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TW201716405A - 蕈毒鹼ｍ２受體之正向異位調節劑 - Google Patents

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亞歷山大 施特勞布
馬庫斯 布雷奇曼
湯瑪士 米勒
馬克 邁寧豪斯
卡特林 諾瓦克雷佩爾
漢娜 蒂內爾
克勞斯 明特爾
丹尼爾拉 福林格尼
湯瑪士 曼德瑞茲奇
梅麗莎 柏塔達奇斯阿拉皮尼斯
托拜厄斯 馬夸特
亞歷山德羅斯 沃卡洛波爾洛斯
安妮蘇菲亞 瑞伯史塔克
馬提亞斯 威特沃
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Abstract

本申請案關於蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，尤其關於新穎的7-取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺，關於彼等的製備方法，關於彼等單獨或組合用於治療及/或預防疾病的用途，以及關於彼等用來製造用於治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防心血管病症及/或腎臟病症之醫藥品的用途。

Description

蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑
本申請案關於蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，尤其關於新穎的7-取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺，關於彼等的製備方法，關於彼等單獨或組合用於治療及/或預防疾病的用途，以及關於彼等用來製造用於治療及/或預防疾病，尤其用於治療及/或預防心血管病症及/或腎臟病症之醫藥品的用途。
蕈毒鹼能受體(Muscarinergic receptors)為定位在膜上的受體且-作為內源性配體-可結合乙醯膽鹼(ACh)神經傳導物(乙醯膽鹼受體)，但亦藉由蕈毒鹼活化。有五種亞型的該等G蛋白-偶聯受體(M1-M5)，該等表現在人體幾乎全部種類的組織。它們在中樞和周圍神經系統兩者，以及在生長神經系統的許多器官中皆可遇得。
M2型(M2R)主要表現在心臟中。在細胞層面，M2R受到乙醯膽鹼促效劑刺激，造成抑制腺苷酸環化酶並活化內向整流鉀通道(IKACh通道，GIRK(G蛋白活化內向整流K+通道；亦為Kir3.x)。此增加鉀傳導性，進而導致肌肉細胞的超極化。據此，細胞變得更難以去極化，導致不利的變時和變傳導效應，所以心率下降。M2R是心臟功能的副交感控制的主要介質，其係藉由迷走神經控制。右側迷走神經透過竇房結降低心率；左側迷走神經主要是透過房室結(AV結)增加房室傳導時間。總言之，相較於交感神經，迷走神經對靜止心率的影響是佔優勢的。M2R刺激的效應於是逆向於β-腎上腺 素能刺激的效應。
藉由內源性乙醯膽鹼促效劑，但亦藉由合成類似物，例如卡巴膽鹼(carbachol)、氧特莫林(oxotremorin-M)或艾潑羅索(iperoxo)(Schrage et al.,Biochem.Pharmacol. 2014,90(3),307-319)活化M2受體係藉由使促效劑結合至所謂的受體正位結合位點以及所產生的受體構形改變或活性受體構形穩定來實現。傳統的天然存在的蕈毒鹼受體促效劑包括內源性乙醯膽鹼(ACh)促效劑、各種植物生物鹼，例如檳榔鹼(arecoline)、蕈毒鹼、還有毛果芸香鹼(pilocarpine)(Neubig et al.,Pharmacol Rev.,2003,55,597-606)。所有蕈毒鹼乙醯膽鹼受體的正位結合位點在進化上係高度保守，並在各種亞型之間具有高的序列和結構同源性。因此，許多習知促效劑對於各種亞型的蕈毒鹼乙醯膽鹼受體並不具選擇性(Kruse et al.,Mol Pharmacol.,2013,84(4),528-540)。M2R具有一正位結合位點，以及一異位結合位點(Gregory et al.,Current Neuropharmacol.,2007,5(3),157-167)。最早的習知異位調節劑是戈拉碘銨(gallamine)(Clark and Mitchelson,Br.J.Pharmac.,1976,58,323-331)。
異位調節劑和傳統正位配體有明顯的差異。異位調節劑本身對受體活化並無直接影響。異位結合反而調節結合親和力及/或正位促效劑的有效性。異位調節劑的效應於是僅可在內源性配體的存在下展現。此產生異位效應在空間和時間方面的特異性(Conn et al.,Nat.Rev.Drug Disc.,2009,8,41-54；Conn et al,Nat.Rev.Drug.Disc.,2014,13,692-708)。再者，當穩定高濃度促效劑的結合時，異位調節劑的效應為自限性的。此繼而產生，原則上，相較於促效劑的更有利的藥理學安全特性，因為受體過度活化所造成的毒性效應是有限的(Christopoulos,Mol.Pharmacol.,2014,86,463-478)。
異位與正位配體關於親和力與固有活性的相互影響-稱作協同性(cooperativity)-係由兩配體決定。就M2R的正向異位調節劑而言，ACh(正位配體)的效應增強了(正向協同性)。由於彼等在正位配體的存在下調節受體構形的能力，所以異位配體可致使藥理效應微 調(Wang et al.,J.Pharmacol.Exp.Therap.,2009,331,340-348)。就M2R的正向異位調節劑而言，此表明有利的效應特性，降低的副作用風險以及，相較於完全促效劑，發展更具亞型選擇性配體的起點。
正向異位M4R與M2R配體LY2119620(3-胺基-5-氯基-N-環丙基-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醯胺)和M2R在一錯合物中的晶體結構已被發表。相較於其他蕈毒鹼受體亞型，M2R的異位結合位點和正位結合位點在空間上相鄰但有明確區隔，展現較低的保守性，即具有較大的序列差異(Kruse et al.,Nature,2013,504,101-106)。LY2119620被描述成一個非選擇性M2R/M4R正向異位調節劑(Croy et al.,Molecular Pharmacology,July 2014 86,1,106-115；Schober et al.,Molecular Pharmacology,July 2014 86,1,116-123)。
作為自律神經系統之一構分的M2R在心血管病症的發病機制與進展扮演重要角色。自律神經失衡-特點是迷走神經(副交感神經)弱化與交感神經系統主導-係和增加的發病率和死亡率密切相關。自律神經失衡的臨床及預後意義係詳盡記錄在各種心血管病症，包括心臟衰竭(HF)、心臟節律紊亂、缺血/再灌注(I/R)、高血壓(He et al.,Br.J.Pharmacol. 2014,Epub)與慢性腎病(Ranpuria et al.,Nephrol Dial Transplant. 2008,23(2),444-4499)。特別是在具有共生病症，例如糖尿病患者的情況中，自律神經失衡可促使發病率和死亡率增加(Vinik et al.,Diabet Med., 2011,28(6),643-651)。作為功能失常的自律神經系統的徵兆，壓力感受性反射功能障礙，例如高血壓危象或高血壓變異性，往往伴隨缺血性或出血性中風的急性期(Sykora et al.,Stroke,2009,40(12),678-682)。
心血管和心理疾病之間，例如心臟衰竭和抑鬱症之間經常觀察到共生病症係可能基於伴隨自律神經失衡的共同病理機制(Halaris et al.,Mod Trends Pharmacopsychiatri., 2013,28,144-161)。慢性壓力使自律神經系統的恆定平衡偏移。降低的迷走神經張力導致促發炎狀態，損害神經傳導物調節，尤其是血清素的傳遞。其他心理病症 亦已連接至自律神經失調，舉例來說，注意力缺陷/過動症(ADHD)，其特點是抑制的喪失、缺乏情感的自我控制、注意力不集中和過動(Rash and Aguirre-Camacho,Atten Defic Hyperact Disord.,2012,4(4),167-177)。
藉由正向異位調節劑推升副交感神經活性，包括預期的抗發炎效應、提升一氧化氮(NO)、調節氧化還原狀態、改善粒線體功能與鈣調節，可因此構成新穎的治療原理，尤其就心血管病症而言。有眾多指標顯示，副交感神經活性的調節可被視為慢性心臟衰竭事件的潛在治療靶標。已從心肌梗塞恢復的犬的迷走神經刺激顯著地降低心源性猝死的發病率，與患有慢性心臟衰竭的大鼠的死亡率(De Ferrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,7(3),310-320)。在帶有心臟衰竭(LVEF 35%)與植入式迷走神經刺激器的犬模型中，相較於假手術組(sham group)，在3個月內顯示治療組的左心室射血分數(LVEF)有顯著改善且收縮末期與舒張末期容積(LVESV、LVEDV)減少了，如同心率的顯著降低。VNS的所述效應是貝他阻斷劑投藥附帶的(De Ferrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,7(3),310-320)。在此動物模型中，TNF-α與IL-6的血漿位準及其心肌蛋白表現係藉由迷走神經刺激降低，這表明推升副交感神經系統以及對於LV重構的效應亦具有對於促發炎細胞因子的正向效應。
基於實驗的臨床前數據，現今已完成慢性心臟衰竭患者的迷走神經刺激的第一個臨床研究，如同早已建立在癲癇和抑鬱症的治療。經由直接迷走神經刺激促進副交感神經系統(VNS)的效應係在非隨機觀察性研究以患有左心室(LV)收縮功能不全的32位患者評估，結果表明迷走神經刺激對於生活品質、精力和LV重構具有良好效應(De Ferrari GM et al.,Eur.Heart J.,2011,32,847-855)。在多中心開放標記的可行性研究ANTHEM-HF中，除了標準治療之外，在帶有減少射出分率的慢性穩定症狀性心臟衰竭(HFrEF)患者檢查迷走神經刺激的安全性、相容性與效力(Premch and RK et al.,J.Card.Fail.,2014,20(11),808-816)。此研究所運用的連續迷走神經刺激帶 來改良的射出分率、心跳率的變異性、NYHA類別與生活品質。相反地，安慰劑對照的第一個臨床研究NECTAR-HF在6個月後並未顯示迷走神經刺激對於HF患者心臟功能的任何顯著效應(Zannad et al.,Eur.Heart J.,2015,36(7),425-433)。唯一的改善是生活品質。以650位HF患者進行的INOVATE-HF研究無法顯示此治療關於死亡率與住院的任何效應。(Gold et al.,J Am Coll Cardiol.,2016,Mar 29.pii：S0735-1097(16)32404-4.doi：10.1016/j.jacc.2016.03.525)。生活品質與步行距離係顯著地改善。
如同手術干預的感染風險和潛在風險，藉由電刺激迷走神經的治療係受限於副作用，例如吞嚥困難、咳嗽與口咽疼痛(Premchand RK et al.,J.Card.Fail.,2014,20(11),808-816)。藉由在M2R上的直接效應，藥物輔助推升副交感神經系統可構成新穎的治療選項。
心房顫動是最常見的持久性心臟節律紊亂，而且其患病率隨著年齡增加(Chen et al.,Circ.Res.,2014,114(9),1500-1515)。心房顫動與心臟衰竭往往以互惠關係一起出現。於是，心房顫動的患病率隨著心臟衰竭的臨床嚴重性增加(Maisel and Stevenson,Am.J.Cardiol.,2003,91,(suppl)2D-8D)。臨床數據表明伴隨心房顫動的心臟衰竭患者的預後較差。在此組患者中發現到致死率(總致死率，猝死和泵送衰竭)與發病率(住院)兩者顯著增加。
在治療心房顫動時，有兩種不同的治療策略：所謂的速率控制並調整心室頻率的所有可能正規化，所謂的節律控制，包含意圖建立或維持正弦節律的措施。有效的治療係由非藥物輔助和藥物輔助或干預措施之組合所構成(Levalter T,Fortbildungsprogramm Pharmazie,2011,5,106-127)。
就心搏復原之後的藥物輔助之節律控制而言，貝他阻斷劑、第I類與第III類抗心律不整藥物係根據潛在的心臟疾病與左心室泵送功能損傷的程度使用。在具有永久性心房顫動的患者與具有持續性或陣發性心房顫動的輕微症狀(通常較年長)患者，保留及允許心房顫動的簡單速率控制往往是首選療法。主要使用影響AV結的無感期或 傳導能力的醫藥品。原則上，此效應可藉由刺激M2R達到，其在此點扮演關鍵角色，舉例來說，藉助於正向異位調節劑。目前可取得藥物為貝他阻斷劑、洋地黃(digitalis)、鈣拮抗劑以及，在個別情況中，胺碘酮(amiodarone)，其係考量生活方式、潛在心臟疾病和任何第二症。然而，尤其是在具有降低的左心室泵送功能和嚴重心臟衰竭的患者，藥物輔助療法的選項是不夠的。鈣拮抗劑係禁用於本組患者。最近的研究顯示，以地高辛(digoxin)治療導致心房顫動患者的死亡率上升(Leong-Sit and Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub)。就貝他阻斷劑而言，中繼分析顯示對患有心房顫動與心臟衰竭的患者缺乏有效性(Leong-Sit and Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub)。對於速率控制的新穎有效和安全治療的醫療需求係相應地高。此可藉由藥物輔助的M2R刺激達到。
本發明所指涉的問題在於辨識與提供構成強效的蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑的新穎物質，因而適用於治療及/或預防尤其心血管病症及/或腎臟病症。
1-苄基-取代之4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸已被說明為用於治療神經退化病症的M1蕈毒鹼受體之異位調節劑，例如阿茲海默症與精神分裂症(Scammells et al.,ACS Chem.Neurosci.,2013,4(7),1026-1048；Mistry et al.,J.Med.Chem. 2013,56,5151-5172)。在其他文件中，EP 0945435 B1揭示具有抗菌活性的吡啶酮羧酸衍生物。WO 2002/085886-A2、WO 2003/050107-A1與WO 2005/026145-A2主張7-N-六氫吡啶基-取代之喹諾酮羧酸衍生物，以及WO 2005/026165-A1與WO 2005/049602-A1主張各種7-吡咯啶基-取代之喹諾酮羧酸衍生物，以及EP 1650192-A1主張具有抗微生物/抗菌活性的特定7-氮雜環丁烷基喹諾酮羧酸衍生物。WO 2005/009971-A1與JP 2005012561揭示可用作血小板凝集抑制劑的喹諾酮衍生物。
本發明關於蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑用於治療及/或預 防病症，尤其是心血管病症及/或腎臟病症的用途。
本發明人出乎意料地發現，蕈毒鹼M2受體的正向異位調節係尤其適用於治療心血管病症，較佳根據前述適應症名單。
正向異位M4R與M2R配體LY2119620係主要和神經和心理病症有關(Croy et al.,Molecular Pharmacology,July 2014,86,1,106-115)。具有對應或類似於LY2119620所具特性的分子於是不適用於蕈毒鹼M2受體的選擇性異位修飾，因此根據前述適應症名單治療心血管病症係具低度副作用。
在本發明的有利具體例中，本發明的蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑具有對於M2受體之關於正向異位效應的亞型選擇性。
在特定具體例中，該等具有，在1μM-10μM濃度範圍以內，相較於蕈毒鹼M4受體，對於蕈毒鹼M2受體的相同或較高的選擇性。更較佳的是該異位調節劑對於蕈毒鹼M2受體的選擇性係至少1.1倍、1.2倍、1.3倍或更佳地，1.4倍高於蕈毒鹼M4受體的選擇性。
在另外的特定具體例中，該等具有，在5μM-20μM濃度範圍以內，相較於蕈毒鹼M1受體，對於蕈毒鹼M2受體的至少4倍較高的選擇性。較佳的是該異位調節劑對於蕈毒鹼M2受體的選擇性係至少4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍或，更佳地，5.8倍高於蕈毒鹼M1受體的選擇性。
選擇性在本案係以M2受體相對於分別其他Mx受體類型的ACh劑量-回應曲線的EC50值的分別調節劑-相關異位偏移的商數來測定。為了測定商數，首先，ACh劑量-回應曲線的EC50值係為特定受體測定(「EC50 ACh」)。然後，ACh的EC50值的異位偏移(「偏移EC50」)係在投予欲測試的1μM或10μM異位調節劑之後測定。尤其適用於此目的為610-612頁，段落B-3說明的Eurofin功能性Ca2+釋放測試流程。(GPCRProfiler® "Services in agonistic and allosteric mode for Mx Receptors")。最後，形成了M2受體相對於分別Mx受體(譬如M1R、M4R)的異位偏移商數，其繼而作用為分別選擇性的量度。
本發明尤其關於通式(I)化合物 其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，其中(C2-C4)-烷基可被羥基取代或被氟至多三取代以及R5 為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、3-至6-員飽和雜環基或(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基與3-至6-員飽和雜環基可相同地或不同地被下列至多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基羰基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與氰基，此外被氟至多四取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成一飽和或部分不飽和的3-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一或兩個另外的相同或不同雜原子作為環成員，其中該3-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至5個取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基羰基、側氧基、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C3)-烷基胺基羰基氧基、-NHC(=O)R22A 與-CH2NHC(=O)R22B，此外被氟至多四取代，其中R22A與R22B 獨立地代表(C1-C3)-烷基或環丙基，以及其中(C1-C4)-烷基可相同地或不同地被羥基與(C1-C3)-烷氧基單-或雙取代，以及被氟至多四取代，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或(C1-C4)-烷基，R6B 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代且環丙基與環丁基可被氟至多四取代，Y1 為-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-、其中k 為0、1、2或3，R8 為至多五-氟-取代之(C1-C2)-烷基或三氟甲氧基甲基，L1 為一鍵或具下式-C(R9AR9B)-(C(R10AR10B))m-之基團，其中m 代表0或1，R9A代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R10A與R10B 獨立地代表氫或甲基，Ar2 為苯基，其中苯基可相同地或不同地被下列單-至三取代：氟、氯、 (C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基及/或三氟甲基，或為5-至10-員雙環或三環碳環，其中該5-至10-員雙環或三環碳環可相同地或不同地被(C1-C3)-烷基與三氟甲基至多三取代，此外被氟至多四取代，Ar1 為具下式之基團
其中**標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等之N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物之鹽與N-氧化物或鹽之溶劑合物。
根據本發明之化合物為式(I)化合物以及其鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物，式(I)與下文提及化學式所涵蓋的化合物以及其鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物，以及式(I)所涵蓋且下文以具體例提及的化合物、以及其鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物，倘若式(I)所涵蓋且下文提及的化合物尚未為鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
根據本發明之化合物同樣為式(I)化合物的N-氧化物以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
較佳的鹽在本發明上下文為根據本發明之化合物的生理上可接受的鹽。亦涵蓋的是本身不適用於醫藥應用但可用於，舉例來說，單離、純化或儲存根據本發明之化合物的鹽。
根據本發明之化合物的生理上可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，舉例來說，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。
根據本發明之化合物的生理上不可接受的鹽(Physiologically unacceptable salts)亦包括習用鹼的鹽，舉例且偏好的是鹼金屬鹽(譬如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(譬如鈣鹽和鎂鹽)、鋅鹽以及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，舉例且偏好的是乙胺、二乙胺、三乙胺、DIPEA、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基胺基乙醇、二乙胺基乙醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、膽鹼、普卡因(procaine)、二環己基胺、二苄胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、、精胺酸、離胺酸與1,2-乙二胺的銨鹽。
溶劑合物在本發明上下文係說明為根據本發明之化合物和溶劑分子配位形成呈固態或液態的錯合物的該等形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中和水配位。本發明上下文所偏好的溶劑合物是水合物。
根據本發明之化合物可取決於其結構而存在不同立體異構形式，即組態異構物或者，若適當的話，構形異構物(鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物；包括阻轉異構物之情況者)的形式。本發明因此涵蓋鏡像異構物與非對映鏡像異構物，以及彼等的分別混合物。有可能以習知方式從鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物的此類混合物單離立體異構同質構分。層析方法係較佳用於此目的，尤其是非對掌或對掌分離相上的HPLC層析。就羧酸作為中間物或終產物而言，或者亦可能使用對掌性胺鹼，經由非對映鏡像異構鹽分離。
在本發明上下文中，術語「鏡像異構地純(enantiomerically pure)」被理解為所指涉化合物就對掌中心絕對構形而言係存在超過95%、較佳超過98%的鏡像異構過量的效應。鏡像異構過量，ee，在本案係藉由評估對掌相上的對應HPLC分析色譜，使用下式計算：
假使根據本發明之化合物可發生互變異構形式，本發明涵蓋所有互變異構形式。
本發明亦涵蓋根據本發明之化合物的所有適宜同位素變化型。根據本發明之化合物的同位素變化型在本案被理解為意指下列化合物，其中根據本發明之化合物內的至少一原子被替換成相同原子數、但具有異於通常或主要發生在自然界之原子量的原子量的另一原子(「非自然部分(unnatural fraction)」)。用語「非自然部分」被理解為意指高於天然頻率的此類同位素部分。欲運用在此方面的同位素的天然頻率可在"Isotopic Compositions of the Elements 1997",Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998找到。可併入根據本發明之化合物的同位素例子為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根據本發明之化合物的特定同位素變化型，尤其是該等併有一或多個放射性同位素的變化型可有益於-舉例來說-檢查作用機制或體內藥物分佈；由於相對容易製備和偵測，尤其以3H或14C同位素標記的化合物係適用於此目的。此外，併入同位素，舉例來說，氘，因化合物代謝穩定性更大而可帶來特定的治療優勢，舉例來說，體內半衰期延長或所需活性藥量降低；根據本發明之化合物的此類修飾因此-在一些情況中-亦可能構成本發明較佳具體例。就治療及/或預防本案指明病症而言，通式(I)化合物的(多個)同位素變化型較佳含有氘(「含氘的通式(I)化合物」)。已併入一或多個放射性活性同位素，例如3H或14C的通式(I)化合物的同位素變化型係有益於-舉例來說-醫藥品及/或受質組織分佈研究。因為彼等容易併入和偵測，該等同位素是尤其較佳的。有可能將正電子放射同位素，例如18F或11C併入通式(I)化合物。通式(I)化合物的該等同位素變化型係適用於體 內影像應用。含氘與含13C的通式(I)化合物可在質譜分析的臨床前或臨床研究之範疇以內使用(H.J.Leis et al.,Curr.Org.Chem., 1998,2,131)。根據本發明之化合物的同位素變化型可藉由熟習此藝者習知的慣用方法，舉例來說，藉由以下說明的方法與操作實施例中說明的流程，藉由使用分別試劑及/或起始化合物的相應同位素修飾物來製備。
通式(I)化合物的同位素變化型可藉由說明於方案及/或本案所述實施例之熟習此藝者習知的方法，藉由將一試劑置換成該試劑的同位素變化型，較佳為含氘試劑來製備。根據所欲的氘化位點，在一些情況中，有可能將來自D2O的氘直接併入該化合物或併入可用於合成此類化合物的試劑(Esaki et al.,Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki et al.,Chem.Eur.J.,2007,13,4052)。用於將氘併入分子的另一個有用試劑是氘氣。用於併入氘的快速途徑是下列的催化性氘化作用：烯鍵(H.J.Leis et al.,Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi et al.,J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)與乙烯鍵(N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(12),3018；S.Chandrasekhar et al.,Tetrahedron,2011,52,3865)。為了直接在含烴官能基中將氫交換成氘，亦有可能在氘氣使用金屬催化劑(即Pd、Pt與Rh)(J.G.Atkinson et al.,US專利3966781)。各式氘化試劑與合成單元可從像是下列公司購得，舉例來說，C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；與CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。關於氘-氫交換的先前技術的另外資訊可在，舉例來說，Hanzlik et al.,J.Org.Chem., 1990,55,3992-3997；R.P.Hanzlik et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun., 1989,160,844；P.J.Reider et al.,J.Org.Chem., 1987,52,3326-3334；M.Jarman et al.,Carcinogenesis,1993,16(4),683-688；J.Atzrodt et al.,Angew.Chem.,Int.Ed. 2007,46,7744；K.Matoishi et al.,2000,J.Chem.Soc,Chem.Commun.,1519-1520；K.Kassahun et al.,WO 2012/112363找到。
術語「含氘的通式(I)化合物」係定義為通式(I)化合物，其中一或多個氫原子已置換成一或多個氘原子且，其中在通式(I)化合物中的每一氘化位置的氘頻率係高於約0.015%的氘天然頻率。更尤其，在含氘的通式(I)化合物中，在通式(I)化合物中的每一氘化位置的氘頻率係高於，在此位置或該等位置，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%，較佳高於90%、95%、96%或97%，甚至更佳高於98%或99%。很明顯的將是每一氘化位置的氘頻率係獨立於其他氘化位置的氘頻率。
一或多個氘原子選擇性併入通式(I)化合物可更改物理化學性質(舉例來說，酸性[A.Streitwieser et al.,J.Am.Chem.Soc., 1963,85,2759；C.L.Perrin et al.,J.Am.Chem.Soc., 2007,129,4490]、鹼性[C.L.Perrin,et al.,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry,44,144；C.L.Perrin et al.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、親脂性[[B.Testa et al.,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])及/或分子代謝特性，並造成母體化合物對代謝物的比例或所形成代謝物的份量改變。此類改變可產生特定的治療益處，因此在特殊情形之下為較偏好的。已報導降低的代謝率及代謝切換率，其中代謝物的比例改變了(D.J.Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79；A.E.Mutlib et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。該等改變在暴露於母體藥物與代謝物時可具有關於含氘通式(I)化合物的藥效學、耐受性和效力的重要意義。在一些案例中，氘取代係減少或免除非所欲或毒性代謝物的形成並增強所欲代謝物的形成(譬如Nevirapine：A.M.Sharma et al.,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Uetrecht et al.,Chemical Research in Toxicology,2008,21,9,1862；Efavirenz：A.E.Mutlib et al.,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他案例中，氘化的主要效應是減少系統性清除率。結果，化合物的生物半衰期增加了。潛在臨床效益將包括以減少的峰值位準與增加的波谷位準維持類似的系統性暴露的能力。取決於特定化合物的藥動學/藥效學關係，此 可產生較低的副作用與增強的效力。茚地普隆(Indiplon)(A.J.Morales et al.,Abstract 285,The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics,San Diego,CA,October 12-16,2008)、ML-337(C.J.Wenthur et al.,J.Med.Chem.,2013,56,5208)、與歐達那提(Odanacatib)(K.Kassahun et al.,WO2012/112363)為此氘效應的例子。已報導其他案例，其中降低的代謝率導致藥物暴露增加，而無改變系統性清除率(譬如羅非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider et al.,Arzneim.Forsch.Drug.Res.,2006,56,295；特拉瑞韋(Telaprevir)：F.Maltais et al.,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。顯示此效應的氘化藥物可具有降低的劑量需求(譬如較低給藥數量或較低劑量，以達到所欲效應)及/或可生成較低的代謝物負荷。
通式(I)化合物可能有多個供代謝用的潛在攻擊地點。為最佳化對於理化性質和代謝分佈圖的上述效應，可選擇具有某些模式的一或多個氘-氫(多個)互換的含氘通式(I)化合物。尤其，含氘通式(I)化合物的(多個)氘原子係接附至碳原子及/或位於通式(I)化合物的該等位置，該等為代謝酶，例如，譬如細胞色素P450的攻擊位點。
在本發明上下文中，除另有指定外，取代基係定義如下：烷基本身及在烷氧基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基氧基與烷氧基羰基中的「Alk」與「烷基」為通常具有1至6個碳原子且較佳1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，舉例且偏好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、異丁基(2-甲基丙-1-基)、正戊基與正己基。
烷氧基為，舉例且偏好的是，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、三級丁氧基、正戊氧基與正己氧基。
烷基胺基羰基氧基為具有一或兩個(獨立地選擇的)烷基取代基的烷基胺基羰基氧基。(C1-C3)-烷基胺基羰基氧基為，舉例來說，具有1至3個碳原子的單烷基胺基羰基氧基或在各個烷基取代基具有1至3個碳原子的二烷基胺基羰基氧基。較佳例子包括：甲基胺基羰基氧基、乙基胺基羰基氧基、正丙基胺基羰基氧基、異丙基胺基羰基氧基、三級丁基胺基羰基氧基、正戊胺基羰基氧基、正己基胺基羰 基氧基、N,N-二甲基胺基羰基氧基、N,N-二乙基胺基羰基氧基、N-乙基-N-甲基胺基羰基氧基、N-甲基-N-正丙基胺基羰基氧基、N-異丙基-N-正丙基胺基羰基氧基、N-三級丁基-N-甲基胺基羰基、N-乙基-N-正戊胺基-羰基與N-正己基-N-甲基胺基羰基氧基。
烷基磺醯基在本發明上下文中為具有1至4個碳原子且經由磺醯基鍵結的直鏈或支鏈烷基。較佳例子包括：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基與三級丁基磺醯基。
烷氧基羰基為，舉例且偏好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、三級丁氧基羰基、正戊氧基羰基與正己氧基羰基。
碳環在本發明上下文中為具有總共3至10個環原子與至多2個雙鍵的單-、雙-、三-或螺環、飽和或部分不飽和碳環。單環飽和碳環被視為同義於環烷基。例子包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、三環[3.3.1.13,7]癸基。偏好的是具有3至6個碳原子的單環環烷基與具有7至10個碳原子的雙環或三環飽和碳環。較佳例子包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、螺[2.5]辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、三環[3.3.1.13,7]癸基。
環烷基在本發明上下文中為一般具有3至8個且較佳3至6個碳原子的單環飽和環烷基；較佳例子為環丙基、環丁基、環戊基與環己基。
雜環基為單-、多-或螺環，較佳為單-、雙-或螺環、非芳香雜環基，其一般具有3至10個環原子及來自N、O、S、SO、SO2群組的至多3個、較佳至多2個雜原子及/或雜基團。雜環基可為飽和或部分不飽和。偏好的是具有一個氮原子及該等具有來自N、O、S、SO與SO2群組之一個另外雜原子的4-至6-員單環飽和雜環基，以及具有一個 氮原子及該等具有來自N、O、S、SO與SO2群組之一個另外雜原子的6-至10-員雙環飽和雜環基。較佳例子包括：氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、噻二唑烷基、咪唑烷基、咪唑烷-2-亞基、嗎啉基、氮雜螺[2.4]庚基、氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、過氫吡咯并[3,4-c]吡咯基。
鹵素為氟、氯、溴與碘。
在可能出現R2、Ar1或Q的式子群組中，由#1、#2、#2；*、**與***標記的線的終點並非碳原子或CH2基團，而是連至分別原子的鍵的一部分，其鍵結至R2、Ar1；Ar2或Q。
當根據本發明之化合物中的基被取代時，除非另有指明，則該基可被單-或多取代。在本發明上下文中，出現不止一次的所有基係互相獨立地定義。當根據本發明之化合物中的基被取代時，則該基可被單-或多取代，除非另有指明。被一個或被二個相同或不同取代基取代是較佳的。
在本發明上下文中，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括抑制、阻止、檢查、緩解、減輕、限制、減少、壓制、消除或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展、進程或加劇。術語「療法(therapy)」在此被理解為同義於術語「治療(treatment)」。
術語「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」或「排除(preclusion)」在本發明上下文中係同義地使用並係指避免或減少感染、經歷、罹患或具有疾病、病況、病症、損傷或健康問題的風險，或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展或惡化。
疾病、病況、病症、損傷或健康問題之治療或預防可為部分或完全。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫、甲基、至多三-氟-取代之(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-環 烷基，以及R5 為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、3-至6-員飽和雜環基或(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基與3-至6-員飽和雜環基可相同地或不同地被下列至多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基與三氟甲氧基，此外被氟至多四取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成一飽和或部分不飽和的3-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一或兩個另外的相同或不同雜原子作為環成員，其中該3-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至5個取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、側氧基、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、胺基羰基與單-(C1-C3)-烷基胺基羰基氧基，且此外被氟至多四取代，其中(C1-C4)-烷基可相同地或不同地被羥基與(C1-C3)-烷氧基單-或雙取代，以及被氟至多四取代，R2 為三級丁基、2-甲基丁基或為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點， R6A 為氫或(C1-C4)-烷基，R6B 為氫、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基或環丙基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代且環丙基可被氟至多四取代，Y1 為-(CH2)k-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k 為1、2或3，R8 為至多五-氟-取代之(C1-C2)-烷基，L1 為一鍵或具下式-CR9AR9B-(CR10AR10B)m-之基團，其中m 代表0或1，R9A代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R10A與R10B 獨立地代表氫或甲基，Ar2 為苯基，其中苯基可相同地或不同地被下列單-至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基及/或三氟甲基，或為7-至10-員雙環或三環碳環，其中該7-至10-員雙環或三環碳環可相同地或不同地被(C1-C3)-烷基與三氟甲基至多三取代，此外被氟至多四取代，Ar1 為具下式之基團
其中 **標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等之N-氧化物、鹽、溶劑合物、N-氧化物之鹽與N-氧化物或鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為(C1-C4)-烷基或甲基磺醯基、其中(C1-C4)-烷基可被羥基至多雙取代且此外被氟至多三取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成一飽和或部分不飽和的4-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一或兩個另外雜原子作為環成員，其中該4-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至5個取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、羥基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、胺基羰基與單甲基胺基羰基氧基，且此外被氟至多四取代，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代，Y1 為-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k 為0、1、2或3，R8 為甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A代表氫或甲基，R9B代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基，其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11、R12與R23各別獨立地為氫、氟、甲基、乙基或三氟乙基，n 為數字1或2，其中，在各別情況中，假使取代基R11、R12或R23之一者出現兩次，彼等之定義可獨立地相同或不同，Ar1 為具下式之基團
其中**標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為(C1-C4)-烷基或甲基磺醯基、其中(C1-C4)-烷基可被羥基取代且此外被氟至多三取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成一飽和的4-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一個另外雜原子作為環成員，其中該4-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至4個取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、羥基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、胺基羰基與單甲基胺基羰基氧基，且此外被氟至多四取代，R2 為三級丁基或 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為氫、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基或環丙基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代，Y1 為-(CH2)k-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k 為1、2或3，R8 為甲基或三氟甲基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基、其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11與R12 獨立地為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，n 為數字1或2，其中，假使取代基R12出現兩次，其定義可相同或不同，Ar1 為具下式之基團
其中 ** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明的一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1為具下式之基團 其中***標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，Y2與Y3 獨立地為一鍵、-CH2-或-(CH2)2-，Y4 為-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2-O-CH2-，Y5 為-CF2-，X1、X3與X4 獨立地為-O-或-NH-，X2 為-O-或-NR14-，其中R14為氫、(C1-C3)-烷氧基羰基或胺基羰基，X5 為S(O)t，其中t 為0、1或2，該環Q1 共同和其所鍵結的原子形成三-員飽和碳環，其中該三-員飽和碳環可被羥基或羥基甲基單取代或被氟至多雙 取代，或為具下式之基團
其中#1與#2 標記接至吡咯啶環之碳原子的鍵結位點，R13 為氟、(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基或單甲基胺基羰基氧基，p 為數字0、1、2、3或4，其中，在取代基R13D、R13E與R13F出現不止一次的情況中，彼等之定義可各別相同或不同。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為甲基、異丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基乙基或2-羥基丙基、或為透過一氮原子鍵結之4-至6-員單環或6-至8-員雙環雜環並具下式 其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，該環Q1 為具下式之基團
其中#1與#2 標記接至吡咯啶環之碳原子的鍵結位點，以及Y7 為-CF2-或-CHR15-，其中R15 代表甲氧基甲基，以及R16 為羥基，R13A 為氟、羥基、羥基甲基、甲基、三氟甲基或甲氧基，R13D 為氫、氟、甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，R13E 為氫、氟、甲基、羥基、羥基甲基或甲氧基、R13F 為氟、甲基、羥基、羥基甲基或氰基、R13G 為氟或羥基，R13H 為氫、甲基、羥基甲基、胺基羰基或甲氧基羰基， R13J 為側氧基、羥基甲基或二氟甲基、R13K 為氫、甲基或2-羥基乙基，R13L 為氫或甲基、R13M 為乙基、2-羥基乙基或氰基、R13N 為氫或乙基、R13O 為氫或羥基，R14 為甲基、甲氧基羰基或胺基羰基，q 為數字0、1或2，r 為數字0、1、2或3，s 為數字0或1，t 為數字0、1、2、3或4，其中，在取代基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13J與R13L出現不止一次的情況中，彼等之定義可各別相同或不同，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為甲基、乙基、環丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，R8 為2,2,2-三氟乙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團， 其中R9A代表氫或甲基，R9B代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基、其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11 為氫、氟或甲基，R4 為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，R12B 為氫或氟，R23 為氫、氟或三氟甲基，以及Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，R3B 為氫或氟，以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，尤其偏好的是式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，R13DA 為氫或甲基，R13EA 為羥基或羥基甲基，R13EB 為甲基或羥基甲基，R13EC 為氫或甲基，R13LA 為氫或甲基，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6B 為三氟甲氧基甲基，R7A 為甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基、二氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R7C 為甲基或乙基，R19 為氯，以及Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，以及R3C 為氫或氟，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，極尤其偏好的是式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7A 為乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基，R7C 為甲基或乙基，以及Ar1 為具下式之基團
其中**標記接至氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為甲基、異丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基、或為透過氮原子鍵結之4-至6-員單環或6-至8-員雙環雜環並具下式
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，Y2 為-CH2-，Y6 為-CH2-或-CF2-， 該環Q1 為具下式之基團
其中#1與#2 標記接至吡咯啶環之碳原子的鍵結位點，Y7 為-CH2-或-CHR15-，其中R15 代表甲氧基甲基，以及R16 為羥基，R13A 為氟、羥基或羥基甲基，R13B 為羥基，R13C 為三氟甲基，R13D 為氟、甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，R13E 為氟、甲基、羥基或甲氧基，R13F 為氟、甲基、羥基、羥基甲基或氰基，R13G 為羥基，R13H 為氫、甲基、羥基甲基或甲氧基羰基，R13J 為羥基甲基或二氟甲基，R14 為甲氧基羰基或胺基羰基，q 為數字0、1或2，r 為數字0、1、2或3，s 為數字0或1，其中，在取代基R13D、R13E與R13F出現不止一次的情況中，彼等之定義可各別相同或不同，R2 為三級丁基或 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、三氟甲基或環丙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基、其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11 為氫、氟或甲基，R12A 為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，R12B 為氫或氟，以及Ar1 為具下式之基團
其中**標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯， 以及R3B 為氫或氟，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在本發明上下文中，偏好的是式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7 為乙基或環丙基，R17A 為氟或氯，R18A 為氟，R17B與R18B 各為氯，R19 為氟或氯，R20 為氟，以及Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為三級丁基或為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、三氟甲基或環丙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基，其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為甲基、乙基、環丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，R8 為2,2,2-三氟乙基，R23 為氫、氟或三氟甲基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基或具下式之基團
其中#3 標記鍵結位點R17與R19 獨立地代表氟、氯、甲基或三氟甲基，R18、R20與R21 獨立地代表氟、氯或甲基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫，R9B 代表甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7 為乙基或環丙基，R17A 為氟或氯，R18A 為氟，R17B與R18B 各為氯，R19 為氟或氯，以及 R20 為氟，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6B 為三氟甲氧基甲基，R7A 為甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R7C 為甲基或乙基，R19 為氯，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7A 為乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基，R7C 為甲基或乙基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為3,3,4,4,4-五氟丁-2-基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為1,1,1,2,2-五氟戊-3-基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R2 為具下式之基團
其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7 為乙基或環丙基，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中Ar1 為具下式之基團
其中**標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，以及R3C 為氫或氟以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中Ar1 為具下式之基團
其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為甲基、異丙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基、以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中 R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為具下式之反式-(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為具下式之順式-(R,S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
本發明又一特定具體例涵蓋式(I)化合物，其中R1 為具下式之(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基
其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
在指明之基的分別特定組合中，在特定組合或較佳的基組合中所指明之個別基定義亦視必要由其他組合的基定義置換。
極尤其偏好的是兩或多個上述較佳範圍與具體例的組合。
指明為較佳、尤其較佳及極尤其較佳的基定義係適用於式(I)化合物與相應地所有中間物。
本發明再提供一種用於製備根據本發明之式(I)化合物的方法，其特徵在於[A]使式(II)化合物
其中R2與Ar1具有上文所給予之定義以及Hal 為氟、氯、溴或碘，較佳為氯，和式(III)化合物反應
其中R1具有上文所給予之定義以給予本發明之式(I)甲醯胺
其中R1、R2與Ar1具有上文所給予之定義，或[B]使式(IV)化合物
其中R1與Ar1具有上文所給予之定義， 和式(V)化合物反應 其中R2具有上文所給予之定義，以給予本發明之式(I)甲醯胺 其中R1、R2與Ar1具有上文所給予之定義，以及，若適當的話，依此獲得的式(I)化合物係分離成彼等之鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物及/或和適當的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉換成彼等之溶劑合物、鹽及/或該鹽之溶劑合物。
反應(II)+(III)→(I)可經由親核性取代反應或經由過渡金屬催化的偶合反應實現。
親核性取代反應係較佳在鹼進行。用於方法步驟(II)+(III)→(I)的適宜鹼為慣常無機或有機鹼。該等較佳包括鹼金屬氫氧化物，舉例來說，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、鹼金屬烷氧化物，例如甲氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀或三級丁氧鋰、三級丁氧鈉或三級丁氧鉀、鹼金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀、醯胺類，例如醯胺鈉、鋰雙(三甲基矽基)醯胺或鉀雙(三甲基矽基)醯胺或鋰二異丙基醯胺、或有機胺，例如N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)與1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。偏好的是使用N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)。反應係一般在0℃至+100℃，較佳在+23℃至+80℃的溫度範圍內實現。
用於方法步驟(II)+(III)→(I)的惰性溶劑為，舉例來說，醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾分；鹵化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或其他溶劑，例如丙酮、乙酸乙酯、丙酮、吡啶、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。同樣有可能使用提及溶劑的混合物。偏好的是使用二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
在較佳具體例中，用於方法步驟(II)+(III)→(I)的過渡金屬催化的偶合反應係在鈀催化劑中進行。適宜的鈀催化劑為，舉例來說，乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、雙(二苄亞基丙酮)鈀(0)、參(二苄亞基丙酮)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)，任擇地合併適宜的膦配體，舉例來說，三苯膦、參-三級丁膦、2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)、2-二環己膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(貳-三級丁膦基)二茂鐵(Q-Phos)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、2-二環己膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯或2-二-三級丁膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯。
鈀-催化的偶合反應(II)+(III)→(I)係一般在鹼進行。適宜鹼係尤其為鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、鹼金屬磷酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀、鹼金屬氟化物，例如氟化鉀或氯化銫、或鹼金屬三級丁氧化物，例如三級丁氧鈉或三級丁氧鉀。反應係於惰性溶劑，舉例來說，甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)或彼等的混合物，在+80℃至+200℃，較佳在+80℃至+150℃的溫度範圍內實現，其中藉由微波裝置方式加熱可為有利的。
偏好的是使用，就此偶合反應而言，由乙酸鈀(II)、4,5-雙(二苯 膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)與碳酸銫或碳酸鉀，以及1,4-二噁烷作為溶劑構成的催化劑配體/鹼系統。
在再較佳具體例中，偶合反應(II)+(III)→(I)亦可藉助銅(I)催化劑，例如氧化銅(I)、溴化銅(I)或碘化銅(I)，在銅配體，例如反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺、8-羥基喹啉或1,10-菲咯啉，以及無機或有機碳酸鹽鹼，例如碳酸鉀、碳酸銫或雙(四乙銨)碳酸鹽中進行。用於此反應的適宜惰性溶劑係尤其為甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)或任擇地加水的彼等混合物。偏好的是使用由碘化銅(I)、反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺與碳酸鉀溶於二甲基甲醯胺所構成的系統。反應係一般在+50℃至+200℃，較佳在+60℃至+150℃的溫度範圍內實現。
偶合反應(IV)+(V)→(I)[醯胺形成]可藉由藉助於縮合或活化劑的直接途徑或經由可獲自(IV)的碳醯氯、羧酸酯或羰基咪唑烷的中間物階段實現。
適宜的縮合或活化劑為，舉例來說，碳二亞胺類，例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺氫氯酸鹽(EDC)、光氣衍生物，例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、異丙基氯甲酸酯或異丁基氯甲酸酯、1,2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸鹽或2-三級丁基-5-甲基異噁唑鎓過氯酸鹽、醯胺基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、α-氯胺類，例如1-氯基-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、1,3,5-三嗪衍生物，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、磷化合物，例如正丙膦酸酐(PPA)、二乙基氰基膦酸酯、二苯基疊氮化磷(DPPA)、雙(2-側氧基-3-噁唑烷基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽或苯并三唑-1-基氧基參(吡咯代)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、或鎓化合物，例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(1H-6-氯基苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(7-氮雜苯并 三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)或2-(2-側氧基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TPTU)，任擇地合併另外的輔劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)，還有鹼、鹼金屬碳酸鹽，譬如碳酸鈉或碳酸鉀、或三級胺鹽，例如三乙胺、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)。偏好使用的縮合或活化劑為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)和N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)之組合、以及異丙基氯甲酸酯和N-甲基嗎啉(NMM)之組合以及苯并三唑-1-基氧基參(吡咯代)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)和N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)之組合。
就經由可獲自(IV)的碳醯氯或羰基咪唑烷的兩階段反應機制而言，以胺組分(V)的偶合係慣常的鹼，舉例來說，碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基哌啶(NMP)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、甲氧化鈉或甲氧化鉀、乙氧化鈉或乙氧化鉀、三級丁氧鈉或三級丁氧鉀、或氫化鈉或氫化鉀。
羰基咪唑烷本身可藉由習知方法，使(II)和N,N'-羰基二咪唑(CDI)在高溫(+60℃至+150℃)，在相應地相對高沸點溶劑，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中反應獲得。碳醯氯的製備係以慣常方式，藉由在惰性溶劑，例如二氯甲烷或THF中，以硫醯氯或草醯氯處理(II)來完成。
用於提及之偶合反應的惰性溶劑為-根據所用方法-舉例來說，醚類，例如乙醚、異丙醚、甲基三級丁醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷或環己烷；鹵烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯；或極性非質子溶劑，例如丙酮、甲基乙酮、乙酸乙酯、乙腈、丁腈、吡啶、二 甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基伸丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦有可能使用此類溶劑的混合物。偏好的是使用N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。該偶合係一般在0℃至+130℃，較佳在+20℃至+30℃的溫度範圍內進行。
較佳的偶合方法為(II)和胺化合物(III)藉助於縮合或活化劑的直接反應。
就經由可獲自(IV)的羧酸酯的兩階段反應機制而言，偶合可以經活化的胺組分(V)進行。胺組分(V)係較佳藉由和三甲基鋁的反應活化(參閱Tetrahedron Lett. 1977,18,4171-4174)。偏好的是使用二氯甲烷(DCM)作為惰性溶劑。該偶合係一般在0℃至+130℃，較佳在室溫的溫度範圍內進行。
式(II)化合物可藉由使式(VI)羧酸化合物 其中Hal與Ar1具有上文所給予之定義和式(V)化合物反應來製備， 其中R2具有上文所給予之定義以給予本發明之式(II)甲醯胺 其中Hal、R1、R2與Ar1具有上文所給予之定義。
類似於已於反應(IV)+(V)→(I)說明的條件與試劑，偶合反應 (VI)+(V)→(II)[醯胺形成]可藉由藉助於縮合或活化劑的直接途徑或經由可獲自(IV)的碳醯氯、羧酸酯或羰基咪唑烷的中間物階段實現。
假使HATU係用作偶合反應的活化劑，以給予(II)，有可能獲得通式(II)之個別既定產物，或和「HATU加成物」的混合物。「HATU加成物」在本案背景指的是擬鹵化物化合物，其中在通式(II)中的Hal取代基係置換成3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇基，亦稱作1-羥基-7-氮雜苯并三唑。通式(II)之鹵素化合物與「HATU加成物」的此類混合物同樣可使用，類似於說明的反應，作為進一步反應(在(I)或(VIII)之後)的反應物。
取決於彼等的分別取代模式，該式(IV)化合物可藉由下列製備[C]使式(VII)化合物 其中Hal與Ar1具有上文所給予之定義以及T 為(C1-C4)-烷基或苄基，在第一步驟中，和式(III)化合物反應， 其中R1具有上文所給予之定義以給予式(VIII)化合物 其中T、R1與Ar1具有上文所給予之定義，以及任擇地，在第二步驟中，去除酯基T，以給予本發明之式(IV)羧酸 其中R1與Ar1具有上文所給予之定義或[D]使式(VI)化合物 其中Hal與Ar1具有上文所給予之定義和式(III)化合物反應， 其中R1具有上文所給予之定義以給予本發明之式(IV)羧酸 其中R1與Ar1具有上文所給予之定義。
反應(VII)+(III)→(VIII)[途徑C]或反應(VI)+(III)→(IV)[途徑D]可以類似於反應(II)+(III)→(I)已說明的條件，經由親核性取 代反應或過渡金屬催化的偶合反應實現。
在較佳具體例中，反應係根據如同親核性取代反應的途徑C，在鹼，偏好的是使用N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)進行。偏好的是使用二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或乙腈作為溶劑。
在較佳具體例中，反應係根據如同過渡金屬催化的偶合反應的途徑D，在適宜的鈀催化劑或銅(I)催化劑進行。偏好的是使用由乙酸鈀(II)結合4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、碳酸銫或碳酸鉀與1,4-二噁烷作為溶劑所構成的系統，或同樣偏好的是使用由碘化銅(I)、反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺與碳酸鉀在二甲基甲醯胺作為溶劑所構成的系統。
在方法步驟(VIII)→(IV)的去除酯基T係藉由慣常方法進行，藉由在惰性溶劑中以酸或鹼處理酯，藉由以酸後續處理，將在後者變化型中先形成的羧酸鹽轉換成游離羧酸。在三級丁酯的情況中，酯裂解係較佳以酸實現。苄酯亦可在適宜的催化劑，舉例來說，鈀/活性碳藉由水合(水解)分裂。
該等反應的適宜溶劑為慣常用於酯裂解的水與有機溶劑。該等尤其包括醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或三級丁醇，酯類，例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其他溶劑，例如二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。同樣有可能使用該等溶劑的混合物。就鹼性酯水解而言，偏好的是使用水和四氫呋喃的混合物。
用於水解反應的適宜鹼為慣常的無機鹼。該等尤其包括鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，舉例來說，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。偏好的是使用以THF作為共溶劑的氫氧化鋰水溶液或氫氧化鈉水溶液的混合物。
用於水解反應的適宜酸係一般為硫酸、氯化氫/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或三氟甲磺酸、或任擇地加水的彼等混合物。偏好的是使用溶於水/四氫呋喃混 合物的含水氫氯酸(百分之18)。
酯裂解係一般在-20℃至+100℃，較佳在23℃至+120℃的溫度範圍內進行。
取決於特定的取代模式，式(VI)與式(VIIIL)化合物可藉由類似於習知方法(參閱，舉例來說，EP 0607825 A1,p.25-26)，使式(IX)2,6-二氯基煙醯基丙烯酸酯衍生物 其中Hal與T具有上文所給予之定義以及X為離去基團，例如二甲基胺基、甲氧基或乙氧基，以及在第一階段中，較佳在適宜鹼中，和式(X)苯胺化合物反應來製備， 其中Ar1具有上文所給予之定義以給予式(XI)中間物 其中Hal、Ar1與T具有上文所給予之定義，且隨後使後者在適宜鹼中，以給予式(VII)酯化合物 其中Hal、Ar1與T具有上文所給予之定義，且隨後任擇地使酯化合物(VII)在水解條件下，在另外步驟中，轉換成羧酸化合物(VI) 其中Hal與Ar1具有上文所給予之定義其係於從文獻中得知的反應條件。
式(IX)化合物係習知自文獻(參閱，舉例來說，EP 0607825 A1)或可由類似於習知自文獻的方法製備。
式(III)、(V)與(X)化合可市購或依此說明於文獻，或彼等可以對熟習此藝者顯而易見的方式、類似於文獻所發表的方法製備。用於製備分別起始材料的眾多詳述方法與文獻數據亦可在關於製備起始化合物與中間物的段落的實驗部分中找到。
本發明之式(I)化合物的立體異構物(鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物)的分離可藉由熟習此藝者熟悉的慣常方法達成。偏好的是運用用於此目的之在非對掌或對掌分離相上的層析方法。
將根據本發明之化合物分離成相應鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物，若適當的話，亦可在中間物(II)、(IV)或(VIII)的早期階段進行，其隨後再以分離形式根據上述反應順序反應。就中間物的立體異構物的此類分離而言，同樣偏好的是運用在非對掌或對掌分離相上的層析方法。或者，分離亦可經由式(IV)羧酸的非對映鏡像異構鹽和對掌性胺鹼實現。
本發明之化合物的製備可藉由下列反應方案為例繪示：
方案1
[a)：原甲酸三乙酯、乙酸酐；b)：DIPEA、DCM，隨後K2CO3；c)：aq.LiOH、THF或百分之18氫氯酸、THF、水]。
方案2
[a)：ClCO2iPr、NMM、NMP或HATU、DIPEA、DMF或PyBOP、DIPEA、DMF；b)：Pd(OAc)2、Xantphos、Cs2CO3、1,4-二噁烷；c)：DIPEA、DMF；d)：(COCl)2、cat.DMF、THF；e)：NaH、DMF或NEt3、DCM]。
方案3
[a)：DIPEA、DMF；b)：aq.LiOH、THF或百分之18氫氯酸、THF、水；c)：ClCO2iPr、NMM、NMP或HATU、DIPEA、DMF或PyBOP、DIPEA、DMF；d)：AlMe3、DCM]。
方案4
[a)：Pd(OAc)2、Xantphos、Cs2CO3、1,4-二噁烷]。
方案5
[a)：CuI、K2CO3、反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺、DMF]。
另外的本發明之式(I)化合物亦可，若適當的話，從上述方法獲得的其他式(I)化合物或其前驅物開始，藉由個別基或取代基的官能基轉型來製備，尤其該等列於R1與R2之下的官能基。該等轉型係藉 由熟習此藝者熟悉的慣常方法進行並包括，舉例來說，下列反應，例如親核性或親電子性取代反應、過渡金屬媒介的偶合反應、金屬有機基化合物的製備與加成反應(譬如格氏(Grignard)化合物或有機鋰化合物)、氧化與還原反應、氫化、鹵化(譬如氟化、溴化)、去鹵化、氨化、烷基化與醯基化，羧酸酯、甲醯胺與磺胺的形成、酯斷裂與水解，以及引進與移除暫時性保護基團。
本發明關於-在另一態樣中-通式(II)中間物 其中R2與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義以及Hal為氟、氯、溴或碘，較佳為氯。
本發明關於-在另一態樣中-通式(IV)中間物 其中R1與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義。
本發明關於-在另一態樣中-通式(II)化合物的用途 其中R2與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義 以及Hal為氟、氯、溴或碘，較佳為氯。
或通式(IV)化合物的用途 其中R1與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義該用途係用於製備上文定義之通式(I)化合物。
根據本發明之化合物具有藥理學和藥物動力學活性的不可預見之有益頻譜。
彼等因此係適用於用來治療及/或預防人類與動物的疾病的醫藥品。根據本發明之化合物具有寶貴的藥理特性並可用於治療及/或預防人類與動物的病症。
根據本發明之化合物為蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑且因此適用於治療及/或預防病症與病理過程，尤其是心血管病症及/或腎臟病症，其中M2受體係涉及自律神經系統失調或自律神經系統的交感神經和副交感神經部分之間的活性失衡。
本發明提供蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑。異位調節劑和傳統正位配體有明顯的差異。當穩定高濃度促效劑的結合時，異位調節劑的效應為自限性的。再者，異位調節劑的效應僅可在內源性配體的存在下展現。異位調節劑本身對受體活化並無直接影響。此產生異位效應在空間和時間方面的特異性。異位與正位配體關於親和力與固有活性的相互影響-稱作協同性-係由兩配體決定。就正向異位調節劑而言，正位配體的效應增強了(正向協同性)。由於彼等在正位配體的存在下調節受體組合的能力，所以異位配體可致使藥理效應微調。
在本發明上下文中，心血管系統的病症或心血管病症被理解為意指，舉例來說，下列病症：急性和慢性心臟衰竭、動脈高血壓、冠狀動脈心臟疾病、穩定型和不穩定型心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、休克、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、心肌纖維化、心房性和心室性心律不整、心動過速、短暫性腦缺血發作、中風、先兆子癇、發炎性心血管病症、周邊及心臟血管病症、周邊供血病症、動脈型肺高壓、冠狀動脈和周邊動脈的痙攣、血栓形成、血栓栓塞性病症、水腫的發生，舉例來說，肺水腫、腦水腫、腎水腫或心臟衰竭相關水腫；以及再狹窄，例如在溶栓治療、經皮腔內血管成形術(PTA)、腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植和搭橋手術後的再狹窄；以及微血管和大血管損傷(血管炎)、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內皮功能異常、周邊與冠狀動脈病症、周邊灌注病症、心臟衰竭相關水腫、升高位準的纖維蛋白原與低密度LDL以及升高濃度的纖維蛋白溶酶原激活劑/抑制劑1(PAI 1)。
在本發明上下文中，術語「心臟衰竭」亦包括更特異性或相關疾病類型，例如急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病變、擴張型心肌病變、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺損、和心臟瓣膜缺損有關的心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈閉鎖不全、合併型心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病變、心臟貯積症、以及心臟舒張與收縮功能衰竭。
在本發明上下文中，術語心房性和心室性心律不整亦包括更特異性或相關疾病類型，例如：心房顫動、陣發型心房顫動、間歇型心房顫動、永久型心房顫動、心房撲動、正弦心律不整、正弦心動過速、被動異位症、主動異位症、心臟收縮脫逸、期外收縮、衝動傳導病症、病態竇房結症候群、過敏性頸動脈竇、心動過速、AV結 折返心動過速、房室折返心動過速、WPW症候群(Wolff-Parkinson-White)、曼氏心動過速(Mahaim tachycardia)、隱藏輔助傳導途徑、永久型交界折返心動過速、局灶型心房性心動過速、交界型異位心動過速、心房性折返心動過速、心室心動過速、心室撲動、心室顫動、心因性猝死。
在本發明上下文中，術語冠狀動脈心臟疾病亦涵蓋更特異性或相關疾病類型，例如：缺血性心臟疾病、穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、NSTEMI(非ST段升高心肌梗塞)、STEMI(ST段升高心肌梗塞)、缺血性心肌病變、心臟節律障礙和心肌梗塞。
根據本發明之化合物更適用於治療及/或預防多囊性腎病(PCKD)及ADH分泌失衡症候群(SIADH)。
根據本發明之化合物亦適用於治療及/或預防腎臟病症，尤其是急性和慢性腎功能不全以及急性和慢性腎衰竭。
在本發明上下文中，術語「急性腎功能不全」涵蓋需要和無需透析之腎臟疾病、腎衰竭及/或腎功能不全的急性表現，亦涵蓋潛在或相關腎臟病症，例如腎臟灌注不足、透析低血壓、體積不足(譬如脫水或失血)、休克、急性腎小球腎炎、溶血性尿毒症候群(HUS)、血管災難(動脈或靜脈血栓生成或栓塞)、膽固醇栓塞、在漿細胞瘤事件中的急性本斯-瓊斯腎(Bence-Jones kidney)、急性囊泡上或副囊泡外排受阻、免疫腎臟病症，例如腎臟移植排斥、免疫複合物引致的腎臟病症、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或特徵為需要透析的急性腎臟病症，包括腎部分切除術的情況，經由強制利尿脫水、伴隨惡性高血壓的失控血壓升高、泌尿道阻塞與泌尿道感染和澱粉樣變性，以及伴隨腎小球因子的系統性病症，例如風濕-免疫系統性病症，舉例來說，紅斑性狼瘡、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、鎮痛性腎病變與腎小管性酸中毒、以及X-光造影劑或醫藥品引致的急性間質性腎臟病症。
在本發明上下文中，術語「慢性腎功能不全」涵蓋需要和無需 透析之腎臟疾病、腎衰竭及/或腎功能不全的慢性表現，亦涵蓋潛在或相關腎臟病症，例如腎臟灌注不足、透析低血壓、梗阻性腎病、腎小球病變、腎小球和腎小管性蛋白尿、腎性水腫、血尿，原發性、繼發性與慢性腎小球腎炎，膜和膜增生性腎小球腎炎、亞伯氏症候群(Alport syndrome)、腎小球硬化、腎小管間質病症、腎臟病變病症，例如原發性和先天性腎臟疾病、腎臟發炎、免疫腎臟病症，例如腎臟移植排斥、免疫複合物引致的腎臟病症、糖尿病和非糖尿病腎臟病變、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病症候群，該等可以診斷來表徵，舉例來說，藉由異常降低的肌酸酐及/或水份排泄；在血液中異常升高的尿素、氮、鉀及/或肌酸酐濃度；腎臟酵素，舉例來說，麩胺醯基合成酶的活性改變；尿液滲透壓或尿量改變；尿微量白蛋白升高；蛋白尿；腎小球及小動脈的病變；腎小管擴張，高磷酸鹽血症及/或透析的需求；以及在腎細胞癌事件中、腎部分切除後、經由強制利尿脫水情況中的慢性腎臟病症，伴隨惡性高血壓的失控血壓升高、泌尿道阻塞、泌尿道感染和澱粉樣變性，以及伴隨腎小球因子的系統性病症，例如風濕-免疫系統性病症，舉例來說，紅斑性狼瘡，亦有腎動脈狹窄、腎動脈血栓形成、腎靜脈血栓形成、鎖痛性腎病變與腎小管性酸中毒。此外，X-光造影劑或醫藥品引致的慢性間質性腎臟病症、代謝症候群與血脂異常。本發明亦涵蓋使用根據本發明之化合物治療及/或預防腎功能不全的後遺症，舉例來說，肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(舉例來說，高鉀血症、低鈉血症)以及在骨骼和碳水化合物代謝紊亂。
此外，根據本發明之化合物亦適用於治療及/或預防肺動脈高壓(PAH)及其他形式的肺高壓(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(舉例來說，香煙煙霧引起的肺氣腫)、囊性纖維變性(CF)、急性冠狀動脈症候群(ACS)、心臟肌肉發炎(心肌炎)及其他自體免疫心臟疾病(心包炎、心內膜炎、血管炎、主動 脈炎、心肌症)、心源性休克、動脈瘤、敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS，MOF)、腎臟發炎病症、慢性腸道病症(IBD、克隆氏症、潰瘍性大腸炎)、胰腺炎、腹膜炎、類風濕病症、發炎皮膚病症和發炎眼部病症。
根據本發明之化合物亦可另外適用於治療及/或預防嚴重程度不一的帶有間歇性或持續性特性的哮喘性病症(難治型哮喘(refractive asthma)、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、醫藥品-或粉塵-引致的哮喘)、各種形式的支氣管炎(慢性支氣管炎、傳染性支氣管炎、嗜酸細胞性支氣管炎)、阻塞性細支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、特發性間質性肺炎、農民肺及相關病症、咳嗽和感冒(慢性發炎咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻黏膜發炎(包括醫藥品相關性鼻炎、血管運動性鼻炎和季節型過敏性鼻炎，舉例來說，花粉)和息肉。
本發明所述化合物亦為用於控制表徵為NO/cGMP系統紊亂之中樞神經系統病症的活性成分。尤其，彼等係適用於改善該等發生在尤其和下列病況/疾病/症候群有關的認知障礙之後的感知、專注、學習或記憶，例如輕度認知障礙、年齡相關的學習和記憶障礙、年齡相關的記憶缺失、血管性失智、顱腦外傷、中風、中風之後發生的失智(中風後失智)、創傷後顱腦外傷、一般性專注障礙、伴有學習和記憶問題的兒童專注障礙、阿茲海默症、路易士體失智(Lewy body dementia)、伴有額葉退化的失智，包括匹克症候群(Pick's syndrome)、帕金森氏症、漸進性核上麻痺、伴有皮質基底節退化的失智、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、髓鞘脫失、多發性硬化、丘腦退化、庫賈氏失智(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV失智、伴有失智的精神分裂症或高沙可夫精神病(Korsakoff’s psychosis)。彼等亦適用於治療及/或預防中樞神經系統病症，例如焦慮、緊張、抑鬱的狀態、CNS-相關的性功能障礙和睡眠障礙、以及用於控制食品、興奮劑與致癮物質攝人的病理障礙。
憑藉彼等的生化與藥理性質特徵，根據本發明之化合物亦尤其適用於治療及/或預防心臟衰竭、冠狀動脈心臟疾病、心房性和心室性心律不整、腎衰竭和腎病變。
根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防原發性與繼發性雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、微循環損傷、跛行、周邊與自律神經病變、糖尿病性微血管病變、糖尿病性視網膜病變、末稍糖尿病潰瘍、壞疽、CREST症候群、紅斑、甲癬、風濕性病症及促進傷口癒合。
根據本發明之化合物係另外適用於治療及/或預防眼科病症，舉例來說，青光眼，年齡相關的黃斑病變(AMD)、乾型(非滲出性)AMD、濕型(滲出性、新生血管)AMD、脈絡膜新生血管生成(CNV)、糖尿病性視網膜病變、視網膜色素上皮細胞的萎縮性變化(RPE)、視網膜色素上皮細胞的增生性改變、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜視網膜靜脈阻塞、視網膜靜脈阻塞所致的黃斑水腫；眼腈前部的血管新生，舉例來說，角膜血管新生，舉例來說，發生在角膜炎、角膜移植手術或角膜成形術之後；缺氧所致的角膜血管新生(過度佩戴隱形眼鏡的結果)、翼狀胬肉結膜、視網膜下水腫、視網膜內水腫。此外，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防由於創傷性前房積血所造成的升高和高眼內壓、眼週水腫、術後黏彈性滯留或眼內發炎。
再者，根據本發明之化合物係適用於治療及/或預防肝炎、腫瘤、骨質疏鬆症、青光眼和胃輕癱。
此外，根據本發明之化合物亦適用於控制大腦血流且於是為控制偏頭痛的有效藥劑。彼等亦適用於預防與控制腦梗塞後遺症(腦中風)，例如中風、腦缺血和顱腦外傷。根據本發明之化合物同樣可用於控制疼痛和耳鳴的狀態。
前述充分表徵的人類疾病亦可以相仿病因學發生在其他哺乳動物並可同樣地以本發明之化合物治療。
在本發明上下文中，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」 包括抑制、阻止、檢查、緩解、減輕、限制、減少、壓制、消除或治癒疾病、病況、病症、損傷或健康問題、或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展、進程或加劇。術語「療法(therapy)」在此被理解為同義於術語「治療(treatment)」。
術語「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」或「排除(preclusion)」在本發明上下文中係同義地使用並係指避免或減少感染、經歷、罹患或具有疾病、病況、病症、損傷或健康問題的風險，或此類狀態及/或此類狀態之症狀的發展或惡化。
疾病、病況、病症、損傷或健康問題之治療或預防可為部分或完全。
本發明於是再提供一種根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症，尤其是前述病症的用途。
本發明再提供一種根據本發明之化合物用於製造治療及/或預防病症，尤其是前述病症之醫藥品的用途。
本發明再提供一種包含至少一本發明化合物的醫藥品，該醫藥品係用於治療及/或預防病症，尤其是前述病症。
本發明再提供一種根據本發明之化合物用於治療及/或預防病症，尤其是前述病症之方法的用途。
本發明再提供一種治療及/或預防病症，尤其是前述病症的方法，該方法係使用有效量的至少一根據本發明之化合物。
本發明再提供根據本發明之化合物，該化合物係用於治療及/或預防病症，尤其是前述病症之方法。
根據本發明之化合物可單獨使用或-如有需要-和一或多個其他藥理活性物質合併使用，前提是此組合不會導致非所欲與不可接受的副作用。本發明因此再提供含有至少一根據本發明之化合物和一或多個另外活性化合物的醫藥品，尤其是用於治療及/或預防前述病症。適用於此目的之組合活性成分的較佳例子包括：
˙活性降血壓成分，舉例且偏好的是來自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、NEP抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮 素拮抗劑、腎素抑制劑、阿伐-受體阻斷劑、貝他-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、以及ρ激酶抑制劑與利尿劑的群組；
˙活性抗心律不整成分，舉例且偏好的是鈉通道阻斷劑、貝他受體阻斷劑、鉀通道阻斷劑、鈣拮抗劑、If通道阻斷劑、洋地黃(digitalis)、副交感神經阻斷藥物(vagolytics)、擬交感神經藥物及其他抗心律不整藥物，例如腺苷、腺苷受體促效劑與維那卡蘭(vernakalant)。
˙血管加壓素受體拮抗劑，舉例且偏好的是考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、利西伐坦(lixivaptan)、莫扎伐坦(mozavaptan)、沙他伐坦(satavaptan)、SR-121463、RWJ-676070或BAY 86-8050；
˙影響心臟能量代謝的化合物，舉例且偏好的是乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸、雷諾嗪(Ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；
˙抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)及/或環單磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，舉例來說，磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5的抑制劑，尤其是PDE 5抑制劑，例如昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)與他地那非(tadalafil)；
˙抗血栓劑，舉例且偏好的是來自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和酶原物質的群組；
˙支氣管擴張劑，舉例且偏好的是來自貝他腎上腺素能受體促效劑的群組，例如，尤其是沙丁胺醇(albuterol)、喘息定(isoproterenol)、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、瑞普特羅(reproterol)、硫酸柳丁氨醇(salbutamol)或沙美特羅(salmeterol)，或來自抗膽鹼劑的群組，例如，尤其是異丙托溴銨(ipratropium bromide)；
˙消炎藥，舉例且偏好的是來自糖皮質激素的群組，例如，尤其是潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)；
˙調整脂質代謝的活性化合物，舉例且偏好的是來自甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑的群組，例如，舉例且偏好的是HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑；ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-阿伐、PPAR-加瑪及/或PPAR-δ促效劑的群組；膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑的群組。
˙抑制信號轉導級聯反應的化合物，舉例且偏好的是來自激酶抑制劑群組，尤其是來自酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑群組；
˙抑制細胞外基質降解與改變的化合物，舉例且偏好的是基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPs)，尤其是基質分解素、膠原酶、明膠酶和蛋白聚醣酶(就此而言，尤其是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11與MMP-13)與金屬彈性蛋白酶(MMP-12)的抑制劑；
˙阻斷血清素結合至其受體的化合物，舉例且偏好的是5-HT2b受體的拮抗劑；
˙有機硝酸鹽和NO供體，舉例來說，硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1、以及吸入式NO；
˙可溶性鳥苷酸環化酶的NO-獨立性但血紅素依賴性刺激劑，例如，尤其是說明於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301與WO 03/095451的化合物；
˙可溶性鳥苷酸環化酶的NO-及血紅素-獨立性激活劑，例如，尤其是說明於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462與WO 02/070510的化合物；
˙增加cGMP合成的化合物，舉例來說，sGC調節劑，例如，舉例且偏好的是利奥西呱(Riociguat)、昔那西呱(cinaciguat)、威利西呱(vericiguat)或BAY 1101042
˙前列環素類似物，舉例且偏好的是依洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列環素(treprostinil)或環前列烯醇；
˙抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)的化合物，舉例來說，N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
˙調節葡萄糖代謝的活性成分，舉例來說，胰島素、磺醯基脲、卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和激酶抑制劑合併使用，舉例且偏好的是萬科(bortezomib)、卡奈替尼(canertinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、洛那法尼(lonafarnib)、哌加他尼(pegaptinib)、貝利替尼(pelitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞格菲尼(Regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦度替尼(tandutinib)、替吡法尼(tipifarnib)、瓦他拉尼(vatalanib)、法舒地爾(fasudil)、氯尼達明(lonidamine)、來氟米特(leflunomide)、BMS-3354825或Y-27632。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和血清素受體拮抗劑合併使用，舉例且偏好的是PRX-08066。
抗血栓劑係較佳被理解為意指來自血小板凝集抑制劑、抗凝血劑和酶原物質之群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和血小板凝集抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿司匹靈、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamole)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和凝血酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和GPIIb/IIIa拮抗劑合併投予，例如舉例且偏好的是替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和第Xa因子抑制劑合併投予，舉例且偏好的是利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達(fondaparinux)、艾屈肝素(idraparinux)、PMD-3112、YN-150、KFA-1982、EMD-503982、MCN-17、mLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和肝素或和低分子量(LMW)肝素衍生物合併投予。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和維生素K拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是香豆素(coumarin)。
降壓藥係較佳理解為意指來自鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、阿伐-受體阻斷劑、貝他-受體阻斷劑、礦物性皮質素受體拮抗劑、ρ激酶抑制劑、與利尿劑之群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和鈣拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和阿伐-1-受體阻斷劑合併投予，舉例且偏好的是哌唑嗪(prazosin)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和貝他-受體阻斷劑合併投予，舉例且偏好的是普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛 爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和血管緊張素AII拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)、安普諾維(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)、或阿齊沙坦(azilsartan)或雙重血管緊張素AII拮抗劑/NEP抑制劑，舉例且偏好的是健安心(Entresto)(LCZ696，奧帕曲拉/纈沙坦(valsartan/sacubitril))。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ACE抑制劑合併投予，舉例且偏好的是依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和內皮素拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和腎素抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和礦物性皮質素受體拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是螺內酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ρ激酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095、SB-772077、GSK-269962A或BA-1049。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和利尿劑合併投予，舉例且偏好的是呋塞米(furosemide)。
脂質代謝調節劑係較佳被理解為意指來自CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑；膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑；ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-阿伐、PPAR-加瑪及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑群組的化合物。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和CETP抑制劑合併投予，舉例且偏好的是托色崔匹(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和甲狀腺受體促效劑合併投予，舉例且偏好的是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺素(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物和來自他汀類(statins)的HMG-CoA還原酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和角鯊烯合成抑制劑合併投予，舉例且偏好的是BMS-188494或TAK-475。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和ACAT抑制劑合併投予，舉例且偏好的是阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和MTP抑制劑合併投予，舉例且偏好的是英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和PPAR-加 瑪促效劑合併投予，舉例且偏好的是吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和PPAR-δ促效劑合併投予，舉例且偏好的是GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和膽固醇吸收抑制劑合併投予，舉例且偏好的是依替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和脂肪酶抑制劑合併投予，舉例且偏好的是奧利司他(orlistat)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和聚合膽汁酸吸附劑合併投予，舉例且偏好的是消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索凡(colesolvam)、考來斯塔(CholestaGel)或考來替米(colestimide)。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和膽汁酸再吸收抑制劑合併投予，舉例且偏好的是ASBT(=IBAT)抑制劑，舉例來說，AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和脂蛋白(a)拮抗劑合併投予，舉例且偏好的是沾卡平鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和sGC調節劑合併投予，舉例且偏好的是利奥西呱(riociguat)、昔那西呱(cinaciguat)、威利西呱(vericiguat)或BAY 1101042。
在本發明一較佳具體例中，根據本發明之化合物係和調節葡萄糖代謝的活性成分合併投予，舉例且偏好的是胰島素、磺醯基脲、卡波糖(acarbose)、DPP4抑制劑、GLP-1類似物或SGLT-1抑制劑。
尤其偏好的是根據本發明之化合物和選自由下列構成之群組的一或多個另外活性成分的組合：活性降血壓成分、活性抗心律不整成分、血管加壓素受體拮抗劑、PDE5抑制劑、血小板凝集抑制劑、sGC激活劑與sGC刺激劑。
本發明更提供一種醫藥品，其包含根據本發明之至少一化合物，通常連同一或多個惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑，以及該醫藥品用於前述目的之用途。
根據本發明之化合物可全身性地和/或局部性地作用。為此目的，彼等可以適宜方式投予，舉例來說，藉由口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、穿皮、結膜或耳部途徑，或作為植入物或支架。
根據本發明之化合物可以用於該等投藥途徑的適宜投藥形式來投予。
適用於口服投藥的投藥形式為該等根據先前技術發揮作用並快速及/或以修飾方式釋放根據本發明之化合物且含有呈結晶及/或非晶質及/或溶解形式的根據本發明之化合物，舉例來說，錠劑(未包衣或包衣錠劑，舉例來說，帶有抗胃液或延遲溶解的不溶性包衣，其控制根據本發明之化合物的釋放)、在口腔中快速崩解的錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾物、膠囊(舉例來說，硬質或軟質明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣溶膠或溶液。
腸胃外投藥可略過吸收步驟(譬如發生在靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腔內)或包括吸收(譬如發生在肌肉內、皮下、皮內、透皮或腹膜內)。適用於腸胃外投藥的投藥形式包括呈溶液、懸浮液、乳劑、凍乾物或無菌粉劑形式的注射和輸液製劑。
就其他投藥途徑而言，適宜例子為吸入式醫藥品形式(包括粉末吸入器、霧化器、計量氣溶膠)、鼻部滴劑、溶液或噴霧劑；用於經舌、舌下或頰內施用之錠劑、薄膜/薄片或膠囊；栓劑、耳或眼用製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(潤膚水、搖晃混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、穿皮治療系統(譬如貼片)、乳液、糊膏、泡沫、灑粉、植入物或支架。
口服與腸胃外投藥是較佳的，尤其是口服、靜脈內和肺內(吸入性)投藥。
根據本發明之化合物可可轉換成提及的投藥形式。此可以本身 為習知的方式，藉由和惰性、無毒、藥學上適宜的輔劑混合來完成。該等輔劑包括載劑(舉例來說，微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(譬如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤濕劑(舉例來說，十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏結劑(舉例來說，聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(舉例來說，白蛋白)、穩定劑(譬如抗氧化劑，舉例來說，抗壞血酸)、著色劑(譬如無機色素，舉例來說，氧化鐵)和風味和/或氣味矯飾劑。
一般而言，已發現到，就腸胃外投藥而言，有利的是投予約0.001至1mg/kg體重，較佳約0.01至0.5mg/kg體重的份量，以達到有效結果。就口服投藥而言，該劑量為約0.01至100mg/kg體重，較佳約0.01至20mg/kg體重且最佳0.1至10mg/kg體重。
儘管如此，可能有必要在一些情況下，明確地說，以體重、投藥途徑、對藥物的個別反應、製劑本質以及投藥發生的時間或區間的函數偏離所述之份量。於是，在一些情況下，低於前述最小量可能是足夠的，而在其他情況下，必須超過所提及之上限。在投予較大份量的情況下，將該等分為一天數份個別藥量可能是明智的。
下列操作實施例例示本發明。本發明不限於實施例。
A.實施例 縮寫和簡稱：
GP 通用流程
abs. 絕對
aq. 水性，水溶液
br. 寬廣峰(在NMR信號)
實施例 實施例
Bu 丁基
c 濃度
approx. 約略，約
cat. 催化性
CI 化學離子化(在MS)
d 雙重峰(在NMR)
d (多)天
DAST N,N-二乙基胺基硫三氟化物
DCI 直接化學離子化(在MS)
DCM 二氯甲烷
dd 二雙重峰(在NMR)
de 非對映鏡像異構物過量
dist. 蒸餾
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP 4-N,N-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dt 雙三重峰(在NMR)
of th. 理論值(在化學產率)
ee 鏡像異構物過量
EI 電子撞擊離子化(在MS)
ent 鏡像異構地純，鏡像異構物
eq. (多個)當量
ESI 電噴霧離子化(在MS)
Et 乙基
GC 氣相層析
GC/MS 氣相層析-偶合質譜分析
h (多個)小時
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽
HPLC 高壓、高效液相層析
conc. 濃(就溶液而言)
LC 液相層析
LC/MS 液相層析-偶合質譜分析
Lit. 文獻(參照)
m 多重峰(在NMR)
M 莫耳濃度(溶液)
Me 甲基
min (多個)分鐘
MS 質譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振光譜
OXONE® 過氧化單硫酸鉀(2 KHSO5*KHSO4* K2SO4)
PyBOP 1-H-苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶代)磷鎓六氟磷酸鹽
q(或quart) 四重峰(在NMR)
qd 四雙重峰(在NMR)
quant. 定量(在化學產率)
quint 五重峰(在NMR)
rac 消旋的，消旋物
RP 逆相(在HPLC)
RT 室溫
Rt 滯留時間(在HPLC，LC/MS)
s 單一峰(在NMR)
sept 七重峰(在NMR)
SFC 超臨界流體層析
t 三重峰(在NMR)
tBu 三級丁基
td 三雙重峰(在NMR)
THF 四氫呋喃
UV 紫外線光譜
cf. 參閱
v/v (溶液的)體積對體積比例
Xantphos 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫吨
tog. 共同
HPLC與LC-MS方法： 方法1 (LC/MS)：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50 x 1mm；沖提液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，沖 提液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→1.2min 5% A→2.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV偵測：210-400nm。
方法2 (LC/MS)：
MS儀器：Waters(Micromass)QM；HPLC儀器：Agilent 1100系列；管柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5μm；沖提液A：1 l水+0.01mol碳酸銨，沖提液B：1 l乙腈；梯度：0.0min 98% A→0.2min 98% A→3.0min 5% A→4.5min 5% A；烤箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV偵測：210nm
方法3 (LC/MS)：
MS儀器型號Thermo Scientific FT-MS；UHPLC+儀器型號Thermo Scientific UltiMate 3000；管柱Waters,HSST3,2.1 x 75mm,C18 1.8μm；沖提液A 1 l水+0.01%甲酸；沖提液B 1 l乙腈+0.01%甲酸；梯度0.0min 10% B→2.5min 95% B→3.5min 95% B；烤箱50℃；流速0.90ml/min；UV偵測210nm/最優化整合路徑210-300nm
方法4 (LC/MS)：
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm 50 x 1mm；沖提液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 95% A→6.0min 5% A→7.5min 5% A；烤箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV偵測：210-400nm。
方法5 (LC/MS)：
儀器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 2.1mm；沖提液A：1 l水+0.25ml 99%甲酸，沖提液B：1 l乙腈+0.25ml 99%甲酸；梯度：0.0min 90% A→0.3min 90% A→1.7min 5% A→3.0min 5% A；烤箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV偵測：205-305nm。
方法6 (GC-MS)：
儀器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；氦固定流速：1.20ml/min；烤箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(維持3.33min)。
方法7 (製備級HPLC)：
管柱：Chromatorex C18，250 x 30mm；沖提液A：水+0.1%甲酸，沖提液B：乙腈；樣本於3.0min注射，梯度：0.0min 10% B→5.0min 10% B→25min 80% B→30min 95% B→35min 10% B；流速：50ml/min,UV偵測：210nm。
另外的細節：
以下的實施例與測試說明中的百分比為-除另有指明外-重量百分比；份為重量份。就液體/液體溶液而言的溶劑比例、稀釋比例及濃度數據在各情況中係以體積為基準。
在根據本發明之化合物藉由製備級HPLC藉由上述方法純化的情況中，其中沖提液含有，舉例來說，三氟乙酸、甲酸或氨之添加劑，假使根據本發明之化合物具有足夠的鹼性或酸性官能性，可獲得呈鹽形式的根據本發明之化合物，舉例來說，三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽。此類鹽可藉由熟習此藝者所習知的各種方法轉換成對應的游離鹼或酸。
純度圖一般是以LC/MS層析圖的對應峰積分為基準，但可額外藉助1H-NMR光譜來測定。假使無指示純度時，根據LC/MS層析圖的自動峰積分，純度一般為100%，或者純度未被明確測定。
假使指出純度<100%，則以%理論值指明的產率一般已就純度做校正。在含溶劑或不純批次中，正式的產率可為「>100%」；在該等情況中，產率並未就溶劑或純度做校正。
對於1H-NMR信號的偶合模式的下列若干說明係直接取自ACD SpecManager(ACD/Labs釋放12.00，產品版本12.5)的建議，不必經過嚴格檢查。在一些情況中，SpecManager的建議係手動調整。手動調整或指派的說明通常是以所涉信號的光學外觀為基準，不一定符合嚴格的、物理上正確的解讀。一般而言，指明的化學位移係指所涉信號的中心。在寬廣多重峰的情況中，給出一個區間。被溶劑或水遮蔽的信號被暫時指派，抑或未列入。舉例來說，藉由分子部分的快速旋轉或由於質子交換所造成的顯著寬廣信號係同樣被暫時指派(時常稱作寬廣多重或寬廣單一峰)，或未列入。
選定實施例的1H NMR數據係以1H NMR峰列表形式註記。就各別單一峰而言，首先為以ppm計的δ值且隨後在括號內的是信號強度。不同信號峰的δ值/信號強度數字對彼此以分號分開列示。一實施例的峰列表因此採用下列形式：δ1(強度1)、δ2(強度2)、…、δi(強度i)、…、δn(強度n)。
尖銳信號的強度係關連NMR光譜列印例中以cm計的信號高度並顯示該信號強度相對於其他信號的真實比例。在寬廣信號的情況中，數個峰或信號中點及其相對強度可顯示和光譜最強信號的比較。1H NMR峰列表係類似於常規1H NMR列印版本且於是通常含有列於常規NMR詮釋的所有峰。此外，像是常規1H NMR列印版本，彼等可顯示溶劑信號、目標化合物的立體異構物的信號，其同樣形成本發明標的物的一部分，及/或雜質峰。目標化合物的立體異構物峰及/或雜質峰相較於目標化合物的峰(舉例來說，純度>90%)通常具有平均較低強度。此類立體異構物及/或雜質可為特定製備方法所 特有的。它們的峰於是可藉由參照「副產品指紋」幫助識別吾人製備方法的再現。藉由習知方法(MestreC，ACD模擬，還有以經驗評估預期值)計算目標化合物峰的專家可以-若有必要-單離目標化合物的峰，任擇地使用額外的強度過濾器。此單離將類似於常規1H NMR詮釋裡的相關峰值揀選。以峰列表形式代表的NMR數據的詳細說明可在出版品"Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"找到(參閱Research Disclosure Database Number 605005,2014,1 August 2014或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在Research Disclosure Database Number 605005說明的峰值揀選例程中，參數「最小高度(MinimumHeight)」可設為1%與4%之間。取決於化學結構類型及/或取決於欲分析化合物的濃度，可建議將參數「最小高度」值設定為<1%。
熔點和熔點範圍-如有指明的話-係未校正。
下文未明確說明如何製備的所有反應物或試劑係於市面上從一般可取得來源購買。對於下文同樣未明確說明如何製備且無法在市面上購得或從非一般可取得來源獲得的所有其他反應物或試劑而言，可參照說明其製備的已出版文獻。
一般流程 GP1
對相應羧酸(1-2eq.)溶於DMF(0.08-0.12M)的溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(1.4-1.5eq.，或當胺以氫氯酸鹽形式使用時，2.4-3.0eq.)與HATU(1.0-1.65eq.)，並使混合物於RT攪拌30min。然後，添加適當的胺(1.04-1.5eq.)，使混合物於室溫再攪拌0.25-2h。反應隨後藉由添加水與1M含水氫氯酸終止。將沉澱物濾出，以DCM提取，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。或者，在以乙酸乙酯萃取之後酸化，合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下移除溶劑。粗產物隨後藉由正相層析(沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度)純化。
GP2
使碳酸鉀或碳酸銫(1.5-2.5eq.)在減壓下於反應容器中烘烤。使其冷卻至RT並充氬。添加乙酸鈀(0.1-0.36eq.)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫吨(Xantphos,0.18-0.36eq.)與二噁烷(0.04-0.12M)，於室溫在氬氣流中將懸浮液脫氣10min。然後，添加適當的醯胺(1.0-1.2eq.)與適當的7-氯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶(1.0eq.)。使混合物於80-110℃攪拌1h(或直到藉由分析級HPLC或薄層層析以適當的沖提液混合物觀察到完全轉換)。使混合物冷卻至RT，所有揮發性組分係於減壓下移除，或者，將反應混合物倒進水中，以1M含水氫氯酸將pH調至pH 1，混合物以乙酸乙酯萃取，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物隨後藉由正相層析(沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度)純化。
GP3
對適當7-氯基-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶溶於DMF(0.10-0.22M)的溶液依序添加適當的胺(1.2eq.)與DIPEA(1.5-3.5eq.)。使反應溶液於RT攪拌過夜。粗產物隨後藉由正相層析(沖提液：環己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或製備級RP-HPLC(水/乙腈梯度)純化。
起始化合物與中間物： 實施例1A rac-甲基5-甲基-1,2-噁唑烷-5-甲酸酯
以使溫度不超過35℃的足夠緩慢速度，對20.0g(288mmol)鹽酸胲 與11.5g(288mmol)氫氧化鈉溶於20ml甲醇與40ml水的溶液逐滴添加21.7ml(290mmol)多聚甲醛(37%，溶於水)。然後，添加31.0ml(288mmol)甲基丙烯酸甲酯，待完全添加後，使混合物於70℃攪拌2h。使混合物冷卻至室溫並以DCM萃取。合併的有機相係以硫酸鈉 乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。3.70g(8.5%理論值，96%純度)標題化合物係於真空蒸發後獲得(0.7mbar,78-84℃)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=6.05(br.s,1H),3.76(s,3H),3.27-3.36(m,1H),3.12-3.24(m,1H),2.45-2.57(m,1H),2.07-2.17(m,1H),1.55(s,3H)。
GC/MS[方法6]：Rt=3.51min；MS：m/z=115.
