 (s, 6H) .
19F RMN (282 MHz , cdcl3) d -70,71 (s); LCMS (M+H) + : .594,1.
Ej emplo 78. {trans-3- (4-{ [6- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1-[4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetoni trilo
El compuesto del título se preparó en la manera del Ejemplo 77, partiendo con el Pico 2 de la Etapa D para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 20%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 10,00 (s, 1H) , 8,31 (d, J = 5,0 Hz , 1H) , 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz , 1H) , 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 3,97 - 3,83 (m, 2H) , 3,76 - 3,51 (m, 2H) , 3,19 (s, 2H) , 3,11 - 3,00 (m, 2H) , 2,98 (tt, J = 6,5, 6,8 Hz, 1H) , 2,59 - 2,39 (m, 6H) , 1,62 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, cdcl3) d -70,71 (s) ; LCMS (M+H) + : 594,1. Ejemplo 79. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-isopropil-N-metilpiperazin-l-carboxamida
A N-metil-2-propanaraina (13,4 pL, 0,183 mmol, Aldrich) , en acetonitrilo (0,5 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,193 mL, 0,365 mmol) seguido de N, N-diisopropiletilamina (0,0318 mL, 0,183 mmol). Después de agitar durante 1 hora, solventes y el exceso de reactivos se eliminó al vacío. El residuo se reconstituyó en 1:1 MeCN:DCM y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0318 mL, 0,183 mmol), seguido de bi { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó con 1:1 TFA : DCM durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (12,8 mg, 46%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,06 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,90 (hept, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,14 - 3,04 (m, 4H) , 3,04 - 2,94 (m, 2H) , 2,79 (tt, J" = 7,2, 7,3 Hz , 1H) , 2,60 (S, 3H) , 2,42 - 2,21 (m, 6H) , 1,04 (d, 6H) ; LCMS (M+H) + : 462,3.
Ejemplo 80. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-metil-N-propilpiperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 79, usando N-metil-n-propilamina (18,7 µ??, 0,183 mmol, Acros) para obtener el producto en forma de la base libre (13 mg, 46%) . ¾ RMN (400 MHz , dmso) d 12,10 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 3,06 - 2,92 (m, 4H) , 2,78 (tt, J = 7,5, 7,8 Hz, 1H) , 2,72 (s, 3H) , 2,40 - 2,18 (m, 6H) , 1,54 - 1,38 (m, 2H) , 0,79 (t, 3H) ; LCMS (M+H)+: 462,3. Ejemplo 81. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-etilpiperazin-l-carboxamida
{ trans-3-Piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-
(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (30,0 mg, 0,0609 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) se disolvió en acetonitrilo (0,40 mL) y se añadió isocianato de etano (8,6 mg, 0,12 mmol, Aldrich) . Después de agitar durante 1 hora, solvente y el exceso de reactivo se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (16,7 mg, 63%). ¾ RM (400 MHz, dmso) d 12,06 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 6,47 (t, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,32 - 3,21 (m, 4H) , 3,08 - 2,93 (m, 4H) , 2,76 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H) , 2,40 - 2,30 (m, 2H) , 2,28 - 2,15 (m, 4H) , 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; LCMS (M+H)+: 434,1.
Ejemplo 82. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [3- (dime ilamino) ropil] -N-metilpiperazin-l-carboxamida
A ?,?,?' -trimetilpropan-1 , 3-diamina (0,0212 g, 0,183 mmol , Alfa Aesar) en acetonitrilo (0,5 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,193 mL, 0,365 mmol) . Después de agitar durante 1 hora, solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 MeCN:DCM y { trans-3-piperazin-l-il-l-[4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y N, N-diisopropiletilamina (64 µ??, 0,36 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH0H) , se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (10,3 mg, 34%). 1H MN (400 MHz , dmso) d 12,10 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,5 Hz , 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,14 - 2,93 (m, 8H) , 2,77 (tt, J = 7,4, 7,5 Hz, 1H) , 2,73 (s, 3H) , 2,40 -2,23 (m, 6H) , 2,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,09 (s, 6H) , 1,58 (p, J = 7,0 Hz, 2H) ; LCMS (M+H)+: 505,2.
Ejemplo 83. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclopropil-N-metilpiperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 79, usando clorhidrato de N-metilciclopropanamina
(0,0196 g, 0,183 mmol, Accela ChemBio, Inc.) para obtener el producto en forma de la base libre (21,8 mg, 78%). 1H MN
(400 MHz, dmso) d 11,98 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3 , 6 Hz , 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,26 - 3,17 (m, 4H) , 3,04 - 2,94 (m, 2H) , 2,78 (tt, J = 7,3, 7,4 Hz, 1H) , 2,70 (s, 3H) , 2,57 (tt, J" = 6,9, 3,7 Hz, 1H) , 2,39 - 2,31 (m, 2H) , 2,31 - 2,22 (m, 4H) , 0,63 (td, J = 6,9, 4,9 Hz , 2H) , 0,50 - 0,44 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 460,3.
Ejemplo 84. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-metil-N-(2,2, 2-trifluoroetil) piperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 79, usando clorhidrato de 2 , 2 , 2-trif luoro-N-metiletanamina (0,0273 g, 0,183 mmol , Matrix Scientific) para obtener el producto en forma de la base libre (11,5 mg, 38%) . XH RMN (376 MHz , dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,82 (S, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,04 (q, J = 9,8 Hz, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,24 - 3,11 (m, 4H) , 3,04 - 2,96 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,79 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz , 1H) , 2,40 - 2,26 (m, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -70,04 (t, J = 9 , 7 Hz); LCMS (M+H)+: 502,2.
Ejemplo 85. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-isopropilpiperazin-l-carboxamida
A una solución de {trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (26 pL, 0,15 mmol) seguido de 2-isocianatopropano (7 µ?., 0,07 mmol, Aldrich) y la reacción se agitó durante dos horas. TFA (1 mL) se añadió y la reacción se agitó durante 1 hora, luego se evaporó. El residuo se redisolvió en metanol (1,8 mL) y la etilendiamina (0,2 mL) se añadió. Después de agitar durante 30 minutos, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , el eluyente se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (9 mg, 30%) . 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (a, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,94 - 3,78 (m, 1H) , 3,49 - 3,37 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,14 - 3,00 (m,
2H) , 2,97 - 2,85 (m, 1?) , 2,57 - 2,43 (m, 2H) , 2,43 - 2,31 (m, 4H) , 1,12 (d, J = 6,7 Hz , 6H) ; LCMS (M+H)+: 448,1.
Ejemplo 86. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- ( trans-4-hidroxiciclo exil) piperazin-l-carboxamida
A un vial con resina Phoxime® (0,19 g, Aldrich) se añadió trans-4-aminociclohexanol (56 mg, 0,49 mmol , Aldrich) en cloruro de metileno (2,5 mL) . La reacción se agitó durante la noche. La resina se recogió por filtración y se lavó con DCM, luego con MeOH. La resina recolectada se retornó a un vial de reacción y se hinchó con 1 , 2-Dicloroetano (2 mL) . { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,040 g, 0,081 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) como una solución en cloruro de metileno (1 mL) se añadió, seguido de Tolueno (5 mL) . Los viales se sellaron y se calentaron hasta 80 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la
resina se eliminó por filtración y se lavó con DCM y eOH y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó con 1:1 TFArDCM durante 1 hora, se evaporó, luego se agitó con etilendiamina (0,2 mL) en metanol (1,5 mL) hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , el eluyente se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 10%). ¾ RM (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,56 - 3,44 (m, 2H) , 3,44 - 3,37 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,13 - 3,02 (m, 2H) , 2,95 - 2,83 (m, 1H) , 2,55 - 2,44 (m, 2H) , 2,41 - 2,33 (m, 4H) , 1,98 - 1,80 (m, 4H) , 1,40 - 1,20 (m, 4H) ; LCMS (M+H) + : 504,4.
Ejemplo 87. 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (3R) -tetrahidrofuran-3-il] piperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 86, partiendo con 4-metilbencensulfonato de ( 3R) -tetrahidrofuran-3-amina (0,13 g, 0,49 mmol, Fluka) ,
que se agitó con trietilamina (0,068 mL, 0,49 mmol) en DCM
(2,5 mL) antes de añadir la mezcla resultante a la resina de Phoxyme® . Se purificó para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 10%). H RMN (300 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,34 - 4,17 (m, 1H) , 3,98 - 3,81
(m, 2H) , 3,76 (td, J" = 8,3, 6,1 Hz , 1H) , 3,56 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H) , 3,50 - 3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,14 - 2,95
(m, 2H) , 2,98 - 2,83 (m, 1H) , 2,56 - 2,43 (m, 2H) , 2,44 -2,32 (m, 4H) , 2,18 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H) , 1,92 - 1,72
(m, 1H) ; LCMS (M+H) + : 476,2.
Ejemplo 88. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- (2-hidroxiciclopentil) iperazin-l-carboxamida (racemica)
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 87 usando una mezcla de clorhidrato de trans-2-aminociclopentanol (67 mg, 0,49 mmol, racémico) y trietilamina (0,068 mL, 0,49 mmol) en cloruro de metileno (2,5 mL) . El producto racémico se obtuvo como la base libre (5 mg, 10%). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,62 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,83 (q, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,74 - 3,63 (m, 1H) , 3,39 - 3,30 (m, 4H) , 3,23 (s, 2H) , 3,04 - 2,90 (m, 2H) , 2,86 - 2,71 (m, 1H) , 2,45 - 2,36 (m, 2H) , 2,36 - 2,25 (m, 4H) , 2,05 -1,89 (m, 1H) , 1,89 - 1,77 (ra, 1H) , 1,67 - 1,51 (m, 2H) , 1,51 -1,25 (m, 2H) ; LCMS (M+H) + : 490,4.
Ejemplo 89. 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil] piperazin-l-carboxamida (enantiómero individual producido)
A una solución de {trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en acetonitrilo (1 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,042 mL, 0,079 mmol) seguido de N, -diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mmol). Después de agitar durante 1 hora, solvente y el exceso de reactivos se eliminaron al vacío. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno (0,2 mL) y clorhidrato de (IR, 2S) -2-aminociclopentanol (0,025 g, 0,18 mmol , Fluka) seguido de , N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,2 ramol) se añadieron. Después de 45 minutos, se añadió más clorhidrato de (IR, 2S) -2-aminociclopentanol (0,025 g, 0,18 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,2 mmol). TFA (0,2· mL) se añadió, la reacción se agitó durante 3 horas y luego el solvente se retiró. La desprotección se completó agitando con exceso de etilendiamina en metanol y el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener la base libre (13 mg, 44%) .
*H RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 4,07
(td, J = 4,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,86 (ddd, J = 9,9, 7,6, 4,4 Hz, 1H) , 3,49 - 3,42 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 3,11 - 3,03 (m, 2H) , 2,91 (tt, J = 6,7, 6,8 Hz, 1H) , 2,55 - 2,45 (m, 2H) , 2,44 -2,36 (m, 4H) , 1,96 - 1,71 (m, 3H) , 1,71 - 1,48 (m, 3H) ; LCMS
(M+H)+: 490,1.
Ejemplo 90. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclopentilpiperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 85, usando isocianatociclopentano (8,2 uL, 0,073 mmol, Aldrich) y omitiendo DIPEA, para obtener el producto como la base libre (13 mg, 45%) . XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 4,07 - 3,86 (m, 2H) , 3,48 - 3,37 (m, 4H) , 3,32 (s, 2H) , 3,13 - 2,99 (m, 2H) , 2,91 (tt, J" = 7,3, 7,6 Hz, 1H) , 2,56 - 2,43 (m, 2H) , 2,44 - 2,29 (m, 4H) , 1,99 - 1,76 (m, 2H) , 1,80 - 1,62 (m, 2H) , 1,62 - 1,47 (m, 2H) , 1,48 - 1,27 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 474,1.
Ejemplo 91. { trans-3- (4-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
(3S) -Pirrolidin-3-ol (0,011 g, 0,12 mmol, Aldrich) se disolvió en cloruro de metileno (0,2 mL) y acetonitrilo (1 mL) y fosfeno 1,89 M en tolueno (0,097 mL, 0,18 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de evaporación del solvente y exceso de reactivo. N, -Diisopropiletilamina (0,062 mL, 0,35 mmol) se añadió otra vez seguido de acetonitrilo (0,5 mL) y una solución de {trans-3-piperazin-1-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió. La reacción se agitó durante la noche. TFA (1 mL) se añadió y la reacción se agitó durante 1 hora. Los solventes se evaporaron y se reemplazaron con metanol (1,8 mL) y etilendiamina (0,2 mL) . Después de agitar durante 30 minutos, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa
(C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) para obtener la base libre (3 mg, 10%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,72 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51
(d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 4,41 - 4,29
(m, 1H) , 3,70 - 3,50 (m, 2H) , 3,45 - 3,15 (m, 8H) , 3,14 -3,00 (m, 2H) , 2,93 (tt, J = 7,0, 7,0 Hz, 1H) , 2,56 - 2,32
(m, 6H) , 2,04 - 1,68 (m, 2H) ; LCMS (M+H) + : 476,1.
Ejemplo 92. Sal de trifluoroacetato de 4-{trans-3-(cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- (ciclopropilmetil) piperazin-1-carboxamida
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,021 g, 0,043 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en acetonitrilo (1 inL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,042 mL, 0,079 mmol) seguido de N, N-diisopropiletilamina (0,021 mL, 0,12 mmol) . Después de agitar durante 1 hora, el exceso de reactivos y el solvente se eliminaron al vacío. El producto se reconstituyó en cloruro de metileno (0,2 mL) y clorhidrato de 1-ciclopropilmetanamina (80 mg, 0,74 mmol, Aldrich) seguido de N, -diisopropiletilamina (0,080 mL, 0,46 mmol). La reacción se agitó durante la noche y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se reconstituyó en DCM y se añadió TFA (1:1) . Después de 1 hora, estos solventes se
evaporaron y se reemplazaron con etilendiamina (0,2 mL) en metanol . Una vez completa la desprotección, el producto se purificó por dos corridas sucesivas de HPLC- S preparativa (primero: C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H; seguido de C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) para obtener el producto como la sal de trifluoroacetato (6 mg) . XU RMN (400 MHz , CD3OD) d 9,02 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 3,7 Hz , 1H) , 7,27 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,93 (tt, J" = 8,8, 9,1 Hz, 1H) , 3,73 (br m, 4H) , 3,51 - 3,36 (m, 4H) , 3,21 (br m, 4H) , 3,07 -2,90 (m, 4H) , 0,98 (dddd, J = 14,9, 8,1, 7,2, 3,7 Hz, 1H) , 0,45 (ddd, 2H) , 0,18 (dt, J = 6,0, 4,5 Hz, 2H) ; LCMS (M+H) + : 460,2.
Ejemplo 93. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -1,2-dime ilpropil] iperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 92, usando (2R) -3-metilbutan-2-amina (0,05 g, 0,6
mmol , Aldrich) y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) para obtener el producto en forma de la base libre (7 mg, 30%) . H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,64 - 3,52 (m, 1H) , 3,51 - 3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,13 -2,98 (m, 2H) , 2,91 (tt, J = 7,3, 7,5 Hz , 1H) , 2,54 - 2,46 (m, 2H) , 2,45 - 2,34 (m, 4H) , 1,66 (h, J = 6,8 Hz , 1H) , 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; LCMS (M+H)+: 476,3.
Ejemplo 94. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -1,2-dimetilpropil] iperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 92, usando (2S) -3-metilbutan-2-amina (0,05 g, 0,6 mmol, Alfa Aesar) y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener el producto en forma de la base libre (7 mg, 30%) . 1H
RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40
1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,58 (tt, 1H) , 3,51 - 3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,12 - 3,00 (m, 2H) , 2,91 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,54 - 2,45 (m, 2H) , 2,44 - 2,31 (m, 4H) , 1,67 (dq, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H) , 1,07 (d, J" = 6,7 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,8 Hz , 3H) , 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; LCMS (M+H)+: 476,4.
Ejemplo 95- 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto cuando sigue el procedimiento del Ejemplo 92 usando (1R)-1-ciclopropiletanamina (0,05 mL, 0,5 mmol, Alfa Aesar) . El sustituyente de ciclopropiletilo era inestable a la etapa de TFA de la desprotección. El subproducto se aisló en forma pura por medio de HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) (7 mg, 40%). *H RM (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,52 -3,42 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,11 - 2,96 (m, 2H) , 2,91 ("tt, J" = 7,0, 7,1 Hz, 1H) , 2,56 - 2,44 (m, 2H) , 2,44 - 2,33 (m, 4H) ; LCMS (M+H)+: 406,1.
Ejemplo 96. 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -1-ciclopropiletil] piperazin-l-carboxamida
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,100 g, 0,203 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en DCM (1 mL) se añadió TFA (1 mL) . Después de agitar durante 1 hora, los solventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1,5 mL) y se añadió etilendiamina (0,5 mL) y la agitación se continuó hasta determinar completa la desprotección por LCMS . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio el producto como la base libre (0,030 g, 41%; M+H=363 , 2 ) . A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,015 g, 0,041
mmol) en acetonitrilo (2 mL) y cloruro de metileno (2 mL) , se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,022 mL, 0,041 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,0072 mL, 0,041 mmol) . Después de agitar durante 15 minutos, se añadió (1S)-1-ciclopropiletanamina (0,023 mL, 0,24 mmol, Alfa Aesar) . El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener la base libre (8 mg, 40%) .
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3, 48 - 3,39 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,21 - 3,10 (m, 1H) , 3,11 -3,02 (m, 2H) , 2,92 (tt, J = 7,1, 7,4 Hz, 1H) , 2,54 - 2,45 (m, 2H) , 2,44 - 2,34 (m, 4H) , 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,88 (tdd, J = 8,3, 4,9, 3,4 Hz, 1H) , 0,51 - 0,43 (m, 1H) , 0,43 -0,35 (m, 1H) , 0,28 (ddd, J = 9,8, 4,9 Hz, 1H) , 0,15 (ddd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H) ; LCMS (?+?)+: 474,2.
Ejemplo 97. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -1-ciclopropiletil] iperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96, usando
{ trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,010 g, 0,027 mmol , preparado tal como se describe en ese Ejemplo) y (1R)-1-ciclopropiletanamina (0,010 mL, 0,11 mmol, Alfa Aesar) . El producto se obtuvo como la base libre (5 mg, 40%) . 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,48 -3,39 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,21 - 3,01 (m, 3H) , 2,99 - 2,81 (m, 1H) , 2,59 - 2,45 (m, 2H) , 2,45 - 2,32 (m, 4H) , 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 1,03 - 0,65 (m, 1H) , 0,59 - 0,33 (m, 2H) , 0,34 - 0,22 (m, 1H) , 0,22 - 0,09 (m, 1H) ; LCMS (M+H)+: 474,2.
Ejemplo 98. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclopropilpiperazin-l-carboxamida
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pi olo [2 , -d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo ib) en acetonitrilo (1 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,032 mL, 0,061
mmol) seguido de , N-diisopropiletilamina (0,011 mL, 0,061 mmol) . Una vez completa la formación del cloruro de carbamoílo, se añadió ciclopropilamina (0,010 g, 0,18 mmol, TCI) y la reacción se agitó hasta parecer completa por análisis de LCMS . El solvente luego se evaporó. El producto se desprotegió agitando en 1:1 TFA : DCM durante 1 hora, luego e ilendiamina (0,2 mL) en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) para obtener la base libre (5 mg, 20%) . XH RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,70 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,98 (d, J" = 3,7 Hz, 1H) , 3,46 -3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,13 - 3,00 (m, 2H) , 2,90 (tt, J = 7,0, 7,3 Hz, 1H) , 2,59 - 2,43 (m, 3H) , 2,43 - 2,31 (m, 4H) , 0,69 - 0,60 (m, 2H) , 0,48 - 0,39 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 446,1. Ejemplo 99. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclobutilpiperazin-l-carboxamida
compuesto del título se preparó de acuerdo con
método del Ejemplo 98, usando ciclobutanamina (0,013 g, 0,18 mmol, Aldrich) para obtener el producto como la base libre (5 mg, 20%). XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,66 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8, 36 (s, 1H) , 7, 50 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) , 6, 98 (d, J = 3 , 6 Hz, 1H) , 4,22 - 4,12 (m, 1H) , 3,45 - 3,37 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,94 (tt, J" = 7,0, 7,2 Hz, 1H) , 2,85 - 2,73 (m, 2H) , 2,73 - 2,58 (m, 2H) , 2,47 - 2,30 (m, 4H) , 2,23 (dtt, J = 8,7, 7,3, 2,8 Hz, 2H) , 2,00 - 1,86 (m, 2H) , 1,72 - 1,57 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 460,1.
Ejemplo 100. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-i1) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- (2,2-dimetilpropil) iperazin-l-carboxamida
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- ( 7- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pir olo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en acetonitrilo (1 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,035 mL, 0,067 mmol) seguido de N, -diisopropiletilamina (0,011 mL, 0,061
mmol) . Una vez completa la formación de cloruro de carbamoílo, se añadió neopentilamina (0,016 g, 0,18 mmol, TCI) se añadió. Una vez completa la formación de urea, se evaporaron los solventes. El producto crudo luego se agitó con 1:1 TFA en DCM durante 1 hora, se evaporó y se agitó con etilendiamina (0,2 mL) en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC- S preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH0H) para obtener la base libre (6 mg, 20%). XH RMN
(400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,40 (t, J = 6,2 Hz, 1H) , 3,49 - 3,41 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,11 -3,02 (m, 2H) , 2,99 (d, 2H) , 2,91 (tt, J = 7,2, 7,3 Hz, 1H) , 2,55 - 2,44 (m, 2H) , 2,44 - 2,30 (m, 4H) , 0,86 (s, 9H) ; LCMS
(M+H)+: 476,3.
Ejemplo 101. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-isobutilpiperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 100, using{ trans-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,020 g, 0,040 mmol , de la Etapa 1 del Ejemplo Ib), fosfeno 1,89 M en tolueno (0,030 mL, 0,057 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0078 mL, 0,045 mmol) y 2-metil-l-propanamina (9 mg, 0,12 mmol, Aldrich) . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio el producto como la base libre (5 mg, 30%) .
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,72 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,49 - 3,41 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,11 - 3,02 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,91 (tt, J = 7,1, 7,4 Hz, 1H) , 2,55 - 2,45 (m, 2H) , 2,44 - 2,36 (m, 4H) , 1,75 (hept, J" = 6,5 Hz, 1H) , 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H) ; LC S (M+H) + : 462,1.
Ejemplo 102. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -1-metilpropil] piperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 101 usando (2R) -butan-2-amina (9 mg, 0,12 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de la base libre (7 mg, 40%). H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,67 (h, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,47 - 3,39 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,12 - 3,01 (m, 2H) , 2,90 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) , 2,55 - 2,43 (m, 2H) , 2,43 - 2,34 (m, 4H) , 1,53 - 1,38 (m, 2H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ; LCMS ( +H)+: 462,2.
Ejemplo 103. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S)-1-me ilpropil] iperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 101 usando (2S) -butan-2-amina (9 mg, 0,12 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de la base libre (7 mg, 40%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) , 3,68 (hept, J" = 6,6, 6,2 Hz, 1H) , 3,50 - 3,40 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,13 - 3,00 (m, 2H) , 2,90 (tt, J = 7,1, 7,2 Hz, 1H) , 2,55 - 2,44 (m, 2H) , 2,42 - 2,35 (m, 4H) , 1,54 -1,36 (m, 2H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,88 (t, J = 7,4 Hz , 3H) ; LCMS (M+H) + : 462,2.
Ejemplo 104. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclobutilpiperazin-l-carboxamida
A una solución de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,040 g, 0,081 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) en cloruro de metileno (2,0 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,0472 mL, 0,0893 mmol). Después de 15 minutos, se añadió ciclobutanamina (0,029 g, 0,40 mmol, Aldrich) . Cuando la reacción pareció completa por LCMS, TFA se añadió (1 mL) y se agitó durante 1 hora. Los solventes luego se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH y etilendiamina (0,2 mL) se añadió. Una vez completa la desprotección, la reacción se purificó por HPLC-MS
preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH. El eluyente con producto se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%) .
¾ RMN (400 MHz , CD3OD) d 8,65 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,23 - 4,08 (m, 1H) , 3,45 - 3,36' (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 2,94 (tt, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H) , 2,83 - 2,74 (m, 2H) , 2,73 - 2,56 (m, 2H) , 2,44 - 2,30 (m, 4H) , 2,28 - 2,13 (m, 2H) , 2,00 - 1,85 (m, 2H) , 1,72 - 1,55 (m, 2H) .
LCMS (M+H)+: 460,3.
Ejemplo 105. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -1-metilpropil] iperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, usando (2R) butan-2-amina (30. mg, 0,40 mmol, Aldrich) para obtener e producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%).
