TW202542138A - 與含ｐａｔａｔｉｎ樣磷脂酶結構域蛋白３ＩＭ結合的化合物及其用於治療肝病之用途 - Google Patents
與含ｐａｔａｔｉｎ樣磷脂酶結構域蛋白３ＩＭ結合的化合物及其用於治療肝病之用途Info
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本發明關於與含patatin樣磷脂酶結構域蛋白3（PNPLA3）突變PNPLA3I148M結合的具有式 (I) 的化合物以及此類化合物的藥學上可接受的鹽和異構物、
Description
本發明關於與含patatin樣磷脂酶結構域蛋白3（PNPLA3）突變PNPLA3I148M結合的化合物，以及此類化合物藥學上可接受的鹽和異構物。此外，本發明關於包含此類化合物的藥物組成物和組合以及其在用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法中之用途。
含patatin樣磷脂酶結構域2（PNPLA2；也稱為脂肪甘油三酯脂肪酶，ATGL）和PNPLA3（也稱為adiponutrin）由密切的(close)旁系同源物編碼並且似乎對甘油三酯（TAG）的動員和儲存具有相反的作用。人PNPLA3基因在肝臟中表現並在進食狀態期間高度誘導，並且在營養過剩時在脂質分配中可能很重要，這與PNPLA2相反，PNPLA2係在能量需要時（例如禁食）被活化的主要的甘油三酯（TAG）脂肪酶（Wilson等人，2006）。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）係一系列病症，其開始為肝臟脂肪變性的良性狀態，並在一部分患者中進展為嚴重狀態，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化伴肝纖維化和肝細胞癌（HCC）。最近，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被重新命名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），隨後非酒精性脂肪性肝炎（NASH）被重新命名為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）（Rinella等人，2023）。
NAFLD的全球患病率估計約為25%，並在不斷增加（Younossi等人，2018；Younossi和Henry，2021）。在西方市場，目前沒有獲批的治療NAFLD的藥物。胃旁路手術和/或減重大於10%係最具臨床受益的療法（Lassailly等人，2015；Lassailly等人，2020）。
預測誰將從脂肪變性進展為NASH、肝硬化和HCC係具有挑戰性的。2008年，全基因組關聯研究（GWAS）確定了編碼PNPLA3的基因中的非同義變體，這種變體係發生脂肪變性和增加NASH進展風險的原因（Romeo等人，2008）。該確定的變體（rs738409）導致148位的胺基酸序列改變，使甲硫胺酸（I148M）代替了異白胺酸。隨後的GWAS研究確定了其他基因，並且同時證實了PNPLA3I148M變體的顯性效應（經（Trepo和Valenti，2020）審核）。PNPLA3I148M變體的患病率在全球範圍內各不相同，在墨西哥和西班牙裔美國人中的等位基因頻率最高，超過50%（Younossi等人，2018年）。PNPLA3I148M還與酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、威爾遜氏病、遺傳性血色病、自體免疫性肝炎和原發性硬化性膽管炎進展為嚴重肝病密切相關（Dongiovanni等人，2013；Mederacke等人，2020年）。PNPLA3I148M引起的NASH以常染色體顯性模式遺傳，外顯率受肥胖和糖尿病影響。
野生型等位基因的過度表現和基因缺失均不會導致小鼠的疾病表型。相比之下，在白蛋白啟動子的控制下，人PNPLA3I148M在小鼠肝臟中的過度表現加上高蔗糖飲食，導致肝臟甘油三酯水平升高和NAFLD相關的表型（Li等人，2012；Smagris等人，2015年）。脂滴上PNPLA3的蛋白酶體降解減少被認為係導致這種表型的可能病理生理機制（BasuRay等人，2017；BasuRay等人，2019年）。
含α/β-水解酶結構域5（ABHD5；也稱為CGI-58）係PNPLA2的必需共活化動劑。PNPLA3I148M在脂滴上的積聚藉由隔絕脂滴上的ABHD5（CGI‐58）干擾了TAG的水解，並且因此限制了輔因子活化ATGL（PNPLA2）的有效性，從而導致肝臟TG水平升高。（Yang, W.等人，2019）。
Linden等人首先證明了使用小鼠基因敲入模型中表現的人PNPLA3I148M突變的反義寡核苷酸（ASO）進行肝臟靶向緘默減少了肝臟脂肪變性和若干其他NASH相關的特徵，如肝臟炎症和纖維化（Linden等人，2019）。然而，迄今為止，還沒有過使用PNPLA3I148M的小分子結合物來治療肝病的描述。
參考文獻
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仍然需要與PNPLA3I148M結合的低分子量化合物，從而使脂肪分解正常化，並且因此可用於治療與PNPLA3I148M的病理生理學相關的多種肝病。
本文提供了與PNPLA3I148M結合的化合物，從而使脂肪分解正常化，並且因此此類化合物可用於治療PNPLA3I148M相關疾病。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
此外，本文提供了與PNPLA3I148M結合的化合物，從而破壞了ABHD5和PNPLA3I148M的複合物（即PNPLA3I148M-ABHD5），這使得脂肪分解正常化，並且因此此類化合物可用於治療PNPLA3I148M相關疾病。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
一方面，本文提供的與PNPLA3I148M結合的化合物係具有式 (I) 的結構的化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物，或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I)，
其中，R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組合，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組合，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，其用於治療PNPLA3I148M相關疾病。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽用於治療PNPLA3I148M相關疾病之用途。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽在用於治療PNPLA3I148M相關疾病的藥物的製造中之用途。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於使脂肪分解正常化之方法，該方法藉由向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽進行。
在另一方面，本文揭露了一種用於使脂肪分解正常化之方法，該方法藉由向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽進行。
在另一方面，本文揭露了一種藉由破壞PNPLA3I148M-ABHD5複合物使脂肪分解正常化之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文揭露了一種藉由破壞PNPLA3I148M-ABHD5複合物使脂肪分解正常化之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文揭露了一種藉由使脂肪分解正常化來治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種藉由使脂肪分解正常化來治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在此方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在此方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在此方面的實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了可用於製備如本文所定義的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的中間體化合物。
在某些實施方式中，具有式 (I) 的化合物可以與含patatin樣磷脂酶結構域蛋白3（PNPLA3）結合。
定義
如本文所用，術語「烷基」係指飽和的支鏈或直鏈烴。在某些實施方式中，烷基基團係「C
1-C
2烷基」、「C
1-C
3烷基」或「C
1-C
4烷基」，其中如本文所用，術語「C
1-C
2烷基」、「C
1-C
3烷基」和「C
1-C
4烷基」分別是指含有至少1個且至多2、3或4個碳原子的烷基基團。「C
1-C
2烷基」基團係甲基和乙基。「C
1-C
3烷基」基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。「C
1-C
4烷基」基團的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基。
如本文所用，術語「烯基」係指具有一個或多個雙鍵的部分飽和的支鏈或直鏈烴鏈。在某些實施方式中，烯基基團係「C
2-C
3烯基」、「C
2-C
4烯基」、「C
2-C
5烯基」、「C
2-C
6烯基」、「C
2-C
7烯基」、「C
2-C
8烯基」、「C
2-C
9烯基」或「C
2-C
10烯基」，其中如本文所用，術語「C
2-C
3烯基」、「C
2-C
4烯基」、「C
2-C
5烯基」、「C
2-C
6烯基」、「C
2-C
7烯基」、「C
2-C
8烯基」、「C
2-C
9烯基」和「C
2-C
10烯基」分別是指含有至少2個且至多3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的烯基基團。烯基基團的非限制性實例包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、二級丁烯基、三級丁烯基、正戊烯基、異戊烯基、正己烯基、正庚烯基、正辛烯基、正壬烯基和正癸烯基。
如本文所用，術語「炔基」係指具有一個或多個三鍵的部分飽和的支鏈或直鏈烴鏈。在某些實施方式中，炔基基團係「C
2-C
3炔基」、「C
2-C
4炔基」、「C
2-C
5炔基」、「C
2-C
6炔基」、「C
2-C
7炔基」、「C
2-C
8炔基」、「C
2-C
9炔基」或「C
2-C
10炔基」，其中如本文所用，術語「C
2-C
3炔基」、「C
2-C
4炔基」、「C
2-C
5炔基」、「C
2-C
6炔基」、「C
2-C
7炔基」、「C
2-C
8炔基」、「C
2-C
9炔基」和「C
2-C
10炔基」分別是指含有至少2個且至多3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的炔基基團。炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、二級丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、正己炔基、正庚炔基、正辛炔基、正壬炔基和正癸炔基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基，其中「烷基」基團如本文所定義。在某些實施方式中，烷氧基基團係「C
1-C
2烷氧基」、「C
1-C
3烷氧基」或「C
1-C
4烷氧基」，其中如本文所用，術語「C
1-C
2烷氧基」、「C
1-C
3烷氧基」和「C
1-C
4烷氧基」分別是指-O-C
1-C
2烷基、-O-C
1-C
3烷基或-O-C
1-C
4烷基。「C
1-C
2烷氧基」基團係甲氧基和乙氧基。「C
1-C
3烷氧基」基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。「C
1-C
4烷氧基」基團的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。
如本文所用，術語「二C
1-C
4烷基胺基」係指-NR
2基團，其中每個R係C
1-C
4烷基。
如本文所用，術語「C
3-C
4環烷基」係指具有3至4個碳原子作為環成員的飽和單環烴環系統。此類「C
3-C
4環烷基」基團的非限制性實例包括環丙基和環丁基。
如本文所用，術語「C
3-C
6環烷基」係指具有3至6個碳原子作為環成員的飽和單環烴環系統。此類「C
3-C
6環烷基」基團的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
如本文所用，術語「C
3-C
8環烷基」係指具有3至8個碳原子作為環成員的飽和單環烴環系統。此類「C
3-C
8環烷基」基團的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
如本文所用，術語「C
1-C
4氟烷基」係指如本文所定義的相應「C
1-C
4烷基」，其中「C
1-C
4烷基」的氫原子中的至少一個被氟原子替代。C
1-C
4氟烷基基團可以是單C
1-C
4氟烷基，其中此類C
1-C
4氟烷基基團具有一個氟原子。另外，C
1-C
4氟烷基基團可以是二C
1-C
4氟烷基，其中此類C
1-C
4氟烷基基團可以具有兩個氟原子。此外，C
1-C
4氟烷基基團可以是多C
1-C
4氟烷基，其中此類C
1-C
4氟烷基基團可以具有兩個或更多個氟原子。此種多C
1-C
4氟烷基可以是全氟C
1-C
4氟烷基，其中相應C
1-C
4烷基的所有氫原子都被氟原子替代。「C
1-C
4氟烷基」基團的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、二氟丙基和七氟丙基。
如本文所用，術語「C
1-C
4氟烷氧基」係指如本文所定義的相應「C
1-C
4烷氧基」，其中「C
1-C
4烷氧基」的「C
1-C
4烷基」的氫原子中的至少一個被氟原子替代。C
1-C
4氟烷氧基基團可以是單C
1-C
4氟烷氧基，其中此類C
1-C
4氟烷氧基基團具有一個氟原子。另外，C
1-C
4氟烷氧基基團可以是二C
1-C
4氟烷氧基，其中此類C
1-C
4氟烷氧基基團可以具有兩個氟原子。此外，C
1-C
4氟烷氧基基團可以是多C
1-C
4氟烷氧基，其中此類C
1-C
4氟烷氧基基團可以具有兩個或更多個氟原子。此種多C
1-C
4氟烷氧基可以是全氟C
1-C
4氟烷氧基，其中相應C
1-C
4烷基的所有氫原子都被氟原子替代。「C
1-C
4氟烷氧基」基團的非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基、二氟丙氧基和七氟丙氧基。
如本文所用，術語「C
1-C
4羥基烷基」係指如本文所定義的「C
1-C
4烷基」，其中「C
1-C
4烷基」的一個或多個氫原子被一個或多個羥基基團替代。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(=O)-基團。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）和碘（I）。
如本文所用，術語「5員至6員單環雜芳基」係指其中1、2、3或4個環成員各自獨立地選自N、NR
4、NR
9、O和S的芳香族5員或6員單環環系統，其中R
4和NR
9如本文所定義。5員至6員單環雜芳基基團的非限制性實例包括呋咱基、呋喃基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁唑基、㗁二唑基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三𠯤基、三唑基和四唑基。
如本文所用，術語「部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基」係指包含一個或多個雙鍵並且不是芳香族的具有9、10、11或12個環成員的稠合雙環烴環結構。
如本文所用，術語「部分飽和的5員或6員雜環基」係指具有5或6個環成員的單環環結構，其中1或2個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S（其中R
9如本文所定義），並且單環環結構包含一個或多個雙鍵並且不是芳香族的。
在某些實施方式中，如本文所用，術語「部分飽和的5員或6員雜環基」還可以是指具有5或6個環成員的單環環結構，其中一個環成員係S(=O)
2並且1、2或3個其他環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S（其中R
9如本文所定義），並且單環環結構包含一個或多個雙鍵並且不是芳香族的。
如本文所用，術語「部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基」係指具有8、9、10、11或12個環成員的稠和雙環環結構，其中1、2、3或4個環成員各自獨立地選自N、NR
4、NR
9、O和S（其中R
4和R
9如本文所定義），並且稠和雙環環結構包含一個或多個雙鍵。特別地，部分飽和的雜環基係10員稠合雙環雜環基，其含有1、2或3個獨立地選自N、NR
4、R
9、O和S的環成員，其中R
4和R
9如本文所定義。如本文所用的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基基團的非限制性實例包括色滿基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基、1,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑基、和4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基。雜環烷基基團的其他非限制性實例包括二氫苯并呋喃基、二氫苯并[c]噻吩基、二氫苯并噻吩基（thiophenyl）、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并咪唑基、二氫口辛啉基、二氫呋咱基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫吲口巾基（dihydroindolizinyl）、二氫吲唑基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫異㗁唑基、二氫異噻唑基、二氫㗁唑基、二氫氧雜吲哚基（dihydrooxaindolyl）、二氫㗁二唑基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫酞𠯤基、二氫吡啶基、二氫嗒𠯤基、二氫吡𠯤基、二氫嘧啶基、二氫喹㗁啉基、二氫喹啉基、二氫喹唑啉基、二氫四唑基、二氫噻唑基、二氫噻二唑基、二氫噻吩基、二氫三𠯤基、二氫三唑基、四氫苯并呋喃基、四氫苯并[c]噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并㗁唑基、四氫苯并噻唑基、四氫苯并咪唑基、四氫口辛啉基、四氫吲哚基、四氫吲口巾基、四氫吲唑基、四氫異吲哚基、四氫異喹啉基、四氫氧雜吲哚基、四氫酞𠯤基、四氫吡啶基、四氫嗒𠯤基、四氫吡𠯤基、四氫嘧啶基、四氫喹㗁啉基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、四氫三𠯤基、六氫苯并呋喃基、六氫苯并[c]噻吩基、六氫苯并噻吩基、六氫苯并㗁唑基、六氫苯并噻唑基、六氫苯并咪唑基、六氫口辛啉基、六氫吲哚基、六氫吲口巾基、六氫吲唑基、六氫異吲哚基、六氫異喹啉基、六氫氧雜吲哚基、六氫酞𠯤基、六氫喹㗁啉基、六氫喹啉基、六氫喹唑啉基、八氫口辛啉基、八氫異喹啉基、八氫酞𠯤基、八氫喹㗁啉基、八氫喹啉基和八氫喹唑啉基。
如本文所用，術語6員或7員稠和雙環雜環基係指具有6或7個環成員的稠和雙環環結構，其中1或2個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S（其中R
9如本文所定義），並且稠和雙環環結構包含一個或多個雙鍵並且不是芳香族的。
如本文所用，術語「4員、5員或6員雜環烷基」係指4員、5員或6員飽和環，其中1、2或3個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S，其中R
9如本文所定義。如本文所用的4員、5員或6員雜環烷基基團的非限制性實例包括氮雜環丁基（其包括氮雜環丁-1-基、氮雜環丁-2-基和氮雜環丁-3-基）、吡咯啶基（其包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基和吡咯啶-5-基）、哌啶基（其包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基和哌啶-6-基）、哌𠯤基（其包括哌𠯤-1-基、哌𠯤-2-基、哌𠯤-3-基、哌𠯤-4-基、哌𠯤-5-基和哌𠯤-6-基）以及吡唑啶基（其包括吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基和吡唑啶-5-基）。
如本文所用，術語「5員或6員雜環烷基」係指5員或6員飽和環，其中1或2個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S，其中R
9如本文所定義。雜環烷基基團可以在氮或碳原子處附接至另一基團。如本文所用的5員或6員雜環烷基基團的非限制性實例包括吡咯啶基（其包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基和吡咯啶-5-基）、四氫呋喃基（其包括四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基和四氫呋喃-5-基）、四氫噻吩基（其包括四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基和四氫噻吩-5-基）、哌啶基（其包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基和哌啶-6-基）、四氫哌喃基（其包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基和四氫哌喃-6-基）、四氫噻喃基（其包括四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、四氫噻喃-5-基和四氫噻喃-6-基）、哌𠯤基（其包括哌𠯤-1-基、哌𠯤-2-基、哌𠯤-3-基、哌𠯤-4-基、哌𠯤-5-基和哌𠯤-6-基）、𠰌啉基（其包括𠰌啉-2-基、𠰌啉-3-基、𠰌啉-4-基、𠰌啉-5-基和𠰌啉-6-基）、硫代𠰌啉基（其包括硫代𠰌啉-2-基、硫代𠰌啉-3-基、硫代𠰌啉-4-基、硫代𠰌啉-5-基和硫代𠰌啉-6-基）、二噻𠮿基（其包括二噻𠮿-2-基、二噻𠮿-3-基、二噻𠮿-5-基和二噻𠮿-6-基）、二氧戊環基（其包括二氧戊環-2-基、二氧戊環-4-基和二氧戊環-5-基）、以及吡唑啶基（其包括吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基和吡唑啶-5-基）。
在某些實施方式種，如本文所用，術語「4員、5員或6員雜環烷基」還可以是指4員、5員或6員飽和環，其中一個環成員係S(=O)
2，並且1、2或3個其他環成員各自獨立地選自N、NR
9和O，其中R
9如本文所定義。
在某些實施方式種，如本文所用，術語「4員、5員或6員雜環烷基」還可以是指4員、5員或6員飽和環，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)。
如本文所用，術語「6員雜環烷基」係指6員飽和環，其中1或2個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S，其中R
9如本文所定義。
如本文所用，短語「具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連」係指具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連的6員雜環烷基。舉例來說，
和
。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH基團。
如本文所用，術語「側氧基」係指-C(=O)-基團。
如本文所用，術語「6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基」係指具有「6、7、8、9或10個環成員的雙環環系統，其中該雙環環系統包含兩個彼此螺接的環系統，並且其中該雙環環系統的1、2或3個環成員各自獨立地選自N、NR
9、O和S，其中R
9如本文所定義。
如本文所用，術語「螺接」係指一個環系統與另一個環系統經由兩個環共有的一個碳原子的附接。
如本文所用，術語「異構物」係指具有相同分子式但原子的排列和組態不同的不同化合物。還如本文所用，術語「光學異構物」或「立體異構物」係指具有式 (I) 的給定化合物可以存在的各種立體異構組態中的任一種並且包括幾何異構物。應當理解，取代基可在碳原子的手性中心處附接。術語「手性」係指在鏡像配偶體上具有非重疊性性質的分子，而術語「非手性」係指在鏡像配偶體上可重疊的分子。因此，本發明包括化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。「鏡像異構物」係一對互為不可重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1 : 1混合物係「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指定外消旋混合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個非對稱原子但不互為鏡像的立體異構物。絕對立體化學根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定。當化合物係純的鏡像異構物時，每個手性碳的立體化學可以由
R或
S表示。未知絕對組態的拆分化合物可以根據其在鈉D線的波長處使平面偏振光旋轉的方向（右旋或左旋）而指定為 (+) 或 (-)。本文所述之某些化合物含有一個或多個非對稱中心或軸，並且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物和可根據絕對立體化學定義為(
R)-或(
S)-的其他立體異構物形式。
如本文所用，術語「組合」或「藥物組合」係指呈一種劑量單位形式的固定組合，或組合施用（其中具有式 (I) 的化合物與組合配偶體（partner）（例如，下文所解釋的另一種藥物，也稱為「治療劑」或「共藥劑（co-agent）」）可以在同一時間獨立地施用或在時間間隔內分開施用，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示協作（例如協同）效應的情況下）。單獨組分可以包裝在套組（kit）中或分開包裝。可以在施用之前將一種或兩種組分（例如，粉末或液體）重構或稀釋至所希望的劑量。如本文所用，術語「共同施用」或「組合施用」等意在涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）施用所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的施用途徑施用或同時施用的治療方案。如本文所用，術語「藥物組合」意指由多於一種治療劑的混合或組合所產生的產品，並且包括治療劑的固定和非固定組合兩者。術語「固定組合」意指治療劑（例如，具有式 (I) 的化合物和組合配偶體）均以單一實體或劑量同時施用於患者。術語「非固定組合」意指治療劑（例如，具有式 (I) 的化合物和組合配偶體）均作為分開的實體同時地、並行地或順序地施用至患者（沒有特定的時間限制），其中這樣的施用在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或更多種治療劑的施用。
術語「組合療法」或「與……組合」或「藥物組合」係指施用兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的所治療的病症或障礙。這種施用涵蓋以基本上同時的方式共同施用該等治療劑，如以具有固定比例的活性成分的單個膠囊施用。可替代地，這種施用涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器（例如，膠囊、粉末和液體）中共同施用。可以將粉末和/或液體在施用之前重構或稀釋到所需的劑量。另外，這種施用還涵蓋在沒有特定時間限制的情況下，在彼此之前、同時或相繼施用的每種類型的治療劑的使用。在每種情況下，治療方案將在治療本文描述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
如本文所用，術語「共同施用」係指個體的血液中存在兩種活性藥劑。共同施用的活性藥劑可以同時或按順序遞送。
如本文所用，術語「組成物」或「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外施用的形式的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文所用，術語「接觸」係指在體外系統或體內系統中將指示的部分放在一起。
「患者」、「受試者」或「個體」可互換使用，並且是指人或非人動物。該術語包括哺乳動物，如人。典型地，動物係哺乳動物。「患者」、「受試者」或「個體」還指例如靈長類動物（例如人，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。較佳的是，「患者」、「受試者」或「個體」係人。
如本文所用，術語「藥學上可接受的載劑」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝液、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的（參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥物科學與實踐], 第22版, Pharmaceutical Press [藥物出版社], 2013, 第1049-1070頁）。
短語「藥學上可接受」指示必須與包含配製物的其他成分和/或正用其治療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上相容的物質、組成物或劑型。
術語「需要這種治療的受試者」係指將在生物學上、在醫學上或在生活品質上將從這種治療中獲益的受試者。
如本文所用，術語「治療有效量」係指將改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病進展或引發受試者的生物學或醫學響應的具有式 (I) 的化合物的量。
如本文所用，術語「治療（treat、treating或treatment）」任何疾病或障礙係指為了與疾病、病症或障礙作鬥爭或消除疾病、病症或障礙而對患者進行的管理和護理。
此外，如本文所用，術語「治療」係指減輕或改善疾病或障礙（即，減慢或阻止疾病或其至少一種臨床症狀的發展）；或緩解或改善至少一種與疾病或障礙相關的物理參數或生物標誌物，包括患者可能無法辨別的那些。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這種受試者係「需要」這種治療的。
除非另外指定，否則術語「本發明之化合物」係指具有式 (I) 或其子式（如式 (I-a)、式 (I-b)、式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 和式 (I-f)）的一種或多種化合物以及例示化合物及其鹽，以及其所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）。
除非另外指定，否則如本文所用的短語「具有式 (I) 或其子式的化合物」係指具有式 (I) 的結構或選自式 (I-a)、式 (I-b)、式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e)和式 (I-f) 的子式的結構的化合物及其鹽，以及其所有立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）。
如本文所用，波浪線，如在此描述的「
」，係表示R與分子的其他部分的附接點的符號。
本發明之化合物
本文提供了與PNPLA3I148M結合並且具有式 (I) 的結構的化合物，或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I)
其中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
A係：
(i) 未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代的苯基；
(ii) 部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基，其係未取代的或被1至4個R
1基團取代；
(iii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代；
或者
(iv) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基、以及包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-、或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基、或
t-Boc-胺基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的或被單個選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代的C
3-C
4環烷基；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N或C；Z
2係N或CR
z；Z
3係N或CR
z；Z
4係N或C；Z
5係N或CR
z；
其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基；並且前提係Z
1、Z
2、Z
3、Z
4和Z
5中至少兩個並且不超過四個係N；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1，2，3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基的取代基取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在以下實施方式中，提供了具有式 (I) 的化合物的另外的方面和實例。應認識到，每個實施方式中規定的特徵可以與其他規定的特徵組合以提供另外的實施方式。
在具有式 (I) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
A係：
(i) 未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代的苯基；
(ii) 部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基，其係未取代的或被1至4個R
1基團取代；
(iii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代；
或者
(iv) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基、以及包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-、或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基、或
t-Boc-胺基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的或被單個選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代的C
3-C
4環烷基；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係CR
z，Z
4係C，並且Z
5係N；
每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1，2，3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基的取代基取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、或鹵素；
R
y係H、D、鹵素、或-CN；
R
5係鹵素或-CN；
R
A係：
(i) 苯基，其被1或2個R
1基團取代；
(ii) 具有1或2個獨立地選自N和NR
4的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基被1或2個R
1基團取代；
或者
(iii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
4和O的環成員的部分飽和的8員、9員或10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基被1、2或3個R
1基團取代；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、D、CD
3、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、C
3-C
6環烷基、和五氟氫硫基；
L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D或鹵素；
R
3係H、D、鹵素、OH、或C
1-C
4烷基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
4環烷基，其係未取代的
R
4係H、或C
1-C
4烷基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2N(R
10)
2取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H或F；
R
y係H、F或CN；
R
5係F、Cl或CN；
R
A係：
(i) 苯基，其被1至2個R
1基團取代；
(ii) 吡唑基或吡啶基，其被1或2個R
1基團取代；
或者
(iii) 色滿基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、5,6-二氫環戊二烯并[c]吡唑-1(4H)-基)、2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基、或2,3-二氫苯并呋喃基，其各自係未取代的或被1或2個R
1基團取代；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、Br、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基、-CF
3、CHF
2、CF
2CF
3、OCF
3、和SF
5；
L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H或F；
R
3係H、OH、F或甲基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成環丙基，其係未取代的；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH、和CH
2CF
3；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH、和CH
2CF
3；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2NH
2取代；
或者
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH、或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、或-CR
x=N-；
R
x係H；
R
y係H、F或CN；
R
5係F或CN；
R
A係：
(i) 苯基，其被1至2個R
1基團取代；
(ii) 吡唑基或吡啶基，其被1或2個R
1基團取代；
或者
(iii) 色滿基或3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基，其係未取代的或被R
1基團取代；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、-CF
3、和SF
5；
L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、OH或甲基；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、和-CH
2OH；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、和-CH
2OH；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2NH
2取代；
或者
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH、或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I) 的化合物的實施方式中，本文提供的化合物係具有式 (I-a) 或式 (I-b) 的化合物，或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽，或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-a)
(I-b)
其中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基、以及包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-、或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基、或
t-Boc-胺基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的或被單個選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代的C
3-C
4環烷基；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N或C；Z
2係N或CR
z；Z
3係N或CR
z；Z
4係N或C；Z
5係N或CR
z；
其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基；並且前提係Z
1、Z
2、Z
3、Z
4和Z
5中至少兩個並且不超過四個係N；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1，2，3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基的取代基取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、或C
1-C
4烷氧基；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基、以及包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-、或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素、或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基、或
t-Boc-胺基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的或被單個選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代的C
3-C
4環烷基；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係CR
z，Z
4係C，並且Z
5係N；
每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1，2，3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基的取代基取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H、D、或鹵素；
R
y係H、D、鹵素、或-CN；
R
5係鹵素或-CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、D、CD
3、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、C
3-C
6環烷基、和五氟氫硫基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D或鹵素；
R
3係H、D、鹵素、OH、或C
1-C
4烷基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
4環烷基，其係未取代的
R
4係H、或C
1-C
4烷基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2N(R
10)
2取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-、或-N=CR
y-；
R
x係H或F；
R
y係H、F或CN；
R
5係F、Cl或CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、Br、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基、-CF
3、CHF
2、CF
2CF
3、OCF
3、和SF
5；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H或F；
R
3係H、OH、F或甲基；
或者R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成環丙基，其係未取代的；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH、和CH
2CF
3；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH、和CH
2CF
3；
或者R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2NH
2取代；
或者
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH、或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、或-CR
x=N-；
R
x係H；
R
y係H、D、鹵素、或-CN；
R
5係鹵素或-CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和五氟氫硫基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、OH、或C
1-C
4烷基；
R
4係H、或C
1-C
4烷基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2N(R
10)
2取代；
或者
(xii) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、或-CR
x=N-；
R
x係H；
R
y係H、F或CN；
R
5係F或CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、-CF
3、和SF
5；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、OH或甲基；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-、或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、和-CH
2OH；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、和-CH
2OH；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連或-CH
2OCH
2-橋連；
(xi) 苯基，其被-S(=O)
2NH
2取代；
或者
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH、或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、或C
1-C
4烷基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵或-(CR
6R
7)
n-；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連；
或者
(x) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2和鹵素的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和-CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-，
R
2係H；
R
3係H或甲基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
或者Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵或-(CR
6R
7)
n-；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，F、CF
3、甲基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員係和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連；
或者
(x) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-CH
2NH
2、和F的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、或-C(=O)CH
3。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、或C
1-C
4烷基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵或-(CR
6R
7)
n-；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連；
或者
(x) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2和鹵素的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H、或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和-CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-，
R
2係H；
R
3係H或甲基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
或者Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
L
2係鍵或-(CR
6R
7)
n-；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，F、CF
3、甲基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且一個其他環成員係和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋連；
或者
(x) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-CH
2NH
2、和F的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、或-C(=O)CH
3。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4氟烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
每個R
z係H；
L
2係鍵；
R
8係吡咯啶基，其被1或2個各自獨立地選自鹵素和C
1-C
4氟烷基取代。
在具有式 (I-a) 和式 (I-b) 的化合物、或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C，並且Z
5係N；
每個R
z係H；
L
2係鍵；
R
8係吡咯啶基，其被1或2個各自獨立地選自F和CF
3取代。
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-a) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-a。
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-b) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-b)。
在具有式 (I) 的化合物的實施方式中，本文提供的化合物係具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-c)
(I-d)
(I-e)
(I-f)
其中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基和包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基或
t-Boc-胺基；
或R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
4環烷基，其係未取代的或被選自C
1-C
4烷基和側氧基的單個取代基取代；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N或C；Z
2係N或CR
z；Z
3係N或CR
z；Z
4係N或C；Z
5係N或CR
z；
其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基；並且條件係Z
1、Z
2、Z
3、Z
4和Z
5中的至少兩個、並且不超過四個係N；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
或R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基；
或
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、和側氧基；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-或-N=CR
y-；
R
x係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基；
R
y係H、D、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基；
R
5係H、鹵素、-CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基和包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-或-S-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基；
R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基或
t-Boc-胺基；
或R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
4環烷基，其係未取代的或被選自C
1-C
4烷基和側氧基的單個取代基取代；
每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
p係1、2或3；
q係0、1或2；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係CR
z，Z
4係C並且Z
5係N；
每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
或R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基；
n係1、2或3；
R
8係：
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基；
或
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、和側氧基；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-或-N=CR
y-；
R
x係H、D或鹵素；
R
y係H、D、鹵素或-CN；
R
5係鹵素或-CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、D、CD
3、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、C
3-C
6環烷基和五氟氫硫基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H、D或鹵素；
R
3係H、D、鹵素、OH或C
1-C
4烷基；
或R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的C
3-C
4環烷基
R
4係H或C
1-C
4烷基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基；
或R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員選自N、NR
4、和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 被-S(=O)
2N(R
10)
2取代的苯基；
或
(xii) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-或-N=CR
y-；
R
x係H或F；
R
y係H、F或CN；
R
5係F、Cl或CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、Br、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基、-CF
3、CHF
2、CF
2CF
3、OCF
3、和SF
5；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H或F；
R
3係H、OH、F或甲基；
或R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的環丙基；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH和CH
2CF
3；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基、異丙基、-CH
2OH和CH
2CF
3；
或R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員選自N、NR
9、和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 被-S(=O)
2NH
2取代的苯基；
或
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F、和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-或-CR
x=N-；
R
x係H；
R
y係H、D、鹵素或-CN；
R
5係鹵素或-CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和五氟氫硫基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、OH或C
1-C
4烷基；
R
4係H或C
1-C
4烷基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、和C
1-C
4羥基烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員選自N、NR
4、和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 被-S(=O)
2N(R
10)
2取代的苯基；
或
(xii) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=CR
y-或-CR
x=N-；
R
x係H；
R
y係H、F或CN；
R
5係F或CN；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、-CF
3、和SF
5；
L
1係-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-或-O-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H、OH或甲基；
R
4係H、甲基或乙基；
p係1；
q係0；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基和-CH
2OH；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、甲基和-CH
2OH；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員選自N、NR
9、和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代；
(vii) 具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代；
(ix) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 被-S(=O)
2NH
2取代的苯基；
或
(xii) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F、和甲氧基的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H或-C
1-C
4烷基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋；
或
(x) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2和鹵素的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基和-CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-，
R
2係H；
R
3係H或甲基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、F、CF
3、甲基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋；
或
(x) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-CH
2NH
2、和F的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基或-C(=O)CH
3。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H或-C
1-C
4烷基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自N、NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋；
或
(x) C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2和鹵素的取代基取代；
R
9係H、C
1-C
4烷基、或-C(=O)R
10，
並且
R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基和-CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-，
R
2係H；
R
3係H或甲基；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
每個R
z係H；
每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基；
n係1或2；
R
8係：
(i) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、F、CF
3、甲基和側氧基的取代基取代；
(ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代；
(iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代，
(iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代；
(v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的；
(vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(vii) 具有1個選自NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的；
(viii) 具有1個選自NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的；
(ix) 具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋；
或
(x) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-CH
2NH
2、和F的取代基取代；
並且
R
9係H、甲基或-C(=O)CH
3。
在具有式 (I-c)、式 (I-d)、式 (I-e) 或式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係鹵素；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基；
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
每個R
z係H；
R
8係被1或2個各自獨立地選自鹵素和C
1-C
4氟烷基取代的吡咯啶基。
在具有式 (I-c) 和式 (I-d) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中：
-X=Y-係-CR
x=N-；
R
x係H；
R
5係F；
每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和CF
3；
L
1係-(CR
2R
3)
p-；
R
2係H；
R
3係H；
p係1；
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
每個R
z係H；
R
8係被1或2個各自獨立地選自F和CF
3取代的吡咯啶基。
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-c) 或式 (I-d) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-c)
(I-d)
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-c)
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-d) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-d)。
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-e) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-e)
在上述實施方式中的任一個中，具有式 (I) 的化合物係具有式 (I-f) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽：
(I-f)。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，-X=Y-係-CR
x=CR
y-、-CR
x=N-或-N=CR
y-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，-X=Y-係-CR
x=N-或-N=CR
y-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，-X=Y-係-CR
x=N-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，-X=Y-係-N=CR
y-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，-X=Y-係-N=CR
y-；
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係D。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係鹵素。在某些實施方式中，R
x係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係C
1-C
4烷基。在某些實施方式中，R
x係甲基或乙基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係H、D、F或甲基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係H或F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
x係H、D或F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係H、D、鹵素、CN、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係H、D、鹵素或CN。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係H、鹵素或CN。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係H、F或CN。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係D。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係鹵素。在某些實施方式中，R
y係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
y係C
1-C
4烷氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係H、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基或C
1-C
4烷氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係H、鹵素或CN。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係H、F、Cl或CN。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係鹵素。在某些實施方式中，R
5係F或Cl。在其他實施方式中，R
5係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
5係C
1-C
4烷氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷氧基羰基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基、五氟氫硫基、C
1-C
4羥基烷基、C
1-C
4硫代烷基、疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、D、CD
3、氰基、甲醯基、苯基和包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、D、CD
3、C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基和五氟氫硫基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
3-C
6環烷基、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4氟烷氧基和五氟氫硫基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和五氟氫硫基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自鹵素。在某些實施方式中，每個R
1獨立地選自F、Cl或Br。在其他實施方式中，R
1係F或Cl。在其他實施方式中，R
1係F。在其他實施方式中，R
1係Cl。在其他實施方式中，R
1係Br。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自C
1-C
4烷基。在某些實施方式中，每個R
1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、和三級丁基。在其他實施方式中，每個R
1獨立地選自甲基、異丙基、和三級丁基。在其他實施方式中，每個R
1係甲基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自C
3-C
6環烷基。在某些實施方式中，R
1係環丙基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
1係-CD
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
1係D。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自C
1-C
4氟烷基。在某些實施方式中，每個R
1獨立地選自-CF
3、-CHF
2、和-CF
2CF
3。在某些實施方式中，每個R
1係-CF
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自C
1-C
4氟烷氧基。在某些實施方式中，每個R
1獨立地選自-OCF
3、-OCHF
2、和-OCF
2CF
3。在其他實施方式中，R
1係-OCF
3。
在具有式 (I) 或式 (I-a) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，R
1係五氟氫硫基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷基、C
2-C
4烯基、C
2-C
4炔基、C
1-C
4羥基烷基和C
1-C
4硫代烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷氧基羰基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：疊氮基、二C
1-C
4烷基胺基、二C
1-C
4烷基胺基羰基、氰基和甲醯基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
1獨立地選自由以下組成之群組：苯基和包含1或2個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-(CR
2R
3)
p-NR
4-、-(CR
2R
3)
p-O-、-NR
4(CR
2R
3)
q-、-(CR
2R
3)
qNR
4-、-O-(CR
2R
3)
p-或-S-(CR
2R
3)
p-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係鍵、-(CR
2R
3)
p-、-NR
4(CR
2R
3)
q-或-O-(CR
2R
3)
p-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係鍵。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-(CR
2R
3)
p-。在某些實施方式中，L
1係-CH
2-、-CH(OH)、-CH(CH
3)-、-CF
2-或
。在其他實施方式中，L
1係-CH
2-。在其他實施方式中，L
1係-CH(CH
3)-。在其他實施方式中，L
1係-CH(OH)-。在其他實施方式中，L
1係
。在其他實施方式中，L
1係-CF
2-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-NR
4-(CR
2R
3)
q-或-(CR
2R
3)
pNR
4-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-NR
4-(CR
2R
3)
q-。在某些實施方式中，L
1係-NR
4-。在其他實施方式中，L
1係-NH-、-N(CH
3)-或-N(CH
2CH
3)-。在其他實施方式中，L
1係-NH-。在其他實施方式中，L
1係-N(CH
3)-。在其他實施方式中，L
1係-N(CH
2CH
3)-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-O-(CR
2R
3)
p-。在某些實施方式中，L
1係-O-(CR
2R
3)-。在某些實施方式中，L
1係-O-CH
2-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-(CR
2R
3)
p-O-。在其他實施方式中，L
1係-(CR
2R
3)-O-。在其他實施方式中，L
1係-CH
2-O-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-(CR
2R
3)
p-NR
4-。在其他實施方式中，L
1係-(CR
2R
3)-NR
4-。在其他實施方式中，L
1係-CH
2-NR
4-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
1係-S-(CR
2R
3)
p-。在某些實施方式中，L
1係-S-(CR
2R
3)-。在某些實施方式中，L
1係-S-CH
2-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係H、D、鹵素或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係H、鹵素或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係D。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係鹵素。在某些實施方式中，R
2係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係H、D、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基或
t-Boc-胺基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係H、鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、OH、胺基或
t-Boc-胺基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係H、C
1-C
4烷基或OH。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係D。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係鹵素。在某些實施方式中，R
3係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係C
1-C
4烷基。在某些實施方式中，R
3係甲基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係C
1-C
4烷氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係羥基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係胺基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
3係