實施例2A rac-3-羥基-3-甲基吡咯啶-2-酮
對3.70g(25.5mmol)得自實施例1A的化合物溶於300ml乙醇的溶液添加3.80g(3.57mmol)鈀(10%，在炭上)，並使混合物在氫氣氛下(標準壓力)攪拌過夜。混合物隨後經由矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。隨後使獲得的固體和乙腈攪拌，並以抽吸將沉澱物濾出，以1ml乙腈洗滌兩次並於真空乾燥。獲得1.97g(55%理論值；82%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=5.71(br.s,1H),3.37-3.43(m,1H),3.24-3.31(m,1H),2.64(s,1H),2.24-2.33(m,1H),2.13-2.21(m,1H),1.40(s,3H).
GC/MS[方法6]：Rt=3.14min；MS：m/z=145.
實施例3A 乙基7-氯基-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對11.1g(35.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基 胺基)丙烯酸酯(CAS 635309-52-3)溶於80ml乙醇的溶液添加溶於21ml THF的4.67g(42.0mmol)2-氟苯胺，並使混合物於RT攪拌過夜。然後，在減壓下移除溶劑，殘餘物以110ml DMF提取，並添加7.26g(52.5mmol)碳酸鉀。隨後使懸浮液於100℃攪拌3h，隨後冷卻至RT並加至200ml水。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌，隨後溶於300ml乙酸乙酯，以50ml水洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許DCM提取並藉由快速層析方式純化(乙酸乙酯-環己烷梯度，隨後甲醇-DCM，5/95)。獲得1.53g(12%理論值，99%純度)標題化合物。此外，獲得1.33g(11%理論值，99%純度)實施例32A的標題化合物(分析參閱實施例32A)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.71(s,1H),8.62(d,1H),7.73-7.78(m,1H),7.65-7.69(m,1H),7.65(d,1H),7.50-7.56(m,1H),7.43-7.48(m,1H),4.24(q,2H),1.27(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；347[M+H]+.
實施例4A 乙基7-氯基-1-(2-氯基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.05g(19.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)對3.39g(26.6mmol)2-氯基苯胺溶於30.2ml DCM的溶液添加23.2ml(133mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加2.63g(19.0mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以200ml DCM稀釋並以75ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使獲得的懸浮液和40ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以10ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得3.71g(53%理論值，99% 純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.65(s,1H),8.63(d,1H),7.82-7.75(m,2H),7.59-7.68(m,3H),4.24(q,2H),1.27(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；363[M+H]+.
實施例5A 乙基7-氯基-1-(2-氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
使5g(13.4mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)、10.36g(80.2mmol)DIPEA與2.92g(20.1mmol)2-氯基-4-氟苯胺溶於50ml二氯甲烷的混合物於20℃攪拌20小時。然後，該混合物係於減壓下濃縮，隨後以乙酸乙酯提取並以水洗滌三次及以飽和氯化鈉溶液洗滌一次。在減壓下濃縮有機相並於真空乾燥。隨後將殘餘物溶於80ml二噁烷，添加1g(9.3mmol)三級丁氧化鉀溶於20ml二噁烷的溶液，同時以冰冷卻，並使混合物於23℃攪拌15h。隨後將該溶液加至冰-水，以抽吸將沉澱的固體濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得3.3g(56%理論值，87%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；m/z=381.1[M+H]+.
實施例6A 乙基1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
使2g(5.5mmol)乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(製備說明於DE 4301246，實施例U，S.26)、894mg(11mmol)二甲基胺氫氯酸鹽與2.48g(19.2mmol)DIPEA溶於50ml乙腈的混合物於23℃攪拌18小時。然後，該混合物係於減壓下濃縮，加水，水相以乙酸乙酯萃取。合併的有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥並在減壓濃縮。此給予1.92g(94%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；m/z=374.1[M+H]+.
類似於實施例6A，表1A顯示的實施例化合物係藉由讓乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯或得自實施例5A的化合物和適當的胺(或其鹽)與DIPEA在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
表1A：
實施例30A 乙基1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,4-二氫
-1,8-萘啶-3-甲酸酯
使1g(2.7mmol)乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(製備說明於DE 4301246，實施例U，S.26)與1.9g(19mmol)2,2,2-三氟乙基胺溶於3.5ml乙腈的混合物於微波、160℃攪拌一小時。然後，以1M含水氫氯酸將該混合物調成pH 3，加水，以抽吸將沉澱的固體濾出，以水與石油醚洗滌並於真空乾燥。此給予1.2g(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：[ppm]=2.40(s,3H),7.49-7.56(m,3H),7.61-7.63(m,2H),7.90-7.94(m,2H),8.01(d,1H),14.39(br.s, 1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESpos)：m/z=428.1[M+H]+
實施例31A 乙基1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
使6.1g(11.5mmol；79%純度)得自實施例19A的化合物、28.3g(46mmol)OXONE®與8g(46mmol)磷酸氫二鉀溶於88ml二噁烷與44ml水的混合物於23℃攪拌8小時，隨後靜置13h。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸與100ml水，以抽吸將沉澱的固體濾出，以水洗滌與石油醚並於真空乾燥。此給予3.72g(58%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；m/z=450.2[M+H]+.
實施例32A 乙基7-(二甲基胺基)-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
如同製備實施例3A的化合物所說明的，11.1g(35.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基胺基)丙烯酸酯係用於獲得1.33g(11%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.43(s,1H),8.21(d,1H), 7.70-7.65(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,1H),6.82(d,1H),4.20(q,2H),2.90(br.s,6H),1.25(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；356[M+H]+.
實施例33A 7-氯基-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對1.52g(4.38mmol)得自實施例3A的化合物溶於21.7ml THF的懸浮液添加8.8ml氫氧化鈉水溶液(1M,8.8mmol)，使反應混合物於室溫攪拌3h。混合物隨後以100ml水稀釋並以1M含水氫氯酸將pH調至pH 1。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於40℃真空乾燥室乾燥過夜。獲得1.22g(86%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.1(br.s,1H),9.02(s,1H),8.80(d,1H),7.81(d,1H),7.79-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.50-7.44(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.66min；319[M+H]+.
實施例33B rac-1-(2-氟苯基)-7-(3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使260mg(816μmol)得自實施例33A的化合物和82.5mg(816μmol)3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：15166-68-4)在282mg(2.04mmol)碳酸鉀、33.0mg(147μmol)乙酸鈀(II)與170mg(294μmol)Xantphos的存在下於8.24ml 1,4-二噁烷中，於80℃反應。將反應混合物倒進30ml水並以1M含水氫氯酸調至pH 1。混合物以二氯甲烷萃取。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，與161.5mg(50%理論值，97.6%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.63(s,1H),8.99(s,1H),8.78(d,1H),8.58(dd,1H),7.81-7.73(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.42(m,1H),5.92(d,1H),4.46-4.32(m,1H),3.60-3.45(m,1H),3.34-3.20(m,1H，部分地在水信號下方)，2.34-2.24(m,1H),1.84-1.66(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.28min；384[M+H]+.
實施例34A
7-氯基-1-(2-氯基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸對3.70g(10.2mmol)得自實施例4A的化合物溶於50.5ml THF的懸浮液添加20.4ml氫氧化鈉水溶液(1M,20.4mmol)，使反應混合物於室溫攪拌3h。混合物隨後以100ml水稀釋並以1N含水氫氯酸將pH調至pH 1。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於40℃真空乾燥室乾燥過夜。3.18g(92%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.1(br.s,1H),8.92(s, 1H),8.79(d,1H),7.83-7.74(m,3H),7.70-7.59(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.79min；335[M+H]+.
實施例35A 7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對溶於60ml THF的3g(8.2mmol)乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(製備說明於DE 4301246，實施例U，S.26)添加16.5ml(16.4mmol)1M氫氧化鋰水溶液，並使混合物於23℃攪拌2h。混合物以120ml水稀釋且隨後以濃氫氯酸建立pH 1。以抽吸將沉澱的固體濾出，以水洗滌並於真空乾燥。此給予2.62g(95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；m/z=337.1[M+H]+.
實施例36A 1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
方法A：
使1.9g(5.1mmol)得自實施例6A的化合物溶於24ml百分之18含水氫氯酸的溶液於100℃攪拌9h。然後，將混合物過濾，濾塊以0.5M含水氫氯酸與乙醇洗滌並於真空乾燥。此給予1.58g(89%理論值)標題化合物。
方法B：
對溶於276ml THF的4.39g(11.8mmol)得自實施例6A的化合物添加47ml(47mmol)1M氫氧化鋰水溶液，並使混合物於23℃攪拌16h。2.5天後，藉由添加1M含水氫氯酸建立pH 3。加水後，以抽吸將沉澱的固體濾出，以水洗滌與乙醚並於真空乾燥。此給予4g(99%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；m/z=346.2[M+H]+.
類似於實施例36A，表2A顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例7A-31A的相應酯化合物和百分之18含水氫氯酸或1至2M氫氧化鋰水溶液在所述反應條件下反應製備。反應時間介於2h與16h之間。差異係於分別的實施例指明。
實施例61A 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
使300mg(0.67mmol)乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(製備說明於DE 4301246，實施例U，S.26)、232mg(2.7mmol)2-噁唑烷酮、184mg(1.3mmol)碳酸鉀、129mg(0.68mmol)碘化銅(I)與51mg(0.69mmol)反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺在7.5ml DMF的混合物於110℃攪拌3h且隨後於23℃再攪拌13h。然後，添加127mg(0.67mmol)碘化銅(I)與40mg(0.66mmol)反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺，並使混合物於130℃再攪拌10h，將混合物過濾且濾液藉由製備級HPLC濃縮(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予28mg(6%理論值，59%純度(HPLC))目標化合物，其係無進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=2.38min；m/z=388.0[M+H]+.
實施例62A 7-(二甲基胺基)-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對1.33g(3.74mmol)得自實施例32A的化合物溶於18.5ml THF的懸浮液添加7.5ml氫氧化鈉水溶液(1M,7.5mmol)，使反應混合物於室溫攪拌3h。混合物隨後以100ml水稀釋與以1M含水氫氯酸將pH調至pH 1。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於40℃真空乾燥室乾燥過夜。獲得1.13g(91%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=15.4(br.s,1H),8.73(s, 1H),8.32(d,1H),7.75-7.70(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.02(d,1H),2.95(br.s,6H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；328[M+H]+.
實施例63A 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使2.50g(7.43mmol)得自實施例35A的化合物和750mg(7.43mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在4.84g(14.9mmol)碳酸銫、300mg(1.34mmol)乙酸鈀(II)與773mg(1.34mmol)Xantphos的存在下於75ml二噁烷中，於80℃反應。使反應混合物冷卻至室溫並倒進300ml水。以1N含水氫氯酸將pH調至1並以抽吸將沉澱物濾出，以正己烷洗滌並於真空乾燥。粗產物係藉由快速層析方式純化(二氯甲烷/甲醇梯度)，獲得292mg(6.4%理論值；65%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；402[M+H]+.
實施例64A 1-(2-氯基苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使500mg(1.49mmol)得自實施例34A的化合物和150mg(1.49mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在515mg(3.73mmol)碳酸鉀、60.3mg(269μmol)乙酸鈀(II)與311mg(537μmol)Xantphos的存在下於15ml二噁烷中，於90℃反應。粗產物係藉由快速層析(二氯甲烷/甲醇梯度)與製備級HPLC(管柱：Kromasil C18,10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)純化。獲得67.4mg(11%理論值，99%純度)標題化合物(如同阻轉異構物混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.66(br.s,1H),8.92(s,1H),8.76(d,1H),8.57(dd,1H),7.82-7.75(m,2H),7.70-7.59(m,2H),5.32(dd,1H),4.27-4.20(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.40-3.33(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.40-2.32(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.30/1.36min；400[M+H]+.
實施例65A 7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於3.3ml DMF的90mg(0.27mmol)得自實施例35A的化合物與68mg(0.67mmol)N-甲基嗎啉添加0.54ml(0.54mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，隨後使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，添加53mg(0.35mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2h。混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予48mg(36%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.46min；m/z=470.2[M+H]+.
類似於實施例65A，表3A顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例 35A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
反應混合物的例示後處理：隨後將反應混合物加至水中並以1M含水氫氯酸調至pH 1。在減壓下移除溶劑(甲苯)，將形成的沉澱物濾出並於減壓下乾燥。純化係藉由，舉例而言，管柱層析實現(矽膠，環己烷→環己烷/乙酸乙酯10：1)或製備級薄層層析(矽膠，DCM)。
實施例73A rac-7-氯基-N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.50g(4.46mmol)得自實施例35A的化合物和1.40mg(6.68mmol)rac-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在1.69g(4.46mmol)HATU與1.09ml(6.24mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於45ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得1.73g(71%理論值；96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.05(d,1H),8.92(s,1H),8.79(d,1H),7.91-7.75(m,1H),7.77(d,1H),7.68-7.48(m,5H),7.41-7.33(m,1H),6.53-6.42(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；528[M+H]+.
實施例74A rac-7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使2.50g(7.43mmol)得自實施例35A的化合物和1.28mg(6.68mmol)rac-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺在3.11g(8.17mmol)HATU與1.29ml(7.43mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於90ml二甲基甲醯胺中反應。監測反應過夜後，添加另外的1.55g(4.08mmol)HATU與647μl(3.71mmol)N,N-二異丙基乙基胺並使混合物於室溫攪拌過夜。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得2.38g(69%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.72(d,1H),8.83(s,1H),8.74(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.73(d,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.34(m,1H),4.42-4.33(m,1H),4.24-4.15(m,2H),1.26(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.18min；462[M+H]+.
實施例75A 7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.1g(3.3mmol)得自實施例35A的化合物和1.22g(4.90mmol)(-)-1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙胺氫氯酸鹽(97%純度，旋光度：-21.13°，於甲醇c=0.5300g/100ml,589nm,20℃)在1.24g(3.27mmol)HATU與1.14ml(6.53mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於33ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得880mg(49%理論值；95%純度)標題化合物(非-消旋混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.37(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),7.91-7.77(m,1H),7.74(d,1H),7.67-7.59(m,1H),7.51-7.29(m,6H),5.56-5.48(m,1H),4.55-4.41(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.36min；524[M+H]+.
實施例76A rac-7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使100mg(285μmol)得自實施例35A的化合物(96%純度)和82.8g(428μmol)rac-1-(三氟甲氧基)丁-2-胺氫氯酸鹽在108mg (285μmol)HATU與119μl(684μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得101mg(75%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.69(d,1H),8.83(s,1H),8.74(d,1H),7.90-7.83(m,1H),7.73(d,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.34(m,1H),4.27-4.13(m,3H),1.76-1.52(m,2H),0.94(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；476[M+H]+.
實施例77A rac-7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2-氟苯基)乙基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(285μmol)得自實施例35A的化合物(96%純度)和59.5g(428μmol)rac-1-(2-氟苯基)乙基胺在108mg(285μmol)HATU與70μl(0.40mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得97.3mg(75%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.12(d,1H),8.79(s,1H),8.75(d,1H),7.89-7.78(m,1H),7.74(d,1H),7.67-7.58(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.24-7.17(m,2H),5.44-5.34(m,1H),1.52(d,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；458[M+H]+.
實施例78A rac-7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲 基丙-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(285μmol)得自實施例35A的化合物(96%純度)和87.2mg(428μmol)rac-1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽在108mg(285μmol)HATU與119μl(684μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得112mg(82%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.28(br.s,1H),8.84(s,1H),8.75(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.74(d,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.34(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.36(s,3H),1.64(s,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；476[M+H]+.
實施例79A 7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(285μmol)得自實施例35A的化合物(96%純度)和87.9g(428μmol)4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺氫氯酸鹽在108mg(285μmol)HATU與119μl(684μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，與108mg(77%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.08(s,1H),8.87(s,1H),8.76(d,1H),7.90-7.83(m,1H),7.76(d,1H),7.68-7.61(m,1H),7.41-7.34(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.57-3.45(m,2H),2.47-2.39(m,1H),1.95-1.83(m,2H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；488[M+H]+.
實施例80A rac-7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使3.00g(8.91mmol)得自實施例35A的化合物和1.96g(9.27mmol)rac-1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙胺在3.39g(8.91mmol)HATU與2.17ml(12.5mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於90ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯混合物，5：1)，獲得2.10g(44%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.14(d,1H),8.93(s,1H),8.79(d,1H),7.93-7.75(m,1H),7.76(d,1H),7.68-7.59(m,2H), 7.42-7.27(m,3H),6.50-6.38(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；530.1[M+H]+.
實施例81A 7-氯基-N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對1.00g(2.97mmol)得自實施例35A的化合物溶於10ml THF的懸浮液添加0.29ml(3.3mmol)草醯氯與催化性份量的二甲基甲醯胺。在逸氣結束後，使反應混合物於60℃加熱1h，隨後冷卻至RT。所有揮發性組分係於減壓下移除，殘餘物以20ml DMF提取。同時，將481mg(2.97mmol)2,6-二氯基苯胺溶於10ml DMF，並添加119mg(2.97mmol)氫化鈉(60%，置於礦物油)。使混合物於RT攪拌30min。然後，快速添加上述溶液並使反應混合物於RT攪拌過夜。加水與乙酸乙酯終止反應，相遂分離。有機相以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物以少許DCM提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得298mg(18%理論值，88%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；480[M+H]+.
實施例82A 7-氯基-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使250mg(784μmol)得自實施例33A的化合物和192mg(1.18mmol)(R)-1-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在298mg(784μmol)HATU與410μl(2.35mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於8.1ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得139mg(41%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.00(d,1H),8.86(s,1H),8.76(d,1H),7.83-7.65(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.44(m,1H),4.85-4.69(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.75-1.60(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；428[M+H]+.
實施例83A 三級丁基5-[8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-1-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯e-2(1H)-甲酸酯(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使200mg(449μmol)得自實施例67A的化合物和128mg(538μmol)rac-三級丁基1-側氧基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯e-2-甲酸酯在117μl(673μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於4.4ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管 柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得224mg(79%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.47(d,1H),8.62(s,1H),8.32(d,1H),7.77-7.86(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.28-7.38(m,1H),6.65-6.90(br.s,1H),4.68-4.80(m,1H),2.97-3.90(m,8H),1.82-1.94(m,1H),1.57-1.70(m,1H),1.43(s,9H),0.96(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；636[M+H]+.
實施例84A： 乙基7-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.05g(19.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與3.44g(26.6mmol)2,6-二氟苯胺溶於30.2ml DCM的溶液添加23.2ml(133mmol)DIPEA，並使混合物於室溫攪拌4h。混合物以200ml DCM稀釋並以75ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使殘餘物和40ml三級丁基甲醚攪拌，沉澱物以10ml三級丁基甲醚洗滌。然後，使沉澱物和30ml DCM與2.63g(19.0mmol)碳酸鉀混摻，並使混合物於迴流加熱過夜。使混合物冷卻至RT，以200ml DCM稀釋並以75ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以100ml乙腈與30ml DMF，並加熱至50℃。於50℃添加1.66g(12.0mmol)碳酸鉀一使混合物再攪拌1h。使反應混合物冷卻至RT並倒進200ml含水1M氫氯酸。混合物並以150ml DCM萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使殘餘物和200ml水攪拌，以抽吸將沉澱物濾 出並於真空乾燥。獲得4.19g(60%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.92(s,1H),8.63(d,1H),7.78-7.70(m,1H),7.68(d,1H),7.49-7.43(m,2H),4.25(q,2H),1.28(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；365[M+H]+.
實施例85A： 7-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對3.83g(10.5mmol)得自實施例84A的化合物溶於31.5ml水的懸浮液依序添加31.5ml濃氫氯酸與31.5ml四氫呋喃。使所得懸浮液於120℃劇烈攪拌4h，然後冷卻至RT。混合物以100ml水稀釋，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得3.39g(95%理論值，98.9%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.86(s,1H),9.25(s,1H),8.79(d,1H),7.82(d,1H),7.80-7.72(m,1H),7.51-7.43(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；337[M+H]+.
實施例86A： 7-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使500mg(1.43mmol)得自實施例85A的化合物和350mg(2.14mmol)(R)-1-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在542mg(1.43mmol)HATU與596μl(3.42mmol)DIPEA的存在下於14.3ml DMF中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得493mg(77%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.89(d,1H),9.09(s,1H),8.76(d,1H),7.78(d,1H),7.80-7.71(m,1H),7.50-7.43(m,2H),4.84-4.71(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.61(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；446[M+H]+.
實施例87A： rac-乙基1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對3.00g(8.23mmol)乙基7-氯基-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(製備說明於DE 4301246，實施例U，S.26)溶於20.8ml DMF的溶液依序添加1.33ml(16.5mmol)rac-3-吡咯啶醇與5.01ml(28.8ml)DIPEA。使混合物於RT攪拌過夜。加水終止反應並以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得3.33g(97.5% 理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；416[M+H]+.
實施例88A： rac-1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
將3.30g(8.02mmol)得自實施例87A的化合物部分溶於水及部分懸浮於25ml水，添加25ml濃氫氯酸並使混合物於迴流加熱6h。使反應混合物於RT靜置整個週末。然後以抽吸將沉澱物濾出，以0.5M含水氫氯酸與乙醇洗滌，並於真空乾燥。獲得2.14g(67%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；388[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.77(s,1H),8.33-8.27(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.88-6.79(m,1H),4.43-3.01(m,6H，部分在水的峰下方)，2.07-1.73(m,2H).
實施例89A： 乙基7-氯基-4-側氧基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.05g(19.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與4.59g(28.5mmol)2-三氟甲基苯胺溶於30ml DCM的溶液添加23.2ml(133mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加2.63g(19.0mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以400ml DCM稀釋並以150ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使獲得的懸浮液和40ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以10ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得4.21g(55%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；397[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.71(s,1H),8.62(d,1H),8.04-8.00(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.89-7.83(m,2H),7.63(d,1H),4.23(q,2H),1.26(t,3H).
實施例90A： 7-氯基-4-側氧基-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對4.10g(10.3mmol)得自實施例89A的化合物置於51ml THF的懸浮液添加20.7ml氫氧化鈉水溶液(20.7mmol)，使反應混合物於RT攪拌3h。混合物隨後以50ml水稀釋並以1N含水氫氯酸將pH調至pH 1。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於40℃真空乾燥室乾燥過夜。
獲得3.77g(98%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；369[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.03(br.s,1H),9.08(s,1H),8.80(d,1H),8.06-8.01(m,1H),8.00-7.94(m,1H),7.92-7.84(m,2H),7.79(d,1H).
實施例91A： 7-氯基-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使250mg(678μmol)得自實施例90A的化合物和166mg(1.02mmol)(R)-1-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在258mg(678μmol)HATU與354μl(2.03mmol)DIPEA的存在下於7ml DMF中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(25g，矽膠匣，流速：25ml/min，偵測：220nm and 270nm，環己烷/乙酸乙酯梯度(0%乙酸乙酯，隨後20%乙酸乙酯，隨後30%乙酸乙酯)。將兩個阻轉異構物分離，獲得如同阻轉異構物的56.6mg(17%理論值，99%純度，阻轉異構物1，實施例92A)與58.8mg(18%理論值，99%純度，阻轉異構物2，實施例93A)標題化合物。
實施例92A： 7-氯基-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=2.32min；478[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.99(d,1H),8.86(s,1H),8.75(d,1H),8.06-8.02(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.73(d,1H),4.83-4.70(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.76-1.62(m,1H),0.99(t,3H).
實施例93A： 7-氯基-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.31min；478[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.99(d,1H),8.87(s,1H),8.76(d,1H),8.06-8.02(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.74(d,1H),4.83-4.70(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.74-161(m,1H),0.96(t,3H).
實施例94A： (3R)-2,5-二側氧基四氫呋喃-3-基三氟乙酸酯
在0℃，將12.0ml(85.0mmol)三氟乙酸酐加至5.70g(42.5mmol)(2R)-2-羥基琥珀酸，使混合物在0℃攪拌1h並於室溫攪拌2h。然後，在室溫減壓下移除所有揮發性組分。粗產物係用於實施例95A，無進一步純化。
實施例95A： (3R)-3-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸
將5.17ml(128mmol)甲醇加至9.02g(42.5mmol)得自實施例94A的化合物，並使混合物於室溫攪拌4h。然後，在減壓下移除過量甲醇，使殘餘物從乙醚/環己烷再結晶。固體係於高真空乾燥。此給予5.84g(92.8%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.31(br.s,1H),5.68(br.s,1H),4.35(dd,1H),3.63(s,3H),2.63(dd,1H),2.52-2.45(m,1H).
實施例96A： 甲基(5S)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
對5.84g(39.4mmol)得自實施例95A的化合物溶於159ml三級丁醇的溶液添加11.9g(43.4mmol)二苯基疊氮化磷與6.05ml(43.4mmol)三乙胺，隨後使混合物於迴流加熱4h。使混合物冷卻至室溫並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由快速層析方式純化(乙酸乙酯/環己烷梯度)。最後，從乙酸乙酯/環己烷實現再結晶，固體係於高真空乾燥並獲得3.29g(57.7%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.79(s,1H),5.15(dd,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.52-3.46(m,1H).
實施例97A： (3S)-2,5-二側氧基四氫呋喃-3-基三氟乙酸酯
在0℃，將12.0ml(85.0mmol)三氟乙酸酐加至5.70g(42.5mmol)(2S)-2-羥基琥珀酸，使混合物在0℃攪拌1h並在室溫攪拌2h。然後，在室溫減壓下移除所有揮發性組分。粗產物係用於實施例98A，無進一步純化。
實施例98A： (3S)-3-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸
將5.17ml(128mmol)甲醇加至9.02g(42.5mmol)得自實施例97A的化合物，並使混合物於室溫攪拌4h。然後，在減壓下移除過量甲醇， 使殘餘物從乙醚/環己烷再結晶。固體係於高真空乾燥。此給予5.95g(94.5%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.31(br.s,1H),5.67(br.s,1H),4.38-4.31(m,1H),3.63(s,3H),2.63(dd,1H),2.52-2.45(m,1H).
實施例99A： 甲基(5R)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
對5.95g(39.4mmol)得自實施例98A的化合物溶於160ml三級丁醇的溶液添加12.2g(44.2mmol)二苯基疊氮化磷與6.16ml(44.2mmol)三乙胺，隨後使混合物於迴流加熱4h。使混合物冷卻至室溫並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由快速層析方式純化(乙酸乙酯/環己烷梯度)。最後，從乙酸乙酯/環己烷實現再結晶，固體係於高真空乾燥並獲得3.48g(59.7%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.79(s,1H),5.15(dd,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73(s,3H),3.52-3.46(m,1H).
實施例100A： 乙基7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對12.1g(38.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基 丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與7.83g(53.2mmol)2,4,6-三氟苯胺溶於60.5ml DCM的溶液添加46.4ml(266mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加5.26g(38.0mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以200ml DCM稀釋並以150ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使所得懸浮液和80ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以10ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得8.60g(58%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；383[M+H]+.
實施例100B： 7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入67.7ml水的8.60g(22.5mmol)乙基7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯(實施例100A)添加67.7ml百分之36含水氫氯酸與67.7ml THF，並使混合物於110℃攪拌4.5h。使反應混合物冷卻至RT。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得7.87g(98%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=355[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.83(s,1H),9.27(s,1H),8.78(d,1H),7.82(d,1H),7.67-7.59(m,2H).
實施例100C： 7-氯基-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.82mmol)7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(實施例100B)和692mg(4.23mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在1.07g(2.82mmol)HATU與1.18ml(6.77mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於28.3ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得1.16g(88%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.88(d,1H),9.13(s,1H),8.75(d,1H),7.78(d,1H),7.66-7.58(m,2H),4.83-4.72(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.61(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.35min；464[M+H]+.
實施例101A： rac-7-氯基-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使500mg(1.49mmol)7-氯基-4-側氧基-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(實施例35A)和391mg(2.23mmol)1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽(消旋物，CAS：75702-99-7)在565mg(1.49mmol)HATU與621μl(3.56mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於15ml二甲基甲醯胺中反應。添加20ml水與30ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得564mg(82%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.14(d,1H),8.89(s,1H),8.75(d,1H),7.91-7.81(m,1H),7.76(d,1H),7.68-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.47-4.33(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.37-0.28(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；458[M+H]+.
實施例102A： rac-7-氯基-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.97mmol)7-氯基-4-側氧基-1-(2,6-二氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(實施例85A)和782mg(4.46mmol)1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽(消旋物，CAS：75702-99-7)在1.13g(2.97mmol)HATU與1.24ml(7.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於30ml二甲基甲醯胺中反應。添加20ml水與30ml乙酸乙酯終 止反應，相遂分離。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的20ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得1.11g(81%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.05(d,1H),9.08(s,1H),8.77(d,1H),7.81-7.70(m,2H),7.50-7.42(m,2H),4.45-4.33(m,1H),1.30-1.20(m,1H),0.72-0.54(m,3H),0.38-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.32min；458[M+H]+.
實施例103A： 7-氯基-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.94mmol)得自實施例85A的化合物和774mg(4.41mmol)(R)-1-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在1.12g(2.94mmol)HATU與1.23ml(7.06mmol)DIPEA的存在下於29.5ml DMF中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得840mg(62%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.05(d,1H),9.08(s,1H),8.76(d,1H),7.81-7.70(m,2H),7.50-7.42(m,2H),4.46-4.33(m,1H), 1.29-1.18(m,1H),0.73-0.52(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.31min；458[M+H]+.
實施例104A： 7-氯基-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使350mg(1.03mmol)得自實施例85A的化合物和217mg(1.24mmol)(S)-1-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在391mg(1.03mmol)HATU與430μl(2.47mmol)DIPEA的存在下於10ml DMF中反應。混合物倒進30ml水與5ml 1N含水氫氯酸的混合物，以抽吸將沉澱物濾出。沉澱物以少許二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得325mg(69%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.05(d,1H),9.08(s,1H),8.76(d,1H),7.81-7.70(m,2H),7.50-7.42(m,2H),4.46-4.33(m,1H),1.30-1.20(m,1H),0.72-0.53(m,3H),0.39-0.29(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；458[M+H]+.
實施例105A： 乙基7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.05g(19.0mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與3.88g(26.6mmol)2-氯基-6-氟苯胺溶於30.3ml二氯甲烷的溶液添加23.2ml(133mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加2.63g(19.0mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以200ml DCM稀釋並以75ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使所得懸浮液和40ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以10ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得5.70g(64%理論值，81%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.88(s,1H),8.64(d,1H),7.76-7.57(m,4H),4.25(q,2H),1.28(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；381[M+H]+.
實施例105B： 7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入45ml水的5.70g(14.9mmol)乙基7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯添加45ml百分之36含水氫氯酸與45ml THF，並使混合物於120℃攪拌4.5h。使反應混合物冷卻至RT。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得4.12g(77%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.84(s,1H),9.23(s,1H),8.80(d,1H),7.82(d,1H),7.78-7.57(m,3H)..
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=352.9[M+H]+.
實施例105C： 7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2- 基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.83mmol)7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和695mg(4.25mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在1.08g(2.83mmol)HATU與1.18ml(6.80mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於28.4ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得1.09g(82%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.90(d,1H),9.07-9.06(m,1H),8.77(d,1H),7.79(d,1H),7.77-7.57(m,3H),4.83-4.71(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.02-0.95(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；462[M+H]+.
實施例106A： 7-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使880mg(2.61mmol)得自實施例85A的化合物和443mg(3.92mmol)(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺在994mg(2.61mmol)HATU與1.09ml(6.27mmol)DIPEA的存在下於26.4ml DMF中反應。添加20ml水與30ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的20ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得773mg(68%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.94(d,1H),9.08(s,1H),8.75(d,1H),7.80-7.71(m,2H),7.50-7.43(m,2H),4.99-4.88(m,1H),1.40(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.19min；432[M+H]+.
實施例107A： 7-氯基-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.82mmol)得自實施例100B的化合物和478mg(4.23mmol)(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺在1.07g(2.82mmol)HATU與1.18ml(6.77mmol)DIPEA的存在下於28.5ml DMF中反應。添加25ml水與35ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以15ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的25ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物係藉由快 速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得751mg(59%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.93(d,1H),9.13(s,1H),8.75(d,1H),7.78(d,1H),7.66-7.58(m,2H),5.00-4.86(m,1H),1.40(d,3H).丙烯酸酯
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；450[M+H]+.
實施例108A： 乙基7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對13.8g(43.4mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與9.93g(60.7mmol)2-氯基-4,6-二氟苯胺溶於68.2ml二氯甲烷的溶液添加52.9ml(304mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加6.00g(43.4mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以600ml DCM稀釋並以200ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使所得懸浮液和80ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以20ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得15.0g(72%理論值，83%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；399[M+H]+.
實施例108B： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入131ml水的15.0g(37.6mmol)乙基7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯添加131ml百分之36含水氫氯酸與131ml THF，並使混合物於110℃攪拌4.5h。使反應混合物冷卻至RT。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得10.2g(72%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.81(s,1H),9.25(s,1H),8.80(d,1H),7.84-7.73(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=370.9[M+H]+.
實施例108C： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.69mmol)7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和513mg(4.04mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在1.02g(2.69mmol)HATU與657μl(3.77mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於27ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml 乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得914mg(71%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.88(d,1H),9.11(s,1H),8.77(d,1H),7.81-7.72(m,3H),4.83-4.71(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.01-0.94(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.40min；480[M+H]+.
實施例109A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使255mg(680μmol)7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和181mg(1.02mmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在259mg(680μmol)HATU與415μl(2.38mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於7ml二甲基甲醯胺中反應。以1N含水氫氯酸將反應混合物調至pH 1並藉由製備級HPLC方式純化數回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 15%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得202mg(60%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.70(s,1H),9.00(s,1H),8.75(d,1H),7.80-7.72(m,3H),3.03-2.89(m,2H),1.50(s,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.41min；494[M+H]+.
實施例110A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使600mg(1.62mmol)7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和426mg(2.43mmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在615mg(1.62mmol)HATU與676μl(3.88mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於16.2ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於200ml水與16ml 1N含水氫氯酸的混合物中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出。沉澱物以少許二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得633mg(79%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.05(d,1H),9.11(s,1H),8.78(d,1H),7.81-7.72(m,3H),4.46-4.32(m,1H),1.30-1.19(m,1H),0.71-0.53(m,3H),0.40-0.29(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；492[M+H]+.
實施例111A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使5.00g(13.5mmol)7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和1.83g(16.2mmol)(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺氫氯酸鹽在5.12g(13.5mmol)HATU與5.63ml(32.3mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於135ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於600ml水與135ml 1N含水氫氯酸的混合物中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出。沉澱物以12ml二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得4.12g(65%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.94(d,1H),9.11(d,1H),8.76(d,1H),7.81-7.72(m,3H),4.98-4.86(m,1H),1.42-1.38(m,3H).LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；466[M+H]+.
實施例112A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使264mg(704μmol)7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和190mg(1.06mmol)(2S)-1-(三氟 甲氧基)丙-2-胺氫氯酸鹽在268mg(704μmol)HATU與294μl(1.69mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於7ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於42ml水與6ml 1N含水氫氯酸的混合物中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出。沉澱物以二氯甲烷提取，相遂分離，有機層以硫酸鎂乾燥且過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，與299mg(86%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.76-9.61(m,1H),9.03(s,1H),8.76(d,1H),7.80-7.72(m,3H),4.43-4.31(m,1H),4.24-4.14(m,2H),1.30-1.22(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.32min；496[M+H]+.
實施例113A： 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使15.0g(42.3mmol)得自實施例100B的化合物和25.5g(296mmol)咪唑啉-2-酮在14.6g(106mmol)碳酸鉀、190mg(846μmol)乙酸鈀(II)與979mg(1.69mmol)Xantphos的存在下於400ml 1,4-二噁烷中反應。使混合物於90℃攪拌2.5h且隨後冷卻至RT。使懸浮液於水中攪拌並以含水稀氫氯酸調至pH 2。以抽吸將沉澱物濾出並以水洗滌。使殘餘物於乙腈中攪拌，以抽吸濾出洗滌並於真空乾燥。此給予15.0g(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.7(s,1H),9.20(s,1H),8.63-8.47(m,2H),7.75(s,1H),7.64-7.54(m,2H),3.64-3.55(m,2H). LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；405[M+H]+.
實施例114A： 7-氯基-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.97mmol)得自實施例85A的化合物和566mg(4.46mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在1.13g(2.97mmol)HATU與1.24ml(7.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於30ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以20ml水與30ml乙酸乙酯稀釋，相遂分離。水相以10ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以1N含水氫氯酸與飽和氯化銨水溶液的20ml混合物洗滌。接著以15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下移除溶劑。殘餘物以10ml二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得884mg(66%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.89(d,1H),9.09(s,1H),8.76(d,1H),7.80-7.71(m,2H),7.50-7.43(m,2H),4.84-4.70(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.61(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)m/z 446[M+H]+.
實施例115A： 7-氯基-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使2.00g(5.64mmol)得自實施例100B的化合物和1.11g(6.77mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在2.14g(5.64mmol)HATU與3.34ml(19.2mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於57ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以75ml水與100ml乙酸乙酯稀釋，相遂分離。水相以50ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以1N含水氫氯酸與飽和氯化銨水溶液的60ml混合物洗滌。接著以20ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鎂乾燥並過濾，在減壓下移除溶劑。殘餘物以二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。1.28g(49%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.88(d,1H),9.13(s,1H),8.75(d,1H),7.78(m,1H),7.66-7.58(m,2H),4.84-4.71(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74-1.62(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；MS(ESIpos)m/z 464[M+H]+.
實施例116A： (3S,5R)-3,5-二甲基吡咯啶-3-醇三氟乙酸
對100mg(464μmol)三級丁基(2R,4S)-4-羥基-2,4-二甲基吡咯啶-1-胺基甲酸酯溶於1.5ml二氯甲烷的溶液添加500μl(6.49mmol)三氟 乙酸，並使混合物於室溫攪拌2h。在減壓下移除溶劑，使殘餘物和5ml二氯甲烷共蒸三次。獲得98.6mg(88%理論值，95%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.10(br.s,1H),8.68(br.s,1H),5.22(br.s,1H),3.76-3.63(m,1H),3.10-3.03(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.12(dd,1H),1.62(ddd,1H),1.34(d,3H),1.32(s,3H).
實施例117A： 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使50.0g(141mmol)得自實施例100B的化合物和17.1g(169mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在29.2g(211mmol)碳酸鉀、6.33g(28.2mmol)乙酸鈀(II)與16.3g(28.2mmol)Xantphos的存在下於1000ml 1,4-二噁烷中，於80℃反應1.5h。使混合物冷卻並和冰-水、氫氯酸與乙酸乙酯的混合物攪拌來萃取。混合物係以抽吸經由矽藻土過濾，與有機相以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥且最後濃縮。使殘餘物和乙腈混摻，冷卻並以抽吸濾出，沉澱物以冷乙腈洗滌。獲得48g(81%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)m/z 420[M+H]+.
實施例118A： 7-氯基-1-(2,4,6-三氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使250mg(698μmol)得自實施例100B的化合物和188mg(1.05mmol)(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺氫氯酸鹽在265mg(698μmol)HATU與292μl(1.68mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於7ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於42ml水與6ml 1N含水氫氯酸中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出。沉澱物以二氯甲烷提取，相遂分離，有機層以硫酸鎂乾燥且過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，與226mg(68%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.63(d,1H),9.06(s,1H),8.74(d,1H),7.76(d,1H),7.65-7.57(m,2H),4.43-4.32(m,1H),4.24-4.15(m,2H),1.26(d,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)m/z 480[M+H]+.
實施例119A： 7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使500mg(1.42mmol)得自實施例105B的化合物和347mg(2.12mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在538mg(1.42mmol)HATU與592μl(3.40mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於14.2ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於50ml水與15ml 1N含水氫氯酸的溶液中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並乾燥。將沉澱物溶於10ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得496mg(75%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.90(d,1H),9.07(s,1H),8.77(d,1H),7.81-7.56(m,4H),4.84-4.70(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.02-0.94(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.33min；462[M+H]+.
實施例120A： 7-氯基-1-(2-氯基-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使250mg(708μmol)得自實施例105B的化合物和186mg(1.06mmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在269mg(708μmol)HATU與296μl(1.70mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於7.1ml二甲基甲醯胺中反應。使反應混合物於25ml水與8ml 1N含水氫氯酸的溶液中攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並乾燥。將沉澱物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得250mg(74%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.06(d,1H),9.06(s,1H),8.78(d,1H),7.79(d,1H),7.77-7.57(m,3H),4.45-4.32(m,1H),1.31-1.20(m,1H),0.73-0.53(m,3H),0.40-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.35min；474[M+H]+.
實施例121A： 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP3，使10.0g(28.2mmol)得自實施例100B的化合物和4.46g(31.0mmol,97%純度)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與17.2ml(98.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於150ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以350ml水、150ml 1N含水氫氯酸與250ml乙酸乙酯稀釋。相遂分離，水相以250ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相並以250ml磷酸鹽緩衝溶液(3.52g磷酸二氫鉀、7.26g磷酸氫二鈉二水合物，溶於1000ml水，pH 7)與250ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至約100ml體積。在攪拌的同時慢慢逐滴添加250ml三級丁基甲醚。以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得10.8g(91%理論值，100% by LC/MS)標題化合物。藉由NMR得知，該產物仍含微量乙酸乙酯，但無進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=15.23(s,1H),9.02(s,1H),8.30(d,1H),7.62-7.54(m,2H),6.87(d,1H),5.26(d,1H),5.17(d,1H),4.06(br.s,1H，部分地在乙酸乙酯共振下方)，3.94(br.s,1H),3.64(dd,1H),3.37(d,1H),3.27(dd,1H),3.08(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；m/z=563[M+H]+.
實施例122A： 1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)咪唑烷-2-酮
在0℃，對1.00g(7.68mmol)1-(2-羥基乙基)咪唑烷-2-酮(CAS：3699-54-5)與628mg(9.22mmol)咪唑溶於7.75ml二甲基甲醯胺的溶液添加1.27g(8.45mmol)三級丁基二甲基氯化矽，並使混合物於室溫攪拌過夜。所有揮發性構分係於減壓下移除並將10ml水加至殘餘物。混合物以20ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。1.24g(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=6.24(br.s,1H),3.64(t,2H),3.41-3.36(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.11(t,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；m/z=245[M+H]+.
實施例123A： 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據通用流程2，使250mg(705μmol)得自實施例100B的化合物和190mg(775μmol)得自實施例122A的化合物在244mg(1.76mmol)碳酸鉀、7.9mg(35μmol)乙酸鈀(II)與41mg(70μmol)Xantphos的 存在下於10ml二噁烷中，於90℃反應90min。將反應混合物倒進15ml含水1N氫氯酸與15ml飽和氯化鈉水溶液並攪拌。混合物以50ml乙酸乙酯萃取兩次並將合併的有機相濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC方式純化三回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。使矽化中間物的收集分段和10ml含水1N氫氯酸再次混摻並於40℃攪拌30分鐘。接著濃縮，殘餘物係藉由製備級HPLC方式分離三回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。將產物分段合併，獲得269mg(85%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.66(br.s,1H),9.20(s,1H),8.61(d,1H),8.51(d,1H),7.64-7.56(m,2H),4.75(br.s,1H),3.58-3.46(m,6H),3.28(t,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=449[M+H]+.
實施例124A： 1-(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
在0℃，對600mg(4.16mmol)1-(2-羥基乙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(DE1121617,1962)與690mg(4.58mmol)三級丁基(氯基)二甲基矽烷溶於4.2ml DMF的溶液添加340mg(4.99mmol)咪唑。使混合物在0℃攪拌30min且於RT攪拌過夜。然後，所有揮發性構分係於減壓下移除，使殘餘物和10ml水混摻並以20ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。732mg(68%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.11(s,1H),3.63(t,2H), 3.30-3.21(m,4H),3.11-3.04(m,2H),1.80-1.72(m,2H),0.86(s,9H),0.03(s,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=259[M+H]+.
實施例125A： 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據通用流程2,250mg(705μmol)得自實施例100B的化合物和166mg(641μmol)得自實施例124A的化合物在221mg(1.60mmol)碳酸鉀、7.2mg(32μmol)乙酸鈀(II)與37mg(64μmol)Xantphos的存在下於6.4ml二噁烷中，於90℃反應90min。反應混合物以15ml二噁烷稀釋，倒進15ml含水1N氫氯酸與15ml飽和氯化鈉水溶液並於40℃攪拌。混合物以30ml乙酸乙酯萃取三次並將合併的有機相濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC方式純化兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得110mg(26%理論值，78%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.61(br.s,1H),9.22(s,1H),8.55(d,1H),8.24(d,1H),7.65-7.57(m,2H),4.71(t,1H),3.58-3.48(m,4H),3.42-3.36(m,4H),1.95-1.86(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+.
實施例126A： 7-氯基-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯 基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使2.00g(5.64mmol)得自實施例100B的化合物和1.09g(6.20mmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在2.14g(5.64mmol)HATU與2.36ml(13.5mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於50ml二甲基甲醯胺中反應。使混合物於室溫再攪拌5min，隨後將反應混合物倒進20ml水。添加3ml 1N含水氫氯酸，以抽吸將沉澱物濾出並以水洗滌。殘餘物以10ml二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得1.82g(68%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.04(d,1H),9.13(s,1H),8.76(d,1H),7.79(d,1H),7.65-7.58(m,2H),4.46-4.33(m,1H),1.30-1.19(m,1H),0.73-0.52(m,3H),0.38-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.31min；MS(ESIpos)m/z 476[M+H]+.
實施例127A： 7-(5-苄基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和53.5mg(252μmol)2-苄基-1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於1.5ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1ml含水1N氫氯酸與1ml乙腈提取並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。將產物分段合併，獲得104mg(75%理論值，98.5%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.39min；MS(ESIpos)m/z 652[M+H]+.
實施例128A： 7-[(2-胺基乙基)胺基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺氫氯酸鹽
對500mg(1.08mmol)得自實施例115A的化合物溶於11ml二甲基甲醯胺的溶液添加1.44ml(21.6mmol)乙-1,2-二胺。使混合物於室溫再攪拌45min。將混合物藉由旋轉蒸發濃縮，以6ml含水氫氯酸與4ml 乙腈提取，並藉由製備級HPLC方式純化兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得426mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。產率係以游離胺為基準。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.44(d,1H),8.79(s,1H),8.38(br.s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,1H),7.58-7.50(m,2H),6.73(d,1H),4.80-4.66(m,1H),3.15-3.03(m,2H),2.71-2.59(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.71-1.56(m,1H),0.96(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)m/z 488[M+H]+.
實施例129A： 乙基7-({(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}胺基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對1.50g(3.92mmol)得自實施例100A的化合物溶於25ml二甲基甲醯胺的溶液依序添加991mg(4.70mmol)三級丁基[(2R)-1-胺基丙-2-基]胺基甲酸酯氫氯酸鹽與2.39ml(13.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物於室溫攪拌過夜並於60℃攪拌37h。然後，反應溶液倒進250ml水並以含水1N氫氯酸調至pH 5。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得1.81g(85%理論值，95%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)m/z 521[M+H]+.
實施例129B： 乙基7-{[(2R)-2-胺基丙基]胺基}-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯三氟乙酸酯
對1.80g(3.46mmol)得自實施例129A的化合物溶於100ml二氯甲烷的溶液添加5.33ml(69.2mmol)三氟乙酸。使混合物於室溫再攪拌2.5h。然後，所有揮發性構分係於減壓下移除，使殘餘物和甲苯共蒸並凍乾。獲得2.50g(定量，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)m/z 421[M+H]+.
實施例129C：
乙基7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對2.50g(4.68mmol)得自實施例129B的化合物溶於103ml二甲基甲醯胺的溶液依序添加647mg(4.68mmol)碳酸鉀與1.90g(11.7mmol)1,1‘-羰基二咪唑。使混合物於室溫再攪拌6h。將反應溶液倒進600ml水，並添加5ml含水1N氫氯酸。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得1.20g(59%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=8.79(s,1H),8.44(d,1H),8.34(d,1H),7.76(s,1H),7.63-7.53(m,2H),4.23(q,2H),3.80-3.67(m,2H),3.12-3.02(m,1H),1.28(t,3H),1.12(d,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z 447[M+H]+.
實施例129D： 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入8ml水的1.19g(2.67mmol)得自實施例129C的化合物添加8ml百分之36含水氫氯酸與8ml THF，並使混合物於110℃攪拌3h。反應混合物冷卻至RT並添加100ml水。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得994mg(87%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.65(s,1H),9.19(s,1H),8.60(d,1H),8.50(d,1H),7.91(s,1H),7.65-7.55(m,2H),3.81-3.70(m,2H),3.13-3.07(m,1H),1.13(d,3H).
實施例130A： 乙基7-氯基-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.07g(19.1mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與4.81g(26.7mmol)2,6-二氯基-4-氟苯 胺溶於30ml DCM的溶液添加23.3ml(134mmol)DIPEA，並使混合物於RT攪拌4h。然後，添加2.64g(19.1mmol)碳酸鉀並使混合物於迴流加熱過夜。混合物以200ml DCM稀釋並以75ml 1M含水氫氯酸洗滌兩次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使所獲懸浮液和40ml三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以10ml三級丁基甲醚洗滌並於真空乾燥。獲得3.81g(45%理論值，94%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z 415[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.88(s,1H),8.65(d,1H),7.92(d,2H),7.69(d,1H),4.25(q,2H),1.28(t,3H).
實施例130B： 7-氯基-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入38ml水的3.81g(8.62mmol,94%純度)得自實施例130A的化合物添加38ml百分之36含水氫氯酸與38ml THF，並使混合物於110℃攪拌4.5h。使反應混合物冷卻至RT並以200ml水稀釋。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得3.36g(定量，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法§)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=387[M+H]+.
實施例130C： 7-氯基-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使460mg(1.18mmol)得自實施例130B的化合物和313mg(1.76mmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在447mg(1.18mmol)HATU與491μl(2.82mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於12ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得369mg(61%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.6(d,1H),9.09(s,1H),8.79(d,1H),7.92(d,2H),7.80(d,1H),4.44-4.31(m,1H),1.30-1.20(m,1H),0.73-0.52(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)m/z 464[M+H]+.
實施例131A： 7-氯基-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.58mmol)得自實施例130B的化合物和633mg(3.87mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在981mg(2.58mmol)HATU與1.08ml(6.19mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於26ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得1.07g(83%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.90(d,1H),9.10(s,1H),8.78(d,1H),7.92(d,2H),7.79(d,1H),4.84-4.71(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.62(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)m/z 496[M+H]+.
實施例132A： 7-氯基-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使900mg(2.30mmol)得自實施例130B的化合物和438mg(3.45mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在874mg(2.30mmol)HATU與561μl(3.22mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於23ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液 與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得425mg(37%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.90(d,1H),9.10(s,1H),8.79(d,1H),7.92(d,2H),7.80(d,1H),4.84-4.72(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.76-1.62(m,1H),0.99(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)m/z 496[M+H]+.
實施例133A： 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基)]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使1.40g(3.77mmol)得自實施例108B的化合物和458mg(4.53mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在782mg(5.66mmol)碳酸鉀、169mg(754μmol)乙酸鈀(II)與437mg(754μmol)Xantphos的存在下於26.8ml 1,4-二噁烷中，於80℃反應1.5h。使混合物冷卻並藉由和冰-水、氫氯酸與乙酸乙酯的混合物攪拌來萃取。混合物係以抽吸經由矽藻土過濾，有機相以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並最後濃縮。152mg殘餘物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min.10%乙腈，歷時14min.90%乙腈且再4min.90%乙腈)，獲得84.2mg(5%理論值，99%純度)標題化合物。大部分殘餘物在索氏裝置(Soxhlet apparatus)中以三級丁基甲醚萃取22h並藉由旋轉蒸發濃縮。使殘餘物和3ml乙腈攪拌，並以抽吸將沉澱物濾 出，以0.5ml乙腈洗滌三次並於真空乾燥。獲得1.01g(51%理論值，83%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)m/z 436[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=14.41(s,1H),9.24(s,1H),8.77(d,1H),8.60(d,1H),7.84-7.74(m,2H),5.35(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.70-3.61(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H).
實施例134A： 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
在室溫，對150mg(404μmol)得自實施例108B的化合物溶於4ml二甲基甲醯胺的溶液添加69.8mg(485μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與246μl(1.42mmol)N,N-二異丙基乙基胺。待完全轉換後，該混合物以1N含水氫氯酸酸化至pH 1，濃縮並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈至15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得161mg(90%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)m/z 438[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=15.23(br.s,1H),8.98(s,1H),8.31(d,1H),7.78-7.67(m,2H),6.86(d,1H),5.28-5.23(m,1H),5.20-5.15(m,1H),4.05(br.s,1H),3.93(br.s,1H),3.64(dd,1H),3.37(d,1H),3.27-3.18(m,1H),3.08-2.98(m,1H).
實施例135A： 7-氯基-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使500mg(1.40mmol)得自實施例100B的化合物和368mg(2.09mmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在531mg(1.40mmol)HATU與583μl(3.35mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於14ml二甲基甲醯胺中反應。添加20ml水與30ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的20ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以15ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以10ml二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得510mg(76%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.04(d,1H),9.13(s,1H),8.76(d,1H),7.79(d,1H),7.66-7.58(m,2H),4.43-4.35(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.52(m,3H),0.37-0.31(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)m/z 476[M+H]+.
實施例136A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.00g(2.69mmol)得自實施例108B的化合物和661mg(4.04mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在1.02g(2.69mmol)HATU與1.13ml(6.47mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於27ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得1.01g(78%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.92-9.85(m,1H),9.13-9.08(m,1H),8.80-8.74(m,1H),7.83-7.72(m,3H),4.83-4.72(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.02-0.94(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.40min；MS(ESIpos)m/z 480[M+H]+.
實施例137A： 7-氯基-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使200mg(564μmol)得自實施例100B的化合物和120mg(620μmol)1-(三氟甲氧基)丁-2-胺氫氯酸鹽在241mg(564μmol)HATU與236μl(1.35mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於5.7ml二甲基甲醯胺中反應。添加10ml水與15ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得188mg(67%理論值；99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=9.60(d,1H),9.06(s,1H),8.75(d,1H),7.76(d,1H),7.66-7.57(m,2H),4.28-4.14(m,3H),1.76-1.53(m,2H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)m/z 494[M+H]+.
實施例138A： 7-氯基-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使640mg(1.72mmol)得自實施例108B的化合物和459mg(2.59mmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在656mg(1.72mmol)HATU與721μl(4.14mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於17.3ml二甲基甲醯胺中反應。添加40ml水與60ml乙酸乙酯終止反應，相遂分離。水相以20ml乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液與含水1N氫氯酸的40ml混合物(1：1,v/v)洗滌。有機 相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以二氯甲烷提取並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得635mg(75%理論值；100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=10.04(d,1H),9.11(s,1H),8.77(d,1H),7.82-7.71(m,3H),4.46-4.32(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.73-0.52(m,3H),0.39-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.41min；492[M+H]+.
實施例139A： (5R)-5-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮
在0℃，對1.03g(8.95mmol)(5R)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮與914mg(13.4mmol)咪唑溶於20ml二甲基甲醯胺的溶液添加1.39g(8.95mmol)三級丁基二甲基氯化矽。使混合物在0℃攪拌30min並於室溫攪拌過夜。然後，所有揮發性構分係於減壓下移除，使殘餘物和100ml水混摻並以30ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。獲得1.56g(76%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=5.70(br.s,1H),3.79-3.72(m,1H),3.63(dd,1H),3.44(dd,1H),2.38-2.31(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.89(s,9H),0.06(s,6H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；230[M+H]+.
實施例140A： N-(環丙基亞甲基)-2-甲基丙-2-(R)-亞磺醯胺
對1.73g(14.3mmol)(R)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺與2.00g(28.5mmol)環丙烷甲醛溶於85.6ml二氯甲烷的溶液添加6.83g(42.8mmol)硫酸銅(II)(乾燥)。使混合物於室溫再攪拌18h，隨後經由3cm矽藻土過濾並以二氯甲烷洗滌。有機相以10ml 10%氯化銨水溶液洗滌兩次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。獲得2.47g(86%理論值，86%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.37min；174[M+H]+.
實施例140B： N-[(1S)-1-環丙基-2,2-二氟-2-(苯基磺醯基)乙基]-2-甲基丙-2-(R)-亞磺醯胺
在-78℃，對728mg(4.20mmol)得自實施例140A的化合物與769mg(4.00mmol)二氟甲基苯碸的溶液添加4.8ml(4.8mmol，1M，溶於THF)六甲基二矽酸鋰，並使混合物再攪拌20min。添加20ml飽和氯化鈉水溶液終止反應，混合物以50ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。將殘餘物溶於4ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。使從化合物140A回收的反應物藉由類似方式再一次轉換並將產物分段合併。獲得897mg(58%)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.98-7.88(m,3H),7.79-7.73(m,2H),5.80(d,1H),3.43-3.33(m,1H),1.33-1.22(m,1H),0.77-0.48(m,4H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)m/z 366[M+H]+.
實施例140C： N-[(1S)-1-環丙基-2,2-二氟乙基]-2-甲基丙-2-(R)-亞磺醯胺
於-20℃，對650mg(1.78mmol)得自實施例140B的化合物與1.79g(12.6mmol)磷酸氫鈉溶於23ml甲醇的懸浮液添加，4.02g鈉汞齊(5%鈉)。使混合物再攪拌4.5h，將液體傾出，所有揮發性構分係於減壓下移除。添加15ml飽和氯化鈉水溶液且混合物以15ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。獲得397mg(98%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)m/z 226[M+H]+.
實施例140D： (1S)-1-環丙基-2,2-二氟乙胺氫氯酸鹽
對396mg(1.76mmol)得自實施例140C的化合物溶於24.8ml甲醇的溶液添加6.20ml(24.8mmol，4N，溶於二噁烷)氫氯酸，並使混合物再攪拌30min。然後，該混合物係藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥並和8ml乙醚攪拌，離心並傾析，殘餘物係於高真空乾燥。獲得209mg(75%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,D2O-d2)δ[ppm]=6.28(t,1H),3.03-2.93(m,1H),1.13-1.04(m,1H),0.84-0.76(m,2H),0.62-0.46(m,2H).
旋光度：MeOH,conc。0.4850g/100ml,λ：365nm[-15.12°]
實施例141A： 三級丁基[(2R)-1-{[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]胺基}丙-2-基]胺基甲酸酯
在室溫，對150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物溶於3.1ml二甲基甲醯胺的溶液添加93.0mg(441μmol)三級丁基[(2R)-1-胺基丙-2-基]胺基甲酸酯氫氯酸鹽與225μl(1.29mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物再攪拌72h。反應溶液以1ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得161mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.24min；MS(ESIpos)m/z 614[M+H]+.
實施例141B： 7-{[(2R)-2-胺基丙基]胺基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺三氟乙酸
對166mg(271μmol)得自實施例141A的化合物溶於10ml二氯甲烷的溶液添加5.00ml(64.9mmol)三氟乙酸，同時以冰浴冷卻。使混合物於室溫再攪拌2h，隨後於減壓下移除所有揮發性組分。使殘餘物和甲苯共蒸並於真空乾燥。獲得170mg(99%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.32min；MS(ESIpos)m/z 514[M+H]+.
實施例142A： N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基}-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物溶於3.1ml二甲基甲醯胺的溶液添加33.2mg(441μmol)(2S)-1-胺基丙-2-醇與192μl(1.10mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物再攪拌48h。反應溶液以1ml乙腈、0.5ml水與0.1ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得136mg(83%理論值，99%純度)標題 化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.60(d,1H),8.77(s,1H),8.21-8.11(m,2H),7.60-7.51(m,2H),6.74(d,1H),4.65(d,1H),4.44-4.32(m,1H),3.62-3.50(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.84-2.75(m,1H),1.25-1.15(m,1H),0.83(d,3H),0.69-0.47(m,3H),0.38-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)m/z 515[M+H]+.