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,66 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,37 (s 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,67 (h, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,46 - 3,37 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,95 (tt, J" = 7,6, 7,7Hz, 1H) , 2,80 (ddd, J = 9,9, 6,9, 2,9 Hz ,
2H) , 2,69 (ddd, J = 10,7, 8,0, 2,3 Hz , 2H) , 2,48 - 2,33 (m, 4H) , 1,56 - 1,34 (m, 2H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz , 3H) , 0,89 (t,
J" = 7,4 Hz, 3H) ; LCMS (M+H) + : 462,3.
Ejemplo 106. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -1-metilpropil] piperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, usando (2S)-butan-2-amina (30. mg, 0,40 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 30%) .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,66 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,67 (h, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,47 - 3,37 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,95 (tt, J = 7,5, 7,6 Hz, 1H) , 2,80 (ddd, J = 9,8, 7,1, 2,6 Hz, 2H) , 2,74 - 2,62 (m, 2H) , 2,45 - 2,30 (m, 4H) , 1,54 - 1,36 (m, 2H) , 1,10 (d, J = 6,6 Hz , 3H) , 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ;
LCMS (M+H)+: 462,2.
Ejemplo 107. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclopropilpiperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, usando ciclopropilamina (23 mg, 0,40 mmol, TCI) para obtener el producto en forma de la base libre (0,005 g, 14%) . ?? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,65 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,43 -3,35 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 2,93 (tt, J = 7,6, 7,7 Hz , 1H) , 2,79 (ddd, J = 9,7, 7,0, 2,5 Hz, 2H) , 2,72 - 2,62 (m, 2H) , 2,52 (tt, J = 7,1, 3,7 Hz, 1H) , 2,42 - 2,34 (m, 4H) , 0,64 (td, J- = 6,9, 4,9 Hz, 2H) , 0,46 - 0,40 (m, 2H) ; LCMS (M+H) + : 446, 1.
Ejemplo 108. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-isopropilpiperazin-l-carboxamida
A una solución de { cis-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobut il } acetonitrilo (0,040 g, 0,081 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió 2-isocianatopropano (16 µ??, 0,16 mmol, Aldrich) y la reacción se agitó durante 2 horas. Metanol se añadió y luego los solventes se eliminaron al vacío. El producto crudo se desprotegió agitando en 1:1 TFA : DCM durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con etilendiamina (0,2 mL) en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) . El eluyente con el producto se congeló y se liofilizó para obtener la base libre (0,009 g, 20%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8;65 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6, 97 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3, 87 (hept , J = 6,7 Hz , 1H) , 3,45 -3,36 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 2,94 (tt, J = 7,6, 7,7 Hz, 1H) , 2,80 (ddd, J = 9,6, 7,0, 2,4 Hz, 2H) , 2,73 - 2,59 (m, 2H) , 2,44 - 2,36 (m, 4H) , 1,12 (d, J = 6,6 Hz , 6H) ; LCMS (M+H) + : 448,2.
Ejemplo 109. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-ciclopentilpiperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 108, usando isocianatociclopentano (18 pL, 0,16 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de la base libre (7 mg, 18%) . XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,66 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,50 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,99 (p, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,45 - 3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 2,94 (tt, J" = 7,6, 7,7 Hz, 1H) , 2,80 (ddd, J = 9,6, 7,0, 2,6 Hz, 2H) , 2,72 - 2,62 (m, 2H) , 2,54 - 2,20 (m, 4H) , 1,97 - 1,84 (m, 2H) , 1,76 - 1,62 (m, 2H) , 1,62 - 1,48 (m, 2H) , 1,48 -1,36 (m, 2H) ; LCMS (M+H) + : 474,2.
Ej emplo 110. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -1, 2-dimetilpropil] iperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, usando (2R)-3-metilbutan-2-amina (0,045 mL, 0,40 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 10%) . XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8,66 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8(37 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J" = 3,6 Hz, 1H), 6, 11 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 3,64 - 3,53 (m, 1H) , 3,47 - 3,38 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,96 (tt, J = 7,5, 7,5 Hz , 1H) , 2,81 (ddd, J = 9,9, 7,0, 2,8 Hz, 2H) , 2,75 - 2,63 (m, 2H) , 2,46 - 2,36 (m, 4H) , 1,67 (h, J = 6,8 Hz, 1H) , 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,8 Hz , 3H) LCMS (M+H)+: 476,2.
Ejemplo 111. 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -1, 2-dimetilpropil] piperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 104, usando (2S)-3-metilbutan-2-amina (0,035 g, 0,40 mmol , Alfa Aesar) para obtener el producto en forma de la base libre (5 mg, 10%) . XH RM (400 MHz, CD30D) d 8,66 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 3,64 - 3,52 (m, 1H) , 3,46 - 3,39 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 2,96 (tt, J = 7,2, 7,2 Hz , 1H) , 2,86 -2,73 (m, 2H) , 2,74 - 2,63 (m, 2H) , 2,46 - 2,35 (ra, 4H) , 1,66 (dq, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H) , 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; LC S (M+H) + : 476, 2.
Ejemplo 112. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N-metilpiperazin-l-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 108, usando { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobut il } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) e isocianato de metilo (3,98 yL, 0,0670 mmol, Supelco) para obtener el producto como la base libre (0,02 g, 80%) . 1H N (300 MHz, CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,48 - 3,38 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,14 - 3,00 (m, 2H) , 2,90 (tt, J = 6,3, 6,7 Hz , 1H) , 2,70 (s, 3H) , 2,58 - 2,43 (m, 2H) , 2,43 - 2,33 (m, 4H) ; LCMS (M+H) + : 420, 1.
Ejemplo 113. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (IR) -2,2,2-trifluoro-l-metiletil] piperazin-l-carboxamida
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- ( trime ilsilil) etoxi] raetil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,040 g, 0,081 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en cloruro de metileno (1,0 mL) se añadió fosfeno 1,89 M en tolueno (0,0472 mL, 0,0893 mmol) y esto se agitó durante 15 minutos. Durante este tiempo, una mezcla de clorhidrato de (2R) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-amina (0,024 g, 0,16 mmol, Synquest) y N, -diisopropiletilamina (0,028 mL, 0,16 mmol) en cloruro de metileno (1,0 mL) se preparó que luego se añadió a la mezcla de material de reacción y fosgeno. El vial de reacción se selló y se calentó a una temperatura de 50 °C durante una hora, luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Metanol se añadió y luego los solventes se evaporaron hasta sequedad con una corriente de nitrógeno. El residuo se reconstituyó en MeCN y
NaOH 1 N, se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) . El eluyente con el producto se evaporó. El producto se desprotegió agitando con 4 mL de TFA : DCM (1:1) durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en metanol . Etilendiamina (0,2 mL) se añadió. Después de 1 hora, el producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener el producto en forma de la base libre (1,2 mg, 3%) . LCMS (M+H)+: 502,1.
Ejemplo 114. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-l-metiletil] iperazin-l-carboxamida
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 113, usando clorhidrato de (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0,024 g, 0,16 mmol, Synquest) para obtener el producto en forma de la base libre (1,9 mg, 5%). LCMS (M+H)+: 502,0.
Ejemplo 115. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [ (1S) -1-( trifluorometil) propil] piperazin-l-carboxamida
A una solución de (2S) -1, 1, 1-trifluorobutan-2-amina (0,050 g, 0,39 mmol , Oakwood) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió piridina (32 \ih, 0,39 mmol) y cloroformato de p-nitrofenilo (0,087 g, 0,43 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo y la porción acuosa se extrajo con otras dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. El producto crudo se disolvió en 1,4-dioxano (1 mL) y { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,060 g, 0,12 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) y N,N-diisopropiletilamina (42 pL, 0,24 mmol) luego se añadieron. La mezcla se calentó' hasta
60 °C durante 1 hora, luego enfriado hasta temperatura ambiente. El dioxano se eliminó al vacío. El residuo se agitó con 1:1 TFA: DCM durante 1 hora, luego con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) . El eluyente se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (0,01 g, 16%) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,11 (br s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,75 (d, J" = 8,7 Hz, 1H) , 4,42 - 4,09 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,41 - 3,35 (m, 4H) , 3,06 - 2,93 (m, 2H) , 2,78 (tt, J = 7,2, 7,3 Hz, 1H) , 2,42 - 2,31 (m, 2H) , 2,31 - 2,20 (m, 4H) , 1,76 - 1,48 (m, 2H) , 0,87 (t, J = 7,3. Hz, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -75,22 (d, J = 8,3 Hz) ; LCMS (M+H)+: 516,3.
Ejemplo 116. [ trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [ (2R) -2- (trifluorometil)pirrolidin-l-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
Una solución de (2R) -2- (trifluorometil ) pirrolidina (0,013 g, 0,091 mmol , Aldrich) y N, N-carbonildi imidazol (0,015 g, 0,091 mmol) en cloruro de metileno (0,4 mL) y tetrahidrofurano (0,1 mL) se agitó durante la noche. Una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,030 g, 0,061 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en Tetrahidrofurano (0,2 mL) luego se añadió. La agitación se continuó durante 96 horas a temperatura ambiente. La reacción luego se calentó hasta 70 °C en un vial sellado durante la noche, luego hasta 90 °C durante 3 horas. Después de enfriar, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se desprotegió agitando con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, seguido de evaporación y agitación con 0,2 mL de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) . El eluyente se congeló y se liofilizó para obtener el producto en forma de la base libre (2 mg, 6%) . XH RMN (500 MHz , CDCl3) d 9,12 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,39 - 7,33 (m, 1H) , 6,85 - 6,74 (m, 1H) , 5,07 - 4,67 (m, 1H) , 3,65 - 1,74 (m, 21H); LCMS (M+H)+: 528,4.
Ejemplo 117. [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] -3- (4-{ [ (2S) -2- (trifluorometil) pirrolidin-1-il] carbonil}piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo
El compuesto del título se preparó tal como se describe para el Ejemplo 116, usando (2S) -2- (trifluorometil) pirrolidina (0,013 g, 0,091 mmol, Aldrich) para obtener el producto en forma de free base (3 mg, 9%). ¾ RM (500 MHz, CDC13) d 9,38 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 3,7, 2,2 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H) , 4,99 - 4,90 (m, 1H) , 3,64 - 3,45 (m, 2H) , 3,43 - 3,30 (m, 4H) , 3,23 (s, 2H) , 3,12 -2,83 (m, 3H) , 2,61 - 2,23 (m, 6H) , 2,24 - 2,07 (m, 1H) , 2,06 -1,88 (ra, 2H) , 1,88 - 1,74 (m, 1H) ; LCMS (M+H)+: 528,4.
Ejemplo 118. N1 -ciano-4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N,N-dimetilpiperazin-1-carboximidamida
To {trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]raetil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1?-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,025 g, 0,051 mmol , de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en tetrahidrofurano (0,5 mL) se añadió difenilcianocarbonimidato (0,0121 g, 0,0507 mmol, Aldrich) . Después de agitar durante la noche, 2,0 M dimetilamina en THF (0,5 mL, 1 mmol, Aldrich) se añadió y la reacción se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se agitó con 1:1 TFA-.DCM durante 1 hora, el solvente otra vez se evaporó y el residuo se agitó con NH4OH en metanol durante la noche. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de eCN/H20 con 0,15% de NH40H) y resultó como la base libre (2 mg, 9%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,53 - 3,42 (m, 4H) , 3,35 (s, 2H) , 3,11 - 3,02 (m, 2H) , 2,99 (s, 6H) , 2,99-2,91 (m, 1H) , 2,57 - 2,44 (m, 6H) ; LCMS (M+H)+: 458,1.
Ejemplo 119. {trans-3- [4- (metilsulfonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto durante la Etapa E del Ejemplo 47, debido a la impureza resultante de la formación incompleta de amida en la etapa revia (Etapa D) . El subproducto se aisló usando HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) en la cantidad de 3 mg.
XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8,71 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,33
(s, 2H) , 3,28 - 3,23 (m, 4H) , 3,11 - 3,02 (m, 2H) , 2,96 (tt, J = 7, 1, 7, 1 Hz, 1H) , 2, 85 (s, 3H) , 2, 58 - 2,44 (m, 6H) ; LCMS
(M+H)+: 441,0.
Ejemplo 120. 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-carboxilato de isopropilo
A una solución de { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,040 g, 0,081 mmol , de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) en cloruro de metileno (1 mL) se añadió trietilamina (0,023 mL, 0,16 mmol) seguido de
1,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (0,097 mL, 0,097 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó durante 2 horas. Metanol se añadió a la reacción, luego el solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1 hora, luego con exceso de etilendiamina en metanol hasta que la desprotección estuviera completa. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener 0,01 g
(30%). XH RMN (400 MHz , dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,60 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H) , 4,76 (hept, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,38 - 3,32 (m, 4H) , 3,06 - 2,94 (m, 2H) , 2,83 - 2,71
(m, 1H) , 2,40 - 2,30 (m, 2H) , 2,30 - 2,17 (m, 4H) , 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H) ; LCMS (M+H)+: 449,2.
Ejemplo 121. {cis-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero aislado individual)
Etapa A. [2-cloro-6- (trifluorometil) piridin-4-il] metanol
Tetrahidroborato de sodio (74 mg, 2,0 mmol) se añadió a una solución de 2-cloro-6- (trifluorometil ) isonicotinato de etilo (0,50 g, 2,0 mmol, Anichem) en etanol (17 mL) a 0 °C . La mezcla se agitó a 0 °C durante una hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar en un baño de hielo y se neutralizó por adición gota a gota de 4,0 mL de HCl 1 N. El pH luego se ajustó a 7 por adición de solución saturada de bicarbonato de sodio. La reacción luego se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc . El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-40% de EtOAc en Hexanos dio el producto como un aceite (0,33 g, 79%) . XH RM (300 MHz, CDCl3) d 7,61 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 4,84 (d, J = 5,2 Hz , 2H) , 2,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H) ; LC S (M+H)+: 212,1.
Etapa B. 2-cloro-4- (metoximetil) -6- (trifluorometil) piridina
A una solución de [2-cloro-6- (trifluorometil ) piridin-4-il] metanol (130 mg, 0,614 mmol, de la Etapa A) y yoduro de metilo (42 pL, 0,68 mmol) en N, N-dimetilformamida (0,65 mL, 8,4 mmol) se añadió carbonato de potasio (250 mg, 1,8 mmol) . La mezcla se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Más yoduro de metilo (42 \iL, 0,68 mmol) se añadió. La mezcla se agitó otra vez durante 24 horas, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . El extracto se lavó con agua (3x) , seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-20% de EtOAc en Hexanos, dio el producto en forma de un aceite incoloro (56 mg, 40%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 7,56 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,48 (s, 3H) ; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -68,45 (s) ; LCMS (M+H)+: 226,1.
Etapa C. 4-{ [4- (metoximetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
Al hidruro de sodio (18 mg, 0,45 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (0,50 mL) se añadió de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (91 mg, 0,45 mmol, Aldrich) . La mezcla se agitó durante 45 minutos, seguido de la adición de 2-cloro-4- (metoximetil ) -6-(trifluorometil) piridina (51 mg, 0,23 mmol, de la Etapa B) en tetrahidrofurano (0,30 mL) . El vial se selló y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó y se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de EtOAc en hexanos dio el producto como un aceite (42 mg, 48%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,19 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 5,26 (tt, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H) , 4,46 (s, 2H) , 3,73 (dq, J" = 11,1, 3,9 Hz, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,32 (ddd, J = 13,6, 8,3, 3,7 Hz, 2H) , 1,98 (ddq, J = 10,3, 6,9, 3,5 Hz, 2H) , 1,73 (ddt, J = 16,0, 7,5, 3,6 Hz, 2H) , 1,47 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz , CDC13) d -68,88 (s) ; LCMS (M-tBu+H)+: 335,1.
Etapa D. 4- (Metoximetil) -2- (piperidin-4-iloxi) -6- (fcrifluorometil)piridina
A una solución de 4- { [4- (metoximetil ) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (40 mg, 0,10 mmol, de la Etapa C) en cloruro de metileno (1,0 mL) se añadió 4,0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM y esta solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua (2x) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto que se usó sin ulterior purificación (30 mg, 100%) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,18 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 5,19 (tt, J = 8,4, 3,6 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,44 (s, 3H) , 3,19 - 3,03 (m, 2H) , 2,88 - 2,70 (m, 2H) , 2,13 - 1,97 (m, 2H) , 1,73 - 1,53 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -68,89 (s) ; LCMS (M+H) + : 291,1.
Etapa E. {cis-3- (4-{ [4- (Metoximetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutilJacetonitrilo (isómero individual)
Cianoborhidruro de sodio (7,8 mg, 0,12 mraol) y dicloruro de zinc (8,4 mg, 0,062 mmol) se precombinaron en metanol (0,5 mL) y se agitó durante 2 horas, de acuerdo con el procedimiento hallado en JOC 1985, 50, 1927-1932. Según esto, {3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo (58 mg, 0,12 mmol, de la Etapa 7 del Ejemplo la) y 4- (metoximetil ) -2- (piperidin-4-iloxi ) -6- (trifluorometil) piridina (30 mg, 0,10 mmol, de la Etapa D) en metanol (0,9 mL, 20 mmol) se agitó para disolver y luego la solución reducida generada a partir del dicloruro de zinc y el cianoborhidruro de sodio se añadió. La reacción se agitó durante la noche. La purificación por HPLC-MS preparativa (Waters XBridge C18, 30 x 100 mm, eluyendo con un gradiente del 53,8% al 71,8% MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH durante 12 min a 60 mL/min) dio dos isómeros protegidos con SEM: Pico 1, primer pico eluido (LCMS (M+H) + : 697,4), 13,6 mg; Pico 2, segundo pico eluido (LCMS (M+H) + : 697,4), 13,9 mg. Pico 1 se desprotegió agitando con 1:1 TFA/DCM durante una hora, eliminación de solventes, luego agitación en 1,0 mL de MeOH con 0,10 mL de etilendiamina hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el producto cis como la base libre (6,7 mg, 11%) . Pico 1: cis, ¾ RMN (500 MHz, CDCl3) d 10,67 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,35 (dd, J = 3,7, 2,1 Hz , 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,75 - 6,68 (m, 1H) , 5,17-5,10 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,12 (s, 2H) , 2,90 (tt, J = 7,4, 7,5 Hz, 1H) , 2,83 - 2,71 (m, 4H) , 2,66 (br m, 2H) , 2,28 (br m, J = 11,1 Hz, 2H) , 2,11 - 1,99 (m, 2H) , 1,90 - 1,75 (m, 2H) ; 19F RM (376 MHz, CDCl3) d -69,01 (s) ; LCMS (M+H)+: 567,2.
Ejemplo 122. {trans-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero individual)
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 121, Etapa E usando Pico 2 a partir de la separación de los intermediarios protegidos con SEM en esa etapa, para obtener el producto en forma de la base libre (7,2 mg, 12%) . ? RMN (500 MHz, CDCl3) d 10,98 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,43 (dd, J = 3,7, 2,0 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,81 (dd, J = 3,6, 1,6 Hz , 1H) , ^5,17-5,10 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 3,43 (s, 3H) , 3,23 (s, 2H) , 3,07
- 2,99 (m, 2H) , 2,94 (tt, J = 6,8, 6,9 Hz, 1H) , 2,66 (br m, 2H) , 2,53 - 2,41 (m, 2H) , 2,27 (br m, J = 10,5 Hz , 2H) , 2,13
- 2,03 (m, 2H) , 1,88 - 1,75 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -68,93 (s) ; LCMS (M+H)+: 567,2.
Ejemplo 123. { trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero aislado individual)
Etapa A. 4- ({ [ter-Butil (difenil) silil] oxijmetil) -2-cloro-6- (trifluorometil )piridina
A una solución de [2-cloro-6- (trifluorometil) iridin-4-il]metanol (142 mg, 0,671 mmol, Ejemplo 121, Etapa A) en cloruro de metileno (1,0 mL) a 0 °C se añadió lH-imidazol (55 mg, 0,80 mmol) seguido de ter-Butilclorodifenilsilano (190 µ??, 0,74 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol) . La reacción se agitó con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-4% de EtOAc en hexanos dio el producto como a sólido blanco (0,20 g, 66%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7,70 -7,58 (m, 4H) , 7,55 - 7,34 (m, 8H) , 4,77 (s, 2H) , 1,12 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -68,49 (s); LCMS (M+H)+: 450, 1.
Etapa B. 4- { [4- ({ [ter-butil (difenil) silil] oxijmetil) -6- (fcrifluorometil)piridin-2-il] oxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
A hidruro de sodio (36 mg, 0,89 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (1,0 mL) se añadió 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,18 g, 0,89 mmol, Aldrich) . Después de agitar durante 45 minutos, 4- ( { [ter-butil (difenil) silil] oxi}metil) -2-cloro-6- (trifluorometil) iridina (0,20 g, 0,44 mmol, de la Etapa A) en" tetrahidrofurano (0,60 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó y se diluyó con agua y se extrajo con éter. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-5% de EtOAc en hexanos dio el producto como un aceite (0,19 g, 52%). LCMS (M-tBu+H)+: 559,2
Etapa C. 4- ({ [ter-Butil (difenil) silil] oxijmetil) -2- (piperidin-4-iloxi) -6- (trifluorometil)piridina
A una solución de 4- { [4- ( { [ter-butil (difenil) silil] oxi }metil ) -6- (trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,19 g, 0,23 mmol , de la Etapa B) en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una hora. El cloruro de hidrógeno adicional 4,0 M se añadió en dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol) y se continuó agitando durante dos horas. La mezcla se diluyó con agua, bicarbonato de sodio saturado se usó para a ustar el pH entre 7 y 8 y luego el producto se extrajo con dos porciones de DCM. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-15% de MeOH en DCM dio el producto como un aceite (62 mg, 52%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7,69 - 7,62 (m, 4H) , 7,48 - 7,34 (m, 6H) , 7,14 - 7,11 (m, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 5,17 (tt, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 3,13 (dt, J = 12,7, 4,5 Hz, 2H) , 2,78 (ddd, J = 12,7, 9,7, 3,0 Hz, 2H) , 2,07 (dq, J = 12,2, 4,1 Hz, 2H) , 1,67 (dtd, J = 13,0, 9,4, 3,9 Hz, 2H) , 1,11 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 515,2. Etapa D. {3- (4-{ [4- ({ [ter-Butil (difenil) silil] oxijmetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-??) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (una mezcla de
isómeros cis y trans)
Cianoborhidruro de sodio (8,8 mg, 0,14 mmol) y dicloruro de zinc (9,5 mg, 0,070 mmol) se combinaron en metanol (0,56 mL, 14 mmol) y se agitó durante 2 horas para generar la solución reducida mencionada en JOC 1985, 50, 1927-1932. Posteriormente, {3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- -i1 ) - lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (66 mg, 0,14 mmol, de la Etapa 7 del Ejemplo la) y 4-({[ter- butil (difenil) silil] oxi}metil) -2- (piperidin-4-iloxi ) -6- (trifluorometil) piridina (60 mg, 0,12 mmol, de la Etapa C) se combinaron en Metanol (2,0 mL) para disolver, luego lo anterior generado se añadió mezcla de reducción. La reacción se agitó durante la noche. 0,3 eq de la mezcla de NaCNBH3/ZnCl2 preagitada se añadió. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de salmuera, se • secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-80% de EtOAc en hexanos dio el producto como una mezcla de isómeros cis y trans (43 mg, 40%) . LCMS (M+2H)2+: 461,4.
Etapa E. {cis-3- (4- { [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4-(7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} acetonitrilo y {trans-3- (4- { [4-(hidroximetil ) -6- (trifluorometil ) piridin-2-il ] oxi jpiperidin-1-iD-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il ] ciclobutil ¡acetonitrilo (cada diastereómero aislado)
A {3-(4-{ [4-({ [ter-butil (difenil) silil] oxi}metil) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi } iperidin-1-il) -l-[4-(7-{[2-(trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pi rolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,35 g, 0,38 mmol, una mezcla de isómeros cis y trans de la Etapa D) en etanol (10 mL, 180 mmol) se añadió hidróxido de sodio 5,0 M en agua (1,5 mL, 7,6 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla de reacción se dividió en DCM y salmuera. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH en DCM dio una mezcla de isómeros (0,22 g, 76%) . Los isómeros se separaron por HPLC quiral (columna Phenomenex Lux-Cellulose 2, eluyendo con 45% de EtOH en hexanos a 18 mL/min, -44 mg/inyección) . Tiempo de retención del pico 1: 6,0 min, tiempo de retención del pico 2: 10,2 min.