t-Boc-胺基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2係C
1-C
4烷基。在某些實施方式中，R
2係甲基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
4環烷基，其係未取代的或被選自C
1-C
4烷基和側氧基的單個取代基取代。在其他實施方式中，R
2和R
3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的C
3-C
4環烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
4獨立地選自由以下組成之群組：H和C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
4係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
4係C
1-C
4烷基。在其他實施方式中，R
4係甲基或乙基。在其他實施方式中，R
4係甲基。在其他實施方式中，R
4係乙基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
2係鍵、-(CR
6R
7)
n-或-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
2係鍵。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
2係-(CR
6R
7)
n-或-(CR
6R
7)
nO-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
2係-(CR
6R
7)
n-。在某些實施方式中，L
2係-(CR
6R
7)-。在其他實施方式中，L
2係-CH
2-或-CH
2CH
2-。在其他實施方式中，L
2係-CH
2-。在其他實施方式中，L
2係-CH
2CH
2-。在其他實施方式中，L
2係-C(CH
3)
2-。在其他實施方式中，L
2係-CH(CH
2OH)-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，L
2係-(CR
6R
7)
nO-*，其中*指示與R
8的附接點。在某些實施方式中，L
2係-(CR
6R
7)O-。在其他實施方式中，L
2係-CH
2O-或-(CR
6R
7)O-*，其中*指示與R
8的附接點。在其他實施方式中，L
2係-CH
2O-。在其他實施方式中，L
2係-CH
2CH
2O-。在其他實施方式中，L
2係-C(CH
3)
2O-。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
6獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6係C
1-C
4烷基。在其他實施方式中，R
6係甲基、乙基或異丙基。在其他實施方式中，R
6係甲基或異丙基。在其他實施方式中，R
6係甲基。在其他實施方式中，R
6係異丙基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6係C
1-C
4氟烷基。在其他實施方式中，R
6係-CF
3或-CH
2CF
3。在其他實施方式中，R
6係-CH
2CF
3。在其他實施方式中，R
6係-CF
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6係C
1-C
4羥基烷基。在某些實施方式中，R
6係-CH
2OH。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
7獨立地選自由以下組成之群組：H、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基和C
1-C
4羥基烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
7係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
7係C
1-C
4烷基。在其他實施方式中，R
7係甲基、乙基或異丙基。在其他實施方式中，R
7係甲基或異丙基。在其他實施方式中，R
7係甲基。在其他實施方式中，R
7係異丙基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
7係C
1-C
4氟烷基。在其他實施方式中，R
7係-CF
3或-CH
2CF
3。在其他實施方式中，R
7係-CH
2CF
3。在其他實施方式中，R
7係-CF
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
7係C
1-C
4羥基烷基。在某些實施方式中，R
7係-CH
2OH。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成C
3-C
6環烷基。在某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成環丙基。在某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成環丁基。在某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成環戊基。在某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成環己基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成氧雜環丁烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
6和R
7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫呋喃基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
(i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的；
(ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代；
(vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代；
(viii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代；
(x) 具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋；
(xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基；
或
(xii) C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、和側氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R
10)
2、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、C
1-C
4烷氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、NH
2、F、CF
3、甲基、甲氧基、側氧基和具有1或2個獨立地選自N和NR
9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、鹵素、C
1-C
4氟烷基、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH、- F、CF
3、甲基和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C
1-C
4烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自OH和甲基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C
1-C
4烷基和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員係選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C
1-C
4烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O)
2或S(=O)，並且另一個環成員選自N、NR
9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR
9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員選自N、NR
9、和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O)
2，並且另一個環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C
1-C
4烷氧基和C
1-C
4烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、甲氧基和甲基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1或2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員或7員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1個選自N和NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1個選自NR
9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2、或3個獨立地選自N、NR
9、和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1、2或3個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷基、和側氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1個選自NR
9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1至2個獨立地選自N、NR
9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋或-CH
2OCH
2-橋
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係具有1個選自NR
9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C
1-C
3烷基橋。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O)
2N(R
10)
2、-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係被-S(=O)
2NH
2取代的苯基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係C
4-C
8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C1-C
4烷基-NH
2、鹵素、C
1-C
4烷氧基、C
1-C
4烷基、和側氧基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、-S(=O)
2R
10、C
1-C
4烷基-NH
2、鹵素和C
1-C
4烷氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-S(=O)
2CH
3、-CH
2NH
2、F、和甲氧基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係C
4-C
8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R
10)
2、C
1-C
4烷基-NH
2和鹵素的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH
2、-CH
2NH
2、和F的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
8係
、
、
、或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係H、C
1-C
4烷基、苄基、C
1-C
4烷基-OR
10、-C(=O)OR
10或-C(=O)R
10。在某些實施方式中，R
9係H、甲基、苄基、-C(=O)CH
3、-C(=O)O(CH
3)
3、CH
2CH
2OH或CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係H、C
1-C
4烷基或-C(=O)R
10。在某些實施方式中，R
9係H、甲基或-C(=O)CH
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係C
1-C
4烷基。在其他實施方式中，R
9係甲基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係-C(=O)R
10。在某些實施方式中，R
9係-C(=O)CH
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係-C(=O)OR
10。在某些實施方式中，R
9係-C(=O)O(CH
3)
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係苄基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
9係C
1-C
4烷基-OR
10。在其他實施方式中，R
9係-CH
2OH。在其他實施方式中，R
9係-CH
2CH
2OH。在其他實施方式中，R
9係-CH
2CH
2OCH
3。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
10係H或C
1-C
4烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
10係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
10係C
1-C
4烷基。在其他實施方式中，R
10係甲基、乙基或三級丁基。在其他實施方式中，R
10係甲基或三級丁基。在其他實施方式中，R
10係甲基。在其他實施方式中，R
10係乙基。在其他實施方式中，R
10係三級丁基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，n係1、2或3。在其他實施方式中，n係1或2。在其他實施方式中，n係1。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，p係1、2或3。在其他實施方式中，p係1或2。在其他實施方式中，p係1。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，q係0、1或2。在其他實施方式中，q係0或1。在其他實施方式中，q係0。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係N或C；Z
2係N或CR
z；Z
3係N或CR
z；Z
4係N或C；Z
5係N或CR
z；其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基；並且條件係Z
1、Z
2、Z
3、Z
4和Z
5中的至少兩個、並且不超過四個係N。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係CR
z，Z
4係C並且Z
5係N；
其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
或Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z；
其中每個Rz係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，
Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N；
或Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z；
其中每個Rz係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係N，其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係C並且Z
5係CR
z，其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係C，Z
2係CR
z，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z，其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係C，Z
2係N，Z
3係N，Z
4係N並且Z
5係CR
z，其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，Z
1係N，Z
2係CR
z，Z
3係CR
z，Z
4係C並且Z
5係N，其中每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C
1-C
4烷基或C
1-C
4氟烷基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H或鹵素。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，每個R
z獨立地選自由以下組成之群組：H或F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
z係H。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
z係鹵素。在其他實施方式中，R
z係F。
在具有式 (I) 或其子式的化合物、或其立體異構物的某些實施方式中，
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，
R
A係：
(i) 未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代的苯基；
(ii) 部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基，其係未取代的或被1至4個R
1基團取代；
(iii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代；
或
(iv) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係未取代的苯基
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係被1或2個R
1基團取代的苯基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係被1或2個獨立地選自鹵素、C
1-C
4烷基、C
1-C
4氟烷基、和五氟氫硫基的取代基取代的苯基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係被1或2個獨立地選自F、CF
3、CF
2CF
3和SF
5的取代基取代的苯基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基，其係未取代的或被1至4個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1或2個獨立地選自N和NR
4的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基被1或2個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1或2個獨立地選自N和NR
4的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基被1或2個獨立地選自鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1或2個獨立地選自N和NR
4的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基被1或2個獨立地選自F、Cl、CF
3、和甲基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係被1或2個R
1基團取代的吡唑基或吡啶基。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係吡唑基或吡啶基，其被1或2個獨立地選自鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係吡唑基或吡啶基，其被1或2個獨立地選自F、Cl、CF
3、和甲基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR
4、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1、2或3個獨立地選自N、NR
4和O的環成員的部分飽和的8員、9員或10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基被1、2或3個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1、2或3個獨立地選自N、NR
4和O的環成員的部分飽和的8員、9員或10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基被1、2或3個獨立地選自鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係色滿基、3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、5,6-二氫環戊二烯并[c]吡唑-1(4H)-基)、2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基、1H-苯并[d]咪唑基、或2,3-二氫苯并呋喃基，它們中的每一個係未取代的或被1或2個R
1基團取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係具有1或2個獨立地選自N和O的環成員的部分飽和的10員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基被1個選自鹵素、C
1-C
4烷基和C
1-C
4氟烷基的取代基取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係色滿基或3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶基，其被CF
3取代。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，R
A係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在具有式 (I) 或其子式的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的某些實施方式中，
在具有式 (I) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，具有式 (I) 的化合物選自：
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
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在具有式 (I) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，具有式 (I) 的化合物選自：
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺；
N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氰基-6-(1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
(R或S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉代)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-甲基異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯(oxathiin)-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二側氧基-5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二側氧基-1,4-氧硫雜環己烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-((1r或1s,3r或3s)-3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(((1R或1S),(2R或2S))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(((1R),(2R))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(((1R),(2S))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(((1S),(2R))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(((1S),(2S))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-3-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基脲；
N-(4-(1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-(三氟甲基)氧雜環丁烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-側氧基四氫-1H-1λ6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(6-(4-((1H-四唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-((3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(2R,4R)-2-氰基-4-(4-(3-氰基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯；
N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-側氧基-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-側氧基-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-側氧基-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-側氧基-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(5-側氧基𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-((R)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-((R)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-((S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-((S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-二㗁𠯤-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,4-二㗁𠮿-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,4-二㗁𠮿-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,4-二㗁𠮿-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,4-二㗁𠮿-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氰基-6-(1-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺；
N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(1-羥基環己基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(1-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1,1-二側氧基四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
(R或S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
(S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲；
N-(6-(4-(3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氰基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-4-(1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-4-(1-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1-側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1-乙醯基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(3-(𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(3-(𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(3-(𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(3-(𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(3-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(3-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(3-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(3-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(3,3-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(3-(3,3-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(3-(3,3-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(3,3-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-((1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(6-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(6-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-((1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-((1R,3S,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(全氟乙基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-l6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-側氧基四氫-1H-1l6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(4-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(4-(1-(2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-l6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1-乙醯基哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R或S)-N-(6-(4-(1-乙醯基哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R或S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(R)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
(S)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(4-(1-乙醯基哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(R)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
(S)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
4-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(2-羥基-1-(1-甲氧基環丁基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((3R,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-((1-苄基吡咯啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-(4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((1-(甲基磺醯基)環己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-((3S,4R)-4-(1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(2-𠰌啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(2-((四氫呋喃-3-基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-((6-側氧基哌啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
(R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-((4-側氧基-3,5,7,8-四氫-4H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺；
N-(6-(4-((3-胺基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氰基吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氰基吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(4-(1-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(6-側氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3-氟-4-(1-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(4-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；
N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-側氧基𠰌啉代)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺；
N-(6-(3-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)；
N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-l6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺；
N-(3,5-二氟-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺；以及
N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，該化合物係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺並且具有結構
。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，該化合物係結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有粉末X射線繞射圖，當在20°C至40°C範圍內的溫度下用波長為0.15406 nm的Cu-Kα輻射測量時，其包括在選自由以下組成之群組的2θ角處的至少四個反射：(12.36 ± 0.2)°、(16.90 ± 0.2)°、(17.49 ± 0.2)°、(19.21 ± 0.2)°、(20.15 ± 0.2)°、(21.77 ± 0.2)°、(23.01 ± 0.2)°、(23.47 ± 0.2)°、(25.91 ± 0.2)°和(29.88 ± 0.2)°。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有粉末X射線繞射圖，當在20°C至40°C範圍內的溫度下用波長為0.15406 nm的Cu-Kα輻射測量時，其包括在(16.90 ± 0.2)°、(17.49 ± 0.2)°、(23.01 ± 0.2)°、(25.91 ± 0.2)°和(29.88 ± 0.2)°的2θ角處的反射。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有如圖1所示的粉末X射線繞射圖。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有差示掃描量熱曲線，當以10°C/min的加熱速率測量時，其包括峰值溫度為(176.8 ±0.5)°C的吸熱峰。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有如圖2所示的差示掃描量熱曲線。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有熱重分析曲線，當以10°C/分鐘的速率從20°C加熱至350°C時，其示出不超過3.56重量%的質量損失，基於結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的重量。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的特徵在於具有如圖3所示的熱重分析曲線。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，其中結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，該化合物係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物並且具有結構
。
在具有式 (I)、式 (I-a) 和式 (I-c) 的化合物，或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽的實施方式中，該化合物係無定形(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
根據起始材料和程序的選擇，所述化合物可以以可能的異構物形式中的一種或作為它們的混合物（例如，作為純光學異構物或作為異構物混合物，諸如外消旋物和非鏡像異構物混合物）的形式存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本發明旨在包括所有此類可能的異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純形式。光學活性(
R)-和(
S)-異構物可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是
E或
Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。還旨在包括所有互變異構形式。
如本文所用，術語「鹽（salt或salts）」係指本發明化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。如本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明之化合物的生物有效性和特性並且通常不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本發明之化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。用於形成本發明之化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的有機酸或無機酸包括但不限於乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、癸酸、氯茶鹼、檸檬酸、乙二磺酸、富馬酸、D-甘油-D-古洛-庚糖酸、半乳糖二酸、半乳糖二酸/黏酸、葡萄糖酸、葡糖庚糖酸、萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基硫酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、甲基磺酸、黏酸、萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、萘磺酸、2-萘磺酸、菸酸、硝酸、十八烷酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、磺基水楊酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸和三苯基乙酸。
本發明之化合物的鹽形式可以藉由用合適的鹼性試劑處理轉化為游離化合物。
本發明之化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（besylatye）、苯磺酸鹽（benzenesulfonate）、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽（edisylate）、乙二磺酸鹽（ethanedisulfonate）、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate）、葡庚糖酸鹽（glucoheptonate）、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽（mesylate）、甲磺酸鹽（methanesulfonate）、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽（napsylate）、2-萘磺酸鹽（2-napsylate）、萘磺酸鹽（naphthalenesulfonate）、2-萘磺酸鹽（2-naphthalenesulfonate）、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、三苯基乙酸鹽和昔萘酸鹽形式。
本發明之藥學上可接受的鹽可以藉由常規的化學方法從鹼或酸部分合成。通常，此類鹽可以藉由將該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼（例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽等）反應來製備，或藉由將該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。典型地，此類反應在水中或在有機溶劑中、或在這兩者的混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。
本文中給出的任何式還旨在代表該等化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外，同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入本發明之化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外，摻入某些同位素，特別是氘（即
2H或D）可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應當理解，在此上下文中的氘被認為係本發明化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」意指指定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。如果本發明化合物中的取代基指示為氘，則這種化合物具有的針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500（在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入）、至少4000（60%氘摻入）、至少4500（67.5%氘摻入）、至少5000（75%氘摻入）、至少5500（82.5%氘摻入）、至少6000（90%氘摻入）、至少6333.3（95%氘摻入）、至少6466.7（97%氘摻入）、至少6600（99%氘摻入）、或至少6633.3（99.5%氘摻入）。應當理解，術語「同位素富集因子」可以以與對氘描述的相同方式應用於任何同位素。
可以摻入本發明之化合物中的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
18F、
31P、
32P、
35S、
36Cl、
123I、
124I、
125I。因此，應當理解，本發明包括摻入一種或多種任何前述同位素（包括例如放射性同位素（如
3H和
14C））的化合物，或其中存在非放射性同位素（如
2H和
13C）的化合物。這樣的同位素標記的化合物可用於代謝研究（用
14C）、反應動力學研究（用例如
2H或
3H）、檢測或成像技術（如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層掃描（SPECT），包括藥物或底物組織分佈測定），或用於患者的放射性治療。特別地，
18F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的本發明之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
本發明之化合物可以以氘化形式存在，藉由舉例如下所示：
；
；
，和
。
本發明之一種或多種化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物富集的形式（例如，(
R)-、(
S)-或(
R,S)-組態）存在。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的(
R)-或(
S)-組態。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代可以以順式
-(
Z)-或反式
-(
E)-形式存在。
因此，如本文所用，本發明之化合物可以呈可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中的一種的形式，例如作為基本上純的幾何（順式或反式）異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物。
任何所得異構物混合物可以基於組分的物理化學差異分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物，例如藉由層析法和/或分級結晶。
可以藉由已知方法將任何所得的最終產物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物來拆分。特別地，因此可以採用鹼性部分將本發明化合物拆分成其光學對映體，例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶，該光學活性酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-
O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。
用於製備本發明之化合物之方法
本文描述了用於製備本發明之化合物的一般程序。在描述的反應中，反應性官能基（例如羥基、胺基、亞胺基或羧基基團，其中該等在最終產物中是希望的）可以受保護以避免其不必要地參與反應。在本文的範圍內，除非上下文另有說明，否則僅將不是本發明之化合物的特定所希望的最終產物的成分的容易去除的基團指定為「保護基團」。此類保護基團對官能基的保護、保護基團本身及其斷裂反應描述於例如標準參考文獻著作中，如J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry [有機化學中的保護基團] 」, Plenum Press [普萊紐姆出版社], 倫敦和紐約 1973；T. W. Greene和P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團] 」, 第三版, Wiley [威利出版社], 紐約1999。
本文所述之所有方法能夠以任何合適順序進行，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
合成本發明之化合物之方法
本發明之化合物藉由本文所述之過程並且如實例中所示製備。可以應用本文所述之各種結構單元和中間體的組合以產生本發明之化合物。用於製備本發明之化合物的合成方案的非限制性實例在以下方案1至8中說明。進一步的指導可以在實例章節中找到。
一般合成途徑在以下方案中描述了用於製備本揭露的化合物的幾種方法。購買、由已知程序製備或按其他說明製備起始材料和中間體。在一些情況下，可以改變反應方案的步驟的進行順序，以促進反應或避免不希望的反應。方案中的R基團和其他變數對應於式 (I) 中定義的那些。
方案1：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案I中概述的合成。芳族胺
I-1與羧酸
I-2在標準醯胺鍵形成條件下，例如在醯胺偶聯劑（如HATU、T3P、EDCI或1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺）和鹼（如DIPEA、Et
3N或吡啶）的存在下，在溶劑（如DCM、THF或DMF）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案II：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案II中概述的合成。鹵代芳族
II-1可以與含有偶聯配伍物（如硼酸/酯（或錫烷））的雜芳基
II-2以鈴木（或施蒂勒）偶聯反應，在鈀催化劑（如Pd(dppf)Cl
2、Pd(dtbpf)Cl
2、XPhos-Pd-G3或(Ph
3P)
4Pd）與鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3、NaHCO
3或K
3PO
4）的存在下，在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF或甲苯）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案III：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案III中概述的合成。芳族
III-1偶聯配伍物（如硼酸/酯（或錫烷））可以與鹵代雜芳基
III-2以鈴木（或施蒂勒）偶聯反應，在鈀催化劑（如Pd(dppf)Cl
2、Pd(dtbpf)Cl
2、XPhos-Pd-G3或(Ph
3P)
4Pd）與鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3、NaHCO
3或K
3PO
4）的存在下，在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF或甲苯）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案IV：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案IV中概述的合成。鹵代雜芳基
IV-1可以與
IV-2偶聯配伍物（如硼酸/酯（或錫烷））以鈴木（或施蒂勒）偶聯反應，在鈀催化劑（如Pd(dppf)Cl
2、Pd(dtbpf)Cl
2、XPhos-Pd-G3或(Ph
3P)
4Pd）與鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3、NaHCO
3或K
3PO
4）的存在下，在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF或甲苯）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案V：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案V中概述的合成。炔基取代的芳族
V-1可以與疊氮化物
V-2在金屬催化劑（如CuSO
4.5H
2O、Cu(OAc)
2.H
2O、CuI、[CuBr(PPh
3)
3]或Cp*RuCl(PPh
3)
2），在具有或不具有添加劑（如抗壞血酸鈉、DBU、DABCO/HOAc或L-脯胺酸）的情況下，在溶劑（如DMSO、DMF、H
2O/tBuOH、二㗁𠮿或DCM）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案VI：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案VI中概述的合成。醯胺
VI-1可以用鹵代雜芳基
VI-2在鈀催化劑系統（如Pd(dppf)Cl
2、Pd(OAc)
2、Brettphos-Pd-G3或Pd
2(dba)
3）與配位基（如dppp、BINAP、Xantphos或t-BuBrettphos）和鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3或K
3PO
4）的存在下，在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF、t-BuOH或甲苯）中芳基化。可替代地，可以使用銅催化劑系統（如CuI）與配位基（如1,2-二胺基環己烷或N,N’-二甲基乙二胺）和鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3或K
3PO
4），在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF、t-BuOH或甲苯）中。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案VII：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案VII中概述的合成。胺
VII-1可以與芳族胺
VII-2在偶聯劑（如CDI、光氣或三光氣）的存在下，在鹼（如DIPEA或Et
3N）的存在下，在溶劑（如DMSO、DMF、NMP或DCM）中反應。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案VIII：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案VIII中概述的合成。鹵代雜芳基
VIII-1可以與含氮雜環
VIII-2以布赫瓦爾德/哈特維希偶聯反應，在鈀催化劑（如tBuXPhos-Pd-G3或Pd
2(dba)
3）的存在下，在具有或不具有配位基（如t-BuXphos、Me
4-di-t-BuXPhos或t-BuBrettphos）的情況下，在鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3或K
3PO
4）的存在下在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF或甲苯）中反應。可替代地，可以使用銅催化劑系統（如CuI、CuBr或Cu
2O）在具有或不具有配位基（如1,2-二胺基環己烷或N,N’-二甲基乙二胺）的情況下，在鹼（K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3或KOH）的存在下在溶劑（如DME、DMF、DMSO或ACN）中。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5，基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案IX：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案IX中概述的合成。鹵代雜芳基
IX-1可以與含氮雜環
IX-2以布赫瓦爾德/哈特維希偶聯反應，在鈀催化劑（如tBuXPhos-Pd-G3、Pd-PEPPSI-Ipent或Pd
2(dba)
3）的存在下，在具有或不具有配位基（如BINAP、t-BuXphos、Me
4-di-t-BuXPhos或t-BuBrettphos）的情況下，在鹼（如NaOt-Bu、Cs
2CO
3或K
3PO
4）的存在下在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF或DMA）中反應。可替代地，可以使用銅催化劑系統（如CuI）與配位基（如1,2-二胺基環己烷、N,N’-二甲基乙二胺或反式-(1r,2r)-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺），在鹼（如K
2CO
3、Na
2CO
3、Cs
2CO
3或KOH）的存在下在溶劑（如二㗁𠮿、DME、DMF、DMSO或ACN）中。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
方案X：
如本文揭露的具有式 (I) 的化合物可以如方案X中概述的合成。雜芳基
X-I含有可以轉化為R
8基團的官能基G，例如 (i) 胺，其可以被烷基化和/或醯化，或 (ii) 酸，其可以轉化為醯肼並且然後用原甲酸三甲酯或乙醯亞胺酸乙酯環化以給出㗁二唑或三唑，或 (iii) 酮，其可以與三甲基氧化鋶葉立德（ylide）反應以給出氧雜環丁烷，或 (iv) 醛，其可以與胺進行還原胺化，或 (v) 腈，其可以與NaN
3反應以給出四唑，或 (vi) 四氫噻吩，其可以與NH
4OAc和(二乙醯氧基碘)苯反應以給出1,2-噻𠯤烷1-氧化物。對於某些具有式 (I) 的化合物，R
8基團可以具有一個或多個原子，該原子 (a) 最初被保護，例如N-Boc、N-Bn、N-Cbz或O-三烷基矽基，並且隨後被去保護，(b) 氧化，例如S --＞ SO
2，或 (c) 還原，例如C=C --＞ HC-CH。基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
在另一方面，本文提供了用於製備具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，其中製備中間體，並且其中具有式 (I) 的化合物係
(I)，
其中基團R
A、L
1、X、Y、R
5、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、L
2和R
8如本文所定義，例如根據請求項1至11中任一項所定義。
施用途徑和藥物組成物
對於具有式 (I) 及其子式的化合物的治療用途，此類化合物可以單獨施用或作為藥物組成物的一部分施用。因此，在另一方面，本文提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I-a) 或式 (I-b) 的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。藥物組成物可以被配製用於特定的施用途徑，如口服施用和腸胃外施用（例如藉由注射或輸注施用）。在某些實施方式中，包含具有式 (I)、式 (I-a) 或式 (I-b) 的化合物的藥物組成物可以被配製用於肌內、靜脈內、皮下或口服施用。
本發明之藥物組成物可以以固體形式（包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒或粉末）或以液體形式（包括但不限於溶液、懸浮液或乳液）製成。片劑可以根據本領域已知之方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。
典型地，藥物組成物係包含活性成分連同以下的片劑或明膠膠囊：
a) 稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；
b) 潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含
c) 黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果希望的話，還包含
d) 崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或泡騰混合物；和/或
e) 吸附劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
用於口服施用的合適的組成物包括呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的包含具有式 (I) 的化合物的藥物組成物。旨在用於口服使用的組成物根據本領域已知的用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一種或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑組成之群組的藥劑，以便提供藥學上精緻和可口的製劑。片劑可含有與適用於製造片劑的非毒性藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑係，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩散劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係未包衣的或藉由已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持續作用。例如，可以採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用的配製物可以被呈現為其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合的硬明膠膠囊，或被呈現為其中活性成分與水或油介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合的軟明膠膠囊。
某些可注射的組成物係等滲水溶液或懸浮液。所述組成物可以是滅菌的和/或含有輔助劑如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝液。另外，它們還可以含有其他有治療價值的物質。所述組成物分別根據常規的混合、造粒或包衣方法來製備，並且含有約0.1%-75%、或含有約1%-50%的活性成分。
用於在受試者（例如人）中使用的具有式 (I) 的化合物或包含具有式 (I) 的化合物的藥物組成物典型地以治療劑量口服或腸胃外施用。一般來講，化合物、藥物組成物或它們的組合的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和個體狀況、所治療的障礙或疾病或其嚴重性。在某些實施方式中，用於在受試者（例如人）中使用的具有式 (I-a) 的化合物或包含具有式 (I-a) 的化合物的藥物組成物典型地以治療劑量口服或腸胃外施用。一般來講，化合物、藥物組成物或它們的組合的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和個體狀況、所治療的障礙或疾病或其嚴重性。
因此，本文提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I-a) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本文還提供了藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。在某些實施方式中，藥物組成物包含治療有效量的具有式 (I-a) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本文提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I-a) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文提供了藥物組成物，其包含治療有效量的具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含具有式 (I-a) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
藥理學和效用
本文提供的呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式的具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物展現出有價值的藥理學特性。特別地，具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物與PNPLA3I148M結合，從而使脂解正常化；因此，此類化合物可用於治療PNPLA3I148M相關疾病。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
此外，本文提供的具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物係結合PNPLA3I148M的化合物，從而破壞ABHD5和PNPLA3I148M的複合物（即PNPLA3I148M-ABHD5），這導致脂解正常化，並且因此此類化合物可以用於治療PNPLA3I148M相關疾病。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
本文提供的具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物與PNPLA3I148M結合，使脂解正常化，如本文提供的體外試驗所指示的。
因此，本文提供的具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物可以用於療法中，例如治療PNPLA3I148M相關疾病。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。PNPLA3I148M相關疾病可以是肝病，特別是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
此外，本文提供的具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物可用作研究化學品，例如用作工具化合物。
在另一方面，本文揭露了一種用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由使脂解正常化來治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由使脂解正常化來治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽來使脂解正常化之方法。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽來使脂解正常化之方法。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由破壞PNPLA3I148M-ABHD5複合物來使脂解正常化之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文揭露了一種用於藉由破壞PNPLA3I148M-ABHD5複合物來使脂解正常化之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，用作藥物。
本文還提供了具有式 (I) 或式 (I-a) 的化合物或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，用於治療PNPLA3I148M相關疾病。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽用於治療PNPLA3I148M相關疾病之用途。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文揭露了一種具有式 (I) 及其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽在製造用於治療PNPLA3I148M相關疾病的藥物中之用途。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
本文提供的另一方面係用於治療有需要的患者中PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括 (a) 確定含有馬鈴薯糖蛋白樣磷脂酶結構域的蛋白質3（PNPLA3）中錯義變體（I148M）的存在，以及 (b) 向患者施用治療有效量的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文提供了用於破壞細胞中PNPLA3I148M-ABHD5複合物之方法，該方法包括使細胞與有效量的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。在該方面的一個實施方式中，接觸係在體外，而在另一個實施方式中，接觸係在體內。
施用和組合療法
在某些情況下，可能有利的是具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種另外的治療劑組合施用。具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽可以藉由相同或不同的施用途徑分開施用，或與一種或多種其他治療劑一起在相同的藥物組成物中施用。治療劑係例如化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽組合施用至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組合，其包含具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
在另一方面，本文揭露了一種藥物組合，其包含治療有效量的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物、或其立體異構物的藥學上可接受的鹽，以及一種或多種治療活性劑。
因此，本文提供的另一方面係用於治療PNPLA3I148M相關疾病的組合，其中具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種另外的活性劑組合使用。在該方面的某些實施方式中，該一種或多種活性劑選自：
a) 抗纖維化抗炎劑：例如半乳凝素3抑制劑，如貝拉維菌素（Belapectin）：
b) 葡萄糖轉運調節劑：例如SGLT-2抑制劑，如達格列淨
c) 免疫調節劑：例如CCR5拮抗劑，如來羅單抗（Leronlimab）
d) 胰島素：例如餐時胰島素
e) 脂質調節劑：例如THRβ促效劑，如瑞司美替羅：以及ω-3脂肪酸，如伊可沙布特酸酯（Icosabuturate）：
f) 代謝調節劑：例如GLP-1促效劑，如索馬魯肽：
g) PPAR調節劑：例如泛-PPAR促效劑拉尼費布拉諾（Lanifibranor）：
h) HSD17B13抑制劑
在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
在另一方面，本文提供了一種產品，其包含作為組合製劑在療法中同時、分開或相繼使用的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他治療劑。在一個實施方式中，療法係治療PNPLA3I148M相關疾病。作為組合製劑提供的此類產品包括組成物，該組成物包含一起在相同的藥物組成物（固定組合）中的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其他治療劑，或者呈分開的形式（非固定組合）（例如呈套組的形式）的具有式 (I) 或其子式（即式 (I-a) 和式 (I-b)）的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其他治療劑。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝病。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。在該方面的另一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性肝病（ALD）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（MASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係酒精性脂肪性肝炎（ASH）。在該方面的一個實施方式中，PNPLA3I148M相關疾病係肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。在一個實施方式中，套組包含用於單獨地保留該組成物的裝置，如容器、分開的瓶、或分開的箔袋。這種套組的實例係泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊等。在某些實施方式中，該套組可以用於施用不同的劑型（例如，口服劑型和腸胃外劑型），用於以不同劑量間隔施用單獨的組成物，或用於相對彼此滴定單獨的組成物。為了有助於依從性，該套組典型地包括施用說明書。
實驗
化合物的製備本發明之化合物可以如以下實例中所述製備，該等實例旨在說明本發明並且不應解釋為對本發明之限制。用於製備本發明化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產。此外，本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產，如以下實例所示。
所有終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析光譜特徵（例如，MS、IR、NMR）來確認。代表性實例33a和106b的絕對立體化學藉由X射線晶體結構的分析來確定。在X射線結構不可用的所有其他情況下，由於使用已知絕對組態的手性結構單元，已經指定立體化學。在指定實例中化合物的絕對立體化學的情況下，使用卡恩-英格爾-普雷洛格（Cahn-lngold-Prelog）系統將立體化學描述符分配給實例。
一般條件溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約4 mm Hg與75 mm Hg（= 5-100毫巴）之間。
矽藻土Hyflo：Celite
®（Celite公司）- 基於矽藻土的助濾劑
相分離器：Biotage - Isolute相分離器 -（部件號：120-1908-F，70 ml，以及部件號：120-1909-J，150 ml）
SiliaMetS
®Thiol：SiliCYCLE硫醇金屬清除劑 -（R51030B，粒度：40-63 µm）
Si-TMT：TCI - 2,4,6-三巰基三𠯤矽膠 - (S0865) [CAS號1226494-16-1]
儀器 NMR ：在Bruker Ultrashield™400（400 MHz）、Bruker Ultrashield™Plus 600（600 MHz）、Bruker Ascend
TM400（400 MHz）、Bruker Avance™ DRX 500（500 MHz）、Varian Agilent（400 MHz）或Varian Unityplus 400（400 MHz）光譜儀上進行測量，使用和不使用四甲基矽烷作為內標物。
將化學位移（δ值）以四甲基矽烷的低場ppm報告，譜分裂模式被指定為，單信號（s）、雙信號（d）、三重信號（t）、四重信號（q）、多重信號、未解析的或更多重疊信號（m）、寬信號（br）。僅報告觀察到且與溶劑峰不重疊的質子信號。溶劑在括弧中給出。除非另外指明，否則光譜在298 K下測量，並相對於溶劑共振來參考。
UPLC-MS 和 MSUPLC-MS-1：XBridge BEH C18；粒度：2.5 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 5 mM NH
4OH；洗脫液B：ACN + 5 mM NH
4OH；梯度：在1.40 min內2%至98% B，然後98% B持續0.60 min；流速：1 ml/min；柱溫：80°C。
UPLC-MS-2：CORTECS C18+；粒度：2.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 4.76% IPA + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：IPA+ 0.05% HCOOH；梯度：在1.40 min內1%至50% B，在0.30 min內50%至98% B，然後98%持續0.10 min；流速：1 ml/min；柱溫：80°C。
UPLC-MS-3：Acquity BEH C18；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 100 mm；洗脫液A：H
2O + 4.76% IPA + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：IPA + 0.05% HCOOH；梯度：在8.40 min內1%至60% B，然後在1 min內60%至98% B；流速：0.4 ml/min；柱溫：80°C。
UPLC-MS-4：Acquity HSS T3；粒度：1.8 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：ACN + 0.04% HCOOH；梯度：在1.40 min內5%至98% B，然後98% B持續0.40 min；流速：1 ml/min；柱溫：60°C。
UPLC-MS-5：Waters CSH-C18；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 0.2% HCOOH；洗脫液B：ACN；梯度：在1.40 min內5%至98% B，然後在0.5 min內至100% B；流速：1 ml/min；柱溫：40°C。
UPLC-MS-6：Waters HSS-CN；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 0.2% HCOOH；洗脫液B：ACN；梯度：在1.40 min內5%至98% B，然後在0.5 min內至100% B；流速：1 ml/min；柱溫：40°C。
UPLC-MS-7：CORTECS C18+；粒度：2.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 4.76% IPA + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：IPA+ 0.05% HCOOH；梯度：在1.70 min內從1%曲線變化至98% B；流速：1 ml/min；柱溫：80°C。