實施例143A： 三級丁基[(2S)-1-{[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]胺基}丙-2-基]胺基甲酸酯
在室溫，對150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物溶於3.1ml二甲基甲醯胺的溶液添加93.0mg(441μmol)三級丁基[(2S)-1-胺基丙-2-基]胺基甲酸酯氫氯酸鹽與225μl(1.29mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物再攪拌72h。反應溶液以0.2ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得174mg(89%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.22min；MS(ESIpos)m/z 614[M+H]+.
實施例143B： 7-{[(2S)-2-胺基丙基]胺基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)-4-側 氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺三氟乙酸
對174mg(283μmol)得自實施例143A的化合物溶於10ml二氯甲烷的溶液添加436μl(5.66mmol)三氟乙酸，同時以冰浴冷卻。使混合物於室溫攪拌3h且隨後添加另外10當量三氟乙酸，使混合物於室溫再攪拌一小時。所有揮發性組分係於減壓下移除，使殘餘物和20ml甲苯共蒸兩次並於真空乾燥。獲得185mg(定量，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)m/z 514[M+H]+.
實施例144A： 三級丁基[1-({[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]胺基}甲基)環丙基]胺基甲酸酯
在室溫，對150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物溶於3.1ml二甲基甲醯胺的溶液添加98.3mg(441μmol)三級丁基[1-(胺基甲基)環丙基]胺基甲酸酯氫氯酸鹽與225μl(1.29mmol)N,N-二異丙基乙 基胺。使混合物再攪拌48h。反應溶液以0.2ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得171mg(86%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；MS(ESIpos)m/z 626[M+H]+.
實施例144B： 7-{[(1-胺基環丙基)甲基]胺基}-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸酯)
對170mg(272μmol)得自實施例144A的化合物溶於7.9ml二氯甲烷的溶液添加419μl(5.44mmol)三氟乙酸，同時以冰浴冷卻。使混合物於室溫再攪拌2.5h。所有揮發性組分係於減壓下移除，使殘餘物和甲苯共蒸，最後凍乾。獲得185mg(89%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)m/z 526[M+H]+.
實施例145A： 三級丁基(1-{[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]胺基}-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯
在室溫，對150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物溶於3.1ml二甲基甲醯胺的溶液添加99.2mg(441μmol)三級丁基(1-胺基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸酯氫氯酸鹽與225μl(1.29mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物再攪拌48h。反應溶液以0.2ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得174mg(87%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.40min；MS(ESIpos)m/z 628[M+H]+.
實施例145B： 7-[(2-胺基-2-甲基丙基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸酯)
對172mg(274μmol)得自實施例145A的化合物溶於7.9ml二氯甲烷的溶液添加422μl(5.48mmol)三氟乙酸，同時以冰浴冷卻。使混合物於室溫再攪拌2.5h。所有揮發性組分係於減壓下移除，使殘餘 物和甲苯共蒸，最後凍乾。獲得185mg(91%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)m/z 528[M+H]+.
實施例146A： 乙基7-({(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}胺基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
在室溫，對1.50g(3.92mmol)得自實施例100A的化合物溶於25ml二甲基甲醯胺的溶液添加991mg(4.70mmol)三級丁基[(2R)-1-胺基丙-2-基]胺基甲酸酯氫氯酸鹽與2.39ml(13.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺。使混合物於室溫攪拌12h並於60℃攪拌37h。將反應溶液加至250ml水，並以1N含水氫氯酸調至pH 5。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得1.81g(85%理論值，95%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)m/z 521[M+H]+.
實施例146B： 乙基7-{[(2R)-2-胺基丙基]胺基}-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯三氟乙酸酯
對1.80g(3.46mmol)得自實施例146A的化合物溶於100ml二氯甲烷的溶液添加5.33ml(69.2mmol)三氟乙酸，同時以冰浴冷卻。使混合物於室溫再攪拌2.5h。所有揮發性組分係於減壓下移除，使殘餘物和甲苯共蒸，最後凍乾。獲得2.50g(定量，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)m/z 421[M+H]+.
實施例146C： 乙基7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
在室溫，對2.50g(4.68mmol)得自實施例146B的化合物溶於103ml二甲基甲醯胺的溶液添加647mg(4.68mmol)碳酸鉀與1.89g(11.7mmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌6h。然後，將反應溶液加至600ml水，添加5ml 1N含水氫氯酸，以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得1.20g(57%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z 447[M+H]+.
實施例146D： 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對先填入8ml水的1.19g(2.67mmol)得自實施例146C的化合物添加8ml百分之36含水氫氯酸與8ml THF，並使混合物於110℃攪拌4h。使反應混合物冷卻至RT並以100ml水稀釋。以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得995mg(87%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.49min；MS(ESIpos)：m/z=419[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=14.65(s,1H),9.19(s,1H),8.60(d,1H),8.50(d,1H),7.91(s,1H),7.65-7.55(m,2H),3.81-3.70(m,2H),3.14-3.06(m,1H),1.13(d,3H).
實施例147A N-苄基-1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺(消旋物)
在0℃，對2.00g(12.2mmol)3,3,4,4,4-五氟丁-2-酮溶於10ml二氯甲烷的溶液添加5.40ml(18.3mmol)四異丙醇鈦與2.66ml(24.4mmol)苄胺。使混合物於RT再攪拌90min，然後再次冷卻至0℃。然後，添加2.14g(34.1mmol)氰基硼氫化鈉、36ml甲醇與3Å分子篩。使混合物升溫至RT並再攪拌2d。使反應溶液和少許水與乙酸乙酯混摻且過濾。濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析方式純化兩次(乙酸乙酯/環己烷1/20)，獲得1.65g(48%理論值；91%純度)標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=254[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.28-7.36(m,4H),7.20-7.27(m,1H),3.83(dd,1H),3.72(dd,1H),3.22-3.30(m,1H),2.43-2.48(m,1H),1.20(d,3H).
實施例147B 1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺氫氯酸鹽(消旋物)
對1.50g(5.92mmol)N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺溶於27.4ml甲醇的溶液添加150mg鈀/炭(10%)，並於標準壓力與室溫氫化6h。反應混合物隨後經由Millipore過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。隨後將含有已蒸除溶劑的接收器移至燒瓶，和溶於二噁烷的4N含水氫氯酸混摻並再次濃縮。使殘餘物和乙醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得456mg(39%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.21(br.s,3H),4.40-4.29(m,1H),1.41(d,3H).
實施例148A： 3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)吡咯啶-2-酮(消旋物)
在0℃，對110mg(955μmol)3-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮與97.6mg(1.43mmol)咪唑溶於5ml二甲基甲醯胺的溶液添加148mg(955μmol)三級丁基二甲基氯化矽。使混合物在0℃攪拌30min並於室溫攪拌過夜。然後，所有揮發性構分係於減壓下移除，使殘餘物和10ml水混摻並以20ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。獲得115mg(52%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]=5.44(br.s,1H),3.84(dd,1H),3.75(dd,1H),3.35-3.22(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.26-2.06(m,2H),0.82(s,9H),0.00(d,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.81min；MS(ESIpos)m/z 230[M+H]+.
實施例149A： 7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP2，使270mg(761μmol)得自實施例100B的化合物和92.4mg(914μmol)(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮在158mg(1.14mmol)碳酸鉀、17mg(76μmol)乙酸鈀(II)與88.1mg(152μmol)Xantphos的存在下於6ml 1,4-二噁烷中，於80℃反應12h。將催化劑再一次加至混合物，並使混合物於80℃再攪拌5h。然後，反應混合物係藉由在冰-水、氫氯酸與乙酸乙酯的混合物中攪拌來萃取。混合物係以抽吸經由矽藻土過濾，有機相以水與飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於6.5ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得159mg(49%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=14.37(br.s,1H),9.25(s,1H),8.77(d,1H),8.60(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.93(d,1H),4.45-4.36(m,1H),3.62-3.53(m,1H),2.38-2.26(m,1H),1.85-1.71(m,1H)，一個共振係部分地在水信號下方。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)m/z 420[M+H]+.
實施例151A： 三級丁基(5-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯(消旋物)
在室溫，對100mg(732μmol)4-胺基吡咯啶-2-酮氫氯酸鹽(消旋物)溶於1.5ml水與3.5ml二噁烷的溶液添加185mg(2.19mmol)碳酸氫鈉與168mg(769μmol)雙三級丁基二碳酸酯。使混合物攪拌過夜。隨後使混合物和水混摻並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮，殘餘物係於高真空乾燥。獲得69.2mg(47%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.48min；MS(ESIpos)：m/z=201[M+H]+
實施例151B： 三級丁基{5-側氧基-1-[5-側氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]吡咯啶-3-基}胺基甲酸酯(非對映鏡像異構物混合物)
在RT、氬中，使碳酸鉀(17.9mg,129μmol)、乙酸鈀(II)(3.87mg,17.2μmol)與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫吨(9.98mg,17.2μmol)於4.0ml二噁烷攪拌10分鐘。隨後添加得自實施例115A的化合物(40.0mg,86.2μmol)與得自實施例151A的化合物(20.7mg,103μmol)並使混合物於80℃攪拌4h。混合物直接藉由製備級RP-HPLC純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水，0.1% TFA)。 揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予30.7mg(79%純，45%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=628[M+H]+.
實施例151C： 7-[4-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(雙)三氟乙酸酯(非對映鏡像異構物混合物)
將得自實施例151B的化合物(30.7mg，79%純度，38.5μmol)溶於2.0ml二氯甲烷，添加三氟乙酸(150μl,1.9mmol)，並使混合物於RT攪拌5h。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予25.7mg(95%純度，84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
實施例152A： N-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基]乙醯胺(消旋物)
對先填入1.0ml二氯甲烷的4-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮氫氯酸鹽(消旋物)(30.0mg,199μmol)添加三乙胺(83μl,600μmol)。在0℃將乙醯 氯(17μl,240μmol)加至反應混合物，使反應混合物於RT攪拌過夜。有機相以水洗滌一次並以硫酸鎂乾燥。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予11.7mg標題化合物，其不經進一步純化即刻用於下一反應階段。
實施例153A： N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺(消旋物)
在0℃，對2.00g(11.4mmol)1,1,1,2,2-五氟戊-3-酮溶於10ml二氯甲烷的溶液添加5.03ml(17.0mmol)四異丙醇鈦與2.48ml(22.7mmol)苄胺。使混合物於RT再攪拌90min，然後再次冷卻至0℃。然後，添加2.00g(31.8mmol)氰基硼氫化鈉、36ml甲醇與3Å分子篩。使混合物升溫至RT並再攪拌2d。隨後使反應溶液和少許水與乙酸乙酯混摻且過濾。濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯/環己烷1/20)，獲得989mg(25%理論值；76%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=268[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.21-7.36(m,5H),3.73-3.85(m,2H),3.05-3.20(m,1H),1.63-1.75(m,1H),1.49-1.61(m,1H),1.15-1.20(m,1H),0.96(t,3H).
實施例153B： 1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺氫氯酸鹽(消旋物)
對980g(2.75mmol)得自實施例153A的化合物溶於11.3ml甲醇的溶液添加75mg鈀/炭(10%)，並於標準壓力與室溫氫化6h。反應混合物隨後經由Millipore過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。隨後將含有已蒸除溶劑的接收器移至燒瓶，和溶於二噁烷的4N含水氫氯酸攪拌並再次濃縮。使殘餘物和乙醚攪拌並以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得379mg(65%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.97(br.s,3H),4.16-4.28(m,1H),1.67-1.94(m,2H),1.05(t,3H).
實施例154A： 7-氯基-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對500mg(1.41mmol)得自實施例100B的化合物、259mg(1.55mmol)1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺與740μl(4.20mmol)DIPEA溶於13ml乙酸乙酯的溶液逐滴添加3.30ml(5.60mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50%，溶於DMF)。使混合物於80℃攪拌過夜。將反應混合物倒進水與乙酸乙酯中，相遂分離。有機相以水洗滌三次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於少許乙腈，經由Millipore過濾器過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1% 甲酸)。使該物質從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得432mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.39min；MS(ESIpos)：m/z=504[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.76(d,1 H),9.26(s,1 H),8.78(d,1 H),7.81(d,1 H),7.59-7.66(m,2 H),6.36-6.47(m,1 H).
實施例155A： 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(消旋物)
根據GP3，使500mg(1.41mmol)得自實施例100B的化合物和239mg(1.55mmol,97%純度)5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇氫氯酸鹽在860μl(4.90mmol)DIPEA的存在下於14ml DMF中反應。混合物以水、1M含水氫氯酸與乙酸乙酯稀釋。相遂分離，水相水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得422mg(63%理論值，90%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.60min；MS(ESIpos)：m/z=432[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=15.19(br s,1 H),8.99-9.04(m,1 H),8.31(d,1 H),7.51-7.62(m,2 H),6.89(d,0.40 H),6.76(d,0.60 H),5.04(br s,1 H),3.61-3.80(m,2 H),3.13-3.53(m,2.60 H),2.89(d,0.40 H),0.78-0.87(m,1 H),0.45-0.63(m,3 H).
實施例156A 7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯 基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP3，使500mg(1.41mmol)得自實施例100B的化合物和236mg(1.69mmol)(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽在860μl(4.90mmol)DIPEA的存在下於6.3ml DMF中反應。混合物以水、1M含水氫氯酸與乙酸乙酯稀釋。相遂分離，水相水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使粗產物從乙酸乙酯與環己烷結晶，以抽吸濾出，以少許乙酸乙酯/環己烷洗滌並乾燥。獲得459mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=15.21(s,1 H),9,02(s,1 H),8.29(d,1 H),7.54-7.62(m,2 H),6.84(d,1 H),5.07(d,1 H),4.97(d,1 H),4.10-4.20(m,1 H),4.00-4.07(m,1 H),3.63(dd,1 H),3.24(dd,1 H),3.01(dd,1 H).
實施例157A 7-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP3，使500mg(1.41mmol)得自實施例100B的化合物和244mg(1.69mmol)甲基哌嗪-1-甲酸酯在860μl(4.90mmol)DIPEA的存在下於6.3ml DMF中反應。混合物以乙腈、少許水與甲酸稀釋。該物質係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得380mg(58%理論值，98%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=463[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=15.06(br s,1 H),9.04(s,1 H),8.35(d,1 H),7.58(t,2 H),7.21(d,1 H),3.61(s,3 H),3.51-3.59(m,4 H),3.37-3.44(m,4 H).
實施例158A 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-側氧基丁酸酯
對15.0g(71.7mmol)N-[(苄基氧基)羰基]甘胺酸溶於534ml THF的溶液添加9.24g(57.0mmol)羰基二咪唑(CDI)，並使混合物於RT攪拌2.5h。然後，以冰浴冷卻的同時，添加9.76g(57.4mmol)3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀與4.95g(52.0mmol)氯化鎂。待完全添加後，在50℃繼續攪拌48h。在減壓下移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液提取，相遂分離。有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)，獲得12.7g(60%理論值；95%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIneg)：m/z=278[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.56(br t,1H),7.25-7.41(m,5H),5.04(s,2H),4.09(q,2H),3.97(d,2H),3.60(s,2H),1.19(t,3H).
實施例158B 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2-甲基-3-側氧基丁酸酯(消旋物)
使1.00g(3.58mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-側氧基丁酸酯、669μl(10.7mmol)碘甲烷與990mg(7.16mmol)碳酸鉀於15ml丙酮的懸浮液在50℃微波反應2h。在監測反應的同時，再持續45℃微波輻射2h。將反應混合物倒進水中並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於少許乙腈，經由Millipore過濾器過濾並藉由製備級HPLC方式分離兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得536mg(51%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIneg)：m/z=292[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57(br t,1H),7.24-7.40(m,5H),5.04(s,2H),4.09(q,2H),4.03(d,2H),3.80(q,1H),1.22-1.09(m,6H).
實施例158C 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-羥基-2-甲基丁酸酯(非對映鏡像異構物混合物)
於-78℃，對533mg(1.82mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2-甲基-3-側氧基丁酸酯溶於9.2ml甲醇的溶液添加96.2mg(2.54mmol)硼氫化鈉。使混合物逐漸升溫至-15℃，同時監測反應。於-15℃，添加飽和氯化銨水溶液終止反應。混合物水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許乙腈提取並藉由製備級HPLC 方式純化兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得398mg(74%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=296[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.26-7.45(m,5H),7.20-7.25(m,0.3H),7.11(br t,0.7H),5.01(s,2H),4.90-4.97(m,1H),3.98-4.08(m,2H),3.81-3.88(m,0.3H),3.63-3.71(m,0.7H),3.11-3.20(m,0.7H),2.93-3.07(m,1.3H),2.40-2.49(m,1H),1.17(t,3H),1.00-1.05(m,3H).
實施例158D 4-羥基-3-甲基吡咯啶-2-酮(非對映鏡像異構物混合物)
對397mg(1.34mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-羥基-2-甲基丁酸酯溶於7.2ml甲醇的溶液添加40mg鈀/炭(10%)，並於標準壓力與室溫氫化6h。反應混合物隨後經由Millipore過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。獲得211mg(定量)目標化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.80),0.936(15.27),0.954(16.00),0.985(4.68),1.002(5.72),1.010(9.61),1.021(1.34),1.028(9.33),1.038(1.50),1.055(2.69),1.073(1.35),1.158(4.92),1.176(10.33),1.194(5.03),2.004(1.14),2.022(1.44),2.039(1.10),2.225(1.59),2.239(1.71),2.243(1.63),2.257(1.57),2.479(1.15),2.854(1.16),2.868(1.22),2.878(1.29),2.893(1.32),2.958(1.71),2.962(2.91),2.966(1.63),2.984(1.89),2.988(3.22),2.992(1.80),3.317(5.99),3.329(6.86),3.333(5.11),3.336(4.95),3.343(6.27),3.350(4.61),3.355(6.03),3.360(3.76),3.374(3.03),3.377(2.85),3.414(1.25),3.431(1.52),3.449(1.35),3.847(1.23),3.862(1.17), 4.018(1.05),4.035(2.89),4.053(2.81),4.071(0.94),4.194(1.14),4.207(1.95),4.219(1.09),7.419(1.14).
實施例159A 7-氯基-N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對150mg(423μmol)得自實施例100B的化合物、91.9mg(508μmol)1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-胺與220μl(1.30mmol)DIPEA溶於1.6ml乙酸乙酯的溶液逐滴添加740μl(1.30mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50%，溶於DMF)。使混合物於80℃攪拌過夜並添加另一份370μl(0.65mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P，50%，溶於DMF)。使反應混合物於80℃再攪拌64h並在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於乙腈、少許水與甲酸，經由Millipore過濾器過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得76.3mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.46min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.96(s,1 H),9.18(s,1 H),8.79(d,1 H),7.80(d,1 H),7.62(t,2 H),2.08(s,3 H).
實施例160A 7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-碳醯氯
對800mg(2.26mmol)得自實施例100B的化合物溶於18ml THF的溶液添加490μl(6.70mmol)硫醯氯，使混合物於迴流再攪拌2h，隨後在減壓下移除所有揮發性組分。粗產物係無進一步後處理即用於下一步驟(轉換率以定量推算)。
實施例160B 7-氯基-N-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
於RT，對840mg(2.25mmol)7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-碳醯氯溶於47ml二氯甲烷的溶液添加940μl(6.80mmol)三乙胺與438mg(2.70mmol)2,6-二氯基苯胺。使混合物於RT攪拌30min並於50℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮並以二氯甲烷提取，以1M含水氫氯酸洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。粗產物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯/環己烷=1/1)。獲得544mg(48%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.35min；MS(ESIpos)：m/z=498[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.34(s,1 H),9.22(s,1 H),8.81(d,1 H),7.81(d,1 H),7.58-7.65(m,4 H),7.36-7.43(m,1 H).
實施例161A 7-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據GP3，使91.3mg(257μmol)得自實施例100B的化合物和42.5mg(309μmol)3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷氫氯酸鹽在160μl(900μmol)DIPEA的存在下於1.2ml DMF中反應。反應係藉由添加乙腈、少許水與甲酸終止，將混合物透過Millipore過濾器過濾，該粗製溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得72.4mg(63%理論值，93%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=420[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=15.14(br s,1 H),9.01(s,1 H),8.32(d,1 H),7.52-7.60(m,2 H),6.70(d,1 H),3.48-4.18(m,4 H),3.16(s,3 H),1.41(s,3 H).
實施例162A (3S,4S)-1-苄基-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮
對1.03g(4.65mmol)(3S,4S)-1-苄基-3,4-二羥基吡咯啶-2,5-二酮與949mg(13.9mmol)咪唑溶於19.2ml DMF的溶液添加1.76g(11.7mmol)三級丁基二甲基氯化矽，使反應混合物於室溫攪拌3h。使反應和水混摻並以二氯甲烷萃取三次。有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯/環己烷=1/4)。此給予1.57g(75%理論值)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.25-7.36(m,5H),4.80(s,2H),4.53(dd,2H),0.91(s,18H),0.17(s,6H),0.13(s,6H).
實施例162B (3R,4R)-1-苄基-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶
在0℃對1.57g(3.49mmol)(3S,4S)-1-苄基-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶-2,5-二酮溶於11.3ml THF的溶液逐滴添加9.1m1(1.00M,9.10mmol)硼烷-四氫呋喃複合物，使反應混合物於室溫攪拌2.5h並於迴流攪拌2h。在旋轉蒸發器中移除溶劑並將殘餘物溶於7ml乙醇。使混合物於迴流攪拌21h。然後，使該混合物在旋轉蒸發器中抽乾濃縮，並加水與乙醚。有機相以乙醚萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得711mg(46%理論值，95%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=422[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=7.22-7.35(m,5H),4.07-4.15(m,2H),3.62(dd,2H),2.87(dd,2H),2.43-2.48(m,2H),0.87-0.90(m, 18H),0.06(s,6H),0.01-0.05(m,6H).
實施例162C (3R,4R)-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶
對711mg(1.69mmol)(3R,4R)-1-苄基-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶溶於7.7ml乙醇的溶液添加71.1mg(506μmol)氫氧化鈀(II)，並於標準壓力與室溫氫化2.5h。隨後反應混合物係經由矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。獲得582mg(定量)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.26-4.39(m,1H),3.90-3.94(m,2H),3.40-3.49(m,1H),2.94-3.01(m,2H),0.85(s,18H),0.05(s,6H),0.04(s,6H).
實施例163A 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-側氧基戊酸酯(消旋物)
對15.0g(71.7mmol)N-[(苄基氧基)羰基]-DL-丙胺酸溶於200ml THF的溶液添加3.46g(21.3mmol)羰基二咪唑(CDI)，並使混合物於RT再攪拌2.5h。然後，以冰浴冷卻的同時，添加3.63g(21.3mmol)3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀與1.86g(19.5mmol)氯化鎂。待完全添加後，繼續在50℃攪拌過夜。添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液，相遂分離。有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾， 並於減壓下移除溶劑。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)，獲得2.90g(37%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.63min；MS(ESIneg)：m/z=292[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=7.74(br d,1H),7.25-7.43(m,5H),5.04(s,2H),4.12-4.21(m,1H),4.00-4.12(m,2H),3.54-3.67(m,2H),1.14-1.22(m,6H).
實施例163B 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-羥基戊酸酯(非對映鏡像異構物混合物)
在0℃，對1.0g(3.41mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-側氧基戊酸酯溶於18ml甲醇的溶液添加181mg(4.77mmol)硼氫化鈉。混合物逐漸升溫至RT並於RT再攪拌2h。添加飽和氯化銨水溶液終止反應。有機相水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得398mg(40%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=296[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=7.27-7.39(m,5H),7.08(br d,0.75H),6.97(br d,0.25H),4.97-5.04(m,2H),4.89-4.97(m,1H),4.04(q,2H),3.84-3.90(m,0.25H),3.72-3.80(m,0.75H),3.55-3.65(m,0.25H),3.38-3.50(m,0.75H),2.39-2.47(m,2H),2.16-2.25(m,1H),1.17(t,3H),0.98-1.06(m,3H).
實施例163C 4-羥基-5-甲基吡咯啶-2-酮(非對映鏡像異構物混合物)
對398mg(1.35mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-羥基戊酸酯溶於6.8ml甲醇的溶液添加34mg鈀/炭(10%)，並於標準壓力與室溫氫化5h。反應混合物隨後經由Millipore過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。獲得152mg(98%理論值)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.922(1.20),0.938(1.18),1.022(4.00),1.038(5.02),1.054(16.00),1.071(15.05),1.162(0.96),1.180(1.95),1.198(0.96),1.911(2.63),1.922(2.66),1.928(0.88),1.936(0.72),1.953(3.08),1.964(3.16),1.969(1.02),1.977(0.79),2.358(0.76),2.373(0.78),2.399(0.72),2.412(3.05),2.429(2.91),2.454(2.51),2.471(2.81),3.272(1.56),3.274(1.65),3.280(1.80),3.282(1.89),3.288(2.04),3.290(2.15),3.296(2.48),3.298(2.71),3.313(14.07),3.793(1.26),3.801(1.51),3.810(1.48),3.819(1.12),4.038(0.90),4.056(0.89),4.923(0.86),4.934(0.81),5.163(2.76),5.174(2.65),7.588(1.18).
實施例164A 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基-3-側氧基戊酸酯(消旋物)
使500mg(1.70mmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-3-側氧基戊酸酯、320μl(5.10mmol)碘甲烷與471mg(3.41mmol)碳酸鉀於7.2ml丙酮的懸浮液於60℃微波反應16h。將反應混合物倒進水中並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於少許乙腈，經 由Millipore過濾器過濾並藉由製備級HPLC方式分離兩回(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得260mg(47%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=322[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=7.65(br d,1H),7.26-7.42(m,5H),5.01(s,2H),4.51(quint.,1H),4.06(q,2H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),1.11-1.18(m,6H).
實施例164B 乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基-3-羥基戊酸酯(非對映鏡像異構物2)
在0°C，對260mg(809μmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基-3-側氧基戊酸酯溶於4.5ml甲醇的溶液添加42.9mg(1.13mmol)硼氫化鈉。使混合物逐漸升溫至RT並於RT再攪拌17h。添加飽和氯化銨水溶液終止反應。有機相水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。獲得64.0mg(24%理論值，100%純度)標題化合物(非對映鏡像異構物2)。獲得95.0mg(34%理論值，93%純度)非對映鏡像異構物1。
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=324[M+H]+
實施例164C 4-羥基-3,3,5-三甲基吡咯啶-2-酮(消旋物)
對64.0mg(198μmol)乙基4-{[(苄基氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基-3-羥基戊酸酯(非對映鏡像異構物2)溶於1.0ml甲醇的溶液添加5mg鈀/炭(10%)，於標準壓力與室溫氫化6h。將反應混合物經由Millipore過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。獲得20.0mg(71%理論值)標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm=5.54(br s,1H),3.85-3.92(m,2H),2.62(s,1H),1.27(d,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H).
實施例165A 7-[(3R,4R)-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶-1-基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使75.0mg(168μmol)得自實施例86A的化合物和67.0mg(202μmol)得自實施例162C的化合物在100μl(590μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。在減壓下移除溶劑，粗產物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得119mg(95%理論值，95%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.42(d,1 H),8.78(s,1 H),8.30(d,1 H),7.70(tt,1 H),7.32-7.43(m,2 H),6.82(d,1 H),4.69-4.80(m,1 H),4.15-4.21(m,1 H),4.00-4.07(m,1 H),3.68(br dd,1 H),3.21-3.29(m,2 H),3.03-3.11(m,1 H),1.83-1.93(m,1 H),1.58-1.70(m,1 H),0.97(t,3 H),0.83(s,9 H),0.79(s,9 H),0.08(s,6 H).
實施例166A 乙基7-氯基-1-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸酯
對6.07g(19.1mmol)乙基2-[(2,6-二氯基吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸酯(CAS 157373-27-8)與4.33g(26.7mmol)2,6-二氯基苯胺溶於30ml DCM的溶液添加23ml(130mmol)N,N-二異丙基乙基胺，並 使混合物於室溫攪拌4h。然後，將2.64g(19.1mmol)碳酸鉀加至反應混合物，使反應於迴流加熱4d。使混合物冷卻至RT，以二氯甲烷稀釋，並以1M含水氫氯酸洗滌兩次及以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機相係以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使殘餘物和乙醚攪拌並以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。將二氯甲烷與甲醇(1：1,v/v)加至該物質。使混合物短暫沸騰並以抽吸將沉澱物濾出。將母液濃縮並再次抽吸將沉澱固體濾出。獲得2.83g(37%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=396[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=8.85(s,1 H),8.65(d,1 H),7.77-7.82(m,2 H),7.65-7.72(m,2 H),4.25(q,2 H),1.28(t,3 H).
實施例166B 7-氯基-1-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
對2.78g(7.00mmol)得自實施例166A的化合物於23ml水中的懸浮液依序添加23ml濃氫氯酸與23ml四氫呋喃。使所得懸浮液於120℃劇烈攪拌30h，然後冷卻至RT。混合物以150ml水稀釋，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得2.49g(96%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=368[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=13.82(br s,1 H),9.22(s,1 H),8.81(d,1 H),7.78-7.84(m,3 H),7.70(dd,1 H).
實施例166C 7-氯基-1-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使400mg(1.08mmol)7-氯基-1-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和266mg(1.62mmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在494mg(1.30mmol)HATU與570μl(3.20mmol)DIPEA的存在下於6.0ml DMF中反應。混合物以水、1M含水氫氯酸與乙酸乙酯稀釋。相遂分離並在減壓下移除有機相。使粗產物懸浮於乙腈，將沉澱物(116.5mg標題化合物)濾出。母液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙 腈、水、0.1%甲酸)，並和該沉澱物合併，獲得總共304mg(59%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.40min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=9.91(d,1 H),9.04(s,1 H),8.78(d,1 H),7.77-7.83(m,3 H),7.67-7.73(m,1 H),4.70-4.83(m,1 H),1.85-1.95(m,1 H),1.60-1.75(m,1 H),0.98(t,3 H).
實施例167A 7-[(3R,4R)-3,4-雙{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}吡咯啶-1-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據通用流程3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和89.3mg(269μmol)得自實施例162C的化合物在140μl(790μmol)DIPEA的存在下於1.0ml DMF中反應。在減壓下移除溶劑，粗產物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得166mg(定量)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.50(d,1 H),8.64(d,1 H),8.29(d,1 H),7.74-7.86(m,1 H),7.42-7.58(m,1 H),7.26-7.35(m,1 H),6.80(d,1 H),4.68-4.79(m,1 H),4.18(br s,1 H),4.05(br s,1 H),3.63-3.73(m,1 H),3.22-3.30(m,2 H),2.95-3.17(m,1 H),1.83-1.93(m,1 H),1.58-1.69(m,1 H),0.96(t,3 H),0.76-0.86(m,18 H),0.08(s,6 H),-0.03-0.05(m,6 H).
實施例168A 7-(4-胺甲醯基哌嗪-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸
根據通用流程，使3,500g(1.41mmol)7-氯基-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(實施例100B)和219mg(1.69mmol)哌嗪-1-甲醯胺在860μl(4.90mmol)DIPEA的存在下於6.3ml DMF中反應。將沉澱物(358mg標題化合物)從反應混合物濾出，母液係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。和該沉澱物合併，獲得418mg(67%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.70min；MS(ESIpos)：m/z=448[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=15.09(br s,1 H),9.04(s,1 H),8.34(d,1 H),7.59(t,2 H),7.23(d,1 H),6.04(s,2 H),3.44-3.59(m,4 H).
實施例169A (5S)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基)-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-碳醯氯
對317mg(556μmol)得自實施例667的化合物溶於7.0ml二氯甲烷的溶液添加410μl(5.60mmol)硫醯氯，使混合物於迴流再攪拌3h，添加另一份820μl(11.2mmol)硫醯氯。使反應混合物於迴流攪拌過夜，隨後於減壓下移除所有揮發性組分。粗產物係無進一步後處理即用於下一步驟(轉換率以定量推算)。
實施例170A (5R)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基)-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-碳醯氯
對440mg(771μmol)得自實施例670的化合物溶於10ml二氯甲烷的溶液添加560μl(7.70mmol)硫醯氯，使混合物於迴流再攪拌3h，添加另一份1.12ml(15.4mmol)硫醯氯。使反應混合物於迴流攪拌過夜，隨後於減壓下移除所有揮發性組分。粗產物係無進一步後處理即用於下一步驟(轉換率以定量推算)。
操作實施例： 實施例1 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
使80mg(0.17mmol)得自實施例65A的化合物，54mg(0.34mmol)3,3-二氟哌啶氫氯酸鹽與88mg(0.68mmol)DIPEA溶於1.5ml NMP的混合物於23℃攪拌2h。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(方法7)。此給予43mg(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.85),0.008(1.65),1.609(0.87),1.620(1.04),1.673(7.07),2.011(0.49),2.029(0.86),2.058(16.00),2.073(2.19),2.366(0.53),2.710(0.50),3.534(0.91),3.546(1.26),3.562(0.86),3.824(0.46),3.841(0.59),3.855(0.75),3.885(0.41),7.185(1.64),7.208(1.68),7.339(0.69),7.348(0.66),7.568(0.46),7.575(0.47),7.590(0.61),7.597(0.72),7.600(0.63),7.616(0.46),7.623(0.45),7.779(0.44),7.795(0.53),7.802(0.90),7.816(0.89),7.823(0.51),7.839(0.42),8.295(2.38),8.318(2.19),8.514(4.49),9.883(2.53).
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；m/z=479.2[M+H]+.
表1顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例65A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
表1：
實施例19 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-N-(4-甲基雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
使100mg(0.18mmol)得自實施例70A的化合物、50mg(0.23mmol)(3R)-3-甲氧基吡咯啶三氟乙酸酯與114mg(0.89mmol)DIPEA溶於3.6ml NMP的混合物於23℃攪拌24h。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(方法7)。此給予61mg(66%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；m/z=523.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.80),-0.009(7.08),0.007(6.82),0.146(0.80),0.786(16.00),0.824(0.73),0.947(0.63),0.965(0.63),1.147(0.53),1.156(0.75),1.174(1.49),1.192(0.80),1.235(0.53),1.447(4.65),1.467(6.04),1.487(5.65),1.893(5.84),1.906(5.88),1.914(6.31),1.933(5.14),1.987(2.90),2.327(1.20),2.366(2.84),2.520(3.49),2.523(3.78),2.525(3.98),2.559(1.63),2.562(1.22),2.569(0.71),2.573(0.55),2.664(0.98),2.669(1.27),2.673(0.90),2.709(2.86),3.203(3.51),3.369(0.53),3.510(0.75),4.020(0.69),4.038(0.75),4.056(0.53),6.713(4.24),6.735(4.29),7.290(0.65),7.309(1.27),7.335(0.75),7.559(0.86),7.747(0.67),7.769(1.33),7.784(1.31),7.805(0.55),8.246(3.49),8.268(3.25), 8.465(8.24),9.893(4.82).
類似於實施例19，表2顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例70A的化合物和(R)-(-)-3-羥基吡咯啶氫氯酸鹽反應製備。
實施例21 1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-7-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
使400mg(0.61mmol)得自實施例71A的化合物、151mg(1.2mmol)(R)-(-)-3-羥基吡咯啶氫氯酸鹽與396mg(3.0mmol)DIPEA溶於12.5ml NMP的混合物於23℃攪拌24h。然後，該混合物係於減壓下濃縮並經由製備級HPLC純化(方法7)。此給予201mg(59%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=541.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.16),-0.007(1.87),0.007(2.12),1.156(3.27),1.174(6.61),1.192(3.31),1.824(16.00),1.899(0.99),1.987(12.10),2.327(0.40),2.366(0.62),2.520(1.01),2.523(1.08),2.525(1.05),2.558(0.48),2.560(0.39),2.563(0.35),2.665(0.32),2.669(0.41),2.673(0.33),2.709(0.62),3.047(0.34),3.154(0.68),3.507(0.82),4.002(0.92),4.020(2.74),4.038(2.73),4.055(0.88),4.252(0.52),4.379(0.44),4.892(0.29),4.953(0.32), 5.007(0.29),6.733(0.92),6.756(0.59),6.923(0.37),6.935(2.26),6.957(3.14),6.982(2.65),6.995(0.39),7.226(0.48),7.241(1.09),7.247(1.04),7.262(2.30),7.277(2.05),7.283(2.06),7.298(1.07),7.510(0.64),7.515(0.68),7.537(1.19),7.557(0.67),7.563(0.64),7.730(0.45),7.751(0.96),7.767(0.93),7.788(0.41),8.148(0.29),8.274(1.68),8.297(1.63),8.398(6.56),10.700(4.58).
類似於實施例21，表3顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例71A的化合物和(3R)-3-甲氧基吡咯啶三氟乙酸酯反應製備。
實施例23 rac-甲基4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)胺甲醯基]-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯
使100mg(0.2mmol)得自實施例66A的化合物、65mg(0.45mmol)甲基哌嗪-1-甲酸酯與116mg(0.9mmol)DIPEA溶於4.6ml NMP的混合物於23℃攪拌24h。混合物隨後以水稀釋並以1M含水氫氯酸調成pH 7，將沉澱的固體濾出。所得固體以水與石油醚洗滌。此給予98mg(76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=554.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.77),0.007(2.54),0.946(2.28),0.964(5.05),0.983(2.47),1.156(1.15),1.174(2.29),1.192(1.16),1.615(0.44),1.632(0.54),1.641(0.48),1.650(0.45),1.658(0.53),1.859(0.47),1.868(0.46),1.878(0.54),1.884(0.47),1.894(0.42),1.987(4.10),2.523(0.64),3.381(3.36),3.394(2.76),3.508(2.37),3.519(3.03),3.594(1.16),3.604(16.00),4.020(0.95),4.038(0.96),4.734(0.46),4.754(0.43),7.108(2.25),7.131(2.32),7.312(0.43),7.329(0.82),7.334(0.85),7.350(0.46),7.355(0.46), 7.560(0.51),7.567(0.54),7.586(0.80),7.589(0.80),7.609(0.54),7.616(0.52),7.801(0.54),7.811(0.55),7.825(0.53),8.321(3.02),8.344(2.79),8.641(1.92),8.647(1.77),10.431(1.61),10.455(1.56).
660mg消旋性標題化合物係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel® Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm；沖提液：85% CO2/15%異丙醇；流速70ml/min；40℃，偵測：210nm)。此給予(以從管柱沖提的順序)252mg鏡像異構物A Rt=2.24min與230mg鏡像異構物B Rt=2.51min。
[分析級HPLC：管柱：SFC Daicel® Chiralpak AD-3,3ml/min；沖提液A：CO2，沖提液B：異丙醇、梯度5% B→50% B]
實施例24 ent-甲基4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)胺甲醯基]-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯(鏡像異構物A) 實施例25 ent-甲基4-{8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-[(1,1,1-三氟丁-2-基)胺甲醯基]-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯(鏡像異構物B)
類似於實施例23，表4顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例66A或67A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例36 1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將80mg(0.23mmol)得自實施例36A的化合物填進2.3ml DMF，加入106mg(0.28mmol)HATU與99mg(0.77mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加49mg(0.32mmol)1-金剛胺並使混 合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予63mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；m/z=479[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42),0.009(2.27),1.671(7.70),2.054(16.00),2.076(1.22),2.936(2.35),6.892(2.41),6.915(2.39),7.304(0.41),7.319(0.71),7.327(0.84),7.340(0.41),7.346(0.47),7.350(0.41),7.554(0.53),7.560(0.54),7.575(0.69),7.580(0.79),7.586(0.68),7.602(0.55),7.609(0.52),7.767(0.50),7.781(0.59),7.789(1.00),7.803(0.99),7.810(0.55),7.825(0.46),8.251(2.69),8.275(2.54),8.477(5.26),9.952(2.61).
類似於實施例36，表5顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例36A或60A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例55 N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.29mmol)得自實施例36A的化合物填進3ml DMF，加入132mg(0.35mmol)HATU與119mg(0.93mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加66mg(0.4mmol)2,6-二氯基苯胺與29mg(0.72mmol)NaH(百分之60，置於石油醚)的混合物並使混合物於23℃攪拌18小時。然後，該混合物係經由製備級RP-HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予27mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；m/z=523.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.63),0.007(1.55), 2.689(15.32),2.730(12.82),2.889(16.00),2.965(4.17),6.953(6.16),6.976(6.30),7.328(2.09),7.352(3.89),7.372(5.08),7.392(4.16),7.563(1.58),7.575(15.18),7.586(2.51),7.595(12.02),7.605(1.69),7.837(1.53),7.844(2.57),7.859(2.51),7.951(1.95),8.332(6.93),8.355(6.69),8.685(13.85),12.019(7.76).
實施例56 rac-N-[1-(2,6-二氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將200mg(0.58mmol)得自實施例36A的化合物與283mg(1.2mmol)1-(2,6-二氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺填進4ml DMF，加入210mg(1.6mmol)DIPEA與422mg(0.81mmol)PyBOP，並使混合物於23℃攪拌40分鐘。隨後以1M含水氫氯酸將反應混合物調至pH 1，隨後以抽吸將沉澱的固體濾出並以水與石油醚洗滌。此給予300mg(86%理論值，含0.25eq.DMF)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.36min；m/z=571.0[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.001(16.00),0.006(0.72),1.242(0.19),1.258(0.19),1.713(0.27),1.722(0.31),1.730(0.67),1.737(0.27),1.746(0.25),2.731(2.00),2.890(2.47),2.946(0.87),2.991(0.45),3.001(0.49),3.007(0.62),3.017(0.60),3.024(0.38),3.034(0.25),6.922(0.96),6.945(0.97),7.028(0.15),7.052(0.20),7.067(0.21),7.310(0.24),7.329(0.27),7.423(0.17),7.443(0.14),7.489(0.45),7.509(1.14),7.529(0.87),7.564(0.36),7.591(0.82),7.611(0.50),7.645(0.69),7.665(0.52),7.735(0.15),7.754(0.15), 7.815(0.15),7.830(0.15),7.951(0.33),8.315(1.18),8.338(1.08),8.621(0.72),11.803(0.29),11.822(0.27).
類似於實施例56，表6顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例36A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例61 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.26mmol)得自實施例45A的化合物填進2.9ml DMF，加入117mg(0.31mmol)HATU與106mg(0.82mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加54mg(0.36mmol)1-金剛胺，隨後使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予103mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；m/z=523.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.49),0.008(1.35),1.157(2.39),1.175(4.83),1.193(2.46),1.356(0.71),1.674(7.25),1.988(8.83),2.058(16.00),4.003(0.70),4.021(2.07),4.038(2.06),4.056(0.68),6.763(0.54),6.785(0.56),7.323(0.65),7.782(0.40),7.790(0.66),7.805(0.66),8.138(1.19),8.292(1.32),8.314(1.29),8.491(4.34),9.938(2.58).
類似於實施例61，表7顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例45A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例72 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.26mmol)得自實施例44A的化合物填進2.9ml DMF，加入117mg(0.31mmol)HATU與106mg(0.82mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加54mg(0.36mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係直接經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予103mg(77%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；m/z=523.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.23),-0.041(0.10),-0.023(0.69),-0.018(0.95),-0.009(3.93),-0.007(3.54),0.006(1.08),0.007(1.84),0.011(0.32),0.013(0.18),0.016(0.13),0.146(0.25),1.156(1.38),1.174(2.79),1.192(1.39),1.234(0.24),1.355(0.69),1.672(7.42),1.825(0.14),1.988(4.88),2.057(16.00),2.182(0.33),2.215(0.29),2.322(0.25),2.327(0.32),2.332(0.22),2.366(0.28),2.519(1.27),2.521(1.30),2.523(1.58),2.558(0.24),2.560(0.20),2.563(0.17),2.565(0.13),2.568(0.14),2.570(0.12),2.573(0.13),2.575(0.11),2.665(0.25),2.669(0.30),2.674(0.22),2.709(0.30),3.161(1.88),3.174(1.86),3.467(0.26),3.675(0.25),4.002(0.39),4.020(1.11),4.038(1.09),4.056(0.43),4.073(0.52),4.086(0.49),4.099(0.18),5.323(0.11),5.412(0.14),6.764(0.58),6.785(0.57),7.300(0.36),7.321(0.67),7.339(0.38),7.565(0.42),7.585(0.38),7.767(0.35),7.789(0.69),7.804(0.68),7.826(0.30),8.149(0.45),8.291(1.37),8.313(1.30),8.490(4.58),8.519(0.13),9.937(2.54).
實施例73 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.26mmol)得自實施例43A的化合物填進2.8ml DMF，加入112mg(0.3mmol)HATU與101mg(0.79mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加52mg(0.34mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予76mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；m/z=541.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(0.75),0.007(0.74),1.232(0.33),1.672(7.44),2.057(16.00),2.365(0.15),2.709(0.15),3.161(2.40),3.174(2.48),3.546(0.24),4.060(0.26),4.073(0.71),4.086(0.69),4.099(0.24),6.791(0.59),6.813(0.61),7.306(0.40),7.328(0.78),7.349(0.43),7.557(0.41),7.563(0.43),7.586(0.69),7.605(0.43),7.612(0.41),7.770(0.49),7.785(0.57),7.791(0.97),7.806(0.96),7.813(0.55),7.828(0.46),8.336(1.86),8.358(1.78),8.519(4.96),9.897(2.61).
類似於實施例73，表8顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例43A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
表8：
實施例77 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將110mg(0.21mmol,86%純度)得自實施例46A的化合物填進2.4ml DMF，加入97mg(0.26mmol)HATU與88mg(0.68mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加45mg(0.3mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予61mg(50%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.41min；m/z=577.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(16.00),1.235(0.38),1.674(4.18),2.060(8.85),3.161(0.98),3.175(1.04),4.069(0.63),4.083(0.61),6.877(1.25),6.899(1.26),7.337(0.45),7.570(0.31),7.589(0.43),7.612(0.30),7.787(0.29),7.809(0.54),7.823(0.54),7.846(0.27),8.433(1.51),8.455(1.40),8.562(2.73),9.835(1.41).
實施例78 1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將80mg(0.15mmol,80%純度)得自實施例50A的化合物填進1.7ml DMF，加入70mg(0.18mmol)HATU與63mg(0.49mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加59mg(0.39mmol)1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺氫氯酸鹽並使混合物於20℃攪拌2小時。隨後添加1ml 1M含水氫氯酸與2ml水，將沉澱的固體濾出，以2ml水與1ml石油醚洗滌並於真空乾燥。此給予72mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=559.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：-0.140(0.90),0.001(7.91),0.017(7.32),0.079(2.03),0.155(0.80),0.937(0.81),0.957(6.31),0.965(6.32),0.973(7.22),0.982(7.57),0.988(9.90),1.004(9.53),1.233(1.77),1.343(3.73),1.430(0.86),1.442(2.01),1.580(16.00),1.621(4.52),1.647(2.46),1.708(1.59),1.718(1.97),1.737(1.56),1.746(2.37),1.773(1.76),1.799(1.17),2.450(1.53),2.602(0.92),2.794(1.57),2.894(1.25),2.965(1.59),2.999(0.85),3.179(0.78),3.379(3.94),3.397(8.19),3.414(4.27),3.986(4.62),4.003(8.47),4.021(3.86),4.390(4.78),4.893(0.90),4.918(0.94),6.685(5.10),6.708(5.24),7.006(1.92),7.064(1.40),7.084(3.11),7.104(2.61),7.370(1.09),7.385(1.41),7.391(1.53),7.405(1.57),7.427(0.86),7.529(1.90),8.616(5.68),8.639(5.59),8.757(5.70),10.146(1.87),10.170(1.82).
實施例79 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-羥基乙基)胺基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.28mmol)得自實施例40A的化合物填進3.1ml DMF，加入126mg(0.33mmol)HATU與114mg(0.89mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加59mg(0.39mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予77mg(56%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；m/z=495.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.013(0.84),-0.005(16.00),0.003(1.54),0.011(1.70),1.665(1.85),2.047(3.60),3.025(0.21),3.305(14.58),3.320(2.20),4.595(0.20),6.661(0.24),6.684(0.27),7.302(0.21),7.541(0.19),7.760(0.23),7.775(0.25),7.940(0.14),8.132(0.18),8.425(0.71),9.985(0.44).
類似於實施例79，表9顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例40A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
表9：
實施例82 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.27mmol)得自實施例39A的化合物填進3ml DMF，加入121mg(0.32mmol)HATU與110mg(0.85mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加56mg(0.37mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予92mg(68%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；m/z=509.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.24),-0.023(0.16),-0.020(0.15),-0.009(2.07),0.007(1.93),0.145(0.23),1.146(0.09),1.168(0.83),1.174(0.20),1.233(0.21),1.270(0.15),1.671(7.32),1.987(0.25),2.055(16.00),2.322(0.13),2.327(0.20),2.365(0.17),2.523(0.40),2.669(0.21),2.674(0.16),2.709(0.18),3.020(0.25),3.162(2.25),3.173(2.27),4.073(0.44),4.087(0.43),4.648(0.12),6.578(0.11),6.903(0.34),7.285(0.37),7.290(0.40),7.306(0.74),7.312(0.77),7.328(0.40),7.332(0.42),7.526(0.38),7.533(0.39),7.556(0.66),7.574(0.40),7.581(0.38),7.747(0.44),7.762(0.54),7.769(0.88),7.784(0.86),7.790(0.51),7.805(0.43),8.143(1.20),8.231(0.74),8.254(0.73),8.473(5.19),9.954(2.53).
實施例83 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-氟乙基)胺基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.17mmol，77%純度)得自實施例41A的化合物填進2.4ml DMF，加入96mg(0.25mmol)HATU與87mg(0.68mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加45mg(0.3mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予92mg(87%理論值)標題化合物。此外，獲得11mg(11%理論值)實施例84的標題化合物(分析參閱實施例84)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；m/z=497.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.89),0.007(1.26),1.174(0.32),1.669(7.54),1.988(0.63),2.053(16.00),4.243(0.76),4.362(0.77),5.753(3.13),6.692(1.39),6.714(1.40),7.293(0.46),7.316(0.83),7.336(0.45),7.535(0.54),7.542(0.55),7.564(0.77),7.583(0.54),7.590(0.53),7.763(0.52),7.778(0.73),7.785(1.00),7.800(1.00),7.822(0.48),8.126(0.44),8.173(1.35),8.195(1.26),8.262(0.52),8.459(4.10),9.957(2.41).
實施例84 7-(環氧氮丙啶-1-基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
如同製備實施例83的化合物所說明的，100mg(0.17mmol)得自實施例41A的化合物係用於獲得11mg(11%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；m/z=479.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.66),-0.061(0.29),-0.009(16.00),0.007(12.85),0.146(1.63),1.147(0.73),1.670(4.93),2.055(10.44),2.322(1.15),2.327(1.55),2.331(1.20),2.365(1.43),2.664(1.49),2.669(1.88),2.709(1.75),2.934(1.81),3.285(1.03),3.460(0.27),5.753(5.19),6.890(1.66),6.912(1.65),7.302(0.31),7.322(0.58),7.342(0.34),7.552(0.36),7.571(0.50),7.600(0.38),7.761(0.39),7.783(0.61),7.799(0.61),7.820(0.29),8.251(1.83),8.274(1.69),8.474(3.26),9.944(1.67).
類似於實施例83，表10顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例41A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例90 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-7-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將73mg(0.18mmol)得自實施例47A的化合物填進2ml DMF，加入83mg(0.22mmol)HATU與76mg(0.58mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加39mg(0.26mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予86mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；m/z=533.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.27),-0.009(2.24),0.007(2.13),0.145(0.26),1.671(7.23),2.056(16.00),2.327(0.23),2.365(0.31),2.669(0.25),2.709(0.31),3.842(0.52),6.782(1.04),6.804(1.05),7.302(0.41),7.323(0.76),7.344(0.42),7.529(0.49),7.536(0.52),7.554(0.73),7.577(0.51),7.584(0.50),7.754(0.48),7.769(0.58),7.776(0.96),7.791(0.95),7.798(0.54),7.813(0.47),8.149(0.31),8.271(2.14),8.293(2.02),8.387(0.42),8.511(4.59),9.896(2.62).
類似於實施例90，表11顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例47A的化合物或得自實施例55A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例101 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(2-氟乙基)(甲基)胺基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.27mmol)得自實施例42A的化合物填進3ml DMF，加入121mg(0.32mmol)HATU與110mg(0.85mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加56mg(0.37mmol)1-金剛胺並使 混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予46mg(34%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；m/z=511.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.013(1.34),0.003(1.24),1.229(0.37),1.667(7.41),1.983(0.28),2.052(16.00),2.322(0.18),2.664(0.20),3.021(0.65),3.157(1.10),3.170(1.12),3.612(0.28),4.069(0.29),4.082(0.29),4.328(0.22),4.438(0.22),5.749(0.29),6.938(0.82),6.961(0.82),7.291(0.38),7.295(0.41),7.311(0.76),7.316(0.78),7.331(0.42),7.337(0.42),7.536(0.48),7.543(0.50),7.562(0.74),7.566(0.74),7.585(0.49),7.592(0.47),7.761(0.47),7.776(0.58),7.783(0.93),7.798(0.91),7.804(0.52),7.819(0.43),8.279(1.06),8.302(1.01),8.495(4.56),9.916(2.39).
類似於實施例101，表12顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例42A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例112 7-[(2,2-二氟乙基)(甲基)胺基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將278mg(0.7mmol)得自實施例48A的化合物填進7.9ml DMF，加入321mg(0.84mmol)HATU與291mg(2.3mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加149mg(1.0mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌1小時。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸，混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予65mg(18%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；m/z=529.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.669(7.89),1.946(0.40),1.983(0.31),2.055(16.00),3.077(0.90),3.157(2.88),3.170(2.96),3.725(0.36),4.056(0.31),4.069(0.86),4.082(0.84),4.095(0.30),6.993(0.69),7.016(0.72),7.297(0.40),7.319(0.79),7.336(0.55),7.540(0.45),7.547(0.47),7.569(0.76),7.589(0.47),7.595(0.45),7.770(0.42),7.786(0.53),7.792(0.85),7.807(0.85),7.814(0.51),7.829(0.39),8.339(1.00),8.361(0.98),8.531(3.55),9.880(2.28).
類似於實施例112，表13顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例48A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
表13：
實施例116 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將30mg(0.07mmol)得自實施例58A的化合物填進0.8ml DMF，加入32mg(0.08mmol)HATU與29mg(0.22mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加15mg(0.1mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提 液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予6mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；m/z=565.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.51),-0.009(4.42),0.007(3.91),0.146(0.50),1.146(0.38),1.234(0.81),1.322(0.81),1.450(0.78),1.670(7.49),2.055(16.00),2.327(0.82),2.365(1.03),2.669(0.87),2.709(1.05),3.083(0.65),3.136(2.56),3.150(2.63),3.899(0.89),4.287(2.59),4.550(1.22),5.753(5.06),7.062(1.93),7.085(1.95),7.302(0.43),7.324(0.82),7.348(0.44),7.553(0.53),7.576(0.76),7.595(0.52),7.602(0.53),7.760(0.50),7.781(1.00),7.796(1.00),7.818(0.47),8.225(2.67),8.248(2.48),8.468(5.33),9.938(2.87).
實施例117 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將117mg(0.28mmol)得自實施例53A的化合物填進3.2ml DMF，加入128mg(0.34mmol)HATU與116mg(0.9mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加60mg(0.4mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸，混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予24mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=551.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：0.001(0.73),0.017(0.73),1.233 (2.05),1.430(0.33),1.562(16.00),1.693(0.38),1.724(1.25),1.745(1.30),1.775(0.35),2.120(1.10),2.180(3.88),3.262(0.20),3.537(0.28),3.564(0.26),3.594(0.26),3.780(0.43),3.949(0.23),4.028(0.38),4.059(0.53),5.309(0.70),6.568(0.24),6.764(0.32),6.787(0.33),7.006(0.26),7.040(0.58),7.060(0.66),7.078(0.27),7.375(0.24),7.529(0.23),8.470(1.03),8.493(0.99),8.650(0.95),9.856(0.49).
實施例118 rac-1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將60mg(0.14mmol)得自實施例51A的化合物填進1.6ml DMF，加入66mg(0.17mmol)HATU與60mg(0.46mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加30mg(0.2mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃於2小時。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸，混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予28mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；m/z=551.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：-0.139(0.05),0.002(0.46),0.018(0.36),0.079(0.09),0.156(0.04),1.233(0.14),1.251(0.34),1.269(0.70),1.287(0.34),1.560(16.00),1.693(0.12),1.724(0.41),1.745(0.42),1.776(0.12),1.830(0.08),2.054(1.26),2.121(0.37),2.181(1.27),2.450(0.04),2.865(0.05),2.886(0.05),3.003(0.05),3.037(0.05),3.568(0.12),3.580(0.12),3.595(0.15),3.609(0.15), 3.624(0.10),3.651(0.07),3.907(0.10),3.941(0.14),3.957(0.14),3.986(0.13),4.105(0.10),4.123(0.29),4.140(0.28),4.159(0.09),6.746(0.31),6.769(0.32),7.006(0.14),7.031(0.21),7.051(0.21),7.069(0.07),7.349(0.08),7.364(0.08),7.371(0.11),7.384(0.10),7.392(0.06),7.406(0.05),7.529(0.10),8.469(0.34),8.492(0.33),8.659(0.60),9.865(0.20).
實施例119 rac-1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.23mmol)得自實施例54A的化合物填進2.6ml DMF，加入103mg(0.3mmol)HATU與94mg(0.73mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加48mg(0.32mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，以1M含水氫氯酸將該混合物調至pH 7並經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予110mg(88%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；m/z=549.4[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.67),0.007(1.02),0.992(1.31),1.017(1.70),1.086(0.32),1.094(0.32),1.104(0.31),1.146(0.33),1.168(1.13),1.236(0.84),1.269(0.74),1.521(1.16),1.584(0.75),1.615(0.51),1.669(7.59),1.746(0.53),1.826(0.43),2.053(16.00),2.366(0.23),2.523(0.75),2.689(0.26),2.709(0.23),2.730(1.08),2.890(1.46),3.085(0.20),3.150(0.25),3.228(0.50),3.263(0.70),3.407(0.23),3.615(0.34),4.366(0.89),4.379(1.15),7.021(1.80),7.044(1.80),7.305(0.43),7.324(0.76),7.343(0.41), 7.547(0.47),7.554(0.49),7.572(0.73),7.595(0.44),7.602(0.39),7.756(0.31),7.772(0.59),7.793(0.57),8.185(2.02),8.208(1.86),8.453(4.93),8.464(0.25),9.935(0.21),9.957(2.41).
實施例120 7-[(2,2-二氟乙基)胺基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將130mg(0.23mmol,67%純度)得自實施例49A的化合物填進2.6ml DMF，加入105mg(0.28mmol)HATU與95mg(0.73mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加49mg(0.32mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸，混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予99mg(84%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；m/z=515.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：0.002(1.20),0.018(1.39),0.921(0.24),0.935(0.24),1.557(16.00),1.694(0.36),1.725(1.30),1.746(1.36),1.778(0.36),2.054(0.23),2.122(1.14),2.182(4.00),3.495(1.71),3.507(1.69),3.529(0.20),3.540(0.21),5.195(0.31),5.542(0.21),5.672(0.22),5.683(0.42),5.693(0.20),5.824(0.20),6.561(1.16),6.583(1.18),7.006(0.25),7.033(0.30),7.048(0.53),7.053(0.54),7.067(0.57),7.072(0.46),7.085(0.26),7.259(0.44),7.342(0.24),7.356(0.27),7.363(0.33),7.376(0.36),7.385(0.24),7.398(0.20),7.529(0.25),8.441(1.07),8.463(1.04),8.678(1.99),9.832(0.56).
類似於實施例120，表14顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例49A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例127 rac-1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將100mg(0.25mmol)得自實施例52A的化合物填進2.8ml DMF，加入114mg(0.3mmol)HATU與103mg(0.8mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加49mg(0.32mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，添加1ml 1M含水氫氯酸，混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予76mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；m/z=535.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.22),-0.009(14.65),0.007(10.98),0.018(0.98),0.025(0.54),0.058(0.18),0.083(0.13),0.146(1.22),1.146(0.44),1.168(0.21),1.225(0.57),1.243(2.78),1.259(2.59),1.273(1.71),1.355(0.26),1.586(0.40),1.670(7.56),1.752(0.51),1.827(0.87),1.926(0.77),2.055(16.00),2.137(0.14),2.274(0.14),2.322(0.73),2.327(0.95),2.332(0.68),2.365(1.41),2.390(0.22),2.523(4.43),2.559(0.82),2.669(0.94),2.674(0.67),2.689(0.41),2.709(1.31),2.730(0.71),2.890(1.05),3.129(0.49),3.139(0.52),3.147(0.50),3.157(0.47),3.427(0.20),3.466(0.24),3.600(0.16),3.616(0.21),3.625(0.18),3.958(0.15),4.340(0.14),4.462(0.13),6.705(0.26),6.867(0.15),7.278(0.46),7.299(0.76),7.317(0.42),7.547(0.39),7.731(0.37),7.753(0.65),7.769(0.65),7.889(0.12),7.954(0.13),8.019(0.12),8.239(0.99),8.261(0.85),8.471(2.45),9.962(2.29)
實施例128 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將28mg(0.04mmol，59%純度(HPLC))得自實施例61A的化合物填進1ml DMF，加入24mg(0.06mmol)HATU與18mg(0.14mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加12mg(0.08mmol)1-金剛胺並使混合物於23℃攪拌9小時。使混合物靜置13h且隨後經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予12mg(54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；m/z=521.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.16),-0.009(10.40),0.007(9.44),0.016(0.60),0.021(0.38),0.146(1.19),1.680(5.04),2.072(16.00),2.322(0.58),2.327(0.93),2.331(0.68),2.366(1.10),2.520(1.96),2.523(2.04),2.525(1.76),2.558(0.72),2.560(0.57),2.563(0.46),2.565(0.45),2.660(0.41),2.664(0.63),2.669(0.93),2.674(0.61),2.709(1.14),3.285(0.67),3.711(0.38),3.730(0.79),3.753(0.82),3.771(0.39),4.356(0.52),4.377(0.83),4.385(0.86),4.397(0.50),4.405(0.50),7.353(0.60),7.565(0.42),7.598(0.52),7.613(0.40),7.620(0.40),7.827(0.41),7.842(0.43),7.849(0.71),7.864(0.73),7.871(0.38),8.265(2.34),8.287(2.47),8.678(2.58),8.700(2.77),8.703(4.30),9.720(1.95).
實施例129 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(1,3-噻唑烷-3-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將200mg(0.26mmol)得自實施例59A的化合物填進5.8ml DMF，加入235mg(0.62mmol)HATU與212mg(1.64mmol)DIPEA，並使混合物於20℃攪拌30分鐘。隨後添加109mg(0.72mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予130mg(48%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.48min；m/z=523.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.08),-0.001(16.00),0.007(0.50),1.672(1.96),1.987(0.08),2.058(4.16),3.084(0.32),3.099(0.63),3.115(0.32),3.161(0.22),3.174(0.23),3.614(0.33),4.419(0.44),6.885(0.59),6.907(0.60),7.303(0.12),7.319(0.21),7.346(0.11),7.546(0.14),7.553(0.15),7.572(0.20),7.594(0.14),7.601(0.13),7.775(0.14),7.789(0.17),7.796(0.26),7.811(0.25),7.833(0.12),8.330(0.74),8.353(0.68),8.515(1.27),9.898(0.67).
實施例130 1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將98mg(0.19mmol)實施例129的化合物填進1.4ml二噁烷與0.7ml水，加入98mg(0.56mmol)磷酸氫二鉀與344mg(0.56mmol)OXONE®，並使混合物於23℃攪拌8h且隨後靜置13h。加水至混合物，將沉澱的固體濾出且後者隨後經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予67mg(64%理論值)標題化合物。此外，獲得12mg(12%理論值)實施例131的標題化合物(分析參閱實施例131)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；m/z=555.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.95),0.007(1.22),1.673(7.35),2.061(16.00),2.072(4.15),3.526(1.04),3.544(2.15),3.562(1.26),3.799(0.98),4.560(1.05),6.963(1.49),6.985(1.48),7.318(0.45),7.340(0.78),7.361(0.44),7.564(0.55),7.571(0.57),7.590(0.76),7.613(0.53),7.620(0.49),7.791(0.53),7.806(0.64),7.813(1.01),7.828(0.98),7.835(0.55),7.850(0.47),8.420(2.63),8.442(2.44),8.562(5.10),9.841(2.67).
實施例131 1-(2,4-二氟苯基)-7-(1-氧代-1,3-噻唑烷-3-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
如同製備實施例130的化合物所說明的，98mg(0.19mmol)實施例129的化合物係用於獲得12mg(12%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；m/z=539.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.26),0.007(1.41),1.026(1.00),1.043(0.87),1.234(0.36),1.673(7.26),2.061(16.00), 2.522(1.08),3.072(0.45),3.923(0.56),4.312(0.41),4.622(0.35),6.964(2.06),6.986(2.07),7.338(0.60),7.578(0.45),7.809(0.56),8.177(2.22),8.377(2.66),8.399(2.45),8.534(4.78),9.883(2.63).
實施例132 1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於3.1ml DMF的100mg(0.29mmol)得自實施例36A的化合物與73mg(0.72mmol)N-甲基嗎啉添加0.58ml(0.58mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，添加58mg(0.38mmol)(R)-2,2-二甲基-1-三氟甲基丙基胺並使混合物於20℃攪拌16小時。然後，該混合物係經由製備級HPLC濃縮純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予20mg(15%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；m/z=483.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：0.080(0.08),1.174(1.07),1.266(0.04),1.551(16.00),3.000(0.35),4.651(0.04),4.675(0.05),4.698(0.04),6.669(0.13),6.692(0.13),7.006(0.07),7.042(0.07),7.061(0.07),7.371(0.03),7.385(0.04),7.392(0.05),7.407(0.04),7.528(0.07),8.449(0.12),8.472(0.12),8.688(0.20),10.742(0.04),10.768(0.04).
類似於實施例132，表15顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例36A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例135 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
於0℃，對溶於2.6ml DMF的80mg(0.22mmol)得自實施例57A的化合物與54.5mg(0.54mmol)N-甲基嗎啉添加0.43ml(0.43mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，添加42mg(0.28mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。12h後，於20℃，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予20mg(19%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；m/z=505.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.67(m,6H),1.74-1.99(m,4H),2.06(m,9H),2.99-3.23(m,2H),3.34-3.48(m,2H),6.70(d,1H),7.28-7.34(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.74-7.81(m,1H),8.25(d,1H),8.47(s,1H),9.97(br.s,1H).
實施例136 1-(2,4-二氟苯基)-7-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於2ml DMF的80mg(0.17mmol,83%純度)得自實施例56A的化合物與43mg(0.43mmol)N-甲基嗎啉添加0.34ml(0.34mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。 隨後，在0℃，添加34mg(0.22mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予29mg(33%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.47min；m/z=521.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(16.00),1.671(3.77),2.055(7.92),3.443(1.72),3.454(1.40),3.574(1.56),3.587(1.91),7.064(0.97),7.087(0.98),7.301(0.21),7.323(0.42),7.340(0.22),7.550(0.28),7.572(0.40),7.592(0.28),7.763(0.25),7.785(0.50),7.800(0.49),7.821(0.23),8.296(1.30),8.318(1.21),8.491(2.61),9.897(1.31).
實施例137 1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於3.1ml DMF的100mg(0.29mmol)得自實施例36A的化合物與73mg(0.72mmol)N-甲基嗎啉添加0.58ml(0.58mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，添加58mg(0.38mmol)(S)-1,1,1-三氟-4-甲基-2-戊胺並使混合物於20℃攪拌16小時。混合物隨後經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予104mg(74%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；m/z=483.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：0.958(4.49),0.975(5.14),0.983 (6.83),0.999(6.13),1.266(0.96),1.564(16.00),1.609(1.34),1.635(0.88),1.713(0.67),1.723(0.84),1.751(1.06),1.786(1.05),2.999(7.99),4.919(0.54),6.671(2.93),6.693(3.01),7.019(0.67),7.039(1.67),7.058(1.54),7.367(0.65),7.387(0.97),7.402(0.99),7.424(0.49),8.414(2.85),8.437(2.78),8.683(4.11),10.391(0.96),10.415(0.98).
類似於實施例137，表16顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例36A或60A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例158 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(丙-2-基胺基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於2.5ml DMF的100mg(0.28mmol)得自實施例38A的化合物與70mg(0.7mmol)N-甲基嗎啉添加0.56ml(0.56mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，添加34mg(0.22mmol)1-金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。12h後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予2mg(2%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.39min；m/z=493.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.098(4.13),1.117(4.71),1.132(3.93),1.265(2.61),1.567(12.87),1.691(1.63),1.721(5.40),1.745(5.60),1.775(1.65),2.015(1.00),2.117(5.05),2.185(16.00),3.500(0.95),3.693(0.81),3.710(1.29),3.727(1.30),3.743(0.82),4.797(1.15),4.814(1.12),6.410(2.16),6.432(2.22),6.997(1.04),7.015(2.62),7.036(2.60),7.052(1.03),7.336(0.81),7.357(1.29),7.371 (1.35),7.393(0.61),8.344(2.01),8.365(1.98),8.624(6.01),9.938(2.22).
類似於實施例158，表17顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例38A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例160 1-(2,4-二氟苯基)-7-(甲基胺基)-4-側氧基-N-[3-(三氟甲基)三環[3.3.1.13,7]癸-1-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在0℃，對溶於2.2ml DMF的80mg(0.24mmol)得自實施例37A的化合物與61mg(0.6mmol)N-甲基嗎啉添加0.48ml(0.48mmol)異丙基氯甲酸酯(1M，溶於甲苯)，使混合物在0℃攪拌1h。隨後，在0℃，34mg(0.22mmol)1-(3-三氟甲基)金剛胺並使混合物於20℃攪拌2小時。12h後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予57mg(42%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.27min；m/z=533.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(6.50),0.007(6.34),1.639(3.23),1.668(4.16),1.714(11.64),1.915(4.17),1.942(5.42),2.107(6.21),2.128(16.00),2.230(6.76),3.672(1.64),5.753(4.27),6.622(5.65),6.645(5.71),7.295(1.67),7.317(3.10),7.338(1.74),7.538(2.09),7.544(2.19),7.567(3.02),7.586(2.14),7.593(2.09),7.756(2.14),7.778(4.13),7.793(4.26),7.815(2.78),8.141(1.63),8.447(11.87),10.142(6.07).
類似於實施例160，表18顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例37A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例163 N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
將152mg(0.94mmol)2,6-二氯基苯胺溶於10ml二氯甲烷，添加0.94ml(0.94mmol)三甲基鋁(1M溶液，溶於甲苯)並使混合物於23℃ (在氬氣下)攪拌一小時。隨後添加200mg(0.47mmol)得自實施例30A的化合物並使混合物於23℃攪拌16h。加5ml水，混合物隨後經由矽藻土過濾並以乙酸乙酯與甲醇洗滌，合併的沖提物係於減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(方法7)。此給予57mg(22%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；m/z=543.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.031(2.20),-0.020(3.38),-0.017(3.92),-0.009(13.57),0.005(4.57),0.007(7.84),1.156(3.89),1.174(7.63),1.192(3.94),1.249(2.03),1.987(12.97),2.520(4.06),2.523(4.45),3.863(1.67),3.885(1.55),4.020(3.06),4.037(2.99),6.844(2.50),6.866(2.42),7.324(2.25),7.330(2.28),7.355(4.12),7.375(5.28),7.396(4.49),7.540(1.76),7.547(1.79),7.577(16.00),7.589(2.18),7.597(12.49),7.815(1.39),7.830(1.72),7.837(2.62),7.852(2.82),7.859(1.49),8.359(5.18),8.381(4.91),8.500(1.33),8.730(11.18),11.946(7.80).
實施例164 甲基4-{6-[(2,6-二氯基苯基)胺甲醯基]-8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯
將77mg(0.47mmol)2,6-二氯基苯胺溶於二氯甲烷，添加0.47ml(0.47mmol)三甲基鋁(1M溶液，溶於甲苯)並使混合物於23℃(在氬氣下)攪拌一小時。隨後添加120mg(0.24mmol)得自實施例29A的化合物並使混合物於23℃攪拌16h。混合物係藉由製備級HPLC純化 (方法7)。此給予80mg(57%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；m/z=588.1[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.56),0.007(2.34),1.156(2.57),1.174(5.27),1.192(2.63),1.987(9.53),2.522(1.04),2.524(0.92),3.394(3.43),3.407(2.81),3.536(3.09),3.610(16.00),4.002(0.76),4.020(2.20),4.038(2.22),4.055(0.75),7.132(2.23),7.155(2.27),7.336(0.99),7.354(1.74),7.375(2.28),7.395(1.92),7.576(6.94),7.597(6.13),7.840(1.12),7.855(1.12),8.381(3.02),8.403(2.84),8.713(6.16),11.950(3.67).
實施例165 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基哌啶-1-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在20℃、氬氣下，使104mg(0.32mmol)碳酸銫、5mg(0.02mmol)乙酸鈀(II)與12mg(0.02mmol)Xantphos於5ml二噁烷攪拌10分鐘。隨後添加100mg(0.21mmol)得自實施例65A的化合物與25mg(0.26mmol)δ-戊內醯胺並使混合物於80℃攪拌1h。然後，將該混合物加至30ml水並以1M含水氫氯酸調成pH 1。以抽吸將沉澱的固體濾出並以水、石油醚與乙腈洗滌。隨後將殘餘物溶於DCM，添加活性碳，隨後使混合物於RT攪拌。混合物係經由矽藻土過濾且揮發性構分隨後在減壓下移除。殘餘物係經由製備級薄層層析純化(沖提液：THF；萃取液：乙酸乙酯)。在減壓下濃縮含產物分段，隨後使殘餘物和1M含水氫氯酸攪拌。隨後將沉澱物濾出，以水、乙腈與乙酸乙酯洗滌，並於真空乾燥。此給予12mg(10%理論值)標題化合 物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；m/z=533.5[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]：1.265(0.20),1.442(0.16),1.567(16.00),1.730(0.51),1.750(0.51),1.852(0.42),2.129(0.45),2.187(1.47),3.597(0.23),7.040(0.12),7.060(0.35),7.079(0.32),7.394(0.12),7.409(0.12),8.176(0.45),8.198(0.48),8.672(0.49),8.694(0.44),8.807(0.77),9.701(0.22).