Pico 1, isómero trans, 83 mg : XH RMN (500 MHz , CDC13) d 8,84 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 3 7 Hz , 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 3,7 Hz , 1H) ,
5,68 (s, 2H) , 5,15 (br m, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,61 - 3,45 (m, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,08 - 2,97 (m, 2H) , 2,97 - 2,84 (m, 1H) , 2,67 (br m, 2H) , 2,48 (br m, 2H) , 2,25 (br m, 2H) , 2,07 (br m, 2H) , 1,84 (br m, 2H) , 0,98 - 0,84 (m, 2H) , -0,05 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 683,4.
Pico 2, isómero cis, 78 mg: ¾ RMN (500 MHz, CDC13) d 8,83 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 3,7 Hz , 1H) , 7,21 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 5,67 (s, 2H) , 5,20 - 5,06 (m, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,64 - 3,46 (m, 2H) , 3,14 (s, 2H) , 2,90 (tt, J = 7,4, 7,8 Hz, 1H) , 2,84 -2,76 (m, 2H) , 2,75 - 2,52 (m, 4H) , 2,28 (br m, 2H) , 2,04 (br m, 2H) , 1,81 (br m, 2H) , 1,69 (s, 2H) , 1,01 - 0,81 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; LCMS (M+H)+: 683,3.
Etapa F. {trans-3- (4- { [4- (Hidroximetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutilJacetonitrilo
{trans-3- (4-{ [4- (Hidroximetil) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pi rolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo (30. mg, 0,044 mmol,
Pico 1 de la Eetapa E) se disolvió en cloruro de metileno (3,0 mL) y ácido trifluoroacético (3,0 mL, 39 mmol) se añadió. Después de agitar durante 1,5 horas, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 1,0 mL metanol y
se añadieron 0,10 mL de etilendiamina . Una vez completa la desprotección tal como se determinó por LCMS, purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el producto como la base libre (18 mg, 75%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,08 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,57. (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 5,00 (tt, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H) , 4,56 (d, J = 5,7 Hz , 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,09 -2, 93 (m, 2H) , 2, 81 (tt, J = 7,3, 7,3 Hz , 1H) , 2, 65 (br m, J = 11,5 Hz, 2H) , 2,41 - 2,28 (m, 2H) , 2,17 (br m, 2H) , 2,01 (br m, 2H) , 1,69 (br m, J = 11,1 Hz, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,39 (s) ; LCMS (M+H)+: 553,2.
Ejemplo 124. {cis-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- ( rifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero aislado individual)
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 123, Etapa F usando Pico 2 del Ejemplo 123, Etapa E para obtener el producto en forma de la base libre. LCMS (M+H)+: 553,2.
Ejemplo 125. { trans-3- (4-{ [4- (1-hidroxi-l-metiletil) -6-( trifluorornetil) iridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero aislado individual)
Etapa A. 2-[2-cloro-6-(trifluoro etil)piridin-4-il]propan-2-ol
A una solución de 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotinato de etilo (0,200 g, 0,789 mmol, Anichem) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C se añadió 3,0 M bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (0,66 mL, 2,0 mmol). Después de 30 minutos, la reacción se neutralizó por adición de solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. Se usó sin ulterior purificación en la Etapa B. ?? RMN (300 MHz, CDCl3) d 7,70 (d, J = 1,4 Hz , 1H) , 7,66 -7,59 (m, 1H) , 1,59 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -68,30 (s) ; LCMS (M+H)+: 240,1.
Etapa B. 2- [2- (piperidin-4-iloxi) -6- (trifluorometil)piridin-4-il]propan-2-ol
4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,95 g, 4,7 mmol, Aldrich) se añadió a hidruro de sodio (0,19 g, 4,7 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (7 mL, 80 mmol). Después de agitar durante 4 horas, se añadió tetrahidrofurano adicional (5 mL) , seguido de 2- [2-cloro-6-(trifluorometil) piridin-4-il] propan-2-ol (0,189 g, 0,789 mmol, de la Etapa A) como una solución en tetrahidrofurano (7 mL) . La reacción se calentó hasta 50 °C durante 4 horas, se elevó luego hasta 65 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron con sulfato de sulfato, se decantaron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) . Producto intermediario protegido con Boc : 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 7,33 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,29 - 5,21 (m, 1H) , 3,71 (ddd, J = 13,7, 6,9, 3,8 Hz, 2H) , 3,30 (ddd, J = 13,1, 8,3, 3,6 Hz, 2H) , 2,64 (s, 1H) , 1,99 - 1,91 (m, 2H) , 1,77 - 1,65 (m, 2H) , 1,55 (s, 6H) , 1,45 (s, 9H) ; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -68,72 (s) .
Una porción de este producto (87 mg) se desprotegió con Boc por agitación en 1,4-dioxano (5 mL) con 4,0 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 mL, 8 mmol) durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en suficiente solución saturada de bicarbonato de sodio para alcanzar la mezcla. El producto luego se extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. LCMS (M+H)+: 305,1.
Etapa C. {trans-3- (4-{ [4- (l-hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrólo [2 , 3 -d]pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo (isómero aislado individual)
Al dicloruro de zinc (0,017 g, 0,13 mmol) en metanol (1 mL, 20 mmol) se añadió cianoborhidruro de sodio (0,0161 g, 0,256 mmol) . Esta solución se agitó durante 2 horas y se menciona como Solución A. A continuación, 2- [2- (piperidin-4-iloxi) -6- (trifluorometil) piridin-4-il] propan-2-ol ( 0 , 078 g, 0,26 mmol, de la Etapa B) y {3-oxo-l- [4- (7- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,108 g, 0,256 mmol, de la Etapa 7 del Ejemplo la) se combinaron en metanol (2 mL) para formar la solución B. Después de algunos minutos, la solución A se añadió a la solución B y la reacción se agitó durante 40 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-10% de MeOH/DCM dio productos protegidos con SEM como una mezcla de isómeros cis y trans . HPLC quiral se usó para separar los isómeros (Phenomenex Lux-Cellulose 2; 30% de EtOH/Hx , 22 mL/min, -22 mg/iny) . El tiempo de retención del primero isómero para eluir (Pico 1) : 6,65 min; tiempo de retención del segundo isómero para eluir (Pico 2) : 11,45 min. Pico 1 se agitó con 1:1 TFA:DCM durante 1,5 horas, se evaporaron los solventes, luego el residuo se agitó con 0,7 mL de etilendiamina en metanol durante 2 horas. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) , seguido de liofilización dio el producto como la base libre. 2H RMN (500 MHz, CDC13) d 9,56 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 3,7, 1,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 6,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 5,16 (ddd, J" = 11,2, 7,4, 3,6 Hz, 1H) , 3,23 (s, 2H) , 3,07 - 3,00 (m, 2H) , 2,94 (tt, J = 6,8, 7,0 Hz, 1H) , 2,67 (br m, 2H) , 2,52 - 2,40 (m, 2H) , 2,26 (br m, 2H) , 2,08 (br m, 2H) , 1,85 (br m, J = 4,3 Hz, 3H) , 1,56 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -68,72 (s); LCMS (M+H)+: 581,3.
Ej emplo 126. {cis-3- (4-{ [4- (1-hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (isómero aislado individual)
El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 125, Etapa C, usando el Pico 2 de la corrida de HPLC quiral en esa etapa. 1H RMN (500 Hz, CDC13) d 9,81 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,15 (ddd, J- = 11,4, 7,6, 3,3 Hz, 1H) , 3,14 (s, 2H) , 2,92 (tt, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 2,84 - 2,58 (m, 6H) , 2,30 (br ra, 2H) , 2,13 - 1,99 (m, 2H) , 1,94 - 1,74 (ra, 2H) , 1,56 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CDCl3) d -68,72 (s) LCMS (M+H)+: 581,3.
Ejemplo 127. {trans-3- (4-{ [4- [ (ter-butilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
N, N-Diisopropiletilamina (7,6 µ??, 0,044 mmol) y anhídrido metansulfónico (5,4 mg,- 0,031 mmol, Aldrich) se añadieron a una solución de { trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil ) -6-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo (15 mg, 0,022 mmol, Pico 1 del Ejemplo 123, Etapa E) en cloruro de metileno (0,30 mL) . Después de agitar durante una hora, solvente se eliminó al vacío y se añadieron tetrahidrofurano (0,20 mL) y ter-butilamina (34 yL, 0,33 mmol, Aldrich) . La mezcla se selló en un vial y se calentó hasta 50 °C durante 2 horas. El solvente y el exceso de amina se eliminaron al vacío. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de TFA/DCM durante una hora, los solventes se evaporaron y el residuo se agitó en Metanol (1 mL) con etilendiamina (0,1 mL) hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) , seguido de liofilización dio el producto como la base libre (5,5 mg, 41%). ¾ RM (300 MHz, dmso) d 12,12 (s, 1H) , 8,83 (S, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 5,04 - 4,94 (m, 1H) , 3,71 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,08 - 2,96 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,6, 7,7 Hz , 1H) , 2,63 (br m, 2H) , 2,40 - 2,28 (m, 2H) , 2,20 - 1,90 (m, 4H) , 1,68 (d, J = 10,4 Hz, 2H) , 1,05 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz , dmso) d -67,26 (s) ; LCMS (M+H)+: 608,4.
Ejemplo 128. {cis-3- (4-{ [4- [ (ter-butilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127, usando { cis-3- (4- { [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-1-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2,3-d] i imidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo ( 15 mg, 0,022 mmol, Pico 2 del Ejemplo 123, Etapa E) para obtener el producto como la base libre (6,3 mg, 47%). H RMN (300 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 - 8,38 (m, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,09 - 7,00 (m, 2H) , 5,05 - 4,93 (m, 1H) , 3,71 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,93 (tt, J = 7,4, 7,7 Hz , 1H) , 2,70 -2,55 (ra, 4H) , 2,25 - 1,89 (m, 6H) , 1,77 - 1,52 (m, 2H) , 1,05 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz, dmso) d -67,25 (s) ; LCMS (M+H) + : 608,4.
Ejemplo 129. {trans-3- (4-{ [4- (aminometil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 127, usando 7,0 M de amoníaco en metanol (0,16 mL, 1,1 mmol , Aldrich) a temperatura ambiente durante la noche (7,7 mg, 64%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,08 (d, J" = 3,6 Hz , 1H) , 7,04 (s, 1H) , 5,06 - 4,92 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,07 -2,93 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,2, 7,4 Hz, 1H) , 2,65 (br m, J = 14,0 Hz, 2H) , 2,40 - 2,29 (m, 2H) , 2,16 (br m, 2H) , 2,01 (br m, 2H) , 1,77 - 1,52 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,26 (s) ; LCMS (M+H) + : 551, 8.
Ejemplo 130. {trans-3- (4-{ [4- [ (dimetilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 127, usando 2,0 M Dimetilamina en THF (0,11 mL, 0,22 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente durante 2 horas (8,3 mg, 65%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,08 (d, J =
3.6 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,04 - 4,96 (m, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,06 - 2,94 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,3, 7,4 Hz, 1H) , 2,65 (br m, 2H) , 2,42 - 2,21 (m, 2H) , 2,22 - 2.07 (m, 8H) , 2,00 (br m, J" = 8,4 Hz , 2H) , 1,75 - 1,63 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67; 35 (s); LCMS (M+H) + : 580, 3.
Ejemplo 131. {trans-3- (4-{ [4- [ (etilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127, usando etilamina (0,124 mL,
2.20 mmol , Aldrich) a temperatura ambiente durante la noche (6,2 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz , dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz , 1H) ,
7.03 (s, 1H) , 4,99 (tt, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,08 - 2,95 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,4, 7,5 Hz, 1H) , 2,65 (br m, J = 12,8 Hz, 2H) , 2,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,40 - 2,31 (m, 2H) , 2,17 (br m, J = 10,7 Hz, 2H) , 2,00 (br m, 2H) , 1,77 - 1,55 (m, 2H) , 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,29 ( s ) ; LCMS (M+H)+: 580,3.
Ej emplo 132. {trans-3- (4-{ [4- [ (metilamino) metil] -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 127, usando 33% en peso metilamina en etanol (69 mg, 0,73 mmolj a temperatura ambiente durante la noche (4,7 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42
(s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 5,05 - 4,95 (m, 1H) , 3,68
(s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,07 - 2,95 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,3, 7,5 Hz, 1H) , 2,64 (br m, 2H) , 2,41 - 2,30 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,21 - 2,09 (m, 2H) , 2,01 (br m, 3H) , 1,80 -1,54 (m, 2H) ; 19F RMN (282 MHz, dmso) d -67,30 (s); LCMS
(M+H)+: 566,3.
Ejemplo 133. 2- [ (l-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo (isómero individual)
Etapa A. 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo
2-cloro-4-yodo-6- (trifluorometil) iridina (0,50 g, 1,5 mmol, preparada de acuerdo con el método descrito en European Journal of Organic Chemistry, (18) 3793-3798; 2004) y cianuro de cobre (0,52 g, 5,8 mmol) se mezclaron en N-metilpirrolidinona (2 mL) . El vial de reacción se selló y se calentó en el microondas hasta 120 °C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc y se filtró. La capa orgánica se lavó con agua (3x) , seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía flash en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-15% de EtOAc en hexanos dio el producto en forma de un aceite incoloro (0,24 g, 64%).
Etapa B. 4- { [4- (aminocarbonil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,37 g, 1,8 mmol, Aldrich) se añadió a hidruro de sodio (74 mg, 1,8 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (2,1 mL) . Después de agitar durante 45 minutos, se introdujo 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo (0,24 g, 0,93 mmol, de la Etapa A) en tetrahidrofurano (1,3 mL) . Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-40% de EtOAc en hexanos dio el producto (0,20 g, 44%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7,58 (d, J- = 1,2 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 1,3, 0,6 Hz , 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,75 (s, 1H) , 5,30 (tt, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H) , 3,95 - 3,62 (m, 4H) , 3,33 (ddd, J = 13,5, 8,4, 3,7 Hz, 2H) , 3,02 (ddd, J = 13,3, 9,8, 3,4 Hz, 2H) , 1,58 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -68,97 (s); LCMS (M+Na) + : 412,0.
Etapa C. 2- (Piperidin-4-iloxi ) -6- (trifluorometil ) isonicotinamida
4-{ [4- (aminocarbonil) -6- ( trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,41 mmol, de la Etapa B) se disolvió en 1,4-dioxano (3,0 mL, 38 mmol) y se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (2,4 mL, 9,8 mmol) . Después de 2,5 horas, la mezcla se trató con hidróxido de amonio para lograr pH 11 y se añadieron 15 mL de acetonitrilo . La mezcla se filtró y se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener el producto (72 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, dmso) d 8,35 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 5,05 (tt, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H) , 2,95 (dt, J = 12,6, 4,2 Hz, 2H) , 2,57 (ddd, J = 12,7, 10,0, 2,9 Hz , 2H) , 2,01 - 1,87 (m, 2H) , 1,60 - 1,41 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,49 (s) ; LCMS (M+H)+: 290,1.
Etapa D. 2- [ (1- {cis-3- (Cianometil ) -3- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il ) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinamida y 2- [ (1- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinamida (cada diastereómero aislado)
Cianoborhidruro de sodio (21 mg, 0,34 mmol) y dicloruro de zinc (23 mg, 0,17 mmol) se combinaron en metanol (1,2 mL) y se agitó durante 2 horas. Por separado, { 3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,11 g, 0,27 mmol, de la Etapa
7 del Ejemplo la) y 2- (piperidin-4-iloxi ) -6-(trifluorometil ) isonicotinamida (70 mg, 0,24 mmol, de la Etapa C) se agitaron en metanol (3,4 mL) para disolver, luego la solución que combinaba ZnCl2 y NaCNBH3 se añadió. Después de agitar durante la noche, la mezcla se purificó por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener dos isómeros: Pico 1 (primer pico eluido) era el isómero cis (49 mg, 29%); pico 2 (segundo pico eluido) era el isómero trans (56 mg, 33%) .
Pico 1, Cis: XH RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,90 (s, 1H) , 8,45
(S, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,63 (d, J = 1,2 Hz , 1H) , 7,46 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,17
(s, 1H) , 5,80 (s, 1H) , 5,73 (s, 2H) , 5,29 - 5,19 (m, 1H) , 3,72 - 3,44 (m, 2H) , 3,21 (s, 2H) , 3,06 - 2,49 (m, 7H) , 2,48 - 2,22 (m, 2H) , 2,24 - 2,01 (m, 2H) , 1,99 - 1,80 (m, 2H) , 1,08 - 0,87 (m, 2H) , 0,00 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz , CDC13) d -68,97 (s); LCMS (M+H) + : 696,1. Pico 2, Trans : H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,85 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,57 (d, J" = 1,2 Hz , 1H) , 7,41 (d, J" = 3,7 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,74
(s, 1H) , 5,68 (s, 2H) , 5,19 (tt, J" = 7,5, 3,9 Hz , 1H) , 3,62 - 3,46 (m, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 3,11 - 2,99 (m, 2H) , 2,93
(tt, J" = 6,4, 7,0 Hz, 1H) , 2,66 (br m, 2H) , 2,57 - 2,41 (m, 2H) , 2,27 (br m, 2H) , 2,05 (br m, 2H) , 1,93 - 1,76 (m, 2H) , 1,01 - 0,77 (m, 2H) , -0,06 (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz , CDCl3) d -68,97 (s) ; LCMS (M+H)+: 696,1.
Etapa E. 2- [ (1- (cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil ) isonicotinonitrilo
Trietilamina (16 L, 0,11 mraol) seguido de anhídrido tricloroacético (16 yL, 0,086 mmol, Aldrich) se añadió a una solución de 2- [ ( 1- { cis-3- (cianometil ) -3- [4- ( 7- { [2-( trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil ) isonicotinamida (20. mg, 0,029 mmol, Pico 1 de la Etapa D) en cloruro de metileno (1,5 mL) a 0 °C. Después de 25 minutos, 1,5 mL de TFA se añadieron a la reacción. Después de agitar durante una hora, TFA y DCM se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en 1,0 mL metanol y 0,20 mL de etilendiamina se añadió. Después de completar la desprotección, HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) se usó para obtener el producto en forma de la base libre (13 mg, 83%). H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,5 Hz , 1H) , 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 5,04 (tt, J = 7,5, 3,2 Hz, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 2,94 (tt, J = 7,6, 7,7 Hz, 1H) , 2,75 - 2,55 (m, 6H) , 2,19 (br m, J = 10,5 Hz, 2H) , 2,01 (br m, 2H) , 1,78 - 1,58 (m, 2H) ; 19F RMN (376
MHz, dmso) d -67,77 (s) ; LCMS (M+H)+: 548,0.
Ejemplo 134. 2- [ (l-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo (isómero individual preparado)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 133, Etapa E, usando 2- [ (l-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil }-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }piperidin-4-il ) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinamida (48 mg, 0,069 mmol , Pico 2 del Ejemplo 133, Etapa D) para obtener el producto en forma de la base libre (29 mg, 77%). *H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,09 - 4,94 (m, 1H) , 3,42 (s, 2H) , 3,08 - 2,96 (m, 2H) , 2,82 (tt, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,66 (br m, J" = 12,3 Hz , 2H) , 2,41 - 2,28 (m, 2H) , 2,15 (br m, J = 10,8 Hz, 2H) , 2, 03 (br m, 2H) , 1, 81 - 1, 52 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,78 (s) ; LCMS (M+H)+: 548,0.
Ejemplo 135. {cis-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- ( trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil ) benzoato de litio (23,1 mg, 0,0913 mmol , documento US 2010/197924) se disolvió en tetrahidrofurano (0,67 mL) , trietilamina (33,9 yL, 0,244 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?' , N' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (32,4 mg, 0,0852 mmol) se añadieron, la mezcla se agitó durante 15 minutos, {cis-3-piperazin-l-il-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo (30,0 mg, 0,0609 mmol, de la Etapa 9 del Ejemplo la) luego se añadió y la reacción se agitó durante dos horas. Acetato de etilo y agua se añadieron y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, 0 , 1N NaOH y NaCl sat. , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de DCM:TFA, se agitó durante 1 hora y se concentró otra vez. Metanol (1 mL) se añadió, seguido de 0,2 mL de etilendiamina . La reacción se agitó hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) seguido de liofilización dio el producto como la base libre
(20 mg, 40%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,14 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,71 (br m, 1H) , 7,62
(br m, 1H) , 7,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,59 (br m, 1H) , 7,06
(d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,64 (br m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,30 (br m, 2H) , 2,95 (tt, J = 7,6, 7,7 Hz , 1H) , 2,69 -2,54 (m, 4H) , 2,40 (br m, 2H) , 2,29 (br m, 2H) , 2,15 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -61,46 (s) ; LCMS (M+H)+: 592,3.
Ejemplo 136. 3- [ (4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo
3-bromo-5- [ (dimetilamino) metil] benzoato de metilo (0,30 g, 1,1 mmol, del Ejemplo 43, Etapa A) se hidrolizó por agitación con hidróxido de litio monohidrato (0,555 g, 13,2 mmol) en una mezcla de THF (20 mL) y agua (6 mL) durante 3 horas. La mezcla se acidificó por la adición de 1 N HC1 para lograr pH 10 y los solventes se eliminaron al vacío. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) para obtener 0,26 g de producto (91%) . Una porción del ácido 3-bromo-5- [ (dimetilamino) metil] benzoico (31,4 mg, 0,122 mmol) obtenido por hidrólisis se disolvió en tetrahidrofurano (0,90 mL) y se añadieron trietilamina (45,3 µL, 0,325 mmol) y hexafluorofosfato de ?,?,?',?'-tetrametil-0- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio (43,2 mg, 0,114 mmol) . La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se añadió { trans-3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (40,0 mg,
0,0812 mmol, de la Etapa 1 del Ejemplo Ib) . La reacción se agitó durante dos horas y la mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, 0,1 N NaOH y NaCl sat . , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (1,0 mL) y el cianuro de zinc (57 mg, 0,49 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos. Luego se agregó tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (19 mg, 0,016 mmol). La reacción se calentó hasta 120 °C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió en agua y acetato de etilo. Después de separar las capas, la capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se agitó en una mezcla 1:1 de DCM:TFA durante una hora, luego se concentró. Para completar la desprotección, el residuo se redisolvió en metanol (1 mL) y 0,2 mL de etilendiamina se añadió y se agitó hasta que la desprotección estuviera completa. La purificación por dos corridas sucesivas de HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo primero con método ácido, usando un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA, luego por medio de método básico: C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH0H) seguido de liofilización, dio el producto como la base libre (14,1 mg, 31%). ?? RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H)-, 7,80 (dd, 1H) , 7,77 (dd, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 3,65 (br m, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,31 (br m, 2H) , 3,07 - 2,93 (m, 2H) , 2,83 (tt, J = 7,2, 7,3 Hz , 1H) , 2,44 - 2,21 (m, 6H) , 2,14 (s, 6H) ; LCMS (M+H)+: 549,2.
Ejemplo 137. 3- [ (l-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}piperidin-4-il) oxi] -5-[ (dimetilamino)metil] benzonitrilo
Etapa 1. 4- [3-bromo-5- (metoxicarbonil) fenoxi]piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 5 usando 3-bromo-5-hidroxibenzoato de metilo en forma de material de partida. LCMS (M+H-100)+: 314,0, 316,0.
Etapa 2. 4- [3-bromo-5- (hidroximetil) fenoxij piperidin-1-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4- [3-bromo-5- (metoxicarbonil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (520 mg, 1,2 mmol) en THF (10 mL) se añadió tetrahidroborato de litio (27,3 mg, 1,26 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se neutralizó con 1 N HC1. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El
crudo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado. LCMS (M+Na) + : 408,1, 410,1.
Etapa 3. 4- (3-bromo-5-formilfenoxi)pi-peridin-l-carhoxilato de ter-butilo
A una solución de 4- [3-bromo-5- (hidroximetil ) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,47 g, 1,2 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,67 g, 1,6 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la solución de reacción se vertió en NaHC03 saturado y se extra o con DCM (3x) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se evaporó para dar el producto deseado tat se usó sin ulterior purificación.
Etapa 4. 4- {3-bromo-5- [ (E) - (hidroxiimino) metil] fenoxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
A la solución de 4- (3-bromo-5-formilfenoxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (205 mg, 0,533 mmol) en etanol (1,9 mL) y agua (0,6 mL) , clorhidrato de hidroxilamina (40,8 mg, 0,587 mmol) , y acetato de sodio (61,3 mg, 0,747 mmol) se añadieron secuencialmente , luego la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente más orgánico se eliminó al vacío y la solución se diluyó con agu . El precipitado resultante se recogió y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de sólido blanco. LCMS (M+H)+: 399,1, 401,1.
Etapa 5. 4- (3-bromo-5-cianofenoxiJpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4- { 3-bromo-5- [ (E) - (hidroxiimino) metil] fenoxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (157 mg, 0,393 mmol) en piridina (1,2 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,12 mL, 1,6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución saturada de CuS04. La capa orgánica se lavó con CuS04 dos veces, 1 N HCl, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de sólido blanco. LCMS (M+H)+: 381,1, 383 , 1.