UPLC-MS-8：CORTECS C18+；粒度：2.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：IPA+ 0.05% HCOOH；梯度：在1.40 min內5%至50% B，在0.30 min內50%至98% B，然後98%持續0.10 min；流速：1 ml/min；柱溫：80°C。
UPLC-MS-9：Acquity BEH C18；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 100 mm；洗脫液A：H
2O + 0.05% HCOOH + 3.75 mM乙酸銨；洗脫液B：IPA + 0.05% HCOOH；梯度：在8.40 min內5%至60% B，在1 min內60%至98% B，然後98%持續0.4 min；流速：0.4 ml/min；柱溫：80°C。
HPLC-MSHPLC-MS-1：Synergi 2.5 μm MAX-RP 100 A Mercury；洗脫液：在H
2O中的0.1% HCOOH（A）/ACN（B）；梯度：0.1/5、0.5/5、1.0/95、1.5/95、2.0/5、3.0/5；流速：2.0 ml/min；柱溫：40°C
HPLC-MS-2：Kinetex EVO 2.6 µm；50 x 4.6 mm；流動相：在H
2O中的0.1% HCOOH（A）/ACN（B）；梯度（時間/%B）：0/30、0.5/30、1.0/95、2.4/95、2.5/30、3.0/30；流速：2.0 ml/min）
HPLC-MS-3：Evo ESI 3200 2.6 µm；50 x 4.6 mm；流動相：在H
2O中的0.1% HCOOH（A）/在ACN中的0.1% HCOOH（B）；梯度（時間/%B）：0/30、0.2/30、0.7/95、2.0/95、2.5.0/30、3.5/30；
HPLC-MS-4：Kinetex EVO C18 5 µm；30 x 2.1 mm；洗脫液A：H
2O + 0.0375% TFA；洗脫液B：ACN + 0.01875% TFA；梯度：在0.8 min內5%至95% B，95% B持續0.4 min，在0.01 min內95%至5% B，然後5% B持續0.29 min；流速：1.5 ml/min；柱溫：50°C。
HPLC-MS-5：Kinetex 2.6 μm，100 A 30 x 3 mm；流動相：在H
2O中的0.1% HCOOH（A）/在ACN中的0.1% HCOOH（B）；梯度（時間/%B）：0.1/20、0.25/20、0.75/95、1.75/95、2.0/20、2.5/20；流速：1.0 ml/min，溫度：40°C
HPLC-MS-6：CORTECS C18+；粒度：2.7 µm；柱尺寸：4.6 x 30 mm；洗脫液A：H
2O + 0.05% HCOOH；洗脫液B：ACN + 0.05% HCOOH；梯度：在1 min內5%至95% B，然後95%持續1 min；流速：1.8 ml/min；柱溫：45°C。
HPLC-MS-7：Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury；洗脫液A：H
2O + 0.1% HCOOH；洗脫液B：ACN；梯度（時間/%B）：0.1/5、0.5/5、1.0/95、1.5/95、2.0/5、3.0/5；流速：2.0 ml/min；柱溫：40°C。
HPLC-MS-8：Agilent Poroshell 120 SB-C18 2.7 µm，30 x 4.6 mm；洗脫液A：H
2O + 0.1% TFA；洗脫液B：ACN + 0.1% TFA；梯度（時間/%B）：0.00/1、0.01/1、1.50/100、1.73/100、1.74/1；流速：3.0 ml/min；柱溫：60°C。
HPLC-MS-9：Acquity BEH C18；粒度：1.7 µm；柱尺寸：2.1 x 50 mm；洗脫液A：H
2O + 0.1% HCOOH + 2 mM乙酸銨；洗脫液B：ACN + 0.1% HCOOH；梯度（時間/%B/流速）：0.01/5/0.55、0.6/70/0.60、0.80/90/0.65、1.10/100/0.65（保持0.6 min）、1.71/5/0.55（保持0.29 min）；柱溫：室溫。
正相（ NP ）層析法：除非另有說明，否則正相層析法係使用預填充柱（如下所述）在矽膠上，或者係根據標準快速層析法使用玻璃柱進行的。
系統1 泰裡迪尼愛斯科公司（Teledyne ISCO），CombiFlash Rf
系統2 Biotage Isolera
柱 預填充的RediSep Rf柱，或SNAP柱
樣本吸附 在Isolute上，或在矽膠上，或作為溶液使用
手性 NP 方法（ C-NP ）： 反相非手性（ RP-HPLC ）和手性 HPLC （ C-HPLC ）：RP-HPLC-1：柱：YMC Triart C18 5 µm；150 x 20 mm；流動相；流速：19 ml/min。
RP-HPLC-2：柱：Waters X-Bridge C18 OBD 5 µm；100 x 30 mm；流動相；流速：40 ml/min。
RP-HPLC-3：柱：Waters X-Bridge C18 OBD 5 µm；100 x 30 mm；流動相；流速：50 ml/min。
RP-HPLC-4：柱：Waters X-Bridge C18 OBD 5 µm；100 x 50 mm；流動相；流速：140 ml/min。
RP-HPLC-5：柱：LUNA C18 OBD 5 µm；250 x 21.2 mm；流動相；流速：18 ml/min。
C-HPLC-1：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 4.6 mm；流動相；流速：1 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-2：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：25 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-3：柱：Chiralcel OJ-H 5 µm；240 x 30 mm；流動相；流速：40 ml/min；柱溫：30°C。
C-HPLC-4：柱：Chiralcel OJ-3 3 µm；100 x 3 mm；流動相；流速：0.42 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-5：柱：Chiralpak AD-3 3 µm；100 x 3 mm；流動相；流速：0.42 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-6：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：16 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-7：柱：Chiralcel OD-3 3 µm；100 x 3 mm；流動相；流速：0.42 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-8：柱：Lux纖維素-4 5 µm；250 x 21.2 mm；流動相；流速：15 ml/min。
C-HPLC-9：柱：Lux纖維素-4 5 µm；150 x 4.6 mm；流動相；流速：1.0 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-10：柱：Regis(S,S) Whelk-01 5 µm；250 x 4.6 mm；流動相；流速：1.0 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-11：柱：ChiralPak ID 10 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：25°C。
C-HPLC-12：柱：ChiralPak ID 5 µm；250 x 4.6 mm；流動相；流速：1.0 ml/min；柱溫：25°C。
手性 SFC 方法（ C-SFC ）：C-SFC-1：柱：Chiralpak AS-H 10 µm；250 x 50 mm；流動相；流速：100 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-2：柱：Chiralpak AS 5 µm；150 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-3：柱：Chiralpak IN 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：95 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-4：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 50 mm；流動相；流速：100 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-5：柱：Chiralpak IG 5 µm；100 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-6：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-7：柱：Chiralpak AD 5 µm；100 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-8：柱：Lux纖維素2（類似OZ）5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：140巴。
C-SFC-9：柱：Chiralpak AD 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：100 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-10：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：130巴。
C-SFC-11：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-12：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：90 ml/min；柱溫：36°C；背壓：130巴。
C-SFC-13：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：110 ml/min；柱溫：40°C；背壓：130巴。
C-SFC-14：柱：Chiralpak IC 5 µm；100 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-15：柱：Chiralcel OZ 5 µm；100 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-16：柱：Lux Cel-2 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：36°C；背壓：120巴。
C-SFC-17：柱：Chiralpak OZ 5 µm；233 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-18：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 50 mm；流動相；流速：110 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-19：柱：Lux Cel-2 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：36°C；背壓：130巴。
C-SFC-20：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-21：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：110 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-22：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：130巴。
C-SFC-23：柱：Chiralpak IC 5 µm；100 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：40°C；背壓：1800 psi。
C-SFC-24：柱：Chiralpak AD 3 µm；50 x 4.6 mm；流動相；流速：3 ml/min；柱溫：35°C；背壓：100巴。
C-SFC-25：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：95 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-26：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：100巴。
C-SFC-27：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：95 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-28：柱：Lux Cel-2 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-29：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：36°C；背壓：130巴。
C-SFC-30：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：36°C；背壓：130巴。
C-SFC-31：柱：Chiralpak AD 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-32：柱：Lux纖維素2（類似OZ）5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-33：柱：Chiralpak AD 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：130巴。
C-SFC-34：柱：Chiralpak IG 10 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：38°C；背壓：100巴。
C-SFC-35：柱：Lux纖維素2（類似OZ）5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：75 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-36：柱：Chiralpak OZ 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-37：柱：Chiralpak AD 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：75 ml/min；柱溫：40°C；背壓：140巴。
C-SFC-38：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：100巴。
C-SFC-39：柱：Chiralpak IG 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：120巴。
C-SFC-40：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：75 ml/min；柱溫：40°C；背壓：110巴。
C-SFC-41：柱：Chiralpak IB-N 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：130巴。
C-SFC-42：柱：Chiralpak IC 5 µm；250 x 30 mm；流動相；流速：80 ml/min；柱溫：40°C；背壓：90巴。
XRPD 方法使用Bruker AXS D8先進儀器以Bragg-Brentano配置獲得X射線粉末繞射（XRPD）圖。使用Si零背景樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα（λ = 1.5406 Å）。在4°與45°2θ之間測量圖案。
樣本量：5-10 mg
樣本架：Si零背景樣本架
XRPD 參數
| 儀器 | Bruker AXS D8 Advance |
| 檢測器 | 具有接收狹縫3°檢測器開口的LYNXEYE |
| 輻射 | CuKα（0.15406 nm） |
| 單色儀 | Kb-過濾器（0.5% Ni） |
| X射線發生器功率 | 40 kV，40 mA |
| 步長 | 0.005°/步 |
| 時間/步 | 1 s/步 |
| 掃描範圍 | 4°至45°（2θ值） |
| 掃描時間 | 2.5 h |
| 狹縫 | 主軸向索勒狹縫2.5°固定發散狹縫0.6 mm（= 0.34°），8.0 mm檢測器狹縫和次級軸向索勒狹縫2.5° |
縮寫ACN 乙腈
Ar 氬氣
B2Pin2 雙(頻哪醇)二硼
BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘
Boc
2O 二碳酸二三級丁酯
BrettPhos-Pd-G3 [(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
CDI 1,1'-羰基二咪唑
d 天
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMP 戴斯-馬丁氧化劑
DMSO 二甲亞碸
EDCI.HCl 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
eq. 當量
Et
3N 三乙胺
EtOAc EtOAc
EtOH 乙醇
h 小時
HATU 1-雙(二甲基胺基)亞甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HBTU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸鹽(1-)3-氧化物
HCl 鹽酸鹽或鹽酸
HFIP 六氟-2-丙醇
HOAc 乙酸
HOBt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOTs.H
2O 對甲苯磺酸一水合物
IPA 異丙醇
LAH 氫化鋁鋰
LCMS 液相層析法和質譜法
LDA 二異丙基胺基鋰
LED 發光二極體
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰
mCPBA 3-氯過氧苯甲酸
MeI 甲基碘
MeOH 甲醇
MS 質譜法
MsCl 甲磺醯氯
mg 毫克
min 分鐘
ml 毫升
mmol 毫莫耳
m/z 質荷比
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
PdCl
2(dppf).CH
2Cl
21,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物
PdCl2(dtbpf) 1,1′-雙-(二三級丁基膦基-)二茂鐵-二氯化鈀
Pd
2(dba)
3三-(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)
Pd-PEPPSI-Ipent [1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)
PPTS 吡啶鎓4-甲苯磺酸鹽
rac 外消旋
Rt 保留時間
RT 室溫
SFC 超臨界流體層析法
TBAF 四正丁基氟化銨
TBME 甲基三級丁基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMSOTf 三甲基矽基三氟甲磺酸酯
TosMIC 甲苯磺醯基甲基異腈
T3P 丙基膦酸酐
wt. 重量
Xphos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
XPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
以下實例旨在說明本發明，而不應被解釋為對其的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，所有蒸發都在減壓下進行，典型地在約15 mm Hg與100 mm Hg（= 20-133毫巴）之間。最終產物、中間體和起始材料的結構藉由標準分析方法（例如，微量分析和光譜特徵（例如，MS、IR、NMR））確認。使用的縮寫為本領域中常規縮寫。
用於合成本發明化合物的所有起始物質、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法製備。此外，本發明之化合物可以藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產，如以下實例所示。
中間體的合成 A 中間體 中間體 A-M1：2-(3-(全氟乙基)苯基)乙酸
步驟1：將3-甲醯基苯基硼酸頻哪醇酯[CAS號380151-86-0]（5.80 g，25 mmol）、KF（4.36 g，75 mmol）、三鄰甲苯基膦（0.761 g，2.500 mmol）、苄基三乙基氯化銨（0.569 g，2.500 mmol）和Pd
2(dba)
3（0.687 g，0.750 mmol）懸浮在30 ml THF中並置於氬氣下。將混合物用氬氣脫氣5 min，然後添加2-溴乙酸乙酯（4.16 ml，37.5 mmol）。將所得懸浮液在60°C下在氬氣下攪拌2 d。然後將反應混合物冷卻至室溫並用H
2O淬滅並用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠NP層析法純化，以給出2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.68 min；MS m/z [M+H]
+193.2。
步驟2：將2-(3-甲醯基苯基)乙酸乙酯（步驟1，1 g，5.20 mmol）溶解在5 ml DMF中，添加CsF（0.079 g，0.520 mmol）並將反應混合物冷卻至0°C。在0°C下逐滴添加三甲基(三氟甲基)矽烷（1.002 ml，6.76 mmol）。將所得溶液在0°C-5°C下攪拌2 h。之後，在0°C下逐滴添加在THF（5.20 ml，5.20 mmol）中的1 M TBAF，並在0°C-5°C下繼續攪拌30 min。將H
2O添加到反應混合物中，隨後用TBME（3x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以給出2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)乙酸乙酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.83 min；MS m/z [M+H]
+263.1。
步驟3：將2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)乙酸乙酯（步驟2，900 mg，2.78 mmol）溶解在20 ml DCM中，添加NaHCO
3（934 mg，11.12 mmol）和DMP（4127 mg，9.73 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。之後，添加H
2O並將所得混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用DCM（3x）萃取。將合併的有機相用H
2O和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以給出2-(3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)乙酸乙酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.84 min（寬峰）；MS m/z [M+H
2O+NH
4]
+296.2。
步驟4：將2-(3-(2,2,2-三氟乙醯基)苯基)乙酸乙酯（步驟3，700 mg，2.56 mmol）溶解在25 ml DCE中，在室溫下添加DAST（2.026 ml，15.33 mmol）並將所得混合物在密封小瓶中在50°C下加熱18 h。然後在攪拌下將反應混合物緩慢添加到100 ml MeOH中，隨後在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以給出2-(3-(全氟乙基)苯基)乙酸乙酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.66 - 7.56 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.18 (t, 3H)。
步驟5：將2-(3-(全氟乙基)苯基)乙酸乙酯（步驟4，455 mg，1.612 mmol）溶解在24 ml THF中，添加12 ml H
2O，隨後添加LiOH.H
2O（1000 mg，23.83 mmol）。將所得懸浮液在室溫下劇烈攪拌18 h。然後添加更多的H
2O並將混合物用Et
2O萃取。除去Et
2O相並藉由添加4N HCl水溶液（5.97 ml，23.86 mmol）將水層酸化。將混合物用EtOAc（3x）萃取，並將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並將溶劑蒸發，然後添加甲苯并在真空中濃縮（將該程序再重複2次），以給出2-(3-(全氟乙基)苯基)乙酸，將其不經進一步純化而使用。UPLC-MS-2：Rt = 1.02 min；MS m/z [M-H]
-253.1。
中間體 A-M2：2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯氧基)乙酸
步驟1：將3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯酚（2 g，9.08 mmol）、K
2CO
3（2.51 g，18.17 mmol）和2-溴乙酸乙酯（1.209 ml，10.90 mmol）在ACN（20 ml）中的混合物在80°C下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用H
2O（3x）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由NP層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷0 : 100至30 : 70，在20 min內）純化，以給出2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯氧基)乙酸乙酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.18 min；MS m/z [M+NH
4]
+324.2。
步驟2：將2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯氧基)乙酸乙酯（步驟1，2.56 g，8.36 mmol）和LiOH.H
2O（1.503 g，35.8 mmol）在THF（24 ml）和H
2O（12 ml）中的混合物在室溫下攪拌3 h。用EtOAc稀釋後，將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，並且然後用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機相用H
2O和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯氧基)乙酸。UPLC-MS-2：Rt = 0.86 min；MS m/z [M-H]
-277.1。
中間體 A-M3：7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
步驟1：在氬氣氛下，將2-氯-6-(三氟甲基)菸醛（5.5 g，26.2 mmol）溶解在200 ml THF中。將2-側氧基-3-(三苯基-λ
5-亞膦基(phosphaneylidene))丙酸乙酯（10.37 g，27.6 mmol）添加到該溶液中，並將混合物在回流溫度下攪拌18 h。之後，將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，以給出(E)-4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.06 min；MS m/z [M+H]
+308。
步驟2：將(E)-4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-側氧基丁-3-烯酸乙酯（步驟1，430 mg，1.398 mmol）和RhCl(PPh
3)
3（129 mg，0.14 mmol）在28 ml DCM中的混合物在高壓釜（20巴H
2，60°C）中氫化過夜。然後將反應混合物在真空中濃縮並將所得殘餘物在Et
2O中攪拌並超音波處理。將懸浮液過濾並將濾餅用正己烷洗滌。將合併的濾液在真空中濃縮，以給出4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羥基丁酸乙酯。UPLC-MS-3：Rt = 4.64 min；MS m/z [M+H]
+312。
步驟3：將4-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羥基丁酸乙酯（步驟2，5.33 g，17.1 mmol）溶解在150 ml ACN，並添加Cs
2CO
3（11.1 mg，34.2 mmol）。將混合物加熱至約100°C（回流）並在此溫度下攪拌總共約6 h（2 h後第二次添加1當量的Cs
2CO
3）。然後將反應混合物冷卻至室溫，添加H
2O並將所得混合物用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥並在真空中濃縮，以給出7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯，將其藉由矽膠柱層析法純化。UPLC-MS-2：Rt = 0.83 min；MS m/z [M+H]
+276。
步驟4：將7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯（步驟3，230 mg，0.501 mmol）溶解在8 ml THF中，並添加LiOH.H
2O（42.1 mg，1.003 mmol）在2 ml H
2O中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌1 h。之後，將反應混合物用H
2O稀釋並用TBME（2x）萃取，將水層冷凍乾燥以給出呈鋰鹽的7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸（含有LiOH）。UPLC-MS-2：Rt = 0.47 min；MS m/z [M+H]
+248。
中間體 A-M4：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯（200 mg，0.913 mmol）在MeOH（2 ml）中的溶液中添加NH
4OH（在H
2O中28%-30%）（2 ml，0.913 mmol）並將反應混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾，並藉由矽膠柱層析法（用在DCM中的MeOH（0-10%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1HNMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.03 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.70 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.36 min；MS m/z [M+H]
+205.1。
中間體 A-M5：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：將2-氟-3-(三氟甲基)苯乙酸（500 mg，2.251 mmol）在1.25 M在MeOH中的HCl（4 ml，5.00 mmol）中的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發，將殘餘物用DCM吸收並用NaHCO
3的飽和水溶液洗滌。使用相分離器將有機層乾燥並蒸發，以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)。8.03 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.70 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.05 min；MS m/z [M+NH
4]
+254.2。
步驟2：向2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯（步驟1，488 mg，2.066 mmol）在MeOH（5 ml）中的溶液中添加NH
4OH（在H
2O中28%-30%）（5 ml，2.066 mmol）。將反應混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物蒸發至乾，並藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中的EtOAc（0-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.66 (tt, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.56 (d, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.67 min；MS m/z [M+H]
+222.2。
B 中間體 中間體 B-M1：4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑
步驟1：在15°C下將1-溴-3-氯丙烷（787.2 g，5.0 mol）逐滴添加到2-巰基乙酸乙酯（500 g，4.2 mol）和K
2CO
3（580.5 g，4.2 mol）在丙酮（2.5 l）中的混合物中並且然後將該混合物加溫至60°C。16 h後，將混合物冷卻至15°C並過濾。將濾餅用丙酮洗滌並將濾液濃縮以給出2-((3-氯丙基)硫代)乙酸乙酯，將其不經純化直接用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.17 (q, 2H), 3.66 (dt, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.30 (m, 3H)。
步驟2：在-20°C下將KOt-Bu（460.1 g，4.1 mol）分5份添加到2-((3-氯丙基)硫代)乙酸乙酯（步驟1，856.1 g，3.4 mol）在DMF（5.1 l）中的溶液中。攪拌30 min後，將混合物加溫至15°C。16 h後，將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化（pH 5-6）並用1 : 1 EtOAc/庚烷萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮以給出四氫噻吩-2-甲酸乙酯，將其不經純化直接用於下一步驟。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 4.16 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.26 (t, 3H)。
步驟3：在0°C下將LiHMDS（1 M，3.5 l，3.5 mol）並且然後MeI（496.8 g，3.5 mol）添加到四氫噻吩-2-甲酸乙酯（步驟2，400 g，2.3 mol）在THF（2 l）中的溶液中。1 h後，將反應混合物用飽和NH
4Cl水溶液淬滅，用TBME和H
2O稀釋，攪拌10 min並且然後將各相分離。將水相用TBME萃取。將合併的有機相用10%鹽水水溶液洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/庚烷1 : 10）純化，以給出2-甲基四氫噻吩-2-甲酸乙酯。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 4.13 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)。
步驟4：在-30°C下將LAH（2 M/THF）（1 l，2 mol）逐滴添加到2-甲基四氫噻吩-2-甲酸乙酯（步驟3，310 g，1.7 mol）在THF（2.2 l）中的溶液中。1 h後，將反應混合物用H
2O（93 g）、15% NaOH水溶液（93 g）和H
2O（279 g）淬滅並且然後添加Na
2SO
4（3.7 kg）。攪拌30 min後，將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以給出(2-甲基四氫噻吩-2-基)甲醇，將其不經純化直接用於下一步驟。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 4.82 (t, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.75-2.01 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.24 (s, 3H)。
步驟5：在-78°C下將(COCl)
2（330 g，2.6 mol）逐滴添加到DMSO（507.8 g，6.5 mol）在DCM（2.8 l）中的溶液中。攪拌30 min後，逐滴添加(2-甲基四氫噻吩-2-基)甲醇（步驟4，186.7 g，1.3 mol）在DCM（934 ml）中的溶液。1 h後，將反應混合物用Et
3N（708.3 g，7 mol）淬滅並且然後溫熱至室溫。攪拌1 h後，添加H
2O並將各相分離。將有機相用10%鹽水水溶液洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮以給出2-甲基四氫噻吩-2-甲醛，將其不經純化直接用於下一步驟。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 9.19 (d, 1H), 3.00 (dt, 1H), 2.85 (dt, 1H), 1.99-2.27 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.37 (s, 3H)。
步驟6：在15°C下將Ti(OEt)
4（361.1 g，1583.2 mmol）添加到2-甲基四氫噻吩-2-甲醛（步驟5，110 g，791.6 mmol）和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（115.1 g，949.9 mmol）在THF（1.1 l）中的溶液中。16 h後，將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋，攪拌30 min並且然後過濾。將濾液分離，並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/庚烷1 : 30）純化，以給出(E)-2-甲基-N-((2-甲基四氫噻吩-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 7.78 (d, 1H), 2.88-3.13 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.12 (d, 9H)。
步驟7：在15°C下將K
2CO
3（86.8 g，628.3 mmol）和TosMIC（73.6 g，377 mmol）添加到(E)-2-甲基-N-((2-甲基四氫噻吩-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺醯胺（步驟6，70 g，251.3 mmol）在MeOH（700 ml）中的溶液中。攪拌16 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM和H
2O稀釋，攪拌30 min並且然後將各相分離。將有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/MeOH 10 : 1）純化，以給出4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 7.52 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.85 (dt, 1H), 1.65 (s, 3H)。
中間體 B-M2 ：4,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：在室溫下將NH
4Cl（4.033 g，75.4 mmol）、HATU（2.15 g，5.655 mmol）和DIPEA（1.31 ml，7.54 mmol）添加到1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸[CAS號661458-34-0]（1 g，3.77 mmol）在DMF（15 ml）中的溶液中。60 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NH
4Cl水溶液和飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，以給出2-胺基甲醯基-4,4-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2：Rt = 0.57 min；MS m/z [M-Boc]
+165.2。
步驟2：將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（901.8 mg，7.568 mmol）添加到2-胺基甲醯基-4,4-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，1 g，3.784 mmol）在甲苯（20 ml）中的溶液中。在100°C下攪拌18 h後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾。將殘餘物溶解在HOAc（20 ml）中。添加一水合肼（50%，485.1 mg，7.568 mmol），並將混合物在90°C下攪拌。2 h後，將反應混合物倒在冰上並用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出4,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2：Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H]
+289.1。
中間體 B-M3 ：3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：將7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯[CAS號161157-50-2]（111 mg，0.557 mmol）和4-溴-1H-吡唑（90 mg，0.613 mmol）、Cs
2CO
3（272 mg，0.836 mmol）在DMSO（4.1 ml）中的混合物在密封管中在100°C下加熱。2.5 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至40 : 60）純化，以給出4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.98 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.85-4.16 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.92 min；MS m/z [M-Boc]
+246.2/248.1。
步驟2：在室溫下在Ar下將DMP（31.9 mg，0.075 mmol）添加到4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，20 mg，0.058 mmol）在DCM（0.58 ml）中的溶液中。2 h後，將反應混合物過濾。將濾液用H
2O稀釋並用DCM（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至50 : 50）純化，以給出4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.89 min；MS m/z [M+H]
+344.3/346.3和362.3/364.3（酮和水合物的混合物）。
步驟3：在-78°C下，在Ar下，將XtalFluor-E（1.018 g，4.44 mmol）、Et
3N.3HF（0.483 ml，2.96 mmol）和然後Et
3N（0.205 ml，1.48 mmol）連續緩慢添加到4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟2，510 mg，1.48 mmol）在DCM（25 ml）中的溶液中。1 h後，將混合物溫熱至室溫。2 h後，將反應混合物冷卻至0°C並用飽和NaHCO3水溶液淬滅，攪拌30 min，並然後用DCM（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至40 : 60）純化，以給出4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。UPLC-MS-3：Rt = 5.61 min；MS m/z [M-Boc]
+266.0/268.0。
步驟4：將4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟3，358 mg，0.978 mmol）、KOAc（480 mg，4.89 mmol）、B2Pin2[CAS號73183-34-3]（745 mg，2.93 mmol）在DMF（3.3 ml）中的混合物藉由鼓泡Ar通過脫氣5 min。添加PdCl
2(dppf)（71.5 mg，0.098 mmol），將小瓶密封並將混合物加熱至80°C。16 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用DCM（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至30 : 70）純化，以給出3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.20 min；MS m/z [M+H]
+414.5。
中間體 B-M4 ：3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-2-酮
在0°C下，將DIAD（0.794 ml，4.08 mmol）添加到4-溴-1H-吡唑（300 mg，2.04 mmol）、3-羥基吡咯啶-2-酮（227 mg，2.24 mmol）和Ph
3P（803 mg，3.06 mmol）在THF（5 ml）和DMF（1 ml）中的溶液中，並然後將混合物溫熱至室溫。攪拌過夜後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/己烷）純化，以給出3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-2-酮。HPLC-MS：Rt 1.54 min；MS m/z [M+H]
+230.1/232.1。
中間體 B-M5 ：3-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯
步驟1：將鈦酸乙酯（1.36 g，1.24 ml，5.97 mmol）逐滴添加到3-甲醯基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（642 mg，2.98 mmol）和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（559 mg，4.47 mmol）在THF（12 ml）中的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（10 ml）和鹽水（10 ml）稀釋並在室溫下攪拌30 min。將沈澱物藉由經Celite
®墊過濾去除，並分離雙相濾液。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-50%）的梯度洗脫）純化。將含有產物的級分合併並蒸發，以給出3-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H+Na]
+341.1。
步驟2：向3-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，875 mg，2.75 mmol）在MeOH（20 ml）中的溶液中添加K
2CO
3（949 mg，2.5當量，6.87 mmol）和TosMIC（1.07 g，5.50 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物經Celite
®墊過濾，用DCM/MeOH洗滌，並將濾液蒸發至乾，以給出3-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而使用。UPLC-MS-2：Rt = 0.36 min；MS m/z [M+H]
+254.1。
中間體 B-M6 ：(2-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：在室溫下將鈦酸乙酯（2.2 ml，11 mmol）添加到(2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（1 g，5.3 mmol）和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.78 g，6.4 mmol）在THF（35 ml）中的混合物中。3天後，將反應混合物用H
2O淬滅，並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出(E)-(1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2：Rt = 1.07 min；MS m/z [M+Na]
+313.2。
步驟2：在室溫下將K
2CO
3（1.88 g，13.6 mmol）和TosMIC（1.17 g，6 mmol）添加到(E)-(1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（步驟1，1.76 g，5.45 mmol）在MeOH（25 ml）中的溶液中。攪拌24 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，通過相分離器柱過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以給出(2-(1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而使用。UPLC-MS-2：Rt = 0.31 min；MS m/z [M+H]
+226.1。
中間體 B-M7 ：6-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-3-酮
步驟1：向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛 [CAS號33016-47-6]（3 g，8.86 mmol）在硝基甲烷（50 ml，927 mmol）中的溶液中添加Et
3N（2.458 ml，17.73 mmol），並將所得溶液在室溫下攪拌4 h。添加另外的硝基甲烷（20 ml，8.86 mmol），繼續在室溫下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾，並將固體用Et
2O（30 ml）研磨、過濾並用Et
2O（2 x 20 ml）洗滌並乾燥，以給出2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇。UPLC-MS-2：Rt = 1.11 min；MS m/z [M+Na]
+422.1。
步驟2：在氬氣氛下，向微波小瓶中裝入2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇（步驟1，1 g，2.378 mmol）、甲酸銨（0.750 g，11.89 mmol）和Pd/C 10%（0.253 g，0.238 mmol）。添加THF（10 ml）和MeOH（10 ml），並將反應混合物在室溫下攪拌72 h。將反應混合物通過Celite
®墊過濾，用MeOH洗滌並蒸發。將粗產物使用反相柱層析法（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%至100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出2-胺基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.42 - 7.38 (m, 9H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (dd, 6H), 6.78 (s, 1H), 4.56 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.82 min；MS m/z [M+Na]
+392.4。
步驟3：向2-胺基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙-1-醇（步驟2，1.731 g，4.17 mmol）和Et
3N（1.155 ml，8.33 mmol）在DCM（25 ml）中的溶液中逐滴添加2-氯乙醯氯（0.365 ml，4.58 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並用H
2O洗滌。將各相分離並將水層用DCM萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出2-氯-N-(2-羥基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)乙醯胺，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2：Rt = 1.18 min；MS m/z [M+Na]
+544.3。
步驟4：向粗2-氯-N-(2-羥基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)乙醯胺（步驟3，1.739 g，1.092 mmol）在t-BuOH（25 ml）中的溶液中添加tBuOK（935 mg，8.33 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用H
2O和DCM稀釋。添加NH
4Cl飽和水溶液，並將各相分離。將水層用DCM（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-40%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-3-酮。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.04 (d, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 9H), 7.36 (d, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.02 min；MS m/z [M+Na]
+432.4。
步驟5：將6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-3-酮（步驟4，614 mg，1.469 mmol）、TFA（1.132 ml，14.69 mmol）和三乙基矽烷（0.258 ml，1.616 mmol）在DCM（12 ml）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾並將殘餘物吸收在DCM/H
2O中。添加HCl 1 M水溶液並將各相分離。將水層用DCM（2x）洗滌、冷凍並凍乾，以給出6-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-3-酮。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 14.70 (m, 2H), 9.14 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H)。UPLC-MS-2：MS m/z [M+H]
+168.0。
中間體 B-M8 ：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯
步驟1：向4-羥基異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯（400 mg，2.114 mmol）在DCM（20 ml）中的溶液中添加Et
3N（0.589 ml，4.23 mmol），將反應混合物使用冰浴冷卻至0°C並逐滴添加甲磺醯氯（0.329 ml，4.23 mmol）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌72 h。將反應混合物用DCM稀釋，將有機層用NaHCO
3飽和水溶液洗滌並使用相分離器乾燥。將所得溶液蒸發，以給出4-((甲基磺醯基)氧基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化直接用於下一步驟。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 5.62 - 5.59 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。UPLC-MS-2：MS [M-Boc+H]
+168.1。
步驟2：向4-吡唑硼酸頻哪醇酯（200 mg，1.010 mmol）在ACN（10 ml）中的溶液中添加4-((甲基磺醯基)氧基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯（步驟1，600 mg，2.110 mmol）和Cs
2CO
3（2073 mg，6.36 mmol），並將反應在80°C下攪拌過夜。將反應混合物用H
2O和DCM稀釋。將水層用DCM（2x）萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發，以給出4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而使用。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.48 - 5.43 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (s, 12H)。UPLC-MS-2：MS [M-Boc+H]
+266.4。
中間體 B-M9 ：1-(1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯
步驟1：在0°C下，向2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-1,2-二甲酸2-(三級丁基)1-甲基酯（1.00 g，4.14 mmol）和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽（606 mg，6.22 mmol）在THF（5 ml）中的溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂（2 M/THF）（852 mg，4.14 ml，8.29 mmol）。將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NH
4Cl飽和溶液洗滌。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用反相柱層析法（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，添加NaHCO
3飽和水溶液並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器柱乾燥並蒸發，以給出1-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 3.61 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.67 min；MS m/z [M+H]
+271.2。
步驟2：在0°C下，在氬氣下，將1-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯（步驟1，454.0 mg，1.579 mmol）在THF（15 ml）中的溶液用LiAlH4（1 M/THF）（89.87 mg，2.368 ml，2.368 mmol）的溶液處理。將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物在0°C下小心地用H
2O淬滅，添加NaHCO
3飽和水溶液並將混合物在室溫下攪拌10 min並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層濃縮，以給出1-甲醯基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.66 (d, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.00 (ddd, 2H), 1.51 (dd, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.81 min；MS m/z [M+H-Boc]
+112.0。
步驟3：向1-甲醯基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯（步驟2，329.5 mg，1.154 mmol）和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（216.3 mg，97% wt，1.731 mmol）在THF（8.0 ml）中的溶液中添加鈦酸乙酯（526.6 mg，480.4 µL，2.308 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌36 h。將反應混合物用EtOAc和鹽水稀釋並在室溫下攪拌30 min。將沈澱物藉由經Celite
®墊過濾去除，將濾液相分離並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-60%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出(E)-1-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.19 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.13 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.11 min；MS m/z [M+H-Boc]
+215.1。
步驟4：向(E)-1-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯（步驟3，298.7 mg）在MeOH（3.0 ml）中的溶液中添加K
2CO
3（328.2 mg，2.5當量，2.375 mmol）和TosMIC（370.9 mg，1.900 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物經Celite
®墊過濾，用DCM/MeOH洗滌，並將濾液蒸發至乾，以給出1-(1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而使用。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.19 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.80 (t, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.13 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.67 min；MS m/z [M+H]
+250.1。
中間體 B-M10 ：4,4-二氟-2-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
向4,4-二氟-2-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（218 mg，875 µmol）在乙醇（4.00 ml）中的溶液中添加TosMIC（188 mg，962 µmol）。在氬氣下將懸浮液冷卻至0°C，並添加NaCN（6.43 mg，0.15當量，131 µmol），使所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物濃縮至乾燥。將中間體溶解在氨（7 M/MeOH）（700 mg，5.87 ml，4 mmol）中，轉移至微波小瓶中，封閉並在100°C下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物用DCM研磨，將沈澱物過濾並用DCM沖洗。將濾液濃縮，以給出4,4-二氟-2-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.22 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.79 (t, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.05 min；MS m/z [M+H]
+428.2。
中間體 B-M114-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉
步驟1：向4-溴-1H-咪唑（700 mg，4.76 mmol）在DMF（8 ml）中的溶液中添加Et
3N（1.333 ml，9.53 mmol），並將反應混合物攪拌15 min，之後添加(氯甲烷三基)三苯（1461 mg，5.24 mmol）。將懸浮液在室溫下攪拌48 h。添加另外的DMF（8 ml）和(氯甲烷三基)三苯（1461 mg，5.24 mmol），並將反應混合物在65°C下超音波處理2 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，並將懸浮液過濾，以給出4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.04 (s, 1 H) 7.11 (d, 6 H) 7.37 - 7.46 (m, 10 H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.34 min。
步驟2：在氬氣氛下將4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑（步驟1，200 mg，0.514 mmol）、NaOtBu（148 mg，1.541 mmol）和Pd-PEPPSI IPent（40.7 mg，0.051 mmol）混合。添加無水DMA（4 ml）和𠰌啉（0.135 ml，1.541 mmol）並將反應混合物在60°C下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液洗滌兩次。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並濃縮。將粗材料藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分收集和濃縮，以給出4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.42 - 7.33 (m, 9H), 7.13 - 7.09 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 4H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.20 min；MS m/z [M+H]
+396.2。
步驟3：在25°C下，向4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉（步驟2，150 mg，379 µmol）在DCM（3 ml）中的混合物中添加三乙基矽烷（48.5 mg，66.6 µl，417 µmol）和TFA（432 mg，292 µl，3.79 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物濃縮並藉由反相柱層析法（用在H
2O + 0.1% NH
4OH中ACN（0-10%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的化合物的級分收集並凍乾，以給出4-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.62 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 4H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.13 min；MS m/z [M+H]
+154.0。
中間體 B-M12 ：3-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯
步驟1：向1H-咪唑-4-甲醛（2 g，20.81 mmol）在ACN（200 ml）中的溶液中添加K
2CO
3（5.75 g，41.6 mmol）和苄基溴（2.72 ml，22.90 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌72 h，濃縮，將殘餘物溶解在EtOAc中並用H
2O和鹽水洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出區域異構物的粗混合物。將粗混合物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-10%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，蒸發並使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-10%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出1-苄基-1H-咪唑-4-甲醛。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.70 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, 3H), 5.29 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.42 min；MS m/z [M+H]
+187.2。
步驟2：向含有分子篩4A（1 g）的烘箱乾燥的燒瓶中添加1-苄基-1H-咪唑-4-甲醛（步驟1，521 mg，2.52 mmol），隨後添加2-((三甲基矽基)甲氧基)乙-1-胺（SLAP M）試劑（奧德里奇公司（Aldrich））（445 mg，3.02 mmol）在無水DCM（10 ml）中的溶液。將反應混合物在室溫下在惰性氣氛下攪拌過夜。將反應混合物通過Celite
®墊過濾，並將濾液濃縮，以給出粗的未環化亞胺作為產物。將亞胺溶解在ACN（18 ml）和HFIP（2 ml）中，並轉移至各自的反應容器中。添加2,4,6-三苯基哌喃鎓四氟硼酸鹽（200 mg，0.504 mmol）和TMSOTf（0.546 ml，3.02 mmol），並然後將反應混合物攪拌並用藍色LED在室溫下輻照72 h。添加另外的2,4,6-三苯基哌喃鎓四氟硼酸鹽（200 mg，0.504 mmol）和TMSOTf（0.546 ml，3.02 mmol），並將反應混合物攪拌並用藍色LED在室溫下輻照24 h。將反應混合物濃縮，吸附在isolute上，並藉由反相柱層析法（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並藉由反相柱層析法（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（5%-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.65 (d, 1H), 7.35 (tt, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.54 min；MS m/z [M+H]
+244.2。
步驟3：向3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉（步驟2，200 mg，0.532 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液中添加Boc
2O（0.185 ml，0.798 mmol）和Et
3N（0.221 ml，1.597 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液稀釋並用DCM（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-10%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，蒸發並藉由反相柱層析法（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（0-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併，蒸發並使用反相柱層析法（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（5%-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.69 (d, 1H), 7.35 (tt, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 5.15 (d, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (dd, 1H), 3.04 (s, 1H), 1.34 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.66 min；MS m/z [M+H]
+344.4。
步驟4：向小瓶中裝入3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟3，60 mg，0.157 mmol）在MeOH（1.57 ml）中的溶液，然後添加Pd(OH)
2（11.04 mg，0.016 mmol），並將所得反應混合物置於高壓釜中並在H
2（10巴）下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物經Celite
®墊過濾，並將濾液蒸發，以給出3-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.72 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.78 (td, 2H), 3.54 (ddd, 1H), 3.20 (ddd, 1H), 1.48 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.35 min；MS m/z [M+H]
+254.3。
中間體 B-M13：3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)四氫噻吩1,1-二氧化物
步驟1：在-78°C下，向4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑[CAS號96797-15-8]（1800 mg，4.126 mmol）在THF（42 ml）中的溶液中逐滴添加正丁基鋰（在己烷中1.6 M）（5.673 ml，9.076 mmol）。將反應混合物在-78°C下攪拌10 min，然後逐滴添加在THF（42 ml）中的二氫噻吩-3(2H)-酮[CAS號1003-04-9]（506 mg，4.951 mmol）。然後使反應物溫熱至室溫持續1.5 h。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液處理並用EtOAc（2x）萃取並用鹽水洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 95 : 5至20 : 80，在23 min內）純化。第二次純化使用RP-HPLC（洗脫液：H
2O/ACN 90 : 10至0 : 100，在20 min內）進行，以給出3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)四氫噻吩-3-醇。UPLC-MS-2：Rt = 1.18 min；MS m/z [M-H]
-411.3。
步驟2：將mCPBA（383 mg，2.219 mmol）添加到3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)四氫噻吩-3-醇（步驟1，1089 mg，41% wt，1.082 mmol）在DCM（4.2 ml）中的-78°C溶液中。將反應在-78°C下攪拌2 h並然後使其溫熱至室溫。2 h後，將反應混合物用DCM稀釋並用0.1 M Na
2S
2O
3水溶液和飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至30 : 70）純化，以給出3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)四氫噻吩1,1-二氧化物。UPLC-MS-2：Rt = 1.03 min；MS m/z [M+H]
+445.2。
步驟3：在室溫下，將3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)四氫噻吩1,1-二氧化物（步驟2，547 mg，1.23 mmol）溶解在DCM（15.4 ml）中。向該溶液中添加TFA（0.948 ml，12.3 mmol），隨後添加三乙基矽烷（0.216 ml，1.354 mmol）。在室溫下2 h後，添加H
2O和DCM，並分離各層。將有機層再次用H
2O洗滌，並將合併的水層再次用DCM萃取。將水層凍乾，以給出呈TFA鹽的3-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)四氫噻吩1,1-二氧化物。UPLC-MS-2：Rt = 0.12 min；MS m/z [M+H]
+203.1。
中間體 B-M14：7-(1H-咪唑-4-基)-3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷
步驟1：在Ar下在室溫下將3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽[CAS號1803587-96-3]（207 mg，58% wt，0.725 mmol）添加到4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑[CAS號96797-15-8]（316 mg，0.725 mmol）、NaOtBu（2 M/THF）（1.45 ml，2.90 mmol）和Pd-PEPPSI-Ipent（57.4 mg，0.072 mmol）在DMA（3.2 ml）中的混合物中。用Ar沖洗後，將反應小瓶密封並溫熱至100°C。1 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至0 : 100，在16 min內）純化，以給出7-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷。UPLC-MS-2：Rt = 1.12 min；MS m/z [M+H]
+438.3。