實施例166 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在20℃使208mg(0.64mmol)碳酸銫、10mg(0.04mmol)乙酸鈀(II)與25mg(0.04mmol)Xantphos於5.6ml二噁烷(在氬氣下)攪拌10分鐘。隨後添加200mg(0.43mmol)得自實施例65A的化合物與36mg(0.43mmol)2-吡咯啶酮添加並使混合物於110℃攪拌22h。然後，將混合物過濾且濾液係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予13mg(6%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；m/z=519.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.78),-0.009(16.00),0.008(15.04),0.146(1.89),1.146(0.80),1.235(0.55),1.679(4.33),1.956(0.66),1.976(0.50),2.072(9.96),2.322(1.13),2.327(1.68),2.331(1.16),2.365(1.94),2.523(4.23),2.525(3.79),2.558(2.30),2.575(1.51),2.582(1.43),2.595(0.88),2.665(1.49),2.669(1.89),2.674(1.46),2.709(2.20),3.286(1.67),3.426(0.36),3.549(0.83), 3.570(0.83),3.587(0.49),7.354(0.52),7.616(0.53),7.642(0.36),7.845(0.57),7.860(0.58),8.464(1.62),8.486(1.97),8.658(1.94),8.680(1.65),8.705(2.97),9.725(1.56).
類似於實施例166，表19顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例65A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異係於分別的實施例指明。
實施例174 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
使412mg(1.3mmol)碳酸銫、34mg(0.15mmol)乙酸鈀(II)與88mg(0.15mmol)Xantphos於二噁烷(在氬氣氛下)於20℃攪拌10分鐘。隨後添加400mg(0.84mmol)得自實施例68A的化合物與85mg(0.84mmol)(4S)-4-羥基-吡咯啶-2-酮並使混合物於80℃攪拌40min。然後，將該混合物加至水並以1M含水氫氯酸變成pH 1。以抽吸將沉澱的固體濾出，以水洗滌與石油醚，隨後藉由管柱層析純化(矽膠匣；環己烷/乙酸乙酯梯度(5：1→2：1→1：1)。此給予169mg(38%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；m/z=511.3[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.001(16.00),0.958(1.16),0.976(2.31),0.995(1.20),1.174(0.23),1.234(0.33),1.565(0.20),1.686(0.37),1.894(0.30),1.987(0.32),2.336(0.30),2.379(0.33),2.943(0.26),3.437(0.27),3.469(0.43),3.503(0.26),3.674(0.30),4.288(0.45),4.764(0.26),5.293(0.38),5.343(0.30),7.373(0.37),7.629(0.42),7.877(0.31),8.516(0.39),8.538(0.45),8.698(1.21),8.720(1.05),8.849(0.86),10.208(0.55),10.232(0.57).
類似於實施例174，表20顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例66A-70A的分別化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異在分別的實施例指明。
實施例182 N-(2,6-二氯基苄基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在20℃、氬氣下，使7mg(0.03mmol)乙酸鈀(II)與18mg(0.03mmol)Xantphos在3.6ml二噁烷攪拌10分鐘。隨後添加150mg(0.3mmol)得自實施例72A的化合物、74mg(0.06mmol)1,3-丙磺內醯胺與148mg(0.46mmol)碳酸銫並使混合物於110℃攪拌6h。冷卻至23℃後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予95mg(51%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；m/z=579.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.156(4.54),1.174(8.71),1.192(4.39),1.987(16.00),2.297(4.76),2.314(6.89),2.331(5.14),3.577(4.62),3.590(8.77),3.606(8.06),3.634(2.43),4.020(4.03),4.037(3.96),4.815(3.11),4.827(3.16),4.845(3.08),4.859(2.88),7.325(3.46),7.334(7.37),7.356(6.87),7.380(2.99),7.399(5.75),7.420(4.45),7.526(13.43),7.546(9.83),7.555(3.20),7.811(2.87),7.826(2.86),8.595(6.46),8.617(6.25),8.754(11.28),10.157(2.54),10.171(4.84).
類似於實施例182，表21顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例72A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異在分別的實施例指明。
表21：
實施例184 1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在20℃、氬氣氛下，使5mg(0.02mmol)乙酸鈀(II)與13mg(0.02mmol)Xantphos於2.7ml二噁烷攪拌10分鐘。隨後添加150mg(0.23mmol，75%純度)得自實施例71A的化合物、40mg(0.46mmol)2-咪唑啉酮與112mg(0.35mmol)碳酸銫並使混合物於110℃攪拌6h。冷卻至23℃後，該混合物係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予45mg(35%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；m/z=540.2[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.839(16.00),1.987(1.18),3.534(1.12),3.555(1.83),3.576(1.84),6.942(2.23),6.963(3.18),6.989(2.62),7.248(1.08),7.269(1.75),7.275(1.24),7.284(1.63),7.289(1.21),7.304(1.85),7.556(1.46),7.607(3.76),7.810(1.62),7.825(1.63),8.387(3.80),8.409(4.82),8.546(4.78),8.568(4.25),8.575(7.71),10.534(4.55).
類似於實施例184，表22顯示的實施例化合物係藉由讓得自實施例71A的化合物和適當的胺(或其鹽)在所述反應條件下反應製備。差異在分別的實施例指明。
實施例186 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
使200mg(0.4mmol)得自實施例65A的化合物、147mg(1.7mmol)2-咪唑啉酮、118mg(0.9mmol)碳酸鉀、83mg(0.4mmol)碘化銅(I)與32mg(0.4mmol)反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺溶於5ml DMF的混合物於110℃攪拌22h。然後，將混合物過濾且濾液係經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予7mg(3%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.07),-0.009(9.84),0.007(8.65),0.146(1.15),1.677(7.23),2.068(16.00),2.327(0.71),2.365(0.96),2.669(0.75),2.709(0.97),3.563(0.92),7.341(0.77),7.601(2.15),7.836(0.93),7.851(0.93),8.144(0.84),8.368(2.57),8.391(3.21),8.515(3.29),8.537(2.43),8.638(4.84),9.797(2.58)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min
MS(ESpos)：m/z=520.2[M+H]+
實施例187 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-氟-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
於-78℃對溶於5ml DCM的150mg(0.28mmol)實施例170的化合物逐滴添加143mg(0.84mmol)DAST，並使混合物於-78℃攪拌3小時。隨後使混合物升至20℃並加飽和氯化鈉水溶液。產物以乙酸乙酯萃取。在減壓下移除溶劑，殘餘物係直接經由製備級HPLC純化(沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予6mg(4%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；m/z=537.4[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.67(br.s,6H),2.07(br.s,9H),2.73-2.83(m),3.7-3.9(m),3.94-4.04(m),4.48-4.59(m,1H),5.30-5.36(m),5.43-5.48(m),7.11(d,1H),7.31-7.42(m,1H),7.57-7.73(m,1H),7.83-7.91(m,1H),8.44-8.49(m,1H),8.69-8.74(m,2H),9.70(br.s,1H).
實施例188 7-[(3R)-3-(二氟甲氧基)吡咯啶-1-基]-1-(2,4-二氟苯基)-N-[2-(2,6-二氟苯基)丙-2-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在氬氣氛下，先將400mg(0.74mmol)實施例21的化合物與71mg(0.37mmol)碘化銅(I)填進11ml乙腈。在55℃對此混合物逐滴添加264mg(1.48mmol)2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸溶於6ml乙腈的溶液，隨後使混合物於55℃攪拌20分鐘。隨後逐滴再添加溶於29ml乙腈的528mg(3mmol)2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸，並使混合物於55℃攪拌6小時。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(三個部分；沖提液：乙腈/水梯度，帶有0.1%甲酸)。此給予121mg(28%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；m/z=591.4[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.006(0.90),1.156(1.80),1.174(3.60),1.192(1.83),1.826(16.00),1.987(6.86),2.147(0.58),2.365(0.31),2.709(0.28),3.493(0.35),3.590(0.46),4.002(0.54),4.020(1.61),4.037(1.60),4.055(0.52),4.844(0.36),4.933(0.27),6.549(0.46),6.739(0.96),6.771(1.40),6.793(1.37),6.936(2.38),6.958(3.19),6.983(2.59),6.995(0.39),7.227(0.45),7.242(1.03),7.248(1.00),7.263(2.26),7.278(2.13),7.283(2.14),7.299(1.07),7.508(0.75),7.514(0.77),7.536(1.28),7.556(0.76),7.563(0.71),7.739(0.59),7.760(1.20),7.776(1.19),7.797(0.54),8.132(0.39),8.314(2.17),8.336(2.09),8.420(6.84),10.672(4.67).
實施例189 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和34mg(0.27mmol)(S)-3-氟吡咯啶氫氯酸鹽與0.14ml(0.79mmol)N,N-二異丙基乙基胺在1ml二甲基甲醯胺反應。粗產物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得97.5mg(86%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.49(d,1H),8.63(s,1H),8.33(d,1H),7.86-7.78(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.36-7.29(m,1H),6.85-6.77(m,1H),5.55-5.23(m,1H),4.80-4.67(m,1H),3.85-3.05(m,4H),2.33-1.97(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.70-1.57(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；499[M+H]+.
實施例190 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(1R,5S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和44mg(0.27mmol)(1R,5S)-6-(甲氧基甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯酸鹽與0.14ml(0.79mmol)N,N-二異丙基乙基胺在2.2ml二甲基甲醯胺反應。粗產物以乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得107mg(89%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.49(d,1H),8.62(s,1H),8.28(d,1H),7.84-7.76(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.73(d,1H),4.79-4.66(m,1H),3.73-3.11(m,6H),3.20(s,3H),1.94-1.82(m,1H),1.71-1.50(m,3H),0.96(t,3H),0.85-0.74(m,1H).LC-MS(方法3)：Rt=2.29min；537[M+H]+.
實施例191 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和43mg(0.27mmol)rac-3-甲氧基-3-甲基吡咯啶氫氯酸鹽與0.14ml(0.79mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.2ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙 腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得105mg(89%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.51(d,1H),8.61(s,1H),8.31-8.24(m,1H),7.86-7.76(m,1H),7.64-7.52(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.74(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.63-2.83(m,7H),2.24-2.01(m,1H),1.94-1.57(m,3H),1.35-1.20(2x s,3H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；525[M+H]+.
實施例192 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(269μmol)得自實施例57A的化合物和66.1mg(40.4μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在102mg(269μmol)HATU與153μl(876μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.7ml二甲基甲醯胺中反應。藉由製備級HPLC方式(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)純化之後，獲得24mg(19%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.53(d,1H),8.60(s,1H),8.28(d,1H),7.85-7.75(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.35-7.27(m,1H),6.75(d,1H),4.80-4.68(m,1H),3.51-3.34(br.s,2H),3.21-3.02(br.s,2H),1.99-1.74(m,5H),1.70-1.56(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；481[M+H]+.
實施例193 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-甲氧基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對50mg(98μmol)得自實施例175的化合物溶於1ml DCM的溶液添加24μl(0.39mmol,4eq.)甲基碘與270mg(2.11mmol,21.5eq.)氧化銀(I)，使所得懸浮液於室溫攪拌1d並於迴流攪拌3d。然後，使該混合物冷卻至RT，粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得28.4mg(55%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.87(d,1H),8.72(d,1H),8.49(d,1H),7.92-7.84(m,1H),7.71-7.59(m,1H),7.42-7.33(m,1H),4.83-4.71(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.74-3.54(m,2H),3.22/3.17(2x s,3H),3.01-2.90(m,1H),2.64-2.56(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.73-1.60(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；525[M+H]+.
實施例194 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使163mg(366μmol)得自實施例67A的化合物和42.1mg(366μmol)得自實施例2A的化合物在179mg(548μmol)碳酸銫、15mg(66μmol)乙酸鈀(II)與38mg(66μmol)Xantphos的存在下於8.2ml二噁烷中反應。藉由快速層析方式(兩次，乙酸乙酯/環己烷梯度)純化之後，獲得153.6mg(75%理論值，94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.87(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.92-7.84(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.40-7.30(m,1H),5.72(d,1H),4.84-4.70(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.06-1.85(m,3H),1.72-1.62(m,1H),1.29/1.27(2x s,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；525[M+H]+.
130mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel® Chiralpak AD-H,5μm,250 x 20mm；沖提液：85% CO2/15%異丙醇；流速80ml/min；40℃，偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)37.2mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.04min與32.7mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=7.33min.
[分析級HPLC：管柱：SFC Daicel® Chiralpak AD,3ml/min；90% CO2/10%異丙醇]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得24.6mg(13%理論值，99%純度)實施例196的標題化合物。 非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得20.6mg(11%理論值，99%純度)實施例197的標題化合物。
實施例195 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.86(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.92-7.84(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.40-7.32(m,1H),5.72(d,1H),4.83-4.71(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.07-1.84(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.29/1.27(2x s,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；525[M+H]+.
實施例196 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.86(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.92-7.84(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.39-7.33(m,1H),5.72(d,1H),4.82-4.72(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.05-1.85(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.29/1.27(2x s,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；525[M+H]+.
實施例197 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
對30mg(57μmol)得自實施例194的非對映鏡像異構物混合物溶於1ml DCM的溶液添加28μl(0.46mmol,8eq.)甲基碘與170mg(1.37mmol,24eq.)氧化銀(I)，並使所得懸浮液於迴流攪拌3d。然後，該混合物冷卻至RT且過濾，獲得30.0mg(96%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.20(d,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),8.54(d,1H),7.91-7.83(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.83-4.73(m,1H),3.53-3.39(m,2H),3.21/3.18(2x s,3H),2.29-2.17(m,1H),2.01-2.84(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.33/1.31(2x s,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.24min；539[M+H]+.
30mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：Chiralpak-IF 5μm 250 x 20mm；沖提液：100%甲醇、0.2%二乙胺；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)11mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.26min與6mg(97.4% de)非對映鏡像異構物2 Rt=8.36min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralpak IF 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：100%甲醇、0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：235nm]
非對映鏡像異構物再被純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得6.4mg(21%理論值，99%純度)實施例198的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得3.6mg(12%理論值，99%純度)實施例199的標題化合物。
實施例198： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.19(d,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),8.54(d,1H),7.91-7.83(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.84-4.70(m,1H),3.60-3.38(m,2H),3.20/3.18(2x s,3H),2.28-2.17(m,1H),2.02-1.84(m,2H),1.74-1.60(m,1H),1.33/1.31(2x s,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.26min；539[M+H]+.
實施例199： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲氧基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.19(d,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),8.54(d,1H),7.91-7.83(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.83-4.72(m,1H),3.60-3.37(m,2H),3.21/3.18(2x s,3H),2.28-2.17(m,1H),2.01-1.84(m,2H),1.72-1.60(m,1H),1.33/1.31(2x s,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.24min；539[M+H]+.
實施例200： (3S)-1-[8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-5-側氧基吡咯啶-3-基甲基胺基甲酸酯
對100mg(196μmol)得自實施例175的化合物溶於4ml DCM的溶液添加18.3mg(196μmol)甲基胺甲醯氯、4.8mg(39μmol)4-二甲基胺基吡啶與30μl(0.22mmol)三乙胺，並使混合物於RT攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Kromasil C18,10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得31.9mg(28%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.20(d,1H),8.88-8.85(m,1H),8.73(d,1H),8.51-8.45(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.22-7.08(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.84-4.71(m,1H),3.89-3.77(m,1H),3.68-3.54(m,1H),3.20-3.09(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.73-1.60(m,1H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法4)：Rt=3.27min；568[M+H]+.
實施例201： N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(153μmol,73.6%純度)得自實施例81A的化合物和15.5mg(153μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在74.8mg(230μmol)碳酸銫、6.2mg(28μmol)乙酸鈀(II)與16mg(28μmol)Xantphos的存在下於2ml二噁烷中反應。殘餘物係藉由快速層析方式(環己烷/乙酸乙酯梯度)且最終藉由製備級薄層層析(二氯甲烷/甲醇=95/5,20 x 20cm盤，1mm矽膠)純化。產物分段以UV偵測目視並刮下，以乙酸乙酯從矽膠沖提。混合物係經由矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物從水/乙腈冷凍乾燥，獲得27.3mg(33%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.7(s,1H),8.92(s,1H),8.77(d,1H),8.57-8.52(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.67-7.57(m,3H),7.42-7.33(m,2H),5.33(dd,1H),4.32-4.25(m,1H),3.74-3.63(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.43-2.31(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；545[M+H]+.
實施例202： N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(275μmol,88%純度)得自實施例81A的化合物和27.8mg(275μmol)(3S)-3-羥基吡咯啶-2-酮在56.9mg(412μmol)碳酸鉀、6.2mg(27μmol)乙酸鈀(II)與32mg(55μmol)Xantphos的存在下於2.8ml二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC純化兩次(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05% 甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得49.2mg(33%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.69(s,1H),8.93(s,1H),8.79(d,1H),8.58-8.52(m,1H),7.94-7.85(m,1H),7.66-7.57(m,3H),7.42-7.32(m,2H),5.91(d,1H),4.46-4.34(m,1H),3.64-3.51(m,1H),3.39-3.27(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.86-1.69(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；545[M+H]+.
實施例203： 7-(二甲基胺基)-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(306μmol)得自實施例62A的化合物和58.3mg(458μmol)(S)-2-三氟甲基丙基胺在116mg(306μmol)HATU與160μl(917μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.2ml二甲基甲醯胺中反應。反應係藉由添加含水1M氫氯酸與10ml水終止，沉澱物以抽吸濾出。沉澱的固體用水洗滌並於真空乾燥過夜。殘餘物係以2ml二氯甲烷提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得87.4mg(65%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.51(d,1H),8.59(s,1H),8.29(d,1H),7.77-7.69(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.94(d,1H),4.80-4.66(m,1H),2.93(br.s,6H),1.94-1.82(m,1H),1.71-1.56(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.18min；437[M+H]+.
實施例204： rac-7-(二甲基胺基)-1-(2-氟苯基)-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg得自實施例62A的化合物和75.0mg(458μmol)rac-2-三氟甲基丙基胺氫氯酸鹽在116mg(306μmol)HATU與160μl(917μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.2ml二甲基甲醯胺中反應。反應係藉由添加含水1M氫氯酸與10ml水終止，沉澱物以抽吸濾出。沉澱的固體用水洗滌並於真空乾燥過夜。殘餘物係以2ml二氯甲烷提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得98.6mg(73%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.51(d,1H),8.59(s,1H),8.29(d,1H),7.76-7.69(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,1H),6.94(d,1H),4.80-4.68(m,1H),2.93(br.s,6H),1.93-1.84(m,1H),1.69-1.58(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；437[M+H]+.
實施例205： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，於90℃，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和15.9mg(224μmol)氮雜環丁酮在11.6mg(0.011mmol)參(亞芐基丙酮)氯化二鈀所形成的錯合物與19mg(34μmol)Xantphos的存在下於5ml甲苯中反應。粗產物係藉由快速層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)與製備級HPLC(管柱：Chromatorex C18,10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)純化。獲得18.5mg(17%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.20(d,1H),8.83(s,1H),8.69(d,1H),7.90-7.82(m,1H),7.74(d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.39-7.31(m,1H),4.83-4.71(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.14-3.07(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.73-1.59(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.15min；481[M+H]+.
實施例206： rac-N-[(1R)-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(273μmol,96%純度)得自實施例73A的化合物和31.4mg(273μmol)3-羥基-2-哌啶酮在56.5mg(409μmol)碳酸鉀、6.1mg(27μmol)乙酸鈀(II)與32mg(55μmol)Xantphos的存在下於2.7ml二噁烷中反應。殘餘物係藉由快速層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)與製備級HPLC(管柱：Chromatorex C18,10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)純化。獲得69.8mg(42%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.29(d,1H),8.88(s,1H),8.70(d,1H),8.19-8.10(m,1H),7.93-7.77(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.42(m,1H),5.53-5.46(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.18min；607[M+H]+.
58mg標題化合物(消旋之非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構之非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：75%乙醇、25%異己烷；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)14mg非對映鏡像異構物1(鏡像異構物A)(99% de)Rt=6.63min,12mg(99% de)非對映鏡像異構物2(鏡像異構物A)Rt=7.71min,11mg(99% de)非對映鏡像異構物1(鏡像異構物B)Rt=12.9min，與18mg(99%de)非對映鏡像異構物2(鏡像異構物B)Rt=18.3min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：75%乙醇、25%異己烷；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1(鏡像異構物A)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，獲得10.4mg(6.2%理論值，99%純度)實施例207的標題化合物。
非對映鏡像異構物2(鏡像異構物A)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得8.4mg(5%理論值，99%純度)實施例208的標題化合物。
非對映鏡像異構物1(鏡像異構物B)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得8.7mg(5%理論值，99%純度)實施例209的標題化合物。
非對映鏡像異構物2(鏡像異構物B)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得11.4mg(6.8%理論值，99%純度)實施例210的標題化合物。
實施例207： N-[(1R)-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1，鏡像異構物A)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.29(d,1H),8.88(s,1H),8.70(d,1H),8.18-8.11(m,1H),7.92-7.77(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.52-5.47(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.21min；607[M+H]+.
實施例208： N-[(1R)-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基 -2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2，鏡像異構物A)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.29(d,1H),8.88(s,1H),8.70(d,1H),8.18-8.11(m,1H),7.91-7.78(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.52-5.47(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.21min；607[M+H]+.
實施例209： N-[(1R)-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1，鏡像異構物B)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.29(d,1H),8.88(s,1H),8.70(d,1H),8.18-8.11(m,1H),7.91-7.78(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.52-5.47(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；607[M+H]+.
實施例210： N-[(1R)-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2，鏡像異構物B)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.29(d,1H),8.88(s,1H),8.70(d,1H),8.18-8.11(m,1H),7.92-7.77(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.52-5.47(m,1H),4.26-4.18(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.21min；607[M+H]+.
實施例211： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使750mg(1.36mmol,96%純度)得自實施例73A的化合物和138mg(1.36mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在283mg(2.04mmol)碳酸鉀、30.6mg(136μmol)乙酸鈀(II)與158mg(273μmol)Xantphos的存在下於14ml二噁烷中反應。將混合物過濾，經由乙腈洗滌並濃縮，與粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得555mg(65%理論值，95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.86(s,1H),8.75(d,1H),8.57-8.51(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.41-7.32(m,1H),6.53-6.42(m,1H),5.37-5.27(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.42-2.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；593[M+H]+.
550mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%異丙醇、50%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)229mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=0.96min與235mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.44min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液： 50%異丙醇、50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得151.6mg(19%理論值，100%純度)實施例212的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得151.7mg(19%理論值，100%純度)實施例213的標題化合物。
實施例212： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物A)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.86(s,1H),8.75(d,1H),8.57-8.51(m,1H),7.91-7.78(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.41-7.33(m,1H),6.52-6.42(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.25(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.41-2.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；593[M+H]+.
實施例213： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物B)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.86(s,1H),8.75(d,1H),8.57-8.51(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.67-7.48(m,5H),7.42-7.32(m,1H),6.52-6.42(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.25(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.00-2.88(m,1H), 2.42-2.32(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；593[M+H]+.
實施例214： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使90mg(0.15mmol,65%純度)得自實施例63A的化合物和34.4mg(219μmol)rac-1-(2,6-二氟苯基)乙基胺在55.4mg(146μmol)HATU與35.5μl(204μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.44ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得51.2mg(65%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.54-10.48(m,1H),8.75-8.67(m,2H),8.53-8.46(m,1H),7.89-7.75(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.43-7.30(m,2H),7.16-7.05(m,2H),5.68-5.56(m,1H),5.35-5.26(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.57(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；541[M+H]+.
39mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%異丙醇、50%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)14.9mg非對映鏡像異構物1(99% de) Rt=1.14min與12.9mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.81min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%異丙醇、50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得14.3mg(18%理論值；100%純度)實施例215的化合物。非對映鏡像異構物2係再藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得9.8mg(12%理論值；100%純度)實施例216的化合物。
實施例215： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.54-10.49(m,1H),8.75-8.69(m,2H),8.52-8.47(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.15-7.07(m,2H),5.68-5.56(m,1H),5.35-5.25(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.51-3.41(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.40-2.31(m,1H),1.57(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；541[M+H]+.
實施例216： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.54-10.48(m,1H),8.75-8.69(m,2H),8.53-8.47(m,1H),7.90-7.76(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.68-5.57(m,1H),5.31(dd,1H),4.31-4.24(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.57(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；541[M+H]+.
實施例217： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡 咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(273μmol,96%純度)得自實施例73A的化合物和41mg(0.33mmol)(S)-3-氟吡咯啶氫氯酸鹽與0.21ml(1.2mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.7ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得142mg(90%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.62(d,1H),8.64(s,1H),8.37(d,1H),7.88-7.70(m,1H),7.65-7.45(m,1H),7.37-7.26(m,1H),6.88-6.77(m,1H),6.50-6.40(m,1H),5.55-5.23(m,1H),3.84-3.06(m,4H),2.34-1.96(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.40min；581[M+H]+.
實施例218： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使250mg(626μmol)得自實施例88A的化合物和154mg(939μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在238mg(626μmol)HATU與153μl(876μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於6.3ml二甲基甲醯胺中反應。藉由快速層析方式(環己烷/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得204mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.53(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),7.86-7.75(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.80-6.70(m,1H),5.10-4.87(m,1H),4.80-4.67(m,1H),4.43.4.21(m,1H),3.60-3.01(m,4H),2.09-1.56(m,4H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；497[M+H]+.
169.9mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：separation方法：管柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%異丙醇、75%異己烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：270nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)88mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=5.35min與75mg(97% de)非對映鏡像異構物2 Rt=5.91min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：30%異丙醇、70%異己烷；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：270nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得60mg(19%理論值；97%純度)實施例219的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯 梯度)，獲得46mg(14%理論值；98%純度)實施例220的標題化合物。
實施例219： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.52(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),7.85-7.76(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.36-7.27(m,1H),6.80-6.70(m,1H),5.09-4.88(m,1H),4.80-4.67(m,1H),4.42.4.21(m,1H),3.60-2.98(m,4H),2.08-1.55(m,4H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；497[M+H]+.
實施例220： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.53(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),7.86-7.76(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.36-7.28(m,1H),6.80-6.71(m,1H),5.08-4.87(m,1H),4.80-4.67(m,1H),4.43.4.22(m,1H),3.58-3.00(m,4H),2.08-1.57(m,4H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；497[M+H]+.
實施例221： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-[4-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
在0℃，對242mg(381μmol)得自實施例83A的非對映鏡像異構物混合物溶於3ml THF的溶液添加476μl(1.90mmol)氫氯酸(4M，溶於二噁烷)。使混合物在0℃攪拌30min且於RT攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得168mg(83%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.48(d,1H),8.62(s,1H),8.31(d,1H),7.87-7.70(m,2H),7.63-7.52(m,1H),7.37-7.27(m,1H),6.87-6.70(br.s,1H),4.80-4.66(m,1H),3.92-2.88(br.m,8H),1.94-1.81(m,1H),1.70-1.56(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；536[M+H]+.
167mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：30%異丙醇、70%異己烷；溫度：25℃；流速：20ml/min；UV偵測：230nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)63.6mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=3.46min與67.9mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=6.09min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel AD-3 3μm 30 x 4.6mm；沖提液：70%異丙醇、50%異己烷；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得41mg(20%理論值，100%純度)實施例222的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得38mg(18%理論值，100%純度)實施例223的標題化合物。
實施例222： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-[4-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.48(d,1H),8.62(s,1H),8.31(d,1H),7.86-7.73(m,2H),7.63-7.53(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.87-6.71(br.s,1H),4.80-4.68(m,1H),3.93-2.89(br.m,8H),1.94-1.81(m,1H),1.70-1.57(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；536[M+H]+.
實施例223： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-[4-側氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.48(d,1H),8.62(s,1H),8.31(d,1H),7.86-7.73(m,2H),7.63-7.54(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.87-6.70(br.s,1H),4.81-4.67(m,1H),3.93-2.89(br.m,8H),1.94-1.82(m,1H),1.70-1.57(m,1H),0.97(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；536[M+H]+.
實施例224： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(326μmol)得自實施例67A的化合物(97%純度)和33.0mg(326μmol)rac-3-羥基-2-吡咯啶-2-酮在67.7mg(490μmol)碳酸鉀、7.3mg(33μmol)乙酸鈀(II)與38mg(65μmol)Xantphos的存在下於3ml二噁烷中反應。反應將混合物過濾，經由乙腈洗滌並濃縮，殘餘物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得92.5mg(55%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.86(s,1H),8.73(d,1H),8.56-8.49(m,1H),7.92-7.82(m,1H),7.67-7.56(m,1H),7.40-7.31(m,1H),5.90(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.44-4.32(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.37-3.23(m,1H),2.37-2.26(m,1H),1.96-1.59(m,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；511[M+H]+.
90mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：40%乙醇、60%異己烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)43mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=8.76min與46mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=10.65min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：40%乙醇、60%異己烷；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得36.6mg(22%理論值，100%純度)實施例225的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙 腈))，獲得36.7mg(22%理論值，100%純度)實施例226的標題化合物。
實施例225： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.86(s,1H),8.73(d,1H),8.56-8.50(m,1H),7.92-7.82(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.40-7.32(m,1H),5.90(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.63-3.51(m,1H),3.38-3.25(m,1H),2.38-2.26(m,1H),1.96-1.60(m,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；511[M+H]+.
實施例226： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.86(s,1H),8.73(d,1H),8.56-8.49(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.39-7.33(m,1H),5.90(d,1H),4.83-4.70(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.38-3.24(m,1H),2.37-2.26(m,1H),1.96-1.60(m,3H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；511[M+H]+.
實施例227： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(325μmol)得自實施例74A的化合物和48.9g(390μmol)(S)-3-氟吡咯啶氫氯酸鹽與0.20ml(1.1mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.45ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得141mg(84%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.15(d,1H),8.57(s,1H),8.32(d,1H),7.85-7.74(m,1H),7.64-7.51(m,1H),7.37-7.27(m,1H),6.84-6.74(m,1H),5.56-5.22(m,1H),4.39-4.28(m,1H),4.21-4.11(m,2H),3.88-3.03(m,4H),2.38-1.92(m,2H),1.25(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；515[M+H]+.
135mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%乙醇(和2%二乙胺)，50%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)50mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=1.02min與57mg(92.3% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.33min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralpak OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%乙醇(和2%二乙胺)，50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙 腈))，獲得40.5mg(24%理論值，99%純度)實施例228的標題化合物。非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得46.7mg(28%理論值，99%純度)實施例229的標題化合物。
實施例228： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.15(d,1H),8.57(s,1H),8.32(d,1H),7.84-7.76(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.37-7.28(m,1H),6.83-6.75(m,1H),5.55-5.24(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.20-4.12(m,2H),3.82-3.05(m,4H),2.35-1.99(m,2H),1.25(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.09min；515[M+H]+.
實施例229： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.15(d,1H),8.57(s,1H),8.32(d,1H),7.84-7.75(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.37-7.27(m,1H),6.84-6.74(m,1H),5.57-5.22(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.21-4.12(m,2H),3.83-3.03(m,4H),2.36-1.92(m,2H),1.25(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.08min；515[M+H]+.
實施例230： rac-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(325μmol)得自實施例74A的化合物和27.6mg(325μmol)吡咯啶-2-酮在67.3mg(487μmol)碳酸鉀、13mg(58μmol)乙酸鈀(II)與34mg(58μmol)Xantphos的存在下於4ml二噁烷中反應。將粗產物溶於3ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得3.3mg(2%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.92(d,1H),8.78(s,1H),8.69(d,1H),8.49(d,1H),7.89-7.91(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.22-4.14(m,2H),3.61-3.50(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.26(d,3H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；511[M+H]+.
實施例231： 1-(2,4-二氟苯基)-7-(二甲基胺基)-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(290μmol)得自實施例36A的化合物和78.0mg(434μmol)(+)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺氫氯酸鹽(旋光度：+10°,c= 0.4000g/100ml,MeOH,20℃)在110mg(290μmol)HATU與151μl(869μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml含水1M氫氯酸與10ml水，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥過夜。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得80mg(58%理論值；99%純度)標題化合物(非-消旋混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.15(d,1H),8.55(s,1H),8.28(d,1H),7.83-7.75(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.35-7.29(m,1H),6.92(d,1H),4.39-4.29(m,1H),4.20-4.12(m,2H),2.94(br.s,6H)；1.25(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；471[M+H]+.
實施例232： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(吡咯啶-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg得自實施例57A的化合物和72.5mg(404μmol)(+)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺氫氯酸鹽(旋光度：+10°,c=0.4000g/100ml,MeOH,20℃)在102mg(269μmol)HATU與141μl(808μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml含水1M氫氯酸與10ml水，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥過夜。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得97mg(72%理論值；99%純度)標題化合物(非-消旋混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.17(d,1H),8.54(s,1H),8.27(d,1H),7.82-7.74(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.34-7.28(m,1H), 6.73(d,1H),4.39-4.29(m,1H),4.21-4.12(m,2H),3.50-3.35(br.s,2H),3.23-3.02(br.s,2H),2.01-1.73(m,4H),1.25(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；497[M+H]+.
實施例233： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-苯基-2-(三氟甲氧基)乙基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使200mg(363μmol)得自實施例75A的化合物(95%純度)和36.7mg(363μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在75.2mg(544μmol)碳酸鉀、8.1mg(36μmol)乙酸鈀(II)與42mg(73μmol)Xantphos的存在下於3.6ml二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化兩次(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得37.8mg(18%理論值，100%純度)標題化合物(非-消旋混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.60(d,1H),8.80(s,1H),8.74(d,1H),8.55-8.48(m,1H),7.90-7.81(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.51-7.29(m,6H),5.55-5.48(m,1H),5.32(dd,1H),4.53-4.40(m,2H),4.31-4.25(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.42-2.29(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；589[M+H]+.
實施例234： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基 -N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例76A的化合物和21.2mg(210μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在103mg(315μmol)碳酸銫、8.5mg(38μmol)乙酸鈀(II)與18mg(31μmol)Xantphos的存在下於2.1ml二噁烷中反應。粗產物係藉由快速層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)與製備級薄層層析(1mm矽膠盤，20x20cm，環己烷/乙酸乙酯=35/65)方式純化。產物分段以UV偵測目視並刮下，並以乙酸乙酯從矽膠沖提。混合物係經由矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物從水/乙腈冷凍乾燥，獲得17mg(15%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.90(d,1H),8.79(s,1H),8.70(d,1H),8.53-8.47(m,1H),7.92-7.81(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.13(m,4H),3.72-3.62(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.41-2.32(m,1H),1.76-1.53(m,2H),0.95(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；541[M+H]+.
實施例235： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2-氟苯基)乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使97.0mg(212μmol)得自實施例77A的化合物和21.4mg(212μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在104mg(318μmol)碳酸銫、8.6mg(38μmol)乙酸鈀(II)與18mg(31μmol)Xantphos的存在下於2ml二噁烷中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)並從乙腈/水冷凍乾燥。獲得45.8mg(41%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.33(d,1H),8.74(s,1H),8.71(d,1H),8.54-8.48(m,1H),7.90-7.78(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.24-7.16(m,2H),5.44-5.26(m,2H),4.31-4.24(m,1H),3.72-3.60(m,1H),3.52-3.42(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.42-2.31(m,1H),1.52(d,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；523[M+H]+.
實施例236： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使110mg(231μmol)得自實施例78A的化合物和23.3mg(231μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在96.9mg(297μmol)碳酸銫、8.0mg(36μmol)乙酸鈀(II)與18mg(31μmol)Xantphos的存在下於2.3ml二噁烷中反應。粗產物係藉由快速層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)與製備級薄層層析(1mm矽膠盤，20x20cm，二氯甲烷/甲醇=95/5)方式純化。以UV偵測目視並刮下，並以乙酸乙酯從矽膠沖提。混合物係經由矽藻土過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物從水/乙腈冷凍乾燥，獲得49mg(39%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.50(br.s,1H),8.79(s,1H),8.71(d,1H),8.54-8.48(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.26(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.77-3.61(m,2H),3.52-3.42(m,1H),3.36(s,3H),2.99-2.88(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.64(s,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；541[M+H]+.
實施例237： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[4-(三氟甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使106mg(217μmol)得自實施例79A的化合物和21.9mg(217μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在106mg(326μmol)碳酸銫、8.8mg(39μmol)乙酸鈀(II)與23mg(39μmol)Xantphos的存在下於 2.3ml二噁烷中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)並藉由製備級薄層層析方式純化兩次(1mm矽膠盤，20x20cm，環己烷/乙酸乙酯=1/1，隨後二氯甲烷/甲醇=90/10)。產物分段以UV偵測目視並刮下，並以乙酸乙酯或二氯甲烷從矽膠沖提。將混合物經由細過濾器過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物從水/乙腈冷凍乾燥，獲得42.8mg(35%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.34(s,1H),8.82(s,1H),8.72(d,1H),8.55-8.50(m,1H),7.92-7.83(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.25(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.58-3.42(m,3H),3.00-2.89(m,1H),2.45-2.31(m,2H),1.95-1.83(m,2H)。
LC-MS(方法4)：Rt=2.83min；553[M+H]+.
實施例238： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使82mg(0.13mmol,65%純度)得自實施例63A的化合物和30.9mg(199μmol)rac-3-(三氟甲基)四氫呋喃-3-胺在50.5mg(133μmol)HATU與32.0μl(186μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)，獲得39.8mg(56%理論值；100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.62(s,1H),8.83(s,1H),8.71(d,1H),8.55-8.50(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.34-4.25(m,2H),4.16-4.09(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.41-2.31(m,1H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；539[M+H]+.
實施例239： 1-(2-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使130mg(304μmol)得自實施例82A的化合物和30.7mg(304μmol)(S)-(-)-4-羥基-2-吡咯啶酮在149mg(456μmol)碳酸銫、12mg(55μmol)乙酸鈀(II)與63.3mg(109μmol)Xantphos的存在下於6ml二噁烷中反應。粗產物以3ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得51.3mg(35%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.23(d,1H),8.82(s,1H),8.72(d,1H),8.55-8.49(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.57-7.43(m,2H),5.32(dd,1H),4.84-4.70(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.41-2.30(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.73-1.59(m,1H),0.98(t,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；493[M+H]+.
實施例240： 1-(2-氯基苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)-
根據GP1，使30mg(75μmol)得自實施例64A的化合物和18.4mg(113μmol)(R)-1,1,1-三氟-2-丁基胺氫氯酸鹽在29mg(75μmol)HATU與39μl(0.23mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.8ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml乙腈與0.5ml水稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得23mg(60%理論值，99%純度)標題化合物(如同阻轉異構物混合物)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.25(d,1H),8.75(d,1H),8.72(d,1H),8.51(dd,1H),7.84-7.76(m,2H),7.70-7.59(m,2H),5.31(dd,1H),4.84-4.70(m,1H),4.27-4.20(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.40-2.30(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.02-0.95(m,3H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；509[M+H]+.
實施例241： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(283μmol)得自實施例80A的化合物和43mg(0.28mmol)(S)-3-氟吡咯啶氫氯酸鹽與0.17ml(0.99mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.3ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得119mg(72%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.61(d,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H),7.89-7.69(m,1H),7.67-7.51(m,2H),7.38-7.25(m,3H),6.82(br.d,1H),6.49-6.38(m,1H),5.57-5.23(m,1H),3.86-3.44(m,3H),3.25-3.01(m,1H),2.32-2.08(m,2H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；583[M+H]+.
131mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%異己烷、50%乙醇+0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)57mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.13min與58mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=5.55min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：50%異己烷、50%乙醇+0.2%二乙胺；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：235nm]
實施例242： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異 構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.61(d,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H),7.89-7.69(m,1H),7.68-7.51(m,2H),7.37-7.23(m,3H),6.88-6.73(m,1H),6.50-6.34(m,1H),5.57-5.21(m,1H),3.87-3.34(m,3H),3.22-3.01(m,1H),2.34-1.94(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.36min；583[M+H]+.
實施例243： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2) 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.61(d,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H),7.90-7.69(m,1H),7.67-7.49(m,2H),7.38-7.26(m,3H),6.82(br.d,1H),6.49-6.37(m,1H),5.58-5.21(m,1H),3.86-3.34(m,3H),3.24-3.00(m,1H),2.34-1.97(m,2H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.34min；583[M+H]+.
實施例244： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使200mg(377μmol)得自實施例80A的化合物和45.8mg(453μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在78.3mg(566μmol)碳酸鉀、17mg(75μmol)乙酸鈀(II)與44mg(75μmol)Xantphos的存在下於3.4 ml二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得168mg(75%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.37(d,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),8.52(dd,1H),7.94-7.75(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.42-7.26(m,3H),6.50-6.39(m,1H),5.37-5.26(m,1H),4.28(br.d,1H),3.73-3.60(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.01-2.87(m,1H),2.42-2.31(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；595[M+H]+.
133mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：23℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)53.9mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=2.12min與52.2mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=3.03min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
實施例245： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.37(d,1H),8.88(s,1H),8.75(d,1H),8.52(dd,1H),7.92-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.41-7.25(m,3H),6.50-6.39(m,1H),5.32(dd,1H),4.28(br.d,1H),3.72-3.60(m,1H),3.46(t,1H),3.00-2.87(m,1H),2.37(dd,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；595[M+H]+.
實施例246： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.37(dd,1H),8.87(s,1H),8.75(d,1H),8.52(dd,1H),7.95-7.75(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.41-7.26(m,3H),6.50-6.38(m,1H),5.32(dd,1H),4.31-4.25(br.d,1H),3.71-3.60(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.37(dd,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；595[M+H]+.
實施例247： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(283μmol)得自實施例80A的化合物和39.1mg(340μmol)rac-3-羥基哌啶-2-酮在58.7mg(425μmol)碳酸鉀、13mg(57μmol)乙酸鈀(II)與33mg(57μmol)Xantphos的存在下於2.5ml二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得102mg(59%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.34(br.d,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.17-8.09(m,1H),7.94-7.75(m,1H),7.68-7.56(m, 2H),7.41-7.27(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.27-4.17(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.54-3.40(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.71-1.57(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；609[M+H]+.
91.2mg標題化合物(消旋之非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構之非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；沖提液：50%異己烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：50ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)17.8mg非對映鏡像異構物1(96.5% de)Rt=3.19min,14.5mg(95% de)非對映鏡像異構物2 Rt=4.21min,17.4mg(97% de)非對映鏡像異構物3 Rt=6.11min，與14.5mg(97%de)非對映鏡像異構物4 Rt=10.80min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%異己烷、50%乙醇；溫度：30℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
實施例248： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.34(br.d,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.17-8.10(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.40-7.27(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.71-3.59(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.71-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；609[M+H]+.
實施例249： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[pbm]=11.37-11.31(m,1H),8.89(s, 1H),8.70(d,1H),8.13(dd,1H),7.94-7.75(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.41-7.26(m,3H),6.51-6.38(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.72-3.58(m,1H),3.53-3.39(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.57(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；609[M+H]+.
實施例250： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(第三個非對映鏡像異構物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.37-11.31(m,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.13(dd,1H),7.94-7.75(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.40-7.26(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.26-4.17(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.72-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；609[M+H]+.
實施例251： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(第四個非對映鏡像異構物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.34(br.d,1H),8.89(s,1H),8.70(d,1H),8.17-8.09(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.27-4.18(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.70-1.58(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；609[M+H]+.
實施例252： rac-1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(283μmol)得自實施例80A的化合物和39.1mg(340μmol)rac-4-羥基哌啶-2-酮在58.7mg(425μmol)碳酸鉀、13mg(57μmol)乙酸鈀(II)與33mg(57μmol)Xantphos的存在下於2.5ml二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得113mg(65%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.38-11.31(m,1H),8.89(s,1H),8.67(d,1H),8.15-8.08(m,1H),7.94-7.76(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.41-7.24(m,3H),6.51-6.38(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；609[M+H]+.
100mg標題化合物(消旋之非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構之非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 50mm；沖提液：50%異己烷、20%乙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)22mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=8.70min,24mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=11.80min,24mg(99.5% de)非對映鏡像異構物3 Rt=6.47min，與24mg(99.5%de)非對映鏡像異構物4 Rt=5.94min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 4.6mm；沖 提液：50%異己烷、50%乙醇；溫度：40℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
實施例253： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.39-11.31(m,1H),8.89(s,1H),8.67(d,1H),8.15-8.09(m,1H),7.94-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.41-7.27(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.47-2.37(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.79-1.67(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；609[M+H]+.
實施例254： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.34(br.d,1H),8.89(s,1H),8.67(d,1H),8.15-8.09(m,1H),7.93-7.76(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.40-7.26(m,3H),6.50-6.39(m,1H),5.10-5.02(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.68-3.57(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.47-2.37-(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.78-1.66(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；609[M+H]+.
實施例255： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(第三個非對映鏡像異構物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.38-11.32(m,1H),8.89(s,1H),8.67(d,1H),8.16-8.07(m,1H),7.95-7.75(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.41-7.26(m,3H),6.51-6.39(m,1H),5.11-5.02(m,1H), 4.11-4.01(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.48-3.38(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.79-1.67(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；609[M+H]+.
實施例256： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-2-側氧基哌啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(第四個非對映鏡像異構物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ[ppm]=11.35(d,1H),8.89(s,1H),8.67(d,1H),8.15-8.09(m,1H),7.93-7.77(m,1H),7.68-7.58(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.50-6.39(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.47-2.37(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.78-1.67(m,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；609[M+H]+.
實施例257： 甲基(5S)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-{[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
根據GP2，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和39.1mg(269μmol)得自實施例96的化合物在46.5mg(269μmol)碳酸鉀、10mg(45μmol)乙酸鈀(II)與26mg(45μmol)Xantphos的存在下於2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物以乙腈與水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙 腈)，獲得101mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(t,3H),1.60-1.72(m,1H),1.84-1.95(m,1H),3.73(d,3H),3.77-3.89(m,1H),3.96-4.08(m,1H),4.70-4.83(m,1H),5.23-5.32(m,1H),7.37(td,1H),7.63(br.t,1H),7.82-7.93(m,1H),8.26(dd,1H),8.75(d,1H),8.86(d,1H),10.18(d,1H)。
LC-MS(方法2)：Rt=2.07min；555[M+H]+.
實施例258： 甲基(5S)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
根據GP2，使500mg(1.12mmol,94%純度)得自實施例68A的化合物和195mg(1.35mmol)得自實施例96的化合物在233mg(1.68mmol)碳酸鉀、50.4mg(224μmol)乙酸鈀(II)與130mg(224μmol)Xantphos的存在下於10ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物以乙腈與水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得504mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(t,3H),1.60-1.74(m,1H),1.83-1.97(m,1H),3.73(d,3H),3.77-3.89(m,1H),3.96-4.08(m,1H),4.70-4.85(m,1H),5.22-5.31(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.63(td,1H),7.88(td,1H),8.26(t,1H),8.75(d,1H),8.86(s,1H),10.18 (d,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；555[M+H]+.
實施例259： 甲基(5R)-3-[8-(2,4-二氟苯基)-5-側氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
根據GP2，使500mg(1.12mmol,94%純度)得自實施例68A的化合物和195mg(1.35mmol)得自實施例99的化合物在233mg(1.68mmol)碳酸鉀、50.4mg(224μmol)乙酸鈀(II)與130mg(224μmol)Xantphos的存在下於10ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物以乙腈與水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得497mg(80%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(t,3H),1.59-1.74(m,1H),1.83-1.96(m,1H),3.73(d,3H),3.77-3.89(m,1H),3.96-4.09(m,1H),4.70-4.84(m,1H),5.23-5.32(m,1H),7.32-7.41(m,1H),7.57-7.68(m,1H),7.82-7.94(m,1H),8.26(dd,1H),8.75(d,1H),10.18(d,1H),8.86(d,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；555[M+H]+.
實施例260： rac-1-(2,6-二氟苯基)-7-[5-(羥基甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使40mg(89.7μmol,99%純度)得自實施例86A的化合物和12.6mg(108μmol)rac-5-(羥基甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮在18.6mg(135μmol)碳酸鉀、4.0mg(18μmol)乙酸鈀(II)與10mg(18μmol)Xantphos的存在下於1ml 1,4-二噁烷中反應。反應混合物以乙腈與水稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 40mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)並再藉由快速層析方式(環己烷/乙酸乙酯梯度)純化，獲得10mg(21%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(t,3H),1.59-1.75(m,1H),1.83-1.96(m,1H),3.42-3.55(m,2H),3.56-3.66(m,1H),3.75(t,1H),4.62-4.71(m,1H),4.72-4.83(m,1H),5.18(t,1H),7.39-7.50(m,2H),7.69-7.80(m,1H),8.34(d,1H),8.73(d,1H),9.01(s,1H),10.12(d,1H).
LC-MS(方法2)：Rt=1.88min；527[M+H]+.
實施例261： 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和14.7mg(135μmol)3-羥基氮雜環丁烷氫氯酸鹽與68μl(0.39mmol)N,N-二異丙基胺於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液係以各0.5ml的乙腈與水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈至40min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得50.7mg(93%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.96(t,3H),1.57-1.70(m,1H),1.82-1.94(m,1H),3.50-3.81(br.m,2H),3.89-4.32(br.m,2H),4.49-4.57(m,1H),4.67-4.80(m,1H),5.72(d,1H),6.60(d,1H),7.28-7.34(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.75-7.84(m,1H),8.28(d,1H),8.61(s,1H),10.48(d,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；483[M+H]+.
實施例262： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和19.0mg(135μmol)3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-3-醇與68μl(0.39mmol)N,N-二異丙基乙基胺於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得51.9mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H)。1.57-1.71(m,1H),1.82-1.94(m,1H),3.67-4.51(br.m,4H),4.68-4.81(m,1H),6.75(d,1H),7.29-7.36(m,1H),7.43(s,1H),7.54-7.62(m,1H),7.77-7.86(m,1H),8.38(d,1H),8.66(s,1H),10.42(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；551[M+H]+.
實施例263： 7-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和36.9mg(269μmol)rac-2-(二氟甲基)嗎啉與137μl(785μmol)N,N-二異丙基乙基胺於1ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得103mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H),1.57-1.71(m, 1H),1.83-1.94(m,1H),2.83-2.96(m,1H),3.05-3.16(m,1H),3.48-3.58(m,1H),3.63-3.74(m,1H),3.91-4.04(m,2H),4.07-4.16(m,1H),4.70-4.79(m,1H),6.02(t,1H),7.16(d,1H),7.27-7.35(m,1H),7.48-7.70(m,1H),7.77-7.86(m,1H),8.36(d,1H),8.66-8.69(m,1H),10.43(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.19min；547[M+H]+.
98mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm250 x 20mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)46mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.27min與46mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=7.92min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OX-3 5μm 50 x 4.6mm；沖提液：30%乙醇、70%異己烷；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1(實施例264)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得38.4mg(31%理論值，99%純度)實施例264的標題化合物。
非對映鏡像異構物2(實施例265)係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得40.1mg(32%理論值，99%純度)實施例265的標題化合物。
實施例264： 7-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H)。1.57-1.71(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.82-2.97(m,1H),3.04-3.17(m,1H),3.47-3.59(m,1H),3.63-3.75(m,1H),3.91-4.04(m,2H),4.07-4.16(m,1H),4.68-4.81(m,1H),6.02(t,1H),7.16(d,1H),7.27-7.36(m,1H),7.48-7.60(m,1H),7.77-7.85(m,1H),8.36(d,1H),8.67(d,1H),10.43(d,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；547[M+H]+.
實施例265： 7-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H),1.57-1.71(m,1H),1.81-1.95(m,1H),2.82-2.96(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.46-3.58(m,1H),3.62-3.75(m,1H),3.89-4.04(m,2H),4.07-4.16(m,1H),4.67-4.81(m,1H),6.02(t,1H),7.16(d,1H),7.26-7.36(m,1H),7.47-7.60(m,1H),7.77-7.86(m,1H),8.36(d,1H),8.67(d,1H),10.43(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；547[M+H]+.
實施例266： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[5-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(222μmol)得自實施例67A的化合物和26.9mg(266μmol)rac-5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮在36.8mg(266μmol)碳酸鉀、3.5mg(16μmol)乙酸鈀(II)與26mg(44μmol)Xantphos的存在下於2ml 1,4-二噁烷中反應。在減壓下移除溶劑，殘餘物以3ml乙腈與1ml DMSO提取。以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥，獲得24.5mg(21.6%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(t,3H)。1.31-1.40(m,3H),1.60-1.72(m,1H),1.83-1.93(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.69-4.84(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.55-7.66(m,1H),7.82-7.92(m,1H),8.32(d,1H),8.72(d,1H),8.84(s,1H),10.21(d,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；511[M+H]+.
實施例267： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和19.2mg(135μmol)rac-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽與68.0μl(393μmol)N,N-二異丙基胺於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得41.4mg(72%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.32-0.50(m,1H)。0.89-1.09(m,4H),1.50-1.72(m,2H),1.81-1.94(m,1H),3.04-3.95(m,4H),4.66-4.81(m,1H),6.01(d,1H),6.66-6.82(m,1H),7.27-7.38(m,1H),7.52-7.66(m,1H),7.75-7.86(m,1H),8.28(d,1H),8.62(s,1H),10.48(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；509[M+H]+.
35mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%2-丙醇、75%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)15.4mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=1.34min與20.1mg(97% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.59min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得8.8mg(15%理論值，99%純度)實施例314的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得8.4mg(15%理論值，99%純度)實施例315的標題化合物。
實施例268： 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)
根據GP2，使55.0mg(115μmol)得自實施例92A的化合物和11.6mg(115μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在56.3mg(173μmol)碳酸銫、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(41μmol)Xantphos的存在下於2.3ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以3ml乙腈與0.5ml水稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得如同阻轉異構物混合物的22mg(35%理論值，99%純度)標題化合物。
類似於A說明的實驗流程，使56mg(117μmol)得自實施例93A的化合物和11.9mg(117μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在57.3mg(176μmol)碳酸銫、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(41μmol)Xantphos的存在下於2.3ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以3ml乙腈與0.5ml水稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得如同阻轉異構物混合物的27mg(42%理論值，99%純度)標題化合物。
將阻轉異構物A與B的混合物合併，隨後藉由對掌性HPLC將合併批次分離成阻轉異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：30%乙醇、70%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)22mg阻轉異構物1(90% de)Rt=3.99min與18mg(83% de)阻轉異構物2 Rt=4.79min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：30%乙醇、70%異己烷和0.2%二乙胺；溫度：50℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：270nm]
阻轉異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得16.8mg(26.6%理論值，99%純度)實施例269的標題化合物。
阻轉異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得20.1mg(32%理論值，99%純度)實施例270的標題化合物。
實施例269： 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H),1.59-1.73(m,1H),1.83-1.95(m,1H),2.32(d,1H),2.93(dd,1H),3.47(dd,1H),4.17-4.23(m,1H),4.70-4.82(m,1H),5.27(d,1H),7.91-7.84(m,2H),7.95-8.00(m,1H),8.02-8.07(m,1H),8.51(d,1H),8.71(d,1H),8.82(s,1H),10.24(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；543[M+H]+.
實施例270： 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-[2-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(t,3H),1.61-1.75(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.34(d,1H),2.89(dd,1H),3.25(d,1H),3.47(dd,1H),4.17-4.24(m,1H),4.69-4.83(m,1H),5.29(d,1H),7.82-7.91(m,2H),7.93-7.99(m,1H),8.02-8.07(m,1H),8.49(d,1H),8.71(d, 1H),8.81(s,1H),10.23(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；543[M+H]+.
實施例271： N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使74.0mg(167μmol,90.8%純度)得自實施例63A的化合物和32.3mg(184μmol)(R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽(J.Med.Chem. 2011,54,7334-7349)在63.7mg(167μmol)HATU與70μl(0.40mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.9ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml 1M含水氫氯酸與10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許DCM提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得75.3mg(86%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.29-0.38(m,1H)。0.51-0.71(m,3H),1.18-1.28(m,1H),2.31-2.42(m,1H),2.87-3.00(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.61-3.72(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.34-4.49(m,1H),5.32(dd,1H),7.41-7.33(m,1H),7.59-7.67(m,1H),7.83-7.92(m,1H),8.49-8.55(m,1H),8.71(d,1H),8.84(s,1H),10.36(dd,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；523[M+H]+.
實施例272： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基 -N-[2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使170mg(352μmol,83%純度)得自實施例63A的化合物和102mg(527μmol)rac-2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙胺在134mg(352μmol)HATU與86μl(0.49mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.5ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml 1M含水氫氯酸與10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許DCM提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得107mg(53%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31-2.42,2.88-3.00(m,1H),3.41-3.52(m,1H),3.61-3.72(m,1H),4.25-4.32(m,1H),5.32(d,1H),6.15-6.25(m,1H),7.27-7.49(m,4H),7.52-7.68(m,2H),7.76-7.94(m,1H),8.51-8.57(m,1H),8.77(d,1H),8.87(s,1H),11.21(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；577[M+H]+.
實施例273： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使170mg(352μmol,83%純度)得自實施例63A的化合物和81.5mg(422μmol)rac-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙胺在134mg(352μmol)HATU與86μl(0.49mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.5ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml 1M含水氫氯酸與10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許二氯甲烷提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得98mg(48%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.32-2.42(m,1H)。2.88-3.00(m,1H),3.42-3.52(m,1H),3.61-3.72(m,1H),4.25-4.32(m,1H),5.32(d,1H),6.09-6.21(m,1H),7.30-7.42(m,3H),7.58-7.68(m,3H),7.77-7.93(m,1H),8.51-8.57(m,1H),8.76(d,1H),8.86(s,1H),11.20(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；577[M+H]+.
實施例274： N-[1-(3-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使170mg(352μmol,83%純度)得自實施例63A的化合物和88.4mg(422μmol)rac-1-(3-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在134mg(352μmol)HATU與86μl(0.49mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.5ml二甲基甲醯胺中反應。添加1ml 1M含水氫氯酸與10ml水且混合物以10ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以少許二氯甲烷提取並藉由快速層析方式純化(環己烷/乙酸乙酯梯度)。獲得127mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.31-2.42(m,1H),2.87-3.01(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.60-3.73(m,1H),4.25-4.32(m,1H),5.32(d,1H),6.15-6.25(m,1H),7.31-7.41(m,1H),7.51-7.71(m,5H),7.77-7.94(m,1H),8.51-8.57(m,1H),8.77(d,1H),8.86(s,1H),11.22(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.15min；593[M+H]+.
實施例275： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(224μmol)得自實施例86A的化合物和22.7mg(224μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在109mg(336μmol)碳酸銫、9.1mg(40μmol)乙酸鈀(II)與47mg(81μmol)Xantphos的存在下於5ml 1,4-二噁烷中反應。接著以2ml乙腈與0.5ml水稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得33.2mg(29%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(t,3H)。1.60-1.74(m,1H),1.84-1.96(m,1H),2.37(d,1H),2.93(dd,1H),3.43(d,1H),3.64(dd,1H),4.21-4.30(m,1H),4.70-4.83(m,1H),5.32(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.72-7.81(m,1H),8.54(d,1H),8.72(d,1H),9.02(s,1H),10.13(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；511[M+H]+.
實施例276： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例86A的化合物和41.2mg(269μmol,90%純度)rac-3-甲基吡咯啶-3-醇氫氯酸鹽與137μl(785μmol)N,N-二異丙基乙基胺於1ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.5ml乙腈稀釋且粗製溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得96.4mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H),1.22/1.31(2x s,3H),1.57-1.72(m,1H),1.72-1.80(m,1H),1.82-1.95(m,2H),2.90/3.09(2x d,1H),3.13-3.21(m,1H),3.23-3.40(m,1H，部分地在DMSO峰下方)，3.49-3.59(m,1H),4.67-4.79(m,1H),4.84(d,1H),6.74(dd,1H),7.36-7.46(m,2H),7.65-7.76(m,1H),8.24-8.31(m,1H),8.73(d,1H),10.45(d,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；511[M+H]+.
90mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)43mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.98min與45mg(94% de)非對映鏡像異構物2 Rt=7.36min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralpak IE-3 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，與35.8mg(31%理論值，99%純度)實施例276的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得36.0mg(31%理論值，99%純度)實施例277標題化合物。
實施例277： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H),1.22/1.31(2x s,3H),1.58-1.71(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.83-1.94(m,2H),2.91/3.09(2x d,1H),3.13-3.21(m,1H),3.27-3.39(m,1H，部分地在DMSO峰下方)，3.51-3.58(m,1H),4.67-4.78(m,1H),4.85(d,1H),6.74(dd,1H),7.37-7.45(m,2H),7.65-7.76(m,1H),8.24-8.31(m,1H),8.74(d,1H),10.45(d,1H)。
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；511[M+H]+.
實施例278： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(t,3H)。1.22/1.31(2x s,3H),1.57-1.71(m,1H),1.73-1.80(m,1H),1.82-1.95(m,2H),2.91/3.09(2x d,1H),3.13-3.21(m,1H),3.26-3.39(m,1H，部分地在DMSO峰下方)，3.50-3.57(m,1H),4.67-4.79(m,1H),4.85(d,1H),6.74(dd,1H),7.37-7.46(m,2H),7.65-7.76(m,1H),8.24-8.32(m,1H),8.74(d,1H),10.45(d,1H),
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；511[M+H]+.
實施例279： 1-(2-氯基苯基)-N-[1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使30mg(75μmol)得自實施例64A的化合物和19.8mg(11.3μmol)rac-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在29mg(75μmol)HATU與39μl(0.23mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.77ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml乙腈與0.5ml水稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得25.8mg(65%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.30-0.40(m,1H),0.50-0.71(m,3H),1.18-1.29(m,1H),2.31-2.39(m,1H),2.86-2.97(m,1H),3.33-3.41(m,1H),3.52-3.61(m,1H),4.20-4.26(m,1H),4.35-4.47(m,1H),5.31(dd.1H),7.58-7.70(m,2H),7.76-7.83(m,2H),8.51(dd,1H),8.70-8.75(m,2H),10.38(dd,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；521[M+H]+.
實施例280： 7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異 構物混合物)
根據GP2，使150mg(323μmol)得自實施例100C的化合物和32.7mg(323μmol)3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：15166-68-4)在67.1mg(485μmol)碳酸鉀、13mg(58μmol)乙酸鈀(II)與67.4mg(116μmol)Xantphos的存在下於2.97ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮並以3ml乙腈與1ml含水氫氯酸稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得118.4mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.11(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.56(m,2H),5.91(d,1H),4.83-4.71(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.95-1.60(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；529[M+H]+.
110mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)41.4mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=2.27min與44.8mg(93% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.67 min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OZ-3 3μm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，與37.0mg(22%理論值，99%純度)實施例281的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得39.8mg(23%理論值，99%純度)實施例282的標題化合物。
實施例281： 7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.11(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.56(m,2H),5.91(d,1H),4.82-4.72(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.37-2.27(m,1H),1.97-1.61(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；529[M+H]+.
實施例282： 7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.11(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.56(m,2H),5.91(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.96-1.60(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；529[M+H]+.
實施例283： N-[(1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使560mg(1.22mmol)得自實施例101A的化合物和124mg(1.22mmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：68108-18-9)在254mg(1.84mmol)碳酸鉀、49.4mg(220μmol)乙酸鈀(II)與255mg(440μmol)Xantphos的存在下於11.2ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1N含水氫氯酸與二氯甲烷酸化。粗產物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得316mg(49%理論值；99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.36(d,1H),8.84(s,1H),8.71(d,1H),8.52(dd,1H),7.92-7.82(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.48-4.35(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.50(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；523[M+H]+.
310mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%乙醇、50%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)145mg非對映鏡像異構物1(100% de) Rt=2.95min與128mg(100% de)非對映鏡像異構物2 Rt=5.61min。
[分析級HPLC：管柱：Chiraltek IE-3 3μm；沖提液：50%乙醇、50%異己烷；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得129.7mg(20%理論值，99%純度)實施例284的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得112mg(17%理論值，99%純度)實施例271的標題化合物from。
實施例284： N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.11(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.56(m,2H),5.91(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.43-4.35(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.38-3.32(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.96-1.60(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；529[M+H]+.
實施例285： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使140mg(314μmol)得自實施例68A的化合物和38.1mg(377μmol)(4R)-4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：22677-21-0)在65.1mg(471μmol)碳酸鉀、7.1mg(31μmol)乙酸鈀(II)與18mg(31μmol)Xantphos的存在下於3.1ml 1,4-二噁烷中反應。於80℃反應過夜後，添加另一份0.1eq.乙酸鈀(II)與0.1eq.Xantphos並使混合物再攪拌3h。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以0.5ml水與3ml乙腈提取且過濾，粗產物係藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min至90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得63.2mg(39%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.22(d,1H),8.87-8.83(m,1H),8.71(d,1H),8.52(dd,1H),7.92-7.83(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.41-7.33(m,1H),5.32(dd,1H),4.84-4.70(m,1H),4.32-4.24(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.00(m,1H),2.41-2.31(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.73-1.59(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；511[M+H]+.
實施例286： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對47mg(92μmol)得自實施例285的化合物溶於737μl甲苯的溶液添加40mg(74μmol)四丁基三苯基二氟矽酸銨與40.0μl(230μmol)二異丙基乙胺。使混合物於室溫再攪拌5min且隨後添加61.2mg(203μmol)過氟丁烷-1-磺醯氟。使混合物於室溫再攪拌20min，隨後所有揮發性構分係於減壓下移除。使殘餘物和4ml乙腈與2ml水攪拌。以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得19.6mg(37%理論值，85%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.22(d,1H),8.85(s,1H),8.73(d,1H),8.53(d,1H),7.93-7.84(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.53(d,1H),7.41-7.31(m,1H),6.29(d,1H),4.82-4.71(m,1H),4.24(s,2H),1.96-1.84(m,1H),1.72-1.61(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；493[M+H]+.
實施例287： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋之非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使75.0mg(196μmol)得自實施例33B的化合物和61.5mg(293μmol)rac-1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在74.4mg(196μmol)HATU與102μl(587μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml乙腈與0.5ml水稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得94.5mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.58-8.52(m,1H),7.82-7.41(m,8H),6.53-6.43(m,1H),5.90(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.36-3.20(m,1H部分地在水信號下方)，2.34-2.24(m,1H),1.83-1.66(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；575[M+H]+.
90mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由兩回對掌性HPLC操作分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250x20mm；沖提液：100%乙醇，溫度：45℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm，與管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250x20mm；沖提液：35%乙醇、65%異己烷，溫度：45℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)12mg(非對映鏡像異構物1的鏡像異構物1，(93% de)Rt=6.29min,15mg(非對映鏡像異構物2的鏡像異構物1，100% de)Rt=6.93min,15mg(非對映鏡像異構物2的鏡像異構物2，80% de)Rt=10.88min，與19mg(非對映鏡像異構物1的鏡像異構物2，100% de)Rt=13.11min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：100%乙醇；流速：1ml/min；溫度：45℃；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1的鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min. 90%乙腈))，獲得11.3mg(10%理論值，99%純度)實施例288的標題化合物。
非對映鏡像異構物2的鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得12.8mg(11%理論值，99%純度)實施例289的標題化合物。
非對映鏡像異構物2的鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得14.2mg(13%理論值，99%純度)實施例290的標題化合物。
非對映鏡像異構物1的鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得15.7mg(14%理論值，99%純度)實施例291的標題化合物。
實施例288：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.57-8.57(m,1H),7.82-7.40(m,8H),6.52-6.42(m,1H),5.90(d,1H),4.43-4.32(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.34-3.20(m,1H部分地在水信號下方)，2.34-2.24(m,1H),1.83-1.66(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；575[M+H]+.
實施例289：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.57-8.51(m,1H),7.81-7.42(m,8H),6.53-6.42(m,1H),5.90(d,1H),4.44-4.31(m,1H),3.59-3.45(m,1H),3.36-3.19(m,1H部分地在水信號下方)，2.33-2.23(m,1H),1.83-1.65(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；575[M+H]+.
實施例290：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.57-8.51(m,1H),7.81-7.41(m,8H),6.53-6.42(m,1H),5.90(d,1H),4.44-4.31(m,1H),3.58-3.46(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.82-1.66(m,1H)。一個質子共振在水信號下方。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；575[M+H]+.
實施例291：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.33(d,1H),8.84(s,1H),8.78(d,1H),8.58-8.52(m,1H),7.82-7.40(m,8H),6.53-6.42(m,1H),5.90(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.60-3.45(m,1H),3.35-3.19(m,1H部分地在水信號下方)，2.34-2.23(m,1H),1.82-1.67(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；575[M+H]+.
實施例292： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(336μmol)得自實施例86A的化合物和34.0mg(336μmol)3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：15166-68-4)在69.8mg(505μmol)碳酸鉀、14mg(61μmol)乙酸鈀(II)與70.1mg(121μmol)Xantphos的存在下於3.09ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮並以3ml乙腈稀釋並以1ml水酸化，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90% 乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得127.3mg(73%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.12(d,1H),9.03(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.79-7.70(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.90(d,1H),4.83-4.71(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.33-3.23(m,1H部分地在水信號下方)，2.34-2.23(m,1H),1.95-1.61(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；511[M+H]+.
120mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 45mm；沖提液：20%乙醇、55%異己烷；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)52.5mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=1.13min與45.5mg(94% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.25min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%乙醇、50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得40.7mg(23%理論值，99%純度)實施例293的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得41.1mg(24%理論值，99%純度)實施例294的標題化合物。
實施例293：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.12(d,1H),9.03(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.79-7.70(m,1H),7.50-7.41(m,2H),5.90(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.43-4.34(m,1H),3.56-3.48(m,1H), 3.34-3.24(m,1H部分地在水信號下方)，2.33-2.23(m,1H),1.96-1.61(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；511[M+H]+.
實施例294：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.13(d,1H),9.03(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.79-7.70(m,1H),7.50-7.41(m,2H),5.91(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.43-4.34(m,1H),3.56-3.47(m,1H),3.33-3.24(m,1H部分地在水信號下方)，2.34-2.23(m,1H),1.96-1.60(m,3H),0.99(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；511[M+H]+.
實施例295： N-[1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(218μmol)得自實施例102A的化合物和22.1mg(218μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：68108-18-9)在45.3mg(328μmol)碳酸鉀、8.8mg(39μmol)乙酸鈀(II)與46mg(79μmol)Xantphos的存在下於2ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1N含水氫氯酸酸化，以5ml乙腈稀釋且過濾，粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min至90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得68.9mg (60%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.28(d,1H),9.02(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.81-7.72(m,1H),7.50-7.42(m,2H),5.33(d,1H),4.47-4.34(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.64(dd,1H),3.43(d,1H),2.93(dd,1H),2.37(d,1H),1.29-1.18(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.40-0.31(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；523[M+H]+.
65mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 250 x 20mm；沖提液：30%乙醇、70%異己烷；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)17.3mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=2.16min與17.9mg(100% de)非對映鏡像異構物2 Rt=3.39min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得16.9mg(15%理論值，99%純度)實施例296的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得17.7mg(15%理論值，99%純度)實施例297的標題化合物。
實施例296： N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.27(d,1H),9.02(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.80-7.71(m,1H),7.50-7.42(m,2H),5.33(d,1H),4.46-4.36(m,1H),4.29-4.23(m,1H),3.64(dd,1H),3.43(d,1H),2.93(dd,1H),2.37(d,1H),1.28-1.19(m,1H),0.71-0.52(m,3H),0.40-0.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；523[M+H]+.
另擇地，該標題化合物亦可根據GP2藉由使得自實施例103A的化合物和(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：68108-18-9)反應來獲得。
實施例297： N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.28(d,1H),9.02(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.81-7.71(m,1H),7.50-7.41(m,2H),5.33(d,1H),4.47-4.34(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.64(dd,1H),3.43(d,1H),2.93(dd,1H),2.37(d,1H),1.30-1.18(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；523[M+H]+.
另擇地，該標題化合物亦可根據GP2藉由使得自實施例104A的化合物和(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：68108-18-9)反應來獲得。
實施例298： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3S)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使439mg(798μmol,96%純度)得自實施例73A的化合物和99.8mg(957μmol)(3S)-3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：34368-52-0)在132mg(957μmol)碳酸鉀、18mg(80μmol)乙酸鈀(II)與92.3mg(160μmol)Xantphos的存在下於79ml 1,4-二噁烷中反應。然後，使該混合物和50ml水混摻並以30ml乙酸乙酯萃取三次。水相以1N含水氫氯酸酸化並再次以乙酸乙酯萃取。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得280mg(59%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.32(d,1H),8.87(s,1H),8.78(d,1H),8.54(dd,1H),7.92-7.77(m,1H),7.68-7.48(m,5H),7.40-7.31(m,1H),6.53-6.42(m,1H),5.91(d,1H),4.45-4.33(m,1H),3.63-3.50(m,1H),2.36-2.26(m,1H),1.83-1.67(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；593[M+H]+.
實施例299： N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使606mg(987μmol,86%純度)得自實施例73A的化合物和123mg(1.18mmol)(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：77510-50-0)在164mg(1.18mmol)碳酸鉀、22mg(99μmol)乙酸鈀(II)與114mg(197μmol)Xantphos的存在下於99ml 1,4-二噁烷中反應。反應過夜後，添加另外的0.1eq.乙酸鈀(II)與0.2eq.Xantphos並使混合物於80℃攪拌2.5h。然後，使該混合物和50ml水混摻，以1N含水氫氯酸酸化並以30ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得284mg(49%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.32(d,1H),8.87(s,1H),8.77(d,1H),8.54(dd,1H),7.92-7.76(m,1H),7.67-7.47(m,5H),7.40-7.30(m,1H),6.53-6.41(m,1H),5.91(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.62-3.49(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.84-1.68(m,1H).
LC-MS(方法4)：Rt=3.69min；593[M+H]+.
實施例300： 1-(2,4-二氟苯基)-N-[1-(2,6-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使428mg(719μmol,89%純度)得自實施例80A的化合物和89.9mg(863μmol)(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮(CAS：77510-50-0)在123mg(863μmol)碳酸鉀、16mg(72μmol)乙酸鈀(II)與83.2mg(144μmol)Xantphos的存在下於72ml 1,4-二噁烷中反應。然後，使該混合物和50ml水混摻，以1N含水氫氯酸酸化並以30ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得266mg(62%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=11.36(d,1H),8.89(s,1H),8.77(d,1H),8.56-8.50(m,1H),7.93-7.74(m,1H),7.68-7.57(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.50-6.39(m,1H),5.91(d,1H),4.45-4.32(m,1H),3.62-3.50(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.84-1.70(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；595[M+H]+.