Etapa 6. 4-{3-ciano-5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 6 usando 4- ( 3-bromo-5-cianofenoxi ) iperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 360,1.
Etapa 7. 3- [ (Dimetilamino) metil] -5- (piperidin-4-iloxi) benzonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4-{3-ciano-5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 260,1.
Etapa 8. 3- [ (l-{trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4 -i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -5- [ (dimetilamino) metil]benzonitrilo, 3- [ (l-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando 3- [ (dimetilamino) metil] -5-(piperidin-4-iloxi) benzonitrilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 666,3
Etapa 9. 3- [ (1- {trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -5- [ (dimetilamino) metil]benzonitrilo
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando 3- [ (1- { trans-3-(cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }piperidin-4-i1 ) oxi] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H) + : 536,3.
Ej em lo 138. {trans-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5
(trifluorometil) fenoxi] iperidin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 3- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -5- (trifluorometil) benzoato de metilo
La mezcla de 3-bromo-5- (trifluorometil) enzoato de metilo (6,72g, 23,7 mmol), 4 , 4 , 5 , 5 , 4 ' , 4 ' , 5 ' 5 ' -octameti- [2 , 2 ' ] bi [1, 3 , 2] dioxaborolaílo] (6,63, 26,1 mmol), Pd (dppf) (0,58 g, 0,71 mmol) y acetato de potasio (7,0 g, 71 mmol) en dioxano (50 mL) se desgasificó con N2 y se calentó a 100 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de celite y se lavó con EtOAc . Los filtrados se concentraron y el residuo crudo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado (7,2 g, 92%). LCMS (M+H)+: 331,1.
Etapa 2. Ácido 3-Hidroxi-5- (trifluorometil)benzoico
Una mezcla de sulfato de cobre (II) pentahidrato (0,43 g, 1,7 mmol), o-fenantrolina (0,62 g, 3,4 mmol), 3- (4,4, 5,5-
tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -5- ( trifluorometil) benzoato de metilo (5,70 g, 17,3 mmol) e hidróxido de potasio (3,42 g, 51,8 mmol) en agua (90 raL) se agitó a temperatura ambiente al aire durante la noche. La reacción se acidificó con 6 M HC1 y se diluyó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo once. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3. 3-hidroxi-5- (trifluorometil) benzoato de metilo
A una solución de ácido 3-hidroxi-5- (trifluorometil) benzoico (3,56 g, 17,3 mmol) en metanol (110 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (110 mL, 460 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de sólido blanco. Etapa 4. 4- [3- (metoxicarbonil) -5- (trifluorometil) fenoxijpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 5 usando 3-hidroxi-5- ( trifluorometil) benzoato de metilo en forma de material de partida. LCMS (M+H-100 ) + : 304,0.
Etapa 5. 4- [3- (hidroximetil) -5- (trifluorometil) fenoxiJpiperidin-2-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 137, Etapa 2 (es una reducción de LiBH4) usando 4- [3- (metoxicarbonil) -5- ( trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H-56)+: 320,0.
Etapa 6. 4- [3-formil-5- (trifluorometil ) enoxiJpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 137, Etapa 3 usando 4- [3- (metoxicarbonil ) -5- (trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H-56)+: 318, 0.
Etapa 7. 4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxijpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, Etapa 2 usando 4- [3-formil-5- ( trifluorometil) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de ter-butilo y dimetilamina en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+:
403,2.
Etapa 8. N, N-Dimetil-1- [3- (piperidín-4-iloxi ) -5- (trifluorometil) fenil] metanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5-(trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 303,1.
Etapa 9. {trans-3- {4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi]piperidin-l-il }-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del
Ejemplo 40, Etapa 8 usando N, N-dimetil-l- [3- (piperidin-4-iloxi ) -5- (trifluorometil ) fenil] metanamina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 709,3.
Etapa 10. {trans-3- {4- [3- [ (Dimetilamino) etil] -5- ( rifluorometil) fenoxi]piperidin-l-il } -1- [4- {IR-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando {trans-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil ) fenoxi] piperidin-l-il}-!- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 579,2.
Ejemplo 139. {trans-3-{4- [3- [ (dietilamino) metil] -5- ( trifluorometil) fenoxi] iperidin-l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- [3- [ (dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxijpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo trifluoroacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, Etapa 2 usando 4- [3-formil-5-(trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-carboxilato de ter-butilo y dietilamina en forma de material de partidas. LCMS (M+H-100)+: 331,2.
Etapa 2. N N-Etil-N- [3- (piperidin-4-iloxi) -5- (trifluorometil) bencil] etanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- [3- [ (dietilamino) metil] -5-(trifluorometil) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de ter-butilo trifluoroacetato en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 331,2.
Etapa 3. {cis-3-{4- [3- [ (Dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi]piperidin-l-il } -1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetoni trilo, {trans-3-{4- [3- [ (dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi]piperidin-1-ilj-1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando N, N-etil-N- [3- (piperidin-4-iloxi) -5- (trifluorometil) encil] etanamina en forma de
material de partida. LCMS (M+H)+: 737,3
Etapa 4. {trans-3-{4~ [3- [ (dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi]piperidin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { trans-3-{4- [3- [ (dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-il } -1- [4- ( 7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 607,3.
Ejemplo 140. {trans-3- (4-{3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- {3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 6 usando 4- [3-bromo-5-
(difluorometil ) fenoxi] iperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H-100)+: 331,2.
Etapa 2. 1- [3- (Difluorometil) -5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -N, N-dimetilmetanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del
Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- { 3- (difluorometil ) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 331,2. Etapa 3. {cis-3-(4-{3-(Difluorometil)-5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-H ) -1- [4- (7- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo, {trans-3- (4-{3- (difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H~pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando 1- [3- (difluorometil ) -5- (piperidin-4-iloxi) fenil] -N, -dimetilmetanamina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 691,3.
Etapa 4. {trans-3- (4-{3- (Difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { rans-3- (4- { 3-(difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo en forma de material de partidas. E RMN (300 MHz, DIVISO) : d 12,06 (brs, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 6,94 (m, 5H) , 4,40 (m, 1H) , 3,31 (m, 4H) , 3,95 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 2,05 (m, 8H) , 1,91 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) ; ; LCMS (M+H) + : 561,3.
Ejemplo 141. {trans-3- [4- ({6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il}oxi)piperidin-l-il] -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- ( {6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil]piridin-2-il/oxijpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (44,2 mg, 0,219 mmol) en D F (0,7 mL) se añadió hidruro de sodio (13,2 mg, 0,329 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, 1- (2 , 6-dicloropiridin-4-il) -N,N-dime ilmetanamina (45 mg, 0,22 mmol) se añadió al vial de
reacción. La solución de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con metanol y se purificó con LCMS preparativa para dar el producto deseado. LCMS (M+H)+: 370,1.
Etapa 2. 1- [2-cloro-6- (piperidin-4-iloxi) piridin-4-il] -N, N-dimetilmetanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- ( { 6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil] iridin-2-il } oxi) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 270,1.
Etapa 3. {cis-3- [4- ( ¡6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil]piridin-2-il }oxi)piperidin-l-il] -l-[4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil ¡acetonitrilo, {trans-3- [4- ( {6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil]piridin-2-il }oxi)piperidin-1-il] -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando 1- [2-cloro-6- (piperidin-4-iloxi) piridin-4-il] -N, N-dimetilmetanamina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 676,3
Etapa 4. {trans-3- (4-{3- (Difluorometil) -5- [ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pircízol-l-
il] ciclobutil }acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando {trans-3- [4- ({ 6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il}oxi) piperidin-l-il] -1- [4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo en forma de material de partidas. ?? RMN (400 MHz, DMSO) : 5D; LCMS (M+H)+: 546,3.
Ejemplo 142. {trans-3- (4-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- { [6-cloro-2- (trifluorometil ) piri idin-4-il] oxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
En un recipiente de reacción, 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2,02 g, 10,0 mmol) y 4,6-dicloro-2- (trifluorometil) irimidina (2,18 g, 10,0 mmol) se disolvieron en THF (19,7 mL) y se enfrió hasta 0 °C. El hidruro de sodio (0,603 g, 15,1 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 30 minutos a O °C y a 25 °C durante otras 16 horas. La reacción se neutralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el producto.
Etapa 2. 4- { [2- (trifluorometil) -6-vinilpirimidin-4-il] oxi piperidin-l -carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4- { [6-cloro-2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,742 g, 1,94 mmol) en DMF (8,7 mL) se añadió (2-etenil) tri-n-butilestaño (0,682 mL, 2,33 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (112 mg, 0,0972 mmol) . La solución de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución saturada de KF. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de aceite marrón claro. LCMS (M+H)+: 374,2.
Etapa 3. 4- { [6- (1 , 2-dihidroxietil ) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4-{ [2- (trifluorometil) -6-vinilpirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (614 mg, 1,64 mmol) en metanol (7 mL) y alcohol ter-butílico (5,2 mL) se añadió N-óxido de lV-metilmorfolina (212 mg, 1,81 mmol) y agua (5,2 mL) . A esta solución luego se añadió tetróxido de osmio (20,9 mg, 0,0822 mmol) . Después de agitar durante 3 horas, se añadió otro equivalente de N-óxido de N-metilmorfolina . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado. LCMS (M+H)+: 408,2.
Etapa 4. 4- { [6-formil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi jpiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4- { [6- ( 1 , 2-dihidroxietil ) -2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (542 mg, 1,33 mmol) en THF (10. mL) y agua (6,0 mL) se añadió ácido acético (20. pL, 0,35 mmol) y peryodato de sodio (854 mg, 3,99 mmol) a -5 °C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente
orgánico se eliminó al vacío y el residuo se purificó con en columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de aceite incoloro. LCMS (M+H)+: 376,1.
Etapa 5. 4-{ [6- [ (dimetilamino) etil] -2-(trifluorometil )pirimidin-4-il] oxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, Etapa 2 usando 4- { [6-formil-2-( trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo y dimetilamina en forma de material de partidas. LCMS (M+H-100)+: 405,2.
Etapa 6. N, N-Dimetil-1- [6- (piperidin-4-iloxi) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] metanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2-( trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 305 , 1.
Etapa 7. {cis-3- (4-{ [6- [ (Dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- ( 7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] etil } -7E-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo, {trans-3- (4-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il]oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando N, N-dimet il-1- [6-(piperidin-4-iloxi ) -2- ( trifluorometil ) pirimidin-4-il] metanamina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 711,3
Etapa 8. {trans-3- (4- { [6- [ (Dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil ) pirimidin-4 -il] oxi}piperidin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { trans-3- (4- { [6- [ (dimetilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il]oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil) etoxi] met il } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo en forma de material de partidas. XH RMN (400 MHz, CD30D) : d 8,74 (s, 1H) , 8,67 (a, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 5,26 (m, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,09 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 2,30 (m, 8H) , 2,14 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) ; LCMS (M+H)+: 581,3.
Ejemplo 143. {trans-3- (4-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi jpiperidin-1-carboxilato de er-butilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, Etapa 2 usando 4-{ [6-formil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo y etilamina en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 405,2.
Etapa 2. N- { [6- (Piperidin-4-iloxi ) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] metil } etanamina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- { [6- [ (etilamino) metil] -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] oxi }piperidin-1-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 305, 2.
Etapa 3. {cis-3- (4- { [6- [ (Etilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- ( 7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil}-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} acetonitrilo, {trans-3- (4- { [6-[ (etilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-iljoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando N- { [6- (piperidin-4-iloxi ) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] metil }etanamina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 711,3.
Etapa 4. {trans-3- (4- { [6- [ (Etilamino) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil ¡acetonitrilo
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando {trans-3- (4-{ [6- [ (etilamino)metil] -2- (trifluorometil ) irimidin- 4-il]oxi}piperidin-l-il)-l- [4 - ( 7- { [2- ( trimetilsi lil) etoxi] met i 1 } -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 581,3.
Ejemplo 144. {trans-3- (4-{ [6- [ (3-hidroxiazetidin-l-il) metil] - 2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- { [6- [ (3-hidroxiazetidin-l-il) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi Jpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 41, Etapa 2 usando 4-{ [6-formil-2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo y azetidin-3-ol en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 433,3.
Etapa 2. 1- { [6- (Piperidin-4-iloxi) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] metil }azetidin-3-ol
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4-{ [6- [ (3-hidroxiazetidin-l- il ) metil] -2- (trifluorometil ) irimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 333,1.
Etapa 3. {cis-3- (4- { [6- [ (3-Hidroxiazetidin-l-il) metil] -2-(trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo, {trans-3- (4- { [6-[ (3-hidroxiazetidin-l-il ) metil] -2- (trifluorometil )pirimidin-4-il]oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando 1- { [6- (piperidin-4-iloxi ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] metil } azetidin-3-ol en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 739,3.
Etapa 4. {trans-3- (4-{ [6- [ (3-Hidroxiazetidin-l-il) metil] -2- (trifluorometil)pirimidin-4-i1] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { trans-3- (4- { [6- [ ( 3-hidroxiazetidin-l-il) metil] -2- (trifluorometil ) pirimidin^4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -??-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo en forma de material de artidas. LCMS (M+H)+: 609,2.
Ejemplo 145. { trans-3- (4-{ [6-metil-2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 6-Metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4 (3H) -ona
A una solución de 2 , 2 , 2-trifluoroetanimidamida (3,02 g, 22,9 mmol) y éster metílico del ácido 3-oxobutanoico (2,60 mL, 24,0 mmol) en metanol (25 mL) se añadió 25% en peso de metóxido de sodio (10,5 mL, 45,8 mmol) . La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y se diluyó con acetato de etilo y 5 M HC1. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo once. Las soluciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado en forma de sólido blanco.
Etapa 2. 4-{ [6-metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi jpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 5 usando 6-metil-2-(trifluorometil) irimidin-4 (3H) -ona en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 362,2.
Etapa 3. Trifluoroacetato de 4-Metil-6- (piperidin-4-iloxi) -2- (trifluorometil )pirimidina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4-{ [6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 333 , 1.
Etapa 4. {cis-3- (4-{ [6-Metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-iljoxi }piperidin-l-il) -l-[4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -IR-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} acetonitrilo, {trans-3- (4- { [6-metil-2- (trifluorometil )pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando trifluoroacetato de 4-metil-6- (piperidin-4-iloxi ) -2- (trifluorometil ) irimidina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 668,3.
Etapa 5. {trans-3- (4- { [6-Metil-2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil¡acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { trans-3- (4- { [6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-i1] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 538,2.
Ejemplo 146 {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4- { [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
A una solución de 4-{ [6-formil-2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (202 mg, 0,538 mmol) en metanol (2,0 mL) se añadió tetrahidroborato de sodio (20,4 mg, 0,538 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se neutralizó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las soluciones orgánicas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó con en columna de gel de sílice para dar el producto deseado. LCMS (M+H)+: 378,2.
Etapa 2. [6- (Piperidin-4-iloxi) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] etanol
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- { [6- (hidroximetil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 278,2.
Etapa 3. {cis-3- (4- { [6- (Hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil }-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutiljacetonitrilo, {trans-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando [6- (piperidin-4-iloxi ) -2- ( trifluorometil) irimidin-4-il] metanol en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 684,3.
Etapa 4. {trans-3- (4-{ [6- (Hidroximetil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-i1] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-
il] ciclobutil jacetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando { trans-3- (4- { [6-(hidroximetil) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin- -i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo en forma de material de partidas. LCMS (M+H)+: 554,2.
Ejemplo 147 {trans-3- (4-{ [6- (aminometil) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. Metansulfonato de [6- [ (1- {trans-3- (Cianometil 3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il ] metilo
A una solución de { trans-3- (4- { [6- (hidroximetil) - ( trifluorometil ) pirimidin-4-il ] oxi}piperidin-l-il) -1- [4-
( 7-{ [2- (trimet ilsili 1) etoxi] metil } -7H- irrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-lH- irazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo
(98,5 mg, 0,144 mmol ) en DCM (1,0 mL) se añadió cloruro de metansulfonilo (13,4 pL, 0,173 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (37,6 µ??, 0,216 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el producto deseado. El crudo se usó en a continuación sin purificación. LCMS
(M+H)+: 762,2.
Etapa 2. {trans-3- (4-{ [6- (Aminometil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
A un vial cargado con metansulfonato de 6- [ (l-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobut l }piperidin-4-il ) oxi] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] metilo (23 mg, 0,030 mmol) se añadió 7,0 M de amoníaco en metanol (0,6 mL, 4 mmol) . Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se trató en las condiciones usadas en el Ejemplo 40, Etapa 9 para dar el producto deseado. LCMS (M+H)+: 553,2.
Ejemplos 148-150
Los ejemplos en la siguiente tabla se prepararon por medio de procedimientos análogos a aquellos para producir el
Ejemplo 147.
Ejemplo 151. {trans-3- (4-{ [4-metil-6- ( trifluorometil) pir-idin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Etapa 1. 4-Metil-6- (trifluorometil) -2H-piran-2-ona
A una solución de anhídrido trifluoroacético (10,63 g, 50,61 mmol) y cloruro de 3 , 3-dimetilacriloílo (5,0 g, 42 mmol) en cloroformo (85 mL) a 0 °C se añadió trietilamina (12,91 mL, 92,60 mmol) . La mezcla de reacción resultante se
agitó a la misma temperatura durante 1 h, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se lavó con agua (2x) , bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera y luego se secó sobre Na2S04( se filtró y se concentró. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa.
Etapa 2. 4-Metil-6- (trifluorometil)piridin-2 (1H) -ona
A una solución de 4-metil-6- (trifluorometil) -2H-piran-2-ona cruda (28,8 g, 162 mmol) en ácido acético (330 mL) se añadió acetato de amonio (25,0 g, 324 mmol). La solución de reacción se calentó a 120 °C durante el fin de semana. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El crudo se purificó con un taco de gel de sílice. El solvente se eliminó. El sólido se lavó con 10:1 hexanos/acetato de etilo para dar el producto deseado en forma de sólido blanco. LCMS (M+H)+: 178,0.
Etapa 3. 4-{ [4-metil-6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 5 usando 4-metil-6- ( trifluorometil) piridin-2 ( 1H) -one en forma de material de partida. LCMS (M+H-56)+: 305,1.
Etapa 4. 4-Metil-6- (piperidin-4-iloxi) -2- (trifluorometil) piridina
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 7 usando 4- { [4-metil-6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en forma de material de partida. LCMS ( +H)+: 261,1.
Etapa 5. {cis-3- (4- { [4-Metil-6- (trifluorometil ) piridin-2-iljoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil ) toxi] metil } -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo, {trans-3- (4- { [4-metil-6- (trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1-[4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 8 usando 4-metil-6- (piperidin-4-iloxi ) -2- (trifluorometil) piridina en forma de material de partida. LCMS (M+H)+: 667,3.
Etapa 6. {trans-3- (4- { [4-Metil-6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- ( 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 40, Etapa 9 usando {trans-3- (4- { [4-metil-6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo en forma de
material de partidas. LCMS (M+H)+: 537,2.
Ejemplo 152. 4-{trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil) etil] piperazin-l-carboxamida
Etapa 1. Cloruro de 3 , 3 , 3-Trifluoro-2- (trifluorometil ) propanoilo
Ácido 3,3, 3-Trifluoro-2- (trifluorometil) propanoico
(4,63 g, 23,6 mmol) y pentacloruro de fósforo (5,21 g, 25,0 mmol) se agitaron durante 1 minuto, los sólidos se disolvieron en su mayoría. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El cloruro de ácido se aisló por destilación por fraccionamiento: temperatura del aceite: 100 -130 °C; temperatura del vapor: 30-35 °C. Se recolectaron 3,9 g de líquido incoloro (77% de rendimiento) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 5 4,45 (m, 1H) .
Etapa 2. 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-Hexafluoro-2-isocianatopropano
Azida sódica (5,0 g, 77 mmol) en agua (15 mL, 830
mmol) y 1 , 3-dimetil-benceno (10,0 mL, 81,8 mmol) a 0 °C se añadieron una solución de cloruro de 3 , 3 , 3-trifluoro-2-(trifluorometil ) ropanoílo (1,0 mL, 7,6 mmol) en 1,3-dimetil-benceno (5 mL, 40 mmol) durante 1 minuto. Después de 1 hora, el baño de hielo se retiró. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y se secó para dar el intermediario de acilazida en xileno. La solución de azida se calentó a 70 °C durante 1 hora para dar el isocianato como una solución en xileno. Etapa 3. 4- (3- (Cianometil ) -3- (4- (7- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) etil) -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-íl) ciclobutil) -N- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-i 1 ) piperazin-l-carboxamida
A una solución de { 3-piperazin-l-il-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo (0,10 g, 0,20 mmol) en cloruro de metileno (5 mL, 80 mmol) se añadió. 0,21 M 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3-hexafluoro-2-isocianatopropano en m-xileno (1,2 mL, 0,24 mmol) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (71 µL, 0,41 mmol). La reacción se agitó durante la noche. La reacción se evaporó rotativamente y acetato de etilo se añadió, se lavó con NH4C1 sat . (x2) , NaHC03 sat . y NaCl sat . Los extractos se secaron y el solvente se eliminó por evaporación rotativa para dar 164 mg de un aceite anaranjado. El aceite crudo se
purificó por cromatografía en columna en 40 g gel de sílice usando un gradiente de 0-8% de MeOH/DCM, 0-0,8% de NH4C1. El producto se recolectó como 82 mg de un vidrio (59% de rendimiento). LCMS (M+l) : 586.
Etapa 4. 4-{trans-3- (Cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}-N- [2,2, 2-trifluoro-l- (trifluorometil) ti1]piperazin-1 -carboxamida
Una solución de 4- (3- (cianometil) -3- (4- (7- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) ciclobutil) -N- (1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) piperazin-l-carboxamida en 3 mL de DCM y 3 mL de TFA se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó bi evaporación rotativa y el residuo se agitó en 3 mL de MeOH y 0,3 mL de etilendiamina for 0,5 hora. La reacción se purificó por LCMS (columna C18 eluyendo con un gradiente MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH a 5 mL/min) para dar 43 mg de sólido blanco (64% de rendimiento) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,12 (Br, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,80 (d, J" = 9,3 Hz , 1H) , 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,69 (q, J = 8,0 Hz , 1H) , 3,46 - 3,39 (m, 5H) , 3,05 - 2,95 (m, 2H) , 2,78 (t, J = 7,3 HZ, 1H) , 2,40 - 2,30 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) . LCMS (M+l): 556.
Ejemplo 153. {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) amino] metil}-6- ( trifluorometil) iridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 127, usando { trans-3- (4- { [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -l-[4-(7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo (25 mg, 0,037 mmol, Pico 1 del Ejemplo 123, Etapa .E) , N, N-diisopropiletilamina (13 µ?-?, 0,073 mmol) y anhídrido metansulfónico (8,9 mg, 0,051 mmol) en cloruro de metileno (0,50 mL) , seguido de 2-amino-2-metil-l-propanol (52 yL, 0,55 mmol, Fluka) en tetrahidrofurano (0,50 mL) a 50 °C durante 1 hora, seguido de desprotección (primero usando 1:1 TFA: DCM, seguido de evaporación y luego etilendiamina (0,4 mL) en metanol (2 mL) ) . La purificación en las condiciones del Ejemplo 127 dio
el producto como la base libre (11 mg, 48%) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42
(S, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 5,04 - 4,91 (m, 1H) , 4,58 (t, J" = 5,5 Hz, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,20 (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,10 - 2,93 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,70-2,57 (br m, 2H) , 2,42 - 2,28 (m, 2H) , 2,21-2,10 (br m, 2H) , 2,06-1,95 (br m, 2H) , 1,73-1,62 (br m, 2H) , 0,95 (s, 6H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,25' (s); LCMS (M+H) + : 624,3. Ejemplo 154. {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2-hidroxietil) amino] metil}-6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 153, usando etanolamina (33 L, 0,55 mmol , Aldrich) en la etapa del desplazamiento (14 mg, 64%) . 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 5,22 - 4,61 (m, 1H) , 4,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,76 (s, 2H) , 3,47 - 3,42 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,10 -2,95 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,4, 7,5 Hz , 1H) , 2,72-2,56 (br m, 2H) , 2,55 - 2,50 (m, 2H) , 2,41 - 2,23 (m, 2H) , 2,22-2,08 (br m, 2H) , 2,06-1,93 (br m, 2H) , 1,75-1,60 (br m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,28 (s) ; LCMS (M+H)+: 596,3.