步驟2：在室溫下，將7-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷（步驟1，171 mg，0.328 mmol）溶解在DCM（4 ml）中。向該溶液中添加TFA（0.253 ml，3.28 mmol），隨後添加三乙基矽烷（0.058 ml，0.361 mmol）。在室溫下2 h後，添加H
2O和DCM，並分離各層。將有機層再次用H
2O洗滌，並將合併的水層再次用DCM萃取。將水層凍乾，以給出呈TFA鹽的7-(1H-咪唑-4-基)-3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷。UPLC-MS-2：Rt = 0.13 min；MS m/z [M+H]
+196.1。
中間體 B-M15 ：2-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：在室溫下並且在Ar下，將2-乙醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（837 mg，3.68 mmol）溶解在THF（8 ml）中並然後冷卻至-78°C。逐滴添加LiHMDS（1 M/THF）（5.15 ml，5.16 mmol），並將混合物在-78°C下攪拌1 h。逐滴添加TMSCl（0.941 ml，7.36 mmol），並使反應混合物溫熱至0°C持續0.5 h。然後將混合物冷卻至-78°C，添加溴（0.247 ml，4.79 mmol）並使混合物溫熱至室溫並攪拌35 min。將反應混合物用10 ml的10% Na
2S
2O
3水溶液和30 ml飽和NH
4Cl水溶液淬滅並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機相通過分離相柱洗脫進行乾燥並蒸發，以給出殘餘物，將該殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至60 : 40，在16 min內）純化，以給出2-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.07 min；MS m/z [M+H]
+206.1/208.1 (-Boc)。
步驟2：將2-(2-溴乙醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，721 mg，2.355 mmol）和乙酸甲脒（1226 mg，11.77 mmol）溶解在乙二醇（4.7 ml）中，並然後將混合物加熱至130°C持續1 h。向反應混合物中添加H
2O，並將混合物用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機相通過分離相柱洗脫進行乾燥並然後蒸發，以給出2-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.53 min；MS m/z [M+H]
+252.2。
中間體 B-M16：1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]（1 g，5.15 mmol）在ACN（20 ml）中的溶液中添加Cs
2CO
3（5.04 g，15.46 mmol）和1-苄基-2-(氯甲基)-1H-咪唑[CAS號19276-03-0]（1.879 g，7.73 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌18 h。將反應混合物用DCM稀釋，並然後用20 ml的H
2O洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至60 : 40，在35 min內）純化，以給出1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑。UPLC-MS-2：Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H]
+365.3。
中間體 B-M17 ：4,4-二氟-2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：在氬氣下，將4,4-二氟-2-(羥基甲基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1823389-65-6]（900.0 mg，1當量，3.582 mmol）溶解在30 ml DCM中並冷卻至0°C。將戴斯-馬丁氧化劑（1.823 g，1.2當量，4.298 mmol）添加到混合物中。去除冰浴，並將混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液（2x）洗滌。將水層用DCM萃取。將合併的有機層過濾，乾燥並在真空中濃縮，以給出含有4,4-二氟-2-甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的淺灰色固體。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 2.68 (ddt, J = 44.2, 22.3, 13.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 1.34 (s, 5H)。所希望產物與戴斯-馬丁試劑副產物的5 : 6混合物。估計純度45%。暫時解釋的UPLC-MS和1H.NMR數據支持4,4-二氟-2-甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（2.000 g，3.6 mmol，100%，45%純度）的提出的結構指定。
步驟2：在室溫下，在氬氣下，將4,4-二氟-2-甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，約2 g，45%，1當量，3.791 mmol）溶解在THF（35 ml）中。將2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（643.3 mg，1.4當量，5.308 mmol）和鈦酸乙酯（2.594 g，2.367 ml，3.0當量，11.37 mmol）添加到混合物中，將其在室溫下攪拌3天。然後將反應混合物用H
2O淬滅並用EtOAc稀釋，得到漿液。在室溫下攪拌30 min後，將混合物用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，過濾器乾燥並在真空中濃縮，以給出(E)-2-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8：Rt = 1.24/1.26 min；MS m/z [M-Boc+H]
+= 253.2（雙峰表示非鏡像異構物）。
步驟3：向(E)-2-(((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟2，1.500 g，1當量，4.256 mmol）在MeOH（30.00 mL）中的溶液中添加K
2CO
3（1.470 g，2.5當量，10.64 mmol）和TosMIC（830.9 mg，1當量，4.256 mmol）。將混合物在室溫下攪拌18小時。然後將混合物在真空中濃縮，並將含有4,4-二氟-2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，4-甲基苯亞磺酸的殘餘物不經進一步純化直接用於下一步驟。UPLC-MS-8：Rt = 0.49 - 0.58 min（寬峰）；MS m/z [M+H]
+= 288.2。
中間體 B-M18 ：(S)-4,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲基酯[CAS號21149-99-5]（5.100 g，1當量，19.23 mmol）溶解在氨（7 N/MeOH）（39.4 g，50 ml）中。將溶液在56°C下攪拌18 h（溫和回流）。添加更多的氨（7 N/MeOH）（39.4 g，50 ml）並在56°C下繼續攪拌3天。然後將反應混合物在真空中濃縮，以給出(S)-2-胺基甲醯基-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8：Rt = 0.55 min；MS m/z [M-Boc+H]
+= 151.1。
步驟2：在室溫下，向(S)-2-胺基甲醯基-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，4.820 g，1當量，19.26 mmol）在75 ml甲苯中的攪拌懸浮液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（4.590 g，5.12 ml，2當量，38.52 mmol），並將反應混合物加熱至100°C。將懸浮液在100°C下攪拌18 h。此後，將反應混合物在真空中濃縮並在HV下乾燥。將殘餘物溶解在HOAc（75 ml）中，隨後在室溫下緩慢添加一水合肼（2.469 g，2.418 ml，50% wt，2當量，38.52 mmol）（放熱反應）。將該混合物在90°C下攪拌45 min並在室溫下保持16 h。然後將反應混合物倒在冰/H
2O上並用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO
3（3x）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。進行與甲苯（3x）的共蒸發以完全除去HOAc。由此獲得(S)-4,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8：Rt 0.63 min；MS m/z [M-H]
-= 273.1。
中間體 B-M19：2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙-1-酮
步驟1：將1H-咪唑（2.094 g，4當量，30.75 mmol）懸浮於12 ml微波小瓶中的2,2,2-三氟-1-甲氧基乙-1-醇（1000 mg，1當量，7.688 mmol）中並加蓋。將反應混合物在加熱塊中在150°C下攪拌3 h，並然後冷卻至室溫。將反應混合物轉移至燒瓶中，用MeOH洗滌，然後在真空中濃縮，給出粗產物，將其在矽膠（TBME/EtOH）上純化，以給出2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙-1-醇，在與咪唑的約1 : 2混合物中，將其用於下一步驟。
步驟2：將2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙-1-醇（步驟1，2.3 g，33% wt，1當量，4.6 mmol）溶解在50 ml DCM中。添加NaHCO
3（1.5 g，4當量，18 mmol）和DMP（6.8 g，3.5當量，16 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。然後添加H
2O並將所得混合物攪拌30 min，以給出沈澱物。添加飽和NaHCO
3溶液以將混合物的pH調節至8。將該混合物用DCM（3x）萃取。將合併的有機相用H
2O和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其在矽膠（TBME/EtOH）上純化，以給出2,2,2-三氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙-1-酮。UPLC-MS：Rt = 0.38 min；MS m/z [M+H]
+= 165.0。
中間體 B-M20 ：(1-側氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯
步驟1：在室溫下並置於氬氣下，向四氫噻吩1-氧化物（2608 mg，1當量，25.04 mmol）、胺基甲酸苄酯（5.677 g，1.5當量，37.55 mmol）、氧化鎂（4.04 g，4.0當量，100.1 mmol）和乙酸銠(II)二聚體（553.3 mg，0.05當量，1.252 mmol）在200 ml DCM中的漿液中添加二乙酸苯基-λ
3-碘烷二基酯（12.10 g，1.5當量，37.55 mmol）以形成漿液。在40°C下繼續攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫並用DCM稀釋。添加H
2O和飽和NaHCO
3水溶液，並將混合物用DCM（3x）萃取。將合併的有機相經相分離器SPE柱乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠（環己烷/TBME/EtOH）上純化，以給出(1-側氧基四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.30 - 7.39 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 1H), 2.16 - 2.22 (m, 2H), 2.05 - 2.12 (m, 2H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H]
+= 254。
步驟2：將(1-側氧基四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯（步驟1，3.000 g，1當量，11.84 mmol）溶解在無水abs中。在室溫下100.0 ml THF置於氬氣下並冷卻至-78°C。在-78°C下緩慢添加在5 ml THF中的雙(三甲基矽基)胺基鋰（3.765 g，22.50 ml，1.000莫耳，1.9當量，22.50 mmol）並在-78°C下繼續攪拌40 min。然後經5 min將氯甲酸甲酯（1.790 g，1.6當量，18.95 mmol，溶解在THF中）逐滴添加到反應混合物中，同時保持溫度低於-70°C。將所得溶液在-78°C下攪拌30 min。此後，將混合物溫熱至室溫，隨後添加H
2O和EtOAc。將各相分離，並將水相用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經相分離器乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠（環己烷/TBME/EtOH）上純化，以給出1-(((苄基氧基)羰基)亞胺基)四氫-1H-1λ
6-噻吩-2-甲酸甲酯1-氧化物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 1H), 4.67 - 4.41 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 4H), 3.64 - 3.36 (m, 1H), 2.47 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 1H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H]
+= 312。
步驟3：將1-(((苄基氧基)羰基)亞胺基)四氫-1H-1λ
6-噻吩-2-甲酸甲酯1-氧化物（步驟2，1.86 g，90% wt，1當量，5.3850 mmol）吸收在約22 ml氨（7 M/MeOH）中並轉移至20 ml微波小瓶中並在60°C下攪拌過夜。然後將反應混合物在真空中濃縮，以給出(2-胺基甲醯基-1-側氧基四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯。UPLC-MS-8：Rt = 0.41/0.48 min（2個峰，歸因於非鏡像異構物混合物）；MS m/z [M+H]
+= 297。
步驟4：將(2-胺基甲醯基-1-側氧基四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯（步驟3，1.5462 g，1當量，5.2177 mmol）溶解在25 mL甲苯中並將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺（1.2435 g，1.39 ml，2當量，10.435 mmol）添加到混合物中，然後將其在100°C下攪拌2 h。然後將混合物在真空中濃縮，並將殘餘物用25 ml HOAc稀釋並用水合肼（522.4 mg，508.2 μl，2當量，10.435 mmol）處理。將該混合物加熱至90°C並攪拌1 h。然後在室溫下將冰/H
2O添加到反應混合物中，隨後用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層經相分離器乾燥並在真空中濃縮，以給出(1-側氧基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯。UPLC-MS-8：Rt = 0.42/0.48 min（2個峰，歸因於非鏡像異構物混合物）；MS m/z [M+H]
+= 321.0。
以下中間體使用類似於在中間體B-M1至B-M20的合成中使用的那些之方法，由可商購的或藉由本文所述之方法獲得的中間體製備。
| 中間體 | 結構 | 方法 | 表徵數據 |
| B-T1 | 3-(1H-咪唑-4-基)-3-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，步驟1中使用3-甲醯基-3-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，並且步驟2中使用TosMIC、NaH，在MeOH/DME（1/1）中，60°C | UPLC-MS-8：Rt 0.35 min；MS m/z [M+H] +268.1。 |
| B-T2 | 2-(1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M7，步驟1中使用3-甲醯基-3-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，並且步驟2中使用TosMIC、NaH，在MeOH/DME（1/1）中，60°C | UPLC-MS-2：Rt 0.37 min；MS m/z [M+H] +254.1。 |
| B-T3 | 3-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M6，步驟1中使用1-Boc-3-吡咯啶甲醛和 2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.42 min；MS m/z [M+H] +238.2。 |
| B-T4 | (2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸 | UPLC-MS-8：Rt 0.48 min；MS m/z [M+H] +227.1。 |
| B-T5 | 4-(四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑 | 類似於中間體B-M5，步驟1中使用四氫噻吩-2-甲醛和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.17 min；MS m/z [M+H] +155.0。 |
| B-T6 | 4-(四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑 | 類似於中間體B-M5，步驟1中使用四氫噻吩-3-甲醛和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.17 min；MS m/z [M+H] +155.0。 |
| B-T7 | 5-(1H-咪唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮 | 類似於中間體B-M5，使用1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-甲醛 | UPLC-MS-2：Rt 0.12 min；MS m/z [M+H] +166.0。 |
| B-T8 | 4-(2-(甲硫基)丙-2-基)-1H-咪唑 | 類似於中間體B-M5，使用1-2-甲基-2-(甲硫基)丙醛 | UPLC-MS-2：Rt 0.33 min；MS m/z [M+H] +157.0。 |
| B-T9 | 4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-咪唑 | 類似於中間體B-M5，使用2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊烷-1-甲醛（順式/反式混合物）[CAS號1243165-08-3] / [CAS號2170216-54-1] | UPLC-MS-8：Rt 0.97 min；MS m/z [M+H] +267.1。 |
| B-T10 | (S)-5,5-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用1-(三級丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-2-甲酸[CAS號1255663-95-6] | UPLC-MS-8：Rt 0.87 min；MS m/z [M-H] -287.2。 |
| B-T11 | (3,3-二氟-1-(1H-咪唑-4-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用(3,3-二氟-1-甲醯基環丁基)胺基甲酸三級丁酯[CAS號1232365-43-3] | UPLC-MS-2：Rt 0.36 min；MS m/z [M+H] +274.0。 |
| B-T12 | 4,4-二氟-2-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用(S)-4,4-二氟-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1194032-45-5] | UPLC-MS-8：Rt 0.44 min；MS m/z [M+H] +274.0。 |
| B-T13 | 3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用(2S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號627531-58-2]。 | UPLC-MS-8：Rt 1.00 min；MS m/z [M+H] +368.2。 |
| B-T14 | 4-(1H-咪唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-醇 | 類似於中間體B-M13的步驟1和3，使用4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑[CAS號96797-15-8]和四氫-4H-哌喃-4-酮[CAS號29943-42-8]。 | UPLC-MS-2：Rt 0.13 min；MS m/z [M+H] +169.2。作為TFA鹽 |
| B-T15 | 2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)㗁唑 | 類似於中間體B-M16，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和2-(氯甲基)㗁唑[CAS號185246-17-7]。 | UPLC-MS-8：Rt 0.70 min；MS m/z [M+H] +276.3。 |
| B-T16 | (3-(1H-咪唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用(3-甲醯基氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯[CAS號885669-84-1] | UPLC-MS-8：Rt 0.23 min；MS m/z [M+H] +240.2。 |
| B-T17 | 2-(1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M10，使用2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | UPLC-MS-2：Rt 0.71 min；MS m/z [M+H] +238.3。 |
| B-T18 | 2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用2-甲醯基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號946484-82-8] | UPLC-MS-8：Rt 0.38 min；MS m/z [M+H] +252.2 |
| B-T19 | 4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑 | 類似於中間體B-M10，使用四氫呋喃-2-甲醛 | UPLC-MS-2：Rt 0.28 min；MS m/z [M+H] +139.1 |
| B-T20 | 2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物 | 類似於中間體B-M2，使用2-甲基四氫噻吩-2-甲酸1,1-二氧化物[CAS號18458-95-2] | UPLC-MS-2：Rt 0.13-0.17 min；MS m/z [M+H] +202.2 |
| B-T21 | 3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用4-(三級丁氧基羰基)𠰌啉-3-甲酸[CAS號212650-43-6] | UPLC-MS-8：Rt 0.54 min；MS m/z [M+H] +255.2 |
| B-T22 | (3,3-二氟-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用1-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸[CAS號1363380-83-9] | UPLC-MS-8：Rt 0.63 min；MS m/z [M+H] +275.1 |
| B-T23 | 3-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用N-Boc-3-甲基𠰌啉-3-甲酸[CAS號1052680-53-1] | UPLC-MS-8：Rt 0.50 min；MS m/z [M+H] +269.3 |
| B-T24 | 3,3-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用1-(三級丁氧基羰基)-3,3-二氟吡咯啶-2-甲酸[CAS號1822567-84-9] | UPLC-MS-8：Rt 0.62 min；MS m/z [M+H] +275.1 |
| B-T25 | (S)-4,4-二氟-2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用(S)-1-(三級丁氧基羰基)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-甲酸[CAS號1194032-23-9] | UPLC-MS-8：Rt 0.73 min；MS m/z [M-H] -287.1 |
| B-T26 | 4,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M2，使用4,4-二氟-1-Boc-2-吡咯啶甲酸[CAS號1000313-01-8] | UPLC-MS-8：Rt 0.63 min；MS m/z [M+H] +275.1 |
| B-T27 | 3-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑 | 類似於中間體B-M2/步驟2，使用2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺[CAS號1282518-81-3] | HPLC-MS：Rt 1.99 min；MS m/z [M+H] +304.3 |
| B-T28 | 2-(1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用4-(三級丁氧基羰基)硫代𠰌啉-2-甲酸[CAS號134676-67-8]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-8：Rt 0.39 min；MS m/z [M+H] +270 |
| B-T29 | 3-(1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用4-(三級丁氧基羰基)硫代𠰌啉-3-甲酸[CAS號128453-98-5]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.37 min；MS m/z [M+H] +270.1 |
| B-T30 | (1R,3S,5R)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用(1R,3S,5R)-2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸[CAS號197142-34-0]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.37 min；MS m/z [M+H] +250.3 |
| B-T31 | 6-(1H-咪唑-4-基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M5，使用(S)-6-甲醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁酯[CAS號1262397-14-7] | UPLC-MS-2：Rt 0.47 min；MS m/z [M+H] +264.2 |
| B-T32 | (1S,3R,4R)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用(1S,3R,4R)-2-[(三級丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸[CAS號291775-53-6]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.45 min；MS m/z [M+H] +264.3 |
| B-T33 | (1R,3S,4S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用(1R,3S,4S)-2-[(三級丁氧基)羰基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸[CAS號291775-59-2]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-2：Rt 0.49 min；MS m/z [M+H] +264.3 |
| B-T34 | 1-甲基-5-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-四唑 | 類似於中間體B-M16，使用5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑[CAS號57235-84-4] | UPLC-MS-2：Rt 0.59 min；MS m/z [M+H] +291.1 |
| B-T35 | 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯 | 類似於中間體B-M16，使用2-溴-2-甲基丙酸甲酯[CAS號23426-63-3] | HPLC-MS-9：Rt 1.42 min；MS m/z [M+H] +295.4 |
| B-T36 | 2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M9，使用1-(三級丁氧基羰基)-2-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸[CAS號449758-77-4]首先遵循WO 2014/23258中描述的程序以製備相應的N-甲氧基-N-甲基-甲醯胺 | UPLC-MS-8：Rt 0.38 min；MS m/z [M+H] +238.2 |
| B-T37 | 二甲基((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)氧化膦 | 類似於中間體B-M16，使用在DMF中的(氯甲基)二甲基氧化膦[CAS號1638-75-1]和K 2CO 3 | UPLC-MS-2：Rt 0.57 min；MS m/z [M+H] +285.2 |
| B-T38 | (3-((1H-咪唑-4-基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苄酯 | 類似於中間體B-M10，使用2-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-基)乙酸乙酯[CAS號1207175-05-0]，首先使用DIBAL-H/DCM/-78°C以製備相應的醛 | UPLC-MS-2：Rt 0.25 min；MS m/z [M+H] +288.2 |
| B-T39 | 6-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M8，使用6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯[CAS號1147557-97-8] | HPLC-MS-7：Rt 1.58 min；MS m/z [M+H] +390.1 |
| B-T40 | 1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 | 類似於中間體B-M8，使用2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇[CAS號1363381-08-1]和TsCl | HPLC-MS-7：Rt 1.46 min；MS m/z [M+H] +290.8 |
| B-T41 | 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮 | 類似於中間體B-M4，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和4-羥基哌啶-2-酮[CAS號476014-76-3] | HPLC-MS-4：Rt 0.80 min；MS m/z [M+H] +292.3 |
| B-T42 | 2,2-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M4，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和4-羥基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1502162-73-3] | HPLC-MS-4：Rt 1.06 min；MS m/z [M+H] +406.4 |
| B-T43 | 5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮 | 類似於中間體B-M4，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和5-羥基哌啶-2-酮[CAS號19365-07-2] | HPLC-MS-4：Rt 0.79 min；MS m/z [M+H] +292.3 |
| B-T44 | 4-羥基-4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體B-M3/步驟1，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸三級丁酯[CAS號147804-30-6]與NaH/DMF | HPLC-MS-4：Rt 0.95 min；MS m/z [M+H] +408.3 |
| B-T45 | 1-甲基-4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌𠯤 | 類似於中間體B-M16，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]和1-(2-氯乙基)-4-甲基哌𠯤[CAS號39123-20-1] | HPLC-MS：Rt 1.84 min；MS m/z [M+H] +321.2 |
C 中間體 中間體 C-M1：5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺
步驟1：在15°C下，將2,3-二氟-5-硝基吡啶[CAS號954219-68-2]（31 g，193.9 mmol）和DIPEA（75.1 g，581.7 mmol）添加到中間體B-M1（34.2 g，193.9 mmol）在ACN（684 ml）中的溶液中。攪拌1 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物用1 : 5 TBME/庚烷研磨，以給出3-氟-2-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 9.20 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.73 (t, 1H), 3.00 (dd, 2H), 2.40 (dt, 1H), 2.09 (td, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (s, 3H)。
步驟2：在15°C下，將鋅粉（54.2 g，829.5 mmol）和NH
4Cl（44.4 g，829.5 mmol）添加到3-氟-2-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-硝基吡啶（步驟1，53 g，165.9 mmol）在5 : 1 MeOH/H
2O（318 ml）中的溶液中。攪拌16 h後，將反應混合物用MeOH稀釋並過濾。將濾餅用MeOH洗滌並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，並將混合物用H
2O和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物用1 : 5 TBME/庚烷研磨，以給出5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d
6) δ 7.94 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (s, 3H)。
中間體 C-M2 ：2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：在室溫下，將2,3-二氟-5-硝基吡啶[CAS號954219-68-2]（610.8 mg，3.815 mmol）在ACN（5 ml）中的溶液添加到中間體B-M2（1.1 g，3.815 mmol）和DIPEA（1.99 ml，11.45 mmol）在ACN（30 ml）中的溶液中。攪拌1週後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O、飽和NH
4Cl水溶液和飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至53 : 47）純化，以給出4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.33 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H)。UPLC-MS-8：Rt = 1.06 min；MS m/z [M+Na]
+451.2。
步驟2：將4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，280 mg，0.654 mmol）和Pd/C（34.8 mg）在MeOH（15 ml）中的混合物在1 atm氫氣下在室溫下攪拌。2 h後，將反應混合物經Celite
®過濾並將濾液在減壓下濃縮以給出2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而使用。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 2H), 1.37 (br s, 9H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H]
+399.1。
中間體 C-M3：5-胺基-3-氟-2-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
步驟1：在氮氣下，在室溫下，將NBS（13.07 g，73.5 mmol）添加到3-胺基-5-氟苯甲腈[CAS號210992-28-2]（10 g，73.5 mmol）在DMF（100 ml）中的溶液中。1 h後，將反應混合物倒入冰/H
2O中，並且將所得固體過濾並在真空下乾燥，以得到5-胺基-2-溴-3-氟苯甲腈。HPLC-MS-9：Rt 1.27 min；MS m/z [M-H]
-213.2/215.2。
步驟2：將2 M Na
2CO
3水溶液（0.581 ml，1.163 mmol）添加到1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號1040377-03-4]（380 mg，1.366 mmol）、5-胺基-2-溴-3-氟苯甲腈（步驟1，250 mg，1.163 mmol）和PdCl
2(dppf).DCM（95 mg，0.116 mmol）在DME（6 ml）中的懸浮液中。在用Ar脫氣5 min後，將反應小瓶密封並溫熱至120°C。15 min後，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並用H
2O和鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/(MeOH + 2% v/v 7 M NH
3/MeOH) 99 : 1至90 : 10）純化，以給出5-胺基-3-氟-2-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈。UPLC-MS-2：Rt = 0.55 min；MS m/z [M+H]
+287.2。
中間體 C-M4 ：(2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
步驟1：在室溫下，將2,3-二氟-5-硝基吡啶[CAS號954219-68-2]（882.9 mg，5.516 mmol）和DIPEA（2.88 ml，16.55 mmol）添加到中間體B-M6（2.18 g，5.516 mmol）在ACN（20 ml）中的溶液中。攪拌6 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至1 : 0）純化，以給出(2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.99 min；MS m/z [M+H]
+366.2。
步驟2：在室溫下，將鋅（5.712 g，87.36 mmol）和NH
4Cl（4.673 g，87.36 mmol）添加到(2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（步驟1，798 mg，2.184 mmol）在MeOH（24 ml）和H
2O（8 ml）中的混合物中。30 min後，將反應混合物用1 : 1 DCM/MeOH稀釋並通過Hyflo
®過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用DCM稀釋並用H
2O（2x）洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出(2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯，將其不經純化直接使用。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
3) δ 7.93 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.29-1.39 (m, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H]
+336.2。
中間體 C-M5 ：2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯
步驟1：向粗中間體B-T2（235 mg，0.929 mmol）在ACN（8 ml）中的溶液中添加2,3-二氟-5-硝基吡啶[CAS號954219-68-2]（0.095 ml，0.929 mmol）和DIPEA（0.487 ml，2.79 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用H
2O和NaHCO
3飽和水溶液淬滅。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 0.90 min；MS m/z [M+H]
+394.1。
步驟2：向2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，101 mg，0.246 mmol）在HOAc（2 ml）中的懸浮液中添加鐵（68.8 mg，1.232 mmol），並將所得懸浮液在60°C下攪拌1 h。將反應混合物用DCM/MeOH（9/1，20 ml）稀釋，通過Celite
®墊過濾，用DCM/MeOH（9/1）洗滌，並將濾液蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 7.99 (d, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.37 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.53 (t, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.42 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H]
+342.2。
中間體 C-M6 ：3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯
步驟1：向1H-咪唑-4-甲醛（1 g，10.41 mmol）在DMSO（40 ml）中的溶液中添加5-溴-2,3-二氟吡啶（1.117 ml，10.41 mmol）和DIPEA（7.27 ml，41.6 mmol）。將反應混合物在100°C下攪拌24 h，用EtOAc稀釋，用H
2O和NaHCO
3飽和水溶液淬滅。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物經由RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%至100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，添加NaHCO
3飽和水溶液，並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.87 (d, 1H), 8.62 (m, 3H), 8.49 (d, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.47 min；MS m/z [M+H]
+270.0, 272.0。
步驟2：在惰性氣氛下，向含有分子篩4A(1 g)的烘箱乾燥的燒瓶中添加1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛（步驟1，1.1 g，3.83 mmol），隨後添加2-((三甲基矽基)甲氧基)乙-1-胺（SLAP M）（0.677 g，4.59 mmol）在無水DCM（20 ml）中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物通過Celite
®墊過濾，並將濾液濃縮，以給出(E)-1-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-((三甲基矽基)甲氧基)乙基)甲亞胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.59 - 8.58 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), -0.02 (s, 9H)。
步驟3：向裝有分子篩和磁棒的小瓶中裝入溶解在ACN（18 ml）和HFIP（2 ml）中的(E)-1-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-((三甲基矽基)甲氧基)乙基)甲亞胺（步驟2，1.672 g，3.35 mmol）。添加2,4,6-三苯基哌喃鎓四氟硼酸鹽（0.303 g，0.766 mmol）和TMSOTf（0.830 ml，4.59 mmol），並將反應混合物攪拌並用藍色LED燈在室溫下在氬氣下輻照60 h。將反應混合物濃縮並藉由RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（0%至100%）的梯度洗脫）純化。將含有產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉，將其經由RP-HPLC（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（0%至100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.55 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.61 (q, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.28 (d, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.25 min；MS m/z [M+H]
+327.1, 329.1。
步驟4：向3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉（步驟3，163 mg，0.478 mmol）在DCM（4 ml）中的溶液中添加Boc
2O（0.222 ml，0.957 mmol）、Et
3N（0.199 ml，1.435 mmol）和DMAP（5.84 mg，0.048 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物用NaHCO
3飽和水溶液稀釋並用DCM（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.55 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.28 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.41 (td, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.03 min；MS m/z [M+H]
+427.1, 429.1。
中間體 C-M7：3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基𠰌啉
向3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉（參見中間體C-M6/步驟3，100 mg，0.293 mmol）在DCM（3 ml）中的溶液中添加多聚甲醛（55.6 mg，1.761 mmol）和HOAc（0.034 ml，0.587 mmol），隨後分批添加NaBH(OAc)
3（385 mg，1.761 mmol）。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。添加另外的多聚甲醛（55.6 mg，1.761 mmol）和NaBH(OAc)
3（385 mg，1.761 mmol），並將反應混合物在室溫下再攪拌24 h。將反應混合物用DCM和NaHCO
3飽和水溶液稀釋，將各相分離，並將水相用DCM（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由RP-HPLC（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（10%-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，添加NaHCO
3飽和水溶液並將水相用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出3-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-4-甲基𠰌啉。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.60 (td, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 2.23 (td, 1H), 2.07 (s, 3H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H]
+341.0, 344.0。
中間體 C-M8 ：6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺
步驟1：向5-溴-2,3-二氟吡啶（6 g，30.9 mmol）和1-(1H-咪唑-4-基)乙-1-酮（4.8 g，43.6 mmol）在ACN（150 ml）中的溶液中添加K
2CO
3（15.06 g，109 mmol），並將所得懸浮液在室溫下攪拌5天。除去溶劑並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（80%-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分濃縮，以給出1-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-酮。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.65 - 8.59 (m, 2H), 8.40 (dt, 2H), 2.50 (s, 3H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.57 min；MS m/z [M+H]
+284.0, 286.0。
步驟2：在氬氣下，在室溫下，將1-(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-酮（步驟1，2.9 g，10.21 mmol）溶解在二㗁𠮿（100 ml）中。添加胺基甲酸三級丁酯（2.392 g，20.42 mmol）、K
3PO4（5.42 g，25.5 mmol）和BrettPhos Pd G3（0.463 g，0.510 mmol）並將反應混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物用H
2O稀釋並用DCM（2x）萃取。將有機相合併，乾燥並濃縮。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分濃縮，以給出(6-(4-乙醯基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯、1-(1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙-1-酮。UPLC-MS-1：Rt = 0.87 min；MS m/z [M+H]
+321.3, 286.0。
步驟3：向(6-(4-乙醯基-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（步驟2，50 mg，0.156 mmol）在HOAc（200 µl，1.215 mmol）中的HBr中的混合物中添加Br
2（8.04 µl，0.156 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌45 min。將懸浮液用Et
2O稀釋，離心並除去液相。將相同的程序重複兩次。將剩餘的粉末乾燥，以給出1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-溴乙-1-酮。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.50 - 8.48 (m, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.44 min；MS m/z [M+H]
+299.1, 301.1。
步驟4：向2-巰基乙醇（0.169 ml，2.397 mmol）和Et
3N（0.554 ml，4.00 mmol）在DCM（8 ml）中的溶液中添加1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-溴乙烷-1-酮（步驟3，335 mg，0.799 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將水相用DCM萃取。將合併的有機相乾燥（Na
2SO
4）並濃縮，以給出1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-((2-羥基乙基)硫代)乙-1-酮。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.30 - 8.28 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 2.64 (t, 2H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.24 min；MS m/z [M+H]
+279.0。
步驟5：向冷卻至0°C的1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-((2-羥基乙基)硫代)乙-1-酮（步驟4，200 mg，0.675 mmol）在THF（5 ml）中的懸浮液中添加TMSOTf（0.183 ml，1.012 mmol）和三乙基矽烷（0.162 ml，1.012 mmol），並使所得溶液在室溫下攪拌20 h。將反應混合物用MeOH淬滅並添加Et
3N（0.281 ml，2.025 mmol）。將溶液吸附在Isolute上，並將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（NH
3.7N）（0-90%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的化合物的級分合併並濃縮，以給出6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.00 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H)。UPLC-MS-1：Rt = 0.55 min；MS m/z [M+H]
+279.0。
中間體 C-M9：6-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺
步驟1：在室溫下向小瓶中裝入中間體B-T13（1.400 g，70% wt，2.666 mmol）、2,3-二氟-5-硝基吡啶[CAS號954219-68-2]（469.5 mg，2.933 mmol）、ACN（17.70 ml）和DIPEA（1.034 g，1.39 ml，7.999 mmol）。將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並經由相分離器乾燥。將溶劑在減壓下除去以給出殘餘物，將該殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至70 : 30，在45 min 內）純化，以給出3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯的第1洗脫反式異構物和第2洗脫順式異構物。
反式異構物：
1H NMR (700 MHz, DMSO-d
6) δ 9.21 (t, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.49 (dt, 2H), 2.14 (q, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 4H), 1.28 (s, 5H), 0.88 (s, 9H), 0.18 - 0.03 (m, 6H)。UPLC-MS-8：Rt = 1.61 min；MS m/z [M+H]
+508.3。
步驟2：在室溫下向小瓶中裝入3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，309.0 mg，608.7 µmol）和DCM（6 ml），並將混合物冷卻至0°C。然後逐滴添加TFA（1.388 g，937.9 µl，12.17 mmol）。2.5 h後，添加另外的TFA（500 ul），並且再2.5 h後，添加另外的TFA（300 ul）。6 h後，將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用DCM（3x）萃取。將合併的有機相通過分離相柱洗脫進行乾燥並蒸發，以給出2-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶的反式異構物。UPLC-MS-8：Rt = 0.99 min；MS m/z [M+H]
+408.2。
步驟3：在室溫下，向小瓶中裝入2-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶（步驟2，224.0 mg，85% wt，467.2 µmol）、ACN（3.5 ml）和甲醛（192.2 mg，176.3 µl，36.5% wt，2.336 mmol）。然後在室溫下添加氰基硼氫化鈉（61.81 mg，95% wt，934.4 µmol）。在室溫下1.5 h後，添加另外的甲醛（192.2 mg，176.3 µl，36.5% wt，2.336 mmol）和氰基硼氫化鈉（61.81 mg，95% wt，934.4 µmol）。在室溫下19 h後，添加另外的甲醛（192.2 mg，176.3 µl，36.5% wt，2.336 mmol）和氰基硼氫化鈉（61.81 mg，95% wt，934.4 µmol）。21 h後，將反應混合物用H
2O和EtOAc（3x）以及2-Me-THF（4x）萃取。將合併的有機相通過分離相柱洗脫進行乾燥並蒸發，以給出殘餘物，將其藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 80 : 20至0 : 100，在11 min內）純化，以給出2-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶的反式異構物。UPLC-MS-2：Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H]
+422.2。
步驟4：在室溫下將2-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-氟-5-硝基吡啶（步驟3，119.0 mg，98% wt，276.6 µmol）溶解在MeOH（5.840 ml）中，並添加鋅（180.9 mg，2.766 mmol）和NH
4Cl（148.0 mg，2.766 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。然後將反應混合物用H
2O和EtOAc（3x）以及2-Me-THF（4x）萃取。將合併的有機相通過分離相柱洗脫進行乾燥並蒸發，以給出6-(4-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺的反式異構物。UPLC-MS-2：Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H]
+392.4。
中間體 C-M10：5-胺基-2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)煙腈
向5-胺基-2-氯煙腈[CAS號13600-46-9]（50 mg，0.326 mmol）在二㗁𠮿/H
2O（v/v 10/1）（5 ml）中的混合物中添加K
3PO
4（276 mg，1.302 mmol）、三氟[1-(㗁𠮿-2-基)-1H-吡唑-4-基]硼酸鉀[CAS號1423013-22-2]（168 mg，0.651 mmol）和XPhos Pd G3（28 mg，33 µmol）。將反應混合物脫氣並在120°C下攪拌1 h。添加H
2O，並將混合物用DCM萃取。將合併的有機相在減壓下蒸發。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 94 : 6至0 : 100，在18 min內）純化，以給出5-胺基-2-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)煙腈。UPLC-MS-2：Rt = 0.54 min；MS m/z [M+H]
+270.2。
以下中間體使用與中間體C-M1至C-M10類似之方法，由可商購的或藉由本文所述之方法獲得的中間體製備。
| 中間體 | 結構 | 方法 | 表徵數據 |
| C-T1 | 6-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M1，在步驟1中使用4-溴-1H-咪唑[CAS號2302-25-2]並且在步驟2中使用Fe/HOAc/60°C | UPLC-MS-2：Rt 0.66 min；MS m/z [M+H] +287.1/289.1。 |
| C-T2 （外消旋） C-T2 （峰 1 ） C-T2 （峰 2 ） | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M5，隨後進行C-SFC（Daicel Chiralpak AD 10 µm，250 x 50 mm） 第一洗脫的鏡像異構物和 第二洗脫的鏡像異構物 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。 UPLC-MS-2：Rt 0.68 min；MS m/z [M+H] +364.2。 峰 1：C-SFC-24（流動相：CO 2/EtOH +0.05% NH 3（60 :40））：Rt = 0.56 min。 峰 2：C-SFC-24（流動相：CO 2/EtOH +0.05%NH 3（60 :40））：Rt = 1.39 min。 |
| C-T3 | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T1 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.76 (q, 1H), 3.69 (ddd, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)。 UPLC-MS-8：Rt 0.67 min；MS m/z [M+H] +378.1。 |
| C-T4 | 6-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-3-酮 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-M7 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.77 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H)。UPLC-MS-1：Rt 0.31 min；MS m/z [M+H] +276.0。 |
| C-T5 | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-T3 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.59 (td, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。UPLC-MS-1：Rt 0.75 min；MS m/z [M+H] +348.2。 |
| C-T6 | ((3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M9 | UPLC-MS-2：Rt 0.95 min；MS m/z [M+H] +390.2。 |
| C-T7 | (2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T4 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 6.98 (dd, 2H), 6.07 (s, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.54 (s, 7H), 1.32 (s, 11H)。UPLC-MS-8：Rt 0.67 min；MS m/z [M+H] +337.3。 |
| C-T8 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-M10 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (ddt, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (d, 9H)。UPLC-MS-2：Rt 0.85 min；MS m/z [M+H] +398.2。 |
| C-T9 | 5-氟-6-(4-(四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T5 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.02 - 2.96 (m, 4H)。UPLC-MS-2：Rt 0.85 min；MS m/z [M+H] +398.2。 |
| C-T10 | 5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-M11 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 4H), 3.02 - 2.96 (m, 4H)。UPLC-MS-2：Rt 0.32 min；MS m/z [M+H] +264.1。 |
| C-T11 | 5-氟-6-(4-(四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-T6 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H)。UPLC-MS-2：Rt 0.38 min；MS m/z [M+H] +265.3。 |
| C-T12 | 5-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮 | 類似於中間體C-M5，使用中間體B-T7 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.58 (dd, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H)。UPLC-MS-2：Rt 0.25 min；MS m/z [M+H] +276.1。 |
| C-T13 | 3-(4-(4-胺基-2-氰基-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1359974-18-7]與Cs 2CO 3 | HPLC-MS-2：Rt 1.53 min；MS m/z [M+H] +372.3。 |
| C-T14 （反式） | 6-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺（反式異構物） | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T9 | UPLC-MS-8：Rt 1.29 min；MS m/z [M+H] +377.3。 |
| C-T15 （外消旋） | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M2，使用中間體B-T10 | UPLC-MS-8：Rt 0.96 min；MS m/z [M+H] +399.3。 |
| C-T16 | (1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T11 | UPLC-MS-8：Rt 0.86 min；MS m/z [M+H] +384.2。 |
| C-T17 | 1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)環己-1-醇 | 類似於中間體C-M4，使用1-(1H-咪唑-4-基)環己-1-醇[CAS號123914-25-0] | UPLC-MS-2：Rt 0.17 min；MS m/z [M+H] +277.3。 |
| C-T18 （外消旋） | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T12 | UPLC-MS-8：Rt 0.89 min；MS m/z [M-H] -382.1。 |
| C-T19 | 1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)環戊-1-醇 | 類似於中間體C-M2，使用1-(1H-咪唑-4-基)環戊-1-醇[CAS號123914-22-7] | UPLC-MS-8：Rt 0.32 min；MS m/z [M+H] +263.3。 |
| C-T20 （外消旋） | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-羥基四氫噻吩1,1-二氧化物 | 類似於中間體C-M2，使用中間體B-M13 | UPLC-MS-2：Rt 0.14 min；MS m/z [M+H] +313.2。 |
| C-T21 （外消旋） | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T36 | UPLC-MS-8：Rt 0.73 min；MS m/z [M+H] +348.3。 |
| C-T22 | 6-(4-(3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M2，使用中間體B-M14 | UPLC-MS-2：Rt 0.25 min；MS m/z [M+H] +306.2。 |
| C-T23 （外消旋） | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M2，使用中間體B-M15 | UPLC-MS-2：Rt 0.87 min；MS m/z [M+H] +362.1。 |
| C-T24 | 5-胺基-2-(1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲腈 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用中間體B-M16 | UPLC-MS-2：Rt 0.54 min；MS m/z [M+H] +373.3。 |
| C-T25 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯 | 類似於中間體C-M2，使用2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯[CAS號21149-99-5] | UPLC-MS-2：Rt 0.55 min；MS m/z [M+H] +293.2。 |
| C-T26 | 4-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M2，使用4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號152241-38-8] | UPLC-MS-2：Rt 0.74 min；MS m/z [M+H] +362.3。 |
| C-T27 | 4-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)四氫-2H-哌喃-4-醇 | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T14 | UPLC-MS-2：Rt 0.20 min；MS m/z [M+H] +279.1。 |
| C-T28 | 5-胺基-3-氟-2-(1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用中間體B-T15 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.60 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt 0.45 min；MS m/z [M+H] +284.1。 |
| C-T29 | (3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M4，使用中間體B-T16 | UPLC-MS-8：Rt 0.65 min；MS m/z [M+H] +350.1。 |
| C-T30 | 5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T19 | UPLC-MS-2：Rt 0.31 min；MS m/z [M+H] +249.3。 |
| C-T31 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M17 | UPLC-MS-8：Rt 0.96 min；MS m/z [M+H] +398.3。 |
| C-T32 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T17 | UPLC-MS-2：Rt 0.71 min；MS m/z [M+H] +348.3。 |
| C-T33 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基四氫噻吩1,1-二氧化物 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T20 | UPLC-MS-2：Rt 0.27 min；MS m/z [M+H] +312.2。 |
| C-T34 | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T21 | UPLC-MS-8：Rt 0.67 min；MS m/z [M+H] +365.3。 |
| C-T35 | (1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,3-二氟環丁基)胺基甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T22 | UPLC-MS-8：Rt 0.78 min；MS m/z [M+H] +385.3。 |
| C-T36 | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3-甲基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T23 | UPLC-MS-8：Rt 0.66 min；MS m/z [M+H] +379.3。 |
| C-T37 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T24 | UPLC-MS-8：Rt 0.78 min；MS m/z [M+H]+ 385.1 |
| C-T38 | (S)-2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T25 | UPLC-MS-8：Rt 0.89 min；MS m/z [M+H]+ 399.1 |
| C-T39 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T26 | UPLC-MS-8：Rt 0.81 min；MS m/z [M+H] +385.3。 |
| C-T40 | (S)-2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M18 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.16 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.03 (td, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.29 (d, 9H)。UPLC-MS-8：Rt 0.80 min；MS m/z [M+H] +385.3。 |
| C-T41 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T28 | UPLC-MS-8：Rt 0.85 min；MS m/z [M+H] +380。 |