實施例301： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使200mg(449μmol)得自實施例67A的化合物和49.2mg(471μmol)4-甲基-2-吡咯啶酮(消旋物)在93.0mg(673μmol)碳酸鉀、18mg(81μmol)乙酸鈀(II)與93.5mg(162μmol)Xantphos的存在下於4ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以2ml 1N含水氫氯酸與8ml乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得92.9mg(40%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.22(d,1H),8.85(s,1H),8.70(d,1H),8.49(d,1H),7.92-7.82(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.40-7.33(m,1H),4.84-4.70(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.46-2.23(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.06-0.94(m,6H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；509[M+H]+.
89mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：25℃；流速：20.2ml/min；UV偵測：265nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)45.4mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=3.42min與37.1mg(100% de)非對映鏡像異構物2 Rt=3.93min.
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得33.6mg(15%理論值，99%純度)實施例302的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯 度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，與26.9mg(12%理論值，99%純度)實施例303的標題化合物。
實施例302： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.22(d,1H),8.85(s,1H),8.70(d,1H),8.49(d,1H),7.92-7.83(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.84-4.70(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.46-2.23(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.73-1.60(m,1H),1.07-0.94(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.27min；509[M+H]+.
實施例303： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.22(d,1H),8.85(s,1H),8.70(d,1H),8.49(d,1H),7.92-7.82(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.41-7.32(m,1H),4.83-4.70(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.46-2.22(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.06-0.93(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.27min；509[M+H]+.
實施例304： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使240mg(538μmol)得自實施例86A的化合物和80.7mg(565μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物，95%純度)與328μl(1.88mmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以0.5ml乙腈與0.5ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得158.6mg(57%理論值，98.7%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.41(d,1H),8.76(s,1H),8.29(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.49-7.37(m,2H),6.83-6.68(m,1H),6.01(d,1H),4.81-4.67(m,1H),3.94-3.83(m,0.5H),3.72-3.60(m,0.5H),3.56-3.39(m,1.5H),3.27-3.18(m,0.5H),3.17-3.02(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.71-1.47(m,2H),1.07-0.92(m,4H),0.48-0.37(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；509[M+H]+.
150mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)69.0mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=1.74min與50.9mg(98% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.48min.
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OX-3 3μm 50 x 4.6mm；沖 提液：20% 2-丙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，與48.6mg(18%理論值，99%純度)實施例305的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得41.5mg(15%理論值，99%純度)實施例306的標題化合物。
實施例305： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.41(d,1H),8.76(s,1H),8.28(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.49-7.36(m,2H),6.84-6.69(m,1H),6.00(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.92-3.82(m,0.5H),3.69-3.60(m,0.5H),3.56-3.39(m,1.5H),3.16-3.02(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.71-1.48(m,2H),1.05-0.90(m,4H),0.47-0.36(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；509[M+H]+.
實施例306： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.41(d,1H),8.76(s,1H),8.28(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.48-7.36(m,2H),6.83-6.68(m,1H),6.00(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.92-3.82(m,0.5H),3.69-3.59(m,0.5H),3.54-3.39(m,1.5H),3.16-3.02(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.71-1.47(m,2H),1.05-0.90(m,4H),0.46-0.38(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；509[M+H]+.
實施例307： 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例105C的化合物和21.9mg(216μmol)(S)-4-羥基吡咯啶酮在44.8mg(325μmol)碳酸鉀、8.7mg(39μmol)乙酸鈀(II)與45mg(78μmol)Xantphos的存在下於1.98ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1N含水氫氯酸酸化並以3ml乙腈提取，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min至90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得57.1mg(50%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.15(d,1H),8.99(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.78-7.56(m,3H),5.32(d,1H),4.82-4.71(m,1H),4.28-4.22(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.93(dd,1H),2.40-2.31(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.02-0.95(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；527[M+H]+.
實施例308： 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例105C的化合物和21.9mg(216μmol)(R)-3-羥基吡咯啶酮在44.8mg(325μmol)碳酸鉀、8.7mg(39μmol)乙酸鈀(II)與45mg(78μmol)Xantphos的存在下於1.98ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1N含水氫氯酸酸化並以5ml乙腈提取，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min至90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得57.5mg(58%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.17-10.11(m,1H),9.00(s,1H),8.75(d,1H),8.54(d,1H),7.76-7.55(m,3H),5.90(d,1H),4.83-4.71(m,1H),4.41-4.33(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.31-2.22(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.80-1.61(m,2H),1.03-0.94(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；527[M+H]+.
實施例309： 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[(3S)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例105C的化合物和21.9mg(216μmol)(S)-3-羥基吡咯啶酮在44.8mg(325μmol)碳酸鉀、8.7mg(39μmol)乙酸鈀(II)與45mg(78μmol)Xantphos的存在下於1.98ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1N含水氫氯酸酸化並以3ml乙腈提取，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min至90%乙腈且再3min 90%乙腈))。獲得63.3mg(55%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.14(d,1H),9.00(d,1H),8.75(d,1H),8.54(d,1H),7.76-7.54(m,3H),5.90(d,1H),4.83-4.70(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),2.32-2.23(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.80-1.61(m,2H),1.02-0.94(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；527[M+H]+.
實施例310： 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(216μmol)得自實施例105C的化合物和35.5mg(238μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物，91%純度)與132μl(757μmol)N,N-二異丙基乙基胺於2ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得74.7mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.43(d,1H),8.71(s,1H),8.28(d,1H),7.75-7.50(m,3H),6.83-6.69(m,1H),5.99(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.92-3.82(m,0.5H),3.69-3.60(m,0.5H),3.54-3.37(m,1.5H),3.24-2.97(m,1.5H),1.94-1.82(m,1H),1.72-1.46(m,2H),1.05-0.92(m,4H),0.48-0.35(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；525[M+H]+.
實施例311： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(232μmol)得自實施例106A的化合物和37.9mg(255μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物，91%純度)and 141μl(811μmol)N,N-二異丙基乙基胺in 1ml二甲基甲醯胺。粗產物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得72.1mg (63%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.46(d,1H),8.75(s,1H),8.27(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.48-7.36(m,2H),6.83-6.69(m,1H),6.00(d,1H),4.95-4.81(m,1H),3.91-3.83(m,0.5H),3.69-3.60(m,0.5H),3.55-3.38(m,1.5H),3.26-3.02(m,1.5H),1.69-1.47(m,1H),1.37(d,3H),1.05-0.98(m,1H),0.46-0.39(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；495[M+H]+.
70mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：15%乙醇、85%異己烷；溫度：25℃；流速：20ml/min；UV偵測：265nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)34.4mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=2.29min與37.5mg(100% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.48min.
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：10%乙醇、90%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得17.3mg(15%理論值，100%純度)實施例312的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得16.7mg(15%理論值，100%純度)實施例313的標題化合物。
實施例312： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡 像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.46(d,1H),8.75(s,1H),8.27(d,1H),7.76-7.65(m,1H),7.48-7.36(m,2H),6.83-6.69(m,1H),6.01(d,1H),4.93-4.83(m,1H),3.91-3.83(m,0.5H),3.69-3.60(m,0.5H),3.54-3.41(m,1.5H),3.25-3.02(m,1.5H),1.68-1.48(m,1H),1.37(d,3H),1.04-0.98(m,1H),0.46-0.39(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；495[M+H]+.
實施例313： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.46(d,1H),8.75(s,1H),8.27(d,1H),7.76-7.65(m,1H),7.47-7.37(m,2H),6.81-6.69(m,1H),6.00(d,1H),4.93-4.83(m,1H),3.91-3.84(m,0.5H),3.68-3.60(m,0.5H),3.53-3.41(m,1.5H),3.25-3.04(m,1.5H),1.68-1.48(m,1H),1.37(d,3H),1.04-0.99(m,1H),0.47-0.38(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；495[M+H]+.
實施例314： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.48(d,1H),8.62(s,1H),8.28(d,1H),7.85-7.75(m,1H),7.65-7.53(m,1H),7.38-7.28(m,1H),6.81-6.66(m,1H),6.00(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.94-3.04(m,4H部分地在水信號下方)，1.93-1.82(m,1H),1.69-1.51(m,2H),1.07-0.92(m,4H),0.48-0.35(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；509[M+H]+.
實施例315： 1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基 -N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.48(d,1H),8.62(s,1H),8.28(d,1H),7.86-7.74(m,1H),7.66-7.52(m,1H),7.38-7.27(m,1H),6.81-6.67(m,1H),6.00(d,1H),4.80-4.67(m,1H),3.93-3.06(m,4H部分地在水信號下方)，1.93-1.81(m,1H),1.71-1.50(m,2H),1.06-0.91(m,4H),0.47-0.35(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；509[M+H]+.
實施例316： 7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(334μmol)得自實施例107A的化合物和54.7mg(367μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物，91%純度)與203μl(1.17mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得123.8mg(72%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.45(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.64-7.50(m,2H),6.83-6.68(m,1H),6.02(d,1H), 4.95-4.82(m,1H),3.92-3.84(m,0.5H),3.69-3.39(m,2H),3.19-3.08(m,1H),1.69-1.50(m,1H),1.37(d,3H),1.06-0.98(m,1H),0.48-0.39(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；513[M+H]+.
120mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性SFC分離成非對映鏡像異構物(製備級SFC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；沖提液：7%乙醇、93%二氧化碳；溫度：40℃；流速：100ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)42.0mg非對映鏡像異構物1(100% de)Rt=1.48min與47.2mg(87% de)非對映鏡像異構物2 Rt=1.57min。
[分析級SFC：管柱：Daicel Chiralpak IA；沖提液：10%乙醇、90%二氧化碳；流速：3ml/min；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得26.9mg(16%理論值，100%純度)實施例317的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得38.8mg(22%理論值，100%純度)實施例318的標題化合物。
實施例317： 7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.45(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.63-7.51(m,2H),6.83-6.68(m,1H),6.01(d,1H), 4.95-4.81(m,1H),3.92-3.84(m,0.5H),3.70-3.40(m,2H),3.20-3.08(m,1H),1.69-1.51(m,1H),1.37(d,3H),1.06-0.98(m,1H),0.46-0.39(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；513[M+H]+.
實施例318： 7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.45(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.64-7.50(m,2H),6.82-6.69(m,1H),6.02(d,1H),4.94-4.83(m,1H),3.92-3.83(m,0.5H),3.69-3.40(m,2H),3.20-3.09(m,1H),1.69-1.50(m,1H),1.37(d,3H),1.06-0.99(m,1H),0.49-0.39(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；513[M+H]+.
實施例319： N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(328μmol)得自實施例103A的化合物和53.7mg(360μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物，91%純度)與200μl(1.15mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以5ml乙腈與0.5ml 1N含水氫氯酸稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm， 溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得119.3mg(69%理論值，98.4%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.54(d,1H),8.75(s,1H),8.29(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.47-7.35(m,2H),6.83-6.69(m,1H),6.00(d,1H),4.43-4.31(m,1H),3.92-3.82(m,0.5H),3.70-3.59(m,0.5H),3.55-3.39(m,1.5H),3.27-3.18(m,0.5H),3.16-3.03(m,1H),1.69-1.48(m,1H),1.26-1.14(m,1H),1.05-0.97(m,1H),0.70-0.48(m,3H),0.47-0.39(m,1H),0.37-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；521[M+H]+.
實施例320： 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使300mg(673μmol)得自實施例67A的化合物和64.0mg(707μmol)咪唑啉酮在140mg(1.01mmol)碳酸鉀、27.2mg(121μmol)乙酸鈀(II)與140mg(242μmol)Xantphos的存在下於6ml 1,4-二噁烷中反應。然後，使該混合物和10ml乙酸乙酯混摻，以1N含水氫氯酸洗滌並藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。殘餘物以10ml THF提取，添加250mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於室溫攪拌30min。混合物以30ml乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。使殘餘物於6ml乙腈與1ml水中攪拌，以抽吸將該沉澱物濾出，母液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯 度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得20.2mg(5.9%理論值，97.1%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.31(d,1H),8.78(s,1H),8.56(d,1H),8.42(d,1H),7.91-7.82(m,1H),7.66-7.55(m,2H),7.38-7.31(m,1H),4.80-4.72(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.39-3.33(m,2H部分地在水信號下方)，1.95-1.82(m,1H),1.72-1.59(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；496[M+H]+.
實施例321： 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在以冰浴冷卻的同時，對20mg(40μmol)得自實施例320的化合物溶於1ml 1,2-二甲氧基乙烷的溶液添加2.4mg(61μmol，60%，置於礦物油)氫化鈉，並使混合物再攪拌30min。使混合物升溫至室溫，添加5.0μl(81μmol)碘甲烷並使混合物於80℃攪拌過夜。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以3ml乙腈、0.5ml水與1ml DMSO提取，並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得5.4mg(26%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.31(d,1H),8.78(s,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),7.91-7.81(m,1H),7.63-7.56(m,1H), 7.38-7.31(m,1H),4.81-4.71(m,1H),3.57-3.36(m,4H),2.79(s,3H)，1.94-1.84(m,1H),1.72-1.59(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；510[M+H]+.
實施例322： 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使51.7mg(104μmol)得自實施例112A的化合物和16.0mg(115μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與63.5μl(365μmol)N,N-二異丙基乙基胺於1ml二甲基甲醯胺中反應。粗產物以2ml乙腈與1N含水氫氯酸酸化並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得48mg(82%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.14-10.09(m,1H),8.66(s,1H),8.27(d,1H),7.75-7.65(m,2H),6.75(d,1H),5.24-5.20(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.21-4.13(m,2H),4.06-4.02(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.06-2.98(m,1H),1.28-1.21(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；m/z=563[M+H]+.
實施例323： N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使15.0g(37.1mmol)得自實施例113A的化合物和7.82g(44.5mmol)(1S)1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在16.9g(44.5mmol)HATU與16.2ml(92.8mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於400ml二甲基甲醯胺中反應。待完全轉換後，使反應溶液在水中攪拌並調至pH 3。混合物以乙酸乙酯萃取，相遂分離。有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使殘餘物於乙腈中攪拌，1h後以抽吸濾出，洗滌並於真空乾燥。獲得9.3g(48%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.36(d,1H),8.99(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.62-7.53(m,2H),4.47-4.34(m,1H),3.64-3.56(m,2H),3.39-3.32(m,2H),1.28-1.17(m,1H),0.71-0.50(m,3H),0.39-0.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；m/z=526[M+H]+.
實施例324： 7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，100mg(216μmol)得自實施例100C的化合物與39.6mg(90%純度，259μmol)3-甲基吡咯啶-3-醇氫氯酸鹽係在130μl(750μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml DMF中反應。反應混合物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得93.5mg(81%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.44),0.008(1.51),0.952(7.58),0.970(16.00),0.988(7.79),1.249(9.47),1.323(10.19),1.602(1.14),1.621(1.57),1.627(1.40),1.637(1.85),1.646(1.66),1.655(1.60),1.663(1.71),1.681(1.29),1.795(2.67),1.814(1.90),1.832(0.86),1.850(1.62),1.859(1.90),1.868(1.90),1.878(2.33),1.885(2.43),1.895(2.50),1.904(2.87),1.913(3.39),1.929(1.83),2.941(1.33),2.971(1.75),3.119(1.67),3.150(1.26),3.223(2.27),3.239(1.69),3.288(2.21),3.341(2.64),3.364(2.32),3.391(0.81),3.548(2.35),3.566(1.53),4.732(1.56),4.752(1.44),4.820(3.48),4.893(3.76),6.703(2.03),6.725(2.13),6.762(1.95),6.785(1.84),7.533(1.97),7.554(3.99),7.574(3.36),8.247(2.36),8.270(4.17),8.293(1.97),8.792(5.29),8.799(5.47),10.424(5.03),10.448(4.79).
LC-MS方法3)：Rt=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
實施例325： 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例100C的化合物和26.2mg(259μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在44.7mg(323μmol)碳酸鉀、8.71mg(38.8μmol)乙酸鈀(II)與44.9mg(77.6μmol)Xantphos的存在下於2.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，將反應混合物濃縮。以1N含水氫氯酸酸化，和3ml乙腈混摻與過濾。濾液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得87.9mg(76%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.32),0.008(3.18),0.965(7.20),0.984(16.00),1.002(7.81),1.632(1.07),1.649(1.52),1.666(1.70),1.675(1.50),1.692(1.78),1.710(1.36),1.866(1.31),1.877(1.46),1.884(1.48),1.895(1.68),2.355(3.56),2.399(4.11),2.711(0.71),2.916(3.44),2.931(3.68),2.959(3.12),2.974(3.03),3.287(4.13),3.463(3.72),3.493(4.43),3.673(3.24),3.686(3.90),3.703(2.95),3.715(2.59),4.290(2.79),4.763(1.42),5.331(7.89),5.340(7.81),7.595(2.27),7.602(2.65),7.617(4.31),7.625(4.51),7.639(2.65),7.645(2.27),8.532(10.26),8.554(12.42),8.707(12.88),8.729(9.97),9.072(15.90),10.103(5.12),10.127(4.94).
LC-MS(方法3)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
實施例326： N-[1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋之非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，150mg(328μmol)得自實施例102A的化合物與60.1mg(90%純度，393μmol)3-甲基吡咯啶-3-醇氫氯酸鹽係在200μl(1.15mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml DMF中反應。反應混合物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得147mg(85%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.22),0.008(2.01),0.325(2.15),0.336(3.45),0.349(3.49),0.361(2.61),0.373(1.29),0.509(2.38),0.520(3.47),0.532(3.03),0.547(2.85),0.556(2.52),0.568(3.35),0.578(2.96),0.589(2.71),0.599(2.27),0.612(1.41),0.626(1.71),0.637(1.90),0.648(3.05),0.658(2.82),0.663(2.80),0.671(2.75),0.683(1.22),0.693(0.88),1.166(0.72),1.179(1.48),1.187(2.19),1.199(3.96),1.220(16.00),1.240(2.11),1.314(13.09),1.769(3.67),1.786(2.27),1.900(3.26),1.917(2.19),2.891(1.81),2.922(2.43),3.079(2.24),3.107(1.74),3.169(3.01),3.186(2.19),3.289(3.10),3.335(3.65),3.357(3.14),3.385(1.15),3.542(3.08),4.353(1.85),4.374(3.17),4.396(3.12),4.416(1.64),4.806(4.85),4.886(4.93),6.703(2.56),6.724(2.64),6.760(2.57),6.783(2.48),7.386(4.04),7.408(8.42),7.431(4.69),7.694(2.63),7.714(2.48),7.729(1.34),8.258(2.85),8.280(5.59),8.303(2.71),8.724(5.94),8.736(6.08),10.574(7.24),10.598(6.96).
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
實施例327： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，150mg(336μmol)得自實施例114A的化合物and 61.7mg(90%純度，404μmol)3-甲基吡咯啶-3-醇氫氯酸鹽係在205μl(1.18mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.6ml DMF中反應。反應混合物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得148mg(85%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.74),0.008(1.59),0.953(7.22),0.972(16.00),0.990(7.86),1.221(9.41),1.314(9.55),1.604(1.11),1.622(1.51),1.629(1.32),1.639(1.80),1.647(1.62),1.657(1.53),1.664(1.74),1.683(1.31),1.752(1.35),1.769(2.70),1.786(1.71),1.842(0.74),1.851(1.53),1.861(1.80),1.870(2.02),1.879(2.75),1.886(2.65),1.897(3.47),1.904(3.28),1.915(2.43),2.074(2.15),2.892(1.28),2.922(1.76),3.078(1.63),3.108(1.27),3.171(2.19),3.187(1.57),3.289(2.34),3.335(2.76),3.357(2.27),3.384(0.79),3.541(2.31),3.559(1.53),4.706(0.81),4.730(1.48),4.750(1.39),4.765(0.81),4.806(3.46),4.885(3.51),6.701(1.85),6.723(1.98),6.759(1.91),6.782(1.87),7.389(2.83),7.411(5.95),7.433(3.33),7.680(1.06),7.697(1.88),7.714(1.77),7.734(0.89),8.254(1.99),8.276(3.83),8.299(1.88),8.733(3.67),8.745(3.76),10.440(4.71),10.464(4.56).
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
實施例328： 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使80.0mg(179μmol)得自實施例67A的化合物與29.6mg(215μmol)3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷氫氯酸鹽係在110μl(628μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.83ml DMF中反應。反應混合物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得74.2mg(80%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.945(1.92),0.964(4.32),0.982(2.11),1.408(8.86),3.155(16.00),6.612(2.62),6.634(2.63),8.293(2.95),8.315(2.81),8.610(3.06),10.461(1.38),10.484(1.33).
LC-MS(方法3)：Rt=2.29min；MS(ESIp0s)：m/z=511[M+H]+
實施例329： 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(232μmol)得自實施例106A的化合物和25.8mg(255μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在48.0mg(347μmol)碳酸鉀、5.2mg(23μmol)乙酸鈀(II)與26.6mg(46.3μmol)Xantphos的存在下於3.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，將反應混合物濃縮。以0.5ml水並以3ml乙腈將殘餘物溶解並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得77.9mg(68%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.64),0.008(4.39),0.146(0.56),1.388(15.95),1.405(16.00),2.074(1.46),2.346(3.39),2.367(0.65),2.389(3.97),2.711(0.60),2.901(3.40),2.916(3.51),2.944(3.10),2.959(3.05),3.288(3.83),3.415(3.37),3.445(4.29),3.615(3.18),3.627(3.85),3.644(2.88),3.656(2.54),4.241(1.11),4.254(2.54),4.262(2.49),4.277(1.01),4.890(1.13),4.913(1.59),4.931(1.71),4.950(1.13),5.322(7.78),5.332(7.60),7.433(2.03),7.445(2.54),7.456(4.16),7.467(4.37),7.478(2.84),7.490(2.29),7.724(0.88),7.740(1.87),7.746(1.94),7.756(1.31),7.762(3.37),7.768(1.31),7.778(1.82),7.783(1.82),7.800(0.83),8.527(10.07),8.549(12.17),8.704(12.31),8.726(9.65),9.018(12.68),10.169(4.80),10.192(4.62).
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
實施例330 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使300mg(667μmol)得自實施例107A的化合物和74.2mg(734μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在138mg(1.00mmol)碳酸鉀、15mg(67μmol)乙酸鈀(II)與27mg(46μmol)Xantphos的存在下於8.6ml 1,4-二噁烷中反應。然後，將反應混合物濃縮。然後，該混合物以5ml 1N含水氫氯酸酸化並監測pH。添加140mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT再攪拌15min。將混合物引進分液漏斗並以15ml飽和碳酸氫鈉水溶液與20ml乙酸乙酯稀釋。相遂分離，水相水相以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥且過濾，並於減壓下移除溶劑。將殘餘物溶於9ml乙腈與3ml DMSO並以製備級HPLC方式純化四回(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.15%乙腈，達到35min.85%乙腈且再3min.85%乙腈)，獲得208.4mg(60%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.17(d,1H),9.07(s,1H),8.71(d,1H),8.54(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.34(d,1H),4.99-4.86(m,1H),4.32-4.26(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.38(d,1H),1.39(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
實施例331 7-[(2R,4S)-4-羥基-2,4-二甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，30.8mg(66.4μmol)得自實施例115A的化合物與24.0mg(95%純度，99.6μmol)得自實施例116A的化合物係在40.0μl(232μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於640μl DMF中反應。反應混合物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到35min 85%乙腈且再3min 85%乙腈)。獲得30.1mg(83%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.64),-0.008(5.62),0.008(5.53),0.146(0.72),0.951(7.19),0.970(16.00),0.988(8.00),1.046(4.51),1.147(0.98),1.271(7.87),1.603(1.19),1.620(2.00),1.628(2.26),1.637(2.64),1.646(2.21),1.655(2.51),1.663(3.02),1.681(1.74),1.850(1.28),1.860(1.57),1.869(1.53),1.879(1.87),1.884(1.57),1.895(1.40),1.904(1.23),1.913(0.98),2.019(1.02),2.328(0.60),2.367(1.02),2.670(0.72),2.710(1.15),3.288(6.51),3.337(2.51),3.483(1.49),3.794(1.11),4.722(1.36),4.877(2.94),6.711(1.53),7.546(3.40),7.569(6.00),7.589(3.23),8.251(4.38),8.273(4.30),8.817(5.11),10.416(5.45),10.440(5.32).
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例332 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使20.0g(47.7mmol)得自實施例117A的化合物和9.36g(57.2mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在27.2g(71.5mmol)HATU與20.8ml(119mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於250ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物係藉由攪拌以冰水與少許含水氫氯酸萃取，以抽吸將沉澱物濾出並以水洗滌。將粗產物和第二批次合併，第二批次係從2.00g得自實施例117A的化合物以類似操作模式開始。合併的殘餘物係藉由正相層析方式純化兩次(二氯甲烷-甲醇95：5 v/v與石油醚-乙酸乙酯1：1，v/v往二氯甲烷-甲醇9：1，v/v)。最後，使該產品和三級丁基甲醚攪拌，以抽吸將沉澱物濾出且以三級丁基甲醚洗滌。獲得20.3g(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.11(d,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.66-7.58(m,2H),5.35-5.31(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.33-4.26(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.60(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；529[M+H]+.
實施例333 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(336μmol)得自實施例114A的化合物和34.0mg(336μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在69.8mg(505μmol)碳酸鉀、13.6mg(60.6μmol)乙酸鈀(II)與70.1mg(121μmol)Xantphos的存在下於3.1ml 1,4-二噁烷中反應。然後，將反應混合物濃縮。殘餘物以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到35min 85%乙腈且再3min 85%乙腈)。獲得91.7mg(52%理論值，98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.56),-0.008(4.35),0.008(4.37),0.965(7.27),0.983(16.00),1.002(7.82),1.147(0.70),1.633(1.04),1.651(1.43),1.658(1.32),1.668(1.70),1.677(1.64),1.694(1.72),1.712(1.37),1.868(1.33),1.877(1.66),1.886(1.59),1.896(1.80),1.902(1.61),1.921(1.18),1.931(1.03),2.074(2.86),2.347(3.58),2.390(4.26),2.712(0.60),2.905(3.75),2.920(3.83),2.948(3.25),2.963(3.15),3.288(4.57),3.414(3.64),3.444(4.51),3.619(3.35),3.631(3.95),3.649(3.06),3.661(2.75),4.255(2.75),4.783(1.37),5.322(7.99),5.331(7.85),7.434(2.17),7.447(2.84),7.455(4.53),7.469(4.89),7.479(3.23),7.492(2.57),7.725(0.91),7.741(2.07),7.747(2.07),7.763(3.68),7.779(1.86),7.784(1.95),7.800(0.99),8.530(10.39),8.553(12.44),8.712(12.73),8.734(9.89),9.023(14.97),10.118(4.99),10.142(4.86).
LC-MS(方法3)：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
實施例334 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(2R,4S)-4-羥基-2,4-二甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使19.0mg(39.7μmol)得自實施例108C的化合物與10.5mg(95%純度，43.6μmol)得自實施例116A的化合物係在24.0μl(140μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml DMF中反應。反應混合物以4ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Kromasil C18,10μm,250 x 20mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得15.1mg(67%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.94),-0.008(16.00),0.008(6.41),0.146(0.76),0.949(3.46),0.968(7.24),0.978(8.76),0.996(5.30),1.266(6.27),1.648(2.13),1.886(1.12),2.000(0.86),2.710(0.76),3.288(13.91),3.334(2.74),3.740(1.05),4.733(1.23),4.869(2.34),6.682(1.26),7.712(2.74),7.734(2.92),8.253(2.81),8.275(2.63),8.768(2.70),10.438(3.53),10.462(3.28).
LC-MS(方法3)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例335 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使50.0mg(107μmol)得自實施例111A的化合物和12.1mg(107μmol)3,3-二甲基吡咯啶-2-酮在22.2mg(161μmol)碳酸鉀、4.3mg(19μmol)乙酸鈀(II)與22.3mg(38.6μmol)Xantphos的存在下於980μl 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以0.5ml 1N含水氫氯酸酸化並濃縮。殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得34.0mg(58%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.16),0.008(0.85),1.136(16.00),1.385(2.51),1.391(2.58),1.403(2.55),1.409(2.44),1.861(1.36),1.879(2.82),1.896(1.41),3.288(1.97),3.469(0.75),3.487(1.42),3.499(1.18),7.738(0.64),7.745(0.94),7.760(0.98),7.769(0.99),7.781(0.72),8.548(2.50),8.570(3.07),8.704(3.06),8.726(2.32),9.033(2.57),9.037(2.49),10.166(1.26),10.189(1.19).
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例336 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-(3,3-二甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使50.0mg(104μmol)得自實施例108C的化合物和11.8mg(104μmol)3,3-二甲基吡咯啶-2-酮在21.6mg(156μmol)碳酸鉀、4.2mg(19μmol)乙酸鈀(II)與21.7mg(37.5μmol)Xantphos的存在下於950μl 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以0.5ml含水1N氫氯酸酸化並濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得33.7mg(58%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.66),0.008(0.63),0.961(0.88),0.971(1.05),0.980(2.05),0.990(2.04),0.998(1.10),1.008(0.96),1.138(16.00),1.863(1.33),1.880(2.84),1.898(1.63),3.288(1.03),3.482(0.71),3.490(1.11),3.500(1.33),3.518(0.64),7.747(0.84),7.763(0.85),7.770(0.93),8.551(2.23),8.574(2.77),8.711(2.67),8.734(2.08),9.040(3.76),10.112(0.77),10.116(0.79),10.136(0.76),10.140(0.74).
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
實施例337 1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和21.0mg(224μmol)吡咯啶-2-酮在46.5mg(336μmol)碳酸鉀、2.5mg(11μmol)乙酸鈀(II)與13.0mg(22.4μmol)Xantphos的存在下於2.0μl 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以0.5ml含水1N氫氯酸酸化並濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。最後，使殘餘物和4ml乙腈、3ml水與2ml DMSO攪拌，以抽吸將沉澱物濾出，以水洗滌並於真空乾燥。獲得60.4mg(52%理論值，95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.63),-0.008(4.86),0.008(4.78),0.146(0.63),0.959(7.14),0.978(16.00),0.996(7.84),1.148(0.86),1.175(0.71),1.233(0.86),1.398(1.41),1.625(1.10),1.643(1.41),1.651(1.25),1.660(1.73),1.669(1.57),1.678(1.49),1.686(1.73),1.704(1.33),1.867(1.33),1.876(1.49),1.885(1.57),1.895(1.73),1.901(1.49),1.911(1.41),1.920(1.49),1.930(1.80),1.948(3.06),1.962(4.24),1.988(3.53),2.001(1.18),2.328(0.71),2.366(1.18),2.564(3.69),2.569(3.76),2.582(5.65),2.591(6.12),2.603(3.14),2.610(2.82),2.670(0.71),2.710(1.25),3.289(7.69),3.533(2.04),3.551(3.76),3.574(3.84),3.591(2.04),4.765(1.41),7.343(1.33),7.362(2.75),7.383(1.49),7.591(1.80),7.598(1.88),7.614(2.43),7.617(2.59),7.621(2.67),7.624(2.35),7.640(1.88),7.647(1.80),7.860(1.88),7.880(1.80),8.500(9.25),8.522(11.22),8.690(11.37),8.713(9.18),8.850(5.65),10.209(4.78),10.233(4.63).
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=495[M+H]+
實施例338 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(203μmol)得自實施例110A的化合物和22.6mg(223μmol)吡咯啶-2-酮在42.1mg(305μmol)碳酸鉀、2.3mg(10μmol)乙酸鈀(II)與11.8mg(20.3μmol)Xantphos的存在下於1.8μl 1,4-二噁烷中反應。待完全轉換後，添加N-乙醯基半胱胺酸，使混合物於室溫再攪拌0.5h。混合物以20ml乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相濃縮並於4ml乙腈與3ml水中攪拌。以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。母液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Kromasil C18,10μm,250 x 20mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)並將產物分段和沉澱物合併。最後，藉由正相層析(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得43.2mg(36%理論值；95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.27(d,1H),9.03(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.82-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.46-4.34(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.28-1.19(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
實施例339 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使80mg(167μmol)得自實施例118A的化合物和18.5mg(183μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在34.6mg(250μmol)碳酸鉀、1.9mg(8.3μmol)乙酸鈀(II)與9.65mg(16.7μmol)Xantphos的存在下於1.7ml 1,4-二噁烷中反應。添加80mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得12.5mg(14%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.63),-0.008(5.28),0.008(5.09),0.146(0.59),1.258(15.87),1.275(16.00),2.053(0.86),2.353(2.84),2.396(3.32),2.912(2.80),2.926(2.94),2.955(2.59),2.970(2.52),3.291(2.86),3.462(2.92),3.492(3.55),3.670(2.57),3.682(3.15),3.700(2.40),3.712(2.10),4.158(0.69),4.169(1.05),4.183(4.77),4.189(5.49),4.194(5.66),4.201(5.45),4.214(0.90),4.226(0.95),4.296(2.19),4.351(1.26),4.369(1.77),4.386(1.24),5.329(4.44),5.338(4.42),7.588(1.96),7.595(2.23),7.608(3.28),7.618(3.36),7.625(1.89),7.631(2.21),7.638(1.77),8.511(7.76),8.533(9.40),8.693(9.48),8.716(7.55),8.990(11.46),9.825(4.04),9.845(3.93).
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例340 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(208μmol)得自實施例108C的化合物和89.6mg(1.04mmol)咪唑烷-2-酮在43.2mg(312μmol)碳酸鉀、2.3mg(10μmol)乙酸鈀(II)與12.0mg(20.8μmol)Xantphos的存在下於6.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以0.5ml 1N含水氫氯酸酸化並濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得50.0mg(43%理論值，95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),-0.008(7.68),0.008(7.59),0.146(0.93),0.958(3.13),0.968(3.74),0.977(7.30),0.986(7.36),0.995(3.94),1.005(3.45),1.234(0.99),1.398(0.81),1.657(1.22),1.668(1.10),1.676(1.22),1.685(0.93),1.693(0.96),1.872(1.01),1.891(1.16),2.074(1.80),2.367(0.67),2.711(0.70),3.288(4.46),3.340(6.90),3.360(4.38),3.514(0.93),3.523(2.41),3.534(2.67),3.542(4.14),3.553(3.10),3.574(1.74),4.757(1.10),7.663(6.00),7.691(1.28),7.698(1.80),7.713(1.97),7.721(3.16),7.738(3.16),7.744(3.77),7.759(2.26),8.427(8.20),8.449(10.75),8.554(10.61),8.577(7.65),8.959(16.00),10.215(2.72),10.219(2.78),10.239(2.72),10.244(2.64).
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=530[M+H]+
實施例341 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使51.0mg(113μmol)得自實施例107A的化合物和97.6mg(1.13mmol)咪唑烷-2-酮在23.5mg(170μmol)碳酸鉀、2.6mg(11μmol)乙酸鈀(II)與13.1mg(22.7μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。添加50mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得18.4mg(32%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.27),0.008(2.98),1.381(15.90),1.398(16.00),2.074(0.99),2.367(1.03),2.711(1.03),3.288(4.49),3.329(4.49),3.348(6.38),3.368(4.68),3.576(5.10),3.592(4.33),3.598(6.22),3.616(3.43),4.881(1.12),4.900(1.64),4.923(1.67),4.941(1.06),7.546(1.22),7.554(4.33),7.569(1.92),7.576(8.05),7.584(1.92),7.598(4.42),7.607(1.31),7.667(6.64),8.426(9.14),8.449(12.60),8.541(12.86),8.557(0.90),8.563(8.88),8.993(12.99),10.250(4.75),10.273(4.52).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
實施例342 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使150mg(371μmol)得自實施例113A的化合物和78.2mg(445μmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在169mg(445μmol)HATU與160μl(930μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於5.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸與1ml二甲亞碸稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。最後，使粗產物懸浮於20ml乙腈並以100ml水稀釋。在減壓下將乙腈移除，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得85.3mg(44%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.341(2.94),0.354(2.82),0.576(3.29),0.657(2.82),1.217(2.63),1.238(2.90),2.327(2.08),2.670(2.20),2.710(1.65),3.349(6.98),3.370(5.25),3.578(5.57),3.599(7.10),3.617(3.76),4.395(2.39),4.414(2.55),7.553(5.18),7.575(9.37),7.597(5.22),7.669(7.69),8.430(8.67),8.453(11.45),8.552(11.92),8.575(8.04),8.988(16.00),10.340(5.33),10.363(5.37).
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
實施例343 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例115A的化合物和186mg(2.16mmol)咪唑烷-2-酮在44.7mg(323μmol)碳酸鉀、4.8mg(22μmol)乙酸鈀(II)與25.0mg(43.1μmol)Xantphos的存在下於2.2ml 1,4-二噁烷中反應。添加100mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將仍然不純的產物分段濃縮且藉由正相層析方式再次純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。將得自兩次分離的產物分段合併，獲得46.6mg(42%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.95),0.008(2.68),0.960(7.15),0.978(16.00),0.997(7.87),1.148(0.85),1.623(1.07),1.641(1.56),1.648(1.70),1.658(1.74),1.666(1.61),1.676(1.56),1.683(1.70),1.701(1.30),1.862(1.25),1.872(1.52),1.881(1.43),1.890(1.74),1.897(1.52),1.906(1.21),1.915(1.16),2.367(1.39),2.670(0.76),2.710(1.39),3.287(7.51),3.330(4.83),3.350(6.53),3.370(5.05),3.578(5.27),3.600(6.75),3.618(3.80),4.746(1.39),7.556(4.74),7.578(8.45),7.600(4.69),7.668(7.28),8.429(9.97), 8.452(13.27),8.549(13.77),8.571(9.34),8.996(15.28),10.199(5.14),10.223(4.87).
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=514[M+H]+
實施例344 1-(2,4-二氟苯基)-7-(3-乙基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使200mg(449μmol)得自實施例67A的化合物和63.3mg(494μmol)1-乙基四氫嘧啶-2(1H)-酮在93.0mg(673μmol)碳酸鉀、5.0mg(22μmol)乙酸鈀(II)與26.0mg(44.9μmol)Xantphos的存在下於4.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以含水1N氫氯酸酸化並濃縮。將殘餘物溶於10ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得191.2mg(76%理論值，96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.29(d,1H),8.81-8.78(m,1H),8.50(d,1H),8.15(d,1H),7.91-7.83(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.39-7.32(m,1H),4.83-4.70(m,1H),3.58-3.43(m,2H),3.30-3.27(m,4H，部分在水共振下方)，1.95-1.83(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.07(t,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.22min；MS(ESIpos)：m/z=538[M+H]+
實施例345 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(109μmol)得自實施例104A的化合物和16.8mg(120μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽在67.0μl(380μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。以含水1M氫氯酸將反應混合物調至pH 1並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，並濃縮。獲得50.9mg(89%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.90),-0.011(4.62),-0.008(11.14),0.008(6.98),0.146(0.94),0.316(0.83),0.327(1.80),0.338(2.71),0.350(2.71),0.362(2.01),0.373(1.04),0.498(0.83),0.510(1.94),0.522(2.81),0.534(2.50),0.549(2.22),0.557(2.12),0.569(2.85),0.579(2.36),0.589(2.15),0.600(1.77),0.614(1.15),0.627(1.46),0.637(1.77),0.648(2.46),0.652(2.05),0.658(2.29),0.663(2.22),0.672(2.15),0.680(1.01),0.684(0.94),0.693(0.69),1.179(1.28),1.188(1.77),1.200(2.98),1.208(2.12),1.212(1.84),1.220(2.85),1.232(1.49),1.241(1.04),2.367(1.11),2.710(1.11),3.010(3.12),3.042(4.13),3.174(2.53),3.184(2.81),3.206(2.05),3.216(1.77),3.288(7.05),3.347(3.85),3.592(2.29),3.602(2.53),3.620(2.08),3.630(1.84),3.893(3.68),4.039(3.71),4.356(1.49),4.376(2.39),4.399(2.33),4.419(1.28),5.125(5.48),5.134(5.34),5.219(5.55),5.228(5.24),6.769(9.65),6.792(9.75),7.395(5.17),7.415(10.72),7.437(5.83),7.672(1.15),7.687(2.33),7.693(2.19),7.703(1.70),7.709(3.99),7.714(1.53),7.725(1.98),7.731(2.05), 7.746(0.94),8.278(12.08),8.300(11.04),8.742(16.00),10.573(5.93),10.596(5.55).
LC-MS(方法3)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
實施例346 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(108μmol)得自實施例119A的化合物與16.6mg(119μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽係在53.0μl(380μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml DMF中反應。以含水1M氫氯酸將反應混合物調至pH 1並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得46.1mg(80%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.98),0.008(1.84),0.952(3.72),0.963(4.56),0.971(8.66),0.981(8.89),0.989(4.80),1.000(4.09),1.622(0.99),1.633(1.04),1.639(1.46),1.649(1.32),1.657(1.46),1.668(1.08),1.674(1.13),1.854(1.08),1.864(1.27),1.871(1.32),1.883(1.46),1.899(1.18),1.907(0.94),2.367(1.08),2.711(1.08),2.950(1.51),2.980(2.54),3.007(1.98),3.124(1.18),3.133(1.46),3.143(1.32),3.154(1.98),3.165(1.04),3.174(1.04),3.291(4.24),3.339(4.42),3.585(2.02),3.595(2.26),3.612(1.93),3.623(1.69),3.883(3.34),4.034(3.34),4.733(1.36),4.752(1.27),5.126(3.48),5.130(3.91),5.135(3.95),5.222(3.95),5.227(3.86), 6.762(8.52),6.784(8.75),7.522(1.08),7.527(1.79),7.531(1.27),7.543(1.79),7.547(3.34),7.551(2.78),7.566(1.51),7.570(2.26),7.575(1.60),7.620(2.26),7.623(2.35),7.627(1.27),7.641(4.80),7.643(5.08),7.647(2.21),7.665(3.01),7.680(3.01),7.686(3.72),7.700(3.76),7.706(1.46),7.721(1.36),8.275(9.88),8.297(9.27),8.695(16.00),10.458(3.29),10.462(3.34),10.482(3.25),10.486(3.20).
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
實施例347 1-(2-氯基-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(105μmol)得自實施例120A的化合物與16.2mg(116μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽係在52.0μl(370μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml DMF中反應。以含水1M氫氯酸將反應混合物調至pH 1並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度(0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得48.3mg(84%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.61(d,1H),8.69(s,1H),8.29(d,1H),7.73-7.51(m,3H),6.77(d,1H),5.24-5.20(m,1H),5.14-5.11(m,1H),4.43-4.32(m,1H),4.03(br.s,1H),3.88(br.s,1H),3.64-3.56(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.02-2.93(m,1H),1.26-1.16 (m,1H),0.71-0.47(m,3H),0.39-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
實施例348 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(111μmol)得自實施例114A的化合物和17.0mg(122μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽在68.0μl(390μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml乙腈稀釋，以1N含水氫氯酸酸化並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得50.9mg(89%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.960(7.49),0.974(16.00),0.989(7.72),1.614(1.16),1.629(1.43),1.634(1.34),1.642(1.76),1.649(1.57),1.657(1.48),1.662(1.62),1.677(1.25),1.859(1.29),1.867(1.48),1.874(1.48),1.882(1.66),1.887(1.48),1.894(1.29),1.902(1.16),1.909(0.97),3.017(2.82),3.043(3.61),3.180(2.13),3.188(2.36),3.205(1.76),3.213(1.57),3.344(3.75),3.596(1.99),3.603(2.22),3.618(1.90),3.626(1.66),3.895(3.24),4.043(3.24),4.735(1.29),4.743(1.20),5.130(4.21),5.137(4.21),5.226(4.16),5.233(3.93),6.771(8.92),6.789(9.02),7.402(3.47),7.419(6.94),7.437(3.61),7.682(0.88),7.694(1.85),7.699(1.90),7.707(1.43),7.712(3.28),7.716(1.29),7.724(1.76),7.729(1.71),7.741(0.79), 8.278(11.05),8.296(10.27),8.751(15.72),10.442(5.18),10.462(4.90).
LC-MS(方法1)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
實施例349 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使55.0mg(131μmol)得自實施例121A的化合物和24.3mg(157μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在74.5mg(196μmol)HATU與57.0μl(330μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml水與2ml乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得55.9mg(77%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.77),0.008(0.71),1.090(16.00),3.057(0.73),3.089(0.96),3.241(0.64),3.289(0.78),3.331(0.87),3.360(0.89),3.611(0.58),3.931(0.86),4.050(0.86),4.622(0.74),5.145(1.36),5.154(1.36),5.229(1.36),5.238(1.34),6.771(2.11),6.793(2.16),7.544(0.97),7.567(1.61),7.587(0.93),8.297(2.61),8.319(2.43),8.816(4.01),10.765(1.26),10.790(1.19).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例350 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲基)環戊基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使55.0mg(131μmol)得自實施例121A的化合物和29.7mg(157μmol)1-(三氟甲基)環戊胺氫氯酸鹽在74.5mg(196μmol)HATU與79.6μl(460μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml水與2ml乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得63.4mg(87%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(4.57),0.008(4.33),1.708(1.76),1.729(3.67),1.747(3.47),1.765(3.35),1.784(3.71),1.794(3.02),1.803(3.27),1.824(1.96),2.012(1.84),2.029(3.10),2.045(3.63),2.063(3.67),2.073(16.00),2.079(2.12),2.353(2.61),2.367(4.73),2.382(2.90),2.400(2.82),2.711(1.43),3.052(3.14),3.083(4.20),3.225(2.37),3.235(2.73),3.256(2.04),3.267(1.96),3.288(4.53),3.349(4.08),3.593(2.20),3.603(2.57),3.621(2.08),3.632(1.92),3.926(3.76),4.046(3.76),5.135(5.67),5.144(5.76),5.227(5.76),5.236(5.67),6.760(9.55),6.782(9.76),7.541(2.61),7.545(2.94),7.553(1.96),7.561(5.02),7.564(5.02),7.567(5.14),7.576(2.00),7.584(3.02),7.599(0.98),8.263(11.02),8.286(10.49), 8.741(15.39),10.513(11.71).
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
實施例351 1-(2-氯基-6-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(216μmol)得自實施例119A的化合物和24.1mg(238μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在44.8mg(325μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12.5mg(21.6μmol)Xantphos的存在下於1.9ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加100mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT再攪拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯後，該混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相濃縮，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得54.1mg(47%理論值，98%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.968(5.41),0.979(6.69),0.983(11.85),0.993(10.59),0.998(6.60),1.008(4.54),1.643(0.88),1.654(1.09),1.657(1.29),1.663(1.13),1.670(1.71),1.674(1.40),1.678(1.37),1.682(1.45),1.685(1.54),1.688(1.55),1.691(1.52),1.696(1.13),1.702(1.30),1.705(1.14),1.717(0.85),1.876(1.21),1.883(1.40),1.886(1.47),1.891(1.56),1.898(1.66),1.902(1.71),1.906(1.44),1.911(1.53),1.918(1.18),1.921(0.99),1.926(0.88),2.076(0.84),2.345(3.82),2.348(3.60),2.380(4.31),2.383(4.02),2.909(4.60),2.920(4.73),2.943(4.34),2.955(4.16),3.354(3.09), 3.377(5.05),3.401(2.58),3.572(2.04),3.581(2.57),3.590(2.42),3.595(2.49),3.600(3.01),3.605(1.86),3.614(2.31),3.624(1.88),4.249(3.61),4.767(1.64),4.777(1.52),5.327(1.59),7.572(1.57),7.574(1.63),7.586(1.95),7.589(3.77),7.591(3.44),7.603(2.47),7.607(3.70),7.610(2.16),7.621(1.59),7.624(1.62),7.661(2.54),7.663(1.64),7.675(4.62),7.677(5.15),7.680(2.34),7.691(4.43),7.693(2.60),7.724(3.27),7.736(3.47),7.741(4.77),7.753(4.66),7.758(2.03),7.769(1.86),8.532(11.77),8.550(13.29),8.722(13.08),8.740(10.70),8.796(0.68),8.992(14.83),8.994(16.00),10.136(3.78),10.140(4.00),10.155(3.69),10.159(3.79).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=527[M+H]+
實施例352 1-(2-氯基-6-氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(211μmol)得自實施例120A的化合物和23.5mg(232μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在43.7mg(316μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12.2mg(21.1μmol)Xantphos的存在下於1.9ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加100mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT再攪拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯後，該混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機相濃縮，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得63.8mg(56%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.89),-0.008(7.91),0.008(7.20),0.146(0.94),0.343(2.06),0.356(2.46),0.368(1.92),0.379(1.30),0.549(2.06),0.563(2.91),0.578(2.77),0.588(2.55),0.598(1.92),0.608(1.65),0.622(1.07),0.638(0.85),0.648(1.34),0.659(1.70),0.669(2.10),0.684(1.52),0.689(1.16),1.208(0.89),1.215(1.12),1.227(2.10),1.248(2.06),1.260(1.12),2.337(3.44),2.366(1.65),2.380(3.71),2.670(0.63),2.710(1.52),2.899(3.49),2.914(3.58),2.942(3.13),2.957(3.08),3.287(5.45),3.345(2.32),3.374(2.95),3.398(1.83),3.563(1.34),3.574(1.83),3.582(2.01),3.593(3.22),3.605(1.25),3.611(1.88),3.624(1.56),4.239(2.59),4.382(1.30),4.402(1.79),4.420(1.52),5.318(7.60),5.327(7.37),7.563(1.21),7.567(1.39),7.576(1.07),7.579(1.21),7.587(2.82),7.599(2.06),7.607(1.79),7.610(1.79),7.623(1.25),7.654(1.61),7.665(2.23),7.669(1.70),7.675(2.91),7.686(4.07),7.689(2.46),7.715(2.99),7.729(3.13),7.736(4.07),7.750(3.89),7.757(1.65),7.771(1.47),8.529(9.25),8.551(10.99),8.722(11.22),8.744(8.98),8.984(16.00),10.277(4.83),10.301(4.65).
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
實施例353 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(104μmol)得自實施例118A的化合物和16.0mg(115μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽在63.5μl(365μmol) N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml乙腈稀釋，以含水1N氫氯酸酸化並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得47.9mg(84%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.244(16.00),1.258(15.83),2.073(7.16),3.057(2.15),3.082(2.68),3.229(1.66),3.237(1.86),3.254(1.49),3.262(1.42),3.338(3.21),3.596(1.49),3.604(1.66),3.618(1.42),3.626(1.26),3.925(2.55),4.047(2.55),4.139(0.89),4.149(1.29),4.159(4.41),4.167(7.16),4.176(4.90),4.186(1.03),4.196(1.09),4.316(0.70),4.325(1.23),4.339(1.62),4.354(1.13),5.137(3.41),5.144(3.38),5.226(3.35),5.234(3.25),6.747(6.92),6.765(6.96),7.539(1.89),7.543(2.09),7.555(3.48),7.561(3.54),7.567(1.62),7.573(2.09),7.578(1.76),8.260(8.68),8.278(8.08),8.722(12.99),10.091(4.07),10.107(3.84).
LC-MS(方法3)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
實施例354 1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和21.2mg(95%純度，135μmol)5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇氫氯酸鹽在68.0μl(390 μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.1ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得49.9mg(84%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(2.18),-0.008(5.18),0.008(3.42),0.146(0.60),0.178(1.43),0.204(1.20),0.219(1.62),0.232(0.90),0.666(1.84),0.679(1.99),0.690(2.10),0.704(1.77),0.945(7.51),0.963(16.00),0.982(7.70),1.101(1.92),1.110(1.77),1.119(1.80),1.477(1.01),1.596(1.20),1.614(1.54),1.621(1.43),1.630(1.88),1.639(1.65),1.649(1.58),1.656(1.73),1.674(1.28),1.848(1.35),1.858(1.62),1.867(1.58),1.877(1.77),1.883(1.58),1.893(1.39),1.902(1.24),1.912(1.13),1.966(1.05),2.367(1.28),2.478(1.95),2.519(3.15),2.523(3.64),2.710(1.20),3.103(0.79),3.288(5.07),3.384(1.77),3.399(1.50),3.416(1.50),4.013(2.85),4.046(2.55),4.730(1.46),4.751(1.31),5.603(2.70),6.978(2.74),7.001(2.74),7.309(1.46),7.331(2.63),7.352(1.39),7.544(1.50),7.550(1.58),7.569(2.52),7.573(2.48),7.592(1.46),7.599(1.35),7.805(1.80),7.814(1.69),7.828(1.69),8.267(10.07),8.290(9.31),8.613(7.25),10.467(5.07),10.491(4.77).
LC-MS(方法3)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
實施例355 1-(2,4-二氟苯基)-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和21.2mg(95%純度，135μmol)3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-醇氫氯酸鹽在68.0μl(393μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.1ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得48.8mg(82%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.32),0.008(3.21),0.470(1.19),0.585(4.12),0.818(1.66),0.949(7.22),0.968(16.00),0.986(7.77),1.598(1.12),1.616(1.44),1.624(1.34),1.633(1.77),1.642(1.63),1.651(1.52),1.659(1.73),1.677(1.30),1.850(1.30),1.860(1.52),1.869(1.52),1.879(1.73),1.885(1.52),1.895(1.30),1.904(1.16),1.913(0.98),2.367(1.23),2.563(1.05),2.711(1.26),3.168(0.87),3.202(1.12),3.228(1.08),3.288(3.36),3.298(2.93),3.334(1.52),3.344(1.34),3.355(1.26),3.624(1.59),3.668(1.08),3.741(1.16),4.734(1.34),4.753(1.30),4.942(0.76),4.987(0.79),6.655(1.48),6.677(1.55),6.776(0.79),6.798(0.76),7.326(1.55),7.571(1.23),7.812(1.52),8.277(4.19),8.300(4.05),8.614(2.96),10.504(5.24),10.528(5.06).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+
實施例356 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(112μmol)得自實施例67A的化合物和21.5mg(95%純度，135μmol)4,4-二甲基吡咯啶-3-醇氫氯酸鹽在68.0μl(393μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.1ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得52.4mg(88%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.51(d,1H),8.60(s,1H),8.27(d,1H),7.86-7.76(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.73(d,1H),5.21-5.00(m,1H),4.81-4.67(m,1H),3.86-3.64(m,1.5H),3.07-2.82(m,1.5H),1.93-1.82(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.04-0.84(m,9H),2H，在水信號下方。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
實施例357 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和22.2mg(143μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在68.0mg(179μmol)HATU與41.5μl(240μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.2ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml乙腈與1ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得56.2mg(84%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.93),0.008(0.57),1.103(16.00),2.358(0.92),2.401(1.06),2.918(0.90),2.933(0.92),2.961(0.82),2.976(0.78),3.289(1.34),3.465(0.91),3.495(1.09),3.674(0.83),3.686(0.99),3.704(0.76),3.716(0.65),4.291(0.70),4.300(0.67),4.626(0.57),4.651(0.73),5.336(2.14),5.345(2.04),7.596(0.65),7.601(0.72),7.616(1.15),7.624(1.13),7.639(0.68),8.535(3.00),8.557(3.38),8.739(3.49),8.761(2.76),9.087(3.75),10.467(1.27),10.492(1.18).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
實施例358 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使45.0mg(107μmol)得自實施例117A的化合物和15.4mg(129μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在61.2mg(161μmol)HATU與37.4μl(210μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml乙腈與1ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得31.9mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.113(16.00),2.392(0.81),2.910(0.63),2.925(0.66),3.456(0.70),3.486(0.85),3.678(0.73),5.326(0.89),5.335(0.88),8.505(1.28),8.527(1.65),8.663(1.35),8.665(1.49),8.687(1.16),8.927(2.46),10.002(1.75).
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
實施例359 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30.0mg(74.2μmol)得自實施例113A的化合物和13.8mg(89.0μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在33.9mg(89.0μmol)HATU與32.0μl(190μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml DMSO、水與1ml含水1N氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得31.5mg(78%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.098(16.00),3.351(1.68),3.372(1.25),3.581(1.30),3.597(1.13),3.602(1.65),3.621(0.93),4.642(0.74),7.556(1.06),7.578(1.77),7.599(1.05),7.674(1.85),8.434(2.49),8.456(3.12),8.581(3.18),8.603(2.40),9.009(3.62),10.558(1.22),10.584(1.17).
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
實施例360 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30.0mg(74.2μmol)得自實施例113A的化合物和13.8mg(89.0μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在33.9mg(89.0μmol)HATU與32.0μl(190μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml DMSO、水與1ml 含水1N氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得33.2mg(82%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.92),0.008(0.92),1.098(16.00),3.351(1.77),3.371(1.30),3.580(1.30),3.596(1.15),3.601(1.65),3.620(0.92),4.641(0.74),7.555(1.03),7.578(1.74),7.599(1.00),7.673(1.83),8.433(2.33),8.455(2.98),8.580(2.95),8.603(2.27),9.009(3.42),10.558(1.21),10.583(1.15).
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
實施例361 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(67μmol)得自實施例123A的化合物和12.5mg(80.3μmol)(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在30.5mg(80.3μmol)HATU與29μl(0.17mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2ml DMSO、水與1ml含水1N氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得33.3mg(85%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.098(16.00),3.260(1.13),3.275(2.52),3.288(1.60),3.490(1.10),3.505(2.50),3.519(2.79),3.526(2.42),3.533(2.77),3.545(1.40),4.641(0.73),4.727(0.93),4.741(2.09),4.755(0.89),7.558(1.06),7.580(1.87),7.602(1.03),8.437(2.12),8.459(2.61),8.594(2.67),8.616(1.99),9.009(3.66),10.554(1.19),10.579(1.13).
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]+
實施例362 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(67μmol)得自實施例123A的化合物和13.1mg(80.3μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在38.2mg(100μmol)HATU與29μl(0.17mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml水與2ml乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得33.3mg(89%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.42),0.008(2.11),0.959(7.16),0.978(16.00),0.996(7.76),1.624(1.00),1.641(1.49),1.659(1.80),1.684(1.69),1.702(1.29),1.881(1.58),1.891(1.67), 1.915(1.27),2.328(1.22),2.524(3.47),2.670(1.36),3.259(4.78),3.273(10.56),3.287(6.18),3.489(4.40),3.504(10.07),3.518(11.49),3.524(9.87),3.532(11.36),3.543(5.64),4.727(4.56),4.741(9.96),4.755(5.24),7.558(4.78),7.581(8.69),7.603(4.67),8.434(9.07),8.456(11.67),8.563(12.18),8.586(8.51),8.996(15.76),10.195(5.09),10.219(5.00).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
實施例363 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30.0mg(66.9μmol)得自實施例123A的化合物和14.1mg(80.3μmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在38.2mg(100μmol)HATU與29μl(0.17mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml水與2ml乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得30.9mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.99),0.008(1.85),0.331(2.01),0.342(3.30),0.354(3.18),0.365(2.27),0.377(1.33),0.528(2.08),0.540(3.18),0.553(3.20),0.559(3.65),0.564(2.99), 0.577(3.84),0.586(2.81),0.596(2.55),0.607(2.06),0.621(1.24),0.635(1.64),0.645(1.73),0.656(3.35),0.659(2.55),0.666(2.60),0.672(2.22),0.677(2.25),0.680(2.04),0.687(1.19),0.692(1.29),0.699(0.77),1.199(1.29),1.207(1.85),1.220(3.11),1.228(2.27),1.240(3.09),1.252(1.68),1.260(1.15),2.328(0.80),2.524(2.85),2.671(0.87),3.260(5.94),3.274(13.33),3.288(7.79),3.463(1.64),3.478(2.60),3.493(5.80),3.498(5.57),3.504(12.91),3.519(14.90),3.524(13.05),3.532(14.29),3.542(7.18),3.547(6.22),3.566(1.82),4.372(1.61),4.393(2.83),4.415(2.78),4.435(1.50),4.726(4.35),4.740(10.06),4.754(4.33),7.547(1.64),7.555(5.61),7.570(2.67),7.578(10.74),7.585(2.90),7.600(5.68),7.608(1.85),8.435(10.50),8.457(13.99),8.567(13.92),8.590(10.32),8.988(16.00),10.336(6.69),10.360(6.41).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
實施例364 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使54mg(78%純度，91μmol)得自實施例125A的化合物和19.2mg(109μmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在41.6mg(109μmol)HATU與40μl(0.23mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2 ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得33.9mg(63%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.60),-0.008(6.40),0.008(4.91),0.146(0.64),0.333(1.84),0.343(3.22),0.355(3.03),0.366(2.03),0.378(1.34),0.534(1.96),0.545(2.95),0.560(3.80),0.578(4.09),0.588(2.73),0.599(2.38),0.609(1.93),0.623(1.14),0.637(1.49),0.647(1.71),0.658(3.30),0.668(2.51),0.676(2.16),0.693(1.27),1.187(0.64),1.200(1.27),1.208(1.74),1.220(2.95),1.229(2.16),1.241(2.85),1.253(1.51),1.261(1.09),1.274(0.47),1.878(1.44),1.893(4.09),1.907(6.28),1.922(4.29),1.937(1.56),2.001(0.64),2.323(1.04),2.328(1.44),2.332(1.04),2.366(0.89),2.519(6.57),2.524(5.16),2.665(1.22),2.670(1.64),2.675(1.17),2.710(1.02),3.374(9.15),3.384(16.00),3.398(9.35),3.403(8.04),3.496(6.08),3.511(8.53),3.526(9.23),3.541(10.37),3.555(9.13),3.570(2.98),4.368(1.54),4.389(2.63),4.410(2.60),4.431(1.36),4.695(3.97),4.709(8.81),4.723(3.84),7.571(5.28),7.593(10.15),7.615(5.43),7.623(1.79),8.163(11.66),8.186(12.73),8.500(12.92),8.522(11.44),9.009(15.93),10.318(6.25),10.342(5.98).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
實施例365 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使54mg(78%純度，91μmol)得自實施例125A的化合物和13.9mg(109μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺在41.6mg(109μmol)HATU與56μl(0.32mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得34.3mg(65%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.74),0.008(2.26),0.961(7.23),0.980(16.00),0.998(7.82),1.626(1.06),1.644(1.46),1.651(1.28),1.661(1.79),1.670(1.57),1.679(1.50),1.687(1.72),1.705(1.28),1.863(1.46),1.873(2.05),1.882(2.48),1.892(5.19),1.898(4.38),1.908(6.72),1.917(3.98),1.923(4.27),1.938(1.57),3.369(5.52),3.374(7.82),3.384(13.41),3.389(11.76),3.398(7.96),3.404(6.65),3.497(5.19),3.512(7.27),3.527(8.26),3.541(9.39),3.555(8.26),3.570(2.59),4.693(4.02),4.707(9.13),4.721(4.24),4.759(1.42),4.778(1.35),7.566(1.28),7.574(4.42),7.596(8.15),7.618(4.46),7.625(1.39),8.163(9.86),8.185(10.85),8.497(10.85),8.519(9.64),9.017(13.11),10.174(5.19),10.198(4.97).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
實施例366 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧 基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和17.0mg(142μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在54.1mg(142μmol)HATU與72μl(0.42mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得48.8mg(84%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.55),0.008(1.50),2.073(0.58),2.093(16.00),2.476(3.02),5.136(0.77),5.218(0.77),6.738(1.36),6.760(1.37),7.568(0.82),8.230(1.64),8.253(1.57),8.660(2.53),10.283(1.64).
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=487[M+H]+
實施例367 N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和19.7mg(143μmol)3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在54.4mg(143μmol)HATU與73μl(0.42mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得45.1mg(68%理論值，90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.64),-0.008(5.57),0.008(5.29),2.073(2.43),2.113(11.93),2.328(1.00),2.332(0.86),2.349(4.57),2.393(5.29),2.670(1.07),2.675(0.79),2.911(4.64),2.926(4.86),2.954(4.36),2.969(4.21),3.339(1.79),3.454(4.64),3.484(5.64),3.665(4.14),3.677(5.14),3.695(4.00),3.707(3.50),4.292(3.43),5.324(5.93),5.332(6.43),7.595(2.71),7.601(3.29),7.614(4.93),7.624(5.00),7.637(3.29),7.644(2.64),8.505(1.43),8.513(11.86),8.527(1.93),8.535(14.64),8.665(1.79),8.672(14.64),8.687(1.50),8.694(11.43),8.926(1.64),8.964(16.00),10.003(1.14),10.119(12.29).
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
實施例368 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和19.6mg(142μmol)3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在54.1mg(142μmol)HATU與73μl(0.420mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.2ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得50.1mg(75%理論值，90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.60),0.008(3.27),2.073(16.00),2.094(9.42),2.476(2.09),3.047(2.50),3.079(3.34),3.222(2.02),3.231(2.25),3.253(1.66),3.264(1.66),3.337(3.32),3.586(1.79),3.595(2.02),3.612(1.63),3.623(1.48),3.922(3.11),4.044(3.06),5.131(4.39),5.139(4.31),5.221(4.39),5.230(4.21),6.738(0.94),6.747(7.09),6.760(1.07),6.770(7.22),7.546(2.58),7.562(4.49),7.569(4.52),7.577(1.68),7.585(2.65),8.231(1.48),8.236(8.55),8.253(1.51),8.258(8.04),8.660(1.38),8.700(12.48),10.283(0.92),10.425(9.08).
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；MS(ESIpos)：m/z=505[M+H]+
實施例369 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(71μmol)得自實施例121A的化合物和13mg(85μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺在32mg(85μmol)HATU與43μl(0.25mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得32.4mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.17),0.008(2.14),1.089(16.00),3.059(0.72),3.090(0.96),3.241(0.66),3.328(1.22),3.355(0.91),3.610(0.59),3.929(0.86),4.052(0.86),4.621(0.73),5.138(1.04),5.146(1.08),5.236(1.02),5.245(1.02),6.770(2.04),6.792(2.09),7.548(0.63),7.560(0.95),7.570(0.98),7.583(0.64),8.295(2.41),8.318(2.25),8.815(3.51),10.764(1.24),10.790(1.18).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例370 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使1.19g(2.82mmol)得自實施例121A的化合物和601mg(3.38mmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在1.29g(3.38mmol)HATU與1.72ml(9.87mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於28ml二甲基甲醯胺中反應。使混合物和40ml水與15ml含水1M氫氯酸混摻並以40ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以30ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並濃縮，殘餘物係藉由正相層析純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。最後，將該產品懸浮於10ml乙腈且再以15ml三級丁基甲醚稀釋。混合物係藉由攪拌30min萃取並隨後過濾。以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得1.20g(78%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.17(s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.05(br.s,1H),3.93(br.s,1H),3.61(dd,1H),3.34(s,0.5H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),2.95(q,2H),1.48(s,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例371 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(71μmol)得自實施例121A的化合物和17mg(85μmol)3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在32.5mg(85.4μmol)HATU與43μl(0.25mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得27.6mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.73),0.008(1.57),2.073(7.45),2.356(16.00),3.077(0.74),3.923(0.74),4.043(0.74),5.132(1.08),5.141(1.08),5.222(1.05),5.232(1.05),6.749(1.73),6.771(1.75),7.568(1.12),8.233(2.13),8.256(2.00),8.711(3.43),10.465(2.33).
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例372 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(71μmol)得自實施例117A的化合物和17mg(95%純度，86μmol)3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在33mg(86μmol)HATU與44μl(0.25mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得24.3mg(61%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.13),0.008(1.94),2.349(0.88),2.376(16.00),2.392(1.16),2.911(0.75),2.926(0.78),2.954(0.69),2.969(0.69),3.454(0.78),3.484(0.97),3.666(0.69),3.677(0.85),3.695(0.66),5.324(1.66),5.333(1.66),7.613(0.81),7.622(0.85),8.514(1.85),8.536(2.35),8.671(2.29),8.693(1.78),8.974(2.79),10.159(2.32).
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
實施例373 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
將104mg(159μmol)得自實施例127A的化合物溶於10ml乙醇。添加112mg(20%純度，159μmol)在炭上的氫氧化鈀(II)並於標準壓力進行氫化過夜。將反應溶液過濾，且濾液係藉由製備級HPLC方式濃縮純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。藉由對掌性製備級HPLC方式再純化(管柱：對掌峰IE 5μm；流速：15ml/min；溫度：35℃；沖提液：25%乙醇、75%正庚烷)。獲得23.0mg(25%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.73),-0.008(16.00),0.008(12.76),0.146(1.66),0.341(2.75),0.355(2.60),0.365(1.62),0.377(1.02),0.538(1.62),0.548(2.45),0.562(3.84),0.579(3.61),0.598(1.92),0.609(1.58),0.622(0.98),0.638(1.17),0.647(1.47),0.659(2.56),0.668(2.03),0.680(1.62),0.693(1.05),1.186(0.53),1.198(1.05),1.206(1.43),1.219(2.48),1.239(2.79),1.251(1.51),1.259(1.02),2.327(1.77),2.366(0.83),2.523(5.16),2.665(1.39),2.670(1.88),2.710(0.87),3.457(3.46),3.473(8.24),3.489(4.40),3.752(4.82),3.767(9.04),3.783(3.95),4.368(1.28),4.389(2.22),4.409(2.18),4.429(1.20),7.285(7.98),7.307(8.06),7.513(4.44),7.535(8.43),7.557(4.44),8.037(4.37),8.651(9.56),8.673(9.11),9.002(13.55),10.278(5.12),10.302(4.93).
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=562[M+H]+
實施例374 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基-1,3-噁唑烷-1.3-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使50.0mg(105μmol)得自實施例126A的化合物和11.0mg(126μmol)1,3-噁唑烷-2-酮在21.8mg(158μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12mg(21μmol)Xantphos的存在下於0.75ml 1,4-二噁烷中反應。然後，混合物體積係於減壓下濃縮，殘餘物以1ml含水1N氫氯酸與2ml乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得33.6mg(60%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.85),0.008(1.34),0.343(2.89),0.357(2.89),0.369(1.83),0.380(1.16),0.541(1.73),0.551(2.65),0.564(4.20),0.582(4.03),0.590(2.61),0.601(2.20),0.611(1.73),0.624(1.06),0.641(1.38),0.650(1.51),0.661(2.74),0.671(2.24),0.682(1.85),0.696(1.19),1.206(1.14),1.215(1.60),1.227(2.57),1.235(2.01),1.248(2.52),1.260(1.47),1.268(0.97),2.073(1.68),2.329(0.69),2.670(0.82),3.745(4.87),3.764(8.60),3.785(5.74),4.372(7.16),4.393(11.23),4.412(7.07),4.437(1.29),7.563(5.18),7.585(9.68),7.608(5.18),7.616(1.64),8.325(9.92),8.347(10.78),8.719(10.89),8.741(9.60),9.063(16.00),10.243(5.50),10.267(5.30).
LC-MS(方法3)：Rt=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=527[M+H]+
實施例375 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(67μmol)得自實施例123A的化合物和14mg(80μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在38.2mg(100μmol)HATU與29.1μl(170μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸、1ml乙腈與1ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得29.2mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.31),0.008(1.93),1.495(16.00),2.524(1.37),2.670(0.45),2.913(0.72),2.943(2.05),2.973(1.98),3.003(0.60),3.255(1.60),3.270(3.55),3.284(2.02),3.488(1.52),3.501(3.04),3.518(4.32),3.530(3.12),4.739(1.17),7.553(1.55),7.574(2.79),7.596(1.55),8.410(3.01),8.433(3.90),8.542(4.00),8.565(2.88),8.884(4.99),9.980(3.23).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
實施例376 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和26.4mg(148μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在56.4mg(148μmol)HATU與53.9μl(309μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸與1ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)與最終的正相層析(環己烷-乙酸乙酯梯度)純化。獲得35.7mg(55%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.14),0.008(1.01),1.495(16.00),2.524(0.93),2.913(0.71),2.943(2.10),2.973(2.00),3.003(0.62),3.325(1.57),3.345(2.21),3.365(1.69),3.572(1.77),3.594(2.24),3.612(1.26),7.550(1.45),7.572(2.62),7.594(1.48),7.649(2.43),8.406(2.75),8.429(3.80),8.528(3.71),8.551(2.69),8.884(4.36),9.985(3.18).
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
實施例377 甲基{1-[5-側氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]咪唑烷-2-亞基}胺基甲酸酯
將100mg(205μmol)得自實施例128A的化合物與57μl(0.41mmol)三乙胺溶於2.0ml二氯甲烷。添加32.0mg(205μmol)甲基(二氯基亞甲基)胺基甲酸酯並使混合物於RT攪拌過夜。將反應混合物和20ml乙酸乙酯混摻並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得33.7mg(29%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.62),0.963(2.65),0.981(5.90),1.000(2.87),1.645(0.55),1.662(0.64),1.670(0.54),1.686(0.62),1.705(0.42),1.865(0.50),1.874(0.56),1.883(0.54),1.893(0.64),1.909(0.50),1.928(0.42),2.329(0.42),2.670(0.48),3.520(0.91),3.541(2.07),3.563(1.92),3.611(16.00),3.655(2.02),3.678(2.20),3.697(0.96),4.757(0.55),7.565(1.66),7.587(3.13),7.609(1.67),8.623(3.35),8.646(3.76),8.918(4.03),8.940(3.39),8.964(1.06),9.027(5.59),10.171(1.83),10.194(1.78).
