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JP5698985B2 - ５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法 - Google Patents

５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は，５位置換アザインドール誘導体，それを含む医薬組成物，中間化合物及びその製造方法に関する。
特に，本発明は，ｍＰＧＥＳ−１に対して阻害活性を有する５位置換アザインドール誘導体に関する。
プロスタグランジン（ＰＧ）は，細胞外空隙で合成，放出され，次いで血漿，尿及び他の生体液中に放出される酸素化脂肪酸であることが既知である。
これらは重要な生体調節因子で，また細胞内反応及び細胞間情報伝達を調節する炎症メディエーターでもある。
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は，腎機能，血管恒常性，骨リモデリング，発熱誘発，胃腸機能及び妊娠を調節する重要な生理的役割を有する。かかる生理的機能に加えて，ＰＧＥ2プロスタグランジンは，急性炎症（痛覚過敏，血管拡張及び血管からの体液分泌を誘発する。Vane J. R. and Botting R. M. 1997「抗炎症薬及びその作用機序」Inflamm. Res. 47(2):p.78）及び慢性炎症の潜在的メディエーターとして挙動する。特に，ＰＧＥ2プロスタグランジンは，関節炎症性病状において豊富である。また，ＰＧＥ2プロスタグランジンは，疼痛に重要な役割を果たし，潜在的な発熱因子でもある（Ayoub S. S. et al., 2004「プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素１遺伝子由来タンパク質によるマウスにおけるアセトアミノフェン誘発性低体温症の調節」PNAS 101:11165-11169; Ivanov A. et al. 2002「発熱におけるＰＧＥ2プロスタグランジン合成酵素：示差的な転写制御」Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117）。
ＰＧＥ2プロスタグランジンの合成に関与する酵素はプロスタグランジンＥ合成酵素（ＰＧＥＳ）であり，シクロオキシゲナーゼの作用によってアラキドン酸から形成したエンドペルオキシドＰＧＨ2をＰＧＥ2に変換する。ＰＧＥＳの活性は，多様な細胞において細胞質画分及び膜結合で共に見出されている。
３つの酵素形態が同定されており（Kudo I. et al. 2005「プロスタグランジンＥ合成酵素，プロスタグランジンＥ2生合成用の終末酵素」Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638），この中でミクロソームＰＧＥＳ−１（ｍＰＧＥＳ−１）がその活性の必須補酵素としてグルタチオンを要する膜結合酵素である。
ｍＰＧＥＳ−１の発現は，ＩＬ−１β又はＬＰＳのような炎症促進性刺激によって誘
発される（Proc. natl. Acad. Sci. 96，7220，1999）。これは小胞体上及び核膜上でＣ
ＯＸ−２とともに共在する（Lazarus M. et al. 2002「マウスミクロソームのプロスタグラジンＥ合成酵素１の生化学的特性評価及びその腹腔マクロファージにおけるシクロオキシゲナーゼ−２との共在」Arch. Biochem. Biophys. 397:336； Murakami M. et al. 2000「シクロオキシゲナーゼ−２と協力して作用する誘導可能な膜結合プロスタグラジンＥ2合成酵素によるプロスタグラジンＥ2生合成の調節」J. Biol. Chem. 275:32783； Yamagata K. et al. 2001「内毒素誘発性発熱期におけるラットの脳の内皮細胞でのミクロソーム型プロスタグラジンＥ合成酵素とシクロオキシゲナーゼ−２との共発現」J. Neurosci. 15;21(8):2669-77）。二つの酵素（ＣＯＸ−２及びｍＰＧＥＳ−１）は機能的な関連性と共発現を有するが，その誘発速度はいくつかの細胞系において相違するため，異なった調節誘発機序を示す（J. Immunol. 167:469,2001）。
酵素ＣＯＸ−２を阻害する薬剤は，関節炎のような慢性炎症病態における炎症及び疼痛を緩和するのに有効であることが示されているが，長期使用によってサイトカイン類、例えばＴＮＦαやＩＬ−βの過剰産生に起因する組織損傷を誘発することがある（Stichtenoth D.O. 2001「初期リウマチの滑膜細胞内において，ミクロソームプロスタグラジンＥ合成酵素が炎症促進性サイトカイン及びグルココルチコイドによって調節される」J. Immunol. 167:469，J.Immunol.167:469）。加えて，これら薬剤の長期使用は心血管性の副作用を伴う。これは，多数の選択性ＣＯＸ−２阻害剤が市場から撤退し，かかる薬剤全種について適用見直しに至る。
最近の研究取組みは，炎症及び疼痛治療に活性な薬剤を開発する目的のためにｍＰＧＥＳ−１阻害剤を研究することによるＣＯＸ−２阻害剤の副作用克服に絞られている（B. Samuelsson et al.「膜結合型プロスタグランジンＥ合成酵素１：新規の治療学的標的」Pharmacol. Rev. 59:207-224, 2007）。
さらに，多数の研究でＰＧＥ2プロスタグランジンが血管形成，細胞増殖及び細胞転移機能に関与する発がん促進因子であることが実証されている（L. R. Howe「炎症と乳がん。シクロオキシゲナーゼ／プロスタグランジンのシグナル伝達と乳がん」Breast cancer research 2007,9:210； Castellone M. D. et al. 2005「プロスタグランジンＥ2が，新規なGs‐アキシン‐カテニンを介して大腸がん成長を促進する」Science 310, 1504-1510； Mehrotra S. et al. 2006「乳がんにおけるミクロソームプロスタグランジンＥ2：治療のための有望な標的」J. Pathol. 208(3):356-63； Nakano et al. 2006「グリオーマ細胞によるマクロファージプロスタグランジンＥ2合成の誘発」J. Neurosurgery 104(4),574-582）。また，ＦＡＮＳ及びＣＯＸ−２選択的阻害剤が，ＰＧＥ2を阻害することによって，結腸直腸癌，食道癌，乳癌，肺癌及び膀胱癌を含む各種腫瘍を阻害することも見出されている。ＣＯＸ−２から誘導したＰＧＥ2プロスタグランジンは，実際のレセプターに結合し、細胞増殖，転移，断片化及び血管形成を制御するためのシグナルを活性化することによって腫瘍の成長を誘発する（Wang D. et al. 2006「プロスタグランジンと癌」Gut. 55(1):115-22； Han C. et al. 2006「プロスタグランジンＥ2レセプターＥＰ１がＥＧＦＲ／ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼをトランス活性化し，ヒト肝細胞癌内で侵襲性を亢進する」Journal of Cellular Physiology 207:261-270）。
ｍＰＧＥＳ−１に対する選択的阻害活性を有する５位置換アザインドール誘導体が見出された。「アザインドール誘導体」という用語は，後述する式（Ｉ）内の化合物を表わすもので，インドール環で表わされる基本的核が任意に窒素原子で置換される４位，６位及び７位に一つ以上の炭素原子を有し、また２位及び３位に炭素原子間の単結合又は二重結合を有することができる。
第一の態様において，本発明は，次式（Ｉ）
（式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，トリフルオロメチル基,ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルフェニル基であり，
Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＣＯＯＨ基，（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニルＣＯＯＨ基，Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ2基，ＳＯ2ＣＨ3基，ＳＯ2ＮＨＣＨ3基又はＮＨＳＯ2ＣＨ3基であり，