| C-T42 | 3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T29 | UPLC-MS-2：Rt 0.79 min；MS m/z [M+H] +380.3。 |
| C-T43 | 5-氟-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-胺 | 類似於中間體C-M1，使用4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑[CAS號1935037-79-8] | UPLC-MS-2：Rt 0.21 min；MS m/z [M+H] +263.3。 |
| C-T44 | (1R,3S,5R)-3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T30 | UPLC-MS-2：Rt 0.74 min；MS m/z [M+H] +360.3。 |
| C-T45 | 6-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T31 | UPLC-MS-2：Rt 0.82 min；MS m/z [M+H] +374.4。 |
| C-T46 | (1S,3R,4R)-3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T32 | UPLC-MS-2：Rt 0.81 min；MS m/z [M+H] +374.3。 |
| C-T47 | (1R,3S,4S)-3-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T33 | UPLC-MS-2：Rt 0.82 min；MS m/z [M+H] +374.3。 |
| C-T48 | 1-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M19 | UPLC-MS-2：Rt 0.46 min；MS m/z [M+H] +275.2。 |
| C-T49 | 4-(4-(4-胺基-2-氰基-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號877399-74-1] | UPLC-MS-2：Rt 0.95 min；MS m/z [M-Boc+H] +286.4 |
| C-T50 | (2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-側氧基四氫-1λ 6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-M20 | UPLC-MS-8：Rt 0.54/0.60 min（2個峰，歸因於非鏡像異構物混合物）；MS m/z [M+H] +431。 |
| C-T51 | 5-胺基-3-氟-2-(1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用中間體B-T34 | UPLC-MS-2：Rt 0.33 min；MS m/z [M+H] +299.2。 |
| C-T52 | 2-(4-(4-胺基-2-氰基-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用中間體B-T35 | UPLC-MS-2：Rt 0.68 min；MS m/z [M+H] +303。 |
| C-T53 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙腈 | 類似於C-M1，使用2-(1H-咪唑-4-基)乙腈[CAS號18502-05-1] | UPLC-MS-2：Rt 0.28 min；MS m/z [M+H] +218.2。 |
| C-T54 | 5-胺基-3-氟-2-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號2223009-52-5] | UPLC-MS-2：Rt 0.62 min；MS m/z [M+H] +287.2。 |
| C-T55 | 3-(4-(4-胺基-2-氰基-6-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M3/步驟2，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1092563-74-0] | UPLC-MS-2：Rt 0.94 min；MS m/z [M-Boc+H] +287.2。 |
| C-T56 | 2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T18 | UPLC-MS-2：Rt 0.77 min；MS m/z [M+H] +362.4。 |
| C-T57 | 1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯 | 類似於中間體C-M2，使用1H-咪唑-4-甲酸乙酯[CAS號23785-21-9] | HPLC-MS-3：Rt 0.47 min；MS m/z [M+H] +251.4。 |
| C-T58 | (3-((1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸苄酯 | 類似於中間體C-M1，使用中間體B-T38 | UPLC-MS-2：Rt 0.53 min；MS m/z [M+H] +398.8。 |
D 中間體 中間體 D-M1 ：N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺
步驟1：將2-氯-5-硝基煙腈[CAS號31309-08-7]（400 mg，1.114 mmol）和Fe（1.18 g，21.14 mmol）在HOAc（6 ml）中的混合物在100°C下攪拌。2.5 h後，將反應混合物經Hyflo
®過濾。將濾液用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用DCM（2x）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，以給出5-胺基-2-氯煙腈。UPLC-MS-1：Rt = 0.49 min；MS m/z [M+H]
+154.1/156.2。
步驟2：將5-胺基-2-氯煙腈（步驟1，214 mg，1.003 mmol）、2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸[CAS號349-82-6]（265 mg，1.204 mmol）、DIPEA（0.35 ml，2.007 mmol）和HATU（763 mg，2.007 mmol）在DMF（10 ml）中的溶液在室溫下攪拌。5 h後，將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（相分離器），在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 1至30 : 70）純化，以給出N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.74 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 3H), 4.90 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.09 min；MS m/z [M+H]
+356.2/358.1。
中間體 D-M2 ：N-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：在N
2下，在室溫下，將CuI（67 mg，0.352 mmol）、Pd(PPh
3)
4（271 mg，0.235 mmol）和然後Et
3N（7.1 g，70.584 mmol）添加到3,5-二氟-4-碘苯胺[CAS號1542-34-3]（3 g，11.764 mmol）在DMF（30 ml）中的溶液中。將反應混合物溫熱至75°C並然後用乙炔基三甲基矽烷（1.7 g，17.647 mmol）處理。12 h後，將混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出3,5-二氟-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺，將其不經進一步純化而使用。
步驟2：在室溫下將K
2CO
3（737 mg，5.333 mmol）添加到3,5-二氟-4-((三甲基矽基)乙炔基)苯胺（步驟1，1 g，4.444 mmol）在MeOH（10 ml）中的溶液中。攪拌12 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/己烷 20 : 80至30 : 70）純化，以給出4-乙炔基-3,5-二氟苯胺。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.15-6.18 (m, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.36 (s, 1H)。
步驟3：在室溫下，將DIPEA（0.7 ml，3.921 mmol）和T3P（831 mg，2.614 mmol）添加到4-乙炔基-3,5-二氟苯胺（步驟2，200 mg，1.307 mmol）和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]（377 mg，1.699 mmol）的溶液中。攪拌12 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出N-(4-乙炔基-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺，將其不經進一步純化。
中間體 D-M3 ：N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：將DIPEA（10.69 ml，61.2 mmol）和然後HATU（13.97 g，36.7 mmol）添加到2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號351-35-9]（5.0 g，24.49 mmol）和4-溴-3-氟苯胺[CAS號656-65-5]]（5.58 g，29.4 mmol）在DCM（50 ml）中的混合物中。攪拌過夜後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：20% EtOAc/己烷）純化，以給出N-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。HPLC-MS：Rt 2.58 min；MS m/z [M+H]
+375.9/377.9。
步驟2：將B2Pin2 [CAS號73183-34-3]（149 mg，0.585 mmol）、PdCl
2(dppf).DCM加合物（19.91 mg，0.024 mmol）和KOAc（115 mg，1.170 mmol）添加到N-(4-溴-3-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（步驟1，73 mg，0.194 mmol）在二㗁𠮿（3 ml）中的溶液中。將反應混合物在90°C下在氬氣下攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並然後用25 ml H
2O萃取。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並在真空下濃縮，以給出N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺，將其不經進一步純化而使用。HPLC-MS：Rt 2.57 min；MS m/z [M+H]
+424.2。
中間體 D-M4 ：N-(6-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
在室溫下，將DIPEA（2.03 ml，11.67 mmol）和然後T3P（在EtOAc中50%）（6.9 ml，11.67 mmol）添加到2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]和中間體C-T1（1 g，3.89 mmol）在THF（30 ml）中的溶液中。1.5 h後，將反應混合物用H
2O淬滅並用DCM（2x）萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/(9 : 1 DCM/MeOH) 100 : 0至30 : 70）純化，以給出N-(6-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-2：Rt = 1.02 min；MS m/z [M+H]
+447.1/449.2。
中間體 D-M5 ：N-(3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
將PdCl
2(dtbpf)（6.48 mg，9.95 umol）添加到中間體D-T1（20 mg，0.050 mmol）、1-(甲基磺醯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號944994-03-0]（16.24 mg，0.060 mmol）和Na
2CO
3（10.54 mg，0.099 mmol）在2 : 1二㗁𠮿/H
2O（3 ml）中的混合物中。將混合物脫氣並在40°C下攪拌。1 h後，將反應混合物用MeOH稀釋並藉由RP-HPLC純化為N-(3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。HPLC-MS：Rt 2.46 min；MS m/z [M+H]
+382.0
以下中間體使用類似於中間體D-M1至D-M5之方法，由可商購的或藉由本文所述之方法獲得的中間體製備。
| 中間體 | 結構 | 方法 | 表徵數據 |
| D-T1 | N-(4-溴-3,5-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於D-M3/步驟1，除了4-溴-3,5-二氟苯胺 [CAS號203302-95-8] | ES/MS m/z [M+H] +394.0/396.0 |
| D-T2 | N-(6-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於D-M4，除了2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4] | UPLC-MS-2：Rt 1.18 min；MS m/z [M+H] +461.2/463.2 |
| D-T3 | N-(6-(4-溴-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於D-M4，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | UPLC-MS-2：Rt 1.03 min；MS m/z [M+H] +444.3/446.3 |
| D-T4 | N-(4-溴-3-氰基-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於D-M4，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]和5-胺基-2-溴-3-氟苯甲腈 | UPLC-MS-2：Rt 1.13 min；MS m/z [M+H] +402.4/404.2 |
| D-T5 | N-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於D-M4，使用6-氯-5-氟吡啶-3-胺和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4] | UPLC-MS-2：Rt 1.18 min；MS m/z [M+H] +351.2 |
| D-T6 | N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-7-氟色滿-2-甲醯胺 | 類似於D-M1，在步驟2中使用7-氟色滿-2-甲酸[CAS號944904-25-0]和T3P以及THF | UPLC-MS-2：Rt 1.02 min；MS m/z [M-H] -330.1/332.1 |
| D-T7 | N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於D-M1，在步驟2中使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]和T3P以及EtOAc | HPLC-MS-6：Rt 1.60 min；MS m/z [M+H] +358.1/360.1 |
| D-T8 | N-(4-溴-3-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於中間體D-M3/步驟1，使用2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H)。HPLC-MS：Rt 2.49 min；MS m/z [M+H] +378.9 |
| D-T9 | N-(5,6-二氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於中間體D-M3/步驟1，使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]和5,6-二氟吡啶-3-胺[1214344-65-6]與T3P（在EtOAc中50%） | UPLC-MS-2：Rt 1.12 min；MS m/z [M-H] -333.1 |
最終化合物的製備 實例 1 ：N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺和(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺
步驟1：在室溫下將7-(三氟甲基)色滿-3-甲酸[CAS號1956332-20-9]（132.7 mg，0.539 mmol）、T3P（在EtOAc中50%）（0.481 ml，0.808 mmol）和DIPEA（0.282 ml，1.617 mmol）添加到中間體C-M1（150 mg，0.539 mmol）在THF（3 ml）中的溶液中。30 min後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液和飽和NH
4Cl水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至100 : 0）純化，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺。UPLC-MS-8：Rt = 0.74-0.81 min（多重峰）；MS m/z [M+H]
+507.3。
步驟2：將mCPBA（156.7 mg，0.908 mmol）添加到N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺（步驟1，200 mg，0.395 mmol）在DCM（5 ml）中的冰冷溶液中。使反應溫熱至室溫。18 h後，將反應混合物用DCM稀釋，並用0.5 M Na
2S
2O
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至100 : 0）純化，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺（非鏡像異構物混合物）。UPLC-MS-8：Rt = 1.13 min；MS m/z [M+H]
+539.3。
步驟3：將N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺的非鏡像異構物（非鏡像異構物混合物）（步驟2，140 mg，0.26 mmol）首先藉由C-SFC-1（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70/30）分離（以給出第3和第4洗脫的異構物），並然後（對於第1和第2洗脫的異構物的混合物）藉由C-SFC-3（（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70/30）分離，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺的單個異構物。
實例 1a ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺：第一洗脫的異構物：C-SFC-2（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 1.5 min。
實例 1b ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺：第二洗脫的異構物：C-SFC-2（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 1.6 min。
實例 1c ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺：第三洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-8：Rt = 1.11 min；MS m/z [M+H]
+539.2。C-SFC-2（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 2.3 min。
實例 1d ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-((R或S)-2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)色滿-3-甲醯胺：第4洗脫的異構物：C-SFC-2（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 3.4 min。
實例 2 ：N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和(R或S)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：在室溫下，將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（41.8 mg，0.201 mmol）、DIPEA（0.105 ml，0.602 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.179 ml，0.301 mmol）添加到中間體C-M2（80 mg，0.201 mmol）在THF（3 ml）中的溶液中。18 h後，添加另外的2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（41.8 mg，0.201 mmol）、DIPEA（0.105 ml，0.602 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.179 ml，0.301 mmol）。再1 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NH
4Cl水溶液和飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至100 : 0）純化，以給出4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（外消旋混合物）。UPLC-MS-8：Rt = 1.22 min；MS m/z [M+H]
+589.4。
步驟2：將4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯的鏡像異構物（外消旋混合物）（步驟1，110 mg，0.187 mmol）藉由C-SFC-4（（流動相：CO
2/(IPA + 0.05% NH
3) 65/35）分離。
第一洗脫的異構物：UPLC-MS-8：Rt = 1.25 min；MS m/z [M+H]
+589.1。C-SFC-5（流動相：CO
2/(IPA + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 0.96 min。
第二洗脫的異構物：C-SFC-5（流動相：CO
2/(IPA + 0.05% NH
3) 75/25）：Rt = 1.56 min。
步驟3：在室溫下，將TFA（0.065 ml，0.850 mmol）添加到4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（第二洗脫的異構物）（步驟2，50 mg，0.085 mmol）在DCM（0.4 ml）中的溶液中。2.5 h後，將反應混合物裝載到Pora Pack柱上，並將TFA藉由用MeOH洗脫除去。然後將柱用7 M NH
3/MeOH洗脫。將H
2O添加到洗脫液中並將溶液凍乾，以給出
實例 2：(R或S)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.13 (br s,1H), 9.07 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 1H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.69 min；MS m/z [M+H]
+489.2。
類似地處理4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（第一洗脫的異構物）（步驟2，47 mg，0.080 mmol），以給出
實例 2b：(R或S)-N-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.18 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.97-2.14 (m, 2H), 1.89 (m, 1H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.75 min；MS m/z [M+H]
+489.1。
實例 3 ：N-(5-氰基-6-(1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺
步驟1：在室溫下，將Ar鼓泡通過中間體B-M3（130 mg，0.315 mmol）、中間體D-M1（112 mg，0.315 mmol）和K
3PO
4（200 mg，0.944 mmol）在二㗁𠮿（5.1 ml）和H
2O（1.7 ml）中的混合物。添加XPhos-Pd-G3（40.0 mg，0.0047 mmol），將小瓶密封並將混合物在微波中在100°C下加熱。1 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，並用Si-硫醇樹脂（200 mg）處理溶液。攪拌1 h後，將混合物過濾並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至50 : 50）純化以給出4-(4-(3-氰基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.27 min；MS m/z [M-H]
-605.3。
步驟2：在室溫下，將TFA（0.145 ml，1.879 mmol）添加到4-(4-(3-氰基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，114 mg，0.188 mmol）在DCM（0.47 ml）中的溶液中。1.5 h後，將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液鹼化，攪拌15 min，並然後用DCM（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由RP-HPLC-1（流動相：H
2O/ACN 90 : 10至50 : 50）純化，以給出N-(5-氰基-6-(1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.64 (s,1H), 8.99 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H]
+507.3。
實例 4 ：N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺和(R或S)-N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：將中間體D-M3（170 mg，0.197 mmol）、中間體B-M4（54.3 mg，0.236 mmol）、Na
2CO
3（41.7 mg，0.394 mmol）和PdCl
2(dtbpf)（12.8 mg，0.020 mmol）在二㗁𠮿（1.5 ml）和H
2O（1.5 ml）中的混合物脫氣並然後在微波中在100°C下加熱。1 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由鹼性RP製備型HPLC純化，以給出N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（外消旋混合物）。HPLC-MS：Rt 2.32 min；MS m/z [M+H]
+447.0。
步驟2：將N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺的鏡像異構物（外消旋混合物）（步驟1，37 mg，0.083 mmol）藉由SFC分離，以給出單個鏡像異構物(R或S)-N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
實例 4a：第一洗脫的異構物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.45 (s,1H), 8.14 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.55-7.71 (m, 6H), 7.32 (dd, 1H), 5.10 (t, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 2H)。HPLC-MS：Rt 2.32 min；MS m/z [M+H]
+447.0。
實例 4b ：第二洗脫的異構物：HPLC-MS：Rt 2.32 min；MS m/z [M+H]
+447.0。
實例 5 ：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯基)乙醯胺
在室溫下，將DIPEA（0.052 ml，0.299 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.089 ml，0.149 mmol）添加到2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯基)乙酸[CAS號1211578-68-5]（39.1 mg，0.149 mmol）和中間體C-M3（50 mg，0.100 mmol）的懸浮液中。30 min後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O（3x）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC-2（流動相：(H
2O + 7.3 mM NH
4OH)/(ACN + 7.3 mM NH
4OH) 70 : 30至30 : 70）純化，以給出N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ
6-氫硫基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s,1H), 8.24 (s, 1H), 7.84-7.90 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 4H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.13 min；MS m/z [M+H]
+531.2。
實例 6 ：N-(3,5-二氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：在室溫下，將PdCl
2(dtbpf)（6.8 mg，0.0105 mmol）添加到中間體D-T1（140 mg，0.210 mmol）、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號877399-74-1]（119 mg，0.314 mmol）和Na
2CO
3（67 mg，0.629 mmol）在二㗁𠮿（2 ml）和H
2O（1 ml）中的混合物中。脫氣後，將混合物在60°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用H
2O稀釋，並用EtOAc（3x）萃取。將合併的有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，以給出4-(4-(2,6-二氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經純化直接用於下一步驟。HPLC-MS：Rt 2.67 min；MS m/z [M+H]
+565.1。
步驟2：在室溫下，將TFA（1 ml）添加到4-(4-(2,6-二氟-4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，118 mg，0.180 mmol）在DCM（1 ml）中的溶液中。攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH稀釋並過濾。將濾液藉由鹼性RP製備型HPLC純化，以給出N-(3,5-二氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.61 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H)。HPLC-MS：Rt 2.19 min；MS m/z [M+H]
+465.1。
實例 7 ：N-(3,5-二氟-4-(1-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（外消旋混合物）
在室溫下，將中間體D-M2（50 mg，0.140 mmol）、CuSO
4.5H
2O（70 mg，0.280 mmol）和抗壞血酸鈉（83 mg，0.419 mmol）添加到外消旋-(1R,2R)-2-疊氮基環戊-1-醇（39.4 mg，0.280 mmol）在DMSO（2 ml）和H
2O（1 ml）中的溶液中。在40°C下攪拌過夜後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由RP製備型HPLC純化，以給出N-(3,5-二氟-4-(1-((1R,2R)-2-羥基環戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.75 (s,1H), 8.41 (s, 1H), 7.68-7.79 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 5.26 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)。HPLC-MS-8：Rt 1.29 min；MS m/z [M+H]
+485.1。
實例 8 ：1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲和(R或S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲
步驟1：在室溫下，將CDI（233 mg，1.437 mmol）添加到中間體C-M1（100 mg，0.359 mmol）、2-氟-N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺[CAS號1261808-48-3]（260 mg，0.539 mmol）和DIPEA（0.188 ml，1.078 mmol）在DMSO（4 ml）中的混合物中。18 h後，將反應混合物用H
2O稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至100 : 0）純化，以給出1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲。UPLC-MS-8：Rt = 1.22 min；MS m/z [M+H]
+498.0。
步驟2：在0°C下，將mCPBA（66 mg，0.295 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液逐滴添加到1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲（步驟1，79 mg，0.134 mmol）在DCM（10 ml）中的溶液中。30 min後，將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷 0 : 100至60 : 40）純化，以給出1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲（外消旋混合物）。UPLC-MS-8：Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H]
+530.2。
步驟3：將1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲的鏡像異構物（外消旋混合物）（步驟2，60 mg，0.114 mmol）藉由C-SFC-6（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 60/40）分離，以給出(R或S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二側氧基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲。
實例 8a：第一洗脫的異構物：C-SFC-5（流動相：CO
2/(IPA + 0.05% NH
3) 60/40）：Rt = 1.27 min。
實例 8b ：第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 9.16 (s,1H), 8.43 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H]
+530.3。C-SFC-5（流動相：CO
2/(IPA + 0.05% NH
3) 60/40）：Rt = 1.76 min。
實例 9 ：N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉代)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
在Ar下，在室溫下，將硫代𠰌啉1,1-二氧化物[CAS號39093-93-1]（136 mg，1.01 mmol）添加到中間體D-M4（150 mg，0.335 mmol）、NaOtBu（97 mg，1.01 mmol）和Pd-PEPPSI-Ipent（27 mg，0.034 mmol）在DMA（3 ml）中的混合物中。用Ar沖洗後，將反應小瓶密封並溫熱至60°C。18 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由RP-HPLC-2（流動相：(H
2O + 7.3 mM NH
4OH)/ACN 95 : 5至30 : 70）純化，以給出N-(6-(4-(1,1-二側氧基硫代𠰌啉代)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.14 (br,1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.10-3.17 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H]
+502.3。
實例 10 ：N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
將中間體D-T2（50 mg，0.108 mmol）、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷[CAS號287944-16-5]（25 mg，0.119 mmol）、NaHCO3（27 mg，0.325 mmol）和(Ph
3P)
4Pd（6 mg，0.0054 mmol）在DME（2.3 ml）和H
2O（0.78 ml）中的溶液在室溫下在Ar下在100°C下攪拌過夜。18 h後，將反應混合物用EtOAc和飽和NaHCO
3水溶液稀釋。將分離的有機層用鹽水洗滌，乾燥（MgSO
4）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由RP-HPLC-21（流動相：(H
2O + 0.1% TFA)/(ACN + 0.1% TFA) 80 : 20至0 : 100）純化，以給出N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.94 (br s,1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.76-3.84 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.07 min；MS m/z [M+H]
+465.1。
實例 11 ：N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向中間體C-T2（200.0 mg，1當量，550.4 µmol）在ACN（5 ml）中的溶液中添加2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（126.0 mg，605.4 µmol）、DIPEA（213.4 mg，288 µl，1.651 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（700.5 mg，651.0 µl，1.101 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另外的T3P（在EtOAc中50%）（700.5 mg，651.0 µl，1.101 mmol）和DIPEA（213.4 mg，288 µl，1.651 mmol），並將反應混合物在室溫下繼續攪拌2 h至完全轉化。將反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將各相分離並將水層用DCM（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有產物的級分合併並蒸發，以給出3-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.09 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.40 (td, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.16 min；MS m/z [M+H]
+554.2。
步驟2：向3-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，309.0 mg，547.1 µmol）在DCM（3 ml）中的溶液中添加TFA（1.248 g，10.94 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物與DCM（3x）共蒸發，溶解在DCM（10 ml）中，用氨/MeOH中和至pH 8並濃縮。將粗產物藉由反相柱層析法（RediSep Rf 50 g GOLD C18柱）（用在H
2O（含有7.3 mM NH
4OH）中ACN（0%至100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.08 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.62 min；MS m/z [M+H]
+454.2。
實例 12 ：N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和(R或S)-N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（實例11，219.6 mg，484.3 µmol）在ACN（2 ml）中的溶液中添加乙酸（58.17 mg，968.7 µmol）、DIPEA（250.4 mg，1.937 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（616.4 mg，968.7 µmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液洗滌，將各相分離並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有產物的級分合併並蒸發，以給出N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.00 - 7.83 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.49 (ddd, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (ddd, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 1.38 (d, 9H), 1.10 (d, 9H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.80 min；MS m/z [M+H]
+496.1。
步驟2：將N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的鏡像異構物（外消旋混合物）（步驟1，233 mg，0.47 mmol）藉由C-SFC-10（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 63/37）分離，以給出(R或S)-N-(6-(4-(4-乙醯基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺：第一（實例12a）和第二（實例12b）。
實例 12a ：第一洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95+5.37 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.75 (td, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (d, 3H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H]
+496.2。C-SFC-8（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70/30）：Rt = 3.01 min。
實例 12b ：第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 6.57 (s, 1H),j 5.18 (s, 2H), 5.4+4.95 (s, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (d, 3H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H]
+496.2。C-SFC-8（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70/30）：Rt = 3.62 min。
實例 13 ：N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
步驟1：在微波小瓶中裝入中間體C-M6（127 mg，0.297 mmol）、中間體A-M4（91 mg，0.446 mmol）、K
3PO
4（158 mg，0.743 mmol）、BrettPhos Pd G3（53.9 mg，0.059 mmol）和無水二㗁𠮿（2 ml）。將反應混合物在10°C下攪拌1.5 h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，並用H
2O和鹽水洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出3-(1-(3-氟-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.05 min；MS m/z [M+H]
+551.3。
步驟2：向3-(1-(3-氟-5-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，157.5 mg，0.206 mmol）在DCM（1 ml）中的溶液中添加TFA（0.317 ml，4.12 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物與DCM（3x）共蒸發以給出粗產物，將該粗產物經由RP-HPLC-2（流動相：H
2O + 7.3 mM NH
4OH/ACN，5%至100%，在20 min內）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（外消旋混合物）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.83 (p, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.50 min；MS m/z [M+H]
+451.1。
步驟3：將N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺的外消旋混合物（步驟2，35.4 mg，0.078 mmol）藉由手性製備型HPLC使用C-HPLC-3（流動相：正庚烷/EtOH/MeOH + 0.05% DEA（84 : 8 : 8）分離，以給出第一（實例13a）和第二（實例13b）洗脫的異構物。將接收的鏡像異構物經由製備型HPLC使用RP-HPLC-2（流動相：(H
2O + 7.3 mM NH
4OH/ACN 95 : 5至0 : 100）再純化。
實例 13a ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺：第一洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.98 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56 (q, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.67 (s, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.50 min；MS m/z [M+H]
+451.1。C-HPLC-4（流動相：庚烷 + DEA : EtOH/MeOH（50 : 50）+ DEA 84/16）：Rt = 8.20 min。
實例 13b ：(R或S)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺：第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (s, 1H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.50 min；MS m/z [M+H]
+451.1。HPLC-4（流動相：庚烷 + DEA : EtOH/MeOH（50 : 50）+ DEA 84/16）：Rt = 10.99 min。
實例 14 ：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
步驟1：向中間體D-T4（80 mg，0.191 mmol）在DME（2 ml）中的溶液中添加中間體B-M8（102 mg，0.210 mmol）、1.8 M K
2CO
3水溶液（0.318 ml，0.573 mmol）和PdCl
2(dppf).DCM（7.8 mg，0.010 mmol），並將反應混合物在90°C下攪拌。在3天後添加另外的中間體B-M8（102 mg，0.210 mmol）、PdCl
2(dppf).DCM（7.8 mg，0.010 mmol）和K
2CO
3（79 mg，0.573 mmol）。在4天後添加另外的PdCl
2(dppf).DCM（31.2 mg，0.038 mmol）。將反應混合物在DCM與H
2O之間分配。將有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷0 : 100至100 : 0並且然後改變為在DCM中MeOH（0-20%））純化，以給出4-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2：Rt = 1.08 min；MS m/z [M+Na]
+583.4。
步驟2：向4-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)異㗁唑啶-2-甲酸三級丁酯（步驟1，84 mg，0.105 mmol）在DCM（1 ml）中的溶液中添加TFA（0.162 ml，2.098 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發至乾，使用注射器式過濾器過濾，並將粗產物藉由RP-HPLC-2（流動相：H
2O + 7.3 mM NH
4OH/ACN 95 : 5至0 : 100）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 5.81 (ddt, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 4.04 (s, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.81 min；MS m/z [M+H]
+461.3。
實例 15 ：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-甲基異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
向N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（實例14，33 mg，0.042 mmol）在DCM（500 µl）中的溶液中添加多聚甲醛（7.91 mg，0.250 mmol）和HOAc（4.77 µl，0.083 mmol）隨後分批添加NaBH(OAc)
3（54.7 mg，0.250 mmol）。將所得懸浮液在室溫下攪拌5 h。添加另外的多聚甲醛（7.91 mg，0.250 mmol）和NaBH(OAc)
3（54.7 mg，0.250 mmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加更多的多聚甲醛（7.91 mg，0.250 mmol）、HOAc（4.77 µl，0.083 mmol）和NaBH(OAc)
3（54.7 mg，0.250 mmol），並將反應在室溫下攪拌72 h。添加另外的多聚甲醛（7.91 mg，0.250 mmol）、HOAc（4.77 µl，0.083 mmol）和NaBH(OAc)
3（54.7 mg，0.250 mmol），並將混合物在室溫下攪拌4 h以完成反應。將反應混合物用DCM稀釋，並添加NaHCO
3飽和水溶液。將各相分離並將水相用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由RP-HPLC-2（流動相：H
2O + 7.3 mM NH
4OH/ACN 95 : 5至0 : 100）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-甲基異㗁唑啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.86 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H]
+475.4。
實例 16 ：N-(5-氟-6-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向中間體C-M4（150.0 mg，384.6 µmol）在ACN（2.5 ml）中的溶液中添加2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（120.1 mg，577.0 µmol）、DIPEA（149.1 mg，201 µl，1.154 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（489.5 mg，455.0 µl，769.3 µmol），並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加另外的2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸（120.1 mg，577.0 µmol）、DIPEA（149.1 mg，201 µl，1.154 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（489.5 mg，455.0 µl，769.3 µmol）並在室溫下繼續攪拌2.5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc（0-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出(2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.07 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, 6H), 1.34 (s, 9H)。UPLC-MS-8：Rt = 1.19 min；MS m/z [M+H]
+526.2。
步驟2：在室溫下將(2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（步驟1，171.0 mg，90% wt，292.9 µmol）和4 M HCl/二㗁𠮿（213.6 mg，1.464 ml，5.857 mmol）在DCM（1 ml）中的溶液攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾。將殘餘物溶解在H
2O中，並將水層用NaHCO
3飽和水溶液鹼化，然後用DCM（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出N-(6-(4-(2-胺基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.46 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 6H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.65 min；MS m/z [M+H]
+426.2。
步驟3：向N-(6-(4-(2-胺基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟2，50.00 mg，110.5 µmol）和Et
3N（55.90 mg，77.0 µl，5當量，552.4 µmol）在DMF（0.500 ml）中的溶液中添加1,4-二氯丁-2-醇（17.38 mg，13.5 µl，121.5 µmol），並將反應混合物使用微波輻射在100°C下攪拌1 h。添加另外的Et
3N（55.90 mg，77.0 µl，552.4 µmol）和1,4-二氯丁-2-醇（17.38 mg，13.5 µl，121.5 µmol），並將反應混合物使用微波輻射在100°C下繼續攪拌4 h。添加更多的Et
3N（55.90 mg，77.0 µl，552.4 µmol）和1,4-二氯丁-2-醇（17.38 mg，13.5 µl，121.5 µmol），並使用加熱塊在100°C下繼續攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O和鹽水洗滌。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM + 0.2% 7 N NH
3中MeOH（0-90%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，蒸發並使用製備型RP-HPLC-3（流動相：H
2O + 0.1% TFA/ACN 95 : 5至0 : 100）再純化。將含有所希望的化合物的級分合併，並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並濃縮，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.41 (s, 6H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.69 min；MS m/z [M+H]
+496.2。
實例 17 ：N-(5-氟-6-(4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：將N-(6-(4-(2-胺基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（實例16/步驟2，150.0 mg，292.0 µmol）、4-側氧基丁酸甲酯（67.81 mg，61.15 µl，584.0 µmol）和HOAc（17.53 mg，16.71 µl，292.0 µmol）在MeOH（3.0 ml）中的溶液在室溫下攪拌20 min。添加NaBH(OAc)
3（123.8 mg，584.0 µmol），並將反應混合物在室溫下攪拌72 h。將4-側氧基丁酸甲酯（67.81 mg，61.15 µl，584.0 µmol）和HOAc（17.53 mg，16.71 µl，292.0 µmol）添加到反應混合物中，隨後添加NaBH(OAc)
3（123.8 mg，584.0 µmol）。將反應混合物用DCM稀釋並小心地用H
2O淬滅並用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將各相分離並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有產物的級分合併並蒸發，以給出4-((2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基)丁酸甲酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.09 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 7H), 1.58 (p, 2H), 1.33 (s, 6H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.66 min；MS m/z [M+H]
+526.2。
步驟2：將4-((2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)胺基)丁酸甲酯（步驟1，37.80 mg，68.33 µmol）和2-羥基吡啶（13.00 mg，136.7 µmol）在甲苯（0.60 ml）中的溶液在微波輻射下在120°C下攪拌7 h。使反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液和鹽水洗滌。將有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，蒸發並使用RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% NH4OH中ACN（5%-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併，添加NaHCO
3飽和水溶液並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發並使用RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（5%-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並濃縮。將殘餘物在ACN/H
2O（1/2）中研磨，冷凍並凍乾，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.08 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.31 (d, 3H), 2.18 (dd, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.69 (s, 6H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H]
+494.1。
實例 18 ：N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
在氬氣下向密封管中裝入中間體D-M4（150.0 mg，332.1 µmol）、CuI（94.87 mg，1.5當量，498.1 µmol）和K
2CO
3（137.7 mg，3當量，996.2 µmol），隨後添加ACN（5 ml）、吡咯啶-2-酮（56.53 mg，50.5 µl，664.1 µmol）和反式-(1r,2r)-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺（141.7 mg，157 µl，498.1 µmol）。將反應混合物在90°C攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O洗滌。將各相分離並將水層用EtOAc和DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%-100%）的梯度洗脫）進行純化。將含有所希望的產物的級分合併，添加NaHCO
3飽和水溶液並將水溶液用DCM（3x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發。將殘餘物在ACN（1.5 ml）中研磨，離心並除去上清液。將剩餘的固體使用高真空乾燥，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.47(d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (p, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.87 min；MS m/z [M+H]
+452.2。
實例 19 ：N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
向2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（71.8 mg，0.345 mmol）、中間體C-M8（80 mg，0.287 mmol）和DIPEA（0.151 ml，0.862 mmol）在THF（2 ml）中的溶液中添加T
3P（在EtOAc中50%）（0.257 ml，0.431 mmol），並將所得溶液在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液（2x）洗滌。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並濃縮。將粗產物藉由RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% NH
4OH中ACN（0-70%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並凍乾，以給出N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.53 (t, J1H), 6.57 (s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.31 (d, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.06 min；MS m/z [M+H]
+469.1。
實例 20 ：N-(6-(4-(4,4-二側氧基-5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
在0°C下，向N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（實例19，90 mg，0.19 mmol）在DCM（4 ml）中的混合物中添加mCPBA（99 mg，0.58 mmol），並使所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用10 ml的Na
2S
2O
35%淬滅，在室溫下攪拌30 min，用H
2O稀釋並用DCM（3x）萃取。將合併的有機相用NaHCO
3飽和水溶液洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並濃縮，以給出N-(6-(4-(4,4-二側氧基-5,6-二氫-1,4-氧硫雜環己二烯-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.17 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.06 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.76 min；MS m/z [M+H]
+501.3。
實例 21 ：N-(6-(4-(4,4-二側氧基-1,4-氧硫雜環己烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
向填充有氬氣的實例20（72 mg，0.14 mmol）和HOAc（43 mg，41 µl，0.72 mmol）在MeOH（5 ml）和THF（3 ml）中的溶液中添加Pd/C（77 mg，10% wt，72 µmol）。將所得懸浮液在氫氣氛下在室溫下攪拌24 h。添加另外的Pd/C（77 mg，10% wt，72 µmol）並將懸浮液在氫氣氛下繼續攪拌48 h。添加更多的Pd/C（77 mg，10% wt，72 µmol）並在氫氣氛下繼續攪拌24 h。將反應混合物通過Hyflo
®墊過濾並用MeOH和DCM沖洗。將濾液濃縮並藉由RP-HPLC（用H
2O + 0.1% NH
4OH中ACN（0-60%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併和凍乾，以給出：N-(6-(4-(4,4-二側氧基-1,4-氧硫雜環己烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.42 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (dd, 1H), 4.32 (ddd, 1H), 3.96 (td, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (ddd, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H]
+503.1。
實例 22：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺
將中間體D-T2（50 mg，0.108 mmol）、Pd(PPh3)4（12.53 mg，10.84 µmol）、CuI（10.32 mg，0.054 mmol）和LiCl（9.19 mg，0.217 mmol）在密封燒瓶中在氬氣氛下混合。添加3-甲氧基-2-(三丁基甲錫烷基)吡啶（216 mg，0.542 mmol）在無水二㗁𠮿（2 ml）中的溶液，並將反應混合物在100°C下攪拌23 h。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並濃縮。將粗產物藉由RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN（10%-70%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分收集並凍乾，並藉由矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH 7 N NH
3（0-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分收集並濃縮，以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.00 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H]
+490.4。
實例 23 ：N-(5-氟-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
將中間體D-T3（30 mg，0.068 mmol）、1-甲基哌𠯤-2-酮（12.21 mg，0.081 mmol）、NaOtBu（19.47 mg，0.203 mmol）和tBuXPhos Pd G3（5.37 mg，6.75 µmol）在密封小瓶中在氬氣氛下混合。添加無水DMA（0.5 ml）並將反應混合物在100°C下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並濃縮。將粗材料藉由RP-HPLC（用在H
2O + 0.1% HCOOH中ACN的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分收集，用NaHCO
3鹼化並用EtOAc（2x）萃取。將有機相乾燥（Na
2SO
4），濃縮並藉由矽膠柱層析法（用在環己烷中EtOAc/EtOH（3/1：0-100%）的梯度洗脫）再純化。將含有所希望的產物的級分合併和濃縮，以給出N-(5-氟-6-(4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.45 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.03 (s, 3H)。UPLC-MS-2：Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H]
+478.5。
實例 24：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺
步驟1：向微波小瓶中裝入中間體D-T5（40 mg，0.114 mmol）、tBuXPhos Pd G3（18.12 mg，0.023 mmol）、K
3PO
4（72.6 mg，0.342 mmol），並添加中間體B-M12（30 mg，0.116 mmol）在無水二㗁𠮿（1 ml）中的溶液。將反應混合物用氬氣脫氣，並在100°C下在惰性氣氛下攪拌過夜。添加另外的tBuXPhos Pd G3（18.12 mg，0.023 mmol）和K
3PO
4（72.6 mg，0.342 mmol），並在100°C下繼續攪拌1 h。將反應混合物用H
2O和DCM稀釋。將各相分離並將水層用DCM（2x）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發，以給出3-(1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2：Rt = 1.20 min；MS m/z [M+H]
+568.5。
步驟2：將3-(1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，124.6 mg，0.068 mmol）溶解在DCM中並添加TFA（0.264 ml，3.42 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物蒸發，並將產物經由RP-HPLC（用在H
2O + 7.3 mM NH
4OH中ACN（1%-100%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.20 min；MS m/z [M+H]
+468.3。
實例 25 ：N-(6-(4-(3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺、N-(6-(4-((1r,3r)-3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和N-(6-(4-((1s,3s)-3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向中間體C-T6（121 mg，317 µmol）在ACN（2.0 ml）中的溶液中添加2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0] （99.1 mg，1.5當量，476 µmol）、DIPEA（123 mg，166 µl，3當量，952 µmol）和T3P（在EtOAc中50%）（404 mg，375 µl，2當量，635 µmol），並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加另外的DIPEA（123 mg，166 µl，952 µmol）和T3P（在EtOAc中50%）（404 mg，375 µl，635 µmol），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO
3飽和水溶液洗滌。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗材料溶解在THF（2 ml）中，並添加NaOH 1 M水溶液（0.04 g，1 ml，1 mmol）。將澄清的橙色溶液在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物用EtOAc和NH
4Cl飽和水溶液稀釋。將各相分離，並將水層用EtOAc（2x）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物使用矽膠柱層析法（用在DCM中MeOH（0-20%）的梯度洗脫）純化。將含有所希望的產物的級分合併並蒸發，以給出((3-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸三級丁酯以及異構物的混合物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.07 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.26 (dt, 1H), 8.20 (q, 1H), 7.50 (dt, 1H), 6.85 (q, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.39 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.37 (d, 9H)。UPLC-MS-2：Rt = 1.04-1.05 min；MS m/z [M+H]
+568.2。
步驟2：向((3-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-3-羥基環丁基)甲基)胺基甲酸三級丁酯（步驟1，156.9 mg，276.5 µmol）在DCM（1.50 ml）中的溶液中添加TFA（630.4 mg，426.0 µl，5.529 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物與DCM（3x）共蒸發，溶解在DCM（10 ml）中，用氨/MeOH中和至pH 8並濃縮。將粗產物經由反相RP-HPLC-3：（流動相：H
2O + 0.1% NH
4OH/ACN 05 : 95至0 : 100）純化。將含有所希望的產物的級分合併，冷凍並凍乾，以給出N-(6-(4-(3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（外消旋混合物）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.12 (Bs, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (dt, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.73 (s, 0H), 6.57 (s, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.03 (q, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)。)。UPLC-MS-8：Rt = 0.53 min；MS m/z [M+H]