Ejemplo 155. {trans-3- (4-{ [4-{ [ (3-hidroxipropil) amino] metil}-6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 153, usando 3-amino-l-propanol (42 L, 0,55 mmol , Aldrich) durante la noche a temperatura ambiente (13 mg, 58%) . XH RMN (400 MHz , dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J" = 3,6 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,03 (s, 1H) , 5,13 - 4,67 (m, 1H) , 4,41 (br s, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3,49 - 3,38 (m, 4H) , 3,10 - 2,94 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,51, 7,52 Hz, 1H) , 2,72 - 2,55 (m, 2H) , 2,52 - 2,47 (m, 2H) , 2,41 - 2,27 (m, 2H) , 2,23-2,08 (br m, 2H) , 2,07-1,94 (br m, 2H) , 1,80 - 1,61 (m, 2H) , 1,56 (tt, J = 6,6, 6,7 Hz, 2H) ; 19F R N (376 MHz , dmso) d -67,28 (s) ; LCMS (M+H)+: 610,1.
Ejemplo 156. {trans-3- (4-{ [4- (azetidin-l-ilmetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 153, usando azetidina (37 \ih, 0,55 mmol , Aldrich) durante la noche a temperatura ambiente (9 mg, 40%) . 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,21 - 4,67 (m, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,16 (t, J = 7,0 Hz, 4H) , 3,07 - 2,93 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,4 Hz, 1H) , 2,70 - 2,55 (m, 2H) , 2,40 - 2,25 (m, 2H) , 2,23 - 2,07 (ra, 2H) , 2,07 - 1,92 (m, 4H) , 1,74 - 1,59 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,37 (s); LCMS (M+H) + :
Ejemplo 157. { trans-3- (4-{ [4- [ (3-hidroxiazetidin-l-il) metil] 6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 153, usando N,N-diisopropiletilamina (64 µ?,, 0,37 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-ol (30 mg, 0,3 mmol, Oakwood) en la etapa de desplazamiento. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el metanol (0,20 mL) se añadió para obtener una solución homogénea que se agitó durante otras 2,5 horas a temperatura ambiente y se trató de acuerdo con las condiciones de desprotección y purificación dadas en el Ejemplo 153 para obtener el producto en forma de la base libre (9,7 mg, 44%), ¾ RMN (400 MHz , dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 6,93 (S, 1H) , 5,34 (d, J" = 6,4 Hz, 1H) , 5,05 - 4,77 (m, 1H) , 4,19 (h, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,60 (s, 2H) , 3,50 (td, J = 6,1, 2,0 Hz, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,06 - 2,92 (m, 2H) , 2,86 - 2,71 (m, 3H) , 2,68 - 2,53 (m, 2H) , 2,38 - 2,22 (m, 2H) , 2,22-2,07 (br m, 2H) , 2,05-1,95 (br m, 2H) , 1,75 - 1,48 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,36 (s) ; LCMS (M+H)+: 608,2.
Ejemplo 158. { trans-3- (4-{ [4- (pirrolidin-l-ilmetil) -6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo 127, excepto en que el desplazamiento del mesilato con amina se llevó a cabo con pirrolidina (10 pL, 0,2 mmol, Aldrich) en metanol (0,30 mL) a temperatura ambiente durante una hora. La desprotección se llevó a cabo tal como se describe en ese ejemplo, pero se usaron 0,3 mL de etilendiamina . El producto se obtuvo en forma pura como la base libre por medio del método descrito en ese ejemplo (8,7 mg, 65%). 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J- = 3,6 Hz, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 5,00 (tt, J = 7,6, 3,8 Hz , 1H) , 3,64 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,09 - 2,94 (m, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,71-2,57 (br m, 2H) , 2,47 - 2,40 (m, 4H) , 2,38 - 2,27 (m, 2H) , 2,23-2,08 (br m, 2H) , 2,06-1,95 (br m, 2H) , 1,81 -1,49 (m, 6H) ; 19F RM (376 MHz, dmso) d -67,32 (s) ; LCMS ( +H)+: 606,1.
Ejemplo 159. { trans-3- (4-{ [4- (morfolin-4-ilmetil) -6- ( rifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 158, usando Morfolina (20 µ?_, 0,2 mmol, Aldrich) en la etapa del desplazamiento, durante 1 hora a temperatura ambiente (8,1 mg, 59%). XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,12 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,02 (s, 1H) , 5,00 (tt, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H) , 3,58 (dd, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,55 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,08 - 2,92 (m, 2H) , 2,81 (tt, J" = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,71-2,57 (br m, 2H) , 2,42 - 2,25 (m, 6H) , 2,23-2,08 (br m, 2H) , 2,07-1,94 (br m, 2H) , 1,76 -1,57 (ra, 2H) ; 19F MN (376 MHz , dmso) d -67,33 (s) ; LCMS (M+H)+: 622,2.
Ejemplo 160. {trans-3- (4-{ [4- [ (3 , 3-difluoropirrolidin-1-iDmetil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo 158, excepto en que el desplazamiento del mesilato con amina se llevó a cabo usando clorhidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (20 mg, 0,2 mmol, Oakwood) y N, -diisopropiletilamina (30 pL, 0,2 mmol) a temperatura ambiente durante la noche (5,6 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,45 - 7,31 (m, 1H) , 7,08 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,02 (s, 1H) , 5,26 - 4,62 (m, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,09 - 2,96 (m, 2H) , 2,90 (t, J = 13,3 Hz, 2H) , 2,81 (tt, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H) , 2,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,69 - 2,56 (m, 2H) , 2,45 - 2,09 (m, 6H) , 2,07-1,94 (br m, 2H) , 1,77 - 1,58 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz , dmso) d -67,35 (s) , -91,48 (p, J = 14,4 Hz) ; LC S (M+H)+: 642,1.
Ejemplo 161. { trans-3- (4-{ [4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] metil}-6- ( trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo 158, excepto en que el desplazamiento del mesilato con amina se llevó a cabo usando (2S) -pirrolidin-2-ilmetanol (20 pL, 0,2 mmol , Aldrich) , a temperatura ambiente durante la noche (8,3 mg, 59%) . XH RMN (500 MHz, DMSO) d 12,09 (br s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,59 (d, J" = 3,5 Hz , 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 5,00 (tt, J = 8,4, 3,9 Hz, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,12 (d, J = 14,8 Hz, 1H) , 3,45 (d, J = 15, 0 Hz, 1H) , 3,41 (s, 2H) , 3,42-3,25 (m, 2H) , 3,06 -2,97 (m, 2H) , 2,87 - 2,77 (m, 2H) , 2,69 - 2,62 (m, 2H) , 2,59 (dddd, J = 5,8, 5,8, 5,8, 8,1 Hz , 1H) , 2,41 - 2,31 (m, 2H) , 2,22 - 2,09 (m, 3H) , 2,08 - 1,95 (m, 2H) , 1,83 (dddd, J = 8,1, 8,1, 8,3, 12,2 Hz, 1H) , 1,75 - 1,46 (m, 5H) ; 19F R N (376 MHz, dmso) d -67,24 (s) ; LC S (M+H)+: 636,3.
Ejemplo 162. {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il]metil}-6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-plrrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo
Siguió el método del Ejemplo 158, excepto en que el desplazamiento del mesilato con amina se llevó a cabo usando (2R) -pirrolidin-2-ilmetanol (20 pL, 0,2 mmol, Aldrich) a temperatura ambiente durante la noche (8,3 mg, 59%) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,14 (br s, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,08 (d, J" = 3,6 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 5,04 - 4,94 (m, 1H) , 4,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 14,9 Hz, 1H) , 3,52 - 3,22 (m, 5H) , 3,09 - 2,92 (ni, 2H) , 2,86 - 2,73 (m, 2H) , 2,70 - 2,53 (m, 3H) , 2,42 - 2,27 (m, 2H) , 2,22 - 2,09 (m, 3H) , 2,06 - 1,87 (m, 2H) , 1,82 (dddd, J = 8,0, 8,0, 8,4, 11,9 Hz , 1H) , 1,77 - 1,37 (m, 5H) ; 19F N (376 MHz , dmso) d -67,24
(s) ; LCMS (M+H) + : 636, 3.
Ejemplo 163. { trans-3- (4-{ [4- (1-hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetoni trilo
El ácido 4- (1-Hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) iridin-2-carboxílico (0,0125 g, 0,0501 mmol, del Ejemplo 75, Etapa D) se disolvió en ?,?- dimetilformamida (1 mL) y a ello se añadió {trans-3- piperazin-l-il-1- [4- (l-{ [2- (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirrólo [2 , 3-b] iridin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo (0,0250 g, 0,0508 mmol, obtenido por tratamiento del Pico 2 de Etapa D del Ejemplo 77 con las condiciones halladas en la Etapa E del Ejemplo 77) , seguido de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (26,57 mg, 0,06008 mmol) y Trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) . La reacción se agitó durante 6 horas y se elaboró por dividir entre acetato de etilo y salmuera. La porción acuosa se extrajo un total de 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua dos veces, luego salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se desprotegió agitando con TFA : DCM (1:1) durante 1 hora, se evaporó, luego con etilendiamina (1,5 mL) en metanol durante la noche. La purificación por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el producto como la base libre (0,01 g, 30%). H RMN (300 MHz, CD30D) d 8,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 8,20 (s, J = 0,7 Hz , 1H) , 8,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 1,6 Hz , 1H) , 7,97 - 7,92 (m, 1H) , 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 3,99 - 3,74 (m, 2H) , 3,64 - 3,47 (m, 2H) , 3,17 -3,01 (m, 2H) , 2,96 (tt, J = 6,7, 7,0 Hz , 1H) , 2,60 - 2,40 (m, 6H) , 1,55 (s, 6H) ; 19F RMN (282 MHz, CD30D) d -69,03 (s); LCMS (M+H)+: 593,1.
Ejemplo 164. {cis-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo y {trans-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-i1] oxi}piperidin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (cada diastereómero aislado)
Etapa 1. [6-hidroxi-2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] acetato de metilo
2 , 2 , 2-Trifluoroetanimidamida (6,7 g, 50, mmol, Oakwood) se disolvió en 0,5 M de metóxido de sodio en metanol (120 mL, 60, mmol) y se añadió éster dimetílico del ácido 3-oxo-pentanodioico (8,4 mL, 55 mmol, Aldrich) se añadió. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, seguido de calentamiento hasta 50 °C durante 42 horas. El solvente se eliminó al vacío. 1 N HCl (50 mL) se añadió, esto resultó en pH 5. Después de agitar durante la noche, HCl 4 M (10 mL) y acetato de etilo se añadieron y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash, en un cartucho de 120 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente (solvente A= hexano; solvente B= 3% iPrOH/EtOAc) de 0-30% de solvente B en A durante 40 minutos y se mantuvo a 30% durante 20 minutos con una tasa de flujo de 60 mL/min. El ' residuo obtenido en la evaporación de las fracciones que contenían producto se mezcló con DCM y el precipitado blanco resultante (impureza) se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo resultante se repurificó (A= hexano; solvente B= iPrOH) en un cartucho de 120 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-20% B en A durante 25 minutos y se mantuvo a 20% de B con una tasa de flujo de 60 mL/min. Se evaporó para obtener un aceite que cristalizó al reposar (5,2 g, 75% puro) . Una porción del material se purificó por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,1% de TFA) para obtener el producto usado en la siguiente etapa. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 6,76 (s, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) .
Etapa 2. 4- { [6- (2-metoxi-2-oxoetil) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il ] oxi piperidin-l-carboxilato de ter-butilo
A 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (213 mg, 1,06 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadió trifenilfosf ina (0,284 g, 1,08 mmol) , seguido de diisopropilazodicarboxilato (0,215 mL, 1,09 mmol) . Después de 10 minutos, se añadió [6-hidroxi-2- (trif luorometil) pirimidin-4-il] acetato de metilo (0,20 g, 0,85 mmol, de la Etapa 1) . La reacción se agitó durante 1 hora y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía flash en un cartucho de 40 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-20% de EtOAc en hexanos dio el producto como un aceite viscoso (127 mg, 25%) . LCMS (M+H)+: 420,0.
Etapa 3. 4- { [6- (2-hidroxietil ) -2- ( trifluorometil) pirimidin-4-il ] oxi jpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Tetrahidroborato de sodio (32 mg, 0,83 mmol) se añadió a una solución de 4-{ [6- (2-metoxi-2-oxoetil) -2- (trifluorometil ) irimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (125 mg, 0,209 mmol, de la Etapa 2) en tetrahidrofurano (2,0 mL) . Metanol (0,21 mL) se añadió en porciones. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se neutralizó por adición de solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se diluyó con más agua y el producto se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash en una columna de 12 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-30% de EtOAc en hexanos dio el producto (26 mg, 32%) . XH MN (400 MHz , CDC13) d 6,74 (s, 1H) , 5,35 (tt, J = 7,8, 3,7 Hz, 1H) , 4,07 - 3,96 (m, 2H) , 3,81 - 3,61 (m, 2H) , 3,31 (ddd, J = 13,5, 8,4, 3,7 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,03 -1,92 (m, 2H) , 1,79 - 1,68 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) ; 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -71,37 (s); LCMS (M+Na)+: 414,0.
Etapa 4. {cis-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil) -2- (trifluorometil)pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo y {trans-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil ) -2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil ¡acetonitrilo (cada diastereómero aislado)
4- { [6- (2-hidroxietil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (26,0 mg, 0,0664 mmol, de la Etapa 3) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (0,50 mL, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó por la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (6 veces) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Cianoborhidru.ro de sodio (5,9 mg, 0,093 mmol) y dicloruro de zinc (6,3 mg, 0,046 mmol) se combinaron en metanol (0,34 mL) y se agitó durante dos horas. Después de esto, la piperidina desprotegida, generada con anterioridad y {3-oxo-l- [4-(7-{ [2- ( trimetilsilil ) etoxi] me il } -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo (34 mg, 0,080 mmol, de la Etapa 7 del Ejemplo la) se mezclaron en metanol (0,95 mL) y se agitaron para disolver, luego la mezcla de reducción generado por combinación de cianoborhidruro de sodio y el dicloruro de zinc se añadió. La reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa fase se extrajo con otras dos porciones de DCM, los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de TFA : DCM, se agitó durante una hora, luego se concentró, se redisolvió en 2,0 mL de metanol y se añadieron 0,20 mL de etilendiamina . La purificación por HPLC-MS preparativa (C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio 12 mg producto, as una mezcla de isómeros cis y trans, 32% de rendimiento. HPLC quiral se usó para separar los isómeros (Phenomenex Lux Cellulose-2, 21,1 x 250' mm, eluyendo con 45% de EtOH en hexanos a 18 mL/min, 6 mg por
inyección) . Pico 1, isómero trans, se eluyó a 8,84 minutos (4,6 mg, 12% de rendimiento general). 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,11 (tt, J = 8,6, 3,7 Hz, 1H) , 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 3,79-3,72 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,94 (tt, J = 7,7, 7,8 Hz, 1H) , 2,86 (t, J = 6,3 Hz , 2H) , 2,71 - 2,54 (m, 6H) , 2,28 - 2,10 (m, 2H) , 2,07 - 1,89 (m, 2H) , 1,81 - 1,59 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,87 (s); LCMS (M+H)+: 568,0; Pico 2, isómero cis, se eluyó a 12,55 minutos (4,3 mg, 11% de rendimiento general) . XH RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (S, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,13 - 6,99 (m, 2H) , 5,10 (tt, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H) , 4,74 (t, J = 5,3 Hz , 1H) , 3,78-3,72 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,06 - 2,96 (m, 2H) , 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,81 (tt, J" = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 2,70 - 2,55 (m, 2H) , 2,40 - 2,30 (m, 2H) , 2,26 - 2,12 (m, 2H) , 2,08 - 1,96 (m, 2H) , 1,79 - 1,63 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -69,87 (s) ; LCMS (M+H)+: 568,0.
Ej emplo 165. {cis-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il)metil] -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo y {trans-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo (cada diastereómero aislado)
Etapa 1. 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotinato de ter-butilo
2-cloro-6- (trifluorometil) iridina (20,00 g, 110,2 mmol , Oakwood) se disolvió en tetrahidrofurano (400 mL) y cloruro de litio 1,0 M - cloro ( 2 , 2 , 6 , 6-tetrametilpiperidin-l-il) magnesio (1:1) en THF (132,2 mL, 132,2 mmol, Aldrich) se añadió a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora y se enfrió hasta -78 °C y di-ter-butildicarbonato (48,1 g, 220 mmol, Aldrich) en tetrahidrofurano (135 mL) se añadió. La
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después de la reacción estaba completa tal como se determinó por LCMS analítica, la reacción se neutralizó por adición de solución saturada de NH4C1 y el producto se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1 N, solución saturada de NaHC03í se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se eliminaron al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 5% EtOAc/hexanos dio el producto deseado as un sólido amarillo claro (14,0 g, 45%). JH RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,07 (d, J" = 1,2 Hz, 1H) , 8,01 (dq, J = 1,1, 0 , 6 Hz , 1H) , 1,62. (s, 9H) ; 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -68,43 (s) ; LCMS (M+H)+: 282,0.
Etapa 2. 4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi piperidin-2-carboxilato de ter-butilo
A una mezcla de hidruro de sodio (1,1 g, 28 mmol, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (45 mL) a 0 °C se añadió 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (5,8 g, 29 mmol, Aldrich) . La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Una solución de 2-cloro-6- (trifluorometil) isonicotinato de ter-butilo (3,0 g, 11 mmol, de la Etapa 1) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres noches. La mezcla luego se neutralizó por adición de 15 mL de NaOH 1 N. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla luego se diluyó con agua y se extrajo con dos porciones de éter
dietílico. La capa acuosa se acidificó hasta pH 6 por adición de HCl conc. , el cloruro de sodio sólido se añadió hasta saturar y el producto se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 4,2 g de sólido amarillo. El sólido se disolvió en metanol (100 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Una solución de 2,0 M de trimetilsilildiazometano en éter se añadió en cantidad suficiente para efectuar la conversión completa en el éster metílico tal como se determinó por TLC y LCMS analítica. El exceso de reactivo se neutralizó por adición de ácido acético a la mezcla que aún estaba a 0 °C. La solución saturada de bicarbonato de sodio se introdujo para lograr pH en el intervalo de 7-8 y también se añadió salmuera. El producto se extrajo en una porción de EtOAc y este extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener un sólido amarillo. El tetrahidroborato de sodio (1,2 g, 32 mmol) se añadió a una solución de este producto en etanol (60. mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas. La reacción se neutralizó por adición de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla luego se diluyó con agua y se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto de alcohol se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (120 g) , eluyendo con un gradiente de 0-40% de EtOAc en hexanos para obtener el producto en forma de un aceite incoloro (2,8 g, 70%). LCMS (M+Na)+: 399,1.
Etapa 3. 4- { [4- [ (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il ) metil] -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi jpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo
Trietilamina (220 µ??, 1,6 mmol) y luego cloruro de metansulfonilo (82 yL, 1,1 mmol) se añadieron a una solución de 4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,53 mmol, de la Etapa 2) en cloruro de metileno (2 mL) a 0 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió en agua y EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El mesilato intermediario crudo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,0 mL) y la oxazolidin-2-ona (230 mg, 2,6 mmol) se añadió. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y el hidruro de sodio (53 mg, 1,3 mmol, 60% en aceite mineral) se añadió. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos, luego se neutralizó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La cromatografía flash, eluyendo con un gradiente del 0-70% de EtOAc en hexanos dio el producto (95 mg, 40%) . ¾
RMN (400 MHz , CDC13) d 7,14 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 5,27 (tt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H) , 4,44 (s, 2H) , 4,44 - 4,38 (m, 2H) , 3,80 -3,68 (m, 2H) , 3,58 - 3,47 (m, 2H) , 3,31 (ddd, J = 13,6, 8,5, 3,6 Hz, 2H) , 1,99 (ddt, J" = 13,2, 6,3, 3,0 Hz, 2H) , 1,78 - 1,67 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) ; 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -68,89 (s) ; LCMS (M+Na)+: 468,0.
Etapa 4. {cis-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) metil] -6- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo y {trans-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il ) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -IH-pirazol-l-il] ciclobutil jacetonitrilo (cada diastereómero aislado)
4-{ [4- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) metil] -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-carboxilato de ter-butílo (93 mg, 0,21 mmol, de la Etapa 3) se disolvió en cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,6 mL, 6,3 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego se extrajo con cloroformo (6x) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo y {3-oxo-l- [4- (7-{ [2- (trimetilsilil) etoxi] metil } -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo (97 mg, 0,23 mmol, de la Etapa 7 del
Ejemplo la) se mezclaron en metanol (3,0 mL) y se agitó para disolver, luego se preparó una solución a partir de la icombinación de cianoborhidruro de sodio (18 mg, 0,29 mmol) y dicloruro de zinc (20 mg, 0,15 mmol) en metanol (1,1 mL) que se había preagitado durante 50 minutos añadió. Después de agitar durante 3 horas, los intermediarios cis y trans protegidos con SEM se purificaron y aislaron por separado por medio de HPLC-MS preparativa ( aters XBridge, 30 x 100 mm, eluyendo con un gradiente durante 12 minutos de 45,7 al 63,7% MeCN en H20 con 0,15% de NH4OH) . Tiempo de retención del pico 1: 9,5 min, tiempo de retención del pico 2: 10,3 min. Después de evaporar el solvente, cada uno de los Picos 1 y Picos 2 se desprotegieron por separado por agitación en una mezcla 1:1 de TFArDCM durante una hora, evaporación, luego se agitó en 2,0 mL de metanol con 0,20 mL de etilendiamina hasta que la desprotección estuviera completa tal como se determinó por LCMS analítica. La purificación del Pico 1 desprotegido por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH4OH) dio el isómero cis (16,8 mg, 13% de rendimiento) . lK RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (br s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 0,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 5,02 (ddd, J = 11,6, 7,5, 3,4 Hz, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,38 - 4,27 (m, 2H) , 3,55 - 3,49 (m, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 2,93 (tt, J = 7,5, 7,6 Hz, 1H) , 2,70 - 2,56 (m, 6H) , 2,27 - 2,09 (m, 2H) , 2,06 - 1,94 (m, 2H) , 1,74 - 1,60 (m, 2H) ; 9F RMN (376 MHz, dmso) d -67,40 (s) ; LCMS (M+H) + : 622,2. La purificación del Pico 2 desprotegido por HPLC-MS preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H20 con 0,15% de NH40H) dio el isómero trans (21,6 mg, 17% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, dmso) d 12,13 (s, 2H) , 8,83 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,6 Hz , 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,08 (d, <J = 3,6 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 5,05 - 4,97 (m, 1H) , 4,43 (s, 2H) , 4,38 - 4,27 (m, 2H) , 3,57 - 3,47 (m, 2H) , 3,42 (s, 2H) , 3,13 -2,90 (m, 2H) , 2,82 (tt, J = 7,4, 7,5 Hz, 1H) , 2,72 - 2,58 (m, 2H) , 2,42 - 2,29 (m, 2H) , 2,24 - 2,09 (m, 2H) , 2,09 - 1,88 (m, 2H) , 1,78 - 1,62 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, dmso) d -67,40 (s) ; LCMS (M+H)+: 622,2.
Ejemplo A: Ensayo de JAK cinasa in vitro
Los compuestos de la presente se ensayaron en cuanto a la actividad inhibidora de los blancos de JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vibro descrito en Park efc al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 humana (a. a. 837-1142) y JAK2 (a. a. 828-1132) con un rótulo His N-terminal se expresaron usando baculovirus en células de insectos y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1 y JAK2 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por Fluorescencia en tiempo resulto nomogenea (HTRF, por sus siglas en inglés) . Las IC50 de compuestos se midieron para cada cinasa en las reacciones de 40 microL que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en 50 mM de buffer Tris (pH 7,8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT y 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. Para las mediciones de 1 mM de IC50, la concentración de ATP en las reacciones era de 1 mM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y luego se detuvieron con 20 de 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 en buffer de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA) . La unión con el anticuerpo rotulado con europio tuvo lugar durante 40 minutos y la señal de HTRF se midió en un lector de placa Fusión (Perkin Elmer, Boston, MA) . Ver las Tablas A-F para los datos relacionados con compuestos de los Ejemplos (a 1 mM) . Los datos se indican como intervalos, en donde "+" es menor que 10 nM; "++" es 10 nM a 25 nM; "+++" es mayor que 25 nM a 100 nM; y "++++" es mayor que 100 nM. Más que 25 nM a 100 nM especifica un intervalo con un punto final inferior "a más de 25 nM" y un punto final inferior a 100 nM.