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
實施例378 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-{[(2R)-2-羥基丙基]胺基}-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物和33.2mg(441μmol)(2R)-1-胺基丙-2-醇在190μl(1.10mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得145mg(89%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.47),-0.008(4.10),0.008(3.55),0.146(0.47),0.307(1.05),0.318(2.37),0.329(3.71),0.341(3.77),0.353(2.84),0.365(1.52),0.490(0.99),0.501(2.60),0.513(3.85),0.525(3.29),0.535(2.80),0.542(2.68),0.549(2.43),0.562(3.79),0.573(3.22),0.583(2.96),0.593(2.41),0.607(1.52),0.622(1.82),0.632(2.17),0.643(3.31),0.653(3.10),0.658(3.00),0.667(3.08),0.675(1.42),0.688(1.03),0.826(15.80),0.842(16.00),1.159(0.79),1.171(1.54),1.179(2.27),1.191(3.91),1.200(2.72),1.212(3.87),1.224(1.99),1.232(1.34),1.244(0.59),2.073(14.17),2.328(1.01),2.333(0.75),2.366(0.79),2.519(4.28),2.524(3.26),2.666(0.79),2.670(1.01),2.710(0.81),2.762(1.12),2.778(1.74),2.795(2.58),2.813(2.31),2.828(1.48),2.984(1.68),2.997(2.51),3.009(2.11),3.029(1.91),3.042(1.40),3.559(2.55),4.330(0.51),4.350(1.93),4.370(3.26),4.392(3.26),4.412(1.74),4.639(5.68),4.650(5.74),6.729(6.67),6.752(6.89),7.535(6.41),7.556(11.17), 7.578(6.29),8.137(6.29),8.160(8.19),8.174(4.42),8.188(2.37),8.765(13.93),10.591(5.58),10.615(5.31).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
實施例379 N-(2-環丙基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30mg(71μmol)得自實施例121A的化合物和8.5mg(85μmol)2-環丙基丙-2-胺在32mg(85μmol)HATU與43μl(0.25μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml水與2ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得21.9mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.396(5.13),0.414(4.63),1.311(16.00),2.073(2.35),3.049(0.58),3.080(0.80),3.230(0.49),3.253(0.41),3.336(0.74),3.594(0.49),3.921(0.75),4.042(0.75),5.129(0.82),5.221(0.81),6.728(1.58),6.751(1.58),7.536(0.69),7.555(1.16),7.578(0.64),8.256(1.85),8.278(1.73),8.642(3.25),9.938(2.06).
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
實施例380 7-(3-氰基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和28.9mg(231μmol)2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-甲腈在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於2.1ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加2ml水與3ml乙腈。純化係藉由製備級HPLC方式實現(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得74.0mg(62%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.15),-0.008(8.97),0.008(8.97),0.146(1.12),0.343(2.62),0.356(2.87),0.558(2.55),0.571(4.38),0.584(3.80),0.652(1.63),0.674(2.59),1.232(2.68),1.252(2.40),2.026(3.86),2.040(5.17),2.055(4.09),2.073(11.15),2.328(1.92),2.367(0.93),2.671(1.88),2.710(0.89),3.589(5.05),3.603(6.71),3.617(5.01),3.812(5.43),3.827(9.52),3.841(5.37),4.367(1.31),4.389(2.49),4.409(2.14),7.579(4.89),7.601(9.10),7.624(5.05),8.136(11.08),8.158(11.31),8.695(11.98),8.717(10.57),9.089(16.00),10.195(5.37),10.219(4.89).
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
實施例381 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(97%純度，232μmol)得自實施例129D的化合物和50.0mg(278μmol)(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-胺氫氯酸鹽在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸、水與乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得69.3mg(55%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.71),0.007(0.68),1.120(10.98),1.131(11.18),1.233(0.41),1.256(16.00),1.270(15.96),2.516(2.00),2.520(1.59),2.524(1.18),3.084(1.25),3.093(2.58),3.104(2.65),3.112(1.27),3.711(1.38),3.728(3.72),3.745(3.68),3.749(3.29),3.763(1.38),3.780(0.61),4.157(0.78),4.166(1.11),4.177(4.39),4.184(5.76),4.193(4.96),4.203(0.92),4.213(1.01),4.335(0.64),4.345(1.15),4.359(1.55),4.373(1.09),4.383(0.52),7.550(1.03),7.554(1.02),7.569(4.16),7.587(4.18),7.607(1.02),7.808(5.93),8.406(8.66),8.424(10.07),8.538(10.69),8.556(8.06),8.904(12.01),9.902(3.85),9.917(3.70).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
實施例382 N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使25mg(97%純度，52μmol)得自實施例125A的化合物和9.2mg(63μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽在24mg(63μmol)HATU與23μl(0.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸、水與乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得16.2mg(56%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.86),0.006(0.84),1.451(16.00),1.880(0.39),1.891(1.10),1.904(1.70),1.916(1.18),1.927(0.41),2.515(2.23),2.518(1.70),2.522(1.29),3.368(1.68),3.373(2.29),3.380(4.11),3.385(3.51),3.392(2.47),3.397(2.00),3.494(1.65),3.506(2.23),3.518(1.63),3.528(1.16),3.539(2.88),3.551(2.60),3.563(0.84),4.688(1.27),4.699(2.94),4.710(1.25),6.317(0.84),6.431(1.63),6.544(0.76),7.571(1.39),7.588(2.45),7.606(1.37),8.140(3.64),8.158(3.68),8.484(3.92),8.502(3.43),8.927(5.03),10.099(3.13).
LC-MS(方法3)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
實施例383 7-[3-(2-羥基乙基)-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使19mg(99%純度，41μmol)得自實施例125A的化合物和8.7mg(49μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在19mg(49μmol)HATU與18μl(0.10mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml含水1N氫氯酸、水與乙腈稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得9.30mg(39%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.497(16.00),1.880(0.42),1.892(1.17),1.904(1.81),1.916(1.24),1.928(0.45),2.519(0.74),2.523(0.56),2.924(0.69),2.948(2.01),2.972(1.89),2.996(0.57),3.369(1.76),3.374(2.47),3.381(4.30),3.386(3.67),3.392(2.62),3.398(2.12),3.495(1.74),3.507(2.38),3.519(1.71),3.529(1.21),3.541(2.97),3.552(2.69),3.564(0.87),4.689(1.27),4.700(2.92),4.711(1.25),7.569(1.48),7.587(2.61),7.604(1.47),8.136(3.98),8.154(3.98),8.478(4.27),8.496(3.72),8.904(5.42),9.962(3.28).
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]+
實施例384 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(105μmol)得自實施例126A的化合物和8.7mg(116μmol)2-(甲基胺基)乙醇在64μl(0.37mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.56ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.2ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得43.6mg(81%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.313(1.08),0.324(2.62),0.334(4.16),0.346(4.12),0.358(3.20),0.370(1.57),0.498(1.08),0.510(2.93),0.521(4.27),0.534(3.75),0.547(3.80),0.556(3.35),0.567(4.19),0.578(3.62),0.588(3.27),0.599(2.68),0.612(1.63),0.626(2.04),0.636(2.30),0.647(3.74),0.658(3.39),0.663(3.25),0.671(3.20),0.679(1.57),0.692(1.03),1.164(0.78),1.176(1.59),1.184(2.37),1.196(4.08),1.205(3.00),1.217(3.98),1.229(2.16),1.237(1.46),1.249(0.63),2.328(0.79),2.366(0.64),2.670(0.91),2.711(0.79),2.833(1.26),3.123(2.01),3.538(1.66),4.332(0.55),4.352(2.17),4.373(3.82),4.394(3.72),4.414(1.97),4.434(0.48),4.615(0.72),6.961(1.39),7.525(5.57),7.547(10.59),7.569(5.53),8.261(2.60),8.280(2.50),8.805(16.00),10.546(6.57),10.570(6.32).
LC-MS(方法3)：Rt=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=515[M+H]+
實施例385 N-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-N-甲基甘胺酸
根據GP3，使50.0mg(105μmol)得自實施例126A的化合物和50.0mg(325μmol)乙基N-甲基甘胺酸氫氯酸鹽在64μl(0.37mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以1ml乙腈與0.2ml含水1N氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得32.0mg(56%理論值，96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=12.44(br.s,1H),10.50(d,1H),8.81(s,1H),8.41-8.25(m,1H),7.62-7.35(m,2H),7.08-6.87(m,1H),4.44-4.32(m,1H),3.95(br.s,1.4H),3.15(br.s,2.3H),2.81(br.s,0.5H),1.26-1.16(m,1H),0.70-0.49(m,3H),0.38-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
實施例386 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使11.0g(26.2mmol)得自實施例117A的化合物和5.53g(31.5mmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在15.0g(39.3mmol)HATU與11.4ml(65.6mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於150ml二甲基甲醯胺中反應。使混合物於室溫再攪拌1.5h，隨後混合物係藉由在帶有少許含水氫氯酸的冰水中攪拌萃取。以抽吸將沉澱物濾出並以水洗滌。殘餘物係藉由正相層析純化(石油醚/乙酸乙酯1：1與二氯甲烷/甲醇9：1)。獲得11g(76%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.46),0.008(2.09),0.332(1.29),0.337(1.43),0.346(2.78),0.358(2.64),0.371(1.67),0.381(1.15),0.541(1.63),0.551(2.52),0.565(3.70),0.582(3.68),0.591(2.39),0.602(1.99),0.612(1.61),0.626(1.01),0.640(1.25),0.649(1.45),0.661(2.70),0.670(2.11),0.685(1.57),0.696(1.07),1.106(1.49),1.175(1.11),1.193(1.07),1.206(1.09),1.214(1.51),1.227(2.50),1.235(1.85),1.247(2.48),1.259(1.37),1.268(0.95),1.989(2.03),2.356(3.72),2.399(4.35),2.731(0.83),2.891(1.09),2.917(3.56),2.931(3.74),2.960(3.30),2.974(3.20),3.463(3.74),3.493(4.55),3.674(3.26),3.685(4.03),3.703(3.10),3.715(2.74),4.290(2.76),4.299(2.78),4.378(1.33),4.398(2.29),4.420(2.21),4.440(1.21),5.330(9.02),5.339(8.94),7.592(2.15),7.600(2.80),7.611(4.09),7.622(4.09),7.635(2.74),7.642(2.07),8.533(10.41),8.556(12.48),8.710(12.66),8.733(9.92),9.064(16.00),10.249(5.43),10.273(5.21).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
實施例387 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(99%純度，292μmol)得自實施例130C的化合物和32.5mg(321μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在60.5mg(438μmol)碳酸鉀、6.6mg(29μmol)乙酸鈀(II)與34mg(58μmol)Xantphos的存在下於3.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以乙腈稀釋且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以3ml乙腈與0.5ml水提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈，達到35min.65% ACN且再3min.90%乙腈)，獲得25mg(15%理論值，97.6%純度)標題化合物。然後，混合的分段係藉由正相層析方式再次純化(二氯甲烷-甲醇梯度)，獲得另外的89.2mg(52%理論值，97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.21),0.008(3.00),0.343(0.98),0.353(1.81),0.365(1.66),0.554(1.65),0.569(2.02),0.587(2.18),0.597(1.50),0.607(1.29),0.645(0.88),0.655(0.93),0.666(1.86),0.676(1.40),1.214(0.99),1.227(1.61),1.235(1.22),1.248(1.52),1.259(0.91),2.073(1.27),2.341(2.38),2.386(2.72),2.912(2.30),2.927(2.35),2.956(2.17),2.970(2.05),3.287(2.77),3.375(2.46),3.404(3.01),3.597(2.13),3.610(2.53),3.627(2.05),3.640(1.73),4.270(1.84),4.385(1.48),4.406(1.43),5.329(5.75),5.338(5.59),7.906(1.99),7.913(5.03),7.923(4.69),7.929(3.13),7.934(4.95),7.943(4.50),7.950(2.09),8.531(7.38),8.553(8.44),8.723(8.78),8.746(6.86),9.004(16.00),10.285(3.50),10.309(3.47).
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)：m/z=573[M+H]+
實施例388 1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(99%純度，299μmol)得自實施例131A的化合物和33.3mg(329μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在62.0mg(448μmol)碳酸鉀、6.7mg(30μmol)乙酸鈀(II)與35mg(60μmol)Xantphos的存在下於3.3ml 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以乙腈稀釋且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以3.0ml乙腈與0.5ml水提取並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈，達到35min.65% ACN且再3min.90%乙腈)。將含產物分段合併並藉由正相層析方式再次純化(二氯甲烷-甲醇梯度)。獲得65.2mg(39%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(5.14),0.007(4.29),0.971(5.91),0.986(12.43),1.001(6.04),1.648(0.89),1.662(1.16),1.667(1.00),1.676(1.35),1.682(1.22),1.690(1.13),1.696(1.26),1.710(0.96),1.875(0.98),1.883(1.18),1.890(1.18),1.898(1.35),1.903(1.18),1.911(1.05),1.918(0.89),2.347(2.86),2.381(3.23),2.919(2.46),2.931(2.64),2.954(2.35),2.965(2.27),3.286(5.71),3.376(2.94),3.400(3.42),3.603(2.38),3.613(2.88),3.627(2.33),3.637(2.05),4.259(0.98),4.269(2.16),4.278(2.07),4.767(1.09),4.783(1.02),5.328(6.02),5.336(6.02),5.754(16.00),7.912(2.07), 7.917(4.66),7.927(5.43),7.934(5.84),7.944(4.19),7.949(2.27),8.531(7.28),8.549(8.15),8.721(8.61),8.739(6.95),9.010(15.72),10.140(3.84),10.159(3.71).
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實施例389 1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(99%純度，299μmol)得自實施例132A的化合物和33.3mg(329μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在62.0mg(448μmol)碳酸鉀、6.7mg(30μmol)乙酸鈀(II)與35mg(60μmol)Xantphos的存在下於3.0ml 1,4-二噁烷中反應。然後，反應混合物以乙腈稀釋且過濾，並於減壓下移除溶劑。殘餘物以3.0ml乙腈與0.5ml水提取並藉由製備級HPLC方式分離(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈，達到35min.65% ACN且再3min.90%乙腈)。將含產物分段合併並藉由正相層析方式再次純化(二氯甲烷-甲醇梯度)。獲得13.0mg(8%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.67),-0.013(2.76),-0.007(16.00),0.007(13.28),0.117(1.63),0.971(3.73),0.986(7.69),1.001(3.73),1.147(1.17),1.236(1.36),1.662(0.74),1.667(0.66),1.675(0.89),1.682(0.82),1.690(0.78),1.695(0.82),1.710(0.58),1.875(0.62),1.882(0.74),1.890(0.78),1.898(0.85),1.911(0.66), 1.917(0.58),2.347(1.75),2.358(0.85),2.362(1.05),2.365(0.82),2.381(1.98),2.632(0.74),2.635(1.05),2.639(0.74),2.919(1.55),2.931(1.63),2.953(1.48),2.965(1.40),3.285(10.17),3.376(1.90),3.399(2.10),3.603(1.51),3.613(1.79),3.627(1.44),3.637(1.24),4.277(1.32),4.767(0.70),5.328(3.77),5.335(3.69),5.754(4.97),7.912(1.32),7.917(2.95),7.927(3.42),7.934(3.65),7.944(2.64),7.949(1.44),8.531(4.58),8.548(5.13),8.721(5.40),8.739(4.35),9.010(10.02),10.140(2.37),10.159(2.29).
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實施例390 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(2R,4S)-4-羥基-2,4-二甲基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使18mg(38μmol)得自實施例111A的化合物和10mg(95%純度，41μmol)得自實施例116A的化合物在23μl(0.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以4ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Kromasil C18,10μm,250 x 20mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得15.9mg(77%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.98),-0.008(15.59),0.008(9.15),0.146(0.94),0.976(4.35),1.021(3.73),1.267(12.23), 1.365(14.65),1.371(16.00),1.382(14.36),1.388(14.61),1.648(2.13),2.001(1.76),2.328(0.90),2.367(0.98),2.711(1.11),3.288(13.09),3.465(2.26),3.752(1.76),4.865(5.87),4.898(2.91),6.702(2.38),7.710(4.76),7.733(5.46),7.749(3.24),8.246(5.91),8.268(5.46),8.761(5.70),10.493(7.30),10.516(7.06).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例391 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)
根據GP3，使100mg(202μmol)得自實施例109A的化合物和33.9mg(243μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽在123μl(708μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.0ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物以2.0ml乙腈稀釋並以1N含水氫氯酸酸化。該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得109mg(96%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.19(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,1H),7.76-7.65(m,2H),6.75(d,1H),5.24-5.19(m,1H),5.15-5.10(m,1H),4.04(br.s,1H),3.91(br.s,1H),3.64-3.56(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.06-2.87(m,3H),1.48(s,6H).
109mg標題化合物(阻轉異構物混合物)係藉由對掌性SFC分離成阻轉異構物(製備級SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；沖提液：80% isoheptane,20%乙醇；溫度：35℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)45.1mg實施例392的阻轉異構物1(99% de)Rt=5.56min與47.9mg(99% de)實施例393的阻轉異構物2Rt=6.17min.
[分析級SFC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：75%異己烷、25%乙醇；溫度：50℃；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
實施例392 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.19(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,1H),7.76-7.65(m,2H),6.75(d,1H),5.24-5.19(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.04(br.s,1H),3.91(br.s,1H),3.64-3.56(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.06-2.87(m,3H),1.48(s,6H).
實施例393 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.19(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,1H),7.76-7.66(m,2H),6.75(d,1H),5.25-5.19(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.04(br.s,1H),3.91(br.s,1H),3.64-3.56(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.04-2.88(m,3H),1.48(s,6H).
實施例394 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使30mg(61μmol)得自實施例109A的化合物和54.4mg(96%純度，607μmol)咪唑烷-2-酮在13mg(91μmol)碳酸鉀、1.4mg(6.1μmol)乙酸鈀(II)與7.0mg(12μmol)Xantphos的存在下於0.6ml 1,4-二噁烷中反應。接著以3.0ml乙腈與2.0ml水稀釋。純化係藉由製備級HPLC方式實現(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得15.6mg(45%理論值，96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.53),-0.008(6.12),0.008(4.31),0.146(0.52),1.234(0.65),1.259(0.46),1.496(16.00),2.073(0.62),2.323(0.42),2.328(0.55),2.523(2.22),2.665(0.48),2.670(0.59),2.906(0.49),2.918(0.49),2.937(1.31),2.948(1.32),2.966(1.25),2.978(1.28),2.997(0.42),3.008(0.42),3.335(3.40),3.354(2.11),3.516(1.27),3.526(1.37),3.535(2.07),3.546(1.59),3.567(0.89),7.641(2.91),7.685(0.64),7.691(0.86),7.708(1.01),7.715(1.52),7.731(1.58),7.738(1.88),7.753(1.14),7.763(0.78),8.402(3.40),8.424(4.51),8.532(4.47),8.555(3.26),8.836(6.51),10.001(3.82).
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
實施例395 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使30mg(61μmol)得自實施例109A的化合物和6.8mg(67μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在13mg(91μmol)碳酸鉀、1.4mg(6.1μmol)乙酸鈀(II)與7.0mg(12μmol)Xantphos的存在下於0.6ml 1,4-二噁烷中反應。接著以3.0ml乙腈與2.0ml水稀釋。分離係藉由製備級HPLC方式實現(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，並藉由正相層析方式再次純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得14.2mg(39%理論值，93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.54),-0.008(6.50),0.008(4.29),0.146(0.58),1.234(0.80),1.259(0.51),1.501(16.00),2.328(0.70),2.340(1.32),2.383(1.47),2.524(2.20),2.670(0.66),2.905(1.56),2.920(1.76),2.948(2.26),2.963(1.70),3.393(0.71),3.423(0.92),3.443(0.90),3.613(0.70),3.625(0.94),3.632(0.70),3.644(1.25),3.655(0.67),3.662(0.67),3.674(0.50),4.271(1.14),5.318(3.02),5.328(2.85),7.728(0.46),7.743(0.94),7.751(0.83),7.766(2.02),7.777(1.19),7.789(1.98),7.799(0.92),8.507(3.30),8.529(3.96),8.692(4.75),8.714(3.70),8.921(7.11),9.916(3.82).
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例396 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使40mg(92μmol)得自實施例133A的化合物和13.2mg(110μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在41.9mg(110μmol)HATU與56μl(0.32mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.56ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.1ml 1N含水氫氯酸、1ml乙腈、0.5ml DMSO與0.5ml二噁烷稀釋，該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得34.9mg(75%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.073(0.76),2.114(16.00),5.315(0.76),5.319(0.87),5.324(0.92),5.329(0.77),7.770(0.72),7.793(0.74),8.502(1.41),8.524(1.80),8.671(1.71),8.693(1.35),8.885(2.53),10.018(1.77).
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=501[M+H]+
實施例397 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使40mg(92μmol)得自實施例133A的化合物和15.2mg(110μmol)3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在41.9mg(110μmol)HATU與56μl(0.32mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.56ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.1ml 1N含水氫氯酸、1ml乙腈、0.5ml DMSO與0.5ml二噁烷稀釋，該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得28.0mg(58%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.56),0.008(2.56),2.114(2.50),2.339(3.23),2.382(3.75),2.906(2.85),2.920(2.97),2.949(2.58),2.964(2.56),3.389(2.18),3.419(2.79),3.442(1.96),3.611(1.42),3.623(1.89),3.632(1.95),3.643(2.76),3.653(1.35),3.661(1.82),3.674(1.55),4.272(2.70),4.281(2.70),5.317(5.14),5.322(4.81),5.326(5.55),5.331(4.14),7.726(0.85),7.733(1.24),7.741(0.85),7.748(2.16),7.757(2.14),7.763(1.19),7.771(3.91),7.782(2.76),7.793(4.22),7.804(2.14),7.808(1.69),7.815(1.12),8.510(9.03),8.533(11.06),8.678(10.88),8.701(8.50),8.926(16.00),10.135(10.20).
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=519[M+H]+
實施例398 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)
根據GP1，使2.22g(5.10mmol)得自實施例133A的化合物和1.00g(6.11mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在2.91g(7.64mmol)HATU與2.22ml(12.7mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於27.8ml二甲基甲醯胺中反應。對反應溶液添加200ml冰-水與20ml 1N含水氫氯酸，以抽吸將沉澱物濾出並於真空乾燥。獲得2.66g(91%理論值，95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.82-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.47-3.40(m,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.95-1.84(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.02-0.93(m,3H).
LC-MS(方法4)：Rt=3.18/3.20min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
2.66g標題化合物(阻轉異構物混合物)係藉由對掌性SFC分離成阻轉異構物(製備級SFC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 30mm；沖提液：0.0-5.5min 74%二氧化碳、26%乙腈；6-12min 61.1%二氧化碳、38.9%乙腈，12.5-14.0min 74%二氧化碳、26%乙腈；溫度：38℃；流速：180ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)857mg實施例399的阻轉異構物1(99% de)Rt=1.00min與977mg(99% de)實施例400的阻轉異構物2Rt=2.10min。
[分析級SFC：管柱：Daicel Chiralpak OX-H 3μm 100 x 4.6mm；沖提液：80%二氧化碳、20%乙腈；溫度：40℃；流速：3ml/min；UV 偵測：210nm]
阻轉異構物1係最後懸浮於各別5ml的乙酸乙酯與環己烷，將該沉澱物濾出，獲得494mg(17.8%理論值，100%純度)實施例399的化合物。阻轉異構物2係最後懸浮於各別5ml的乙酸乙酯與環己烷，將該沉澱物濾出，獲得852mg(30.7%理論值，100%純度)實施例400的化合物。藉由旋轉蒸發將母液濃縮至乾燥，並藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)，獲得另外的30.8mg(1%理論值；100%純度)實施例400的化合物。
實施例399 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.83-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.83-4.71(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.66(dd,1H),3.41(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.96-1.83(m,1H),1.74-1.59(m,1H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例400 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.81-7.74(m,2H),5.33(d,1H),4.84-4.70(m,1H),4.32-4.24(m,1H),3.64(dd,1H),3.43(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.96-1.83(m,1H),1.75-1.60(m,1H),0.97(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例401 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(99%純度，113μmol)得自實施例134A的化合物和18.7mg(136μmol)3-氟雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在51.6mg(136μmol)HATU與69μl(0.40mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.2ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸與2.0ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得51.4mg(86%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.40),0.008(1.87),2.073(14.92),2.094(8.32),2.475(2.00),2.988(1.30),3.019(2.12),3.044(1.72),3.178(1.28),3.201(1.88),3.331(3.86),3.587(2.02),3.607(1.63),3.913(3.18),4.039(3.15),5.135(3.79),5.223(3.55),6.731(0.90),6.741(6.39),6.754(1.02),6.763(6.51),7.677(1.08),7.689(1.56),7.700(2.08),7.712(2.36),7.724(2.95),7.753(2.13),8.232(1.47),8.237(7.81),8.259(7.32),8.599(1.82),8.641(16.00),10.305(0.96),10.447(8.86).
LC-MS(方法3)：Rt=1.62min；MS(ESIpos)：m/z=521[M+H]+
實施例402 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(99%純度，113μmol)得自實施例134A的化合物和16.2mg(136μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在51.6mg(136μmol)HATU與69μl(0.40mmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於1.2ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸與2.0ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得38.4mg(67%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.073(2.07),2.094(16.00),2.475(2.51),5.132(0.78),6.731(1.37),6.754(1.39),8.232(1.63),8.254(1.55),8.599(2.96),10.305(1.69).
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；MS(ESIpos)：m/z=503[M+H]+
實施例403 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(30%純度，71.2μmol)得自實施例121A的化合物和10.9mg(85.4μmol)1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在32mg(85μmol)HATU與31.0μl(178μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.72ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1N含水氫氯酸、水與2.0ml DMSO稀釋且該溶液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得25.1mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(0.97),1.633(16.00),2.073(1.22),3.051(0.77),3.083(1.03),3.225(0.61),3.235(0.68),3.257(0.51),3.266(0.48),3.348(0.96),3.593(0.55),3.602(0.62),3.621(0.51),3.630(0.46),3.925(0.94),4.047(0.94),5.135(1.35),5.143(1.37),5.226(1.35),5.235(1.32),6.759(1.96),6.782(2.01),7.545(0.72),7.565(1.29),7.585(0.73),8.266(2.17),8.289(2.07),8.739(3.38),10.653(2.85).
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+
實施例404 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和23.4mg(231μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12mg(21μmol)Xantphos的存在下於1.9 ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加100mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT攪拌0.5h。添加20ml乙酸乙酯，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，乾燥並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈，達到35min.65%乙腈且再3min.90%乙腈)。獲得60.9mg(53%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.32),-0.008(11.84),0.008(8.55),0.146(1.10),0.342(1.75),0.561(2.41),0.578(2.19),0.659(1.53),1.147(2.63),1.226(1.75),2.327(1.75),2.355(2.41),2.366(5.26),2.399(2.63),2.670(2.19),2.710(5.26),2.916(1.97),2.930(2.19),2.959(1.97),2.974(1.75),3.289(16.00),3.461(2.63),3.490(3.07),3.672(1.97),3.684(2.63),3.701(2.19),3.714(1.75),4.286(1.75),4.416(1.53),5.328(5.26),5.338(5.26),7.611(2.63),8.531(6.14),8.554(7.67),8.709(7.67),8.731(6.14),9.062(8.99),10.247(3.29),10.271(3.07).
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
實施例405 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(315μmol)得自實施例135A的化合物和51.7mg(347μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽與192μl (1.10μmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.4ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以4ml乙腈與0.5ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得118.6mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.53(d,1H),8.81(s,1H),8.28(d,1H),7.64-7.50(m,2H),6.84-6.69(m,1H),6.08(s,0.5H),5.96(s,0.5H),4.44-4.32(m,1H),3.93-3.83(m,0.5H),3.70-3.39(m,2H),3.21-3.08(m,1H),1.70-1.51(m,1H),1.26-1.14(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.70-0.29(m,5H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)m/z 539[M+H]+.
實施例406 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(312μmol)得自實施例136A的化合物和51.2mg(344μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽與190μl(1.09mmol)N,N-二異丙基乙基胺於3ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以4ml乙腈與1ml水並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈至40min.90%乙腈且再3min.獲得90%乙腈)，獲得104.8mg(61%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.41(d,1H),8.77(s,1H),8.28(d,1H),7.81-7.64(m,2H),6.83-6.67(m,1H),6.07(s,0.5H),5.95(s,0.5H),4.80-4.67(m,1H),3.93-3.82(m,0.5H),3.71-3.39(m,2H),3.26-3.03(m,1.5H),1.95-1.81(m,1H),1.72-1.50(m,2H),1.07-0.91(m,4H),0.49-0.37(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)m/z 543[M+H]+.
實施例407 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(312μmol)得自實施例136A的化合物和34.7mg(344μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在64.8mg(469μmol)碳酸鉀、7.0mg(31μmol)乙酸鈀(II)與36mg(62μmol)Xantphos的存在下於3.1ml 1,4-二噁烷中反應。接著以乙腈稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化兩次(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈，管柱：Chromatorex C18，10μm,125x30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至24min.60%乙腈；達到35min 65%乙腈，達到44min 90%乙腈且再12min 90%乙腈)。獲得91.2mg(53%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.83-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.83-4.71 (m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.96-1.83(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.03-0.94(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例408 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(322μmol)得自實施例111A的化合物和52.7mg(354μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽與196μl(1.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺於3.2ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以4ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得111.8mg(65%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.46(d,1H),8.76(s,1H),8.27(d,1H),7.80-7.63(m,2H),6.82-6.68(m,1H),6.07(s,0.5 H),5.93(s,0.5H),4.94-4.82(m,1H),3.92-3.81(m,0.5H),3.70-3.39(m,2H),3.26-3.02(m,1.5H),1.70-1.50(m,1H),1.40-1.35(m,3H),1.06-0.99(m,1H),0.47-0.38(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)m/z 529[M+H]+.
實施例409 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(322μmol)得自實施例111A的化合物和35.7mg(354μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在66.7mg(483μmol)碳酸鉀、7.2mg(32μmol)乙酸鈀(II)與37mg(64μmol)Xantphos的存在下於3.2ml 1,4-二噁烷中反應。接著以乙腈稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化兩次(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈，管柱：Chromatorex C18，10μm,125x30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至24min.60%乙腈，達到35min 65%乙腈，達到44min 90%乙腈且再12min 90%乙腈)。獲得55.7mg(32%理論值，98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.18(d,1H),9.04(d,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.82-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.98-4.86(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.42-1.37(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+
實施例410 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡 像異構物混合物)
根據GP2，使188mg(381μmol)得自實施例137A的化合物和38.5mg(381μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在79.0mg(572μmol)碳酸鉀、15mg(69μmol)乙酸鈀(II)與79.4mg(137μmol)Xantphos的存在下於3.8ml 1,4-二噁烷中反應。接著以乙腈稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得60.2mg(28%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.81(d,1H),8.99(s,1H),8.71(d,1H),8.53(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.15(m,4H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.75-1.54(m,2H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
60mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；溫度：25℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)10.1mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=1.77min與21mg(98% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.56min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak OZ-3 3μm 20 x 4.6mm；沖提液：80%乙醇、50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得13.6mg(6.3%理論值，99%純度)實施例411的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得19.6mg(9.1%理論值，99%純度)實施例412的標題化合物。
實施例411 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.81(d,1H),8.99(s,1H),8.71(d,1H),8.53(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.15(m,4H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.76-1.55(m,2H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例412 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.81(d,1H),8.99(s,1H),8.71(d,1H),8.53(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.14(m,4H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.75-1.54(m,2H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例413 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對 映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(312μmol)得自實施例108C的化合物和51.2mg(344μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物)與190μl(1.09mmol)N,N-二異丙基乙基胺於3.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以1ml乙腈與0.5ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得100.5mg(59%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.42(d,1H),8.76(s,1H),8.28(d,1H),7.80-7.64(m,2H),6.84-6.67(m,1H),6.07(s,0.5H),5.95(s,0.5H),4.80-4.66(m,1H),3.93-3.82(m,0.5H),3.71-3.38(m,2H),3.26-3.02(m,1.5H),1.94-1.82(m,1H),1.72-1.48(m,2H),1.07-0.92(m,4H),0.48-0.37(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)m/z 543[M+H]+.
實施例414 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使150mg(305μmol)得自實施例138A的化合物和30.8mg(305μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在63.2mg(457μmol)碳酸鉀、12mg(55μmol)乙酸鈀(II)與63.5mg(110μmol)Xantphos於2.8ml 1,4-二噁烷中反應。接著以乙腈稀釋，過濾並濃縮。將殘餘物溶於3ml乙腈與0.5ml水並藉由製備級HPLC方式純化兩次(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈，管柱：Chromatorex C18，10μm,125x30mm,LM：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至22min.55%乙腈；達到35min 65%乙腈，再3min 90%乙腈)。將兩回的產物分段合併，濃縮並藉由正相層析方式再一次純化(二氯甲烷-甲醇梯度)。獲得58mg(34%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.27(d,1H),9.03(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.82-7.72(m,2H),5.33(d,1H),4.66-4.35(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.46-3.39(m,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.28-1.19(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.31(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
實施例415 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(305μmol)得自實施例138A的化合物和49.9mg(335μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物)與186μl(1.07mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.4ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以4ml乙腈稀釋，過濾並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得112mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.55(d,1H),8.76(s,1H),8.29(d,1H),7.80-7.64(m,2H),6.83-6.67(m,1H),6.07(s,0.5H),5.95(s,0.5H),4.45-4.29(m,1H),3.93-3.82(m,0.5H),3.71-3.38(m,2H),3.27-3.01(m,1.5H),1.70-1.49(m,1H),1.26-1.13(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.71-0.29(m,5H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)m/z 555[M+H]+.
實施例416 7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(323μmol)得自實施例115A的化合物和53.0mg(356μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物)與197μl(1.13mmol)N,N-二異丙基乙基胺於1.5ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以0.5ml乙腈並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得116mg(67%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.40(d,1H),8.82(s,1H),8.27(d,1H),7.65-7.49(m,2H),6.83-6.69(m,1H),6.08(s,0.5H),5.96(s,0.5H),4.80-4.67(m,1H),3.93-3.83(m,0.5H),3.71-3.40(m,2H),3.20-3.07(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.71-1.49(m,2H),1.07-0.91(m,4H),0.49-0.41(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)m/z 527[M+H]+.
實施例417 1-(2,6-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例114A的化合物和50.1mg(336μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇氫氯酸鹽(消旋物)與137μl(785μmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.2ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以0.5ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙 腈)，獲得86.4mg(75%理論值，99%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.41(d,1H),8.76(s,1H),8.28(d,1H),7.77-7.65(m,1H),7.47-7.36(m,2H),6.83-6.68(m,1H),6.07(s,0.5H),5.93(s,0.5H),4.81-4.67(m,1H),3.93-3.81(m,0.5H),3.71-3.39(m,2H),3.26-3.03(m,1.5H),1.93-1.82(m,1H),1.70-1.47(m,2H),1.06-0.92(m,4H),0.48-0.37(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)m/z 509[M+H]+.
實施例418 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(215μmol)得自實施例111A的化合物和23.4mg(236μmol)甲基吡咯啶酮(消旋物)在44.5mg(322μmol)碳酸鉀、8.7mg(39μmol)乙酸鈀(II)與45mg(77μmol)Xantphos的存在下於2ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以0.5ml 1N含水氫氯酸酸化並將混合物濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得78.9mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.18(d,1H),9.04-9.02(m,1H),8.71(d,1H),8.55(d,1H),7.80-7.70(m,2H),4.97-4.86(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.81-2.70(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.43-1.36(m,3H),1.17-1.11(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.31min；MS(ESIpos)：m/z=529[M+H]+
實施例419 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(215μmol)得自實施例111A的化合物和92.3mg(1.07mmol)咪唑烷-2-酮在44.5mg(322μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12mg(21μmol)Xantphos的存在下於6ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以1N含水氫氯酸酸化並將混合物濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化。獲得68.2mg(59%理論值，95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.28(d,1H),8.96-8.94(m,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),7.78-7.64(m,3H),4.97-4.85(m,1H),3.61-3.48(m,2H),1.42-1.35(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
實施例420 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使200mg(420μmol)得自實施例126A的化合物和45.8mg(462μmol)4-甲基-2-吡咯啶酮(消旋物)在87.1mg(631μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於3.7ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以1N含水氫氯酸酸化並將混合物濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。將產物分段合併，並濃縮。使殘餘物於10ml乙醚攪拌兩次，傾析，在高真空下乾燥且最後藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得159.5mg(70%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.26(d,1H),9.06(s,1H),8.71(d,1H),8.51(d,1H),7.66-7.56(m,2H),4.47-4.35(m,1H),3.72(dd,1H),3.14(dd,1H),2.73(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),2.30(dd,1H),1.28-1.18(m,1H),1.03(d,3H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.30min；MS(ESIpos)：m/z=539[M+H]+
實施例421 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使80.0mg(161μmol)得自實施例112A的化合物和17.9mg(177μmol)4-(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在33.4mg(242μmol)碳酸鉀、1.8mg(8.1μmol)乙酸鈀(II)與9.3mg(16μmol)Xantphos的存在下於1.6ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加80mg N-乙醯基半胱胺酸並使混合物於RT攪拌0.5h。添加30ml乙酸乙酯，有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得15.2mg(17%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=9.85(dd,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.82-7.71(m,2H),5.33(d,1H),4.42-4.14(m,4H),3.69-3.60(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.93(dd,1H),2.37(d,1H),1.27(dd,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實施例422 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(208μmol)得自實施例108C的化合物和22.7mg(229μmol)甲基吡咯啶-2-酮(消旋物)在43.2mg(312μmol)碳酸鉀、8.4mg(37μmol)乙酸鈀(II)與43mg(75μmol)Xantphos的存在下於1.9μl 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以0.5ml 1N含水氫氯酸酸化並將混合物濃縮。將殘餘物溶於5ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得67.5mg(59%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.80-7.70(m,2H),4.84-4.70(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.75-1.54(m,2H),1.14(d,3H),1.02-0.94(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
46mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；沖提液：15%乙醇、85%異己烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)35mg非對映鏡像異構物1(阻轉異構物混合物)Rt=8.71min與16mg(99% de，阻轉異構物混合物)非對映鏡像異構物2 Rt=9.96/10.69min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；溫度：30℃；UV偵 測：220nm]
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得13.6mg(12%理論值，99%純度)實施例423的標題化合物。
非對映鏡像異構物1係藉由對掌性製備級HPLC方式再一次純化(管柱：Daicel Chiralpak IC 5μm 250x20mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)，以從管柱沖提的順序獲得下列：10mg阻轉異構物1(99% de)Rt=10.21min與11mg(96% de)阻轉異構物2 Rt=11.11min。
阻轉異構物1係另外藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得7.8mg(6.8%理論值，99%純度)實施例424的標題化合物。
阻轉異構物2係另外藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得7.9mg(6.9%理論值，99%純度)實施例425的標題化合物。
實施例423 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.80-7.70(m,2H),4.84-4.70(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.75-1.55(m,2H),1.14(d,3H),1.01-0.93(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例424 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.04(s,1H),8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.81-7.70(m,2H),4.83-4.71(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.55(m,2H),1.14(d,3H),1.02-0.94(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例425
1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(d,1H),9.03(s,1H),8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.80-7.69(m,2H),4.83-4.70(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.75-1.55(m,2H),1.14(d,3H),1.03-0.94(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
實施例426 1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使200mg(449μmol)得自實施例67A的化合物和48.9mg(494μmol)5-甲基吡咯啶-2-酮(消旋物)在93.0mg(673μmol)碳酸鉀、5.0mg(22μmol)乙酸鈀(II)與26mg(45μmol)Xantphos的存在下於4.4ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加80mg N-乙醯基半胱胺酸，使混合物於室溫再攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得120mg(53%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.22(d,1H),8.87(t,1H),8.70(dd,1H),8.49(dd,1H),7.93-7.84(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.21-4.09(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.24-2.08(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.73-1.59(m,2H),1.07(d,1.5H),0.98(t,3H),0.92(d,1.5H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
120mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；沖提液：60%乙醇、40%異己烷；溫度：23℃；流速：50ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=1.41min與非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=2.24min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%乙醇、50%異己烷；流速：1ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得41mg(18%理論值，99%純度)實施例427的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱： Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；(0至3min.10%乙腈，達到35min.90%乙腈且再3min.90%乙腈))，獲得35.6mg(16%理論值，99%純度)實施例428的標題化合物。
實施例427 1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.21(d,1H),8.87(s,1H),8.70(dd,1H),8.49(dd,1H),7.92-7.84(m,1H),7.68-7.60(m,1H),7.40-7.33(m,1H),4.84-4.71(m,1H),4.21-4.09(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.24-2.09(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.73-1.60(m,2H),1.07(d,1.5H),0.98(t,3H),0.92(d,1.5H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
實施例428 1-(2,4-二氟苯基)-7-[2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.22(d,1H),8.87(d,1H),8.70(dd,1H),8.49(dd,1H),7.93-7.83(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.41-7.33(m,1H),4.84-4.70(m,1H),4.21-4.09(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.25-2.06(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.08(d,1.5H),0.98(t,3H),0.93(d,1.5H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
實施例429 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使200mg(406μmol)得自實施例110A的化合物和44.3mg(447μmol)4-甲基吡咯啶-2-酮(消旋物)在84.2mg(609μmol)碳酸鉀、4.6mg(20μmol)乙酸鈀(II)與24mg(41μmol)Xantphos的存在下於3.6ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以1N含水氫氯酸酸化並將混合物濃縮。將殘餘物溶於8ml二氯甲烷並藉由正相層析方式純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得183mg(80%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.27(d,1H),9.03(s,1H),8.71(d,1H),8.51(d,1H),7.81-7.71(m,2H),4.47-4.33(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.72(dd,1H),2.46-2.36(m,1H),2.29(dd,1H),1.29-1.18(m,1H),1.01(d,3H),0.72-0.51(m,3H),0.40-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例430 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(2R)-2-(羥基甲基)-5-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使95.2mg(198μmol)得自實施例108C的化合物和50.0mg(218μmol)得自實施例139A的化合物在41.1mg(297μmol)碳酸鉀、2.2mg(10μmol)乙酸鈀(II)與11mg(20μmol)Xantphos的存在下於2ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加100mg N-乙醯基半胱胺酸，使混合物於室溫再攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將含產物分段合併並於減壓下移除溶劑。殘餘物以1.5ml THF提取且，在以冰浴冷卻的同時，添加57.5mg(198μmol)參(二甲基胺基)硫三甲基二氟化矽。使混合物於室溫再攪拌1h。將15ml水加至反應溶液，反應溶液以15ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。獲得12mg(10%理論值，90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.13(dd,1H),9.05(d,1H),8.71(d,1H),8.59(d,1H),7.78-7.68(m,2H),4.84-4.69(m,2H),4.07-4.00(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.22-3.11(m,0.5H),2.81-2.69(m,1H),2.45-2.34(m,0.5H),2.19-1.83(m,3H),1.75-1.58(m,1H),1.02-0.93(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.96/1.99min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
實施例431 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150mg(336μmol)得自實施例67A的化合物和36.7mg(370μmol)3-甲基吡咯啶酮在69.8mg(505μmol)碳酸鉀、3.8mg(17μmol)乙酸鈀(II)與19mg(34μmol)Xantphos的存在下於3.4ml 1,4-二噁烷中反應。然後，將反應混合物濃縮並和水混摻，以1M含水氫氯酸酸化。混合物以20ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。獲得113mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.22(d,1H),8.85(s,1H),8.70(d,1H),8.53(dd,1H),7.91-7.82(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.40-7.32(m,1H),4.84-4.70(m,1H),3.66-3.52(m,1H),3.48-3.34(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.73-1.52(m,2H),1.17-1.11(m,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.32min；MS(ESIpos)：m/z=509[M+H]+
實施例432 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
根據GP2，使250mg(561μmol)得自實施例67A的化合物和61.7mg(617μmol)4-甲基咪唑烷-2-酮(消旋物)在116mg(841μmol)碳酸鉀、6.3mg(28μmol)乙酸鈀(II)與32mg(56μmol)Xantphos的存在下於5ml 1,4-二噁烷中反應。然後，添加250mg N-乙醯基半胱胺酸，使混合物於室溫再攪拌30min。將反應混合物和30ml乙酸乙酯混摻並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係以4ml乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。純化係再藉由正相層析方式(二氯甲烷-甲醇95/5)與另一製備級HPLC實現。
35mg粗產物(非對映鏡像異構物與區域異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成區域異構物與非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：15%乙醇、85%異己烷；流速：1ml/min；溫度：25℃；UV偵測：220nm]
此給予(以從管柱沖提的順序)10mg標題化合物(非對映鏡像異構物1 99% de)Rt=10.21min，10mg實施例433的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=12.52min與4mg實施例434的區域異構物(非對映鏡 像異構物混合物)Rt=10.93/14.93min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.31(d,1H),8.78(s,1H),8.56(d,1H),8.41(d,1H),7.90-7.83(m,1H),7.80(br.s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.39-7.31(m,1H),4.83-4.69(m,1H),3.81-3.65(m,2H),3.14-3.03(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.18-1.08(m,3H),0.97(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
實施例433 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.31(d,1H),8.78(s,1H),8.56(d,1H),8.41(d,1H),7.91-7.82(m,1H),7.80(br.s,1H),7.66-7.55(m,1H),7.39-7.31(m,1H),4.82-4.70(m,1H),3.80-3.66(m,2H),3.13-3.02(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.18-1.07(m,3H),0.97(t,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
實施例434 1-(2,4-二氟苯基)-7-[5-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
標題化合物係以實施例432的區域異構物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.31(d,1H),8.82-8.78(m,1H),8.55(d,1H),8.42-8.36(m,1H),7.92-7.83(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.39-7.32(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.56-3.44(m,1H),2.91(dd,1H),1.95-1.83(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.08(d,1.5H),0.98(t,3H),0.92(d,1.5H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=510[M+H]+
實施例435 N-[(1S)-1-環丙基-2,2-二氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使40mg(95μmol)得自實施例117A的化合物和16.5mg(105μmol)得自實施例140D的化合物在36mg(95μmol)HATU與40.0μl(229μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於0.55ml二甲基甲醯胺中反應。反應混合物係以1ml含水1N氫氯酸酸化，以1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得36.9mg(72%理論值，97.5%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.04(d,1H),9.02(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.66-7.56(m,2H),6.25(dt,1H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.70(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.38(d,1H),1.16-1.04(m,1H),0.63-0.41(m,3H),0.37-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=523[M+H]+.
實施例436 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[5-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使50.0mg(105μmol)得自實施例126A的化合物和12.8mg(126μmol)5-甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(消旋物)在21.8mg(158μmol)碳酸鉀、2.4mg(11μmol)乙酸鈀(II)與12mg(21μmol)Xantphos的存在下於0.7ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物，以0.1ml 1N含水氫氯酸與3ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得40.4mg(70%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.25(d,1H),9.05(s,1H),8.73(d,1H),8.34(d,1H),7.64-7.53(m,2H),4.83-4.73(m,1H),4.46-4.34(m,1H),3.91(dd,1H),1.36(d,3H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.52(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.18min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+.
實施例437 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對168mg(268μmol)得自實施例141B的化合物溶於5.9ml二甲基甲醯胺的溶液添加37.0mg(268μmol)碳酸鉀與109mg(699μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌48h。然後，該混合物以0.1ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得122mg(77%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.35(d,1H),8.98(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.63-7.54(m,2H),4.46-4.34(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.15-3.04(m,1H),1.28-1.17(m,1H),1.12(d,3H),0.71-0.50(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+.
實施例438 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使100mg(237μmol)得自實施例121A的化合物和54.0mg(285μmol)1-環丙基-3,3,3-三氟丙-1-胺氫氯酸鹽(消旋物)在108mg(285μmol)HATU與104μl(593μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以2ml 1M含水氫氯酸與2ml DMSO稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得111mg(84%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.14(d,1H),8.70(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.84-3.73(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),2.85-2.59(m,2H),1.21-1.10(m,1H),0.57-0.43(m,2H),0.39-0.24(m,2H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；557[M+H]+.
110mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%乙醇、80%正庚烷；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)38.7mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=2.49min與41.0mg(92% de)非對映鏡像異構物2 Rt=3.09min.[分析級HPLC：管柱：Daicel IE-3 5μm 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得35.4mg(27%理論值，100%純度)實施例439的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯 度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得37.1mg(28%理論值，100%純度)實施例440的標題化合物。
實施例439 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.14(d,1H),8.70(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.84-3.74(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.25(dd,1H),3.06(d,1H),2.85-2.60(m,2H),1.20-1.10(m,1H),0.57-0.43(m,2H),0.39-0.25(m,2H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；557[M+H]+.
實施例440 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.14(d,1H),8.70(s,1H),8.26(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.83-3.74(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),2.82-2.60(m,2H),1.20-1.10(m,1H),0.57-0.43(m,2H),0.39-0.25(m,2H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；557[M+H]+.
實施例441 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使100mg(237μmol)得自實施例121A的化合物和36.3mg(237μmol)2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-胺(消旋物)在108mg(285μmol)HATU與104μl(593μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於3.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1M含水氫氯酸與2ml DMSO稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得71.1mg(54%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.38(s,1H),8.73(s,1H),8.28(d,1H),7.61-7.52(m,2H),6.77(d,1H),5.22(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.60(s,3H),1.45-1.37(m,1H),0.72-0.66(m,1H),0.59-0.46(m,3H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；557[M+H]+.
70mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%異丙醇、75%正庚烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)33.0mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.61min與32.0mg(98.5% de)非對映鏡像異構物2 Rt=5.24min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IB 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：30%異丙醇、70%正庚烷；流速：1.0ml/min；溫度：35℃；UV 偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係另外藉由製備級HPLC方式獲得(0.1%甲酸；水-乙腈梯度)，獲得29.2mg(22%理論值，100%純度)實施例442的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係另外藉由製備級HPLC方式獲得(0.1%甲酸；水-乙腈梯度)，獲得30.7mg(23%理論值，100%純度)實施例443的標題化合物。
實施例442 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.38(s,1H),8.73(s,1H),8.29(d,1H),7.61-7.51(m,2H),6.77(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.60(s,3H),1.45-1.36(m,1H),0.73-0.65(m,1H),0.60-0.45(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；557[M+H]+.
實施例443 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.38(s,1H),8.73(s,1H),8.29(d,1H),7.61-7.51(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.93(br.s,1H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.06(d,1H),1.60(s,3H),1.46-1.37(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.61-0.45(m,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；557[M+H]+.
實施例444 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(5R)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁 唑烷-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對137mg(266μmol)得自實施例378的化合物溶於5.9ml二甲基甲醯胺的溶液添加108mg(666μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌6d。然後，該混合物以0.1ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得90mg(62%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.25(d,1H),9.05(s,1H),8.73(d,1H),8.34(d,1H),7.65-7.53(m,2H),4.83-4.73(m,1H),4.47-4.35(m,1H),3.91(dd,1H),1.37(d,3H),1.29-1.18(m,1H),0.72-0.52(m,3H),0.39-0.31(m,1H)，在水信號下的共振。
LC-MS(方法3)：Rt=2.20min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+.
實施例445 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(5S)-5-甲基-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對114mg(222μmol)得自實施例142A的化合物溶於4.9ml二甲基甲醯胺的溶液添加126mg(775μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌7d。然後，該混合物以0.1ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得45.2mg(37%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.25(d,1H),9.05(s,1H),8.73(d,1H),8.34(d,1H),7.64-7.54(m,2H),4.83-4.73(m,1H),4.47-4.34(m,1H),3.91(dd,1H),1.37(d,3H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.52(m,3H),0.39-0.32(m,1H)，在水信號下的共振。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+.
實施例446 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和29.6mg(231μmol)4-乙基四氫嘧啶-2(1H)-酮(消旋物)在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於2.1ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以3ml乙腈與2ml水稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈， 達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得24.3mg(20%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.33(d,1H),9.01(s,1H),8.53(d,1H),8.31(d,1H),7.64-7.54(m,2H),7.40(s,1H),4.46-4.34(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.27-3.20(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.61-1.46(m,2H),1.41-1.18(m,2H),0.85(t,3H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.15min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+.
24mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 30mm；沖提液：50%乙醇、50%正庚烷；溫度：23℃；流速：50ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)5.6mg非對映鏡像異構物1(化合物447,99% de,100%純度)Rt=1.23min與9.9mg(化合物448,99% de,100%純度)非對映鏡像異構物2 Rt=1.63min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：50%乙醇、50%異己烷；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例447 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.33(d,1H),9.01(s,1H),8.53(d,1H),8.31(d,1H),7.64-7.55(m,2H),7.39(s,1H),4.47-4.33(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.61-1.45(m,2H),1.41-1.18(m,2H),0.85(t,3H),0.71-0.49(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+.
實施例448 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-乙基-2-側氧基四氫嘧啶 -1(2H)-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.33(d,1H),9.01(s,1H),8.53(d,1H),8.32(d,1H),7.65-7.54(m,2H),7.40(s,1H),4.47-4.33(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.61-1.45(m,2H),1.41-1.11(m,2H),0.85(t,3H),0.71-0.50(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+.
實施例449 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對184mg(292μmol)得自實施例143B的化合物溶於6.4ml二甲基甲醯胺的溶液添加40.4mg(292μmol)碳酸鉀與119mg(731μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌48h。然後，該混合物以0.2ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得111mg(70%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.35(d,1H),8.98(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.63-7.53(m,2H),4.47-4.34(m,1H),3.82-3.69(m,2H),3.14-3.05(m,1H),1.28-1.18(m,1H),1.13(d,3H),0.71-0.50(m,3H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+.
實施例450 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(5-側氧基-4,6-二氮雜螺[2.4]庚-6-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對183mg(243μmol)得自實施例144B的化合物溶於5.4ml二甲基甲醯胺的溶液添加67.1mg(486μmol)碳酸鉀與98.5mg(607μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌6h。然後，該混合物以0.2ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得116mg(86%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.34(d,1H),8.97(s,1H),8.59(d,1H),8.45(d,1H),7.90(s,1H),7.59-7.50(m,2H),4.47-4.34(m,1H),3.60(s,2H),1.28-1.18(m,1H),0.82-0.50(m,7H),0.39-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=552[M+H]+.
實施例451 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(4,4-二甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
在室溫，對190mg(251μmol)得自實施例145B的化合物溶於5.5ml二甲基甲醯胺的溶液添加69.4mg(502μmol)碳酸鉀與102mg(628μmol)1,1'-羰基二咪唑。使混合物再攪拌4d。添加另一份各1當量1,1'-羰基二咪唑與碳酸鉀，使混合物於室溫再攪拌48h。然後，該混合物以25ml 0.5M含水氫氯酸與50ml乙酸乙酯稀釋。相遂分離，水相以25ml乙酸乙酯萃取三次，以硫酸鎂乾燥且過濾並於減壓下移除溶劑。殘餘物以0.2ml 1N含水氫氯酸與1ml乙腈提取並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，歷時14min至90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得39.7mg(28%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.35(d,1H),8.98(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.89(s,1H),7.64-7.55(m,2H),4.46-4.33(m,1H),1.28-1.14(m,7H),0.70-0.50(m,3H),0.39-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.07min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+.
實施例452 N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(232μmol,97%純度)得自實施例146D的化合物和40.5mg(278μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於6.2ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1M含水氫氯酸與乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得47mg(40%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.12(s,1H),8.90(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.81(s,1H),7.62-7.53(m,2H),6.43(t,1H),3.80-3.69(m,2H),3.14-3.05(m,1H),1.45(s,6H),1.12(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；510[M+H]+.
實施例453 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使100mg(232μmol,97%純度)得自實施例146D的化合物和53.9mg(278μmol)1-(三氟甲氧基)丁-2-胺氫氯酸鹽在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1M含水氫氯酸調至pH 1、以20ml水稀釋並以20ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物部分地溶於乙腈、DMSO、二噁烷與THF。以抽吸將不溶構分濾出並相當於標題化合物(109mg，84%理論值，100%純度)。母液係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得56.8mg(44%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.89(d,1H),8.91(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.82(s,1H),7.64-7.52(m,2H),4.26-4.13(m,3H),3.82-3.69(m,2H),3.15-3.04(m,1H),1.76-1.53(m,2H),1.13(d,3H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；558[M+H]+.
166mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Cellulose SA 5μm 250 x 30mm；沖提液：20%異丙醇、80%正庚烷；溫度：30℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)27mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.09min與28mg(98% de)非對映鏡像異構物2 Rt=7.87min.
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：20%異丙醇、80%正庚烷；流速：1.0ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得26.5mg(20%理論值，99%純度)實施例454的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得26.5mg(20%理論值，99%純度)實施例455標題化合物。
實施例454 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.89(d,1H),8.91(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.82(s,1H),7.63-7.53(m,2H),4.25-4.13(m,3H),3.80-3.69(m,2H),3.14-3.05(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.12(d,3H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；558[M+H]+.
實施例455 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.89(d,1H),8.91(s,1H),8.56(d,1H),8.42(d,1H),7.82(s,1H),7.63-7.52(m,2H),4.26-4.14(m,3H),3.81-3.69(m,2H),3.15-3.04(m,1H),1.75-1.53(m,2H),1.13(d,3H),0.95(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；558[M+H]+.
實施例456 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(232μmol,97%純度)得自實施例146D的化合物和45.5mg(278μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1M含水氫氯酸與乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得57.8mg(47%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.21(d,1H),8.99(s,1H),8.56(d,1H),8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.65-7.53(m,2H),4.83-4.68(m,1H),3.81-3.68(m,2H),3.16-3.03(m,1H),1.96-1.82(m,1H),1.74-1.58(m,1H),1.13(d,3H),0.98(t,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；528[M+H]+.
實施例457 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使100mg(232μmol,97%純度)得自實施例146D的化合物和20.6mg(116μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1M含水氫氯酸與乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得49.8mg(40%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.98(s,1H),8.88(s,1H),8.54(d,1H),8.41(d,1H),7.81(s,1H),7.64-7.53(m,2H),3.82-3.68(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.96(q,2H),1.49(s,6H),1.13(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.02min；542[M+H]+.
實施例458 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使100mg(232μmol,97%純度)得自實施例146D的化合物和53.9mg(278μmol)得自實施例147B的化合物在106mg(278μmol)HATU與101μl(580μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.3ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以1ml 1M含水氫氯酸與乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得52.6mg(40%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.33(d,1H),8.99(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.63-7.53(m,2H),5.11-4.95(m,1H),3.82-3.68(m,2H),3.14-3.04(m,1H),1.41(d,3H),1.13(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；564[M+H]+.
50mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：30%乙醇、70%正庚烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)20.8mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=1.51min與20.2mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.09min.[分析級HPLC：管柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至2.5min.10%乙腈，歷時15.5min.至90%乙腈且再2min.90%乙腈))，獲得19.1mg(15%理論值，100%純度)實施例459的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至2.5min.10%乙腈，歷時15.5min.至90%乙腈且再2min.90% 乙腈))，獲得11.8mg(9%理論值，100%純度)實施例460的標題化合物。
實施例459 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.33(d,1H),8.99(s,1H),8.55(d,1H),8.43(d,1H),7.83(s,1H),7.63-7.53(m,2H),5.10-4.95(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.15-3.05(m,1H),1.41(d,3H),1.13(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；564[M+H]+.
實施例460 7-[(4R)-4-甲基-2-側氧基咪唑烷-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.33(d,1H),8.99(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.64-7.53(m,2H),5.11-4.96(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.14-3.03(m,1H),1.41(d,3H),1.12(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；564[M+H]+.
實施例461 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和39.2mg(231μmol)(4-氟哌啶-4-基)甲醇氫氯酸鹽與128μl(736μmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以乙腈與1ml 1N含水氫氯酸稀釋稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至多15min.至90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得102mg(85%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.51(d,1H),8.82(s,1H),8.30(d,1H),7.61-7.52(m,2H),7.19(d,1H),4.96(t,1H),4.44-4.32(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.39(dd,2H),3.24-3.10(m,2H),1.78-1.47(m,4H),1.26-1.15(m,1H),0.70-0.47(m,3H),0.39-0.29(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)m/z 573[M+H]+.
實施例462 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2R)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和35.1mg(231μmol)(2R)-哌啶-2-基甲醇氫氯酸鹽與128μl(736μmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以乙腈與1ml 1N含水氫氯酸稀釋稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯 度；0至3min.10%乙腈至多15min.至90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得74.1mg(64%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.55(d,1H),8.78(s,1H),8.24(d,1H),7.60-7.48(m,2H),7.10(d,1H),4.74-4.63(m,1H),4.44-4.32(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.57-3.43(m,2H),2.91-2.73(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.64-1.40(m,4H),1.36-1.14(m,2H),0.70-0.48(m,3H),0.38-0.30(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)m/z 555[M+H]+.
實施例463 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和37.4mg(231μmol,95%純度)嗎啉-2-基甲醇氫氯酸鹽與128μl(736μmol)N,N-二異丙基乙基胺於2.1ml二甲基甲醯胺中反應。反應溶液以乙腈與1ml 1N含水氫氯酸稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min.10%乙腈至多15min.至90%乙腈且再3min.90%乙腈)，獲得102mg(87%理論值，100%純度)標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.50(d,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),7.59-7.48(m,2H),7.12(d,1H),4.78-4.71(m,1H),4.44-4.32(m,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.48-3.37(m,2H),2.98(br.s,1H),2.72(br.s,1H),1.26-1.15(m,1H),0.71-0.48 (m,3H),0.39-0.30.
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)m/z 557[M+H]+.
100mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 20mm；沖提液：20%異丙醇、80%正庚烷；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)45mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=13.46min與30mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=14.69min.
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak ID 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：20%異丙醇、80%異己烷；流速：1ml/min；溫度：30℃；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得40.0mg(34%理論值，99%純度)實施例464的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.1%甲酸梯度；(0至5min.10%乙腈，歷時14min.至90%乙腈且再4min.90%乙腈))，獲得24.6mg(21%理論值，99%純度)實施例465的標題化合物。
實施例464 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.50(d,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),7.59-7.48(m,2H),7.12(d,1H),4.78-4.72(m,1H),4.44-4.32(m,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.47-3.38(m,2H),2.98(br.s,1H),2.72(br.s,1H),1.26-1.16(m,1H),0.70-0.48(m,3H),0.38-0.30.
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)m/z 557[M+H]+.
實施例465 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.50(d,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),7.59-7.48(m,2H),7.12(d,1H),4.78-4.71(m,1H),4.45-4.32(m,1H),4.10(d,1H),3.96(d,1H),3.86(d,1H),3.48-3.37(m,2H),2.98(br.s,1H),2.72(br.s,1H),1.26-1.15(m,1H),0.71-0.48(m,3H),0.38-0.30.
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)m/z 557[M+H]+.
實施例466 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和23.4mg(231μmol)(3R)-3-羥基吡咯啶-2-酮在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於2.1ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以水與乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得58.1mg(51%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.25(d,1H),9.07(s,1H), 8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.55(m,2H),5.92(d,1H),4.46-4.34(m,2H),3.63-3.53(m,1H),2.37-2.27(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.29-1.19(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.30(m,1H)，共振係部分地在水信號下方。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+.
實施例467 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和23.4mg(231μmol)(3S)-3-羥基吡咯啶-2-酮在43.6mg(315μmol)碳酸鉀、4.7mg(21μmol)乙酸鈀(II)與24mg(42μmol)Xantphos的存在下於2.1ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以水與乙腈並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。獲得62.1mg(55%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.25(d,1H),9.07(s,1H),8.74(d,1H),8.55(d,1H),7.64-7.55(m,2H),5.92(d,1H),4.47-4.34(m,2H),3.61-3.54(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.29-1.18(m,1H),0.71-0.51(m,3H),0.39-0.30(m,1H)，共振係部分地在水信號下方。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+.
實施例468 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-(羥基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使57.3mg(120μmol)得自實施例126A的化合物和30.4mg(133μmol)得自實施例148A的化合物在24.9mg(181μmol)碳酸鉀、2.7mg(12μmol)乙酸鈀(II)與11mg(24μmol)Xantphos的存在下於3ml 1,4-二噁烷中反應。然後，該混合物以2ml水與3ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 15%乙腈，達到15min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段濃縮且殘餘物以3ml THF提取。在以冰浴冷卻的同時，將溶液和34.9mg(120μmol)參(二甲基胺基)硫(三甲基矽基)二氟化物混摻並在0-5℃攪拌30min並在室溫攪拌1h。將反應混合物和10ml水混摻並以15ml乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備級HPLC純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至3min 10%乙腈，達到35min 90%乙腈且再3min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。最後，粗產物係藉由製備級薄層層析方式純化(環己烷：乙酸乙酯，1：1,v/v)。將產物帶刮下並將產物溶於二氯甲烷/甲醇9：1(v/v)，過濾並濃縮。殘餘物以二氯甲烷提取，經由細濾器過濾，濃縮並凍乾。獲得5mg(7%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=10.26(d,1H),9.06(s,1H),8.72(d,1H),8.56(d,1H),7.64-7.56(m,2H),4.86(br.s,1H), 4.46-4.35(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.63-33.54(m,2H),3.52-3.44(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.28-1.19(m,2H),0.70-0.52(m,3H),0.38-0.31(m,1H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+.
實施例469 N-三級丁基-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和10.5mg(143μmol)三級丁基胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得37.1mg(65%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.70(s,1H),8.92(s,1H),8.69(d,1H),8.51(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.32(d,1H),4.32-4.25(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),2.93(dd,1H),2.37(d,1H),1.41(s,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；475[M+H]+.
實施例470 N-[(1R)-1-環丙基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和12.1mg(142μmol)(1R)-1-環丙基乙胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，達到16min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得38.8mg(67%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.95(d,1H),8.67(s,1H),8.26(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.65-3.47(m,2H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.22(d,3H),1.03-0.93(m,1H),0.51-0.38(m,2H),0.33-0.20(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；489[M+H]+.
實施例471 N-[1-環丁基乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和19.4mg(143μmol)1-環丁基乙胺氫氯酸鹽(消旋物)在54.4mg(143μmol)HATU與73.0μl(417μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。將產物分段合併，濃縮並凍乾。獲得30.7mg(51%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.61(d,1H),8.96(s,1H),8.70(d,1H),8.51(d,1H),7.65-7.56(m,2H),5.36-5.30(m,1H),4.29(br.s,1H),4.07-3.95(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.47-2.34(m,2H),2.03-1.69(m,6H),1.07(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；501[M+H]+.
實施例472 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和12.4mg(142μmol)(2S)-3-甲基丁-2-胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙 腈且再4min 90%乙腈)。獲得36.0mg(61%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.96(d,1H),8.67(s,1H),8.27(d,1H),7.61-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.22(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.96-3.86(m,2H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.82-1.72(m,1H),1.11(d,3H),0.97-0.88(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.57min；491[M+H]+.
實施例473 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和12.5mg(143μmol)(2R)-3-甲基丁-2-胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得41.7mg(71%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.71(d,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.33(br.s,1H),4.29(br.s,1H),3.99-3.89(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.85-1.74(m,1H),1.13(d,3H),0.98-0.89(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；489[M+H]+.
實施例474 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(2,4-二甲基戊-3-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和16.4mg(142μmol)2,4-二甲基戊-3-胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得37.8mg(61%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.85(d,1H),8.69(s,1H),8.29(d,1H),7.61-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br.s,1H),3.93(br.s,1H),3.71-3.56(m,2H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.91-1.80(m,2H),0.91-0.85(m,12H).
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；519[M+H]+.
實施例475 N-(2,4-二甲基戊-3-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和16.5mg(143μmol)2,4-二甲基戊-3-胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。最後，藉由正相層析方式純化(環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得37.9mg(61%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.60(d,1H),8.96(s,1H),8.72(d,1H),8。52(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.33(s,1H),4.29(br.s,1H),3.73-3.65(m,2H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.37(d,1H),1.93-1.81(m,2H),0.94-0.84(m,12H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；517[M+H]+.
實施例476 N-[1-環丁基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和19.3mg(142μmol)1-環丁基乙胺氫氯酸鹽(消旋物)在54.1mg(142μmol)HATU與72.0μl(415μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得40.9mg(68%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.86(d,1H),8.68(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.50(m,2H),6.75(d,1H),5.22(br.s,1H),5.13(br.s,1H),4.08-3.89(m,3H),3.65-3.55(m,1H),3.25(m,1H),3.07(d,1H),2.45-2.34(m,1H),2.02-1.67(m,6H),1.05(d,3H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.64min；503[M+H]+.
實施例477 N-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和12.1mg(142μmol)(1S)-1-環丙基乙胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，達到15.5min 90% 乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得38.9mg(66%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.95(d,1H),8.67(s,1H),8.26(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.22(br.s,1H),5.13(br.s,1H),4.05(br.s,1H),3.93(br.s,1H),3.64-3.48(m,2H),3.25(m,1H),3.07(d,1H),1.22(d,3H),1.03-0.93(m,1H),0.51-0.39(m,2H),0.33-0.20(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.50min；489[M+H]+.
實施例478 N-[(1S)-1-環丙基乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和12.2mg(143μmol)(1S)-1-環丙基乙胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，達到15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得26.5mg(46%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.70(d,1H),8.94(s,1H),8.69(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.33(d,1H),4.33-4.25(m,1H),3.69(dd,1H),3.60-3.44(m,2H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.24(d,1H),1.06-0.96(m,1H),0.52-0.40(m,2H),0.35-0.21(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；487[M+H]+.
實施例479 N-三級丁基-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和10.4mg(142μmol)2-甲基丙-2-胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，達到15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得43.1mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.95(s,1H),8.65(s,1H),8.26(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.74(d,1H),5.22(d,1H),5.13(d,1H),4.04(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.60(dd,1H),3.24(dd,1H),3.06(d,1H),1.39(s,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.51min；477[M+H]+.
實施例480 N-[(1R)-1-環丙基乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和12.2mg(143μmol)(1R)-1-環丙基乙胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至2.5min 10%乙腈，達到15.5min 90%乙腈且再2min 90%乙腈)。獲得25.7mg(44%理論值，100%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.70(d,1H),8.95(s,1H),8.69(d,1H),8.52(d,1H),7.65-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.69(dd,1H),3.59-3.44(m,2H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.25(d,1H),1.05-0.96(m,1H),0.53-0.40(m,2H),0.35-0.21(m,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；487[M+H]+.
實施例481 N-(2-環丙基丙-2-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和14.2mg(143μmol)2-環丙基丙-2-胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125 x 30mm，沖提液：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得41.4mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.71(s,1H),8.92(s,1H),8.70(d,1H),8.51(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.32(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.33(s,6H),0.43(s,2H),0.41(s,2H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.87min；501[M+H]+.
實施例482 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和12.5mg(143μmol)(2S)-3-甲基丁-2-胺在54.4mg(143μmol)HATU與52.0μl(298μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙 腈且再4min 90%乙腈)。獲得37.4mg(64%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.70(d,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.84-1.74(m,1H),1.12(d,3H),0.98-0.89(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；489[M+H]+.
實施例483 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和12.4mg(142μmol)(2R)-3-甲基丁-2-胺在54.1mg(142μmol)HATU與52.0μl(297μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.4ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(0.05%甲酸，水-乙腈梯度)。獲得30.1mg(51%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.96(d,1H),8.68(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.50(m,2H),6.75(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.05(br.s,1H),3.97-3.86(m,2H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.82-1.72(m,1H),1.11(d,3H),0.96-0.86(m,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.56min；491[M+H]+.
實施例484 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
據GP1，使100mg(238μmol)得自實施例117A的化合物和39.4mg(286μmol)2-甲基戊-3-胺氫氯酸鹽(消旋物)在109mg(286μmol)HATU與145μl(835μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於4.6ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5.5min 10%乙腈，達到34min 90%乙腈且再7.5min 90%乙腈)。獲得83.4mg(69%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.61(d,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.37(d,1H),1.89-1.78(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.50-1.37(m,1H),0.96-0.82(m,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；503[M+H]+.
80mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%乙醇、75%正庚烷；溫度：23℃；流速：30ml/min；UV偵測：260nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)30.7mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.00min與31.7mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=4.99min。 [分析級HPLC：管柱：Daicel OX-3 50 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%異己烷；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係另外藉由製備級HPLC方式獲得(水-乙腈梯度)，獲得29.8mg(25%理論值，99%純度)實施例485的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係另外藉由製備級HPLC方式獲得(水-乙腈梯度)，獲得28.6mg(24%理論值，99%純度)實施例486的標題化合物。
實施例485 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.60(d,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.56(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.89-1.78(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.50-1.37(m,1H),0.96-0.83(m,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；503[M+H]+.
實施例486 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.60(d,1H),8.95(s,1H),8.71(d,1H),8.52(d,1H),7.66-7.57(m,2H),5.33(d,1H),4.32-4.26(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.94(dd,1H),2.37(d,1H),1.88-1.78(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.50-1.37(m,1H),0.95-0.84(m,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；503[M+H]+.
實施例487 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物 混合物)
根據GP1，使100mg(237μmol)得自實施例121A的化合物和39.2mg(285μmol)2-甲基戊-3-胺氫氯酸鹽(消旋物)在108mg(285μmol)HATU與145μl(835μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於4.6ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.3ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。獲得80.7mg(67%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.86(d,1H),8.68(s,1H),8.28(d,1H),7.60-7.51(m,2H),6.75(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.05(br.s,1H),3.92(br.s,1H),3.84.3.75(m,1H),3.61(dd,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.87-1.76(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.48-1.35(m,1H),0.94-0.84(m,9H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.69min；505[M+H]+.
實施例488 7-[(3R)-3-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使63.0mg(150μmol)得自實施例149A的化合物和21.0mg(165μmol)1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在68.6mg(180μmol)HATU與65.0μl(376μmol)N,N-二異丙基乙基胺的存在下於2.1ml二甲基甲醯胺中反應。混合物以0.1ml 1M含水氫氯酸與1ml乙腈稀釋並藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm，125 x 30mm，溶劑：乙腈/0.05%甲酸梯度；0至5min 10%乙腈，達到14min 90%乙腈且再4min 90%乙腈)。64.8mg(81%理論值，99%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=10.34(s,1H),9.02(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.64-7.54(m,2H),5.91(d,1H),4.43-4.35(m,1H),3.62-3.54(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.83-1.70(m,1H),1.65(s,6H).
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；529[M+H]+.
實施例489 7-[4,4-雙(羥基甲基)哌啶-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例126A的化合物(60.0mg,126μmol)填入1.3ml DMF，添加4,4-哌啶二基二甲醇氫氯酸鹽(32mg,177μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(99μl,567μmol)，並使混合物於室溫攪拌過夜。使反應溶液和乙腈/水/TFA混摻並藉由製備級HPLC方式純化(RP18管柱，沖提液：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。將產物分段濃縮，將殘餘物溶於二氯甲烷並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。合併的水相以二氯甲烷再萃取一次。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。此給予67mg目標化合物(89%理論值，純度98%)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.91),0.006(0.40),0.008(0.59),1.334(0.64),2.519(0.77),2.524(0.69),3.276(1.91),3.290(1.96),3.310(16.00),3.475(0.57),4.399(0.74),4.412(1.55),4.426(0.61),7.078(0.69),7.101(0.69),7.542(0.48),7.564(0.88),7.586(0.48),8.244(0.95),8.267(0.87),8.792(1.45),10.539(0.54),10.562(0.51).