+468.1。
步驟3：N-(6-(4-((1r,3r)-3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和N-(6-(4-((1s,3s)-3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
將N-(6-(4-(3-(胺基甲基)-1-羥基環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的混合物（步驟2，99.30 mg，212 µmol）藉由手性C-SFC-13（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 50/50）分離，以給出第一（實例25a）和第二（實例25b）洗脫的異構物。
實例 25a ：第一洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.46 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.62 (d, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 4H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.51 min；MS m/z [M+H]
+468.4。C-SFC-5 CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 50/50)：Rt = 1.05 min。
實例 25b ：第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.37 (s, 0H), 5.17 (s, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.63 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (dt, 2H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.51 min；MS m/z [M+H]
+468.4。C-SFC-5（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 50/50)：Rt = 2.90 min。
實例 26 ：N-(5-氟-6-(4-(2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和N-(5-氟-6-(4-((1S,(2R或2S))-2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：在室溫下，將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（121.6 mg，0.584 mmol）、T3P（在EtOAc中50%）（0.474 ml，0.797 mmol）和DIPEA（0.278 ml，1.593 mmol）添加到中間體C-T14（200 mg，0.531 mmol）在THF（6.8 ml）中的溶液中。2.5 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液和飽和NH
4Cl水溶液洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM : MeOH 9 : 1/DCM 0 : 100至45 : 55）純化，以給出N-(6-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-8：Rt = 1.64 min；MS m/z [M+H]
+567.4。
步驟2：將N-(6-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環戊基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟1，196 mg，345.9 µmol）和HCl（1.25 M/MeOH）（30.3 mg，0.664 ml，830.1 µmol）在MeOH（3.3 ml）中的溶液在40°C下攪拌7 h。將NaHCO
3飽和水溶液添加到反應混合物中，用EtOAc（2x）萃取並用鹽水洗滌。將合併的有機層使用相分離器乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM : MeOH 9 : 1/DCM 0 : 100至90 : 10）純化，以給出N-(5-氟-6-(4-(2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.11 (q, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 1H)。UPLC-MS-8：Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H]
+453.0。
步驟3：將N-(5-氟-6-(4-(2-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的鏡像異構物（根據NMR為反式）（步驟2，140 mg）藉由C-SFC-28（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 65/35）分離。
實例 26a：第一洗脫的異構物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H)。UPLC-MS-8： Rt = 0.87 min；MS m/z [M+H]
+453.3。C-SFC-15（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）: Rt = 2.96 min。
實例 26b：第二洗脫的異構物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.43 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.87 min；MS m/z [M+H]
+453.3。C-SFC-15（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 75/25）: Rt = 4.05 min。
實例 27 ：(S)-3-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基脲
步驟1：在室溫下向2-氟-N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺[CAS號1261808-48-3]（226 mg，40% wt，0.468 mmol）和CDI（253 mg，1.561 mmol）在DMSO（5 ml）中的溶液中添加中間體C-T40（150 mg，0.390 mmol）。在5天後，將反應混合物用H
2O稀釋並用TBME萃取。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：EtOAc/環己烷15 : 85至100 : 0）純化，以給出(S)-4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基脲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8: Rt = 1.23 min；MS m/z [M+H]
+604.2。
步驟2：將(S)-4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(3-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基脲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，102 mg，169 µmol）和HCl（4 M/二氧六環）（61.6 mg，0.422 ml，1.69 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液在室溫下攪拌5 h。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在H
2O中並將水層用飽和NaHCO
3水溶液鹼化然後用DCM（2×）萃取。使用相分離器將合併的有機層乾燥並蒸發。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/MeOH 95 : 5至70 : 30）純化，以給出(S)-3-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基脲。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ ppm 1.40 (br s, 1 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 4.51 (br t, 1 H) 7.50 (br t, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.88 (br s, 1 H) 8.18 (br d, 1 H) 8.47 (br s, 1 H) 9.03 (br s, 1 H) 9.23 (br s, 1 H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H]
+504.0。
實例 28 ：N-(4-(1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
向2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]（184 mg，0.829 mmol）在THF（1.5 ml）中的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺[CAS號26189-59-3]（0.219 ml，1.658 mmol），並且將反應混合物在室溫下在氬氣下攪拌30 min。然後將混合物添加至中間體C-T24（190 mg，0.332 mmol）和DIPEA（0.174 ml，0.995 mmol）在THF（1.5 ml）中的懸浮液中並在室溫下在氬氣下繼續攪拌45 min。將反應用H
2O淬滅並用EtOAc（2×）萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，使用SPE相分離器柱乾燥並蒸發。將粗產物藉由RP-HPLC-2（流動相：ACN/(H
2O + 0.1% NH
4OH) 5/95至100/0）純化，以給出N-(4-(1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 3H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.08 min；MS m/z [M+H]
+577.3。
實例 29 ：N-(6-(4-(2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向中間體C-T25（120 mg，411 µmol）在THF（1.5 ml）中的溶液中添加2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（94.0 mg，452 µmol）、T3P（196 mg，182 µl，616 µmol）和DIPEA（159 mg，215 µl，1.23 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌84 h。將反應混合物用20 ml DCM稀釋並且然後用10 ml飽和NaHCO
3和NH
4Cl水溶液洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：環己烷/EtOAc 100 : 0至0 : 100，在7 min內，然後100% EtOAc，10 min）純化，以給出2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。UPLC-MS-2: Rt = 1.12 min；MS m/z [M+H]
+483.3。
步驟2：向2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯（步驟1，180 mg，373 µmol）在THF（1 ml）和H
2O（0.2 ml）中的溶液中添加LiOH.H
2O（78.3 mg，1.87 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用H
2O稀釋並藉由滴加4 M HCl水溶液小心地中和以將混合物調節至pH 5-6。將粗反應混合物用DCM/MeOH（v/v 9 : 1）混合物萃取兩次。將合併的有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮以給出粗2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2: Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H]
+455.3。
步驟3：向2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酸（步驟2，115 mg，253 µmol）在THF（1 ml）中的溶液中添加肼（1 M/THF）（24.3 mg，759 µl，759 µmol）、T3P（242 mg，225 µl，759 µmol）和DIPEA（164 mg，220 µl，1.27 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。添加另外的肼（24.3 mg，759 µl，1莫耳，759 µmol）、DIEA（164 mg，220 µl，1.27 mmol）和T3P（242 mg，225 µl，759 µmol）並在室溫下繼續再攪拌60 h。將最後的試劑添加重複一次並在室溫下再攪拌18 h以完成反應。將反應混合物用10 ml DCM稀釋並且然後用5 ml H
2O洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/MeOH 100 : 0至90 : 10，在12 min內，然後等度90 : 10，10 min）純化，以給出N-(5-氟-6-(4-(1-肼基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-2: Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H]
+469.3。
步驟4：向N-(5-氟-6-(4-(1-肼基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟3，15 mg，32 µmol）在原甲酸三甲酯（0.34 g，0.35 ml，3.2 mmol）中的溶液中添加p-TsOH（0.91 mg，4.8 µmol）。將反應混合物在110°C下攪拌6 h。將粗混合物藉由RP-HPLC-2（流動相：ACN/(H
2O + 0.1% NH
4OH) 5/95至100/0）直接純化。將純級分合併並將揮發物在減壓下除去，隨後冷凍乾燥過夜以給出N-(6-(4-(2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.89 min；MS m/z [M+H]
+479.3。
實例 30 ：N-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
向N-(4-(1-((1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（實例28，170 mg，0.295 mmol）在MeOH（2.5 ml）和DCM（2.5 ml）中的溶液中添加Pd-C（10%）（31.4 mg，0.295 mmol）。將反應混合物在50°C下加熱18 h。將反應混合物通過Celite
®過濾並用MeOH漂洗。將溶劑在減壓下除去並將粗製混合物藉由RP-HPLC-2（流動相：ACN/(H
2O + 0.1% NH
4OH) 5/95至100/0）純化。將純級分合併並將揮發物在減壓下除去，隨後冷凍乾燥過夜以給出N-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.24 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 3H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H]
+487.2。
實例 31 ：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
向N-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（實例30，70 mg，0.130 mmol）在DMF （1 ml）中的溶液中添加K
2CO
3（35.8 mg，0.259 mmol）和MeI（0.016 ml，0.259 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。將反應混合物用EtOAc稀釋並且然後用3 ml H
2O洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並在真空下濃縮。將殘餘物藉由正相層析法（洗脫液：DCM/MeOH 100 : 0至95 : 5，在15 min內，然後等度95 : 5，5 min）並且然後RP-HPLC-4（流動相：(H
2O + 0.1% TFA)/(ACN + 0.1% TFA) 73/27至53/47）純化。將純級分合併並將揮發物在減壓下除去，隨後冷凍乾燥過夜以給出N-(3-氰基-5-氟-4-(1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H]
+501.4。
實例 32 ：N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：將中間體C-T41（320.0 mg，90% wt，1當量，759.0 µmol）溶解在6 ml THF中，並且將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（189.6 mg，1.2當量，910.8 µmol）、DIPEA（588.6 mg，793 µl，6.0當量，4.554 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（1.207 g，1.123 ml，2.5當量，1.897 mmol）添加至混合物中，將其在室溫下攪拌過夜。然後將T3P（在EtOAc中50%）（241.5 mg，224.6 µl，0.5當量，379.5 µmol）添加至混合物中並繼續再攪拌5天。之後將反應混合物用飽和NaHCO
3水溶液淬滅並用EtOAc（2X）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（環己烷/EtOAc），隨後藉由RP-HPLC用在H
2O + 0.2% HCOOH中的ACN（5%-100%）梯度洗脫進行純化，以給出2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。UPLC-MS-8: Rt = 1.25 min；MS m/z [M+H]
+= 570.3。
步驟2：將mCPBA（289.1 mg，70% wt，3.5當量，1.173 mmol）在5 ml DCM中的溶液緩慢添加至2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（步驟1，200.9 mg，95% wt，1當量，335.1 µmol）在10 ml DCM中的冷卻（至-78°C）溶液中。將反應混合物在-78°C下攪拌30 min，然後加溫至24°C並攪拌3 h。之後，藉由添加Na
2S
2O
3•5H
2O（水溶液）和飽和NaHCO
3水溶液將反應混合物淬滅，然後用EtOAc（2×）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，過濾，乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（環己烷/EtOAc）純化以給出2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 1,1-二氧化物。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.12 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.73 (d, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (d, 9H)。UPLC-MS-8: Rt = 1.04 min；MS m/z [M+H]
+= 602。
步驟3：將2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 1,1-二氧化物（步驟2，150.2 mg，99% wt，1當量，247.2 μmol）溶解在5 ml DCM中並置於氬氣下，然後用TFA（704.6 mg，476.1 μl，25當量，6.179 mmol）處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後添加DCM，隨後添加飽和NaHCO
3水溶液。將混合物用DCM（2×）萃取。將合併的有機層過濾，乾燥並在真空中濃縮以給出呈外消旋混合物的N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-8: Rt = 0.60 min；MS m/z [M+H]
+= 502。
步驟4：將N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的鏡像異構物（外消旋混合物）（步驟3，124 mg，0.247 mmol）藉由C-SFC-22（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3)（65 : 35））分離。(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
實例 32a：(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，第一洗脫的異構物：C-SFC-14（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 65 : 35）: Rt = 2.29 min。
實例 32b：(R或S)-N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，第二洗脫的異構物：
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.16 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.59 min；MS m/z [M+H]
+= 502。C-SFC-14（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 65 : 35）: Rt = 3.12 min。
實例 33 ：N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺、(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺和(R)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
；
；
步驟1：在Ar下，將甲醇鈉（在MeOH中25%）（863.4 mg，914 µl，1.11當量，3.996 mmol）用MeOH（5 ml）稀釋。在攪拌下添加2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（880.0 mg，95% Wt，1當量，3.600 mmol）在MeOH（5 ml）中的溶液以給出棕色溶液，將其在室溫下攪拌16 h。然後添加0.5 ml飽和NH
4Cl溶液和DCM。藉由添加1 N HCl使水層達到pH為6並用DCM（3×）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出4,4-二氟-2-(亞胺基(甲氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟2：在Ar下，將2,3-二氟-5-硝基吡啶（1000 mg，1當量，6.247 mmol）在EtOH（5 ml）中的溶液添加至肼水合物（1.201 g，1.167 ml，50% Wt，3當量，18.74 mmol）在EtOH（15 ml）中的溶液中，立即變成棕色溶液。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物用DCM稀釋，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出棕色固體，向其中添加3 ml IPA。將該混合物超音波處理直至已形成細小的黑棕色沈澱物，將其過濾並用極少量IPA洗滌。將沈澱物在高真空下乾燥以給出3-氟-2-肼基-5-硝基吡啶。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 9.60 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 4.81 (s, 2H)。UPLC-MS-2: [M+H]
+= 173.2 , Rt = 0.25 min。
步驟3：向4,4-二氟-2-(亞胺基(甲氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1）（1.001 g，95% Wt，1當量，3.600 mmol）在MeOH（30 ml）中的溶液中添加Et
3N（1.093 g，1.51 ml，3當量，10.80 mmol），並且然後添加3-氟-2-肼基-5-硝基吡啶（步驟2）（657.2 mg，99% Wt，1.05當量，3.780 mmol）。將所得混合物攪拌4天。在Rt = 0.55 min時，LCMS示出存在可能的中間體（4,4-二氟-2-((2-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)肼基)(亞胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯）。將混合物濃縮至乾燥，然後溶解在吡啶（11.4 g，11.6 ml，40當量，144.0 mmol）中，並且添加原甲酸三甲酯（7.641 g，7.88 ml，20當量，72.00 mmol）。將該混合物加熱至120°C並攪拌3 h，然後在80°C下再攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮以得到油狀殘餘物，將其溶解在DCM中。將DCM溶液用H
2O（3×）和鹽水洗滌。將有機相乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物藉由快速柱矽膠層析法（環己烷/EtOAc）純化，以給出4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2: [M+Na]
+= 437, Rt = 0.92 min。
步驟4：向4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟3，230.0 mg，1當量，555.1 µmol）在MeOH（25 ml）和H
2O（5 ml）中的溶液中添加鋅粉末（181.5 mg，5當量，2.775 mmol）和氯化銨（148.5 mg，5當量，2.775 mmol）。將混合物在室溫下超音波處理5 min，然後在室溫下攪拌3 h。之後，將反應混合物用MeOH稀釋並過濾。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解在95 : 5 DCM/MeOH中並用鹽水洗滌。將有機層通過相分離器SPE柱過濾並在真空中濃縮以給出2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。UPLC-MS-2: [M-H]
-= 383.4, Rt = 0.75 min。
步驟5：將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸（123.5 mg，95% Wt，1.2當量，563.5 µmol）和2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟4，190.0 mg，95% Wt，1當量，469.6 µmol）溶解在THF（20 ml）中。添加DIPEA（182.1 mg，245 µl，3當量，1.409 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（448.3 mg，419.3 µl，1.5當量，704.4 µmol）以給出棕色溶液，將其在室溫下攪拌4天。藉由添加H
2O將反應淬滅，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO
3、H
2O（3×）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠[環己烷/(TBME/EtOH（3 : 1）]上純化以得到4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-2: [M+H]
+= 575.4, Rt = 1.14 min。
步驟6：將4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟5，92.00 mg，95% Wt，1當量，152.1 µmol）溶解在DCM（2 ml）中。添加TFA（1.480 g，1 ml，85.32當量，12.98 mmol），並且將混合物在室溫下攪拌2 h。然後將反應混合物濃縮，在真空中乾燥。將殘餘物溶解在DCM中，並且將溶液用飽和NaHCO
3溶液洗滌。將有機層經相分離器SPE柱過濾並在真空中濃縮以給出N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（外消旋混合物）。
將N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的鏡像異構物（外消旋混合物）（72 mg，0.15 mmol）藉由C-SFC-36（流動相：CO
2/MeOH + 0.05% NH
3（70 : 30））分離。
實例 33a：(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，第一洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 2.66 (ddt, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-2: [M+H]
+= 475.2, Rt = 0.69 min。C-SFC-15（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70 : 30）: Rt = 1.89 min。（99.5% ee）。
單一化合物晶體X射線分析證實在手性中心處的S-組態，即實例33a = (S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
實例 33b：(R)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.18 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (q, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-2: [M+H]
+= 475.2, Rt = 0.70 min。C-SFC-15（流動相：CO
2/(MeOH + 0.05% NH
3) 70 : 30）: Rt = 2.80 min。
可替代地，(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（實例33a）由手性起始材料，中間體C-T40製備，如下所述：
步驟1：將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（2.111 g，95% wt，1.10當量，9.633 mmol）和(S)-2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（中間體C-T40，3.400 g，99% wt，1當量，8.757 mmol）溶解在100 ml THF中。將溶液在冰浴中冷卻，並且添加DIPEA（3.396 g，4.58 ml，3當量，26.27 mmol），隨後緩慢添加T3P（在EtOAc中50%）（8.359 g，7.820 ml，1.5當量，13.14 mmol）。移除冷卻浴，並且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。之後，將反應混合物用EtOAc（400 ml）稀釋，並且在攪拌下添加H
2O（50 ml）。分離各相，並且將有機相用10%檸檬酸（2×）、H
2O、飽和NaHCO
3和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出泡沫。將該材料溶解在TBME（15 ml）中，並且將該溶液滴加至庚烷（200 ml）中，同時用超音波處理。將在該程序過程中形成的沈澱物濾出，用庚烷洗滌，並且在HV下乾燥以給出(S)-4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.32 (d, 3H), 1.44 - 1.14 (m, 9H)。UPLC-MS-8: Rt = 1.19 min；MS m/z [M+H]
+= 575.3。
步驟2：將(S)-4,4-二氟-2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，4.890 g，95% wt，1當量，8.086 mmol）溶解在20 ml DCM中，並且在攪拌下添加TFA（8.880 g，6.0 ml，9.631當量，77.88 mmol）並將溶液在室溫下攪拌3 h，之後添加更多TFA（4.440 g，3.0 ml，4.816當量，38.94 mmol）並在室溫下繼續再攪拌1 h。然後將反應混合物在真空中濃縮，添加甲苯，隨後在真空中濃縮，然後添加EtOAc/甲苯3 : 1，隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc（400 ml）中並在攪拌下添加飽和NaHCO
3溶液（100 ml）。分離各相並將有機相用飽和NaHCO
3溶液和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4），經相分離器SPE柱過濾並在真空中濃縮，並且在40°C下將所獲得的固體溶解在EtOAc（20 ml）中並用超音波處理直至開始發生沈澱。此時，添加1 : 2 TBME/庚烷（150 ml）並繼續進行超音波處理。將沈澱物濾出並用庚烷（2×）洗滌，然後在HV下在35°C下乾燥18 h以給出(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 3.33 (d, 2H), 3.16 (q, 1H), 2.66 (ddt, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H]
+= 475.1。
實例 34 ：N-(5-氟-6-(4-(2-(三氟甲基)氧雜環丁烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：將2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（62 mg，1.3當量，0.30 mmol）和中間體C-T48（70 mg，90% wt，1當量，0.23 mmol）溶解在1 ml THF中，添加DIPEA（89 mg，0.12 ml，3當量，0.69 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.22 g，0.21 ml，1.5當量，0.34 mmol）並將溶液在室溫下攪16 h。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用水（3×）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出N-(5-氟-6-(4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-2: Rt = 0.96 min（非常寬的峰）; MS m/z [M+H]
+= 465.3並且[M+H
3O]
+= 483.3。
步驟2：將KOtBu（56 mg，2.4當量，0.50 mmol）溶解在1 ml DMSO中，添加三甲基碘化亞碸（110 mg，2.4當量，500 µmol）並將反應混合物在室溫下攪拌30 min。滴加N-(5-氟-6-(4-(2,2,2-三氟乙醯基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟1，95 mg，1當量，0.20 mmol）在1 m1 DMSO中的溶液並攪拌16 h。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出粗產物，將其在矽膠（己烷/TBME/EtOH）上純化以給出N-(5-氟-6-(4-(2-(三氟甲基)氧雜環丁烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 11.13 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.04 (ddd, 1H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.08 min；MS m/z [M+H]
+= 493.3。
實例 35 ：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-氧代四氫-1H-1λ
6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺（異構物的混合物）
步驟1：向中間體C-T50（495.0 mg，1.150 mmol）在10.00 ml THF中的溶液中添加DIPEA（668.8 mg，901 μl，4.5當量，5.175 mmol）、2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]（332.1 mg，1.3當量，1.495 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（2.195 g，2.042 ml，3.0當量，3.450 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌45 min。之後將H
2O和EtOAc添加至反應混合物中並分離各相。將水相用EtOAc（2×）萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠（環己烷/EtOAc）上純化，以給出(2-(1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧代四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.06 (s, 1H), 9.26 - 9.08 (m, 1H), 8.63 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.25 (m, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.06 (m, 7H), 5.28 - 4.72 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 1.08/1.12 min（由於非鏡像異構物混合物，2個峰）; MS m/z [M+H]
+= 634。
步驟2：將(2-(1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧代四氫-1λ
6-噻吩-1-亞基)胺基甲酸苄酯（步驟1，800.0 mg，1當量，1.261 mmol）溶解在15.00 ml MeOH中並添加Pd/C（134.2 mg，10% wt，0.1當量，126.1 μmol），並且將混合物置於氫氣（氣球）下並攪拌過夜。將該氣球替換為新鮮填充氫氣的氣球並繼續再攪拌24 h。然後將反應混合物用MeOH/DCM（1 : 1）稀釋並經Celite
®墊過濾。將該墊用MeOH/DCM洗滌若干次。將濾液濃縮至較低體積並形成沈澱物。在靜置一段時間後，將沈澱物濾出以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-氧代四氫-1H-1λ
6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺（非鏡像異構物混合物）。將濾液在矽膠（DCM/MeOH）上純化以給出另外的產物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.04 (s, 1H), 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.45 (dt, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.27 - 2.96 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.35 (dd, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H]
+= 501.2。
步驟3：將2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-氧代四氫-1H-1λ
6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺的非鏡像異構物（非鏡像異構物混合物）（步驟2，251 mg，0.476 mmol）首先藉由C-SFC-40（流動相：CO
2/IPA + 0.05% NH
3（50 : 50））分離（以給出第一和第三洗脫的異構物）並且然後（對於第二和第四洗脫的異構物的混合物）藉由C-SFC-41（流動相：CO
2/MeOH + 0.05% NH
3（60 : 40））分離，以給出呈固體的標題化合物。
實例 35a：第一洗脫的異構物：C-HPLC-7（流動相：(庚烷 + Et
2NH)/((1 : 1 EtOH/MeOH) + Et
2NH) 65 : 35）: Rt = 5.43 min。
實例 35b：第二洗脫的異構物：C-HPLC-7（流動相：(庚烷 + Et
2NH)/((1 : 1 EtOH/MeOH) + Et
2NH) 65 : 35）: Rt = 6.12 min。
實例 35c：第三洗脫的異構物：C-HPLC-7（流動相：(庚烷 + Et
2NH)/((1 : 1 EtOH/MeOH) + Et
2NH) 65 : 35）: Rt = 7.48 min。
實例 35d：第四洗脫的異構物：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.95 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.16 (s,1H), 3.95 (s, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.83 min；MS m/z [M+H]
+501.2。C-HPLC-7（流動相：(庚烷 + Et
2NH)/((1 : 1 EtOH/MeOH) + Et
2NH) 65 : 35）: Rt = 14.64 min。
實例 36/37 ：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺和N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
步驟1：2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]（180 mg，0.877 mmol）和中間體C-T52（190 mg，0.628 mmol）溶解在5 ml THF中，添加DIPEA（0.329 ml，1.885 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.561 ml，0.943 mmol）並將溶液在室溫下攪拌1 h。之後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用H
2O（3×）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮以給出2-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯。UPLC-MS-2: Rt = 1.03 min；MS m/z [M+H]
+= 490.2。
步驟2：將2-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸甲酯（步驟1，330 mg，0.634 mmol）溶解在10 ml肼溶液（在EtOH中1 M）中並在80°C下攪拌4天，並且然後在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠[DCM/MeOH(+ 2%在MeOH中的7 N NH
3)]上純化，以給出N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-肼基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。UPLC-MS-2: Rt = 0.80 min；MS m/z [M+H]
+= 490.5。
步驟3：將N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-肼基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（步驟2，25 mg，0.046 mmol）溶解在0.5 ml EtOH中。添加乙基乙醯亞胺鹽酸鹽（16 mg，0.129 mmol）和NaOH（5 mg，0.125 mmol）並將反應混合物在80°C下攪拌4天。之後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC-2（洗脫液A：H2O + 7.3 mM NH
4OH，B：ACN + 7.3 mM NH
4OH，梯度：20%至50% B，在22.5 min內，保持2.5 min）並凍乾相關級分進行純化，以給出：
實例 36：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 13.53 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 6H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H]
+= 513.2。
和
實例 37：N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.03 (s, 6H)。MS-2: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H]
+= 514.3。
實例 38 ：N-(6-(4-((1H-四唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺
步驟1：將2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]（243 mg，1.093 mmol）和中間體C-T53（254 mg，0.994 mmol）溶解在8 ml THF中，添加DIPEA（0.521 ml，2.98 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（0.888 ml，1.491 mmol）。將該混合物在室溫下攪拌30 min。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用H
2O（3×）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物在超音波浴中用EtOAc/石油醚（1 : 9）研磨。將沈澱物過濾並用石油醚洗滌，然後乾燥以給出N-(6-(4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。UPLC-MS-2: Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H]
+= 422.3。
步驟2：將N-(6-(4-(氰基甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（步驟1，100 mg，0.237 mmol）、NaN
3（30.9 mg，0.475 mmol）和ZnBr
2（53.4 mg，0.237 mmol）懸浮在3 ml 2 : 1 THF/水中並在80°C下攪拌20 h。之後將反應混合物用EtOAc（3×）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物懸浮在5 : 1 DCM/IPA中並且然後用5%檸檬酸水溶液處理。將有機相經填充有Na
2SO
4的相分離器過濾並在真空中濃縮以給出粗產物，將其藉由RP-HPLC 3（洗脫液A：H
2O + 0.1% HCOOH，B：ACN + 0.1% HCOOH 98 : 2至0 : 100）純化，以給出N-(6-(4-((1H-四唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.85/0.86 min；MS m/z [M+H]
+= 465.2。
實例 39 ：2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-((3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺
步驟1：將T3P（在EtOAc中50%）（3.42 ml，5.40 mmol）和DIPEA（1.25 ml，7.20 mmol）添加至2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]（0.80 g，3.60 mmol）和中間體C-T57（0.90 g，3.60 mmol）在DMF（15 ml）中的溶液中。在室溫下攪拌12 h後，將反應混合物用冰H
2O稀釋並攪拌10 min。將所得沈澱物過濾，用H
2O洗滌並在真空下乾燥，以給出1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯。HPLC-MS-3: Rt = 1.66 min；MS m/z [M+H]
+= 455.1。
步驟2：在-78°C下將DIBAL-H（在PhCH
3中25%）（0.56 ml，0.99 mmol）滴加至1-(3-氟-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（步驟1，0.15 g，0.33 mmol）在THF（10 ml）中的溶液中。1 h後，將反應混合物用飽和NH
4Cl水溶液和EtOAc稀釋。將分離的有機層用鹽水（2×）洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺。HPLC-MS-3: Rt = 0.40 min；MS m/z [M+H]
+= 411.1。
步驟3：將HOAc（0.216 g，0.36 mmol）滴加至2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-甲醯基-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺（步驟2，0.15 g，0.36 mmol）和哌𠯤-2-酮（0.548 g，0.54 mmol）在DCM/MeOH（10 ml）中的溶液中。在室溫下攪拌30 min後，添加NaBH(OAc)
3（0.152 g，0.72 mmol）並將混合物再攪拌12 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物在EtOAc與H
2O之間分配。將有機層用鹽水（2×）洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由RP-HPLC-5（洗脫液A：H
2O + 0.1% HCOOH，B：ACN）純化，以給出2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-((3-側氧基哌𠯤-1-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺。
1H NMR (300 MHz, CD
3OD) δ 8.45 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.72-2.84 (m, 2H)。HPLC-MS-1: Rt = 1.32 min；MS m/z [M+H]
+495.0。
實例 40 ：(2R,4R)-2-氰基-4-(4-(3-氰基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
步驟1：將PdCl
2(dppf)（309 mg，0.422 mmol）添加至中間體D-M1（1.5 g，4.22 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑[CAS號269410-08-4]（1.23 g，6.33 mmol）和K
2CO
3（1.75 g，12.65 mmol）在5 : 1二氧六環/H
2O（12 ml）中的溶液中並將混合物在N
2氣氛下在100°C下攪拌。6 h後，將反應混合物倒入H
2O中並用DCM（4×）萃取。將合併的有機層用鹽水（2×）洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮。將殘餘物在4 : 1 EtOAc/石油醚中研磨並過濾。將濾餅在真空下乾燥以給出N-(5-氰基-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺。HPLC-MS-4: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H]
+= 388.0。
步驟2：將Cs
2CO
3（421 mg，1.29 mmol）添加至N-(5-氰基-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺（步驟1，250 mg，0.645 mmol）和(2R,4S)-2-氰基-4-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（284 mg，0.775 mmol）在ACN（10 ml）中的溶液中並將混合物加熱至80°C。16 h後，將反應混合物濃縮。將殘餘物用H
2O稀釋並用EtOAc（3×）萃取。將合併的有機層用鹽水（2×）洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮，並且將殘餘物首先藉由RP-HPLC（鹼性條件）並且然後藉由製備型TLC（1 : 2石油醚/EtOAc）純化，以給出(2R,4R)-2-氰基-4-(4-(3-氰基-5-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.79 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.68 m(m, 1H), 4.17-3.93 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 1.56 (m, 9H)。HPLC-MS-4: Rt = 1.01 min；MS m/z [M+H]
+= 582.2。
注意：使用以下程序獲得(2R,4S)-2-氰基-4-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。
在室溫下將Et
3N（0.85 ml，6.12 mmol）和TsCl（700 mg，3.67 mmol）添加至(2R,4S)-2-氰基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1613482-42-0]（650 mg，3.06 mmol）和DMAP（37 mg，0.306 mmol）在DCM（10 ml）中的溶液中。2 h後，將反應混合物倒入H
2O中並用DCM（3×）萃取。將合併的有機層用鹽水（2×）洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在減壓下濃縮以給出(2R,4S)-2-氰基-4-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。HPLC-MS-4: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H]
+= 367.1。
實例 41 ：N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-氧代-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
將NH
4OAc（37.8 mg，491 umol）和(二乙醯氧基碘)苯（94.9 mg，294.6 umol）添加至實例109（46 mg，98.19 umol）在1 : 1二氧六環/MeOH（3 ml）中的溶液中。在攪拌10 min後，將混合物用Si-硫醇樹脂（500 mg）處理並且然後在0°C下攪拌30 min，隨後在室溫下攪拌1 h。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由RP-HPLC-3（流動相：H
2O + 0.2% HCOOH/ACN 95 : 5至0 : 100）純化，以給出N-(5-氟-6-(4-(3-甲基-1-氧代-1,2-噻𠯤烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的非鏡像異構物。
實例 41a：第一洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.09 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H]
+500.2。
實例 41b：第二洗脫的異構物：
1H NMR (600 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.08 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-2.08 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H]
+500.2。
實例 42 ：N-(5-氟-6-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：向中間體C-T7（350.0 mg，1.009 mmol）在ACN（6.00 ml）中的溶液中添加2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（315.1 mg，1.514 mmol）、DIPEA（391.4 mg，527 µL，3.028 mmol）和T3P（在EtOAc中50%）（1.285 g，1.194 ml，2.019 mmol）並將反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加另外的DIPEA（391.4 mg，527 µL，3.028 mmol）、T3P（在EtOAc中50%）（1.285 g，1.194 ml，2.019 mmol）和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸（315.1 mg，1.514 mmol）並將混合物在室溫下繼續攪拌2.5 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO
3水溶液洗滌，分離各相並將水層用EtOAc（2×）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，使用相分離器乾燥並蒸發。將粗產物藉由矽膠柱層析法用在環己烷中的EtOAc（0-100%）梯度洗脫進行純化。將含有所希望產物的級分合併並蒸發以給出(2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
3) δ 11.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。UPLC-MS-8: Rt = 1.11 min；MS m/z [M+H]
+527.3。
步驟2：將(2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯（步驟1，486 mg，0.775 mmol）和HCl（4 M/二氧六環）（565.4 mg，3.877 ml，4.000莫耳，20當量，15.51 mmol）在DCM（3 ml）中的溶液在室溫下攪拌2 h。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解在H
2O中並將水層用飽和NaHCO
3水溶液鹼化並用DCM（2×）萃取。將合併的有機層使用相分離器乾燥並蒸發以給出N-(6-(3-(2-胺基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d
3) δ 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.59 min；MS m/z [M+H]
+427.1。
步驟3：將N-(6-(3-(2-胺基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟2，100 mg，0.213 mmol）、Et
3N（149 ul，1.067 mmol）和4-氯丁酸甲酯（28.6 ul，0.235 mmol）在DMF（1.5 ml）中的溶液在100°C下在微波輻射下攪拌。在1 h後和5 h後，添加另外的Et
3N（149 ul，1.067 mmol）和4-氯丁酸甲酯（28.6 ul，0.235 mmol）。在100°C（加熱塊）下攪拌過夜後，將反應混合物用EtOAc稀釋並用H
2O和鹽水洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並且將殘餘物首先藉由RP-HPLC-3（流動相：H
2O + 0.1% TFA/ACN 95 : 5至0 : 100）並且然後藉由RP-HPLC-3（流動相：H
2O + 0.1% NH
4OH/ACN 95 : 5至0 : 100）純化。將含有產物的級分合併，用飽和NaHCO
3水溶液稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮以給出4-((2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基)丁酸甲酯。UPLC-MS-8: Rt = 0.66 min；MS m/z [M+H]
+527.3。
步驟4：將4-((2-(1-(3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)胺基)丁酸甲酯（步驟3，52 mg，97.78 umol）和2-羥基吡啶（18.6 mg，195.6 umol）在甲苯中的溶液在120°C下攪拌72 h。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋並用飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由RP-HPLC-3（流動相：H
2O + 0.1% TFA/ACN 95 : 5至0 : 100）純化。將含有產物的級分合併，用飽和NaHCO
3水溶液稀釋並用DCM（3×）萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並在減壓下濃縮以給出N-(5-氟-6-(3-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.17 (br s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.69 (s, 6H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H]
+495.1。
使用類似於實例1-42之方法由中間體製備以下實例，該等中間體係可商購的或藉由本文所述之方法獲得。
| 實例 | 結構 | 方法、中間體和手性分離條件 | 表徵數據 |
| 43 | N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例10，由中間體D-T3並且使用PdCl 2(dppf).DCM/K 3PO 4/6 : 1二氧六環/H 2O | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] +448.3。 |
| 44 - 外消旋 44a -第一洗脫的異構物 44b -第二洗脫的異構物 | 2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T3和2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號922516-24-3]使用第一C-SFC-6（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 50%-70%） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 2.69 (dt, 1H), 1.24 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H] +488.0。C-SFC-5（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 50/50）: Rt = 2.37 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 50/50）: Rt = 4.47 min。 |
| 45 | 2-(3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 實例44的副產物，由中間體C-T3和2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號922516-24-3]（含有一些2-(3-氯-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸）使用第一C-SFC-6（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 50%-70%）並且然後C-SFC-6（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 40%-44%） | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 1.24 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.71 min；MS m/z [M+H] +488.0。C-SFC-5（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 50/50）: Rt = 0.99 min。 |
| 46 - 外消旋 46a -第一洗脫的異構物 46b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T3和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] 使用C-SFC-11（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 60 : 40） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.53 (dt, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.74 (ddd, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 1.24 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.58 min；MS m/z [M+H] +465.1。C-SFC-5（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 55/45）: Rt = 1.31 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 55/45）: Rt = 1.81 min。 |
| 47 （外消旋） 47a -第一洗脫的異構物 47b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-M5和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4] 使用C-SFC-12（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 60 : 40） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.72 min；MS m/z [M+H] +468.1。C-SFC-5（流動相：CO 2/(IPA + 0.05% NH 3) 65/35）: Rt = 2.79 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/(IPA + 0.05% NH 3) 65/35）: Rt = 4.48 min。 |
| 48 （外消旋） | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(5-側氧基𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T4和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] +482.1。 |
| 49 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例13，由中間體A-M5和中間體C-M7 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.60 (td, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.75 (dt, 1H), 2.23 (td, 1H), 2.07 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +482.1。 |
| 50 | N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T5和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.62 min；MS m/z [M+H] +438.2 |
| 24 （外消旋） 51a -第一洗脫的異構物 51b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T2和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]使用C-HPLC-2（流動相：n-庚烷/DCM : EtOH + 0.05% NH 365 : 30 : 5） | 第一洗脫的異構物 C-HPLC-1（流動相：n-庚烷/DCM : EtOH + 0.05% NH 3（65 : 30 : 5））: Rt = 31.08 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.68 (s, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.74 min；MS m/z [M+H] +468.1。C-HPLC-1（流動相：n-庚烷/DCM : EtOH + 0.05% NH 3（65 : 30 : 5））: Rt = 37.32 min。 |
| 52 - 外消旋 52a -第一洗脫的異構物 52b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T3和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]使用C-SFC-11（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 350 : 50） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (d, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.31 (d, 3H), 1.25 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.58 min；MS m/z [M+H] +468.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（50: 50））: Rt = 1.51 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 2.71 min。 |
| 11 - 外消旋 53a -第一洗脫的異構物 53b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-T2和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]使用C-SFC-13（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 350 : 50） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.59 min；MS m/z [M+H] +454.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.71 min。 第二洗脫的異構物 UPLC-MS-2: Rt = 0.59 min；MS m/z [M+H] +454.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.71 min。 |
| 54 - 外消旋 54a -第一洗脫的異構物 54b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，由中間體C-M5和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]使用C-SFC-10（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 355 : 45） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (dd, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.60 min；MS m/z [M+H] +454.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 1.53 min。 第二洗脫的異構物 UPLC-MS-2: Rt = 0.59 min；MS m/z [M+H] +454.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.43 min。 |
| 55 - 外消旋 55a -第一洗脫的異構物 55b- 第二洗脫的異構物 55c -第三洗脫的異構物 55d -第四洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 | 類似於實例1，使用中間體C-M1和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸[CAS號1005566-34-6] 使用C-SFC-9（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 378 : 22） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] +515.3。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（78 : 22））: Rt = 1.73 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] +515.3。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（78 : 22））: Rt = 2.05 min。 第三洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] +515.3。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（78 : 22））: Rt = 2.73 min。 第四洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (q, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.65 (s, 3H))。UPLC-MS-2: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] +515.3。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（78 : 22））: Rt = 5.01 min。 |
| 56 - 外消旋 56a -第一洗脫的異構物 56b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T8和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]，使用C-HPLC-6（流動相：庚烷 + DEA/EtOH + 0.05% NH 350 : 50） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +488.1。C-HPLC-5（流動相：庚烷 + DEA/EtOH + DEA 50 : 50）: Rt = 6.35 min。 第二洗脫的異構物 C-HPLC-5（流動相：庚烷 + DEA/EtOH + DEA 50 : 50）: Rt = 9.00 min。 |
| 57 - 外消旋 57a -第一洗脫的異構物 57b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例1，使用中間體C-T9和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]，使用C-SFC-6（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.56 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.36 (dd, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.75 min；MS m/z [M+H] +487.1。C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.22 min。 |
| 58 | N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T10和2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 [CAS號1823464-54-5] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H] +454.2。 |
| 59 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T11和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.20 min；MS m/z [M+H] +469.2。 |