Tabla A
Tabla B
5
25
Tabla C
25
Tabla E
Tabla F
Ejemplo B: Ensayos celulares
Las líneas celulares de cáncer dependientes de citocina y, así, la transducción de señales de JAK/STAT, para el crecimiento, se pueden plaquear a 6000 células por cavidad (formato de placa de 96 cavidades) en RP I 1640, 10% de FBS y 1 nG/mL de citocina apropiada. Los compuestos se pueden añadir a las células en DMSO/medio (concentración final 0,2% de DMSO) y se incuban durante 72 horas a 37 °C, 5% de C02. El efecto del compuesto sobre la viabilidad celular se evalúa usando el ensayo CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega) seguido de cuantificación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) . Los efectos potenciales fuera del blanco de los compuestos se miden en paralelo usando una línea celular no conducida por JAK con la misma lectura de ensayo. Todos los experimentos se llevan a cabo típicamente por duplicado .
Las líneas celulares anteriores también se pueden usar para examinar los efectos de los compuestos sobre la fosforilación de JAK cinasas o sustratos potenciales corriente abajo tales como proteínas STAT, Akt, Shp2 o Erk. Estos experimentos se pueden realizar después de una inanición de citocinas durante la noche, seguido de una breve preincubación con el compuesto (2 horas o menos) y la estimulación de citocinas de aproximadamente 1 hora o menos. Las proteínas se extraen luego de células y se analizan por medio de técnicas familiares para los versados en la técnica incluyendo Western blot o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciar entre proteína fosforilada y total. Estos experimentos pueden utilizar células normales o cancerosas para investigar la actividad de compuestos sobre la biología de supervivencia de células tumorales o en mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, respecto de los últimos, las citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN se pueden usar para estimular la activación de JAK dando como resultado la fosforilación de proteínas STAT y potencialmente perfiles de transcripción (evaluados como tecnología de disposición o qPCR) o producción y/o secreción de proteínas como IL-17. La capacidad de compuestos de inhibir estos efectos mediados por citocinas se puede medir usando técnicas comunes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de la presente también se pueden ensayar en modelos celulares diseñados para evaluar su potencia y actividad contra JAK mutantes, por ejemplo, la mutación de JAK2V617F hallada en trastornos proliferativos mieloides . Estos experimentos a menudo utilizan células dependientes de linaje hematológico (por ejemplo BaF/3) en las que las JAK cinasas de tipo salvaje o mutantes se expresan de modo ectópico (James, C, et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J. , et al. JBC 280:41893-41899). Los puntos finales incluyen los efectos de compuestos sobre la supervivencia y proliferación celular y las proteínas JAK, STAT, Akt o Erk fosforiladás .
Ciertos compuestos de la presente se pueden evaluar en cuanto a su actividad de inhibición de la proliferación de células T. Tal ensayo se puede considerar como un ensayo de proliferación conducido por una segunda citocina (es decir, JAK) y también un ensayo simplista de supresión inmune o inhibición de la actividad inmune. Lo siguiente es una breve reseña de cómo se pueden realizar tales experimentos. Se preparan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de muestras de sangre entera humana usando el método de separación Ficoll Hipaque y se pueden obtener células T (fracción 2000) de PBMC por elutriación. Se pueden mantener células T humanas recién aisladas en medio de cultivo (RPMI 1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante hasta 2 días. Para el análisis de proliferación de células estimuladas con IL-2, se tratan primero células T con fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 10 pg/mL durante 72 h. Después de lavar una vez con PBS, se plaquean 6000 células/cavidad en placas de 96 cavidades y se tratan con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/mL de IL-2 humana ( ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel) . Las placas se incuban a 37 °C durante 72 h y el índice de proliferación se evalúa usando reactivos CellTiter-Glo Luminescent de acuerdo con el protocolo sugerido por el fabricante (Promega; Madison, I) .
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo
Los compuestos de la presente se pueden evaluar en modelos de xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmunocomprómetidos . Por ejemplo, se puede usar una variante tumorigénica de la línea celular de INA-6 plasmacitoma para inocular ratones SCID por vía subcutánea (Burger, R. , et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Los animales portadores de tumores se pueden aleatorizar luego en grupos de tratamiento con fármaco o con vehículo y diferentes dosis de compuestos se pueden administrar por medio de cualquier cantidad de vías usuales incluyendo la vía oral, i.p. o la infusión continua usando bombas implantables . El crecimiento del tumor se sigue en función del tiempo usando calibres. Además, las muestras de tumores se pueden recolectar cualquier momento después del inicio del tratamiento para el análisis tal como se describió con anterioridad (Ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto sobre la actividad de JAK y las vías de señalización corriente abajo. Además, se puede evaluar la selectividad de los compuestos usando modelos tumorales de xenoinjertos que son conducidos por otras cinasas conocidas (por ejemplo Bcr-Abl) como el modelo de tumor K562.
Ejemplo D: Ensayo de respuesta de hipersensibilidad retardada por contacto con la piel en murinos
Los compuestos de la presente también se pueden ensayar en cuanto a sus eficacias (de inhibición de blancos de JAK) en el modelo de ensayo de hipersensibilidad retardada en murinos conducida por células T. La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardada por contacto con la piel en murinos (DTH) se considera un modelo válido de dermatitis de contacto clínica y otros trastornos inmunes mediados por linfocitos T de la piel tal como psoriasis {Immunol Today. 1998 Jan; 19 (1) :37-44) . La DTH en murinos comparte múltiples características con la psoriasis, incluyendo el inmunoinfiltrado , el aumento concomitante de citocinas inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos . Por otra parte, muchas clases de agentes que son eficaces en el tratamiento de psoriasis en la clínica también son efectivos inhibidores de la respuesta de DTH en ratones (Agents Actions. 1993 Jan;38 (1-2) :116-21) .
El día 0 y 1, se sensibilizaron ratones Balb/c con una aplicación tópica en su abdomen rasurado con el antígeno 2,4-dinitro-fluorobenceno (DNFB) . El día 5, se mide el espesor de las orejas usando un micrómetro de ingeniero. Esta medición se registra y se usa como una línea de base. Las dos orejas del animal se estimulan luego con una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 L (10 yL en el pabellón auditivo interno y 10 \iL en el pabellón auditivo externo) a una concentración del 0,2%. 24 a 72 horas después de la estimulación, se vuelven a medir las orejas. El tratamiento con los compuestos de ensayo se da durante todas las fases de sensibilización y estimulación (día -1 a día 7) o antes y durante toda la fase de estimulación (usualmente por la tarde del día 4 al día 7) . El tratamiento de los compuestos de ensayo (en diferente concentración) se administra ya sea sistémica o tópicamente (aplicación tópica del tratamiento en las orejas) . Las eficacias de los compuestos de ensayo se indican por reducción de la hinchazón en comparación con la situación sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reducción del 20% o más fueron considerados eficaces. En algunos experimentos, los ratones se estimulan pero no se sensibilizan (control negativo) .
El efecto de inhibición (inhibición de la activación de las vías de JAK-STAT) de los compuestos de ensayo se puede confirmar por medio del análisis inmunohistoquímico . La activación de las vías de JAK-STAT resulta en la formación y la translocación de factores de transcripción funcionales. Además, el influjo de células inmunes y la mayor proliferación de queratinocitos también deberían proveer cambios únicos del perfil de expresión en la oreja que se puede investigar y cuantificar. Las secciones de oreja embebidas en parafina y fijadas a parafina (recolectadas después de la fase de estimulación en el modelo de DTH) se someten a análisis inmunohistoquímico usando un anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies) . Las orejas de los ratones se tratan con compuestos de ensayo, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para psoriasis) o son ningún tratamiento, en el modelo de DTH para comparaciones. Los compuestos de ensayo y la dexametasona pueden producir similares cambios transcripcionales tanto cualitativa como cuantitativamente y taño los compuestos de ensayo como la dexametasona pueden reducir la cantidad de células infiltradas. La administración sistémica y tópica de los compuestos de ensayo pueden producir efectos de inhibición, es decir, la reducción de la cantidad de células infiltradas y la inhibición de los cambios transcripcionales . Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo
Los compuestos de la presente se pueden evaluar en modelos de roedores o no roedores diseñados para replicar una respuesta inflamatoria individual o compleja. Por ejemplo, los modelos de artritis en roedores se pueden usar para evaluar el potencial terapéutico de compuestos dosificados preventiva o terapéuticamente. Estos modelos incluyen, pero sin limitación, artritis inducida por colágeno en ratones o ratas, artritis inducida por adyuvantes en ratas y artritis inducida por anticuerpos de colágeno. Las enfermedades autoinmunes que incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo I, uveorretinitis , tiroiditis, miastenia grave, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis, sensibilización de las vías aéreas (asma) , lupus o colitis también se pueden usar para evaluar el potencial terapéutico de los compuestos de la presente . Estos modelos están bien establecidos en la comunidad de investigación y son familiares para los expertos en la técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J. E. et al, iley Press.; Methods in Molecular Biology. Vol. 225, Inflammation Protocols., iniard, P.G. y Willoughby, D.A., Humana Press, 2003).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento de ojo seco, uveítis y conjuntivitis
Los agentes se pueden evaluar en uno o varios modelos preclínicos de ojo seco conocidos por los expertos en la técnica incluyendo, pero sin limitación, modelo de glándula lagrimal de concanavalina A de conejo (ConA) , el modelo de ratón de escopolamina (subcutáneo o transdérmico) , el modelo de glándula lagrimal de ratón Botulinumn o cualquiera de una cantidad de modelos autoinmunes de roedores espontáneos que resultan en una disfunción de la glándula ocular (por ejemplo NOD-SCID, MRL/lpr o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developmental Ophthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, incorporados cada uno en la presente por referencia en su totalidad) . Los puntos finales de estos modelos pueden incluir histopatología de las glándulas oculares y del ojo (córnea, etc.) y posiblemente la prueba clásica de Schirmer o sus versiones modificadas (Barabino et al . ) que miden la producción de lágrimas. La actividad se puede evaluar dosificando a través de múltiples rutas de administración (por ejemplo, sistémica o tópica) que puede comenzar antes o después de que exista una enfermedad mensurable.
Los agentes se pueden evaluar en uno o varios modelos preclínicos de uveítis conocidos por los expertos en la técnica. Estos incluyen, pero sin limitación, modelos de uveítis autoinmune experimental (EAU, por sus siglas en inglés) y uveítis inducida por endotoxina (EIU, por sus siglas en inglés) . Los experimentos de EAU se pueden realizar en el conejo, la rata o el ratón y pueden incluir inmunización pasiva o activa. Por ejemplo, cualquiera de una cantidad de antígenos retínales se puede usar para sensibilizar a los animales a un inmunógeno relevante ' después del cual los animales se pueden estimular ocularmente con el mismo antígeno. El modelo de EIU es más agudo e incluye la administración local o sistémica de lipopolisacárido en dosis subletales. Los puntos finales tanto para el modelo de EIU como de EAU pueden incluir examen fundoscópico, histopatología, entre otros. Estos modelos son reseñados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) . La actividad se evalúa dosificando a través de múltiples rutas de administración (por ejemplo, sistémica o tópica) que puede comenzar antes o después de que exista la enfermedad mensurable . Algunos modelos enumerados con anterioridad también pueden desarrollar escleritis/episcleritis , corioditis, ciclitis o iritis y, en consecuencia, son de utilidad para la investigación de la actividad potencial de compuestos para el tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
Los agentes también se pueden evaluar en uno o varios modelos preclínicos de conjuntivitis conocidos por los expertos en la técnica. Incluyen, pero sin limitación, modelos de roedores que utilizan conejillos de Indias, ratas o ratones. Los modelos de conejillos de Indas incluyen aquellos que utilizan protocolos de inmunización activa o pasiva y/o estimulación inmune con antígenos tales como ovalbúmina o ambrosía (reseñado en Groneberg, D. A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) . Los modelos de rata y ratón son similares en el diseño general a aquellos del conejillo de Indias (también reseñado por Groneberg) . La actividad se puede evaluar dosificando a través de múltiples rutas de administración (por ejemplo, sistémica o tópica) que puede comenzar antes o después de que exista la enfermedad mensurable. Los puntos finales para estos estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológico, inmunológico, bioquímico o molecular de tejidos oculares como la conjuntiva.
Ejemplo G: Protección in vivo de los huesos
Los compuestos se pueden evaluar en diversos modelos preclínicos de osteopenia, osteoporosis o resorción ósea conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden usar roedores ovariectomizados para evaluar la capacidad de compuestos de afectar signos y marcadores de la remodelación y/o densidad ósea ( . S. S. Jee y W. Yao, J Musculoskel . Nueron. Interact . , 2001, 1(3), 193-207, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad) . De modo alternativo, la densidad ósea y la arquitectura se pueden evaluar en los roedores de control o los tratados con compuesto en modelos de osteopenia inducida por terapia (por ejemplo, glucocorticoides) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, ambos incorporados en la presente por referencia en su totalidad) . Además, los efectos de los compuestos sobre la resorción ósea y la densidad pueden evaluarse en los modelos de roedores de artritis tratados con anterioridad (Ejemplo E) . Los puntos finales para todos estos modelos pueden variar, pero a menudo incluyen evaluaciones histológicas y radiológicas, así como marcadores bioquímicos e inmunohistológicos apropiados de la remodelación ósea.
Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán obvias para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones también entran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (47)
1. Un compuesto de la fórmula I : I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; caracterizado porque: X es CH o N; Y es H, ciano, halo, alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_3; Z es CR4 o N; W es CH o licuando W es CH, entonces L es O, S, C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), C(=0)0, C(=0)C(R6)2, S(=0) , S(=0)2, S(=0)N(R7), S(=0)2N(R7) O C (=NR7a)N (R7) ; o cuando W es N, entonces L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)0, C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7) , S(=0)2M(R7) O C(=NR7a)N(R7) ; R1, R2, R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, H, hidroxi, halo, alquilo Cx-3 o haloalquilo C^; cada R5 es, de modo independiente, hidroxi, alcoxi Ci_4, flúor, alquilo Ci_4, hidroxi-alquilo Cx-4, alcoxi Ci_4-alquilo Ci-4 o fluoroalquilo Ci_4 ; cada R6 es, de modo independiente, H o alquilo ; o dos grupos Rs, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilo cicloalquilo de 3 , 4, 5 ó 6 miembros; R7 es H o alquilo Ci_4 ; R7a es H, OH, CN, alcoxi Ci_4 o alquilo Ci_4; o R7 y R7a, tomados junto con el resto C(=N)N al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 ó 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; A es H, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_i0, heterocicloalquilo C2-io/ arilo C6_10 o heteroarilo Ci_i0; en donde el alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo C2-io# arilo C6-io y heteroarilo Ci_i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5; siempre que, cuando L es 0, S, C(=0), C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no es H; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo alquenilo C2_6, alquinilo C2-6 cicloalquilo C3-i0, cicloalquil C3_i0-alquilo Ci-it heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquil C2_io-alquilo Ci_4, arilo C6-io/ aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci_10, heteroaril Ci-i0-alquilo Ci_4, -0Ra, -SRa, -S(=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S ( =0) 2NReRf , -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NReRf, 0C(=0) Rb, -0C (=0) NReRf , -NReRf, -NRcC(=0) Rd, -NRCC ( =0) 0Rd, -NRcC(=0)NRd, -NR°S(=0) 2Rd y -NRCS ( =0) 2NReRf ; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 alquinilo C2.6, cicloalquilo C3_io, cicloalquil C3_i0-alquilo Ci_ , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2_10-alquilo Cx-4, arilo C6_10, aril C6-io-alquilo ^^, heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Cx-xo-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3_i0-alquilo Ci_4, heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquil C2_i0-alquilo Ci_4 , arilo C6-io/ aril C6_i0-alquilo Ci_4 , heteroarilo Ci-io Y heteroaril Cx-xo-alquilo C -4 ; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_10, cicloalquil C3-10-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2-io, heterocicloalquil C2_io-alquilo Ci_ , arilo C6-io, aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-io y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_10, cicloalquil C3-i0-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_4, arilo C6-10/ aril C6_10-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci_10 y heteroaril Cx-io-alquilo C;L_4 ; en donde el alquilo Ci-6, alquenilo C2_6/ alquinilo C2-s, cicloalquilo C3_10, cicloalquil C3_io-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2_10-alquilo Ci_4, arilo Cs_i0, aril C6-io-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Ci_10-alquilo Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Cx-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo C1-.3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7, heteroaril Ci_ 7-alquilo Ci_3, -0Ral, -SRal, -S(=0)Rbl, -S(=0)2Rbx, -NRclS (=0) 2Rdl y -NRclS (=0) 2NRelRfl ; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2-6» alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2_-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C!_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Ral, Rl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H , alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6 , alquenilo C2-6 alquinilo C2-6 cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2_7 , heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo C!_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_ 7-alquilo Ci_3 ; en donde el alquilo Ci_6 , alquenilo C2_6 , alquinilo C2_6 , cicloalquilo C3_7 , cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 , heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_3 , fenilo, fenil-alquilo Ci-3 , heteroarilo Ci_ y heteroaril Ci_7-alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6 , haloalquilo Ci_6 , alquenilo C2_6 , alquinilo C2_6 , cicloalquilo C3_7 , cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 , heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci_3 , fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo Ci_7 y heteroaril C1-7-alquilo Ci_3 ; en donde el alquilo Ci_6 , alquenilo C2_6 , alquinilo C2_s , cicloalquilo C3_7 , cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3 , heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2.7-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3 , heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente ,- cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, alquilo Ci_ , haloalquilo Ci_ , alcoxi CX- 4, haloalcoxi Ci_4 , amino, alquil Ci_4-amino, dialquil Ci_4-amino, hidroxi-alquilo Ci_4 , alcoxi C^-alquilo Ci_4 , ciano-alquilo Ci_4, tio, alquil Ci_6-tio, alquil Ci_6-sulfinilo, alquil Ci-6-sulfonilo, carbamilo, alquil Ci-g-carbamilo, di (alquil Ci_6) carbamilo, carboxi, alquil Ci_6-carbonilo, alcoxi Cx-6-carbonilo, alquil Cx-g-carbonilamino, alquil Ci_6-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil Ci_6-aminosulfonilo, di (alquil 0?_6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil Ci-6-aminosulfonilamino, di (alquil Ci_6) aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C!-6-aminocarbonilamino y di (alquil Ci_6) aminocarbonilamino ; m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es CH o N; Y es H, ciano, halo, alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_3; Z es CR4 o N; W es CH o licuando W es CH, entonces L es O, S, C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), C(=O)0, C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7) o S (=0)2N(R7) ; o cuando W es N, entonces L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), C(=0)C(R6)2, S(=0), S(=0)2, S(=0)N(R7) o S(=0)2N(R7) ; R1 , R2 , R3 y R4 son cada uno, de modo independiente, H, hidroxi, halo, alquilo Ci_3 o haloalquilo C^; cada R5 es, de modo independiente, hidroxi, alcoxi Ci_4, flúor, alquilo Ci_4 hidroxi-alquilo Ci_4 , alcoxi Ci-4-alquilo C1-4 o fluoroalquilo Ci_4; cada R6 es, de modo independiente, H o alquilo Ci_4; o dos grupos R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un alquilo cicloalquilo de 3 , 4, 5 ó 6 miembros ,- R7 es H o alquilo Ci_4 ; A es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-10/ arilo C6-io o heteroarilo C!_10; en donde el alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_i0, heterocicloalquilo C2-io, arilo C6_i0 y heteroarilo Ci_i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5 ; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2?6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3_i0-alquilo C1-4 , heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2_io-alquilo Ci_ , arilo C6-i0, aril C6_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo C1-10, heteroaril Ci-i0-alquilo Ci_4, -ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NReRf, 0C(=0)Rb, -0C(=0)NReRf, -NReRf, -NRCC (=0) Rd, -NRCC (=0) 0Rd, -NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd y -NRCS (=0) 2NReRf ; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3_10, cicloalquil C3-10-alquilo Ci_ , heterocicloalquilo C2_io, heterocicloalquil C2_i0-alquilo Ci_4, arilo C6-io/ aril Ce_i0-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci_i0 y heteroaril C -iQ-alquilo Cx-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo 0?_6, alquenilo C2-6# alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3-i0-alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2-10-alquilo C1_4( arilo C6-i0, aril Cs_10-alquilo Ci_4, heteroarilo Ci-io y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci_ ; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_i0, cicloalquil C3-i0-alquilo C1_4 , heterocicloalquilo C2_10, heterocicloalquil C2-io_alquilo Ci_4, arilo C6-io, aril C6-io-alquilo Ci_ , heteroarilo Ci_io y heteroaril Ci_i0-alquilo Ci-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo (- -ß, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_10, cicloalquil C3_i0-alquilo i_4, heterocicloalquilo C2-io/ heterocicloalquil C2_io-alquilo Ci_4, arilo C6_10, aril C6-10-alquilo Cx-4, heteroarilo Cx-10 y heteroaril Ci-i0-alquilo Ci_4; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-io, cicloalquil C3-io~alquilo Ci_4 , heterocicloalquilo C2_i0, heterocicloalquil C2-io-alquilo Ci_4í arilo C6-io, aril C6_10-alquilo C1-4, heteroarilo Ci_i0 y heteroaril Ci_i0-alquilo C -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo C!_6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2-G alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo i-3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo C -7 , heteroaril Ci_ 7-alquilo Ci_3, -0Ral, -SR l, -S(=0)Rbl, -S(=0)2Rbl, S (=0)2NRelRfl, -C(=0)R l, -C(=0)ORal, -C ( =0) NRelRf 1 , -0C(=0)Rbl, -0C(=0)NRelRfl, -NRelRf 1 , -NRclC ( =0) Rdl , -NRclC (=0) 0Rdl, NRclC(=0)NRdl, -NRclS(=0)2Rdl y -NRclS (=0) 2NRelRfl ; en donde el alquilo Cx-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-.7, cicloalquil C3-7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2.7-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilp Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6 alquinilo C2-e, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_ 3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_ 7-alquilo Ci_3; en donde el alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci_3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 0 4 grupos h seleccionados de modo independiente; cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquil C3_7-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci-3, fenilo, fenil-alquilo Ci_3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3; en donde el alquilo x-6 l alquenilo C2-e, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_ , cicloalquil C3_7-alquilo Ci-3, heterocicloalquilo C2_7, heterocicloalquil C2_7-alquilo Ci_3, fenilo, fenil-alquilo Ci-3, heteroarilo Ci_7 y heteroaril Ci_7-alquilo Ci_3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de ciano, halo, hidroxi, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_ 4/ haloalcoxi Ci_4, amino, alquil Cn.-4-amino, dialquil (-?_4-amino, tio, alquil Ci_6-tio, alquil Ci_6-sulfinilo, alquil Ci_6~ sulfonilo, carbamilo, alquil Ci-6-carbamilo , di (alquil Ci_ 6)carbamilo, carboxi, alquil Ci_s-carbonilo, alcoxi Ci_6~ carbonilo, alquil Ci_6-carbonilamino, alquil Ci_6-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil Ci_6-aminosulfonilo, di (alquil Ci_6) aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil Ci_6~ aminosulfonilamino, di (alquil Ci-6) aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C!-6-aminocarbonilamino y di (alquil Ci-6) aminocarbonilamino; m es 0, 1 ó 2; y n es O, 1, 2, 3 6 4.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque X es N.
4. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 - 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque Z es N.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque Z es CH.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque W es N.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C (=0) N (R7) , S(=0)2, S(=0)2N(R7) o C(=NR7a)N(R7) .
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque R6 es H, R7 es H o metilo y R7a es CN.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque W es CH.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque L es 0.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque Y es ciano.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque R1, R2, R3 y R4 son cada uno H.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque n es 0.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque m es 1.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque A es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un Canillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; siempre que, cuando L es 0, S, C(=0) , C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no sea H.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo i-6l haloalquilo Ci_6, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NReRf , -C(=0)Rb, -C(=0)0Ra, -C(=0)NReRf, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NReRf , -NReRf, -NRcC(=0)Rd, -NRCC (=0) 0Rd, -NRCC (=0) NRd, -NRCS ( =0) 2Rd y -NRCS (=0) 2NReRf ; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente .
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo i_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C2-7, -0Ra, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_ 6 y haloalquilo Ci_6.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6/ haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-n ? ~ 0Ral, -S(=0)2Rbl, -S (=0)2NRelRfl, -C(=0)Rbl, -C(=0)ORal y -NRelRf1 ; en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7 y están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7, -ORal, NRelRf1 ; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Cx-2, alcoxi C1-3 e hidroxi-alquilo Ci_4; y en donde cada Ral, Rel y Rfl están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3_7 y alquilo Ci_6.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo C^, alcoxi Ci_3 e hidroxi-alquilo Ci-4.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es ciano; W es N y L es C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o W es CH y L es O; A es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo Ca-io, arilo C6-10 o heteroarilo Ci-i0; en donde el alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-io, heterocicloalquilo C2-io/ arilo C6_io y heteroarilo i-i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, nitro, alquilo Ci_6, haloalquilo Cx-g, -0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NReRf, -C(=0)Rb, -C(=0)ORa, C(=0)NReRf, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NReRf , -NReRf , -NRcC(=0)Rd, NRcC(=0)0Rd, -NRcC(=0)NRd, -NRcS(=0)2Rd y -NR°S ( =0) 2NReRf ; en donde el alquilo Cx-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada R9 está seleccionado, de modo independiente,, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -0Ral, -S(=0)2Rbl, -S (=0) 2NRelRfl, -C(=0)Rl, -C(=0)0Ral y -NRelRfl; en donde el alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C2-7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6; cada Rb está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Cx-6 y haloalquilo C!-6,- cada Ral, Rcl, Rdl, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Cx_6; cada Rbl está seleccionado, de modo independiente, de alquilo 0?-6 y haloalquilo Ci_6; n es .0 ; y m es 1.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es ciano; W es N y L es C(Re)2, C(=0), C(=0)N(R7), S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o es CH y L es O; A es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-i0, heterocicloalquilo C2-io/ arilo C6-io o heteroarilo Ci_i0; en donde el alquilo Cx-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-io/ arilo C6-io y heteroarilo Ci_i0 están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_s está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Rh está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4 ; cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6; cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6; n es 0 ; y m es 1.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es ciano; W es N y L es C(R6)2, C(=0), C(=0)N(R7), S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; R6 es H; R7 es H o metilo; A es metilo, etilo, ciclopropilo, fenilo, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2 ó 3; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, -0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci_s está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2_7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Rh es, de modo independiente, alquilo Ci_4 ; cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci_6 y haloalquilo Ci_6 cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo y haloalquilo Ci-6," n es 0 ; y ra es 1.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es ciano; W es CH y L es 0; R6 es H; R7 es H o metilo; A es fenilo, que está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; en donde p es 1, 2 ó 3; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Cx haloalquilo Ci_6, -0Ra o -NReRf ; en donde el alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con p grupos Rg seleccionados de modo independiente; cada R3 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2-7 y -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh seleccionados de modo independiente; cada Rh es, de modo independiente, alquilo Ci_4; cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; cada Ral, Rel y Rfl está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Cx-6 y haloalquilo Ci_6 n es 0 ; y m es 1.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es cianó; w es N y L es C(R6)2, C(=0), C(=0)0, C(=0)N(R7), S(=0)2, S(=0)2N(R7) o C(=NR7a)N(R7) ; o W es CH y L es O; R6 es H; R7 es H o metilo; R7a es CN; A es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; en donde said metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, anillo pirrolidina, anillo piperidina, anillo piridina, anillo pirimidina, anillo tiazol y anillo pirazina están cada uno opcionalmente sustituidos con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; siempre que, cuando L es 0, S, C(=0) , C(=0)0, S(=0) o S(=0)2, entonces A no sea H; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C2-7, -0Ra, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ciscada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2_7, -ORal, -NRelRfl; en donde el heterocicloalquilo C2_7 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3 e hidroxi-alquilo Ci_4 ; y en donde cada Ral, Rel y R£1 están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3_7 y alquilo Ci_6; p es 1, 2 ó 3; m es 1; y n es 0.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque: X es N; Z es N; R1, R2 y R3 son cada uno H; Y es ciano; es N y L es C(R6)2, C(=0) , C(=0)0, C(=0)N(R7) , S(=0)2 o S(=0)2N(R7) ; o W es CH y L es 0; R6 es H;. R7 es H o metilo; A es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 1- (ter-butil) metilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, fenilo, un anillo tetrahidropirano, un anillo pirrolidina, un anillo piperidina, un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo tiazol o un anillo pirazina; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con p sustituyentes R8 seleccionados de modo independiente; cada R8 está seleccionado, de modo independiente, de halo, ciano, alquilo Ci_6, haloalquilo Cx-ß, cicloalquilo C3_T, heterocicloalquilo C2-7, -ORa, -C(=0)0Ra o -NReRf; en donde el alquilo C!-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R9 seleccionados de modo independiente; y en donde cada Ra, Re y Rf está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo Cx-6 y haloalquilo C-^s; cada R9 está seleccionado, de modo independiente, de heterocicloalquilo C2_7, -ORal, -NRelRf1 ; en donde el heterocicloalquilo C2-7 está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos Rh seleccionados, de modo independiente, de fluoro, OH, alquilo Ci-3/ alcoxi Ci_3 e hidroxi-alquilo Ci_4; y en donde cada Ral, Rel y Rfl están seleccionados, de modo independiente, de H, cicloalquilo C3-7 y alquilo Ci_6; p es 1, 2 ó 3; m es 1 ; y n es 0.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 21-23 y 25-26, caracterizado porque tiene la fórmula IV: IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 21-22 y 24-26, caracterizado porque tiene la fórmula V: V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-i1 ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) metil] -5- fluorobenzonitrilo ; 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) metil] -6- (dimetilamino) -2-fluorobenzonitrilo; 4- { 3- (cianometil ) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4- il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [4-fluoro-2- (trifluorometil ) fenil] iperazin-l-carboxamida; {3- (4-{ [ (2S) -2-tnetilpirrolidin-l-il] carbonil }piperazin-1-il) -1- [4- (7H-.pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {3-(4-{[(2S) -2-etilpirrolidin-l-il] carbonil }piperazin-l il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo ; {3-{4- [3-fluoro-2-(trifluorometil) isonicotinoil] piperazin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; [1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] -3- (4-{ [2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo; {3- [4- (3, 5-difluorobenzoil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo; {3-{4- [ (2-cloro-5-fluoropiridin-3-il) carbonil] piperazin l-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; { 3- {4- [ (5-fluoropiridin-3-il ) carbonil] iperazin-1-i1 } -1 [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3- {4- [2- (difluorometil) -3-fluoroisonicotinoil] piperazin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; 3- [ (4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il ) carbonil] -5-fluorobenzonitrilo; [1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] piriraidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il]-3-(4-{ [4- (trifluorometil) -1 , 3-tiazol-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo; [1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il]-3-(4-{[6- (trifluororaetil ) irazin-2-il] carbonil Jpiperazin 1-il) ciclobutil] acetonitrilo; { 3- [4- (3 , 4-difluorobenzoil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo; {3- [4- (2-cloro-3, 6-difluorobencil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3-{4- [3-fluoro-5- (trifluorometil) benzoil] iperazin-1-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; { 3- {4- [2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3- [4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; { 1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] -3- (4-{ [6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-1-il) ciclobutil}acetonitrilo; { 3- (4- { [6- (difluorometil ) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo,- {3- {4- [2-fluoro-3- (trifluorometil) benzoil] iperazin-1-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3-{4- [ (5-fluoropiridin-3-il)metil]piperazin-l-il}-l- [4-( 7H- irrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; { 3- {4- [ (2-isopropilpirimidin-4-il ) carbonil] piperazin-1-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobu il } acetonitrilo {3- [4- (piperidin-l-ilcarbonil ) piperazin-1-il] -1- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; { 3- {4- [4-fluoro-3- (trifluorometoxi) benzoil] piperazin-1-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo,- {3- (4-{ [3-fluoro-5- (trifluorometil ) piridin-2-il] carbonil } iperazin-1-i1 ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo; {3- {4- [4-clorobenzoil] piperazin-1-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-i1 ) -lH- i azol-1- il] ciclobutil } acetonitrilo ; {3-{4- [2-fluoro-4- (trifluorometil) benzoil] piperazin-1-il}-l- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; 4- {3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} -N, -dimetilpiperazin-1-carboxamida ; {3- (4-{ 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenzoil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3- (4- { 3- [ (dimetilamino) metil] -5-fluorobenciljpiperazin-1-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3- [4- (etilsulfonil)piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {3- [4- (ciclopropilsulfonil) iperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; 4-{3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N, N-dimetilpiperazin-1-sulfonamida ; 4-{ 3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil} -N-etil-N-metilpiperazin-1-carboxamida ; {3-{4-[3-[ (dimetilamino) me il] -5-(trifluorometil) benzoil] iperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3- [4- (3-fluoro-5-{ [ (2S) -2-metilpirrolidin-l-il] metil } fenoxi) piperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {3-(4-{3-[ (dimetilamino) metil] -5-fluorofenoxi } iperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; [1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il]-3-(4-{ [2- (trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo-dl ; y o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los antes mencionados.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: 3- [ (4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo; 3- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo; 3-[(4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) metil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo; {trans-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5-(trifluorometil) bencil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pi rolo [2,3 ] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {cis-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5-(trifluorometil) bencil] piperazin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2,3 d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- [ (etilamino) metil] -2-(trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [ (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo; 6- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}piperazin-l-il) carbonil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-carboxílico ; {trans-3- (4-{ [6- (azetidin-l-ilmetil) -2-(trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [ (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; (trans-3- (4-{ [6- [ (metilamino) metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [ ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; { trans-3- (4- { [6- (hidroximetil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [ ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; { trans-3- (4-{ [6- [ (dimetilamino) metil] -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; { trans-3- (4-{ [6- (pirrolidin-l-ilmetil ) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobu il}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- (aminometil) -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4 ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- [ ( isopropilamino) metil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- [ (ciclobutilamino) metil] -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- [ (ter-butilamino) metil] -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; { trans-3- (4-{ [6- (l-hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil ) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ,· {trans-3- (4-{ [6- (metoximetil ) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [6- (1-aminociclobutil) -2-(trifluorometil ) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {cis-3- (4-{ [6- (1-aminociclobutil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil}piperazin-l-il) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; { trans-3- (4- { [6- [1- (dimetilamino) ciclobutil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- [1- (dimetilamino) ciclobutil] -2-(trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 ( 7H- irrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; { trans-3- (4- { [4- [ (dimetilamino) metil] -6-(trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil ) -6-(trifluorometil) iridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (aminometil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (metilamino) metil] -6-(trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4-(7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- ( 1-metoxi-l-metiletil ) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , -d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- [1- (metilamino) ciclobutil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; 2- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] piriraidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) carbonil] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo {trans-3- (4-{ [6- ( 1-hidroxiciclobutil ) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4 (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) -6-(trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{3- (difluorometil ) -5- [ (dimetilamino) me il] benzoil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- (trifluorometil ) piridin 2-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [6- (1-hidroxi-l-metiletil) -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] carbonil }piperazin-l-il ) ^l- [4 ( lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil }acetonitrilo; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-isopropil-N-metilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-metil-N-propilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -??-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-etilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [3- (dimetilamino) propil] -N-metilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclopropil-N-metilpiperazin-l-carboxamida; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-metil-N- (2,2, 2-trifluoroetil) piperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-isopropilpiperazin-l-carboxamida ; 4- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- (trans-4-hidroxiciclohexil ) piperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (3R) -tetrahidrofuran-3-il] piperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- (2-hidroxiciclopentil) piperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxiciclopentil] piperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclopentilpiperazin-l-carboxamida; {trans-3- (4-{ [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] carbonil }piperazin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- (ciclopropilmetil ) piperazin-l-carboxamida ; 4- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3— d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (IR) -1, 2-dimetilpropil] piperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1 , 2-dimetilpropil] iperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3- d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1 ciclopropiletil] iperazin-l-carboxamida ; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (IR) -1 ciclopropiletil] piperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclopropilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclobutilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- (2, 2-dimetilpropil) piperazin-l-carboxamida; 4- {trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-isobu ilpiperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (IR) -1 metilpropil] piperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1 me ilpropil] piperazin-l-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida ; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (IR) -1-metilpro i1] iperazin-l-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1-metilpropil] piperazin-l-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin 4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin 4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-isopro ilpiperazin-1-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin 4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-ciclopentilpiperazin-l-carboxamida ; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pi imidin 4-il) -??-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1R) -1,2-dimetilpropil] iperazin-l-carboxamida; 4-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin 4-il) -??-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1, 2-dimetilpropil] iperazin-l-carboxamida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N-metilpiperazin-l-carboxaraida ; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] iriraidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1R) -2,2, trifluoro-l-metiletil] iperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -2,2, trifluoro-l-metiletil] piperazin-l-carboxamida; 4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [ (1S) -1- (trifluorometil) propil] piperazin-l-carboxamida; [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] -3- (4-{ [ (2R) -2- (trifluorometil) pirrolidin-1-il] carbonil }piperazin-l-il ) ciclobutil] acetonitrilo; [trans-1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] -3-(4-{[(2S)-2- (trifluorometil ) pirrolidin-1-il] carbonil }piperazin-l-il) ciclobutil] acetonitrilo; N ' -ciano-4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }-N, N-dimetilpiperazin-l-carboximidamida ; { trans-3- [4- (metilsulfonil) piperazin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 ( 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo ; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3- d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-carboxilato de isopropilo; {cis-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2 il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (metoximetil) -6- (trifluorometiDpiridin 2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pi imidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [4- (hidroximetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4- ( 1-hidroxi-l-metiletil ) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (ter-butilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {cis-3-(4-{ [4-[ (ter-butilamino) metil] -6- (trifluorometil) iridin-2-i1] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- ( 7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4- (aminometil) -6- (trifluorometil ) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (dimetilamino) metil] -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (etilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (metilamino) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; 2- [ (l-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo; 2- [ (l-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -6- (trifluorometil) isonicotinonitrilo; {cis-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) benzoil] piperazin-l-il }-l- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo; 3- [ (4-{trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperazin-l-il) carbonil] -5- [ (dimetilamino) metil] benzonitrilo; {cis-3-(4-{ [6- (pirrolidin-l-ilraetil) -2-(trifluorometil ) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- (morfolin-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- (azetidin-l-ilmetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; 3- [ (l-{cis-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }piperidin-4-il) oxi] -5- [ (dimetilamino)metil] benzonitrilo ; {cis-3-{4- [3- [ (dimetilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2,3 d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil }acetonitrilo; {cis-3-{4-[3-[ (dietilamino) metil] -5- (trifluorometil) fenoxi] piperidin-l-il } -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo; {cis-3- (4-{3- (difluorometil) -5-[ (dimetilamino) metil] fenoxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH- irazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {cis-3- [4- ( {6-cloro-4- [ (dimetilamino) metil] piridin-2-il}oxi) iperidin-l-il] -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil Jacetonitrilo; {cis-3-(4-{[6-[ (dimetilamino) metil] -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pi rólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- [ (etilamino) metil] -2- (trifluorometil) irimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutiljacetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- [ (3-hidroxiazetidin-l-il)metil] -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil Jacetonitrilo ; {cis-3- (4-{ [6-metil-2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {cis-3- (4-{ [6- (hidroximetil) -2- (trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi } iperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetonitrilo; {cis-3-(4-{ [6- (aminometil) -2- (trifluorometil ) irimidin 4-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; 4-{ trans-3- (cianometil) -3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil } -N- [2,2,2-trifluoro-1- (trifluorometil) etil] piperazin-l-carboxamida ; {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2-hidroxi-l , 1-dimetiletil ) amino] metil } -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H- irrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2-hidroxietil) amino] metil} -6-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4-{ [ ( 3-hidroxipropil ) amino] metil } -6- (trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-1-i1 ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (azetidin-l-ilmetil) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- [ (3-hidroxiazetidin-l-il) metil] -6-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (pirrolidin-l-ilmetil) -6-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4- (morfolin-4-ilmetil ) -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; { trans-3- (4-{ [4- [ (3 , 3-difluoropirrolidin-l-il) metil] -6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi}piperidin-l-il) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; { trans-3- (4-{ [4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] metil }-6- (trifluorometil) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) 1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil jacetonitrilo; {trans-3- (4-{ [4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-il]metil}-6- (trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) 1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [4- (1-hidroxi-l-metiletil) -6- (trifluorometil) iridin-2-il] carbonil }piperazin-l-il ) -1- [4- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il) -lH-pirazol-1- il] ciclobutil}acetonitrilo; {cis-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {trans-3- (4-{ [6- (2-hidroxietil) -2-(trifluorometil) pirimidin-4-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il ) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil } acetonitrilo ; {cis-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l , 3-oxazolidin-3-il) metil] -6- (trifluorometil ) piridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitrilo; y {trans-3- (4-{ [4- [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) metil] -6- (trifluorometil) iridin-2-il] oxi }piperidin-l-il ) -1- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-1-il] ciclobutil }acetonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los antes mencionados.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque el anillo ciclobutilo en la fórmula I está en la forma cis.
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque el anillo ciclobutilo en la fórmula I está en la forma trans.
33. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un portador farmacéuticamente aceptable .
34. Un método de modulación de una actividad de JAK1 caracterizado porque comprende poner en contacto a JAK1 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
35. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, es selectivo de JAK1 a JAK2.
36. Un método de tratamiento de una enfermedad autoinmune, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de resorción ósea o rechazo de trasplante de órgano en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende la administración a el paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables .
37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es un trastorno de piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, miastenia gravis, nefropatías de inmunoglobulina, miocarditis o trastorno tiroideo autoinmune.
38. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es artritis reumatoidea .
39. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad autoinmune es un trastorno de piel.
40. Un método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el trastorno de piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización cutánea, irritación de la piel, rash cutáneo, dermatitis de contacto o sensibilización alérgica por contacto.
41. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
42. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer de páncreas.
43. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer es linfoma, leucemia o mieloma múltiple .
44. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo (MPD) es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (ET) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) , mielofibrosis primaria (PMF) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , síndrome hipereosinofílico (HES) , mielofibrosis idiopática (IMF) o enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD) .
45. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis .
46. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF) .
47. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad de resorción ósea es osteoporosis , osteoartritis , resorción ósea asociada con desequilibrio hormonal, resorción ósea asociada con terapia hormonal, resorción ósea asociada con enfermedad autoinmune o resorción ósea asociada con cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41570510P | 2010-11-19 | 2010-11-19 | |
| PCT/US2011/061374 WO2012068450A1 (en) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2013005603A true MX2013005603A (es) | 2013-06-13 |
| MX344478B MX344478B (es) | 2016-12-16 |
Family
ID=45094278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2013005603A MX344478B (es) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak). |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8933085B2 (es) |
| EP (1) | EP2640723A1 (es) |
| JP (1) | JP5917545B2 (es) |
| KR (1) | KR20140019300A (es) |
| CN (1) | CN103415515B (es) |
| AR (1) | AR083933A1 (es) |
| AU (1) | AU2011329734B2 (es) |
| BR (1) | BR112013012502A2 (es) |
| CA (1) | CA2818542A1 (es) |
| CL (1) | CL2013001412A1 (es) |
| CO (1) | CO6761386A2 (es) |
| CR (1) | CR20130280A (es) |
| EA (1) | EA026201B1 (es) |
| EC (1) | ECSP13012703A (es) |
| IL (1) | IL226407A (es) |
| MX (1) | MX344478B (es) |
| NZ (1) | NZ611151A (es) |
| PE (1) | PE20140146A1 (es) |
| PH (1) | PH12013501001A1 (es) |
| SG (1) | SG190839A1 (es) |
| TW (1) | TW201249845A (es) |
| UA (1) | UA113156C2 (es) |
| WO (1) | WO2012068450A1 (es) |
Families Citing this family (115)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE525374T1 (de) | 2005-12-13 | 2011-10-15 | Incyte Corp | Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| ES2467665T5 (es) | 2007-06-13 | 2022-11-03 | Incyte Holdings Corp | Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
| JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| JP6172939B2 (ja) * | 2009-05-22 | 2017-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル |
| WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| CN102482278B (zh) | 2009-06-29 | 2015-04-22 | 因塞特公司 | 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类 |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| PE20130038A1 (es) | 2010-03-10 | 2013-01-28 | Incyte Corp | Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de jak1 |
| KR102303885B1 (ko) | 2010-05-21 | 2021-09-24 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형 |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| EA026201B1 (ru) | 2010-11-19 | 2017-03-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak |
| TW201249844A (en) | 2010-12-20 | 2012-12-16 | Incyte Corp | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
| CN103732226B (zh) | 2011-02-18 | 2016-01-06 | 诺瓦提斯药物公司 | mTOR/JAK抑制剂组合疗法 |
| CA2839767A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| EP3255041A1 (en) * | 2011-09-02 | 2017-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Pyrimidines as sodium channel blockers |
| TWI648277B (zh) | 2011-09-02 | 2019-01-21 | 美商英塞特控股公司 | 作為ｐｉ３ｋ抑制劑之雜環基胺 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| BR112015009942A2 (pt) | 2012-11-01 | 2017-07-11 | Incyte Corp | derivados de tiofeno fundidos tricíclicos como inibidores de jak |
| RS62329B1 (sr) | 2012-11-15 | 2021-10-29 | Incyte Holdings Corp | Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja |
| ES2641376T3 (es) * | 2012-11-16 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimiento para la preparación de ácido 2-trifluorometilisonicotínico y ésteres |
| ES2649156T3 (es) | 2013-01-14 | 2018-01-10 | Incyte Holdings Corporation | Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim |
| CA2897333C (en) | 2013-01-15 | 2021-07-06 | Incyte Corporation | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US20160123982A1 (en) | 2013-02-04 | 2016-05-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
| TR201820520T4 (tr) | 2013-03-06 | 2019-01-21 | Incyte Holdings Corp | Bir jak inhibitörü yapmaya yönelik prosesler ve ara ürünler. |
| PT4275756T (pt) | 2013-05-17 | 2025-10-31 | Incyte Holdings Corp | Derivados de bipirazole como inibidores da jak |
| DK3030227T3 (da) | 2013-08-07 | 2020-04-20 | Incyte Corp | Vedvarende frigivelses-doseringsformer for en jak1-inhibitor |
| WO2015026818A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| CR20160135A (es) | 2013-08-23 | 2016-08-05 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de cinasas pim |
| CN104804001B9 (zh) * | 2014-01-24 | 2022-02-08 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 |
| HRP20181661T1 (hr) * | 2014-02-28 | 2018-12-14 | Incyte Corporation | Inhibitori jak1 za liječenje mijelodisplastičnih sindroma |
| MY185686A (en) | 2014-04-08 | 2021-05-30 | Incyte Corp | Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor |
| MA39987A (fr) | 2014-04-30 | 2017-03-08 | Incyte Corp | Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées |
| WO2015184305A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| AP2017009690A0 (en) | 2014-06-19 | 2017-01-31 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| AU2015314394A1 (en) * | 2014-09-08 | 2017-03-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolopyrimidines for use in influenza virus infection |
| WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| CA3285092A1 (en) | 2015-02-27 | 2025-11-29 | Incyte Holdings Corporation | Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation |
| EP3265456B1 (en) * | 2015-03-06 | 2020-11-18 | Pharmakea, Inc. | Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
| EP3265445B1 (en) | 2015-03-06 | 2021-05-05 | Pharmakea, Inc. | Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
| WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
| US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9708333B2 (en) | 2015-08-12 | 2017-07-18 | Incyte Corporation | Fused bicyclic 1,2,4-triazine compounds as TAM inhibitors |