類似於實施例489，表23顯示的實施例化合物係藉由讓個別起始化合物實施例126A或實施例115A和適當的胺(或其鹽；1.2-4當量)在所述反應條件下(於室溫1.5h至18h)反應製備。
實施例502 7-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例492的化合物(86.0mg,160μmol)填入1ml三氟乙酸，添加1ml水與1ml乙腈，並使混合物於室溫攪拌整個週末。混合物係藉由製備級HPLC純化(RP18管柱，沖提液：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。藉由旋轉蒸發，產物分段係實質上極為濃縮；殘餘物以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。合併的水相以二氯甲烷再萃取一次。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮。獲得86mg目標化合物(97%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(2.85),0.008(2.81),0.319(1.20),0.330(1.93),0.342(1.91),0.354(1.47),0.366(0.73),0.495(0.49),0.507(1.35),0.518(1.98),0.531(1.75),0.544(1.78),0.553(1.55),0.564(1.94),0.575(1.69),0.585(1.52),0.596(1.25),0.609(0.79),0.623(0.98),0.634(1.10),0.645(1.77),0.655(1.61),0.660(1.54),0.668(1.55),0.676(0.78),0.689(0.54),0.835(0.50),0.853(0.53),1.161(0.74),1.173(1.24),1.182(1.63),1.194(2.31),1.202(1.75),1.214(2.20),1.226(1.46),1.234(1.53),2.074(1.23),2.328(0.58),2.367(0.46),2.671(0.59),2.710(0.43),3.471(16.00),3.484(15.15),3.820(2.70),4.349(0.99),4.370(1.73),4.391(1.70),4.412(0.88),4.823(4.75),4.836(11.08),4.850(4.63),5.754(0.48),6.588(6.33),6.610(6.39),7.519(3.46),7.541(6.53),7.564(3.44),8.246(6.51),8.268(6.21),8.777(10.05),10.542(4.05),10.565(3.86).
實施例503 7-[3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例498的化合物(80.0mg,150μmol)填入0.94ml三氟乙酸，添加0.94ml水與0.94ml乙腈，並使混合物於室溫2天。反應混合物係藉由製備級HPLC方式濃縮純化(RP18管柱，動相：乙腈/水梯度，添加0.1% TFA)。藉由旋轉蒸發，產物分段係實質上極為濃縮；殘餘物以二氯甲烷萃取兩次。合併的有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。合併的水相以二氯甲烷再萃取一次。合併的有機相係以硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濃縮。獲得63mg目標化合物(76%理論值)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
實施例504 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例117A的化合物(35.0mg,83.5μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(38.1mg,100μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(44μl,250μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺(19.4mg,125μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予40.5mg(100%純度，87%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.102(16.00),2.359(0.89),2.403(1.04),2.921(0.87),2.936(0.91),2.964(0.80),2.979(0.79),3.465(1.13),3.495(1.20),3.677(0.80),3.689(0.97),3.707(0.75),3.719(0.65),4.296(0.86),4.652(0.73),7.604(0.76),7.613(0.92),7.627(0.92),7.636(0.77),8.535(2.24),8.557(2.68),8.738(2.64),8.760(2.19),9.086(3.22),10.465(1.20),10.490(1.15).
實施例505 N-[1-環丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
先將得自實施例117A的化合物(40.0mg,95.4μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(43.5mg,114μmol)與N,N-二異丙基乙基胺 (49.5μl,295μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的Rac-1-環丁基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽(27.1mg,143μmol)與N,N-二異丙基乙胺(16.5μl,95μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予42.0mg(100%純度，79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.04min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.58),0.008(3.53),1.762(2.39),1.789(0.95),1.883(1.62),1.891(1.42),1.904(3.54),1.916(4.79),1.926(6.49),1.933(5.05),1.940(5.04),1.960(3.53),1.990(3.65),2.005(4.84),2.019(3.84),2.040(1.04),2.074(0.76),2.358(4.51),2.402(5.27),2.814(1.33),2.834(2.24),2.857(1.87),2.876(1.04),2.919(3.64),2.933(3.83),2.962(3.27),2.977(3.23),3.467(4.50),3.496(5.56),3.676(3.62),3.688(4.30),3.706(3.25),3.718(2.96),4.297(3.95),4.787(1.50),4.806(2.49),4.829(2.58),4.849(1.47),5.337(2.09),7.597(2.46),7.604(3.04),7.617(4.69),7.626(4.84),7.634(2.83),7.640(2.96),7.647(2.43),8.536(11.34),8.559(13.70),8.728(13.13),8.750(10.68),9.090(16.00),10.272(5.16),10.296(4.99).
25.8mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 25mm；沖提液：15%乙醇、75%正庚烷；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)8mg實施例506的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.20min與15mg(99% de)實施例507的非對映鏡像異構物2 Rt=8.83min。
[分析級HPLC：管柱：Chiralpak IE-3 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測： 220nm]
實施例506 N-[1-環丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例507 N-[1-環丁基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例508 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
先將得自實施例117A的化合物(35.0mg,83.5μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(38.1mg,100μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(44μl,250μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的Rac-2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-胺氫氯酸鹽(23.7mg,125μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(15μl,83.5μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。 此給予31.1mg(100%純度，67%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.98min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.61),-0.008(5.62),0.008(4.93),0.146(0.60),0.512(1.29),0.576(3.31),0.597(3.28),0.696(1.33),1.415(0.99),1.422(0.99),1.432(1.47),1.435(1.43),1.444(1.03),1.609(16.00),2.355(2.29),2.398(2.68),2.914(2.19),2.929(2.31),2.957(2.01),2.972(1.93),3.460(2.44),3.490(2.91),3.670(2.01),3.682(2.46),3.700(1.89),3.712(1.65),4.279(1.30),4.292(2.20),7.592(1.30),7.599(1.69),7.611(2.45),7.621(2.55),7.634(1.67),7.642(1.30),8.521(5.65),8.543(6.72),8.717(6.71),8.739(5.41),8.999(9.09),10.088(6.29).
30mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel IB 5μm 250 x 30mm；沖提液：20%乙醇、70%正庚烷；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)2.8mg實施例509的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=1.58min與3.7mg(99% de)實施例510的非對映鏡像異構物2 Rt=2.86min.
[分析級HPLC：管柱：Chiralpak IB-3 3μm 250 x 4.6mm；沖提液：20%乙醇、80%正庚烷；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例509 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例510 N-[2-環丙基-1,1,1-三氟丙-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對 映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例511 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例117A的化合物(120mg,286μmol)填入4.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(131mg,343μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(150μl,870μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽(1：1)(76.2mg,429μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(50μl,290μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予84.4mg(100%純，54%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.78),1.500(16.00),2.351(1.25),2.395(1.44),2.912(1.44),2.918(0.93),2.927(1.42),2.948(2.18),2.955(1.57),2.970(1.54),2.978(2.05),3.007(0.63),3.459(1.24),3.489(1.53),3.669(1.11),3.681(1.35),3.699(1.04),3.711(0.90),4.290(0.98),5.325(0.99),7.589(0.69),7.596(0.88),7.609(1.31),7.619(1.31),7.627(0.77),7.632(0.86),7.639(0.68),8.510(3.14),8.533(3.85),8.686(3.77),8.708(2.99),8.963(4.50),9.902(3.32).
實施例512 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
先將得自實施例117A的化合物(45.0mg,107μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(38.1mg,100μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(57μl,321μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的Rac-1-環丙基-3,3,3-三氟丙-1-胺氫氯酸鹽(30.5mg,161μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(19μl,107μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予45.1mg(100%純度，76%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(2.32),0.295(1.35),0.304(2.35),0.316(3.52),0.327(3.43),0.346(3.20),0.359(3.36),0.370(2.17),0.381(1.35),0.457(1.08),0.466(2.14),0.478(2.89),0.488(2.87),0.498(2.48),0.507(2.64),0.515(2.35),0.528(3.32),0.536(2.78),0.549(2.23),0.557(1.06),1.150(1.06),1.159(1.62),1.170(2.69),1.179(2.12),1.191(2.60),1.203(1.40),1.211(0.93),2.329(0.79),2.352(4.49),2.367(1.13),2.395(5.21),2.520(3.20),2.524(2.93),2.636(1.02),2.648(1.42),2.666(1.65),2.675(2.84), 2.687(1.78),2.704(1.87),2.711(1.76),2.715(1.67),2.769(1.58),2.789(1.81),2.798(1.92),2.807(1.26),2.818(1.78),2.828(1.53),2.836(1.08),2.856(0.99),2.913(3.95),2.928(4.08),2.956(3.59),2.971(3.50),3.462(5.84),3.492(7.00),3.672(4.08),3.684(4.85),3.701(3.77),3.714(3.29),3.770(0.95),3.783(1.15),3.792(2.53),3.803(2.57),3.813(2.55),3.825(2.35),3.834(1.04),3.846(0.81),4.279(2.60),4.292(4.36),4.305(2.41),6.947(1.38),7.074(1.47),7.202(1.33),7.586(2.53),7.593(3.14),7.606(4.74),7.616(4.74),7.629(3.11),7.636(2.41),8.515(9.59),8.537(11.96),8.689(12.12),8.711(9.66),8.970(16.00),9.869(6.05),9.890(5.84).
40mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%乙醇、50%正庚烷；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)13.2mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=2.50min與13.3mg(95% de)非對映鏡像異構物2 Rt=2.91min。
[分析級HPLC：管柱：Chiraltek IE-3 3μm 250 x 4.6mm；沖提液：25%乙醇、75%異己烷；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例513 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例514 N-[1-環丙基-3,3,3-三氟丙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
實施例515 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲基)環丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例117A的化合物(35.0mg,83.5μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(38.1mg,100μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(44.0μl,246μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的1-(三氟甲基)環丁胺氫氯酸鹽(22.0mg,125μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(15μl,84μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予35.8mg(100%純，79%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.943(2.33),1.964(2.95),1.985(2.04),2.038(2.61),2.051(2.53),2.073(5.69),2.355(4.96),2.398(5.89),2.561(6.85),2.576(7.95),2.599(6.71),2.622(4.45),2.914(4.08),2.929(4.26),2.958(3.72),2.972(3.66),3.462(5.03),3.491(6.09),3.672(3.95),3.684(4.67),3.702(3.59),3.713(3.21),4.293(4.61),5.335(4.12),7.615(6.03),8.527(8.73),8.549(10.88),8.700(10.72),8.723(8.55),9.016(16.00),10.219(12.50).
實施例516 N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
先將得自實施例117A的化合物(40.0mg,95.4μmol)填入1.0ml二甲基甲醯胺，添加HATU(43.5mg,114μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(49.5μl,285μmol)。使反應混合物於RT攪拌10min，添加溶於1.0ml二甲基甲醯胺的1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽(20.8mg,143μmol)與N,N-二異丙基乙基胺(16.5μl,95μmol)。使混合物再攪拌10min，以乙腈/水稀釋，經由針筒過濾器過濾並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予46.4mg(100%純度，95%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.455(16.00),2.074(9.78),2.353(1.20),2.396(1.40),2.911(1.02),2.926(1.06),2.955(0.93),2.970(0.91),3.459(1.18),3.489(1.46),3.669(0.98),3.681(1.16),3.699(0.89),3.711(0.80),4.292(1.02),5.325(1.11),5.332(1.09),6.289(0.85),6.432(1.58),6.574(0.73),7.591(0.69),7.599(0.86),7.611(1.32),7.621(1.33),7.634(0.86),7.641(0.69),8.517(2.07),8.539(2.63),8.693(2.51),8.715(2.03),8.986(3.49),10.038(2.99).
實施例517 7-[(4S)-4-乙醯胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
對先填入2.0ml二氯甲烷的實施例151C(25.7mg,34.0μmol)添加三乙胺(14μl,100μmol)。在0℃將乙醯氯(2.9μl,41μmol)慢慢加至反應混合物，隨後使反應混合物於RT攪拌過夜。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物以乙腈/水稀釋並藉由製備級RP-HPLC方式純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水/0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予16.6mg(100%純度，86%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.964(3.36),0.982(6.75),1.000(3.60),1.633(0.51),1.655(0.80),1.667(0.95),1.691(0.94),1.710(0.66),1.776(16.00),1.876(0.94),1.885(0.96),1.895(1.03),1.911(0.83),2.404(1.58),2.453(2.17),2.969(1.38),2.988(1.50),3.012(1.28),3.032(1.25),3.437(1.58),3.463(1.75),3.777(1.40),3.793(1.73),3.806(1.45),3.823(1.29),4.274(2.02),4.765(1.03),4.776(1.01),7.582(1.88),7.603(3.43),7.625(1.86),8.328(2.08),8.344(2.05),8.510(2.75),8.532(3.34),8.723(3.32),8.745(2.77),9.073(4.94),10.091(2.30),10.115(2.24).
實施例518 7-[4-(乙醯胺基甲基)-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
在RT、氬中，使碳酸鉀(12.9mg,93.6μmol)、乙酸鈀(II)(2.80mg,12.5μmol)與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)呫吨(7.22mg,12.5μmol)於3.0ml二噁烷攪拌10分鐘。隨後添加得自115A的化合物(29.0mg,62.4μmol)與得自實施例152A的化合物(11.7mg)並使混合物於80℃攪拌4h。混合物直接藉由製備級RP-HPLC純化(管柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，MeCN/水，0.1% TFA)。揮發性構分係於減壓下移除，殘餘物係於高真空乾燥。此給予1.70mg(100%純度，5%理論值)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
實施例519 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使1.18g(2.81mmol)得自實施例117A的化合物和300mg(1.40mmol)得自實施例153B的化合物在1.28g(3.37mmol)HATU與2.0ml(11.0mmol)DIPEA的存在下於8.0ml DMF中反應。粗產物係 藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得528mg(33%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.00min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δppm=10.16(d,1H),9.08(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.56-7.67(m,2H),5.33(d,1H),4.82-4.96(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H),1.88-1.99(m,1H),1.62-1.74(m,1H),0.97(t,3H).
523mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)249mg(15%理論值，100%純度)實施例520的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=11.07min與241mg(15%理論值，100%純度)實施例521的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=13.85min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例520 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(d,1H),9.08(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.56-7.67(m,2H),5.34(d,1H),4.82-4.95(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H),1.88-1.98(m,1H),1.62-1.64(m,1H),0.97(t,3H).
實施例521 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊 -3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=579[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(d,1H),9.08(s,1H),8.72(d,1H),8.54(d,1H),7.57-7.67(m,2H),5.33(d,1H),4.82-4.96(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H),1.88-1.99(m,1H),1.62-1.74(m,1H),0.98(t,3H).
實施例522 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使947mg(2.25mmol)得自實施例121A的化合物和300mg(1.40mmol)得自實施例153B的化合物在1.03g(2.70mmol)HATU與1.6ml(9.00mmol)DIPEA的存在下於6.4ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得477mg(37%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.48(d,1H),8.81(s,1H),8.28(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.80-4.93(m,1H),4.03-4.07(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.03-3.10(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.60-1.72(m,1H),0.96(t,3H).
472mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 15mm；沖提液：85%正庚烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)203mg(16%理論值，100%純度)實施例523的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=12.94min與209mg(16%理論值，100%純度)實施例524的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=15.48min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；溫度：25℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例523 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.48(d,1H),8.81(s,1H),8.28(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.80-4.93(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.87-1.97(m,1H),1.60-1.71(m,1H),0.96(t,3H).
實施例524 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=581[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.48(d,1H),8.81(s,1H),8.28(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.79-4.93(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.61(br dd, 1H),3.32-3.37(m,1H),3.20-3.29(m,1H),3.07(br d,1H),1.86-1.97(m,1H),1.59-1.72(m,1H),0.96(t,3H).
實施例525 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和27.4mg(143μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺氫氯酸鹽在54.4mg(143μmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得50.3mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.10(d,1H),9.07(s,1H),8.71(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.33(d,1H),4.80-4.90(m,1H),4.27-4.31(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),2.94(dd,1H),2.38(d,1H),1.64-1.75(m,2H),1.54-1.62(m,1H),0.95(d,3H),0.90(d,3H).
實施例526 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使80.0mg(191μmol)得自實施例117A的化合物和32.3mg(229μmol)1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在87.1mg(229μmol)HATU與100μl(570μmol)DIPEA的存在下於1.4ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得81.5mg(79%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.32(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.33(dd,1H),4.74-4.84(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H),2.22-2.31(m,1H),1.04(d,3H),0.98(d,3H).
68.0mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：50%正庚烷、50%異丙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)31.0mg(30%理論值，100%純度)實施例527的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.55min與31.0mg(30%理論值，100%純度)實施例528的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=6.48min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：50%異己烷、50%異丙醇；溫度：45℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例527 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.32(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.34(d,1H),4.74-4.84(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(br d,1H),2.95(dd,1H),2.38(br d,1H),2.22-2.31(m,1H),1.04(d,3H),0.98(d,3H).
實施例528 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.32(d,1H),9.08(s,1H),8.74(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.33(d,1H),4.74-4.84(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.70(dd,1H),3.48(br d,1H),2.95(dd,1H),2.38(br d,1H),2.22-2.31(m,1H),1.04(d,3H),0.98(d,3H).
實施例529 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使500mg(1.19mmol)得自實施例117A的化合物和262mg(1.31mmol)化合物147B在544mg(1.43mmol)HATU與830μl(4.80 mmol)DIPEA的存在下於5.0ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得498mg(74%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.24(d,1H),9.08(s,1H),8.71(d,1H),8.54(dd,1H),7.58-7.65(m,2H),5.33(t,1H),4.97-5.11(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.45-3.50(m,1H),2.94(ddd,1H),2.37(br d,1H),1.41(d,3H).
492mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)200.4mg(30%理論值，100%純度)實施例530的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.05min與199mg(30%理論值，100%純度)實施例531的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=8.82min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；UV偵測：220nm]。
實施例530 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.89min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.24(d,1H),9.07(s,1H),8.71(d,1H),8.54(d,1H),7.54-7.69(m,2H),5.34(d,1H),4.98-5.12(m,1H),4.26-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(br d,1H),2.94(dd,1H),2.38(br d,1H),1.41(d,3H).
實施例531 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁 -2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.24(d,1H),9.08(s,1H),8.71(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.65(m,2H),5.33(d,1H),4.98-5.12(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(br d,1H),2.95(dd,1H),2.37(br d,1H),1.41(d,3H).
實施例532 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使50.0mg(119μmol)7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸和30.0mg(143μmol)1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在54.4mg(143mmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得41.9mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=611[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.21(d,1H),9.09(s,1H),8.76(d,1H),8.56(d,1H),7.44-7.70(m,6H),6.42-6.51(m,1H),5.30-5.37(m,1H),4.27-4.32(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.42-3.51(m,1H),2.94(ddd,1H),2.38(d,1H).
35.8mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；沖提液：60%正庚烷、40%異丙醇；溫度：30℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)15.0mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.50min與15.0mg(99% de)非對映鏡像異構物2 Rt=8.62min。
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：60%異己烷、40%異丙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得13.4mg(19%理論值，100%純度)實施例533的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得13.2mg(18%理論值，100%純度)實施例534的標題化合物。
實施例533 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=611[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.21(d,1H),9.09(s,1H),8.76(d,1H),8.56(d,1H),7.46-7.70(m,6H),6.42-6.51(m,1H),5.33(d,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(br d,1H).
實施例534 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=611[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.21(d,1H),9.09(s,1H),8.76(d,1H),8.56(d,1H),7.48-7.66(m,6H),6.42-6.51(m,1H),5.34(d,1H),4.27-4.31(m,1H),3.68(dd,1H),3.47(br d,1H),2.94(dd,1H),2.38(br d,1H).
實施例535 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(126μmol)得自實施例126A的化合物和22.6mg(164μmol)(3S)-3-甲氧基吡咯啶氫氯酸鹽與99μl(570μmol)DIPEA於700μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得58.2mg(85%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.27min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.80(s,1H),8.29(d,1H),7.51-7.61(m,2H),6.79(d,1H),4.33-4.43(m,1H),3.94-4.11(m,1H),3.48-3.60(m,1.5H),3.37-3.47(m,0.5H),3.16-3.28(m,4.5H),3.04-3.14(m,0.5H),1.89-2.15(m,2H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.31-0.38(m,1H).
實施例536 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使80.0mg(198μmol)得自實施例113A的化合物和33.5mg(237μmol)1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在90.3mg(237μmol)HATU與100μl(590μmol)DIPEA的存在下於1.4ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得68.7mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.41(d,1H),9.00(s,1H),8.58(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.58(t,2H),4.73-4.83(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),2.21-2.30(m,1H),1.04(d,3H),0.97(d,3H).
57.0mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 30mm；沖提液：70%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：257nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)23.1mg鏡像異構物1(99% de)Rt=14.57min與24.4mg(96% de)鏡像異構物2 Rt=18.53min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：255nm]
鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得11.0mg(11%理論值，100%純度)實施例537的標題化合物。
鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得12.9mg(12%理論值，100%純度)實施例538的標題化合物。
實施例537 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.42(d,1H),9.00(s,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.58(t,2H),4.73-4.84(m,1H),3.60(t,2H),3.35(br t,2H),2.21-2.30(m,1H),1.04(d,3H),0.97(d,3H).
實施例538 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.01min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.41(d,1H),9.00(s,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.58(t,2H),4.72-4.84(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.31-3.39(m,2H),2.21-2.30(m,1H),1.04(d,3H),0.97(d,3H).
實施例539 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-乙基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(126μmol)得自實施例126A的化合物和19.4mg(151μmol)1-乙基四氫嘧啶-2(1H)-酮在26.1mg(189μmol)碳酸鉀、5.66mg(25.2μmol)乙酸鈀與14.6mg(25.2μmol)Xantphos的存在下於600μl 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得25.0mg(35%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33(d,1H),9.00(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),7.56-7.62(m,2H),4.31-4.44(m,1H),3.51(t,2H),3.32-3.39(m,3H),1.87-1.94(m,2H),1.18-1.27(m,1H),1.08(t,3H),0.53-0.70(m,3H),0.30-0.38(m,1H).
實施例540 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使500mg(1.24mmol)得自實施例113A的化合物和282mg(1.73mmol)得自實施例147B的化合物在564mg(1.48mmol)HATU與650μl(3.70mmol)DIPEA的存在下於4.6ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得361mg(53%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33(d,1H),9.00(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),4.97-5.11(m,1H),3.54-3.65(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.41(d,3H).
358mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性SFC分離成鏡像異構物(製備級SFC：管柱：Daicel Chiralcel OD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：88%二氧化碳、12%異丙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)111mg(16%理論值，100%純度)實施例541的鏡像異構物1(99% ee)Rt=11.45min與124mg(18%理論值，100%純度)實施例542的鏡像異構物2(99% ee)Rt=13.60min。
[分析級SFC：管柱：OD；沖提液：80%二氧化碳、20%異丙醇；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm]。
實施例541 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33(d,1H),9.00(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),4.97-5.10(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.41(d,3H).
實施例542 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=550[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33(d,1H),9.00(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),4.97-5.10(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.41(d,3H).
實施例543 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使26.0mg(64.3μmol)得自實施例113A的化合物和12.0mg(77.2μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在29.3mg(77.2μmol)HATU與34μl(190μmol)DIPEA的存在下於250μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得22.6mg(65%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.20(d,1H),9.00(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),4.78-4.89(m,1H),3.55-3.63(m,2H),3.34-3.40(m,2H),1.54-1.73(m,3H),0.95(d,3H),0.90(d,3H).
實施例544 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和22.1mg(142μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在54.1mg(142μmol) HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得47.5mg(67%理論值，94%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.42(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.77-4.88(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.34(br d,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.52-1.72(m,3H),0.95(d,3H),0.89(d,3H).
實施例545 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使40.0mg(94.9μmol)得自實施例121A的化合物和28.9mg(133μmol)1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺氫氯酸鹽在43.3mg(114μmol)HATU與50μl(280μmol)DIPEA的存在下於350μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得32.0mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.71(d,1H),8.83(s,1H),8.27(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.10-5.28(m,2H),4.03-4.06(m,1H),3.91-3.94(m,1H),3.58-3.64(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.20-3.28(m,2H),3.02-3.14(m,2H),2.91-3.01(m,1H).
實施例546 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(102μmol)得自實施例110A的化合物和17.0mg(122μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與62μl(360μmol)DIPEA於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得51.6mg(91%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.59(d,1H),8.74(s,1H),8.28(d,1H),7.66-7.76(m,2H),6.78(d,1H),5.20-5.26(m,1H),5.12-5.17(m,1H),4.32-4.43(m,1H),4.01-4.08(m,1H),3.88-3.95(m,1H),3.61(br dd,1H),3.33-3.37(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.97-3.08(m,1H),1.14-1.25(m,1H),0.49-0.69(m,3H),0.34(dt,1H).
30.0mg標題化合物(阻轉異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成阻轉異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：75%正庚烷、25%異丙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)14.0mg(25%理論值，100%純度)阻轉異構物1 from實施例547(99% de)Rt=6.08min與13.0mg(23%理論值，100%純度)阻轉異構物2 from實施例548(99% de)Rt=8.82 min.
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：70%異己烷、30%異丙醇；溫度：35℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例547 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.59(d,1H),8.74(s,1H),8.28(d,1H),7.66-7.76(m,2H),6.78(d,1H),5.19-5.26(m,1H),5.10-5.19(m,1H),4.33-4.44(m,1H),4.00-4.07(m,1H),3.87-3.96(m,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.36(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.01(br d,1H),1.15-1.28(m,1H),0.49-0.69(m,3H),0.29-0.38(m,1H).
實施例548 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.59(d,1H),8.74(s,1H),8.28(d,1H),7.66-7.77(m,2H),6.78(d,1H),5.19-5.25(m,1H),5.12-5.19(m,1H),4.32-4.42(m,1H),4.04(br s,1H),3.91(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.33-3.37(m,1H),3.20(br dd,1H),3.04(br d,1H),1.16-1.26(m,1H),0.50-0.70(m,3H),0.31-0.39(m,1H).
實施例549 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使500mg(1.19mmol)得自實施例121A的化合物和260mg(1.31mmol)得自實施例147B的化合物在541mg(1.42mmol)HATU與830μl(4.70mmol)DIPEA的存在下於5.0ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得399mg(59%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.80(s,1H),8.27(d,1H),7.53-7.59(m,2H),6.78(d,1H),5.23(t,1H),5.14(t,1H),4.96-5.07(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.58-3.65(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(dt,1H),3.07(br d,1H),1.39(d,3H).
395mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)164.7mg(24%理論值，100%純度)實施例550的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.52min與163.7mg(24%理論值，100%純度)實施例551的非對映鏡像異構物2(97% de)Rt=6.81min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AD-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例550 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異 構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.95-5.09(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(dd,1H),3.33(br d,1H),3.24(dd,1H),3.07(br d,1H),1.39(d,3H).
實施例551 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=567[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.96-5.09(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.61(dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),1.39(d,3H).
實施例552 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使80mg(190μmol)得自實施例121A的化合物和32.2mg(228μmol)1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在86.6mg(228μmol)HATU與99μl(570μmol)DIPEA的存在下於1.4ml DMF中反應。粗產物係藉 由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得73.4mg(71%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.76min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.62(d,1H),8.81(s,1H),8.30(d,1H),7.57(br t,2H),6.78(d,1H),5.24(t,1H),5.14(t,1H),4.71-4.81(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),2.19-2.29(m,1H),1.03(d,3H),0.96(d,3H).
51.0mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：270nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)7.40mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.55min與7.30mg非對映鏡像異構物2(96% de)Rt=9.20min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得2.40mg(2.3%理論值，100%純度)實施例553的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得2.30mg(2.2%理論值，100%純度)實施例554的標題化合物。
實施例553 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.62(d,1H),8.81(s,1H), 8.30(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.71-4.82(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(d,1H),2.19-2.29(m,1H),1.03(d,3H),0.97(d,3H).
實施例554 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.62(br d,1H),8.81(s,1H),8.30(br d,1H),7.56(br t,2H),6.78(br d,1H),5.19-5.26(m,1H),5.12-5.19(m,1H),4.72-4.81(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.57-3.66(m,1H),3.33-3.38(m,1H),3.22-3.27(m,1H),3.07(br d,1H),2.19-2.29(m,1H),1.03(br d,3H),0.97(br d,3H).
實施例555 N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(119μmol)得自實施例154A的化合物和14.5mg(143μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在24.7mg(179μmol)碳酸鉀、5.35mg(23.8μmol)乙酸鈀與13.8mg(23.8μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得42.3mg(62%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=569[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.03(d,1H),9.20(s,1H),8.74(d,1H),8.56(d,1H),7.59-7.67(m,2H),6.33-6.43(m,1H),5.34(d,1H),4.27-4.32(m,1H),3.69(dd,1H),3.48(d,1H),2.95(dd,1H),2.38(d,1H).
實施例556 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使100mg(249μmol)得自實施例63A的化合物和63.9mg(299μmol)得自實施例153B的化合物在114mg(299μmol)HATU與170μl(1000μmol)DIPEA的存在下於1.0ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得123mg(88%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.27(d,1H),8.86(d,1H),8.71(d,1H),8.52(br dd,1H),7.83-7.94(m,1H),7.63(br t,1H),7.37(br t,1H),5.27-5.37(m,1H),4.82-4.96(m,1H),4.25-4.31(m,1H),3.66(td,1H),3.47(br t,1H),2.88-3.00(m,1H),2.37(br dd,1H),1.88-1.99(m,1H),1.62-1.74(m,1H),0.97(br t,3H).
95.0mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE 5μm 250 x 30mm；沖提液：70%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃； 流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)35.1mg(25%理論值，100%純度)實施例557的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.05min與34.9mg(25%理論值，100%純度)實施例558的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=9.72min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IE-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例557 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.27(d,1H),8.86(d,1H),8.71(d,1H),8.52(dd,1H),7.83-7.94(m,1H),7.59-7.66(m,1H),7.33-7.40(m,1H),5.28-5.37(m,1H),4.83-4.96(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.66(td,1H),3.47(br t,1H),2.89-2.99(m,1H),2.32-2.41(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.62-1.74(m,1H),0.97(t,3H).
實施例558
1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.27(d,1H),8.86(d,1H),8.71(d,1H),8.52(dd,1H),7.84-7.92(m,1H),7.63(br t,1H),7.37(br t,1H),5.18-5.43(m,1H),4.82-4.96(m,1H),4.28(br t,1H),3.59-3.72(m,1H),3.42-3.52(m,1H),2.94(ddd,1H),2.32-2.42(m,1H),1.88-1.99(m,1H),1.62-1.74(m,1H),0.97(t,3H).
實施例559 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和22.1mg(142μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在54.1mg(142μmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得47.5mg(72%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.93min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.42(d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.77-4.88(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.34(br d,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.52-1.72(m,3H),0.95(d,3H),0.89(d,3H).
實施例560 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和29.8mg(142μmol)1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在54.1mg(142μmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得44.9mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=613[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.56(d,1H),8.83(s,1H),8.32(d,1H),7.48-7.64(m,6H),6.80(d,1H),6.40-6.49(m,1H),5.08-5.30(m,2H),4.03-4.07(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.03-3.10(m,1H),0.97-1.04(m,2H).
37.6mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：45%正庚烷、55%異丙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)14.0mg(19%理論值，100%純度)實施例561的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=4.83min與15.0mg(20%理論值，100%純度)實施例562的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=6.63min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：50%異己烷、50%異丙醇；溫度：45℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例561 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1- 基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=613[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.56(d,1H),8.83(s,1H),8.32(d,1H),7.48-7.64(m,6H),6.80(d,1H),6.40-6.49(m,1H),5.23(d,1H),5.15(d,1H),4.05(br s,1H),3.90-3.95(m,1H),3.62(dd,1H),3.33-3.38(m,1H),3.24(br dd,1H),3.07(br d,1H).
實施例562 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=613[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.56(d,1H),8.83(s,1H),8.32(d,1H),7.48-7.64(m,6H),6.80(d,1H),6.40-6.49(m,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.33-3.38(m,1H),3.25(dd,1H),3.06(d,1H).
實施例563 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使50.0mg(124μmol)4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲酸(實施例113A)和31.1mg(148μmol)1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙胺在56.4mg(148μmol)HATU與65μl(370μmol)DIPEA的存在下於480μl DMF中反 應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得50.6mg(69%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.32(d,1H),9.01(s,1H),8.60(d,1H),8.46(d,1H),7.48-7.69(m,7H),6.41-6.50(m,1H),3.55-3.64(m,2H),3.34-3.38(m,2H).
40.4mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak AZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：25%正庚烷、75%異丙醇；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)19.3mg鏡像異構物1(99% ee)Rt=8.40min與16.8mg鏡像異構物2(99% ee)Rt=17.95min。
[分析級HPLC：管柱：Chiraltek AZ-3 3μm；沖提液：50%異己烷、50%異丙醇；UV偵測：220nm]。
鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，與11.5mg(16%理論值，97%純度)實施例564的標題化合物。
鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，與9.30mg(13%理論值，100%純度)實施例565的標題化合物。
實施例564 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法4)：Rt=3.81min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.32(d,1H),9.01(s,1H),8.60(d,1H),8.46(d,1H),7.49-7.68(m,7H),6.42-6.49(m,1H),3.56-3.62(m,2H),3.33-3.37(m,2H).
實施例565 N-[1-(2-氯基苯基)-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1- 基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.17min；MS(ESIpos)：m/z=596[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.32(d,1H),9.01(s,1H),8.60(d,1H),8.46(d,1H),7.49-7.68(m,7H),6.42-6.49(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.32-3.37(m,2H).
實施例566 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物混合物)
根據GP3，使50.0mg(104μmol)得自實施例108C的化合物和17.4mg(125μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與63μl(360μmol)DIPEA於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得50.0mg(88%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.46(dd,1H),8.75(s,1H),8.28(d,1H),7.67-7.76(m,2H),6.77(d,1H),5.23(br d,1H),5.14(d,1H),4.68-4.79(m,1H),4.04(br s,1H),3.92(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.02(br dd,1H),1.83-1.93(m,1H),1.59-1.71(m,1H),0.94-1.00(m,3H).
30.0mg標題化合物(阻轉異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成阻轉異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：75%正庚烷、25%異丙醇；溫度：40℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)13.0mg(23%理論值，100%純度)得自實施例567的阻轉異構物1(99% de)Rt=6.73min與10.0mg(18%理論值，100%純度)得自實施例568的阻轉異構物2(99% de)Rt=11.48min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：70%異己烷、30%異丙醇；溫度：35℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例567 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.46(d,1H),8.75(s,1H),8.28(d,1H),7.67-7.76(m,2H),6.77(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.68-4.80(m,1H),4.04(br s,1H),3.92(br s,1H),3.61(dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.22(br dd,1H),3.01(d,1H),1.82-1.94(m,1H),1.58-1.70(m,1H),0.97(t,3H).
實施例568 1-(2-氯基-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(阻轉異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.45(d,1H),8.75(s,1H),8.28(d,1H),7.68-7.75(m,2H),6.77(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.68-4.79(m,1H),4.04(br s,1H),3.87-3.94(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.20(br dd,1H),3.04(br d,1H),1.83-1.93(m,1H),1.59-1.71(m,1H),0.98(t,3H).
實施例569 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使80.0mg(185μmol)得自實施例155A的化合物和39.5mg(223μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在84.6mg(223μmol)HATU與97μl(560μmol)DIPEA於890μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得80.9mg(79%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.60min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(s,1H),8.66-8.71(m,1H),8.27(d,1H),7.49-7.60(m,2H),6.78(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.06(br s,0.40H),4.97(br d,0.60H),3.59-3.78(m,2H),3.36-3.49(m,1H),3.10-3.26(m,2H),2.95(q,2H),1.48(s,6H),0.82(br t,1H),0.54-0.62(m,2H),0.48(br s,1H).
76.6mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；沖提液：80%正庚烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)30.0mg(29%理論值，100%純度)實施例570的鏡像異構物1(99% ee)Rt=9.31min與32.0mg(31%理論值，100%純度)實施例571的鏡像異構物2(99% ee)Rt=11.08min.
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：1.0ml/min； UV偵測：220nm]
實施例570 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(s,1H),8.66-8.70(m,1H),8.27(d,1H),7.49-7.59(m,2H),6.78(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.02-5.08(m,0.40H),4.97(br d,0.60H),3.60-3.78(m,2H),3.31-3.47(m,2H),3.20(br dd,1H),2.95(q,2H),1.48(s,6H),0.77-0.87(m,1H),0.53-0.62(m,2H),0.48(br s,1H).
實施例571 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(s,1H),8.66-8.70(m,1H),8.27(d,1H),7.49-7.59(m,2H),6.78(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.07(br s,0.40H),4.97(br s,0.60H),3.60-3.77(m,2H),3.33-3.47(m,2H),3.20(br dd,1H),2.95(q,2H),1.48(s,6H),0.77-0.86(m,1H),0.54-0.62(m,2H),0.45-0.54(m,1H).
實施例572 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(119μmol)得自實施例154A的化合物和20.0mg(143μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與73μl(420μmol)DIPEA於600μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得58.9mg(87%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.41(d,1H),8.94(s,1H),8.30(d,1H),7.53-7.62(m,2H),6.81(d,1H),6.24-6.37(m,1H),5.24(d,1H),5.15(d,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.33-3.39(m,1H),3.20-3.28(m,1H),3.07(br d,1H).
實施例573 7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使60.0mg(142μmol)得自實施例156A的化合物和26.5mg(171μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在65.0mg(171μmol) HATU與74μl(430μmol)DIPEA的存在下於1.2ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得46.5mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.41(br d,1H),8.81(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.61(m,2H),6.76(d,1H),4.99-5.07(m,1H),4.94(br d,1H),4.76-4.88(m,1H),4.09-4.17(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.56-3.64(m,1H),3.18-3.28(m,2H),2.96-3.05(m,1H),1.62-1.72(m,2H),1.52-1.62(m,1H),0.95(br d,3H),0.89(br d,3H).
實施例574 7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使60.0mg(142μmol)得自實施例156A的化合物和26.5mg(171μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在65.0mg(171μmol)HATU與74μl(430μmol)DIPEA的存在下於1.2ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得18.2mg(23%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=559[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33-10.50(m,1H),8.81(br s,1H),8.19-8.34(m,1H),7.46-7.66(m,2H),6.68-6.84(m,1H),4.78-5.07(m,3H),3.94-4.21(m,2H),3.53-3.66(m,1H),2.95-3.08(m,1H),1.49-1.76(m,3H),0.82-1.02(m,6H).
實施例575 甲基4-{5-側氧基-6-[(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)胺甲醯基]-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯
根據GP1，使70.0mg(151μmol)得自實施例157A的化合物和32.3mg(182μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在69.1mg(182μmol)HATU與110μl(610μmol)DIPEA的存在下於580μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得61.1mg(69%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=586[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.10(s,1H),8.72(s,1H),8.31(d,1H),7.56(t,2H),7.11(d,1H),3.60(s,3H),3.48-3.55(m,4H),3.36-3.43(m,4H),2.95(q,2H),1.48(s,6H).
實施例576 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使500mg(1.19mmol)得自實施例121A的化合物和276mg(1.42mmol)1-(三氟甲氧基)丁-2-胺氫氯酸鹽在541mg(1.42mmol)HATU與830μl(4.70mmol)DIPEA的存在下於5.0ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得389mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.08(br d,1H),8.72(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.13-4.23(m,3H),4.05(br s,1H),3.92(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.36(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.53-1.73(m,2H),0.94(t,3H).
385mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OZ-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)119.4mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=5.13min與96.4mg非對映鏡像異構物2(95% de)Rt=6.74min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel OZ-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。該單離物質含有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得89.3mg(13%理論值，100%純度)實施例577的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)。該單離物質含有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得75.5mg(11%理論值，100%純度)實施例578 的標題化合物。
實施例577 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.04-10.11(m,1H),8.72(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.76(d,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.13-4.23(m,3H),4.05(br s,1H),3.92(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.54-1.73(m,2H),0.94(t,3H).
實施例578 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.08(br d,1H),8.72(s,1H),8.27(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.76(d,1H),5.22(d,1H),5.13(d,1H),4.13-4.23(m,3H),4.05(br s,1H),3.89-3.96(m,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.53-1.73(m,2H),0.94(t,3H).
實施例579 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使130mg(273μmol)得自實施例126A的化合物和37.8mg(328μmol)the化合物158D在56.6mg(410μmol)碳酸鉀、12.3mg(54.6μmol)乙酸鈀與31.6mg(54.6μmol)Xantphos的存在下於2.4ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。該單離物質含有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得79.6mg(51%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.22-10.30(m,1H),9.06(s,1H),8.71(d,1H),8.51-8.58(m,1H),7.57-7.66(m,2H),5.50(d,0.20H),5.24(d,0.80H),4.40(sxt,1H),4.19(q,0.80H),3.90-3.96(m,0.20H),3.77(dd,0.20H),3.56-3.64(m,0.80H),3.47-3.53(m,0.80H),3.25(dd,0.20H),2.80-2.88(m,0.80H),1.18-1.28(m,1H),1.14(d,0.60H),1.08(d,2.40H),0.52-0.70(m,3H),0.30-0.39(m,1H).
實施例580 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和23.0mg(148μmol)(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺在56.4mg(148μmol)HATU與65μl(370μmol)DIPEA的存在下於480μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得36.2mg(54%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.16min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.20(d,1H),9.00(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.57(t,2H),4.80-4.89(m,1H),3.56-3.62(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.53-1.62(m,1H),0.95(d,3H),0.90(d,3H).
實施例581 N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使22.0mg(42.5μmol)得自實施例159A的化合物和36.6mg(425μmol)咪唑烷-2-酮在8.81mg(63.7μmol)碳酸鉀、1.91mg(8.50μmol)乙酸鈀與4.92mg(8.50μmol)Xantphos的存在下於430μl 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得5.30mg(22%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.12min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.36(s,1H),9.04(s,1H),8.59(d,1H),8.45(d,1H),7.69(s,1H),7.58(t,2H),3.53-3.65(m,2H),3.32-3.38(m,2H),2.07(s,3H).
實施例582 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物和44.3mg(378μmol)4-甲氧基吡咯啶-3-醇與160μl(950μmol)DIPEA於1.3ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得147mg(84%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.80(s,1H),8.29(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.80(t,1H),5.35(br s,0.45H),5.25(br s,0.55H),4.33-4.44(m,1H),4.27(br s,0.45H),4.14(br s,0.55H),3.79(br s,0.55H),3.69(br s,0.45H),3.50-3.64(m,1.55H),3.35-3.40(m,0.45H),3.26(br d,3.45H),3.19(br d,1H),3.05-3.12(m,0.55H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.31-0.38(m,1H).
138mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5 μm 250 x 20mm；沖提液：85%正庚烷、15%乙醇；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)62.7mg(36%理論值，100%純度)實施例583的非對映鏡像異構物1(96% de)Rt=12.53min與59.6mg(34%理論值，100%純度)實施例584的非對映鏡像異構物2(96% de)Rt=14.78min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel IA-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；UV偵測：220nm]。
實施例583 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.55(d,1H),8.80(s,1H),8.29(d,1H),7.51-7.61(m,2H),6.80(br t,1H),5.30-5.37(m,0.45H),5.22-5.30(m,0.55H),4.33-4.44(m,1H),4.22-4.31(m,0.45H),4.11-4.20(m,0.55H),3.73-3.82(m,0.55H),3.66-3.71(m,0.45H),3.49-3.64(m,1.55H),3.35-3.41(m,0.45H),3.26(br d,3.45H),3.15-3.22(m,1H),3.06-3.13(m,0.55H),1.15-1.27(m,1H),0.49-0.69(m,3H),0.29-0.37(m,1H).
實施例584 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.96min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.80(s,1H),8.29(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.80(br t,1H),5.23-5.39(m,1H),4.33-4.43(m,1H),4.25-4.30(m,0.45H),4.14(br s,0.55H),3.75-3.82(m,0.55H),3.66-3.71(m,0.45H),3.50-3.64(m,1.55H),3.35-3.41(m, 0.45H),3.26(br d,3.45H),3.19(br d,1H),3.06-3.14(m,0.55H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.31-0.37(m,1H).
實施例585 N-(2,6-二氯基苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(120μmol)得自實施例160B的化合物和20.2mg(144μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與73μl(420μmol)DIPEA於540μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得53.3mg(76%理論值，98%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.91min；MS(ESIpos)：m/z=565[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.95(s,1H),8.89(s,1H),8.34(d,1H),7.48-7.65(m,4H),7.38(t,1H),6.81(d,1H),5.25(d,1H),5.16(d,1H),4.06(br s,1H),3.94(br s,1H),3.63(br dd,1H),3.33-3.39(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.09(br d,1H).
實施例586 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使40.0mg(89.4μmol,90%純度)得自實施例113A的化合物和27.2mg(125μmol)1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺氫氯酸鹽在40.8mg(107μmol)HATU與47μl(270μmol)DIPEA的存在下於330μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得33.3mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.47(d,1H),9.02(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),5.21-5.32(m,1H),3.60(t,2H),3.33-3.38(m,2H),3.07-3.20(dt,1H),2.90-3.03(m,1H).
25.4mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)10.0mg(20%理論值，100%純度)實施例587的鏡像異構物1(99% ee)Rt=12.96min與9.00mg(18%理論值，100%純度)實施例588的鏡像異構物2(98% ee)Rt=14.19min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IF 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例587 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1- 基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.47(d,1H),9.02(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(br s,1H),7.58(t,2H),5.21-5.33(m,1H),3.56-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),3.08-3.20(m,1H),2.90-3.03(m,1H).
實施例588 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=568[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.47(d,1H),9.02(s,1H),8.55(d,1H),8.44(d,1H),7.67(s,1H),7.54-7.61(m,2H),5.23-5.30(m,1H),3.57-3.62(m,2H),3.32-3.37(m,2H),3.09-3.20(m,1H),2.90-3.02(m,1H).
實施例589 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(108μmol)得自實施例115A的化合物和18.1mg(129μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與66μl(380μmol)DIPEA於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得43.1mg(75%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.70min；MS(ESIpos)：m/z=531[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.43(d,1H),8.81(s,1H),8.28(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),4.69-4.78(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.33-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.83-1.92(m,1H),1.59-1.69(m,1H),0.97(t,3H).
實施例590 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使50.0mg(105μmol)得自實施例126A的化合物和17.6mg(126μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與64μl(370μmol)DIPEA於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得45.5mg(80%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.57(d,1H),8.80(s,1H),8.28(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.33-4.44(m,1H),4.04-4.07(m,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.32-3.37(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.19-1.24(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.30-0.38(m,1H).
實施例591 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2- 基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使25.0mg(48.3μmol)得自實施例159A的化合物和8.09mg(57.9μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與29μl(170μmol)DIPEA於220μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得25.7mg(91%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.61(s,1H),8.84(s,1H),8.30(d,1H),7.54-7.61(m,2H),6.80(d,1H),5.24(d,1H),5.15(d,1H),4.03-4.07(m,1H),3.90-3.95(m,1H),3.62(dd,1H),3.33-3.39(m,1H),3.25(dd,1H),3.07(d,1H),2.06(br s,3H).
實施例592 N-(2,6-二氯基苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(120μmol)得自實施例160B的化合物和19.9mg(144μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮氫氯酸鹽在24.9mg(180μmol)碳酸鉀、5.40mg(24.1μmol)乙酸鈀與13.9mg(24.1μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。使該物質從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。所單離的物質係帶有雜質且之後藉由正相層析方式進一步純化(沖提液：環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得6.20mg(9%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.60(s,1H),9.16(s,1H),8.78(d,1H),8.57(d,1H),7.58-7.66(m,4H),7.39(t,1H),5.35(br s,1H),4.22-4.36(m,1H),3.71(dd,1H),3.49(d,1H),2.96(dd,1H).
實施例593 甲基4-{6-[(2,6-二氯基苯基)胺甲醯基]-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基}哌嗪-1-甲酸酯
根據GP3，使60.0mg(120μmol)得自實施例160B的化合物和20.8mg(144μmol)甲基哌嗪-1-甲酸酯與73μl(420μmol)DIPEA於540μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得40.3mg(55%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.14min；MS(ESIpos)：m/z=606[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.86(s,1H),8.93(s,1H),8.39(d,1H),7.54-7.61(m,4H),7.38(t,1H),7.16(d,1H),3.61(s,3H),3.50-3.58(m,4H),3.38-3.46(m,4H).
實施例594 甲基4-[6-{[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯
根據GP1，使70.0mg(151μmol)得自實施例157A的化合物和31.9mg(182μmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在69.1mg(182μmol)HATU與110μl(610μmol)DIPEA的存在下於580μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得50.9mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.49(d,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),7.53-7.60(m,2H),7.14(d,1H),4.33-4.43(m,1H),3.61(s,3H),3.50-3.57(m,4H),3.36-3.43(m,4H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.31-0.37(m,1H).
實施例595 甲基4-[5-側氧基-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]胺甲醯基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯
根據GP1，使70.0mg(151μmol)得自實施例157A的化合物和29.7mg(182μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在69.1mg(182μmol)HATU與79μl(450μmol)DIPEA的存在下於580μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得46.5mg(54%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；MS(ESIpos)：m/z=572[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.36(d,1H),8.84(s,1H),8.33(d,1H),7.57(t,2H),7.14(d,1H),4.69-4.79(m,1H),3.61(s,3H),3.48-3.58(m,4H),3.36-3.44(m,4H),1.83-1.92(m,1H),1.59-1.69(m,1H),0.97(t,3H).
實施例596 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲基)環丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和26.1mg(148μmol)1-(三氟甲基)環丁胺氫氯酸鹽在56.4mg(148μmol)HATU與65μl(370μmol)DIPEA的存在下於480μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得41.6mg(64%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.97min；MS(ESIpos)：m/z=526[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.31(s,1H),8.94(s,1H),8.55(d,1H),8.43(d,1H),7.66(s,1H),7.58(t,2H),3.56-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),2.54-2.66(m,4H),1.90-2.09(m,2H).
實施例597 N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP3，使90.0mg(187μmol)得自實施例81A的化合物和30.5mg(225μmol)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇與110μl(660μmol)DIPEA於900μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得62.1mg(61%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.02min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.99(s,1H),8.69(s,1H),8.34(d,1H),7.78-7.89(m,1H),7.54-7.65(m,3H),7.29-7.40(m,2H),6.70-6.83(m,1H),5.90-6.13(m,1H),3.79-3.95(m,0.50H),3.37-3.75(m,2.50H),3.08-3.23(m,1H),1.52-1.70(m,1H),0.95-1.08(m,1H),0.37-0.50(m,1H).
實施例598 7-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使24.1mg(57.5μmol)得自實施例161A的化合物和13.2mg(69.0μmol)(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在26.3mg(69.0μmol)HATU與30μl(170μmol)DIPEA的存在下於230μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得23.2mg(72%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.47min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.73(d,1H),8.81(s,1H),8.33(d,1H),7.54(t,2H),6.64(d,1H),4.62(quint,1H),3.47-4.12(m,4H),3.16(s,3H),1.41(s,3H),1.08(s,9H).
實施例599 N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(119μmol)得自實施例154A的化合物和103mg(1.19mmol)咪唑烷-2-酮在24.7mg(179μmol)碳酸鉀、5.35mg(23.8μmol)乙酸鈀與13.8mg(23.8μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4- 二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得34.4mg(52%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=554[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.15(d,1H),9.12(s,1H),8.58(d,1H),8.46(d,1H),7.69(s,1H),7.59(t,2H),6.33-6.40(m,1H),3.57-3.62(m,2H),3.33-3.38(m,2H).
實施例600 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使80.0mg(185μmol)得自實施例155A的化合物和39.1mg(223μmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在84.6mg(223μmol)HATU與97μl(560μmol)DIPEA的存在下於890μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得67.6mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.62min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.77-8.82(m,1H),8.29(d,1H),7.46-7.64(m,2H),6.81(br d,0.40H),6.69(br d,0.60H),4.95-5.11(m,1H),4.33-4.43(m,1H),3.59-3.78(m,2H),3.40-3.48(m,1.60H),3.13-3.27(m,1H),2.89(s,0.40H),1.16-1.25(m,1H),0.77-0.86(m,1H),0.46-0.69(m,6H),0.29-0.38(m,1H).
59.0mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC 分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；沖提液：80%正庚烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)23.0mg(22%理論值，100%純度)實施例601的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=9.88min與22.0mg(21%理論值，100%純度)實施例602的非對映鏡像異構物2(99% de)Rt=12.57min.
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：30℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例601 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.77-8.82(m,1H),8.29(d,1H),7.46-7.64(m,2H),6.81(br d,0.40H),6.69(br d,0.60H),5.07(br d,0.40H),4.98(br d,0.60H),4.33-4.44(m,1H),3.59-3.79(m,2H),3.31-3.47(m,1.60H),3.14-3.27(m,1H),2.88(br d,0.40H),1.14-1.28(m,1H),0.76-0.88(m,1H),0.46-0.69(m,6H),0.29-0.39(m,1H).
實施例602 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=2.08min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.77-8.82(m,1H),8.29(d,1H),7.49-7.60(m,2H),6.81(br d,0.40H),6.69(br d,0.60H),5.08(br d,0.40H),4.98(br d,0.60H),4.33-4.43(m,1H), 3.59-3.79(m,2H),3.31-3.49(m,1.60H),3.21(br dd,1H),2.83-2.93(m,0.40H),1.16-1.26(m,1H),0.76-0.87(m,1H),0.43-0.71(m,6H),0.29-0.39(m,1H).
實施例603 甲基4-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯
根據GP1，使70.0mg(151μmol)得自實施例157A的化合物和31.9mg(182μmol)(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在69.1mg(182μmol)HATU與79μl(450μmol)DIPEA的存在下於580μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得47.9mg(54%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.13min；MS(ESIpos)：m/z=584[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.49(d,1H),8.83(s,1H),8.33(d,1H),7.53-7.60(m,2H),7.14(d,1H),4.33-4.43(m,1H),3.61(s,3H),3.49-3.57(m,4H),3.36-3.44(m,4H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.30-0.38(m,1H).
實施例604 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-7-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(126μmol)得自實施例126A的化合物和126mg(1.26mmol)四氫嘧啶-2(1H)-酮在26.1mg(189μmol)碳酸鉀、5.66mg(25.2μmol)乙酸鈀與14.6mg(25.2μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得46.0mg(68%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.33(d,1H),9.01(s,1H),8.52(d,1H),8.30(d,1H),7.60(t,2H),7.38-7.41(m,1H),4.35-4.45(m,1H),3.50(br t,2H),3.15(td,2H),1.80-1.88(m,2H),1.19-1.27(m,1H),0.52-0.70(m,3H),0.31-0.38(m,1H).
實施例605 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使24.0mg(57.2μmol)得自實施例161A的化合物和12.1mg(68.7μmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在26.1mg (68.7μmol)HATU與30μl(170μmol)DIPEA的存在下於230μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得23.9mg(77%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.32min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.52(d,1H),8.80(s,1H),8.30(d,1H),7.50-7.58(m,2H),6.64(d,1H),4.33-4.43(m,1H),3.50-4.11(m,3H),3.16(s,3H),1.41(s,3H),1.16-1.25(m,1H),0.49-0.69(m,3H),0.30-0.37(m,1H).
實施例606 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使40.0mg(95.4μmol)得自實施例117A的化合物和29.1mg(134μmol)1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-胺氫氯酸鹽在43.5mg(114μmol)HATU與50μl(290μmol)DIPEA的存在下於350μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得36.5mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=583[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.37(d,1H),9.09(s,1H),8.71(d,1H),8.55(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.21-5.37(m,2H),4.29(br s,1H),3.69(dd,1H),3.47(d,1H),3.11-3.22(m,1H),2.90-3.03(m,2H),2.38(br d,1H).
36.0mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralcel OX-H 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：20ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)10.50mg(19%理論值，100%純度)實施例607的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.32min與6.90mg(12%理論值，100%純度)實施例608的非對映鏡像異構物2(94% de)Rt=7.62min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel OX-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；UV偵測：220nm]。
實施例607 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=583[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.37(d,1H),9.09(s,1H),8.71(d,1H),8.54(d,1H),7.58-7.66(m,2H),5.22-5.34(m,1H),4.29(br t,1H),3.69(dd,1H),3.44-3.52(m,2H),3.10-3.23(m,1H),2.90-3.01(m,2H),2.38(d,1H)。
實施例608 N-[1,1,1,4,4,4-六氟丁-2-基]-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.85min；MS(ESIpos)：m/z=583[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.37(d,1H),9.09(s,1H),8.71(d,1H),8.55(d,1H),7.57-7.66(m,2H),5.21-5.34(m,1H),4.27-4.31(m,1H),3.69(dd,1H),3.11-3.22(m,1H),2.91-3.02(m,2H),2.38(br d,1H).
實施例609 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使300mg(742μmol)得自實施例113A的化合物和201mg(1.04mmol)1-(三氟甲氧基)丁-2-胺氫氯酸鹽在339mg(890μmol)HATU與390μl(2.20mmol)DIPEA的存在下於2.8ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得224mg(52%理論值，94%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=9.89(br d,1H),8.92(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.65(s,1H),7.53-7.63(m,2H),4.15-4.25(m,3H),3.54-3.64(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.55-1.74(m,2H),0.95(t,3H).
216mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Cellulose SB 5μm 250 x 20mm；沖提液：70%正庚烷、30%異丙醇；溫度：30℃；流速：15ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)91.0mg(21%理論值，100%純度)實施例610的鏡像異構物1(99% ee)Rt=12.46min與88.0mg(20%理論值，100%純度)實施例611的鏡像異構物2(98% ee)Rt=14.51min。
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SB 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：70%異己烷、30%異丙醇；溫度：40℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例610 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=9.89(br d,1H),8.92(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.65(s,1H),7.54-7.61(m,2H),4.15-4.24(m,3H),3.55-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.55-1.74(m,2H),0.95(t,3H).
實施例611 4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=544[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=9.89(br d,1H),8.92(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.65(s,1H),7.53-7.62(m,2H),4.15-4.24(m,3H),3.55-3.63(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.54-1.74(m,2H),0.95(t,3H).
實施例612 7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使60.0mg(142μmol)得自實施例156A的化合物和30.3mg(171μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺氫氯酸鹽在65.0mg(171μmol)HATU與99μl(570μmol)DIPEA的存在下於1.2ml DMF中反應。粗 產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得56.0mg(72%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(s,1H),8.69(s,1H),8.25(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.73(d,1H),5.03(d,1H),4.93(d,1H),4.09-4.17(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.55-3.63(m,1H),3.19-3.30(m,2H),2.89-3.04(m,3H),1.48(s,6H).
實施例613 N-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(120μmol)得自實施例160B的化合物和147mg(1.20mmol)咪唑烷-2-酮氫氯酸鹽在24.9mg(180μmol)碳酸鉀、5.40mg(24.1μmol)乙酸鈀與13.9mg(24.1μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得38.5mg(58%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.95min；MS(ESIpos)：m/z=548[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.70(s,1H),9.08(s,1H),8.62(d,1H),8.47(d,1H),7.68(s,1H),7.54-7.63(m,4H),7.39(t,1H),3.57-3.65(m,2H),3.33-3.39(m,2H).
實施例614 N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和25.2mg(173μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽在56.4mg(148μmol)HATU與65μl(370μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。34.9mg(57%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.86min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.12(s,1H),8.91(s,1H),8.55(d,1H),8.42(d,1H),7.65(s,1H),7.53-7.61(m,2H),6.43(t,1H),3.53-3.65(m,2H),3.32-3.38(m,2H),1.45(s,6H).
實施例615 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3,4-二羥基哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使150mg(315μmol)得自實施例126A的化合物和58.1mg(378μmol)哌啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與160μl(950μmol)DIPEA於1.3ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得153mg(87%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.95min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.53(d,1H),8.80(s,1H),8.22-8.28(m,1H),7.52-7.60(m,2H),7.12(d,1H),4.98(br s,1H),4.86(br s,1H),4.33-4.43(m,1H),3.75-3.87(m,1H),3.56-3.75(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.10-3.27(m,3H),1.72-1.82(m,1H),1.16-1.27(m,2H),0.49-0.69(m,3H),0.31-0.37(m,1H).
142mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級SFC：管柱：Chiralpak AD 250 x 20mm；沖提液：85%二氧化碳、15%乙醇；溫度：40℃；流速：80ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)63.80mg(15%理論值，100%純度)實施例616的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=7.56min與62.10mg(18%理論值，100%純度)實施例617的非對映鏡像異構物2(96% de)Rt=9.25min。
[分析級SFC：管柱：AD；沖提液：80%二氧化碳、20%乙醇；流速：3.0ml/min；UV偵測：210nm]。
實施例616 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3,4-二羥基哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像 異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.54(d,1H),8.80(s,1H),8.26(d,1H),7.54-7.60(m,2H),7.12(d,1H),4.96-5.03(m,1H),4.88(d,1H),4.34-4.41(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.52-3.74(m,1H),3.39-3.46(m,1H),3.05-3.29(m,2H),1.71-1.82(m,1H),1.17-1.26(m,2H),0.63-0.68(m,1H),0.51-0.60(m,2H),0.31-0.35(m,1H).
實施例617 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[反式-3,4-二羥基哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.54(d,1H),8.80(s,1H),8.26(d,1H),7.54-7.60(m,2H),7.12(d,1H),5.00(br d,1H),4.88(d,1H),4.34-4.41(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.68(br s,1H),3.38-3.48(m,2H),3.18-3.26(m,2H),1.76(br s,1H),1.21-1.28(m,1H),1.16-1.26(m,1H),0.63-0.68(m,1H),0.51-0.60(m,2H),0.33(br dd,1H).
實施例618 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對115mg(155μmol)得自實施例165A的化合物溶於1.3ml THF的溶液添加350μl(1.0M，溶於THF，350μmol)四正丁基氟化銨，使反 應混合物於室溫攪拌2h。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由正相層析純化(乙酸乙酯-環己烷梯度)。所單離的物質係帶有雜質並再藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得26mg(33%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.63min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.45(d,1H),8.75(s,1H),8.28(d,1H),7.67-7.75(m,1H),7.42(t,2H),6.78(d,1H),5.22(d,1H),5.13(d,1H),4.68-4.79(m,1H),4.04(br s,1H),3.89(br s,1H),3.57-3.64(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.19(dd,1H),3.02(d,1H),1.83-1.93(m,1H),1.59-1.70(m,1H),0.97(t,3H).
實施例619 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使80.0mg(185μmol)得自實施例155A的化合物和36.4mg(223μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺氫氯酸鹽在84.6mg(223μmol)HATU與97μl(560μmol)DIPEA的存在下於890μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得90.2mg(90%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.57min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.43(d,1H),8.77-8.82(m, 1H),8.28(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.80(br d,0.40H),6.69(d,0.60H),5.04-5.11(m,0.40H),4.95-5.02(m,0.60H),4.68-4.78(m,1H),3.61-3.78(m,2H),3.34-3.49(m,1.60H),3.14-3.26(m,1H),2.84-2.92(m,0.40H),1.83-1.92(m,1H),1.58-1.70(m,1H),0.97(t,3H),0.77-0.86(m,1H),0.44-0.63(m,3H).
78.7mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Daicel Chiralpak IA 5μm 250 x 20mm；沖提液：80%正庚烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：15ml/min；UV偵測：210nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)33.4mg(33%理論值，100%純度)實施例620的非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=8.04min與34.5mg(34%理論值，100%純度)實施例621的非對映鏡像異構物2(98% de)Rt=9.82min。
[分析級HPLC：管柱：Daicel IA-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；UV偵測：220nm]。
實施例620 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.43(d,1H),8.78-8.83(m,1H),8.28(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.81(br d,0.40H),6.69(br d,0.60H),4.93-5.13(m,1H),4.68-4.79(m,1H),3.60-3.78(m,2H),3.32-3.48(m,1.60H),3.14-3.27(m,1H),2.88(br d,0.40H),1.83-1.93(m,1H),1.58-1.70(m,1H),0.97(t,3H),0.76-0.88(m,1H),0.44-0.63(m,3H).
實施例621 7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異 構物2)
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.43(d,1H),8.78-8.83(m,1H),8.28(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.81(br d,0.40H),6.69(br d,0.60H),4.92-5.19(m,1H),4.68-4.79(m,1H),3.59-3.78(m,2H),3.33-3.48(m,1.60H),3.14-3.27(m,1H),2.88(br d,0.40H),1.83-1.93(m,1H),1.58-1.70(m,1H),0.97(t,3H),0.76-0.88(m,1H),0.44-0.63(m,3H).
實施例622 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP1，使150mg(374μmol)得自實施例63A的化合物和89.5mg(449μmol)3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺氫氯酸鹽在171mg(449μmol)HATU與260μl(1.50mmol)DIPEA的存在下於1.5ml DMF中反應。
粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得177mg(87%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.35(br d,1H),8.85(d,1H),8.70(d,1H),8.52(dd,1H),7.81-7.93(m,1H),7.63(br t,1H),7.37(br t,1H),5.28-5.36(m,1H),4.98-5.11(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.62-3.71(m,1H),3.42-3.51(m,1H),2.89-2.99(m,1H), 2.32-2.41(m,1H),1.41(d,3H).
167mg標題化合物(非對映鏡像異構物混合物)係藉由對掌性HPLC分離成非對映鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：Chiralpak AD-H 5μm 250 x 30mm；沖提液：80%正庚烷、20%異丙醇；溫度：23℃；流速：50ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)74.1mg非對映鏡像異構物1(99% de)Rt=6.33min與71.3mg非對映鏡像異構物2(95% de)Rt=9.54min.[分析級HPLC：管柱：Daicel AD-3 3μm 50 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%異丙醇；UV偵測：220nm]。
非對映鏡像異構物1係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得60.3mg(30%理論值，100%純度)實施例623的標題化合物。
非對映鏡像異構物2係再藉由製備級HPLC方式純化(管柱：Chromatorex C18，10μm,125*40mm，溶劑：乙腈、水、0.1%甲酸)，獲得60.2mg(30%理論值，100%純度)實施例624的標題化合物。
實施例623 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.35(d,1H),8.83-8.87(m,1H),8.70(d,1H),8.51(dd,1H),7.80-7.93(m,1H),7.63(br t,1H),7.37(br t,1H),5.28-5.37(m,1H),4.98-5.11(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.66(td,1H),3.47(br t,1H),2.88-2.99(m,1H),2.32-2.42(m,1H),1.41(d,3H).
實施例624 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.35(br dd,1H),8.85(d,1H),8.70(d,1H),8.52(dd,1H),7.82-7.92(m,1H),7.62(br t,1H),7.37(br t,1H),5.27-5.36(m,1H),4.98-5.12(m,1H),4.26-4.31(m,1H),3.62-3.72(m,1H),3.46(br t,1H),2.89-3.00(m,1H),2.37(br dd,1H),1.41(d,3H).
實施例625 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(三氟甲基)環丁基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和25.0mg(142μmol)1-(三氟甲基)環丁胺氫氯酸鹽在54.1mg(142μmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得48.7mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.54(s,1H),8.75(s,1H),8.27(d,1H),7.53-7.60(m,2H),6.77(d,1H),5.10-5.31(m,2H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.57-3.64(m,1H),3.33-3.37(m,2H),3.21-3.28(m,2H),3.07(br d,1H),2.56-2.65(m,2H),1.90-2.06(m,2H).
實施例626 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基 -1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(消旋物)
根據GP1，使80.0mg(119μmol)得自實施例155A的化合物和26.6mg(223μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在84.6mg(223μmol)HATU與97μl(560μmol)DIPEA的存在下於890μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得57.8mg(63%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.34min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.28(s,1H),8.63-8.68(m,1H),8.25(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.78(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.02-5.11(m,0.40H),4.95-5.02(m,0.60H),3.58-3.78(m,2H),3.33-3.47(m,2H),3.11-3.25(m,1H),2.87(br d,0.40H),2.09(s,6H),0.77-0.87(m,1H),0.52-0.62(m,2H),0.43-0.52(m,1H).
53.4mg標題化合物(消旋物)係藉由對掌性HPLC分離成鏡像異構物(製備級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 30mm；沖提液：85%正庚烷、15%乙醇；溫度：25℃；流速：30ml/min；UV偵測：220nm)。
此給予(以從管柱沖提的順序)22.0mg(24%理論值，100%純度)實施例627的鏡像異構物1(99% ee)Rt=15.56min與23.0mg(25%理論值，100%純度)實施例628的鏡像異構物2(99% ee)Rt=18.15min。
[分析級HPLC：管柱：YMC Chiralart Amylose SA 5μm 250 x 4.6mm；沖提液：80%異己烷、20%乙醇；溫度：25℃；流速：1.0ml/min；UV偵測：220nm]
實施例627 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物1)
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.28(s,1H),8.63-8.68(m,1H),8.25(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.77(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.02-5.09(m,0.40H),4.94-5.02(m,0.60H),3.60-3.77(m,2H),3.31-3.47(m,1.60H),3.14-3.25(m,1H),2.87(d,0.40H),2.09(s,6H),0.77-0.87(m,1H),0.52-0.62(m,2H),0.43-0.52(m,1H).
實施例628 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-[7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(鏡像異構物2)
LC-MS(方法3)：Rt=1.99min；MS(ESIpos)：m/z=497[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.28(s,1H),8.63-8.68(m,1H),8.25(d,1H),7.49-7.61(m,2H),6.78(br d,0.40H),6.66(br d,0.60H),5.02-5.09(m,0.40H),4.97(br d,0.60H),3.59-3.78(m,2H),3.32-3.47(m,1.60H),3.13-3.25(m,1H),2.87(br d,0.40H),2.09(s,6H),0.77-0.87(m,1H),0.44-0.63(m,3H).
實施例629 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(131μmol)得自實施例103A的化合物和113mg(1.31mmol)咪唑烷-2-酮在27.2mg(197μmol)碳酸鉀、5.88mg(26.2 μmol)乙酸鈀與15.2mg(26.2μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許冷乙腈洗滌並乾燥。獲得39.6mg(60%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.36(d,1H),8.94(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.68-7.76(m,1H),7.66(br s,1H),7.43(t,2H),4.35-4.45(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.32-3.36(m,2H),1.18-1.27(m,1H),0.51-0.70(m,3H),0.32-0.39(m,1H).
實施例630 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(126μmol)得自實施例126A的化合物和21.1mg(151μmol)(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與77μl(440μmol)DIPEA於600μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得61.2mg(89%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(d,1H),8.80(s,1H),8.28(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.76(d,1H),5.04(d,1H),4.94(d,1H),4.33-4.43(m,1H),4.10-4.16(m,1H),3.99-4.05(m,1H),3.60(br dd,1H),3.20-3.30(m,2H),2.97-3.04(m,1H),1.16-1.25(m,1H),0.49-0.68(m,3H),0.29-0.37(m,1H).
實施例631 N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使40.0mg(83.2μmol)得自實施例81A的化合物和13.9mg(99.9μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與51μl(290μmol)DIPEA於400μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得31.2mg(68%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=12.04(s,1H),8.68(s,1H),8.34(d,1H),7.85(td,1H),7.55-7.61(m,2H),7.30-7.40(m,2H),6.78(d,1H),5.07-5.29(m,2H),4.01-4.09(m,1H),3.93(br s,1H),3.57-3.66(m,1H),3.16-3.28(m,2H),3.03-3.14(m,1H).
實施例632 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(2,2,2-三氟乙 基)環丙基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使23.7mg(56.4μmol)得自實施例117A的化合物和10.4mg(59.2μmol)1-(2,2,2-三氟乙基)環丙胺氫氯酸鹽在25.7mg(67.7μmol)HATU與39μl(500μmol)DIPEA的存在下於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得20.1mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=9.99(s,1H),8.97(s,1H),8.67(d,1H),8.51(d,1H),7.57-7.65(m,2H),5.32(d,1H),4.26-4.31(m,1H),3.68(dd,1H),3.47(d,1H),2.94(dd,1H),2.68(q,2H),2.37(d,1H),0.86-0.95(m,4H).
實施例633 甲基4-[6-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]哌嗪-1-甲酸酯
根據GP1，使70.0mg(151μmol)得自實施例157A的化合物和21.7mg (182μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在69.1mg(182μmol)HATU與79μl(450μmol)DIPEA的存在下於580μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得4.80mg(6%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=528[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.22(s,1H),8.69(s,1H),8.29(d,1H),7.57(t,2H),7.11(d,1H),3.60(s,3H),3.47-3.56(m,4H),3.33-3.43(m,4H),2.09(s,6H).
實施例634 N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使30.0mg(119μmol)得自實施例121A的化合物和12.4mg(85.4μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺氫氯酸鹽在32.5mg(85.4μmol)HATU與37μl(210μmol)DIPEA的存在下於340μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得10.3mg(28%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.61min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.32(s,1H),8.71(s,1H),8.26(d,1H),7.52-7.60(m,2H),6.76(d,1H),6.43(t,1H),5.23(d,1H),5.13(d,1H),4.04(br s,1H),3.88-3.97(m,1H),3.61(br dd,1H),3.32-3.36(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.06(br d,1H),1.43(s,6H).
實施例635 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使23.8mg(56.4μmol)得自實施例121A的化合物和10.4mg(59.2μmol)1-(2,2,2-三氟乙基)環丙胺氫氯酸鹽在25.7mg(67.7μmol)HATU與39μl(230μmol)DIPEA的存在下於500μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得18.9mg(62%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.53min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.25(s,1H),8.70(s,1H),8.24(d,1H),7.52-7.59(m,2H),6.75(d,1H),5.22(d,1H),5.13(d,1H),4.02-4.06(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.57-3.63(m,1H),3.32-3.35(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.06(br d,1H),2.62-2.71(m,2H),0.84-0.93(m,4H).
實施例636 7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-N-(2,6-二氯基苯基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(120μmol)得自實施例160B的化合物和18.6mg(144μmol)哌嗪-1-甲醯胺與73μl(420μmol)DIPEA於540μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得44.1mg(62%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.73min；MS(ESIpos)：m/z=591[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=11.88(s,1H),8.92(s,1H),8.37(d,1H),7.55-7.62(m,4H),7.35-7.41(m,1H),7.18(d,1H),6.04(s,2H),3.43-3.54(m,4H),3.32-3.38(m,4H).