| 60 | N-(6-(4-(3,3-二甲基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例9，使用中間體D-M4和2,2-二甲基哌𠯤 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.90 (dd, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.10 (s, 6H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.65 min；MS m/z [M+H] +481.2。 |
| 61 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例9，使用中間體D-T2和𠰌啉 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 4H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.00 min；MS m/z [M+H] +468.4。 |
| 62 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例9，使用中間體D-T2和1-甲基哌𠯤 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (t, 4H), 2.42 (t, 4H), 2.21 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H] +481.5。 |
| 63 - 外消旋 63a -第一洗脫的異構物 63b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例1/步驟2-3，在0°C下使用實例59和mCPBA、DCM。C-SFC-6（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（50 : 50） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 1.37 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (q, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] +501.1。C-SFC-14（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 2.45 min。 |
| 64 | N-(5-氟-6-(4-(4-甲基-2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T3和4-甲基哌𠯤-2-酮 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.28 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.56 min；MS m/z [M+H] +478.3。 |
| 65 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T2和3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯，隨後使用TFA、DCM在室溫下進行Boc-去保護30 min。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (t, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] +481.5。 |
| 66 - 外消旋 66a -第一洗脫的異構物 66b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例1/步驟1和3，使用中間體C-T12和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]。C-SFC-16（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（63 : 37） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] +466.1。C-SFC-15（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 1.81 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.47 min。 |
| 67 | N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T3和吡咯啶-2-酮 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.72 (t, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.25 (p, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.81 min；MS m/z [M+H] +449.4。 |
| 68 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T2和4-羥基吡咯啶-2-酮 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.43 (td, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.27 (dd, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] +482.3。 |
| 69 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例9，使用中間體D-T2和吡咯啶 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.25 (td, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 4H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.74 min；MS m/z [M+H] +470.5。 |
| 70 | N-(5-氟-6-(4-𠰌啉代-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例9，使用中間體D-M4和𠰌啉 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.06 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] +454.2。 |
| 71 | N-(6-(4-(5,6-二氫-1,4-二㗁𠯤-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用2-(5,6-二氫-1,4-二㗁𠯤-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷[CAS號1046811-97-5] | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.06 min；MS m/z [M+H] +467.2。 |
| 72 - 外消旋 72a -第一洗脫的異構物 72b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,4-二氧六環-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例21，使用實例71，隨後C-SFC-19（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 80/20） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.95 min；MS m/z [M+H] +469.2。C-SFC-15（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 80/20）: Rt = 3.72 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 80/20）: Rt = 4.10 min。 |
| 73 - 外消旋 73a -第一洗脫的異構物 73b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號194943-83-4]和中間體C-T18使用C-SFC-21（流動相：CO 2/(EtOH + 0.05% NH 3) 55/45） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H] +488.1。C-SFC-5（流動相：CO 2/(EtOH + 0.05% NH 3) 70/30）: Rt = 2.45 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/(EtOH + 0.05% NH 3) 70/30）: Rt = 3.71 min。 |
| 74 | N-(5-氰基-6-(1-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺 | 類似於實例15，使用實例3和NaCNBH 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 5.01 - 4.87 (m, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.87 min；MS m/z [M+H] +521.2。 |
| 75 - 外消旋 75a -第一洗脫的異構物 75b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例2，使用中間體C-T8和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。在步驟1（Boc保護的外消旋物）後，C-SFC-18（流動相：CO 2/iPrOH + 0.05% NH 3（48 : 52），隨後是Boc去保護，給出第一洗脫的異構物和第二洗脫的異構物 | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.75 min；MS m/z [M+H] +485.1。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.66 min；MS m/z [M+H] +485.1。 |
| 76 - 外消旋 76a -第一洗脫的異構物 76b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例2，使用中間體C-T15。在步驟1（Boc保護的中間體的外消旋物）後，C-SFC-6（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（85 : 15） 隨後是Boc去保護，給出第一洗脫的異構物和第二洗脫的異構物 | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.74 min；MS m/z [M+H] +489.2。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] +489.2。 |
| 77 （非鏡像異構物的混合物） | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺 | 類似於實例1，使用中間體C-M1和中間體A-M3，沒有手性分離（非鏡像異構物的混合物）。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 5.15 (dd, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 4H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.83 min；MS m/z [M+H] +540.3。 |
| 78 - 外消旋 78a -第一洗脫的異構物 78b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例1，使用中間體C-M1和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。 C-SFC-6（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（57 : 43） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 55/45）: Rt = 1.56 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H] +498.2。C-SFC-14（流動相：CO 2/(MeOH + 0.05% NH 3) 55/45）: Rt = 2.26 min。 |
| 79 | N-(6-(4-(4,4-二氟哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T8和2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 [CAS號1823464-54-5] | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 2.06 - 1.66 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +488.3。 |
| 80 | N-(6-(4-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T16 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H] +474.1。 |
| 81 （非鏡像異構物的混合物） | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-M1和中間體A-M3（非鏡像異構物的混合物）。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.19 min；MS m/z [M+H] +508.1 |
| 82 - 外消旋 82a -第一洗脫的異構物 82b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例2，使用中間體C-T15和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]。在步驟1（Boc保護的中間體的外消旋物）後，C-SFC-20（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25）。隨後是Boc去保護，第一洗脫的異構物和第二洗脫的異構物 | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H] +503.1。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.95 min；MS m/z [M+H] +503.1。 |
| 83 | N-(5-氟-6-(4-(1-羥基環己基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T17和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H] +464.4。 |
| 84 | N-(5-氟-6-(4-(1-羥基環戊基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T19和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸 [CAS號345637-71-0]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 6H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] +453.1。 |
| 85 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基哌啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T2和哌啶-2-酮[CAS號675-20-7]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.78 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.02 min；MS m/z [M+H] +480.4。 |
| 86 | N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（反式異構物） | 類似於實例26的步驟1和2，使用中間體C-M9 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.56 min；MS m/z [M+H] +468.3。 |
| 87 - 外消旋 87a -第一洗脫的異構物 87b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(3-(5,5-二氟哌啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例2，使用中間體C-T15和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。在步驟1（Boc保護的中間體的外消旋物）後，C-SFC-20（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（80 : 20）； 隨後是Boc去保護，第一洗脫的異構物和第二洗脫的異構物 | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +486.2。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +486.2。 |
| 88 - 外消旋 88a -第一洗脫的異構物 88b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-羥基-1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T20和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]，隨後是C-SFC-22（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-23（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 1.57 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.51 - 8.46 (m, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H] +517.1。C-SFC-23（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 2.16 min。 |
| 89 | 1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲 | 類似於實例27，使用中間體C-T2（峰1） | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.06-8.19 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39-3.47 (m, 2H), 2.84 (br s 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.70 min；MS m/z [M+H] +483.2。 |
| 90 | 1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基脲（單一鏡像異構物） | 類似於實例27，使用中間體C-T2（峰2） | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.83 (br s, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.66 min；MS m/z [M+H] +483.1。 |
| 91 | N-(6-(4-(3,9-二氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-7-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T22和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 - 3.73 (m, 6H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H] +510.2。 |
| 92 - 外消旋 92a -第一洗脫的異構物 92b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T23（外消旋）和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] 使用C-SFC-25（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35至60 : 40梯度） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.33 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.49 min；MS m/z [M+H] +449.5。C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 3.35 min。 |
| 93 | 2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T2（峰1）和2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號1006446-52-1]。 | （ Ent-1 ） 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.71 (s, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.78 min；MS m/z [M+H] +474.0。 |
| 94 | 2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺（單一鏡像異構物） | 類似於實例11，使用中間體C-T2（峰2）和2-(4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號1006446-52-1]。 | （ Ent-2 ） 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (s, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.68 min；MS m/z [M+H] +474.1。 |
| 95 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例3，使用中間體D-T2和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯[CAS號286961-14-6]。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (dt, 2H), 7.41 (t, 1H), 6.51 - 6.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.88 - 3.64 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.61 (qd, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] +464.3。 |
| 96 | N-(5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T26和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 3H), 2.29 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.51 min；MS m/z [M+H] +449.4。 |
| 97 | N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T27和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.60 (d, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.69 min；MS m/z [M+H] +466.1。 |
| 98 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(㗁唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例28，使用中間體C-T28。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.00 min；MS m/z [M+H] +488.2。 |
| 99 | N-(6-(4-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T29和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.88 (s, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.73 min；MS m/z [M+H] +454.3。 |
| 100 | N-(5-氰基-6-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例28，使用中間體C-M10和2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號349-10-0]。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.95 (dtd, 1H), 3.67 (ddd, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (tt, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.06 min; MS m/z [M-H] -470.2。 |
| 101 | N-(3-氰基-4-(1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例6，使用中間體B-M3和D-T4。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.68 min；MS m/z [M+H] +509.2。 |
| 102 | N-(3-氰基-4-(1-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例15，使用實例101和NaCNBH 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H] +523.3。 |
| 103 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例21，使用實例95而不使用HOAc。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.74 (dt, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (dd, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.75 min; MS m/z [M-H] -466.3。 |
| 104 - 外消旋 104a -第一洗脫的異構物 104b -第二洗脫的異構物 | 2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例1，使用2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號922516-24-3]，使用C-SFC-22（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 1.76 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.23 (dddd, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.91 min；MS m/z [M+H] +521.2。C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 2.41 min。 |
| 105 - 外消旋 105a -第一洗脫的異構物 105b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例1，使用2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]，使用C-SFC-29（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.43 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.14 (dd, 2H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] += 501.2。C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.98 min。 |
| 106 - 外消旋 106a - 第一洗脫的異構物 106b - 第二洗脫的異構物，藉由x射線證實 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例1，使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]，使用C-SFC-30（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35）） KKM222 = 第一洗脫的異構物和GUE677 = 第二洗脫的異構物 | （R-鏡像異構物）第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.46 min。 （S-鏡像異構物）第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.23 (tq, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.65 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.97 min；MS m/z [M+H] += 515.2。C-SFC-14（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.07 min。 |
| 107 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基-1-氧代四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 在 實例 106的合成中作為另外的產物獲得 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.46 (ddd, 1H), 2.67 (dt, 2H), 2.33 (tt, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.43 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H] += 499.2。 |
| 108 - 外消旋 108a -第一洗脫的異構物 108b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T30和2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]，係隨後C-SFC-17（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.88 (td, 1H), 3.73 (td, 1H), 2.31 (d, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] += 439。C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.43 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.93 min。 |
| 109 | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]和中間體C-M1 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.98 (td, 2H), 2.42 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.91 (ddd, 1H), 1.71 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.23 min；MS m/z [M+H] += 483.2。 |
| 110 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-甲基四氫噻吩-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]和中間體C-M1 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.74 (dt, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.98 (td, 2H), 2.39 (td, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 (ddd, 1H), 1.71 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.25 min；MS m/z [M+H] += 483.2。 |
| 111 - 外消旋 111a -第一洗脫的異構物 111b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T31，使用C-SFC-31（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（83 : 17至80 : 20）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.26 (dq, 1H), 3.19 (d, 2H), 2.78 (ddd, 1H), 2.31 (d, 3H), 2.25 (ddd, 1H), 1.45 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.69 min；MS m/z [M+H] += 488。C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（80 : 20））: Rt = 1.94 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（80 : 20））: Rt = 2.31 min。 |
| 112 | 2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(6-(4-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用2-(5-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號922516-24-3]和中間體B-M17，使用C-SFC-31（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（80 : 20至77 : 23）） | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.19 (d, 3H), 2.78 (ddd, 1H), 2.25 (ddd, 1H), 1.45 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.78 min, MS m/z [M+H]+ = 508.0/510.0。C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（80 : 20））: Rt = 3.03 min。 C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（80 : 20））: Rt = 2.43 min。 |
| 113 - 外消旋 113a -第一洗脫的異構物 113b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T18，使用C-SFC-26（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50）） | 第一洗脫的異構物 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.66 (q, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (q, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (d, 3H)。UPLC-MS-2 : Rt = 0.61 min；MS m/z [M+H] += 474.3。C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 1.77 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（70 : 30））: Rt = 2.65 min。 |
| 114 - 外消旋 114a -第一洗脫的異構物 114b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T32，使用C-SFC-32（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（55 : 45）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 1.70 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.62 min；MS m/z [M+H] += 438.4。C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.98 min |
| 115 - 外消旋 115a -第一洗脫的異構物 115b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]和中間體C-T32，使用C-SFC-33（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40至45 : 55）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 0.84 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.03 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.97 (dt, 1H), 2.79 (dt, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H] += 452.4。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.13 min。 |
| 116 | N-(6-(4-(1-乙醯基-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例12，使用實例150 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.76 - 6.48 (m, 1H), 5.43 - 5.10 (m, 2H), 3.61 (d, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.00 - 1.58 (m, 9H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] += 494.3。 |
| 117 - 外消旋 117a -第一洗脫的異構物 117b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(3-(2-甲基-1,1-二氧代四氫噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T33和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]，隨後是C-SFC-34（流動相：CO 2/MeOH + 0.1% NH 4OH（50 : 50）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.16 (dt, 1H), 1.73 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.98 min；MS m/z [M+H] += 516.2。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25））: Rt = 1.61 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25））: Rt = 2.02 min。 |
| 118 - 外消旋 118a -第一洗脫的異構物 118b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(3-(𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T34，使用C-SFC-35（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（60 : 40）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.71 (dt, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.46 (td, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.49 min；MS m/z [M+H] += 455.2。C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.12 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.80 min。 |
| 119 | N-(6-(3-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T35 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.18 (td, 2H), 2.78 (td, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.68 min；MS m/z [M+H] += 475.2。 |
| 120 - 外消旋 120a -第一洗脫的異構物 120b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(3-(3-甲基𠰌啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T36，使用C-SFC-33（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (d, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.92 (ddd, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.53 min；MS m/z [M+H] += 469.3。C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25））: Rt = 1.39 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（75 : 25））: Rt = 2.71 min。 |
| 121 - 外消旋 121a -第一洗脫的異構物 121b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(3-(3,3-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T37，使用C-SFC-36（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（63 : 37）） | 第一洗脫的異構物 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.40 (dd, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.72 min；MS m/z [M+H] += 475。C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（63 : 37））: Rt = 1.37 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-15（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（63 : 37））: Rt = 2.30 min。 |
| 122 | (S)-N-(6-(3-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T38 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (s, 0H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.32 (s, 4H), 1.56 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.83 min；MS m/z [M+H] += 489.1。 |
| 123 | (S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T40和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1]。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.313 (dd, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.51 (q, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.17 (t, 1H), 2.66 (ddt, 1H), 2.55 (td, 1H)。 UPLC-MS-8: Rt = 0.68 min；MS m/z [M+H] += 472.1。 |
| 124 | (S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T40和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.51 (q, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.17 (td, 1H), 2.66 (ddt, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.99 min；MS m/z [M+H] += 472.1。 |
| 125 - 外消旋 125a -第一洗脫的異構物 125b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例32，使用中間體C-T42，使用C-SFC-11（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 1.50 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.69 (q, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (ddd, 1H), 3.39 (td, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 4H), 2.76 (s, 1H), 2.31 (d, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.62 min, MS m/z [M+H] += 502。C-SFC-5（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 2.58 min。 |
| 126 | N-(5-氟-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T43和2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.46 (q, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90 (ddd, 2H), 3.43 (td, 2H), 2.78 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.86 (ddq, 2H), 1.62 (dtd, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] += 453.3。 |
| 127 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T43和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.27 (dt, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.43 (tt, 2H), 2.78 (tt, 1H), 1.86 (ddt, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.01 min；MS m/z [M+H] += 467.3。 |
| 128 - 外消旋 128a -第一洗脫的異構物 128b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例32，使用中間體C-T42和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]，使用C-SFC-37（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（65 : 35）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.76 (s, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.81 min；MS m/z [M+H] += 516。C-SFC-7（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.14 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.74 min。 |
| 129 - 外消旋 129a -第一洗脫的異構物 129b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1,1-二氧代硫代𠰌啉-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例32，使用中間體C-T41和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4]，使用C-SFC-38（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（48 : 52）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-14（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 1.40 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.28 (t, J = 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.07 (d, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.76 min；MS m/z [M+H] += 516。C-SFC-14（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（50 : 50））: Rt = 2.73 min。 |
| 130 | N-(6-(4-((1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T44 | 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.90 (t, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (dd, 1H), 1.83 (td, 1H), 1.39 (dq, 1H), 0.67 (d, 1H), 0.32 (d, 1H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.58 min；MS m/z [M+H] += 450.2。 |
| 131 - 外消旋 131a -第一洗脫的異構物 131b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(5-氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T45，使用C-SFC-39（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（45 : 55）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.57 (d, 1H), 0.53 (t, 2H), 0.48 (s, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.62 min；MS m/z [M+H] += 464。C-SFC-7（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.29 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/IPA + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.66 min。 |
| 132 | N-(6-(4-((1S,3R,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T46 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 5.18 (q, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.31 (t, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.15 (s, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.62 min；MS m/z [M+H] += 464.3。 |
| 133 | N-(6-(4-((1R,3S,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T47 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.46 (d, 2H), 1.15 (d, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H] += 464.3。 |
| 134 | N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T27和2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.74 (td, 2H), 3.63 (dt, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (ddd, 2H), 1.61 (d, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.79 min；MS m/z [M+H] += 468.9。 |
| 135 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(全氟乙基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-M3和中間體A-M1 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 4.52 (tt, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 4H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.18 min；MS m/z [M+H] += 523.2。 |
| 136 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體A-M2和中間體C-T49並且在步驟2中使用4 N HCl/二氧六環 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.31 (tt, 1H), 3.04 (dt, 2H), 2.59 (td, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.97 (ddd, 2H), 1.81 (qd, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.92 min；MS m/z [M+H] += 546.3。 |
| 137 | N-(5-氟-6-(3-(1-亞胺基-1-氧代四氫-1H-1λ 6-噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例35/步驟1-2，使用2-(5-甲基-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 9.25 - 9.04 (m, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.32 (dt, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.06 (m, 6H)。UPLC-MS-9: Rt = 3.21 min；MS m/z [M+H] += 487。 |
| 138 - 外消旋 138a -第一洗脫的異構物 138b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例12，使用實例114外消旋混合物，使用C-SFC-13（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35）） | 第一洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.65 - 7.37 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.36 - 5.12 (m, 2H), 5.13 - 4.94 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 3H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.92 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] += 480.4。C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 1.66 min。 第二洗脫的異構物 C-SFC-5（流動相：CO 2/MeOH + 0.05% NH 3（65 : 35））: Rt = 2.68 min。 |
| 139 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T51和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.91 (q, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] += 486.2。 |
| 140 | N-(4-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例36/37，在步驟3中使用甲亞胺乙酯 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 13.99 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.98 (s, 6H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.88 min；MS m/z [M+H] += 499.3。 |
| 141 | N-(4-(1-(2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例36/37，在步驟3中在110°C下使用乙基原甲酸三甲酯鹽酸鹽和在甲苯中的0.1當量PPTS | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.07 (s, 6H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.89 min；MS m/z [M+H] += 500.2。 |
| 142 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例28，使用中間體C-M3和2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號349-10-0]。 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.93 - 7.74 (m, 3H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.47 (td, 2H), 1.99 (td, 4H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.02 min；MS m/z [M+H] += 489.2。 |
| 143 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例28，使用中間體C-T54和2-羥基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸[CAS號349-10-0]。 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.06 (dt, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.41 (tt, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (ddd, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.02 min；MS m/z [M+H] += 489.2。 |
| 144 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體A-M2和中間體C-T55 | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.24 (tt, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.86 (dt, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.91 (qd, 1H), 1.71 (dt, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H] += 546.2。 |
| 145 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例3，使用中間體D-T2和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯[CAS號885693-20-9]並且在步驟1中使用BrettPhosPd-G3並且在步驟2中使用4 N HCl/二氧六環 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H)。HPLC-MS-5: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] += 464.2。 |
| 146 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例21，使用實例145和EtOH而不使用HOAc | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 2H)。HPLC-MS-7: Rt = 1.32 min；MS m/z [M+H] += 466.0。 |
| 147 - 外消旋 147a -第一洗脫的異構物 147b -第二洗脫的異構物 | N-(6-(4-(1-乙醯基哌啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例12，使用實例146和Ac 2O/吡啶，使用C-HPLC-8（流動相：己烷/(1 : 1 EtOH/MeOH + 0.1% HCOOH)） | 第一洗脫的異構物 C-HPLC-9: （流動相：己烷/(80 : 20 EtOH/MeOH + 0.1% HCOOH) 70 : 30）Rt = 5.89 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (m, 1H), 8.33 (dt, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 4.36-4.60 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82-4.15 (m, 1H), 3.24 (m, 0.5H), 2.98 (m, 0.5H), 2.83 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 4H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)。HPLC-MS-5: Rt = 0.77 min；MS m/z [M+H] += 508.1。C-HPLC-9: （流動相：己烷/(80 : 20 EtOH/MeOH + 0.1% HCOOH) 70 : 30）Rt = 6.64 min。 |
| 148 - 外消旋 148a -第一洗脫的異構物 148b -第二洗脫的異構物 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例10和實例21，使用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯[CAS號865245-32-5]和BrettPhosPd-G3，隨後用4N HCl/二氧六環和C-HPLC進行N-Boc去保護 | 第一洗脫的異構物 C-HPLC-9: （流動相：己烷/(50 : 50 IPA/MeOH + 0.1% Et 2NH) 85 : 15）Rt = 9.42 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H)。HPLC-MS-5: Rt = 0.72 min；MS m/z [M+H] += 466.1。C-HPLC-9: （流動相：己烷/(50 : 50 IPA/MeOH + 0.1% Et 2NH) 85 : 15）Rt = 10.32 min。 |
| 149 | N-(6-(4-(1-乙醯基哌啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例12/步驟1，使用實例148（外消旋物）和Ac 2O/吡啶 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (m, 1H), 8.28-8.38 (m, 2H), 7.57-7.72 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 5.88 (m, 0.5H), 5.22 (m, 0.5H), 4.48 (m, 0.5H), 3.92 (d, 2H), 3.81 (m, 0.5H), 3.24 (m, 0.5H), 2.71 (m, 0.5H), 2.38 (m, 1H), 2.21/2.22 (s, 3H), 1.76-2.07 (m, 2H), 1.41-1.75 (m, 4H)。HPLC-MS-5: Rt = 0.82 min；MS m/z [M+H] += 508.1。 |
| 150 - 外消旋 150a -第一洗脫的異構物 150b -第二洗脫的異構物 | N-(5-氟-6-(4-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T56，使用C-SFC-31（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（60 : 40）） | 第一洗脫的異構物 C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 0.84 min。 第二洗脫的異構物 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.67 min；MS m/z [M+H] += 452.4。C-SFC-7（流動相：CO 2/EtOH + 0.05% NH 3（60 : 40））: Rt = 2.99 min。 |
| 151 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉代甲基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例39，在步驟3中使用𠰌啉 | 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.45 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7-61-7.72 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.50-2.62 (m, 4H)。HPLC-MS-1: Rt = 1.02 min；MS m/z [M+H] += 482.2。 |
| 152 | N-(3-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-M3/步驟1和1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 [CAS號1003846-21-6]，使用PdCl 2(dppf)和K 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.73 (m, 6H), 7.32 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 2H)。HPLC-MS: Rt 2.53 min；MS m/z [M+H] +448.0。 |
| 153 | 4-(4-(2-氰基-6-氟-4-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 | 類似於實例5，使用中間體C-T49和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4] | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.86-3.09 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。 HPLC-MS-2: Rt 1.89 min; MS m/z [M-56+H] +534.3。 |
| 154 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（TFA鹽） | 由實例153，使用TFA/DCM/室溫 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60-7.71 (m 2H), 7.35 (t, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.52-3.66 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.24-2.45 (m, 4H)。HPLC-MS-1: Rt 1.37 min; MS m/z [M-56+H] +489.8. |
| 155 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例31，使用實例154和2-溴乙烷-1-醇 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 4H)。HPLC-MS-1: Rt 1.36 min; MS m/z [M-56+H] +533.8。 |
| 156 | N-(3,5-二氟-4-(1-(2-羥基-1-(1-甲氧基環丁基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用2-疊氮基-2-(1-甲氧基環丁基)乙烷-1-醇[CAS號1803570-54-8] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 3H), 4.84-4.94 (m, 2H), 3.91-4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.49 (m, 1H)。 HPLC-MS-8: Rt 1.34 min；MS m/z [M+H] +529.2。 |
| 157 | N-(3,5-二氟-4-(1-((3R,4S)-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用(3R,4S)-3-疊氮基-4-甲氧基四氫呋喃 | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H)。 HPLC-MS-8: Rt 1.32 min；MS m/z [M+H] +501.1。 |
| 158 | N-(4-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用2-(疊氮基甲基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二㗁𠯤[CAS號128318-80-9] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68-7.77 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 6.78-6.91 (m, 4H), 4.69-4.87 (m, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 2H)。HPLC-MS-8: Rt 1.45 min；MS m/z [M+H] +549.2。 |
| 159 | N-(3,5-二氟-4-(1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用4-疊氮基苯磺醯胺[CAS號36326-86-0] | HPLC-MS-8: Rt 1.35 min；MS m/z [M+H] +555.9。 |
| 160 | N-(4-(1-((1-苄基吡咯啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用3-(疊氮基甲基)-1-苄基吡咯啶[CAS號218293-49-3] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.24-7.40 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.30-4.43 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.37-2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.52 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 0.97 min；MS m/z [M+H] +574.0。 |
| 161 | N-(4-(1-(4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮[CAS號1824188-89-7] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。HPLC-MS-8: Rt 1.36 min；MS m/z [M+H] +513.3。 |
| 162 | N-(3,5-二氟-4-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用3-(疊氮基甲基)-3-甲基氧雜環丁烷[CAS號90683-29-7] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.15 (s, 3H)。HPLC-MS-8: Rt 1.30 min；MS m/z [M+H] +485.1。 |
| 163 | N-(3,5-二氟-4-(1-((1-(甲基磺醯基)環己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用1-(疊氮基甲基)-1-(甲基磺醯基)環己烷[CAS號1934576-76-7] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.89 (m, 9H), 1.23 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 1.36 min；MS m/z [M+H] +575.0。 |
| 164 | N-(3,5-二氟-4-(1-(1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用3-疊氮基-1-甲基吡咯啶-2-酮[CAS號33693-59-3] | HPLC-MS-8: Rt 1.24 min；MS m/z [M+H] +498.1。 |
| 165 | N-(3,5-二氟-4-(1-(吡咯啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用2-(疊氮基甲基)吡咯啶[CAS號288083-80-7] | HPLC-MS-8: Rt 1.15 min；MS m/z [M+H] +484.2。 |