| US10053465B2 (en) | 2015-08-26 | 2018-08-21 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors |
| TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 |
| PT3353168T (pt) * | 2015-09-25 | 2023-09-20 | Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd | Compostos e métodos para inibir jak |
| TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
| US10065963B2 (en) | 2015-11-06 | 2018-09-04 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as PI3K-γ inhibitors |
| ES2995198T3 (en) | 2016-01-05 | 2025-02-07 | Incyte Corp | Pyridine compounds as pi3k-gamma inhibitors |
| TWI753892B (zh) | 2016-03-28 | 2022-02-01 | 美商英塞特公司 | 作為ｔａｍ抑制劑之吡咯并三嗪化合物 |
| AR108875A1 (es) | 2016-06-24 | 2018-10-03 | Incyte Corp | COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g |
| US10323019B2 (en) * | 2016-07-14 | 2019-06-18 | Eli Lilly And Company | Pyrazolylaminobenzimidazole derivatives as JAK inhibitors |
| CN107759623B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-08-14 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
| WO2018048942A1 (en) * | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Pharmakea, Inc. | Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor |
| US10774069B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-09-15 | Pharmakea, Inc. | Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making |
| PL3510033T3 (pl) | 2016-09-09 | 2022-03-07 | Novartis Ag | Związki i kompozycje jako inhibitory endosomalnych receptorów toll- podobnych |
| WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
| EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| MA50655B1 (fr) | 2017-09-27 | 2021-11-30 | Incyte Corp | Sels de dérivés de pyrrolotriazine utiles en tant qu'inhibiteurs de tam |
| MD3697789T2 (ro) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Derivați imidazol condensați substituiți cu grupări hidroxi terțiare ca inhibitori PI3K-GAMA |
| JP7212693B2 (ja) | 2017-11-01 | 2023-01-25 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物 |
| CN119119039A (zh) * | 2017-11-03 | 2024-12-13 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 被取代的吡咯并吡啶jak抑制剂及其制造方法和使用方法 |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| WO2019152374A1 (en) | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| US11103510B2 (en) | 2018-02-16 | 2021-08-31 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders |
| CA3095487A1 (en) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| WO2019191679A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Biomarkers for inflammatory skin disease |
| JP7378420B2 (ja) | 2018-04-13 | 2023-11-13 | インサイト・コーポレイション | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
| WO2019222093A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders |
| CN120053645A (zh) | 2018-06-01 | 2025-05-30 | 因赛特公司 | 治疗pi3k相关病症的给药方案 |
| MD3813800T2 (ro) | 2018-06-29 | 2025-10-31 | Incyte Corp | Formulări de inhibitor al AXL/MER |
| SG11202100525SA (en) | 2018-08-10 | 2021-02-25 | Aclaris Therapeutics Inc | Pyrrolopyrimidine itk inhibitors |
| CR20250050A (es) | 2018-09-05 | 2025-03-19 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165) |
| UY38367A (es) | 2018-09-13 | 2020-04-30 | Syngenta Participations Ag | Compuestos de azol-amida pesticidamente activos |
| JP7431845B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-02-15 | インサイト・コーポレイション | 血液疾患の治療のための併用療法 |
| WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
| CN111320633B (zh) * | 2018-12-14 | 2022-09-27 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途 |
| MX2021007260A (es) | 2018-12-19 | 2021-09-08 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. |
| MX2021010545A (es) | 2019-03-05 | 2021-11-17 | Incyte Corp | Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de la disfunción crónica del aloinjerto pulmonar. |
| EP3941474A2 (en) | 2019-03-19 | 2022-01-26 | Incyte Corporation | Biomarkers for vitiligo |
| WO2020223728A1 (en) | 2019-05-02 | 2020-11-05 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted pyrrolopyridines as jak inhibitors |
| WO2021022178A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors |
| JP2022549506A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-25 | ディスク・メディシン・インコーポレイテッド | 骨髄線維症および関連状態を処置するための方法 |
| US12360120B2 (en) | 2019-10-10 | 2025-07-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| WO2021072116A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
| US11992490B2 (en) | 2019-10-16 | 2024-05-28 | Incyte Corporation | Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP) |
| WO2021076124A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp) |
| WO2021102258A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor |
| CN115697343A (zh) | 2020-03-06 | 2023-02-03 | 因赛特公司 | 包含axl/mer和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法 |
| EP4149548A4 (en) | 2020-05-13 | 2024-05-08 | Disc Medicine, Inc. | ANTI-HEMOJUVELIN ANTIBODIES (HJV) FOR THE TREATMENT OF MYELOFIBROSIS |
| AU2021283271A1 (en) | 2020-06-02 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Processes of preparing a JAK1 inhibitor |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| BR112022024729A2 (pt) | 2020-06-05 | 2023-02-28 | Kinnate Biopharma Inc | Inibidores de quinases do receptor do fator de crescimento de fibroblastos |
| AU2021329301A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
| MX2023002037A (es) | 2020-08-18 | 2023-06-12 | Incyte Corp | Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de las cinasas de janus (jak). |
| MX2023006638A (es) | 2020-12-04 | 2023-08-22 | Incyte Corp | Inhibidor de la cinasa janus (jak) con un análogo de la vitamina d para el tratamiento de enfermedades de la piel. |
| CA3204374A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| MX2023008141A (es) | 2021-01-11 | 2023-10-20 | Incyte Corp | Terapia combinada que comprende el inhibidor de la vía de proteínas tirosina cinasas de janus cinasas (jak) y el inhibidor de la proteína cinasa asociada a rho (rock). |
| FI4333840T3 (fi) | 2021-05-03 | 2025-12-12 | Incyte Corp | Jak1-reitin estäjiä kyhmykutinan hoitoon |
| US12071439B2 (en) | 2021-07-12 | 2024-08-27 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK inhibitor |
| EP4174077A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-03 | Merck Patent GmbH | Electronic switching device |
| CN119768166A (zh) | 2022-08-05 | 2025-04-04 | 因赛特公司 | 使用jak抑制剂的荨麻疹治疗 |
| TW202438061A (zh) | 2023-03-16 | 2024-10-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療氣喘之ｊａｋ１路徑抑制劑 |
| WO2024246837A1 (en) * | 2023-06-02 | 2024-12-05 | Animol Discovery, Inc. | Inhibitors of canine janus kinase and uses thereof |
| WO2025226637A1 (en) | 2024-04-22 | 2025-10-30 | Incyte Corporation | Combination therapy with an anti-colony stimulating factor 1 receptor antibody and a jak inhibitor |
| CN118745147A (zh) * | 2024-06-07 | 2024-10-08 | 南开大学 | 一种钴催化的以二氧化碳为羧基源制备异烟酸类化合物的方法 |
Family Cites Families (291)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
| US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
| US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
| DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
| DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
| US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
| US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
| US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
| NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
| CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
| US4921947A (en) | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| JP2541702B2 (ja) | 1989-10-11 | 1996-10-09 | 帝人株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤 |
| IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2695126B1 (fr) | 1992-08-27 | 1994-11-10 | Sanofi Elf | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. |
| AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン |
| EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
| US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69618959T2 (de) | 1995-07-05 | 2002-08-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington | Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide |
| KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
| US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
| GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| AU727939B2 (en) | 1996-04-03 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| EP0952842A2 (en) | 1996-04-18 | 1999-11-03 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| EP0934270A1 (en) | 1996-05-30 | 1999-08-11 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| AU724216B2 (en) | 1997-04-07 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
| US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
| US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
| WO1999007379A1 (en) | 1997-08-11 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,6-HETEROARYL-DIPYRIDO[2,3-b:3',2'-f]AZEPINES AND THEIR USE IN THE PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION |
| US6075056A (en) | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
| US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| CN1332743A (zh) | 1998-06-04 | 2002-01-23 | 艾博特公司 | 抑制细胞粘附抗炎化合物 |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
| WO1999065908A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Pfizer Products Inc. | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| JP4516690B2 (ja) | 1998-08-11 | 2010-08-04 | ノバルティス アーゲー | 血管形成阻害活性を有するイソキノリン誘導体 |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
| JP5026635B2 (ja) | 1998-09-10 | 2012-09-12 | ニュコメデ ダンマルク アンパーツセルスカブ | 医薬物質の迅速放出医薬組成物 |
| US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
| US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
| FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| JP2002538121A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| AU3565999A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| US6699880B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-03-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted imidazolidinone derivatives |
| GEP20053479B (en) | 1999-12-10 | 2005-03-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use |
| CN100379734C (zh) | 1999-12-24 | 2008-04-09 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 氮杂吲哚类化合物 |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| ATE250924T1 (de) | 2000-04-07 | 2003-10-15 | Medidom Lab | Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel |
| WO2001081345A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Aromatic amide compounds |
| US6518277B1 (en) | 2000-04-25 | 2003-02-11 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| WO2001098344A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
| US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| CA2413313C (en) | 2000-06-23 | 2011-06-14 | Mitsubishi Pharma Corporation | Antitumor effect potentiators |
| EA006153B1 (ru) | 2000-06-26 | 2005-10-27 | Пфайзер Продактс Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ |
| DE60105023T2 (de) | 2000-06-28 | 2005-08-18 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Nassvermahlungsverfahren |
| AU2001278790A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | 1h-imidazopyridine derivatives |
| ATE407132T1 (de) | 2000-12-05 | 2008-09-15 | Vertex Pharma | Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen |
| GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
| JP2004520347A (ja) | 2001-01-15 | 2004-07-08 | グラクソ グループ リミテッド | Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
| WO2002060492A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Cytopia Pty Ltd | Methods of inhibiting kinases |
| EP1404669A2 (en) | 2001-05-16 | 2004-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases |
| US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
| GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
| WO2003011285A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Merck & Co., Inc. | BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
| AU2002337142B2 (en) | 2001-09-19 | 2007-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Indolizines as kinase protein inhibitors |
| US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
| DK1441737T3 (da) | 2001-10-30 | 2006-11-13 | Novartis Ag | Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet |
| JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
| WO2003048111A1 (fr) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Teijin Limited | Procede pour produire un compose d'acide 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoique |
| GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| WO2003091246A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
| WO2003092595A2 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
| AU2003234439A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
| IL165264A0 (en) | 2002-05-23 | 2005-12-18 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| CN1630668A (zh) | 2002-06-26 | 2005-06-22 | 出光兴产株式会社 | 氢化共聚物及其制备方法以及包含氢化共聚物的热熔粘合剂组合物 |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2003252478A1 (en) | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
| EP1542768A1 (en) | 2002-09-20 | 2005-06-22 | Alcon, Inc. | Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders |
| US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
| EP1562938B1 (en) | 2002-11-04 | 2007-08-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyrimidine derivatives as jak inhibitors |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
| US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
| AU2003276591A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| UY28126A1 (es) | 2002-12-24 | 2004-06-30 | Alcon Inc | Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular |
| US7135493B2 (en) | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Astellas Pharma Inc. | HDAC inhibitor |
| US7167750B2 (en) | 2003-02-03 | 2007-01-23 | Enteromedics, Inc. | Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation |
| CA2515132C (en) | 2003-02-07 | 2012-01-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2006522124A (ja) | 2003-04-03 | 2006-09-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な組成物 |
| SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
| US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
| JP5010917B2 (ja) | 2003-08-29 | 2012-08-29 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | ｃ−Ｋｉｔ調節因子および使用方法 |
| US8084457B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-12-27 | Lead Discovery Center Gmbh | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
| PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
| ATE490771T1 (de) | 2003-10-24 | 2010-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutisches mittel für keratokonjunktive erkrankungen |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| MXPA06005882A (es) | 2003-11-25 | 2006-06-27 | Pfizer Prod Inc | Metodo de tratamiento de la aterosclerosis. |
| CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
| EP1694659B8 (en) | 2003-12-19 | 2008-10-08 | Schering Corporation | Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
| PT1696920E (pt) | 2003-12-19 | 2015-01-14 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret |
| HRP20100675T1 (hr) | 2003-12-23 | 2011-01-31 | Astex Therapeutics Limited | Derivati pirazola kao modulatori protein kinaze |
| WO2005069865A2 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
| EP1744751A4 (en) | 2004-03-18 | 2010-03-10 | Brigham & Womens Hospital | METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES |
| DE602005027825D1 (de) | 2004-03-30 | 2011-06-16 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole |
| JP2007533743A (ja) | 2004-04-20 | 2007-11-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルツハイマー病治療のためのβ−セクレターゼ阻害薬として有用な１，３，５−置換フェニル誘導体化合物 |
| US8076338B2 (en) | 2004-04-23 | 2011-12-13 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
| WO2005105814A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
| KR20070006889A (ko) | 2004-05-03 | 2007-01-11 | 노파르티스 아게 | Ｓ1ｐ 수용체 작용제 및 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는조합물 |
| JP2007537296A (ja) | 2004-05-14 | 2007-12-20 | アボット・ラボラトリーズ | 治療薬としてのキナーゼ阻害薬 |
| PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
| RU2401265C2 (ru) | 2004-06-10 | 2010-10-10 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| US8039674B2 (en) | 2004-06-23 | 2011-10-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having S1P receptor binding potency and use thereof |
| EP1765819B1 (en) | 2004-06-30 | 2014-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
| US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
| CN101006186A (zh) | 2004-08-23 | 2007-07-25 | 财团法人牧岩生命工学研究所 | 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法 |
| US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| AU2005293818A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for CDK2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer |
| UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
| MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
| MX337817B (es) | 2004-11-04 | 2011-11-04 | Vertex Pharma | Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas. |
| AU2005309019A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
| US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
| US20060128803A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
| AR053992A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-05-30 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica. |
| AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
| US20090124635A1 (en) | 2005-01-20 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
| JP5227032B2 (ja) | 2005-02-03 | 2013-07-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン |
| US7683171B2 (en) | 2005-02-04 | 2010-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| CN101500574A (zh) * | 2005-03-15 | 2009-08-05 | Irm责任有限公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
| BRPI0610514A2 (pt) | 2005-04-05 | 2016-11-16 | Pharmacopeia Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8921376B2 (en) | 2005-05-20 | 2014-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
| CA2608367C (en) | 2005-06-08 | 2014-08-19 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
| PL1893612T3 (pl) | 2005-06-22 | 2012-01-31 | Plexxikon Inc | Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej |
| CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
| FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
| WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
| WO2007038215A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
| KR20080063809A (ko) | 2005-09-30 | 2008-07-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 야누스 키나아제의 억제제로서 유용한 데아자퓨린 |
| WO2007044894A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
| AU2006300182B2 (en) | 2005-10-14 | 2012-01-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Hydrazide compound and pesticidal use of the same |
| TW200800963A (en) | 2005-10-28 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MX362412B (es) | 2005-11-01 | 2019-01-15 | Targegen Inc | Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas. |
| WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
| ATE525374T1 (de) | 2005-12-13 | 2011-10-15 | Incyte Corp | Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren |
| US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| WO2007076423A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | INHIBITORS OF Akt ACTIVITY |
| WO2007076348A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
| JP4643455B2 (ja) | 2006-01-12 | 2011-03-02 | 株式会社ユニバーサルエンターテインメント | 遊技システム |
| EP2537849A3 (en) | 2006-01-17 | 2013-04-03 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
| WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
| US20090018156A1 (en) | 2006-02-01 | 2009-01-15 | Jun Tang | Pyrrolo [2,3,B] Pyridine Derivatives Useful As RAF Kinase Inhibitors |
| US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
| WO2007105637A1 (ja) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
| MX2008012738A (es) | 2006-04-03 | 2009-02-06 | Astellas Pharma Inc | Heterocompuesto. |
| CA2648250A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
| US20090124636A1 (en) | 2006-04-12 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
| WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
| CA2652751A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical compositions and methods of using same |
| US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| US20080021026A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Mehmet Kahraman | Benzothiophene inhibitors of rho kinase |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| US8492378B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-07-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | GSK-3β inhibitor |
| US8318723B2 (en) | 2006-08-16 | 2012-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazine compounds, their use and methods of preparation |
| WO2008028937A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
| WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
| TW200831104A (en) | 2006-10-04 | 2008-08-01 | Pharmacopeia Inc | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression |
| WO2008043019A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pharmacopeia, Inc | 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression |
| US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
| CN101600718B (zh) | 2006-11-06 | 2013-07-03 | 特雷罗药物股份有限公司 | 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 |
| US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
| BRPI0719333A2 (pt) | 2006-11-22 | 2014-02-04 | Incyte Corp | Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase |
| WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| JP2010513283A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | アボット・ラボラトリーズ | 新規なオキサジアゾール化合物 |
| CA2672903C (en) | 2006-12-20 | 2012-10-23 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer |
| US7687522B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Substituted pyridines and pyrimidines and their use in treatment of cancer |
| WO2008077712A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
| JP5492565B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-05-14 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環 |
| KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
| WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
| US8822497B2 (en) | 2007-03-01 | 2014-09-02 | Novartis Ag | PIM kinase inhibitors and methods of their use |
| WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| US8188178B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-05-29 | 3M Innovative Properties Company | Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition |
| GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CA2687931C (en) | 2007-05-31 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2467665T5 (es) | 2007-06-13 | 2022-11-03 | Incyte Holdings Corp | Sales del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
| CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
| EA201000113A1 (ru) | 2007-08-01 | 2010-08-30 | Пфайзер Инк. | Пиразольные соединения |
| WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
| EP2217235A4 (en) | 2007-11-15 | 2011-01-12 | Musc Found For Res Dev | INHIBITORS OF PIM PROTEIN KINASES, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| JP5480813B2 (ja) | 2007-11-16 | 2014-04-23 | インサイト・コーポレイション | Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環 |
| GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| PT2231689T (pt) | 2008-01-18 | 2016-10-07 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic | Novos nucleósidos 7-deazapurina citostáticos |
| UA106037C2 (uk) | 2008-02-04 | 2014-07-25 | Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. | Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази) |
| PE20091577A1 (es) | 2008-03-03 | 2009-11-05 | Novartis Ag | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso |
| SG191660A1 (en) * | 2008-03-11 | 2013-07-31 | Incyte Corp | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
| US8129394B2 (en) | 2008-03-21 | 2012-03-06 | Novartis Ag | Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof |
| US8344144B2 (en) | 2008-06-18 | 2013-01-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Janus kinases |
| MX2010013562A (es) | 2008-06-26 | 2011-02-15 | Anterios Inc | Aplicacion dermica. |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
| TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
| US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
| PT2384326E (pt) | 2008-08-20 | 2014-06-09 | Zoetis Llc | Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina |
| BRPI0918268B1 (pt) | 2008-09-02 | 2021-08-03 | Novartis Ag | Derivados de picolinamida, seu uso, e composição farmacêutica |
| EA201100427A1 (ru) | 2008-09-02 | 2011-10-31 | Новартис Аг | Гетероциклические ингибиторы киназы |
| EP2342190A1 (en) | 2008-09-02 | 2011-07-13 | Novartis AG | Bicyclic kinase inhibitors |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| US20110183958A1 (en) | 2008-10-17 | 2011-07-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
| US20100197924A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aminotetralin compounds |
| JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
| US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
| WO2010135650A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-11-25 | Incyte Corporation | N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
| JP6172939B2 (ja) | 2009-05-22 | 2017-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害薬としての３−［４−（７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１ｈ−ピラゾール−１−イル］オクタン−またはヘプタン−ニトリル |
| UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
| CN102574857B (zh) | 2009-07-08 | 2015-06-10 | 利奥制药有限公司 | 作为jak受体和蛋白酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物 |
| US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
| TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| JP5567136B2 (ja) | 2009-09-08 | 2014-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ４−置換ピリジン−３−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法 |
| EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
| KR101805936B1 (ko) | 2009-10-09 | 2017-12-07 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체 |
| CN102666545B (zh) | 2009-10-20 | 2016-04-06 | 塞尔卓姆有限公司 | 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物 |
| EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
| EP2504030A4 (en) | 2009-11-24 | 2013-06-26 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP |
| WO2011069141A2 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation |
| KR20140015162A (ko) | 2010-01-12 | 2014-02-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법 |
| SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
| BR112012020693B1 (pt) | 2010-02-18 | 2020-05-12 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de ciclobutano e metilciclobutano como inibidores de janus quinase e composição que os compreende |
| PE20130038A1 (es) | 2010-03-10 | 2013-01-28 | Incyte Corp | Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de jak1 |
| PH12012502046A1 (en) | 2010-04-14 | 2017-07-26 | Array Biopharma Inc | 5,7-substituted~imidazo[1,2-c]pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
| EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
| KR102303885B1 (ko) | 2010-05-21 | 2021-09-24 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Ｊａｋ 저해제에 대한 국소 제형 |
| WO2011156698A2 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Abbott Laboratories | NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
| US9351943B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
| WO2012045020A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
| EA026201B1 (ru) | 2010-11-19 | 2017-03-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak |
| WO2012068440A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors |
| WO2012071612A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Treatment of jak2-mediated conditions |
| CN103732226B (zh) | 2011-02-18 | 2016-01-06 | 诺瓦提斯药物公司 | mTOR/JAK抑制剂组合疗法 |
| CA2839767A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| HK1198579A1 (en) | 2011-08-10 | 2015-04-30 | Novartis Pharma Ag | Jak p13k/mtor combination therapy |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
| EA201590272A1 (ru) | 2012-07-27 | 2015-05-29 | Рациофарм Гмбх | Пероральные дозированные формы для модифицированного высвобождения, содержащие руксолитиниб |
| EP2890691B1 (en) | 2012-08-31 | 2018-04-25 | Principia Biopharma Inc. | Benzimidazole derivatives as itk inhibitors |
| BR112015009942A2 (pt) | 2012-11-01 | 2017-07-11 | Incyte Corp | derivados de tiofeno fundidos tricíclicos como inibidores de jak |
| RS62329B1 (sr) | 2012-11-15 | 2021-10-29 | Incyte Holdings Corp | Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja |
| TR201820520T4 (tr) | 2013-03-06 | 2019-01-21 | Incyte Holdings Corp | Bir jak inhibitörü yapmaya yönelik prosesler ve ara ürünler. |
| PT4275756T (pt) | 2013-05-17 | 2025-10-31 | Incyte Holdings Corp | Derivados de bipirazole como inibidores da jak |
| DK3030227T3 (da) | 2013-08-07 | 2020-04-20 | Incyte Corp | Vedvarende frigivelses-doseringsformer for en jak1-inhibitor |
| WO2015026818A1 (en) | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| HRP20181661T1 (hr) | 2014-02-28 | 2018-12-14 | Incyte Corporation | Inhibitori jak1 za liječenje mijelodisplastičnih sindroma |
| MY185686A (en) | 2014-04-08 | 2021-05-30 | Incyte Corp | Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and p13k inhibitor |
| MA39987A (fr) | 2014-04-30 | 2017-03-08 | Incyte Corp | Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées |
| ES2946179T3 (es) | 2014-05-28 | 2023-07-13 | Onco Tracker Inc | Efectos antineoplásicos de inhibidores de JAK2 en combinación con derivados de talidomida y glucocorticoides |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
-
2011
- 2011-11-18 EA EA201390736A patent/EA026201B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 AR ARP110104324A patent/AR083933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 US US13/300,094 patent/US8933085B2/en active Active
- 2011-11-18 WO PCT/US2011/061374 patent/WO2012068450A1/en not_active Ceased
- 2011-11-18 BR BR112013012502-0A patent/BR112013012502A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 KR KR1020137015801A patent/KR20140019300A/ko not_active Ceased
- 2011-11-18 PE PE2013001220A patent/PE20140146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 SG SG2013038740A patent/SG190839A1/en unknown
- 2011-11-18 AU AU2011329734A patent/AU2011329734B2/en not_active Ceased
- 2011-11-18 PH PH1/2013/501001A patent/PH12013501001A1/en unknown
- 2011-11-18 EP EP11791155.2A patent/EP2640723A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-18 NZ NZ611151A patent/NZ611151A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 JP JP2013540049A patent/JP5917545B2/ja active Active
- 2011-11-18 MX MX2013005603A patent/MX344478B/es active IP Right Grant
- 2011-11-18 UA UAA201307763A patent/UA113156C2/uk unknown
- 2011-11-18 CN CN201180065119.1A patent/CN103415515B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-18 CA CA2818542A patent/CA2818542A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-18 TW TW100142377A patent/TW201249845A/zh unknown
-
2013
- 2013-05-16 IL IL226407A patent/IL226407A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-05-17 CL CL2013001412A patent/CL2013001412A1/es unknown
- 2013-05-31 CO CO13134023A patent/CO6761386A2/es unknown
- 2013-06-10 CR CR20130280A patent/CR20130280A/es unknown
- 2013-06-19 EC ECSP13012703 patent/ECSP13012703A/es unknown
-
2014
- 2014-12-01 US US14/556,775 patent/US20150087632A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-27 US US16/047,544 patent/US10640506B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR20130280A (es) | 2013-08-09 |
| AR083933A1 (es) | 2013-04-10 |
| WO2012068450A1 (en) | 2012-05-24 |
| EP2640723A1 (en) | 2013-09-25 |
| UA113156C2 (xx) | 2016-12-26 |
| TW201249845A (en) | 2012-12-16 |
| BR112013012502A2 (pt) | 2019-03-06 |
| SG190839A1 (en) | 2013-07-31 |
| AU2011329734A1 (en) | 2013-05-02 |
| IL226407A (en) | 2017-04-30 |
| JP5917545B2 (ja) | 2016-05-18 |
| US20190135813A1 (en) | 2019-05-09 |
| JP2014500260A (ja) | 2014-01-09 |
| US20150087632A1 (en) | 2015-03-26 |
| US20120149681A1 (en) | 2012-06-14 |
| CL2013001412A1 (es) | 2013-12-20 |
| EA026201B1 (ru) | 2017-03-31 |
| MX344478B (es) | 2016-12-16 |
| CN103415515B (zh) | 2015-08-26 |
| PE20140146A1 (es) | 2014-02-06 |
| US10640506B2 (en) | 2020-05-05 |
| AU2011329734B2 (en) | 2015-05-28 |
| ECSP13012703A (es) | 2013-08-30 |
| EA201390736A1 (ru) | 2013-11-29 |
| PH12013501001A1 (en) | 2019-09-02 |
| CA2818542A1 (en) | 2012-05-24 |
| CN103415515A (zh) | 2013-11-27 |
| IL226407A0 (en) | 2013-07-31 |
| KR20140019300A (ko) | 2014-02-14 |
| CO6761386A2 (es) | 2013-09-30 |
| NZ611151A (en) | 2015-06-26 |
| US8933085B2 (en) | 2015-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10640506B2 (en) | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidines derivatives as JAK inhibitors | |
| DK2545045T3 (en) | PIPERIDINE-4-YL-azetidine derivatives AS JAK1 INHIBITORS | |
| US9193733B2 (en) | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors | |
| WO2011028685A1 (en) | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors | |
| AU2017201801B2 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK40077703A (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK40077703B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK40036913A (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK40036913B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK1258929B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK1230164B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK1230164A1 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK1230164A (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors | |
| HK1177741B (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or rights |
Owner name: INCYTE HOLDINGS CORPORATION |
|
| FG | Grant or registration |