實施例637 1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(135μmol)得自實施例114A的化合物和116mg(1.35mmol)咪唑烷-2-酮在27.9mg(202μmol)碳酸鉀、6.04mg(26.9μmol)乙酸鈀與15.6mg(26.9μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得33.5mg(50%理論值，100%純度) 標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.23(d,1H),8.95(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.68-7.76(m,1H),7.65(s,1H),7.43(t,2H),4.70-4.81(m,1H),3.51-3.57(m,2H),3.32-3.36(m,2H),1.84-1.94(m,1H),1.61-1.72(m,1H),0.98(t,3H).
實施例638 1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(135μmol)得自實施例86A的化合物和116mg(1.35mmol)咪唑烷-2-酮在27.9mg(202μmol)碳酸鉀、6.04mg(26.9μmol)乙酸鈀與15.6mg(26.9μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許冷乙腈洗滌並乾燥。獲得27.5mg(41%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.88min；MS(ESIpos)：m/z=496[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.23(d,1H),8.95(s,1H),8.56(d,1H),8.44(d,1H),7.69-7.76(m,1H),7.67(s,1H),7.43(t,2H),4.72-4.80(m,1H),3.49-3.58(m,2H),3.33-3.35(m,1H),3.31-3.33(m,1H),1.86-1.93(m,1H),1.62-1.70(m,1H),0.98(t,3H).
實施例639 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基 -N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(224μmol)得自實施例67A的化合物和37.6mg(269μmol)(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與140μl(790μmol)DIPEA於1.0ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得105mg(91%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.51(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),7.76-7.85(m,1H),7.58(br t,1H),7.33(br t,1H),6.74(d,1H),5.02(br dd,1H),4.89-4.96(m,1H),4.67-4.79(m,1H),4.13(br s,1H),3.97-4.07(m,1H),3.53-3.65(m,1H),3.16-3.30(m,2H),2.93-3.09(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.58-1.69(m,1H),0.97(t,3H).
實施例640 1-(2,4-二氟苯基)-7-[3-羥基-2-甲基-5-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使60.0mg(135μmol)得自實施例67A的化合物和18.6mg(162μmol)得自實施例163C的化合物在27.9mg(202μmol)碳酸鉀、6.04mg(26.9μmol)乙酸鈀與15.6mg(26.9μmol)Xantphos的存在下於1.0ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質且之後藉由正相層析方式進一步純化(沖提液：環己烷-乙酸乙酯梯度)。獲得21.6mg(31%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.90min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.17-10.27(m,1H),8.84-8.90(m,1H),8.67-8.73(m,1H),8.54(t,0.80H),8.44(t,0.20H),7.84-7.94(m,1H),7.59-7.69(m,1H),7.33-7.42(m,1H),5.31-5.41(m,1H),4.71-4.83(m,1H),3.88-4.13(m,2H),3.05-3.17(m,1H),2.28(br dd,1H),1.83-1.95(m,1H),1.60-1.73(m,1H),0.93-1.05(m,5H),0.84-0.90(m,1H).
實施例641 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-7-(3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使24.1mg(57.5μmol)得自實施例161A的化合物和8.26mg(69.0μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在26.3mg(69.0μmol)HATU與30μl(170μmol)DIPEA的存在下於230μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得14.0mg(50%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.24(s,1H),8.66(s,1H),8.26(d,1H),7.51-7.58(m,2H),6.61(d,1H),3.53-4.02(m,4H),3.15(s,3H),2.09(s,6H),1.41(s,3H).
實施例642 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(126μmol)得自實施例126A的化合物和15.6mg(151μmol)(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇與55μl(320μmol)DIPEA於600μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得60.6mg(89%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.57(d,1H),8.80(s,1H),8.28(d,1H),7.56(br t,2H),6.78(d,1H),5.23(d,1H),5.14(d,1H),4.33-4.43(m,1H),4.05(br s,1H),3.93(br s,1H),3.62(br dd,1H),3.32-3.38(m,1H),3.25(br dd,1H),3.07(br d,1H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.31-0.38(m,1H).
實施例643 1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使60.0mg(121μmol)得自實施例131A的化合物和20.2mg(145μmol)(3R,4R)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與74μl(420μmol)DIPEA於540μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得56.8mg(83%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=563[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.48(d,1H),8.70(s,1H),8.28(d,1H),7.88(dq,2H),6.77(d,1H),5.23(br d,1H),5.15(br d,1H),4.68-4.79(m,1H),4.04(br s,1H),3.91(br s,1H),3.61(br dd,1H),3.33-3.38(m,1H),3.18(br dd,1H),2.99(br d,1H),1.83-1.93(m,1H),1.59-1.71(m,1H),0.98(t,3H).
實施例644 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(131μmol)得自實施例104A的化合物和113mg(1.31mmol)咪唑烷-2-酮在27.2mg(197μmol)碳酸鉀、5.88mg(26.2μmol)乙酸鈀與15.2mg(26.2μmol)Xantphos的存在下於1.2ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許冷乙腈洗滌並乾燥。獲得34.7mg(52%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.36(d,1H),8.94(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.68-7.76(m,1H),7.65(s,1H),7.43(t,2H),4.35-4.45(m,1H),3.50-3.58(m,2H),3.31-3.36(m,2H),1.18-1.27(m,1H),0.51-0.70(m,3H),0.32-0.39(m,1H).
實施例645 1-(2,6-二氯基苯基)-7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(125μmol)得自實施例166C的化合物和15.2mg (150μmol)(4S)-4-羥基吡咯啶-2-酮在26.0mg(188μmol)碳酸鉀、5.63mg(25.1μmol)乙酸鈀與14.5mg(25.1μmol)Xantphos的存在下於1.0ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得5.00mg(7%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.94min；MS(ESIpos)：m/z=543[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.16(d,1H),8.95(s,1H),8.73(d,1H),8.54(d,1H),7.78-7.84(m,2H),7.70(t,1H),5.33(d,1H),4.73-4.82(m,1H),4.22-4.26(m,1H),3.56(dd,1H),3.32-3.36(m,1H),2.93(dd,1H),2.35(br d,1H),1.86-1.94(m,1H),1.63-1.73(m,1H),0.99(t,3H).
實施例646 1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對170mg(229μmol)得自實施例167A的化合物溶於1.9ml THF的溶液添加500μl(1.0M，溶於THF，500μmol)四正丁基氟化銨，使反應混合物於室溫攪拌2h。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得42.0mg(36%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.65min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.52(d,1H),8.61(s,1H),8.28(d,1H),7.73-7.85(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.25-7.37(m,1H),6.76(d,1H),5.08-5.26(m,2H),4.67-4.79(m,1H),4.04(br s,1H),3.92(br s,1H),3.55-3.65(m,1H),3.16-3.28(m,2H),3.00-3.14(m, 1H),1.80-1.94(m,1H),1.56-1.70(m,1H),0.97(t,3H).
實施例647 N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(118μmol)得自實施例130C的化合物和102mg(1.18mmol)咪唑烷-2-酮在24.5mg(177μmol)碳酸鉀、5.30mg(23.6μmol)乙酸鈀與13.6mg(23.6μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得33.9mg(51%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=558[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.39(d,1H),8.91(s,1H),8.57(d,1H),8.44(d,1H),7.89(d,2H),7.66(s,1H),4.34-4.44(m,1H),3.46-3.56(m,2H),3.32-3.37(m,2H),1.18-1.27(m,1H),0.52-0.70(m,3H),0.32-0.39(m,1H).
實施例648 1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使40.0mg(89.7μmol)得自實施例86A的化合物和15.0mg(108μmol)(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與55μl(310μmol)DIPEA於410μlDMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得20.0mg(43%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.44(d,1H),8.75(s,1H),8.28(d,1H),7.67-7.75(m,1H),7.38-7.45(m,2H),6.76(d,1H),5.03(d,1H),4.91(d,1H),4.68-4.78(m,1H),4.08-4.15(m,1H),3.97-4.05(m,1H),3.56-3.63(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.14-3.22(m,1H),2.92-3.01(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.58-1.70(m,1H),0.97(t,3H).
實施例649 1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(121μmol)得自實施例131A的化合物和104mg(1.21mmol)咪唑烷-2-酮在25.0mg(181μmol)碳酸鉀、5.42mg(24.2 μmol)乙酸鈀與14.0mg(24.2μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得24.3mg(37%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.25(d,1H),8.92(s,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),7.89(d,2H),7.66(s,1H),4.71-4.82(m,1H),3.47-3.55(m,2H),3.32-3.37(m,2H),1.84-1.94(m,1H),1.61-1.73(m,1H),0.98(t,3H).
實施例650 7-(4-胺甲醯基哌嗪-1-基)-N-[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使80.0mg(179μmol)得自實施例168A的化合物和37.7mg(215μmol)(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙胺氫氯酸鹽在81.6mg(215μmol)HATU與120μl(720μmol)DIPEA的存在下於690μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得74.1mg(73%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=569[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.50(d,1H),8.83(s,1H),8.32(d,1H),7.54-7.61(m,2H),7.15(d,1H),6.03(s,2H),4.33-4.43 (m,1H),3.44-3.52(m,4H),3.31-3.35(m,4H),1.16-1.25(m,1H),0.50-0.69(m,3H),0.30-0.38(m,1H).
實施例651 N-(2,6-二氯基苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-7-[(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使40.0mg(83.2μmol)得自實施例81A的化合物和13.9mg(99.9μmol)(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氫氯酸鹽與51μl(290μmol)DIPEA於400μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得32.8mg(72%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=547[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=12.03(s,1H),8.68(s,1H),8.33(d,1H),7.80-7.89(m,1H),7.53-7.63(m,3H),7.30-7.40(m,2H),6.76(d,1H),4.99-5.07(m,1H),4.91-4.98(m,1H),4.10-4.18(m,1H),3.98-4.09(m,1H),3.55-3.66(m,1H),3.17-3.29(m,2H),2.95-3.09(m,1H). 實施例652 1-(2,6-二氯基苯基)-7-[1-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使72.7mg(152μmol)得自實施例166C的化合物和27.2mg(182μmol,91%純度)3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-醇與93μl(530μmol)DIPEA於640μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得62.6mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.45(d,1H),8.65(s,1H),8.29(d,1H),7.72-7.81(m,2H),7.61-7.72(m,1H),6.69-6.81(m,1H),5.87-6.08(m,1H),4.68-4.79(m,1H),3.82-3.90(m,0.40H),3.58-3.70(m,0.60H),3.35-3.55(m,1.60H),3.13-3.21(m,0.40H),2.96-3.10(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.48-1.71(m,2H),0.92-1.04(m,4H),0.36-0.44(m,1H).
實施例653 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和17.7mg (148μmol)雙環[1.1.1]戊-1-胺氫氯酸鹽在56.4mg(148μmol)HATU與86μl(490μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得36.5mg(63%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.84min；MS(ESIpos)：m/z=470[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.08(s,1 H),8.85(s,1 H),8.52(d,1 H),8.41(d,1 H),7.65(s,1 H),7.57(t,2 H),3.55-3.62(m,2 H),3.32-3.37(m,2 H),2.11(s,6H).
實施例654 1-(2,6-二氯基-4-氟苯基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP2，使60.0mg(121μmol)得自實施例132A的化合物和104mg(1.21mmol)咪唑烷-2-酮在25.0mg(181μmol)碳酸鉀、5.42mg(24.2μmol)乙酸鈀與14.0mg(24.2μmol)Xantphos的存在下於1.1ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出，以少許乙腈洗滌並乾燥。獲得46.6mg(71%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.03min；MS(ESIpos)：m/z=546[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.25(d,1 H),8.92(s,1 H),8.57(d,1 H),8.43(d,1 H),7.89(d,2 H),7.66(s,1 H),4.70-4.81(m,1 H),3.47-3.55(m,2 H),3.32-3.37(m,2 H),1.84-1.95(m,1 H), 1.61-1.73(m,1 H),0.98(t,3H).
實施例655 N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)化合物121A和22.4mg(142μmol)3,3-二氟-1-甲基環丁胺氫氯酸鹽在54.1mg(142μmol)HATU與83μl(470μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得39.6mg(64%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.59min；MS(ESIpos)：m/z=525[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.28(s,1 H),8.70(s,1 H),8.26(d,1 H),7.53-7.60(m,2 H),6.76(d,1 H),5.23(d,1 H),5.14(d,1 H),4.04(br s,1 H),3.92(br s,1 H),3.61(br dd,1 H),3.32-3.36(m,1 H),3.24(br dd,1 H),2.97-3.10(m,3 H),2.70(td,2 H),1.55(s,3 H).
實施例656 N-(3,3-二氟-1-甲基環丁基)-4-側氧基-7-(2-側氧基咪唑烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(124μmol)得自實施例113A的化合物和23.4mg(148μmol)3,3-二氟-1-甲基環丁胺氫氯酸鹽在56.4mg(148μmol)HATU與86μl(490μmol)DIPEA的存在下於750μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得37.9mg(60%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.83min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.08(s,1 H),8.89(s,1 H),8.54(d,1 H),8.42(d,1 H),7.65(s,1 H),7.57(t,2 H),3.55-3.62(m,2 H),3.32-3.38(m,2 H),2.98-3.10(m,2 H),2.68-2.77(m,2 H),1.57(s,3 H).
實施例657 1-(2,4-二氟苯基)-7-[4-羥基-3,3,5-三甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使31.1mg(69.8μmol)得自實施例67A的化合物和12.0mg(83.8μmol)得自實施例164C的化合物在14.5mg(105μmol)碳酸 鉀、3.14mg(14.0μmol)乙酸鈀與8.08mg(14.0μmol)Xantphos的存在下於620μl 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得20.0mg(52%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.72min；MS(ESIpos)：m/z=553[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.21(br d,1 H),8.84-8.89(m,1 H),8.70(dd,1 H),8.49(dd,1 H),7.84-7.93(m,1 H),7.49-7.75(m,1 H),7.29-7.41(m,1 H),5.40(d,1 H),4.71-4.83(m,1 H),4.03-4.13(m,1 H),3.93-4.03(m,1 H),1.82-1.95(m,1 H),1.60-1.73(m,1 H),0.85-1.11(m,12 H).
實施例658 7-[(4S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-4-側氧基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP1，使50.0mg(119μmol)得自實施例117A的化合物和27.4mg(143μmol)(2S)-1,1,1-三氟-4-甲基戊-2-胺氫氯酸鹽在54.4mg(143μmol)HATU與62μl(360μmol)DIPEA的存在下於460μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得42.5mg(62%理論值，97%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.10min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.10(d,1 H),9.08(s,1 H),8.71(d,1 H),8.54(d,1 H),7.58-7.65(m,2 H),5.34(d,1 H),4.81-4.89(m,1 H),4.27-4.31(m,1 H),3.69(dd,1 H),3.48(d,1 H),2.94 (dd,1 H),2.38(br d,1 H),1.65-1.74(m,2 H),1.54-1.62(m,1 H),0.95(d,3 H),0.90(d,3 H).
實施例659 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[5-(羥基甲基)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP2，使150.0mg(315μmol)得自實施例126A的化合物和44.3mg(378μmol)5-(羥基甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(消旋物)在65.4mg(473μmol)碳酸鉀、14.2mg(63.1μmol)乙酸鈀與36.5mg(63.1μmol)Xantphos的存在下於1.5ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得17.4mg(10%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.92min；MS(ESIpos)：m/z=557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.53(d,1 H),8.81(s,1 H),8.32-8.44(m,1 H),8.24(d,1 H),7.50-7.59(m,2 H),6.78(br d,1 H),4.67-4.78(m,1 H),4.33-4.44(m,2 H),4.02(br t,1 H),3.32-3.46(m,2 H),1.16-1.25(m,1 H),0.49-0.69(m,3 H),0.30-0.37(m,1 H).
實施例660 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和25.5mg(250μmol)(2S)-吡咯啶-2-基甲醇與110μl(630μmol)DIPEA於850μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得93.6mg(82%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.05min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.57(d,1 H),8.80(s,1 H),8.28(br d,1 H),7.46-7.57(m,2 H),6.72-6.97(m,1 H),4.85-4.94(m,0.40 H),4.42-4.50(m,0.60 H),4.31-4.42(m,1 H),3.94-4.04(br d,0.40 H),3.66-3.76(m,0.60 H),3.34-3.54(m,2 H),3.05-3.28(m,2 H),1.75-2.07(m,4 H),1.16-1.25(m,1 H),0.49-0.69(m,3 H),0.30-0.37(m,1 H).
實施例661 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和29.8mg (294μmol)(2R)-吡咯啶-2-基甲醇與110μl(630μmol)DIPEA於850μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得109mg(96%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.06min；MS(ESIpos)：m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.57(br d,1 H),8.80(s,1 H),8.28(br d,1 H),7.46-7.58(m,2 H),6.85-6.98(m,0.40 H),6.72-6.85(m,0.60 H),4.83-4.96(m,0.40 H),4.43-4.50(m,0.60 H),4.32-4.43(m,1 H),3.94-4.04(m,0.40 H),3.66-3.78(m,0.60 H),3.34-3.55(m,2 H),3.03-3.27(m,2 H),1.76-2.06(m,4 H),1.15-1.26(m,1 H),0.50-0.69(m,3 H),0.31-0.38(m,1 H).
實施例662 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使200mg(420μmol)得自實施例126A的化合物和64.5mg(589μmol)氮雜環丁烷-3-醇氫氯酸鹽與220μl(1.30mmol)DIPEA於1.7ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得180mg(83%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.91min；MS(ESIpos)：m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.53(d,1 H),8.79(s,1 H),8.28(d,1 H),7.50-7.58(m,2 H),6.61(d,1 H),5.73(d,1 H),4.49-4.57(m,1 H),4.34-4.42(m,1 H),3.89-4.30(m,2 H),3.47-3.85(m,2 H),1.16-1.25(m,1 H),0.49-0.69(m,3 H),0.30-0.37(m,1 H).
實施例663 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[4-羥基-4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和38.6mg(294μmol)4-(羥基甲基)哌啶-4-醇與110μl(630μmol)DIPEA於850μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得78.7mg(66%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.54(d,1 H),8.80(s,1 H),8.26(d,1 H),8.16(s,1 H),7.56(t,2 H),7.14(d,1 H),4.47-4.68(m,1 H),4.23-4.47(m,2 H),3.93(br d,2 H),3.15(s,2 H),1.27-1.52(m,4 H),1.16-1.25(m,1 H),0.49-0.69(m,3 H),0.34(dq,1 H).
實施例664 7-[雙(2-羥基乙基)胺基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
根據GP3，使100mg(210μmol)得自實施例126A的化合物和30.9mg(294μmol)2,2'-亞胺基二乙醇與110μl(630μmol)DIPEA於850μl DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得87.5mg(76%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.71min；MS(ESIpos)：m/z=545[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.56(d,1 H),8.81(s,1 H),8.25(d,1 H),7.50-7.57(m,2 H),7.01(d,1 H),4.72-4.90(m,1 H),4.54-4.72(m,1 H),4.33-4.43(m,1 H),3.52-3.68(m,4 H),3.18-3.29(m,2 H),1.16-1.25(m,1 H),0.50-0.69(m,3 H),0.30-0.38(m,1 H).
實施例665 N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3-羥基-3-甲基哌啶-1-基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺(非對映鏡像異構物混合物)
根據GP3，使200mg(420μmol)得自實施例126A的化合物和67.8mg(589μmol)3-甲基哌啶-3-醇與220μl(1.3mmol)DIPEA於1.7ml DMF中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得220mg(94%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；MS(ESIpos)：m/z=555[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.56(s,1 H),8.78(s,1 H),8.22(d,1 H),7.53-7.60(m,2 H),7.09(d,1 H),4.33-4.44(m,2 H),3.34-3.80(m,2 H),1.45-1.68(m,3 H),1.28-1.42(m,1 H),1.15-1.25(m,1 H),0.90-1.09(m,3 H),0.49-0.69(m,3 H),0.29-0.37 (m,1 H).
實施例666 甲基(5S)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
根據GP2，使1.00g(2.10mmol)得自實施例126A的化合物和366mg(2.52mmol)甲基(5S)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯在436mg(3.15mmol)碳酸鉀、94.4mg(420μmol)乙酸鈀與243mg(420μmol)Xantphos的存在下於10ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出並乾燥。獲得515mg(42%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.23(d,1 H),9.07(s,1 H),8.76(d,1 H),8.29(d,1 H),7.57-7.65(m,2 H),5.27(dd,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.04(t,1 H),3.85(dd,1 H),3.73(s,3 H),1.19-1.28(m,1 H),0.53-0.70(m,3 H),0.31-0.39(m,1 H).
實施例667 (5S)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸
在0℃，對470mg(804μmol)得自實施例666的化合物溶於THF與水(3：1,v/v)的21.4ml混合物的溶液添加溶於水的33.7mg(804μmol)氫氧化鋰單水合物。使混合物在0℃攪拌1h。然後，將反應溶液加至含有少許1N含水氫氯酸的水中並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，使該物質從少許乙腈再結晶並於真空乾燥。獲得363mg(79%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=13.73(br s,1 H),10.23(d,1 H),9.07(s,1 H),8.75(d,1 H),8.29(d,1 H),7.57-7.65(m,2 H),5.16(dd,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.04(t,1 H),3.77(dd,1 H),1.19-1.28(m,1 H),0.52-0.70(m,3 H),0.31-0.38(m,1 H).
實施例668 7-[(5S)-5-胺甲醯基-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對327mg(556μmol)得自實施例169A的化合物溶於12ml THF的溶液逐滴添加11ml(0.50M，溶於二噁烷，5.60mmol)氨，使反應混合物於室溫攪拌1h。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得311mg(98%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.23(d,1 H),9.06(s,1 H),8.75(d,1 H),8.31(d,1 H),7.83(s,1 H),7.54-7.65(m,3 H),4.99(dd,1 H),4.35-4.46(m,1 H),3.99(t,1 H),3.67(dd,1 H),1.19-1.28(m,1 H),0.53-0.70(m,3 H),0.31-0.39(m,1 H).
實施例669 甲基(5R)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯
根據GP2，使1.00g(2.10mmol)得自實施例126A的化合物和366mg(2.52mmol)甲基(5R)-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸酯在436mg(3.15mmol)碳酸鉀、94.4mg(420μmol)乙酸鈀與243mg(420μmol)Xantphos的存在下於10ml 1,4-二噁烷中反應。粗產物係藉由製備級HPLC方式純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。所單離的物質係帶有雜質並進一步從乙腈再結晶，以抽吸濾出並乾燥。獲得631mg(51%理論值，99%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=2.11min；MS(ESIpos)：m/z=585[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=10.22(d,1 H),9.07(s,1 H), 8.76(d,1 H),8.28(d,1 H),7.58-7.65(m,2 H),5.27(dd,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.04(t,1 H),3.85(dd,1 H),3.73(s,3 H),1.19-1.28(m,1 H),0.53-0.70(m,3 H),0.31-0.38(m,1 H).
實施例670 (5R)-3-[6-{[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}-5-側氧基-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氫-1,8-萘啶-2-基]-2-側氧基-1,3-噁唑烷-5-甲酸
在0℃，對589mg(1.01mmol)得自實施例669的化合物溶於THF與水(3：1,v/v)的26.8ml混合物的溶液添加溶於水的42.3mg(1.01mmol)氫氧化鋰單水合物。使混合物在0℃攪拌1h。然後，將反應溶液加至含有少許1N含水氫氯酸的水中並以乙酸乙酯萃取三次。合併的有機相以少許飽和氯化鈉水溶液洗滌並以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，使該物質從少許乙腈再結晶並於真空乾燥。獲得485mg(84%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=571[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ ppm=13.73(br s,1 H),10.23(d,1 H),9.07(s,1 H),8.75(d,1 H),8.29(d,1 H),7.58-7.65(m,2 H),5.16(dd,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.04(t,1 H),3.77(dd,1 H),1.19-1.28(m,1 H),0.53-0.70(m,3 H),0.31-0.38(m,1 H).
實施例671 7-[(5R)-5-胺甲醯基-2-側氧基-1,3-噁唑烷-3-基]-N-[(1S)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-側氧基-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫-1,8-萘啶-3-甲醯胺
對454mg(771μmol)得自實施例170A的化合物溶於18ml THF的溶液添加15ml(0.50M，溶於二噁烷，7.70mmol)氨，使反應混合物於室溫攪拌1h。在減壓下移除溶劑，殘餘物係藉由製備級HPLC純化(乙腈/水/0.1%甲酸)。獲得421mg(96%理論值，100%純度)標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=570[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.23(d,1 H),9.06(s,1 H),8.75(d,1 H),8.31(d,1 H),7.83(s,1 H),7.54-7.65(m,3 H),4.99(dd,1 H),4.35-4.45(m,1 H),3.99(t,1 H),3.67(dd,1 H),1.19-1.28(m,1 H),0.53-0.70(m,3 H),0.31-0.38(m,1 H).
B. 藥理效力的評估
根據本發明之化合物的藥理活性可藉由熟習此藝者習知的體外與體內研究證實。下列應用實施例說明根據本發明之化合物的生物作用，本發明不限於該等實施例。
縮寫和簡稱：
BMax 放射性配體的特異性結合位點的數目
CAFTY 無鈣台氏液(calcium free tyrode)
CHO 中國倉鼠卵巢
CRE cAMP-回應元件
DMEM 都貝氏改良之伊格氏培養基(Dulbecco's modified eagle medium)
DMSO 二甲亞碸
FCS 胎牛血清
FRET 螢光共振能量轉移
GIRK1/4 G-蛋白偶聯內向整流鉀離子通道，成員1/4
HEPES 羥基乙基哌嗪-乙磺酸
HTRF 均相時差性螢光
Kd 平衡解離常數
Ki 平衡抑制常數
koff 解離速率
kon 結合速率
nM 毫微莫耳濃度
MEM 最低基礎培養基
μl 微升
μM 微莫耳濃度
ml 毫升
mM 毫莫耳濃度
mtClytin 粒線體克萊頓發光蛋白(mitochondrial clytin)
min 分鐘
NMS N-Me-東莨菪鹼
PAM 正向異位調節劑
PEI 聚乙烯亞胺
Pen/Strep 青黴素/鏈黴素
sec 秒
B-1. 功能性M2-GIRK1/4活化測試
藉由正位促效劑單獨活化以及藉由正向異位調節劑(PAMs)以異位方式推升正位誘發活化的M2受體活化兩者皆可藉由以細胞為基礎的功能性GIRK1/4活性測試測定。正位促效劑(內源性配體：乙醯膽鹼)結合至M2受體導致受體活化或以偏好活性受體構形之平衡偏移的方式使受體構形改變。正位促效劑結合至M2受體且因此其之活化可藉由正向異位調節劑推升，該正向異位調節劑不僅結合至促效劑的正位結合位點，亦結合至分別的異位結合位點。
促效劑所誘發的M2受體構形改變導致了Gαi蛋白活化。Gα次單元的活化繼而導致解離且因而從Gα次單元釋放Gβγ次單元以及分別的下游信號轉導級聯的活化。所釋放的異二聚體Gβγ複合物結合至GIRK1/4鉀通道並導致配體-控制的通道活化或開啟(Reuveny et al.,Nature,July 1994,370,143-146)。在生理條件下，結果則是鉀沿著電化學梯度從細胞選擇性流出。正電荷輸出導致跨膜電位降低且因而導致細胞的超極化。超極化程度可因此視為M2受體活化的量度。
所使用的測試細胞為重組CHO-DUKX細胞系，其已使用編碼人類M2受體的cDNA與編碼GIRK1/4次單元的cDNA(CHO-DUKX-M2-GIRK)穩定地轉染。作為物質添加或M2活化函數的跨膜電位、或跨膜電位的相對變化係藉由電壓敏感染料(FLIPR膜電位試驗藍色套組，Molecular Devices # R8034)並使用專用螢光成像儀測量細胞螢光來測定。
B-1.1. 測定測試物質的異位效力(EC 50 值)
將測試物質以10mM濃度溶於二甲亞碸(DMSO)，並以DMSO在1：3.16步驟連續稀釋，以用於10-點劑量/活性分析。根據所欲測試濃度，該物質被預先稀釋於裝載緩衝液(組成：0.6ml FLIPR膜電位試驗藍色套組(10mg/ml)、0.6ml亮黑(Brilliant Black)(10mg/ml)、2mM CaCl2與2mM KCl加50ml葡萄糖酸鈉台氏液(PAA,#T21-155))。
培養在MEM阿伐介質(補充有10% FCS、2% Glutamax、1mg/ml慶大黴素)的報導細胞係以30μl播種2000個細胞(48h後的測量)或4000個細胞(24h後的測量)於μCLEAR/施瓦茨格瑞納細胞培養板(#781092)的每個384孔中並於37℃培育24h或48h。播種介質係由MEM阿伐介質(補充有5% FCS、2% Glutamax，沒有慶大黴素)構成。
就特定測量而言，將介質移除，並室溫於使細胞滿載電壓敏感染料，為時至少6min(每個384孔30μl裝載緩衝液)。此係接續著，在第一個測量中，測定靜止跨膜電位的螢光，為時5sec。之後，在各情況中，加入以裝載緩衝液稀釋的10μl測試物質，接著第二個測量，以測定跨膜電位，為時50sec。最後，將細胞和10μl促效劑溶 液(溶於裝載緩衝液的乙醯膽鹼)混摻。乙醯膽鹼係以相當於EC20的濃度使用，這已在初步測試確定。M2-媒介的GIRK1/4活化或超極化隨後在第三個測量中監測，為時60sec。EC50值(測試化合物的異位效力程度)與效率(測量乙醯膽鹼效應在EC20乙醯膽鹼濃度的推升)係藉助4-參數邏輯函數(希爾函數(Hill function))測定。
B-1.2. 測定正向協同性(α係數)
將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並以DMSO在1：3.16步驟連續稀釋，以用於10-點劑量/活性分析。根據所欲測試濃度，該物質被預先稀釋於裝載緩衝液(參閱上文)。
培養在MEM阿伐介質(補充有10% FCS、2% Glutamax、1mg/ml慶大黴素)的報導細胞係以30μl播種2000個細胞(48h後的測量)或4000個細胞(24h後的測量)於μCLEAR/施瓦茨格瑞納細胞培養板(#781092)的每個384孔中並於37℃培育24h或48h。播種介質係由MEM阿伐介質(補充有5% FCS、2% Glutamax，沒有慶大黴素)構成。
就特定測量而言，將介質移除，並室溫於使細胞滿載電壓敏感染料，達至少6min(每個384孔30μl裝載緩衝液)。此係接續著，在第一個測量中，測定靜止跨膜電位，以1sec為增量，為時5sec。之後，在各情況中，加入以裝載緩衝液稀釋的10μl測試物質，接著第二個測量，以測定跨膜電位，以1sec為增量，為時50sec。
最後，將細胞和10μl促效劑溶液(溶於裝載緩衝液的乙醯膽鹼)混摻。然而，不同於測試物質的EC50測定(參閱B-1.1)，此並非使用一個乙醯膽鹼濃度執行；而是，將測試物質的每個濃度和乙醯膽鹼8-點劑量-回應曲線合併。就乙醯膽鹼的連續稀釋而言，該促效劑係從3μM最大濃度開始，在1：3.16步驟中，以所欲終濃度連續地預先稀釋於裝載緩衝液。M2-媒介的GIRK1/4活化或超極化隨後在第三個測量中監測，以1sec為增量，為時60sec。在增加濃度的測試物質存在下的乙醯膽鹼劑量-回應曲線的偏移係藉由GraphPad PRISM分析與量化(異位EC50偏移)。所測定的α係數為異位效應之強度與方向的量度。α值>1反映EC50值降低或在異位存在下的促效劑(乙醯膽鹼) 效力增加，並意指正位(乙醯膽鹼)與異位(測試物質)之間的正向協同性。正向協同性是正向異位調節劑的特點。反過來說，α值<1表示正位與異位之間的負向協同性，因而定性為負向異位調節劑。α值=1意指正位與異位之間並無協同性，意思是正位與異位對於受體的結合親和力彼此並影響。α值越大，正位與異位之間的協同性程度越大。
下表1列示，就個別操作實施例而言，得自此試驗之依此測定的EC50與效率值及α值(在一些情況中，為兩或多個獨立個別測定的平均值)：
B-2. 藉由M2-Gα16報導細胞的功能性Ca2+釋放測試
測試物質對於M2受體的任何潛在促效性或潛在異位效應可藉由功能性Ca2+釋放測試測定。藉由結合正位促效劑(乙醯膽鹼)或具有促效效應的其他物質活化M2受體係導致受體構形改變，該改變-在內源性狀態-導致Gαi蛋白活化。然而，M2受體偶合至外源性表現的雜亂Gαq蛋白Gα16係導致Gα16蛋白在M2受體活化之後活化，這造成-透過下游信號轉導級聯-細胞內Ca2+釋放。細胞內Ca2+的移動程度可因此視為M2受體活化的量度。
所使用的測試細胞為重組CHO細胞系，其已穩定地轉染有編碼人類M2受體與Gα16蛋白的cDNA與編碼表現在粒線體的光蛋白克萊頓發光蛋白(mtClytin)的cDNA(CHO mtClytin Gα16 M2)。作為物質添加或M2活化函數的細胞內Ca2+釋放的測定係藉由Ca2+-敏感染料(Fluo-8)與使用FLIPRTETRA儀器測量細胞螢光(Molecular Devices)來測定。
B-2.1. 促效作用試驗
將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並以DMSO在1：3.16步驟連續稀釋，以用於10-點劑量/活性分析。根據所欲測試濃度，該物質被預先稀釋於Fluo-8緩衝液(每100ml組成：500μl丙磺舒(probenecid)、2ml亮黑(20mg/ml)、440μl Fluo-8、2mM CaCl2加100ml CAFTY台氏液(130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、pH 7.4))。
培養在MEM阿伐介質(補充有10% FCS、2% Glutamax)的報導細胞係以30μl播種2000個細胞(48h後的測量)或4000個細胞(24h後的測量)於μCLEAR/施瓦茨格瑞納細胞培養板(#781092)的每個384孔中並於37℃培育24h。播種介質係由MEM阿伐介質(補充有5% FCS、2% Glutamax)構成。就特定測量而言，將介質移除，細胞-在各情況下於每個384孔添加20μl Fluo-8緩衝液後-係於37℃培育器中培育1h。在各情況下於每個384孔添加10μl預先稀釋的測試物質後，以1sec為增量，為時5min測量細胞螢光。M2受體被分別的測試物質最大活化的相對程度係藉由將對應於乙醯膽鹼EMax濃度(3μM)信號的測試信號正規化來計算。
B-2.2. 測定正向異位調節劑效應
為了能夠測定測試物質關於乙醯膽鹼-媒介的M2受體活化的正向協同性，隨後添加參考促效劑(乙醯膽鹼)，以用於完全劑量-回應分析。為此目的，乙醯膽鹼係從1μM最大終濃度開始，在1：3.16步驟中，連續地預先稀釋於Fluo-8緩衝液。在各情況下於每個384孔添加10μl預先稀釋的測試物質後，以1sec為增量，為時5min再次測量細胞螢光。使用不久前用於M2促效作用試驗的相同試驗盤。在增加濃度的測試物質存在下的乙醯膽鹼劑量-回應曲線的偏移係藉由GraphPad PRISM分析與量化(異位EC50偏移)(參閱上文)。
B-3. 關於人類蕈毒鹼乙醯膽鹼受體的選擇性測試
測試物質對於其他人類蕈毒鹼乙醯膽鹼受體的任何潛在促效性或正向異位效應可在功能性Ca2+釋放測試測定(Eurofin； GPCRProfiler® Services in agonistic and allosteric mode for Mx Receptors；cat#：HTS600GPCR)。
所使用的測試細胞為轉染有特定受體的Chem-1或Chem-4細胞系(ChemiScreenTM M1鈣-最優化FLIPR細胞系，Eurofins；M1：HTS044C；ChemiScreenTM鈣-最優化穩定細胞系人類重組M2蕈毒鹼乙醯膽鹼受體，Eurofins；M2：HTS115C；ChemiScreenTM人類重組M3蕈毒鹼乙醯膽鹼受體鈣-最優化穩定細胞系，Eurofins；M3：HTS116C；ChemiScreenTM人類重組M4蕈毒鹼乙醯膽鹼受體鈣-最優化穩定細胞系，Eurofins；M4：HTS117C；ChemiScreenTM M5鈣-最優化FLIPR細胞系，Eurofins；M5：HTS075C)。物質測試係以FLIPRTETRA儀器執行(Molecular Devices)。
B-3.1. 促效作用分析
為了測定測試物質的任何潛在促效效應，分別的測試物質係以10μM或1μM的最終測試濃度添加。Ca2+釋放或細胞螢光係以為時180sec測量。用於正規化受體活化之物質效應的正向控制組為對應於EMax值的乙醯膽鹼濃度。
在促效作用試驗結束後，使試驗盤於25℃培育7min。培育期之後，正向異位調節劑試驗係啟動。
B-3.2. 異位調節劑試驗
為了檢查測試物質對於其他人類蕈毒鹼乙醯膽鹼受體與M2受體本身的任何正向或負向異位效應，將每個物質濃度和乙醯膽鹼8-點劑量-回應曲線合併。再次添加促效劑溶液，接著測量細胞螢光，為時180sec。乙醯膽鹼劑量-回應曲線的偏移(乙醯膽鹼EC50的最大偏移)係藉由GraphPad PRISM分析與量化(S形劑量-回應(可變斜率)-EC50)。最後，M2受體與M4受體的異位偏移商數係形成，其繼而作用為分別選擇性的量度。
下表2與3列示，就個別操作實施例而言，商數於是係使用得自此試驗的選定分子測定：表2
更尤其，從表2可明顯看出，上述分子LY2119620的選擇性有偏好M4的明顯傾向，而根據本發明之分子的選擇性是平衡的或偏向M2。
從表3可明顯看出，比起上述分子LY2119620，根據本發明之分子對於M2-相較於M1-係具有極大的選擇性。
B-4. 體外M2 PAM Gi試驗
為了定性測試物質對於人類M2受體的正向異位調節作用，在重組M2受體-表現CHO細胞中，由於毛喉素(forskolin)所致的卡巴膽鹼-誘發的抑制cAMP提升被測量，該等額外表現在cAMP-回應元件(CRE)控制下的螢光素基因：將3000個細胞在25μl完整介質(DMEM F12 PAN介質、10% FCS、1.35mM丙酮酸鈉、20mM Hepes、4mM Glutamax、2%碳酸氫鈉、1% Pen/Strep、1% 100x非必需胺基酸)播種在384孔多滴定盤的每個孔(Greiner,TC Platte，黑色，帶有透明基底)並於37℃、5% CO2培育24小時。在測量前，將該介質換成30μl測試介質(Optimem)並於37℃、5% CO2培育10分鐘。測試物質係以各種濃度製備於DMSO(起始濃度10mM，稀釋係數3.16)作為劑量回應曲線，並以無鈣台氏液、2mM CaCl2、0.01% BSA預先稀釋1：50。將10μl預先稀釋的物質溶液加至細胞並於37℃、5% CO2培育10分鐘。M2受體係藉由添加以各種濃度溶於無鈣台氏液、2mM CaCl2的10μl卡巴膽鹼，並於37℃，5% CO2培育5分鐘。腺苷酸環化酶係藉由添加溶於無鈣台氏液、2mM CaCl2的10μl1μM(最終濃度)毛喉素，並於37℃，5% CO2培育5小時。在移除上清液並添加20μl Luci/Triton緩衝液(1：1)之後，發光係於光度計測定60秒。
無鈣台氏液：130mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、1mM MgCl2、4.8mM NaHCO3、pH 7.4
Luci/Triton緩衝液(1：1)：Luci緩衝液(20mM崔信(tricine)、pH 7.8、2.67mM硫酸鎂、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM輔酶A、470μM D-螢光素、530μM ATP)以1：1和Triton緩衝液(25mM參含水氫氯酸、pH 7.8、25mM Na2HPO4、2mM二硫蘇糖醇、3% Triton X-100、10%甘油)混合。
EC50值係藉助4-參數邏輯函數(希爾函數)測定。
B-5. 人類M2與M4受體的競爭性結合測試
測試物質直接結合至M2受體以及天然促效劑乙醯膽鹼在測試物質存在下(正向異位效應)結合至M2受體的推升(增加親和力)係藉由以FRET為基礎的結合試驗(HTRF Tag-lite®結合試驗，Cisbio)測定。為了控制選擇性，測試物質結合至結構相關的M4受體係以類似方式檢查。該HTRF Tag-lite®試驗為同型結合試驗並以螢光配體(探針)與未標定測試物質對於在活細胞中表現的受體的競爭性結合為基礎。該受體繼而以螢光供體染料(穴狀鋱(terbium cryptate))衍化，俾使當探針結合至受體時，供體染料的激發產生受體與探針(接受者)之間的FRET信號。所使用的接受者探針為和HTRF螢光染料(紅色配體；L0040RED)共軛的替崙西平(telenzepine)衍生物。該探針因此皆結合於M2與M4受體的保守性正位結合位點。M2受體的異位結合位點已藉由x-光晶體繞射定性且並推測為直接在正位結合袋上方(Kruse et al.,Nature,2013,504,101-106)。未標定正位促效劑(乙醯膽鹼)至正位結合位點的結合以及異位調節劑(測試物質)至異位結合位點的結合因此皆導致探針的濃度-依賴性競爭性位移，因而以FRET為基礎的螢光信號減少了。
所有結合測試係於白色384孔微滴定盤(小容積)上，以20μl總容積執行。HTRF測量係於PHERAstar儀器(BMG Labtech)進行。就蕈毒鹼M2或M4受體結合測試而言，使用的已經供體螢光團(Lumi4Tb；CELLCUST)標定的SNAPed-M2-表現細胞(C1TT1M2)或SNAPed-M4-表現細胞(C1TT1M4)。該細胞係和接受者探針於Tag-lite結合緩衝液(LABMED)在測試物質或乙醯膽鹼存在下培育。然後，在665nm與620nm波長測量螢光信號，測定HTRF商數(665nm的信號/620nm的信號)。相對比信號係藉由減去負向控制組(僅Tag-lite緩衝液，無探針)的HTRF商數決定。
B-5.1. 測試物質的結合
為了測定在無正位促效劑的存在下，測試物質至M2或M4受體的結合，測試物質的劑量-回應分析係於M2-Tag-lite®或M4-Tag-lite®結合試驗的競爭格式下進行。將測試物質以10mM濃度 溶於DMSO，並以DMSO在1：3.16步驟連續稀釋，以用於劑量-回應分析。最大測試濃度相當於10μM。使HTRF信號相對於最高物質濃度的最大與剩餘HTRF信號的降低一半最大值的測試物質莫耳濃度(結合的EC50)係藉由GraphPad PRISM(S型劑量回應)測定。同時，競爭效應的強度係藉由計算在最高物質濃度的比HTRF信號的最大減少(% max.競爭)來測定。
B-5.2. 測試物質以異位模式結合
為了檢查測試化合物的M2受體異位調節作用，首先，測試物質的劑量-回應分析係在相當於EC20值之乙醯膽鹼濃度存在下，於M2-Tag-lite®或M4-Tag-lite®結合試驗的競爭格式下進行，後者係於分別的11-點乙醯膽鹼劑量-回應分析(3μM)測定。將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並以DMSO在1：3.16步驟連續稀釋，以用於10-點劑量/活性分析。最大測試濃度相當於10μM。使HTRE信號相對於在相當於EC20值之乙醯膽鹼濃度存在下的最高物質濃度的最大與剩餘HTRF信號的降低一半最大值的測試物質莫耳濃度(結合的EC50)係藉由GraphPad PRISM(S型劑量回應)測定。同時，競爭效應的強度係藉由計算在最高物質濃度的比HTRF信號的最大減少(% max.競爭)來測定。
為了檢查乙醯膽鹼結合至M2或M4受體的推升，此外，其次，乙醯膽鹼的11-點劑量-回應分析係在無或有1μM或10μM測試物質的存在下，於M2-Tag-lite®或M4-Tag-lite®結合試驗的競爭格式下進行。乙醯膽鹼劑量-回應曲線的偏移(乙醯膽鹼EC50的最大偏移)係藉由GraphPad PRISM分析與量化(S型劑量回應)。
B-6. 人類M2受體的放射性配體結合試驗
測試物質的異位作用機制可進一步詳細調查並藉由各種放射性配體結合試驗量化。在正向協同性的情況中，異位物(allostere)結合至M2受體的異位結合位點係導致M2受體之正位配體的結合親和力增加。在由正位物(orthostere)、異位物與M2受體所構成之三元複合物中的藉由異位物的正位配體之結合親和力增加係繼而由於正位物 的結合動力學的調節所致。異位物可調整位於M2受體的正位物的結合及/或解離速率。解離速率的降低反映了，在此情況中，三元複合物被穩定，並因此伴隨著在平衡條件下，正位配體的解離常數降低(Lazareno,Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology,vol.259,Receptor Signal Transduction Protocols,2nd ed.；Kostenis and Mohr,Trends Pharmacol.Sci. 1996,17(8),280-283)。
B-6.1. 在平衡條件下的放射性配體結合試驗
為了檢驗與量化測試物質對M2受體之正位促效劑的結合親和力的影響，可執行在平衡條件下的放射性配體結合試驗。在此情況中，放射性標定的M2受體促效劑3H-氧特莫林至M2受體的結合係於不同濃度的3H-氧特莫林在結合平衡下調查(Croy et al.,Mol.Pharmacol. 2014,86,106-115)。以特異性地結合至M2受體的放射性活性促效劑份量作為促效劑濃度的函數為基礎(以圖表示為所謂的朗謬等溫線(Langmuir isotherm))，首先，促效劑的平衡解離常數Kd可計算成其對M2受體的結合親和力，其次，在無或有不同濃度的測試物質(正向異位調節劑)的存在下，放射性配體(促效劑)Bmax的特異性結合位點的濃度或數目的的量化指標(Hulme and Trevethick,Brit.J.Pharmacol. 2010,161,1219-1237)。
M2受體的放射性配體結合試驗(Euroscreen，FAST-0261B)係以3H-標定的氧特莫林(NET671)作為促效劑來進行。促效劑結合至M2受體係在96孔微滴定盤上(Master Block,Greiner,786201)、在結合緩衝液(磷酸鈉/鉀緩衝液，pH 7.4)進行三次。為此目的，各個試驗的M2膜萃取物(20μg蛋白/96孔)係和各種濃度的放射性標定促效劑(0.2-100nM)單獨或在1μM或10μM測試物質的存在下或只有結合緩衝液，於0.1mL總體積中，在37℃培育60min。3H-標定的氧特莫林與膜的非特異性結合係藉由和200-倍過量的N-甲基東莨菪鹼(NMS)-M2受體的正位拮抗劑-共同培育來測定。為了停止結合反應，隨後將樣本經由事先以0.5%聚乙烯亞胺(PEI)溶液潤濕的GF/C 過濾器(Perkin Elmer,6005174)於室溫過濾2h。過濾器係以每次0.5ml冰冷洗滌緩衝液(10mM磷酸鈉/鉀緩衝液，pH 7.4)洗六次且每次試驗添加50μL Microscint 20閃爍溶液(Packard)。隨後使樣本在軌道振動器上培育15min，之後藉由TopCountTM儀器(1min/孔)測量放射性。
將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並進一步以相當於最終測試濃度稀釋於DMSO，以獲得用於結合緩衝液的100-倍稀釋的DMSO溶液。
3H-氧特莫林對於M2受體的Kd與Bmax係藉助「一個位點(one-site)」特異性結合模式測定(Croy et al.,Mol.Pharmacol. 2014,86,106-115)。
B-6.2. 在平衡條件下的競爭性放射性配體結合試驗
為了進一步檢驗與量化測試物質對M2受體之正位促效劑的結合親和力的影響，亦執行了在平衡條件下的競爭性放射性配體結合試驗。在此情況中，拮抗型放射性配體3H-N-甲基東莨菪鹼(3H-NMS)至M2受體的結合係在無或有不同濃度的非放射性標定促效劑氧特莫林的存在下測定(Croy et al.,Mol.Pharmacol. 2014,86,106-115；Schober et al.,Mol.Pharmacol. 2014,86,116-123)。放射性標定探針(拮抗劑)與非放射性標定促效劑係競爭結合至M2受體的正位結合位點。頂替放射性標定探針的能力因此係用作促效劑對受體的結合親和力的量度，並可根據程-普索夫方程式(Cheng-Prusoff equation)作為平衡抑制常數(Ki)量化(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol. 1973,22(23),3099-3108)。為了進一步調查測試物質的異位效應，測定了測試物質對氧特莫林的Ki的影響。
對M2受體的拮抗劑抑制結合試驗(Euroscreen,FAST-0261B)係於96孔微滴定盤上(Master Block,Greiner,786201)、在結合緩衝液(50mM Tris緩衝液pH 7.4，1mM EDTA，10μg/ml皂苷)使用3H-NMS作為M2受體拮抗劑進行。為調整結合平衡，各個試驗的M2膜萃取液(20μg蛋白/96孔)係和既定濃度的放射性標定拮抗劑(0.5 nM)單獨或在各種濃度的非標定促效劑(氧特莫林；0.001nM至1mM)的存在下，有或無1μM或10μM測試物質或只有結合緩衝液，於0.1mL總體積中，在25℃培育2h。3H-標定NMS與膜的非特異性結合係藉由和200-倍過量的非放射性標定的乙醯膽鹼共同培育來測定。為了停止結合反應，隨後將樣本經由事先以0.5% PEI溶液潤濕的GF/C過濾器(Perkin Elmer,6005174)於室溫過濾2h。過濾器係以每次0.5ml冰冷洗滌緩衝液(10mM磷酸鈉/鉀緩衝液，pH 7.4)洗六次且每次試驗添加50μL Microscint 20閃爍溶液(Packard)。隨後使樣本在軌道振動器上培育15min，之後藉由TopCountTM儀器(1min/孔)測量放射性。
將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並進一步以相當於最終測試濃度稀釋於DMSO，以獲得用於結合緩衝液的100-倍稀釋的DMSO溶液。
在有或無測試物質存在下的Ki值係藉助程-普索夫方程式量化(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol. 1973,22(23),3099-3108)。在此情況中，該物質的IC50值係根據四參數邏輯方程式決定且NMS的Kd係於平衡條件下的放射性配體結合試驗測定(Schober et al.,Mol.Pharmacol. 2014,86,116-123)。
B-6.3. 動力學放射性配體結合試驗
藉由動力學放射性配體結合試驗，可調查在有或無測試物質的存在下，放射性標定促效劑3H-氧特莫林對於M2受體的解離動力學。藉由該等方式，測試物質的異位活性對於M2促效劑的解離常數(koff速率)的影響可被測定，於是可進一步定性測試物質的異位機制(Lazareno,Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology,vol.259,Receptor Signal Transduction Protocols,2nd ed.；Schrage et al.)。
M2受體的放射性配體解離結合試驗(Euroscreen，FAST-0261B)係以3H-標定的氧特莫林(NET671)作為促效劑來進行。結合反應係於 結合緩衝液(磷酸鈉/鉀緩衝液，pH 7.4)，在96孔微滴定盤上(Master Block,Greiner,786201)進行。為此目的，各個試驗的M2膜萃取物(20μg蛋白/96孔)係和既定濃度的放射性標定促效劑(9.65nM)單獨或在1μM或10μM測試物質的存在下，或只有結合緩衝液，在37℃預先培育60min。隨後在各種時間點(每個試驗一個時間點)添加200-倍過量的NMS並使混合物於0.1mL總體積在37℃培育。為了停止結合反應，隨後將樣本經由事先以0.5% PEI溶液潤濕的GF/C過濾器(Perkin Elmer,6005174)於室溫過濾2h。過濾器係以每次0.5ml冰冷洗滌緩衝液(10mM磷酸鈉/鉀緩衝液，pH 7.4)洗六次且每次試驗添加50μL Microscint 20閃爍溶液(Packard)。隨後使樣本在軌道振動器上培育15min，之後藉由TopCountTM儀器(1min/孔)測量放射性。
將測試物質以10mM濃度溶於DMSO，並進一步以相當於最終測試濃度稀釋於DMSO，以獲得用於結合緩衝液的100-倍稀釋的DMSO溶液。
koff係藉助「一相(one phase)」指數衰減解離模型測定(Hulme and Trevethick,Brit.J.Pharmacol. 2010,161,1219-1237；Kostenis and Mohr,Trends Pharmacol.Sci. 1996,17(8),280-283)。
B-7. 測試物質對原發性心房大鼠心肌細胞中的乙醯膽鹼-媒介的GIRK1/4通道電流的效應
物質測試係根據文獻描述的膜片鉗程序，用於在原生大鼠心房肌細胞的乙醯膽鹼-誘發的GIRK1/4膜電流的電生理測量的進行(參閱，譬如Beckmann and Rinne et al.,G Protein-Activated(GIRK)Current in Rat Ventricular Myocytes is Masked by Constitutive Inward Rectifier Current(IK1),Cell Physiol Biochem 2008；21：259-268)。
GIRK1/4活性的乙醯膽鹼劑量-回應曲線係起先在無測試物質(DMSO控制組)，藉由用增加的乙醯膽鹼濃度灌注測試溶液並測量所得膜電流來測定。膜電流或膜電流的變化係於給定ACh濃度測量大約10至20秒。在施加DRC系列中的最大ACh濃度後，灌注阿托品(10μM)溶液，接著洗出物質溶液，以確保M2選擇性和M2活化的可逆 性。膜電流的變化係適當地記錄。在此，各個乙醯膽鹼濃度所測得的膜電流在各情況中係正規化至最大乙醯膽鹼-誘發的膜電流(I/IMax)。乙醯膽鹼劑量-回應曲線在此情況中包含五個不同濃度(1nM、10nM、100nM、1μM、10μM)。EC50值係藉助係藉助4-參數邏輯函數(希爾函數)測定。
為了測定測試物質對M2受體的異位效應，乙醯膽鹼劑量-回應曲線係在固定濃度的分別測試物質(譬如1μM)存在下測定GIRK1/4膜電流。為此目的，在細胞和測試物質預先培育大約20秒並測量膜電流後，包含相同物質濃度與既定ACh濃度的測試溶液係灌注大約10至20秒並測量膜電流。在施加測量系列內的最大乙醯膽鹼濃度後，繼而進行以阿托品(10μM)灌注溶液，以檢查物質效應的M2選擇性。在測試物質存在下的EC50值係類似地藉助4-參數邏輯函數(希爾函數)測定(參閱上文)。
乙醯膽鹼劑量-回應曲線的偏移係藉由在無或有測試物質存在下的乙醯膽鹼EC50值測定與量化。
B-8. 測試物質對單離灌流大鼠心臟的效應
體重200-250g的雄性溫斯特大鼠(品系：(HsdCpb：WU)係以那可瑞(Narcoren)(100mg/kg)麻醉。打開胸部，然後將心臟露出、切除並將套管放進主動脈中而連接到朗氏裝置(Langendorff apparatus)。心臟係以9ml/min固定流動的克-韓氏(Krebs-Henseleit)緩衝溶液(充氣有95% O2與5% CO2，pH 7.4，35℃；下列組成，以mmol/l計：NaCl 118；KCl 3；NaHCO3 22；KH2PO4 1.2；硫酸鎂1.2；CaCl2 1.8；葡萄糖10；丙酮酸鈉2)逆行灌注。為了測量心臟的收縮性，將由薄塑料膜製成的氣囊-其接附至PE管並填有水-經由心臟左心耳的開口引入左心室。氣囊係連接至壓力傳感器。經由氣囊體積將舒張末期壓力調整至5-10mmHg。數據係經由橋式放大器增強，並使用LabChart軟體(ADInstruments)登記在電腦上。
為調查測試物質的異位效應，添加300nmol/l測試物質灌注心臟。在15min後，將卡巴膽鹼以增加濃度累積地加入灌注溶液中。 將由此導致的心率降低-如同劑量-回應曲線-與用溶劑代替測試物質處理的心臟的效應進行比對。卡巴膽鹼劑量-回應曲線的偏移係藉由GraphPad PRISM分析與量化(S型劑量回應)。
B-9. 測試物質對麻醉大鼠的心率的效應
得自育種者Charles River的(WI)WU Br品系雄性大鼠係起先藉由4-5%異氟烷(isoflurane)吸入麻醉大約3min。然後，使用1.5%異氟烷吸入維持麻醉。為此目的，將麻醉的動物固定在加熱的手術板上。藉由目視檢查和腳趾之間的反射，檢查麻醉深度。
為施加測試物質，使用進入頸靜脈的i.v.途徑。然後以縱向進行尾部至顱骨皮膚的切口，並且切斷頸部肌肉組織和唾液腺。露出右頸總動脈，並且在近端和遠端停止供血。使用微量儀器，將TIP導管(1.2F)引入血管中，以測量動脈壓力和心率。
最初，兩參數在沒有添加物質的基礎狀態下被監測10分鐘。將欲調查物質溶於適宜的溶劑混合物，然後在各情況下藉由輸注泵經由頸靜脈在5min內以各種劑量施用於一組動物。溶劑處理組係在相同實驗條件下用作控制組。有添加物質的動脈血壓和心率係測定20min。數據係以PowerLab系統(AD instruments)登記並使用LabChart程式(AD instruments)評估。
以此方式測定的個別操作實施例的心率下降百分比數值係給定於下表4(在一些情況中，為複數個獨立個別測定的平均值)：
B-10. 以無線電遙測清醒大鼠的血壓與心率
得自Data Sciences International DSI,USA的市售遙測系統係運用於下文說明的對清醒大鼠的測量。該系統由3個主要組件構成：(1)可植入發射器(PhysioTel®遙測發射器)、(2)接收器(PhysioTel®接收器)，其經由多重發訊器(DSI數據交換矩陣)聯結至(3)數據獲取。遙測系統使得有可能連續記錄清醒動物在其通常棲息地的血壓、心率和身體活動。
研究係在體重>200g的成年雌性大鼠進行(Wistar Unilever/WU或自發性高血壓大鼠/SHR)。在發射器植入後，將實驗動物單獨飼養在第III型Makrolon®籠中。它們可以自由取用標準飼料和水。藉由改變房室的照明來設置測試實驗室中的日/夜節奏。
發射器植入：
所使用的遙測發射器(譬如PA-C40 HD-S10,DSI)係在第一次實驗使用的至少14天之前，在無菌條件下以手術方式植入實驗動物。為了植入，禁食動物係以異氟烷麻醉(IsoFlo®，Abbott，初始5%，維持2%)，並在它們腹部的大面積上剃毛和消毒。在腹腔已沿著白紋打開之後，將系統的充填液體之測量導管在分叉點上方沿著顱骨方向插入降主動脈並用組織膠(VetbondTM,3M)固定。將發射器外殼以腹腔內方式固定至腹壁肌肉，並逐層閉合傷口。手術後，投予用於感染預防的抗生素(Ursocyclin® 10%，60mg/kg s.c.，0.06ml/100g體重，Serumwerk Bernburg AG，Germany)和止痛劑(Rimadyl®，4mg/kg s.c.，Pfizer，Germany)。
物質與溶液：
除另有指明外，在各情況中，欲研究物質係以口服投予一組動物(M=6)。根據2ml/kg體重的投藥體積，將測試物質溶於適宜的溶劑混合物。動物的溶劑治療組係用作控制組。
實驗概述：
該遙測系統係配置24隻動物。在系統中生活的每隻帶儀器大鼠被分配單獨的接收天線(RPC-1接收器，DSI)。植入發送者可經由內 裝磁性開關從外部激活，並在實驗的預行期間切換至發射。所發出的信號可藉由數據獲取系統(DataquestTM A.R.T.，用於Windows系統，DSI或Ponemah，DSI)在網路上偵測並相應地處理。在標準流程中，在各情況下，下列係以10秒週期測量：(1)收縮壓(SBP)、(2)舒張壓(DBP)、(3)平均動脈壓(MAP)、(4)心率(HR)與(5)活性(ACT)。該等參數係在投藥後測量24小時。測量的獲取係以5分鐘區間在電腦控制下重複。以絕對值獲得的來源數據係以當前測量的氣壓(常壓參考監測器，APR-1，DSI)在圖式中校正。
評估：
在實驗結束後，獲取的個別數據係使用分析軟體分類(DataquestTM A.R.T.4.1 Analysis或Ponemah，DSI)。施加物質之前的2小時時間點被假定為空白值。數據係以藉由平均測定的預設期間平滑化(平均30分鐘)。
B-11. 測試物質對麻醉犬的心率的效應
體重介於20與30kg之間的雄性或雌性交叉品種(Mongrels,Marshall BioResources,USA)係以戊巴比妥(pentobarbital)(30mg/kg iv，Narcoren®，Merial，Germany)麻醉。潘庫溴銨氯化物(Pancuronium chloride)(Pancuronium-Actavis®，Actavis，Germany，1mg/動物iv)在此係額外作為肌肉鬆弛劑。犬被插管，並用氧-空氣混合物換氣(40/60%)(大約5-6L/min)。換氣是使用GE Healthcare(Avance)的換氣裝置進行，亦作為麻醉監測器(CO2分析器)。以戊巴比妥的恆定輸注(50μg/kg/min)維持麻醉；芬太尼(10μg/kg/h)作為止痛劑。戊巴比妥的替代品包括使用異氟烷(1-2體積%)。
該犬被設置有下列：
●用於排空膀胱或測量尿流量的膀胱導尿管
●引導至四肢的ECG(用於ECG測量)
●將填有NaCl的Fluidmedic-PE-300迴圈插入股動脈。此係聯結至用於測量全身血壓的壓力感測器(Braun Melsungen,Melsungen,Germany)
●將填有NaCl的靜脈導管(Vygon,Germany)插入股靜脈，以供輸注測試物質或抽血。
●經由左心房或經由閘門插入Millar Tip導管(Typ 350 PC,Millar Instruments,Houston,USA)，以測量併入頸動脈的心臟血流動力學
●經由頸靜脈將Swan-Ganz導管(CCOmbo 7.5F,Edwards,Irvine,USA)插入肺動脈，以供測量心臟輸出量、氧飽和度、肺動脈壓和中央靜脈壓。
●提供超聲波流量計探針(Transsonic Systems,Ithaka,USA)給主動脈，以供測量主動脈流量
●提供超聲波流量計探針(Transsonic Systems,Ithaka,USA)給左主動脈冠脈，以供測定冠狀動脈血流
●將Braunüle置於隱靜脈，以供輸注戊巴比妥、液體替代和抽血(測定該物質的血漿位準或其他臨床血液值)
●將Braunüle置於隱靜脈，以供輸注芬太尼與物質施用
主要的信號可能被放大(Gould Amplifier,Gould Instrument Systems,Valley View,USA)或Edwards Vigilance監測器(Edwards,Irvine,USA)，之後投至Ponemah系統(DataSciences Inc,Minneapolis,USA)評估。信號係在整個實驗時程連續記錄，再藉由此軟體數位處理並以30s平均。
B-12. 測試物質對健康清醒犬的心率與變異性的效應
為定性測試物質關於心率的效應，在健康、雄性比格犬進行心率變異性(HRV)與血壓、遙測測量。在異氟烷麻醉之下，首先將遙測發射器(L21型，購自Data Sciences International,USA)植入該動物。左半側開胸後，隨後將壓力感測器放置在主動脈和左心室。為記錄心電圖(ECG)，將另外電極置於心臟上。為使傷口癒合，隨後將動物放回畜欄，以抗生素(克林黴素(clindamycin)，Zoetis，Germany)與止痛劑(芬太尼，Janssen，Germany)後續護理。藉由安裝在動物畜欄的天線，血線與ECG信號被上傳至數據獲取電腦並藉由 分析軟體評估(Ponemah,Data Sciences International,USA)。遙測系統使得有可能連續監測清醒動物的血壓與ECG信號。技術細節可在製造公司的文件中找到(Data Sciences International,USA)。
藉由明膠膠囊將溶於適宜溶劑混合物的欲調查物質以口服方式投予健康犬。動物的載劑處理組係運用為控制組。遙測測量在物質投予之前開始並記錄數小時的時間期。時程是藉助於GraphPadPrism軟體(GraphPad,USA)平均測定所平滑化的數據以圖形方式展現。為了分析HRV，將ECG數據投至頻域心率變異性分析。為此目的，使用記錄ECGs的R-R區間。在先前界定的0.2s-1.5s範圍以外的數據係從該分析排除。將排除的數據替換成線性內插法獲得的數值。該等數據係藉由仿樣內插法轉換成等間隔的支撐點。為分析心率變異性，將數據進一步細分成30s步驟至300s長度的數據包。就各個數據包而言，計算傅立葉變換。功率進一步在三個頻帶計算(vlf=0.0033-0.041/s；lf=0.04-0.151/s；hf=0.15-0.51/s)。為定性該測試物質，使用HRV分析的總功率(合計所有三個頻帶)。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-環烷基，其中(C2-C4)-烷基可被羥基取代或被氟至多三取代以及R5 為(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基、3-至6-員飽和雜環基或(C1-C4)-烷基磺醯基，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基與3-至6-員飽和雜環基可相同地或不同地被下列至多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基羰基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基與氰基，此外被氟至多四取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成飽和或部分不飽和的3-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一或兩個另外的相同或不同雜原子作為環成員，其中該3-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至5個取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、羥基羰基、側氧基、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、胺基羰基、單-(C1-C3)-烷基胺基羰基氧基、-NHC(=O)R22A與-CH2NHC(=O)R22B，此外被氟至多四取代，其中R22A與R22B 獨立地代表(C1-C3)-烷基或環丙基，以及其中(C1-C4)-烷基可相同地或不同地被羥基與(C1-C3)-烷氧基單-或雙取代，以及被氟至多四取代，R2 為具下式之基團 其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或(C1-C4)-烷基，R6B 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代且環丙基與環丁基可被氟至多四取代，Y1 為-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k 為0、1、2或3，R8 為至多五-氟-取代之(C1-C2)-烷基或三氟甲氧基甲基，L1 為一鍵或具下式-C(R9AR9B)-(C(R10AR10B))m-之基團，其中m 代表0或1，R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲 氧基甲基，R10A與R10B 獨立地代表氫或甲基，Ar2 為苯基，其中苯基可相同地或不同地被下列單-至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基及/或三氟甲基，或為5-至10-員雙環或三環碳環，其中該5-至10-員雙環或三環碳環可相同地或不同地被(C1-C3)-烷基與三氟甲基至多三取代，此外被氟至多四取代，Ar1 為具下式之基團 其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等的N-氧化物、鹽、溶劑合物、該N-氧化物之鹽與該N-氧化物或鹽之溶劑合物。
  2. 根據請求項1之式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基， 以及R5 為(C1-C4)-烷基或甲基磺醯基，其中(C1-C4)-烷基可被羥基至多雙取代且此外被氟至多三取代，或R4與R5 共同和彼等所鍵結之氮原子形成飽和或部分不飽和的4-至6-員單環或6-至10-員雙環雜環，其可含有來自N、O、S、SO及/或SO2群組之一或兩個另外雜原子作為環成員，其中該4-至6-員單環與6-至10-員雙環雜環可各別被獨立地選自由下列所構成之群組的1至5個取代基取代：(C1-C3)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、羥基、側氧基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、氰基、甲氧基羰基、胺基羰基與單甲基胺基羰基氧基，且此外被氟至多四取代，R2 為具下式之基團 其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為氫、(C1-C4)-烷基、環丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為(C1-C4)-烷基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基可被氟至多五取代， Y1 為-(CH2)k-、-CF2-、-O-CH2-、-CH2-O-或-CH2-O-CH2-，其中k 為0、1、2或3，R8 為甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基，其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11、R12與R23各別獨立地為氫、氟、甲基、乙基或三氟乙基，n 為數字1或2，其中，在各別情況中，假使取代基R11、R12或R23之一者出現兩次，彼等之定義可獨立地相同或不同，Ar1 為具下式之基團 其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟、氯或三氟甲基，R3B 為氫或氟以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
  3. 根據請求項1或2之式(I)化合物，其中R1 為NR4R5，其中R4 為氫或甲基，以及R5 為甲基、異丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基乙基或2-羥基丙基，或為透過氮原子鍵結之4-至6-員單環或6-至8-員雙環雜環並具下式其中 *** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，該環Q1 為具下式之基團 其中#1與#2 標記接至吡咯啶環之碳原子的鍵結位點， 以及Y7 為-CF2-或-CHR15-，其中R15 代表甲氧基甲基，以及R16 為羥基，R13A 為氟、羥基、羥基甲基、甲基、三氟甲基或甲氧基，R13D 為氫、氟、甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基或二氟甲氧基，R13E 為氫、氟、甲基、羥基、羥基甲基或甲氧基，R13F 為氟、甲基、羥基、羥基甲基或氰基，R13G 為氟或羥基，R13H 為氫、甲基、羥基甲基、胺基羰基或甲氧基羰基，R13J 為側氧基、羥基甲基或二氟甲基，R13K 為氫、甲基或2-羥基乙基，R13L 為氫或甲基，R13M 為乙基、2-羥基乙基或氰基，R13N 為氫或乙基，R13O 為氫或羥基，R14 為甲基、甲氧基羰基或胺基羰基，q 為數字0、1或2，r 為數字0、1、2或3，s 為數字0或1，t 為數字0、1、2、3或4，其中，在取代基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13J與R13L出現不止一次的情況中，彼等之定義可各別相同或不同，R2 為具下式之基團 其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6A 為氫或甲基，R6B 為甲基、乙基、環丙基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，R7 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基，R8 為2,2,2-三氟乙基，L1 為一鍵或具式-CR9AR9B-之基團，其中R9A 代表氫或甲基，R9B 代表氫、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基甲基，Ar2 為苯基，其可相同地或不同地被氟、氯、甲基及/或三氟甲基單-或雙取代，R11 為氫、氟或甲基，R12A 為氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，R12B 為氫或氟，R23 為氫、氟或三氟甲基，以及Ar1 為具下式之基團 其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，R3B 為氫或氟，以及R3C 為氫、氟或氯以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
  4. 根據請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團 *** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點， R13DA 為氫或甲基，R13EA 為羥基或羥基甲基，R13EB 為甲基或羥基甲基，R13EC 為氫或甲基，R13LA 為氫或甲基，R2 為具下式之基團 其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R6B 為三氟甲氧基甲基，R7A 為甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，R7C 為甲基或乙基，R19 為氯，以及Ar1 為具下式之基團 其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，R3A 為氟或氯，以及R3C 為氫或氟，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
  5. 根據請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R1 為具下式之基團 其中*** 標記接至吡啶環之碳原子的鍵結位點，R2 為具下式之基團 其中* 標記接至醯胺部分之氮原子的鍵結位點，R7A 為乙基、三氟甲基或環丙基，R7B 為三氟甲基，R7C 為甲基或乙基，以及Ar1 為具下式之基團 其中** 標記接至氮原子的鍵結位點，以及彼等的鹽、溶劑合物及該鹽之溶劑合物。
  6. 一種用於製備根據請求項1至5中任一項所定義之式(I)化合物的方法，其特徵在於[A]式(II)化合物 其中R2與Ar1具有上文所給予之定義以及Hal 為氟、氯、溴或碘，較佳為氯，係和式(III)化合物反應， 其中R1具有上文所給予之定義以給予式(I)甲醯胺 其中R1、R2與Ar1具有上文所給予之定義，或[B]式(IV)化合物 其中R1與Ar1具有上文所給予之定義係和式(V)化合物反應， 其中R2具有上文所給予之定義以給予本發明之式(I)甲醯胺 其中R1、R2與Ar1具有上文所給予之定義，以及，若適當的話，依此獲得的式(I)化合物係分離成彼等之鏡像異構物及/或非對映鏡像異構物及/或和適當的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉換成彼等的溶劑合物、鹽及/或該鹽之溶劑合物。
  7. 一種式(II)化合物 其中R2與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義以及Hal為氟、氯、溴或碘，較佳為氯。
  8. 一種式(IV)化合物 其中R1與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義。
  9. 一種式(II)化合物的用途 其中R2與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義以及Hal 為氟、氯、溴或碘，較佳為氯，或式(IV)化合物的用途 其中R1與Ar1具有上文為式(I)化合物所給予之定義該用途係用於製備根據請求項1至5中任一項之式(I)化合物。
  10. 根據請求項1至5中任一項所定義之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。
  11. 根據請求項1至5中任一項所定義之式(I)化合物，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、冠狀動脈心臟疾病、心房和心室心律不整、腎衰竭和腎病變的方法。
  12. 一種包含根據請求項1至5中任一項所定義之化合物的醫藥品，其係和選自由下列所構成之群組的一或多個另外活性成分組合：活性降血壓成分、活性抗心律不整成分、血管加壓素受體拮抗劑、PDE 5抑制劑、血小板凝集抑制劑、sGC激活劑和sGC刺激劑。
  13. 一種包含根據請求項1至5中任一項所定義之化合物的醫藥品，其係和惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑組合。
  14. 根據請求項12或13之醫藥品，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、冠狀動脈心臟疾病、心房和心室心律不整、腎衰竭和腎病變。
  15. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防疾病。
  16. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防心血管病症及/或腎臟病症。
  17. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防根據請求項15與16中任一項之疾病，其特徵在於，就正向異位效應而言，該調節劑具有超越各式蕈毒鹼乙醯膽鹼受體之對於M2受體的亞型選擇性。
  18. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防根據請求項15至17中任一項之疾病，其特徵在於，該調節劑具有-在1μM-10μM濃度範圍以內-相較於蕈毒鹼M4受體之對於蕈毒鹼M2受體的相同或較高的選擇性，該選擇性在本案係由M2受體相對於M4受體的ACh劑量-回應曲線的EC50值的分別調節劑-相關異位偏移的商數測定。
  19. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防根據請求項15至18中任一項之疾病，其特徵在於，該調節劑具有-在5μM-20μM濃度範圍以內-相較於蕈毒鹼M1受體之對於蕈毒鹼M2受體的至少4倍較高的選擇性，該選擇性在本案係由M2受體相對於M1受體的ACh劑量-回應曲線的EC50值的分別調節劑-相關異位偏移的商數測定。
  20. 一種蕈毒鹼M2受體之正向異位調節劑，其係用於治療及/或預防根據請求項15至19中任一項之疾病，其特徵在於，該調節劑具有1-芳基萘啶-3-甲醯胺結構。
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