| 166 | N-(4-(1-((3S,4R)-4-(1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用1-((3R,4S)-4-疊氮基四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑[CAS號2138050-98-1] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.60-1.89 (m, 9H), 1.23 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 1.28 min；MS m/z [M+H] +537.2。 |
| 167 | N-(3,5-二氟-4-(1-(2-𠰌啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用4-(2-疊氮基乙基)𠰌啉[CAS號660395-39-1] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.47-3.53 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.37-2.42 (m, 4H)。HPLC-MS-8: Rt 1.03 min；MS m/z [M+H] +514.2。 |
| 168 | N-(3,5-二氟-4-(1-(2-((四氫呋喃-3-基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用3-(2-疊氮基乙氧基)四氫呋喃[CAS號2126178-96-7] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 1.29 min；MS m/z [M+H] +515.1。 |
| 169 | N-(3,5-二氟-4-(1-(2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用4-(2-疊氮基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑[CAS號1909326-98-2] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 4.72 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (t, 2H)。HPLC-MS-8: Rt 1.23 min；MS m/z [M+H] +510.1。 |
| 170 | N-(3,5-二氟-4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用4-疊氮基-1-甲基哌啶[CAS號1175146-68-5] | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.31-2.47 (m, 4H)。HPLC-MS-2: Rt 0.37 min；MS m/z [M+H] +498.2。 |
| 171 | N-(3,5-二氟-4-(1-((5-側氧基四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用5-(疊氮基甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮[CAS號179532-81-1] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 1.27 min；MS m/z [M+H] +499.2。 |
| 172 | (R)-N-(3,5-二氟-4-(1-((6-側氧基哌啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用(R)-6-(疊氮基甲基)哌啶-2-酮[CAS號1807939-24-7] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67-7.78 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)。HPLC-MS-8: Rt 1.22 min；MS m/z [M+H] +512.1。 |
| 173 | N-(3,5-二氟-4-(1-(2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用1-(2-疊氮基乙基)吡啶-2(1H)-酮[CAS號1249203-09-5] | HPLC-MS-8: Rt 1.46 min；MS m/z [M+H] +522.0。 |
| 174 | (R)-N-(3,5-二氟-4-(1-(1-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用(R)-5-(1-疊氮基乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑[CAS號1909286-88-9] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.33 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 1.95 (d, 3H)。HPLC-MS-8: Rt 1.26 min；MS m/z [M+H] +510.1。 |
| 175 | N-(4-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用1-(2-疊氮基乙基)-1H-吡唑[CAS號689157-81-1] | HPLC-MS-8: Rt 1.36 min；MS m/z [M+H] +495.2。 |
| 176 | N-(3,5-二氟-4-(1-((4-側氧基-3,5,7,8-四氫-4H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例7，使用2-(疊氮基甲基)-3,5,7,8-四氫-4H-哌喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮[CAS號1419953-82-4] | 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.79 (t, 2H)。HPLC-MS-8: Rt 1.21 min；MS m/z [M+H] +565.2。 |
| 177第二洗脫的峰 | N-(5-氟-6-(4-(𠰌啉-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺 | 類似於實例25，使用中間體C-T2和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸 [CAS號1005566-34-6]，使用第一C-HPLC-11（流動相：TBME/EtOH/MeOH（85 : 10 : 5））並且然後RP-HPLC-1（流動相：H 2O/ACN 100 : 0至0 : 100） | UPLC-MS-8: Rt = 0.63 min；MS m/z [M+H] +468.0。C-HPLC-12（流動相：TBME/(EtOH + 0.1% Et 2NH)/(MeOH + 0.1% Et 2NH)（85 : 10 : 5））; Rt = 11.05 min。 |
| 178 | N-(6-(4-((3-胺基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例35/步驟1-2，使用中間體C-T58和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.87 (s, 2H)。 |
| 179 | N-(3-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-M3/步驟1和1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑 [CAS號1040377-03-4]與PdCl 2(dppf)和K 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.74 (m, 6H), 7.31 (d, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H)。HPLC-MS: Rt 2.48 min；MS m/z [M+H] +448.1。 |
| 180 | N-(6-(1-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氰基吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（TFA鹽） | 類似於實例3，使用中間體D-T7和中間體B-T39與PdCl 2(dppf).DCM和Cs 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.80-2.97 (m, 4H)。HPLC-MS-7: Rt 1.35 min；MS m/z [M+H] +485.1。 |
| 181 | N-(6-(1-(2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)-5-氰基吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-T7和中間體B-T40與PdCl 2(dppf).DCM和Cs 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H)。HPLC-MS-7: Rt 1.34 min；MS m/z [M+H] +485.9。 |
| 182 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（TFA鹽） | 類似於實例11，使用中間體C-T49和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | HPLC-MS-2: Rt 0.23 min；MS m/z [M+H] +473.2。 |
| 183 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例31，使用實例182和1-氯-2-甲氧基乙烷[CAS號627-42-9] | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.46-10.39 (m, 1H), 7.93-8.04 (m, 3H), 7.68-7.80 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.82 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.37-2.40 (m, 2H)。HPLC-MS-2: Rt 0.46 min；MS m/z [M+H] +531.3。 |
| 184 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（TFA鹽） | 類似於實例11，使用中間體C-T13和2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸[CAS號1000565-32-1] | 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.76 (m 2H), 5.35 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。HPLC-MS-1: Rt 1.31 min；MS m/z [M+H] +459.0。 |
| 185 | N-(3-氟-4-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（HCl鹽） | 類似於實例6，使用中間體D-M3/步驟1與步驟1中的PdCl 2(dppf)和K 2CO 3以及步驟2中的4 N HCl/二氧六環 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.53-7.77 (m, 6H), 7.37 (dd, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 4H)。HPLC-MS-4: Rt 0.83 min；MS m/z [M+H] +447.1。 |
| 186 | N-(3-氟-4-(1-(2-側氧基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-T8和中間體B-T41與PdCl 2(dppf)和K 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.33 (dd, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.90-4.18 (m, 2H), 3.04-3.28 (m, 2H), 2.64- 2.73 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 2H)。 HPLC-MS-4: Rt 0.88 min；MS m/z [M+H] +462.2 |
| 187 | N-(4-(1-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺（TFA鹽） | 類似於實例6，使用中間體D-T8和中間體B-T42與PdCl 2(dppf)和K 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.18-3.31 (m, 2H), 1.98-2.25 (m, 4H), 1.39 (d, 6H)。HPLC-MS-4: Rt 0.80 min；MS m/z [M+H] +476.1。 |
| 188 | N-(3-氟-4-(1-(6-側氧基哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-T8和中間體B-T43與PdCl 2(dppf)和K 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.60-4.77 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.49-3.61 (m, 2H), 2.13-2.41 (m, 4H) HPLC-MS-4: Rt 0.88 min；MS m/z [M+H] +462.2。 |
| 189 | N-(3-氟-4-(1-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例6，使用中間體D-M3/步驟1和中間體B-T45 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (br s, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55-7.72 (m, 6H), 7.31 (dd, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.20-2.48 (m, 8H), 2.12 (s, 3H)。HPLC-MS: Rt 2.18 min；MS m/z [M+H] +490.1。 |
| 190 | N-(3-氟-4-(1-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（HCl鹽） | 類似於實例6，使用中間體D-M3/步驟1和中間體B-T44與步驟1中的(Ph 3P) 4Pd以及步驟2中的4 N HCl/二氧六環 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52-7.78 (m, 6H), 7.39 (dd, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.06-3.23 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 1.66-1.83 (m, 2H), 1.56 (d, 2H)。HPLC-MS-4: Rt 0.83 min；MS m/z [M+H] +477.2。 |
| 191 | N-(4-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,5-二氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-T1和中間體B-T27與PdCl 2(dtbpf)和Na 2CO 3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.98 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.34-7.45 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.97 (s, 6H)。HPLC-MS: Rt 2.26 min；MS m/z [M+H] +491.1。 |
| 192 | N-(3,5-二氟-4-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-M5和2-溴吡啶與L-脯胺酸/DMF | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95-8.08 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (ddd, 1H), 3.85 (s, 2H)。HPLC-MS: Rt 2.49 min；MS m/z [M+H] +459.1。 |
| 193 | N-(6-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺 | 類似於實例10，使用中間體D-M4與PdCl 2(dppf).DCM和K 3PO 4 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.93 min；MS m/z [M+H] += 451.0。 |
| 194 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例24，使用中間體D-T2和4-甲氧基哌啶與NaOtBu/DMA | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.71-2.80 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.07 min；MS m/z [M+H] += 496.4。 |
| 195 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.81 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.00 min；MS m/z [M+H] += 466.4。 |
| 196 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(3-側氧基𠰌啉代)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例18，使用中間體D-T2和𠰌啉-3-酮 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.96-4.02 (m, 4H), 3.95 (s, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.94 min；MS m/z [M+H] += 482.3。 |
| 197 | 2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-氟-6-(4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體C-T27和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4] | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] += 483.5。 |
| 198 | N-(6-(3-(1-胺基-3,3-二氟環丁基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺 | 類似於實例11，使用中間體C-T35和2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸 [CAS號194943-83-4] | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.52 (br s, 2H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.85 min；MS m/z [M+H] += 489.3。 |
| 199 | N-(3-氰基-5-氟-4-(1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(五氟-λ 6-氫硫基)苯氧基)乙醯胺 | 類似於實例5，使用中間體A-M2和中間體C-T54 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.46 (dt, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 1.19 min；MS m/z [M+H] += 547.2。 |
| 200 | N-(3,5-二氟-4-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺（HCOOH鹽） | 類似於實例6，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯[CAS號1092563-74-0] | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.40-7.49 (m, 2H), 4.37-4.50 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.68 (dt, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.97 (ddd, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 1H)。HPLC-MS: Rt = 2.04 min；MS m/z [M+H] += 465.0。 |
| 201 | N-(5-氟-6-(4-(四氫呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（TFA鹽） | 類似於實例10和21，使用中間體D-M4和2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷[CAS號212127-80-5]與PdCl 2(dppf)/K 3PO 4和NH 4HCO 2/EtOH | 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.99 (t, 1H), 3.87 (td, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.06 (m, 1H)。UPLC-MS-2: Rt = 0.86 min；MS m/z [M+H] += 439.3。 |
實例 202 ：(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基-2-d)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
步驟1：在Ar下在0°C下將NBS（175 mg，0.9835 mmol）在ACN（1.5 ml）中的溶液添加至(S)-2-(1-(5-胺基-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（中間體C-T40，360 mg，0.9366 mmol）在ACN（8 ml）中的溶液中。1 h後，溫度升高至7°C。將反應混合物用H
2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠（環己烷/EtOAc 100 : 0至50 : 50）上純化，以得到(S)-2-(1-(5-胺基-6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8: Rt = 0.97 min; [M+H]
+= 463.2/465.2。
步驟2：在0°C下將DIPEA（415 µl，2.38 mmol）並且然後T3P（在EtOAc中50%）（708 µl，1.19 mmol）添加至(S)-2-(1-(5-胺基-6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟1，375 mg，0.793 mmol）和2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸[CAS號345637-71-0]（191 mg，0.873 mmol）在THF（8 ml）中的溶液中。移除冷卻浴，並且將反應混合物在室溫下攪拌20 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用H
2O淬滅並用10%檸檬酸（2×）、H
2O、飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物首先在矽膠[環己烷/(3 : 1 TBME/EtOH) 100 : 0至50 : 50]上並且然後經由RP-HPLC-4（流動相：(H
2O + 0.1% TFA)/ACN 80/20至10/90）純化，以得到(S)-2-(1-(6-溴-3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。UPLC-MS-8: Rt = 1.26 min; [M+H]
+= 653.1/655.1。
步驟3：在室溫下將TFA（1 ml，12.98 mmol）添加至(S)-2-(1-(6-溴-3-氟-5-(2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（步驟2，320 mg，0.485 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液中。2 h後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO
3水溶液之間分配。將有機層用飽和NaHCO
3水溶液和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物用1 : 1 EtOAc/庚烷稀釋並在真空中濃縮以得到(S)-N-(2-溴-6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。UPLC-MS-8: Rt = 0.81 min; [M+H]
+= 553.0/555.0。
步驟4：將Et
3N（30 µl，0.215 mmol）和10% Pd/C（20 mg）添加至(S)-N-(2-溴-6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺（步驟3，22 mg，0.0394 mmol）在DMF（2 ml）中的溶液中。將混合物用冷凍（液氮）-解凍循環（2×）脫氣，然後再次冷凍並用來自D
2-管線的氘氣吹掃。將混合物在室溫下在D
2氣氛下攪拌90 min。將混合物用EtOAc稀釋並經膜過濾器過濾。將濾液用H
2O（3×）和鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物溶解在MeOH中並在真空中濃縮。將殘餘物經由RP-HPLC-3（流動相：(H
2O + 0.1% TFA)/ACN 90/10至60/40）純化。將含有產物的級分用飽和NaHCO
3水溶液淬滅並用EtOAc（3×）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na
2SO
4）並在真空中濃縮。將殘餘物用庚烷稀釋，超音波處理並且然後在真空中濃縮以得到(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基-2-d)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 (q, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.10-3.24 (m, 2H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。UPLC-MS-8: Rt = 0.70 min; [M+H]
+= 476.2。
實例 203 ：(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的一水合物結晶形式的製備方法和表徵
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的製備方法
使用以下方法獲得(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的一水合物形式：
將(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
（ 33a（3.5 g））稱量至250 ml反應器中，隨後添加140 ml MeOH/H
2O（33 : 67比率）。將混合物在室溫下漿化24 h。然後藉由過濾（布氏漏斗）獲得固體並用MeOH/H
2O（33 : 67比率）洗滌（3×）。然後將固體在真空（＜ 100毫巴）下在室溫下乾燥以獲得(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺的一水合物形式
(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的表徵
A ： XRPD 分析圖1中示出A了(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的代表性XRPD繞射圖並且下表1中提供了從12至30° 2θ的對應的反射列表（峰列表）和相對峰強度。
[ 表 1 ]
| 峰 | 角度（°2θ） | d 值 | 相對強度 |
| 1 | 12.36 | 7.15 | 9.4% |
| 2 | 16.90 | 5.24 | 100.0% |
| 3 | 17.49 | 5.07 | 28.5% |
| 4 | 19.21 | 4.62 | 6.4% |
| 5 | 20.15 | 4.40 | 5.9% |
| 6 | 21.77 | 4.08 | 9.2% |
| 7 | 23.01 | 3.86 | 12.6% |
| 8 | 23.47 | 3.79 | 4.1% |
| 9 | 25.91 | 3.44 | 19.2% |
| 10 | 29.88 | 2.99 | 15.6% |
表1：(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的反射（峰）位置在12至30° 2θ的範圍內；2θ值的典型精度在± 0.2° 2θ、較佳的是± 0.1° 2θ的範圍內。最具特徵的XRPD峰為粗體和斜體。
B ：差示掃描量熱法（ DSC ）分析藉由DSC使用Mettler Toledo DSC1/DSC3+ STARe系統儀器來研究(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物。將大約1-10 mg的樣本在具有穿孔蓋的鋁盤中以10°C/min的速率從20°C加熱至350°C。將氮氣（40 ml/min）用作吹掃氣體。圖2中示出了(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的DSC曲線，其中獲得了起始溫度為約175.4°C和峰值溫度為約176.8°C的吸熱蜂。
C ：熱重分析（ TGA ）藉由TGA使用Mettler Toledo TGA/DSC3+ STARe系統儀器來研究(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物。將大約1-10 mg的樣本在鋁盤中加熱。在測量開始時自動刺穿該蓋。將樣本以10°C/min的速率從20°C加熱至350°C。將氮氣（20 ml/min）用作吹掃氣體。TGA曲線在圖3中示出，其中在樣本熔融之前觀察到3.56%的質量損失。
生物學數據 脂解測定馬鈴薯糖蛋白樣磷脂酶結構域包含性3（PNPLA3）係三醯甘油酯（TAG）水解酶，位於脂滴（LD）膜上。點突變PNPLA3I148M（G/G基因型）與進行性脂肪性肝病遺傳相關。PNPLA3I148M具有降低的脂質水解酶活性，並在肝臟LD上積累，在肝臟LD上，PNPLA3I148M可以干擾正常的LD功能，導致患者和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）動物模型中出現脂肪變性和脂肪性肝炎。PNPLA3I148M藉由競爭性結合CGI58並且從而抑制PNPLA2功能而負向調節脂解。與PNPLA3I148M結合並釋放CGI58的化合物從而恢復PNPLA2介導的細胞脂解。使用過表現PNPLA3I148M的人肝細胞的細胞測定用於鑒定恢復（即正常化）PNPLA2介導的細胞脂解的化合物。測定讀數基於藉由LC-MS測量剩餘的含有氘代油酸的TAG的減少。
縮寫列表
| 縮寫 | 描述 |
| AC | 活性對照 |
| AC 50 | 活性濃度50% |
| Amax | 在任何濃度下擬合曲線的最大值（Helios術語） |
| ATCC | 美國典型培養物保藏中心 |
| BSA | 牛血清白蛋白 |
| CRC | 濃度應答曲線 |
| c/w | 細胞/孔 |
| 數據（Cmax） | 濃度反應曲線中最高濃度下數據點的平均值（Helios術語） |
| d9-OA | 氘代油酸 |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| f.c. | 終濃度 |
| FCS | 胎牛血清 |
| FFA | 游離脂肪酸 |
| Huh7 | 人肝細胞系Huh7 |
| LC-MS | 液相層析質譜法 |
| ISTD | 內標 |
| LD | 脂滴 |
| LDV | 低死體積 |
| LMW | 低分子量 |
| NC | 中性對照 |
| PBS | 磷酸鹽緩衝鹽水 |
| PP | 聚丙烯 |
| rhu | 重組人 |
| RT | 室溫 |
| S/B | 信號與背景比 |
| SD | 標準差 |
| TAG | 甘油三酯（17 : 0） |
| wp | 孔板 |
方法
[
表
2
]
：材料
[
表
3
]
：儀器
[
表
4
]
：緩衝液和培養基
| 材料 | 公司 | Cat 編號 |
| DMEM DMEM（無酚紅） | GIBCO GIBCO | 31966-021 21063-029 |
| FBS（熱滅活） | GIBCO | A3161001 |
| Hepes | GIBCO | 15630-080 |
| 殺稻瘟菌素 | ||
| 青黴素/鏈黴素 | GIBCO | 15140-122 |
| OptiMEM | GIBCO | 31985-062 |
| PBS | GIBCO | 10010-023 |
| NaOH | ||
| 胰蛋白酶-EDTA 0.25% | GIBCO | 25200-056 |
| 轉染試劑 | FuGene | EZ31A |
| 70 uM細胞濾網 | BD Falcon | 352350 |
| PCR板 | Eppendorf | 0030128.508 |
| BSA（無脂肪酸） | Biowest | P6156-100 g |
| d9-油酸 | Avanti極性脂質 | 8618090-10 mg |
| 丁醇 | 西格瑪公司（Sigma） | 537993 |
| 異丙醇 | BioSolve | 0016264101BS |
| H 2O（LCMS級） | 霍尼韋爾公司（Honeywell） | 14263 |
| 甲醇 | 霍尼韋爾公司 | 14262 |
| 甘油三脂（17 : 0_17 : 0_17 : 0） | 西格瑪公司 | T2151-100MG |
| 黑色透明底部，384wp，塑膠 | 格瑞納公司（Greiner） | 781091 |
| 儀器 | 公司 |
| Vanquish，TSQ-Quantum（LC-MS） | 賽默飛世爾公司（Thermo） |
| 384/ 1536wp Multidrop分配器 | 賽默飛世爾公司 |
| CyBi 384-孔分配器 | Cybio公司 |
| Echo聲波分配器 | 森西科技公司（LabCyte） |
| 細胞計數器 | 英傑公司（Invitrogen） |
| 培養箱 | Liconic公司 |
| 名稱 | 組成 |
| 生長培養基 | DMEM + 10% FBS熱滅活 + 1% P/S + 1% Hepes |
| 測定培養基 | DMEM（無酚紅）+ 2% BSA |
| 萃取溶液 | 丁醇 + 100 ng/ml甘油三酯 f.c |
細胞培養在DMEM、10%熱滅活的FBS、Pen/Strep和含有10 µg/ml殺稻瘟菌素的10 mM Hepes中培養HUH7-hPNPLA3（I148M）-RFP過表現細胞。細胞每週傳代兩次。如果細胞培養4天，以3 × 10
6/150 cm
2燒瓶的密度接種細胞，並且如果培養3天，以5 × 10
6/150 cm
2燒瓶的密度接種細胞。
在測定的第一天，將900萬個HUH7-PNPLA3（I148M）-RFP細胞接種在T75 cm2燒瓶中的9.75 ml生長培養基中，並在5% CO
2/37°C培養箱中培養約6 h。孵育6 h後，向每個75 cm
2燒瓶中添加250 µl 8 mM d9-OA（如下所述製備）。
按照以下方案來製備8 mM d9-OA：
將d9-OA玻璃管在 ml Falcon管（50 mL）中離心並且然後在該Falcon管內破碎。然後藉由將515 µl 0.2 M NaOH添加至30 mg d9-OA中來製備200 mM的d9-OA溶液。然後將溶液在72°C下在1000 rpm搖動下孵育30 min。然後藉由將5.92 mL DMEM + 20% BSA添加至在NaOH中的515 µl d9-OA來稀釋200 mM d9-OA溶液而製備在DMEM + 20% BSA中的16 mM d9-OA溶液。最後，藉由添加6.43 ml無酚紅的DMEM獲得在10% BSA中的8 mM d9-OA。
化合物製備將10 mM測試化合物溶液稀釋在50 µl測定培養基（無酚紅的DMEM + 2% BSA）中以使得測定板中的最終化合物濃度在10 µM - 31.4 nM範圍內，含有0.05% DMSO，用於10點CRC。類似地獲得了中性對照化合物。
細胞懸浮液製備將每個T75 cm2燒瓶中的細胞用PBS（GIBCO，10010-023）洗滌並在5% CO
2/37°C培養箱中用1 mL 0.25% Typsin/EDTA（GIBCO，25200-056）分離5 min。然後添加9 mL測定培養基（DMEM + 2% BSA），並且將細胞懸浮液通過70 µm細胞濾網。將細胞在Eppendorf 5810 R離心機中以1000 rpm離心5 min並丟棄上清液。將細胞再懸浮在7.5 mL測定培養基中，並且藉由稀釋將細胞密度調節至約2.5 × 10
5/ml。
將50 µl的細胞懸浮液添加至製備的化合物板的每個孔中，達到約12500個細胞/孔。然後將細胞與測試化合物滴定液在37°C下孵育24 h。
TAG 提取用測試化合物處理24 h後，從板孔中除去培養基，並且向每個板孔中添加50 µl含有100 ng/ml TAG 17 : 0_17 : 0_17 : 0（ISTD）的丁醇。將板密封，隨後以600 rpm搖動30分鐘。然後將板在室溫下以2000 rpm離心10 min。將每個孔中的40 µl上清液轉移至新的240 µl低結合的Eppendorf深孔板中。
TAG 測量然後藉由LCMS使用以下條件測量含有TAG和ISTD的d9-OA的量：
| UPLC | Waters UPLC Acquity |
| 柱 | Agilent Zorbax 300SB-C8；3.5 µm；50 mm × 1.0 mm |
| 柱溫 | 40°C |
| 流動相 | A：H 2O 80% + 20% MeOH，5 mM NH4Ac，0.1% HCOOH B：100%異丙醇，5 mM NH4AC，0.1% HCOOH |
| 流量 | 150 µl/min |
| 梯度（%B） | 0 min 65% B 0.1 min：65% B， 1 min 85% B 2.3 min 95% B 3 min 95% B 3.1 min 65% B |
| 平衡時間 | 1.5 min |
| 注射 | 2.5 µL |
| MS | TSQ Quantum Access Max；賽默飛世爾公司 |
| 電離模式 | +ESI |
| SRM | m/z866.70 --＞ m/z579.30；0.1 s/Da |
| 中性丟失 | 308.30 Da m/z810-940，在0.5 s內；Q1 峰寬 [FWHM]：0.7 Da 26 V碰撞能量 |
數據分析藉由用LC-MS測量剩餘的含有TAG的d9-OA的減少來獲得測試化合物的活性。
+：陽性對照（DMSO）
-：陰性對照（無細胞）
表5中給出了示例化合物的體外活性，其中AC
50代表相對於對照使TAG水平降低50%所需的化合物濃度。
[表5]：繪示了體外PNPLA3I148M活性
注意：
* EC
50＜ 0.5 nM
； ** EC
500.5 nM
至 5 nM ； *** EC
50＞ 5 nM
至 50 nM **** EC
50＞ 50 nM
至 100 nM ； ***** EC
50＞ 100 nM
至 500 nM ****** EC
50＞ 500 nM
至 1000 nM ； ******* EC
50＞ 1000 nM
n.d. 未確定
| 實例編號 | 脂解 AC 50 （ nM ） | 實例編號 | 脂解 AC 50 （ nM ） |
| 1 | n.d. | 89 | **** |
| 1a | ** | 90 | *** |
| 1b | **** | 91 | *** |
| 1c | * | 92 | ***** |
| 1d | ***** | 92a | ***** |
| 2 | n.d. | 92b | *** |
| 2a | ** | 93 | ***** |
| 2b | ** | 94 | **** |
| 3 | ***** | 95 | ***** |
| 4 | **** | 96 | ***** |
| 4a | **** | 97 | ***** |
| 4b | ***** | 98 | ***** |
| 5 | **** | 99 | ***** |
| 6 | **** | 100 | ****** |
| 7 | **** | 101 | ****** |
| 8 | n.d. | 102 | ****** |
| 8a | ***** | 103 | ******* |
| 8b | * | 104 | n.d. |
| 9 | *** | 104a | *** |
| 10 | *** | 104b | ** |
| 11 | *** | 105 | ** |
| 12 | n.d. | 105a | *** |
| 12a | **** | 105b | ** |
| 12b | *** | 106 | ** |
| 13 | **** | 106a | *** |
| 13a | **** | 106b | *** |
| 13b | **** | 107 | *** |
| 14 | ****** | 108 | *** |
| 15 | ***** | 108a | ** |
| 16 | ***** | 108b | *** |
| 17 | ** | 109 | *** |
| 18 | *** | 110 | *** |
| 19 | **** | 111 | ** |
| 20 | *** | 111a | ** |
| 21 | *** | 111b | ** |
| 22 | *** | 112 | *** |
| 23 | ***** | 113 | *** |
| 24 | *** | 113a | ** |
| 25 | n.d. | 113b | ** |
| 25a | ****** | 114 | n.d. |
| 25b | ****** | 114a | **** |
| 26 | ** | 114b | **** |
| 26a | ** | 115 | n.d. |
| 26b | *** | 115a | ***** |
| 27 | *** | 115b | **** |
| 28 | **** | 116 | ***** |
| 29 | **** | 117 | n.d. |
| 30 | ***** | 117a | ** |
| 31 | ***** | 117b | *** |
| 32 | *** | 118 | n.d. |
| 32a | *** | 118a | *** |
| 32b | *** | 118b | *** |
| 33 | n.d. | 119 | ** |
| 33a | ** | 120 | n.d. |
| 33b | **** | 120a | *** |
| 34 | *** | 120b | *** |
| 35 | ***** | 121 | n.d. |
| 35a | ***** | 121a | *** |
| 35b | *** | 121b | *** |
| 35c | **** | 122 | *** |
| 35d | *** | 123 | *** |
| 36 | ***** | 124 | *** |
| 37 | ***** | 125 | n.d. |
| 38 | ******* | 125a | *** |
| 39 | ******* | 125b | ** |
| 40 | ***** | 126 | *** |
| 41 | n.d. | 127 | **** |
| 41a | *** | 128 | n.d. |
| 41b | *** | 128a | *** |
| 42 | *** | 128b | *** |
| 43 | **** | 129 | n.d. |
| 44 | n.d. | 129a | *** |
| 44a | *** | 129b | *** |
| 44b | **** | 130 | *** |
| 45 | ***** | 131 | n.d. |
| 46 | n.d. | 131a | *** |
| 46a | *** | 131b | *** |
| 46b | ***** | 132 | *** |
| 47 | **** | 133 | **** |
| 47a | **** | 134 | *** |
| 47b | *** | 135 | **** |
| 48 | ***** | 136 | ** |
| 49 | ***** | 137 | **** |
| 50 | ***** | 138 | n.d. |
| 51a | *** | 138a | *** |
| 51b | *** | 138b | **** |
| 52 | n.d. | 139 | ***** |
| 52a | *** | 140 | ****** |
| 52b | *** | 141 | ****** |
| 53a | *** | 142 | ****** |
| 53b | *** | 143 | ******* |
| 54 | n.d. | 144 | ******* |
| 54a | *** | 145 | ***** |
| 54b | *** | 146 | ***** |
| 55 | *** | 147 | ** |
| 55a | ******* | 147a | *** |
| 55b | ***** | 147b | ** |
| 55c | * | 148 | n.d. |
| 55d | ***** | 148a | ***** |
| 56 | *** | 148b | **** |
| 56a | ** | 149 | *** |
| 56b | ** | 150 | *** |
| 57 | ** | 150a | ***** |
| 57a | *** | 150b | **** |
| 57b | ** | 151 | **** |
| 58 | *** | 152 | **** |
| 59 | *** | 153 | **** |
| 60 | *** | 154 | ***** |
| 61 | *** | 155 | ****** |
| 62 | **** | 156 | ***** |
| 63 | **** | 157 | ***** |
| 63a | *** | 158 | ***** |
| 63b | *** | 159 | ***** |
| 64 | **** | 160 | ***** |
| 65 | **** | 161 | ***** |
| 66 | ***** | 162 | ***** |
| 66a | ***** | 163 | ***** |
| 66b | ****** | 164 | ****** |
| 67 | ***** | 165 | ****** |
| 68 | ******* | 166 | ****** |
| 69 | ******* | 167 | ****** |
| 70 | ** | 168 | ******* |
| 71 | **** | 169 | ******* |
| 72 | *** | 170 | ******* |
| 72a | ** | 171 | ******* |
| 72b | ** | 172 | ******* |
| 73 | ** | 173 | ******* |
| 73a | *** | 174 | ******* |
| 73b | *** | 175 | ******* |
| 74 | ***** | 176 | ******* |
| 75 | ** | 177 | ***** |
| 75a | *** | 178 | ***** |
| 75b | ** | 179 | ***** |
| 76 | n.d. | 180 | ******* |
| 76a | ** | 181 | ******* |
| 76b | *** | 182 | ******* |
| 77 | ** | 183 | ******* |
| 78 | n.d. | 184 | ******* |
| 78a | *** | 185 | ****** |
| 78b | ** | 186 | ***** |
| 79 | ** | 187 | **** |
| 80 | ** | 188 | **** |
| 81 | ** | 189 | ******* |
| 82 | n.d. | 190 | ******* |
| 82a | *** | 191 | ***** |
| 82b | ** | 192 | *** |
| 83 | ** | 193 | *** |
| 84 | *** | 194 | *** |
| 85 | *** | 195 | *** |
| 86 | *** | 196 | *** |
| 87 | n.d. | 197 | *** |
| 87a | **** | 198 | *** |
| 87b | *** | 199 | *** |
| 88 | *** | 200 | *** |
| 88a | **** | 201 | *** |
| 88b | *** | 202 | n.d. |
無
[ 圖 1] ：示出了(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物之代表性粉末X射線繞射圖（XRPD）曲線。
[ 圖 2] ：示出了(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物之代表性差示掃描量熱法（DSC）曲線。
[ 圖 3] ：示出了(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物之代表性熱重分析（TGA）曲線。
無
Claims (33)
- 一種具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽， (I) 其中： -X=Y-係-CR x=CR y-、-CR x=N-、或-N=CR y-； R x係H、D、鹵素、或C 1-C 4烷基； R y係H、D、鹵素、-CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、或C 1-C 4烷氧基； R 5係H、鹵素、-CN、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、或C 1-C 4烷氧基； R A係： (i) 未取代的或被1、2、3或4個R 1基團取代的苯基； (ii) 部分飽和的9員、10員、11員或12員雙環碳環基，其係未取代的或被1至4個R 1基團取代； (iii) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 4、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個R 1基團取代； 或者 (iv) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 4、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個R 1基團取代； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷氧基羰基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、五氟氫硫基、C 1-C 4羥基烷基、C 1-C 4硫代烷基、疊氮基、二C 1-C 4烷基胺基、二C 1-C4烷基胺基羰基、D、CD 3、氰基、甲醯基、苯基、以及包含1或2個獨立地選自N、NR 4、O和S的環成員的5員至6員雜環烷基； L 1係鍵、-(CR 2R 3) p-、-(CR 2R 3) p-NR 4-、-(CR 2R 3) p-O-、-NR 4(CR 2R 3) q-、-(CR 2R 3) qNR 4-、-O-(CR 2R 3) p-、或-S-(CR 2R 3) p-； R 2係H、D、鹵素、或C 1-C 4烷基； R 3係H、D、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、OH、胺基、或 t-Boc-胺基； 或者R 2和R 3與它們所附接的C原子一起連接以形成未取代的或被單個選自C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代的C 3-C 4環烷基； 每個R 4獨立地選自由以下組成之群組：H和C 1-C 4烷基； p係1、2或3； q係0、1或2； Z 1係N或C；Z 2係N或CR z；Z 3係N或CR z；Z 4係N或C；Z 5係N或CR z； 其中每個R z獨立地選自由以下組成之群組：H、鹵素、C 1-C 4烷基、和C 1-C 4氟烷基；並且前提係Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5中至少兩個、並且不超過四個係N； L 2係鍵、-(CR 6R 7) n-、或-(CR 6R 7) nO-*，其中該*指示與R 8的附接點； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、和C 1-C 4羥基烷基； 每個R 7獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、和C 1-C 4羥基烷基； 或者R 6和R 7與它們所附接的C原子一起連接以形成C 3-C 6環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、或四氫哌喃基； n係1、2或3； R 8係： (i) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R 10) 2、鹵素、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、側氧基、以及具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的； (ii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (iii) 4員、5員或6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)，並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR 9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的部分飽和的5員或6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (v) 部分飽和的5員或6員雜環基，其中一個環成員係S(=O) 2並且1、2或3個其他環成員獨立地選自N、NR 9、O和S，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH，C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4烷基的取代基取代； (vii) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的6員或7員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R 10) 2、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (viii) 具有1，2，3或4個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的部分飽和的8員、9員、10員、11員或12員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R 10) 2、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (ix) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的6員、7員、8員、9員或10員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-OH，-N(R 10) 2、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (x) 具有1至2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C 1-C 3烷基橋連或-CH 2OCH 2-橋連； (xi) 苯基，其係未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自-S(=O) 2N(R 10) 2、-OH、-N(R 10) 2、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素和C 1-C 4烷基的取代基取代； 或者 (xii) C 4-C 8環烷基，其係未取代的或被1、2、3或4個獨立地選自-OH、-N(R 10) 2、-S(=O) 2R 10、C1-C 4烷基-NH 2、鹵素、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； R 9係H、C 1-C 4烷基、苄基、C 1-C 4烷基-OR 10、-C(=O)OR 10或-C(=O)R 10， 並且 R 10係H、或C 1-C 4烷基。
- 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物，其具有式 (I-a) 或式 (I-b) 的結構；或其藥學上可接受的鹽， (I-a) (I-b)。
- 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物，其具有式 (I-c) 或式 (I-d) 的結構；或其藥學上可接受的鹽， (I-c) (I-d)。
- 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CR x=CR y-、-CR x=N-、或-N=CR y-； R x係H、D、或鹵素； R y係H、D、鹵素、或-CN； R 5係鹵素或-CN； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、D、CD 3、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 3-C 6環烷基、和五氟氫硫基； L 1係-(CR 2R 3) p-、-NR 4(CR 2R 3) q-、或-O-(CR 2R 3) p-； R 2係H、D或鹵素； R 3係H、D、鹵素、OH、或C 1-C 4烷基； 或者R 2和R 3與它們所附接的C原子一起連接以形成C 3-C 4環烷基，其係未取代的 R 4係H、或C 1-C 4烷基； p係1； q係0； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 或者Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係N，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 每個R z係H； L 2係鍵、-(CR 6R 7) n-、或-(CR 6R 7) nO-*，其中該*指示與R 8的附接點； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、和C 1-C 4羥基烷基； 每個R 7獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、和C 1-C 4羥基烷基； 或者R 6和R 7與它們所附接的C原子一起連接以形成四氫哌喃基； n係1或2； R 8係： (i) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R 10) 2、鹵素、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR 9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的； (ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C 1-C 4烷基的取代基取代； (iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR 9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C 1-C 4烷基的取代基取代； (iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代； (v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O) 2，並且一個其他環成員選自N、NR 4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代； (vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4烷基的取代基取代； (vii) 具有1個選自N和NR 9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代； (viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代； (ix) 具有1個選自N、NR 9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的； (x) 具有1至2個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C 1-C 3烷基橋連或-CH 2OCH 2-橋連； (xi) 苯基，其被-S(=O) 2N(R 10) 2取代； 或者 (xii) C 4-C 8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R 10) 2、-S(=O) 2R 10、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素和C 1-C 4烷氧基的取代基取代； R 9係H、C 1-C 4烷基、苄基、C 1-C 4烷基-OR 10、-C(=O)OR 10或-C(=O)R 10， 並且 R 10係H、或C 1-C 4烷基。
- 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CR x=CR y-、或-CR x=N-； R x係H； R y係H、鹵素、或-CN； R 5係鹵素或-CN； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、和五氟氫硫基； L 1係-(CR 2R 3) p-、-NR 4(CR 2R 3) q-、或-O-(CR 2R 3) p-； R 2係H； R 3係H、OH、或C 1-C 4烷基； R 4係H、或C 1-C 4烷基； p係1； q係0； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 或者Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係N，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 每個R z係H； L 2係鍵、-(CR 6R 7) n-、或-(CR 6R 7) nO-*，其中該*指示與R 8的附接點； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、和C 1-C 4羥基烷基； 每個R 7獨立地選自由以下組成之群組：H、C 1-C 4烷基、和C 1-C 4羥基烷基； n係1或2； R 8係： (i) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的4員、5員或6員雜環烷基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自以下的取代基取代：-OH、-CN、-N(R 10) 2、鹵素、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4烷氧基、側氧基、以及具有1或2個獨立地選自N和NR 9的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的； (ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2、S(=O)或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自-OH和C 1-C 4烷基的取代基取代； (iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR 9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C 1-C 4烷基的取代基取代； (iv) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代； (v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O) 2，並且一個其他環成員選自N、NR 4和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的或被側氧基取代； (vi) 具有1、2、3或4個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的5員或6員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的或被選自-OH、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4烷基的取代基取代； (vii) 具有1個選自N和NR 9的環成員的6員稠合雙環雜環基，其中該稠合雙環雜環基係未經取代的或被側氧基取代； (viii) 具有1、2或3個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的部分飽和的10員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的或被側氧基取代； (ix) 具有1個選自N、NR 9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的； (x) 具有1至2個獨立地選自N、NR 9和O的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C 1-C 3烷基橋連或-CH 2OCH 2-橋連； (xi) 苯基，其被-S(=O) 2N(R 10) 2取代； 或者 (xii) C 4-C 8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R 10) 2、-S(=O) 2R 10、C 1-C 4烷基-NH 2、鹵素和C 1-C 4烷氧基的取代基取代； R 9係H、C 1-C 4烷基、苄基、C 1-C 4烷基-OR 10、-C(=O)OR 10或-C(=O)R 10， 並且 R 10係H、或C 1-C 4烷基。
- 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CR x=N-； R x係H； R 5係鹵素； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C 1-C 4烷基、和C 1-C 4氟烷基 L 1係-(CR 2R 3) p-； R 2係H； R 3係H、或C 1-C 4烷基； p係1； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 或者Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 或者Z 1係C，Z 2係N，Z 3係N，Z 4係N，並且Z 5係CR z； 每個R z係H； L 2係鍵或-(CR 6R 7) n-； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：H和C 1-C 4烷基； 每個R 7獨立地選自由以下組成之群組：H和C 1-C 4烷基； n係1或2； R 8係： (i) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，鹵素、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4烷基和側氧基的取代基取代； (ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C 1-C 4烷基的取代基取代； (iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR 9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被選自C 1-C 4烷基的取代基取代； (iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的； (v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O) 2，並且一個其他環成員係O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的； (vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的； (vii) 具有1個選自NR 9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的； (viii) 具有1個選自N、NR 9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的； (ix) 具有1個選自NR 9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C 1-C 3烷基橋連； 或者 (x) C 4-C 8環烷基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-N(R 10) 2、C 1-C 4烷基-NH 2和鹵素的取代基取代； R 9係H、C 1-C 4烷基、或-C(=O)R 10， 並且 R 10係H、或C 1-C 4烷基。
- 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CRx=N-； R x係H； R 5係F； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和-CF 3； L 1係-(CR 2R 3) p-， R 2係H； R 3係H或甲基； p係1； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 或者Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係CR z； 每個R z係H； L 2係鍵或-(CR 6R 7) n-； 每個R 6獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基； 每個R 7獨立地選自由以下組成之群組：H和甲基； n係1或2； R 8係： (i) 具有1或2個獨立地選自N、NR 9、O和S的環成員的4員、5員或6員環雜烷環基，其中該雜環烷基係未取代的或被1、2或3個各自獨立地選自-OH，F、CF 3、甲基和側氧基的取代基取代； (ii) 5員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)(=NH)，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代； (iii) 6員雜環烷基，其中一個環成員係S(=O) 2或S(=O)，並且一個其他環成員選自N、NR 9和O，並且其中該雜環烷基係未取代的或被甲基取代， (iv) 具有1或2個獨立地選自O和S的環成員的部分飽和的6員雜環基，其中該部分飽和的雜環基係未取代的； (v) 部分飽和的6員雜環基，其中一個環成員係S(=O) 2，並且一個其他環成員係和O，其中該部分飽和的雜環基係未取代的； (vi) 具有3個獨立地選自N和O的環成員的5員單環雜芳基，其中該單環雜芳基係未取代的； (vii) 具有1個選自NR 9的環成員的6員稠和雙環雜環基，其中該稠和雙環雜環基係未取代的； (viii) 具有1個選自NR 9和O的環成員的7員螺雙環雜環烷基，其中該螺雙環雜環烷基係未取代的； (ix) 具有1個選自NR 9的環成員的6員雜環烷基，其中該雜環烷基具有C 1-C 3烷基橋連； 或者 (x) 環丁基、環戊基、或環己基，其被1、2或3個獨立地選自-OH、-NH 2、-CH 2NH 2、和F的取代基取代； 並且 R 9係H、甲基、或-C(=O)CH 3。
- 如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CR x=N-； R x係H； R 5係鹵素； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、C 1-C 4烷基、和C 1-C 4氟烷基； L 1係-(CR 2R 3) p-； R 2係H； R 3係H； p係1； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 每個R z係H； L 2係鍵； R 8係吡咯啶基，其被1或2個各自獨立地選自鹵素和C 1-C 4氟烷基的取代基取代。
- 如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： -X=Y-係-CR x=N-； R x係H； R 5係F； 每個R 1獨立地選自由以下組成之群組：F、Cl、甲基、和CF 3； L 1係-(CR 2R 3) p-； R 2係H； R 3係H； p係1； Z 1係N，Z 2係CR z，Z 3係N，Z 4係C，並且Z 5係N； 每個R z係H； L 2係鍵； R 8係吡咯啶基，其被1或2個各自獨立地選自F和CF 3的取代基取代。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；和 。
- 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 、 和 。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種用於治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 一種藉由使脂肪分解正常化來治療PNPLA3I148M相關疾病之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療PNPLA3I148M相關疾病之用途。
- 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在用於治療PNPLA3I148M相關疾病的藥物的製造中之用途。
- 如請求項14至15所述之方法或如請求項16至17所述之用途，其中，該PNPLA3I148M相關疾病係肝病。
- 如請求項14至15所述之方法或如請求項16至17所述之用途，其中，該PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）。
- 如請求項14至15所述之方法或如請求項16至17所述之用途，其中，該PNPLA3I148M相關疾病係非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
- 如請求項14至15所述之方法或如請求項16至17所述之用途，其中，該PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝硬化伴肝纖維化或肝細胞癌（HCC）。
- 如請求項14至15所述之方法或如請求項16至17所述之用途，其中，該PNPLA3I148M相關疾病係代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。
- 一種使脂肪分解正常化之方法，該方法藉由向有需要的受試者施用如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽進行。
- 一種藉由破壞PNPLA3I148M-ABHD5複合物使脂肪分解正常化之方法，其中該方法包括向有需要的受試者施用如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1所述之具有式 (I) 的化合物，其中，該化合物係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺並且具有以下結構 。
- 如請求項23所述之化合物，其係結晶的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
- 如請求項24所述之化合物，其特徵在於，當在20°C至40°C範圍內的溫度下用具有0.15406 nm波長的Cu-Kα輻射測量時，該化合物的粉末X射線繞射圖包含在選自由以下組成之群組的2θ角處的至少四個反射：(12.36 ± 0.2)°、(16.90 ± 0.2)°、(17.49 ± 0.2)°、(19.21 ± 0.2)°、(20.15 ± 0.2)°、(21.77 ± 0.2)°、(23.01 ± 0.2)°、(23.47 ± 0.2)°、(25.91 ± 0.2)°和 (29.88 ± 0.2)°。
- 如請求項25所述之化合物，其特徵在於，當在20°C至40°C範圍內的溫度下用具有0.15406 nm波長的Cu-Kα輻射測量時，該化合物的粉末X射線繞射圖包含在(16.90 ± 0.2)°、(17.49 ± 0.2)°、(23.01 ± 0.2)°、(25.91 ± 0.2)°和 (29.88 ± 0.2)°的2θ角處的反射。
- 如請求項24至26中任一項所述之化合物，其特徵在於，當以10 °C/min的加熱速率測量時，該化合物的差示掃描量熱法曲線包含峰溫度為(176.8°C ± 0.5)°C的吸熱峰。
- 如請求項24至27中任一項所述之化合物，其特徵在於，當以10 °C/min的速率從20°C加熱至350°C時，該化合物的熱重分析曲線顯示出基於(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物的重量不超過3.56重量%的質量損失。
- 如請求項24至28中任一項所述之化合物，其係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物。
- 如請求項24至28中任一項所述之化合物，其係(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺一水合物，並且具有以下結構 。
- 如請求項23所述之化合物，其中，該化合物係無定形的(S)-N-(6-(3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺。
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|---|---|---|---|
| US63/611,966 | 2023-12-19 |
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| Publication Number | Publication Date |
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