Ｇ1，Ｇ2及びＧ3は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ1は任意に１〜３個のヒドロキシ基で置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基，又は（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり，ここでｎは１〜６の整数，ＲIは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＨ基，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
Ｒ2はＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，又はＯ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ3基，ＮＯ2基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，上記と同一の意味を有し、ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，
但しＧ1，Ｇ2及びＧ3がすべてＣＨ基である場合，Ｒ1は任意に１〜３個の置換基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合であり，
Ｒ2はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，トリフルオロメチル基,ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＣＨ3基，ＳＯ2ＮＨＣＨ3基，ＮＨＳＯ2ＣＨ3基，ＰＯＲIVＲV基，ＯＰＯＲIVＲV基，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択された同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ1がＮで，Ｇ2及びＧ3がＣＨ基である場合，Ｒ2はＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基及びＯ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）であらわされる５位置換アザインドール誘導体，並びにその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相に関する。
２及び３位の炭素原子間の点線は、かかる結合が単結合又は二重結合でありうることを意味する。式（Ｉ）の化合物中に存在しうる種々のアルキル基鎖は直鎖又は分岐鎖とすることができる。
特定の置換基を持つ場合，本発明の式（Ｉ）の化合物は不斉炭素を含むことができ，その結果立体異性体及び鏡像異性体の形態であってもよい。かかる置換基の典型例としては，２−ブタノール基，２−メチルブチル基，２−ブテン酸基，２−メチルプロパン酸基及び１，２−ペンタンジオール基が挙げられる。
ハロゲンは臭素，塩素又はフッ素であることが好ましい。
好適なＸは，ハロゲン，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，トリフロロメチル基，ニトロ基，シアノ基及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＸは，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフロロメチル基及びニトロ基である。
好適なＹ及びＺは，Ｈ，ハロゲン，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，トリフロロメチル基及び（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基である。特に好適なＸは，Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフロロメチル基，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，メチル基，エチル基，メトキシ基及びエトキシ基である。
好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基及び（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり、ここでｎは１〜４の整数，ＲIは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＨ基，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である。
特に好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基及び（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり、ここでｎは１〜３の整数，ＲIはＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＣＨ2ＯＨ基又はＣ2Ｈ4ＯＨ基，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基である。
好適なＷは，σ結合，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜３の整数である。
特に好適なＷは，σ結合，ＣＨ2基，Ｃ2Ｈ4基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ2基，ＯＣ2Ｈ4基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜２の整数である。
好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ3基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である。
特に好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，ＣＨ2基，Ｃ2Ｈ4基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ2基，ＯＣ2Ｈ4基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ3基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基であり，ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基である。
第一の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｂｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基，ＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基である。
第二の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基，ＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたピリジン基である。
第三の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2が同一でも異なってもよく、Ｂｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基，ＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択された１〜３個の置換基で任意に置換されたシクロヘキシル基である。
置換基の性質に応じて，式（Ｉ）の化合物は，生理学的に許容し得る有機酸又は塩基若しくは無機酸又は塩基との付加塩を形成してもよい。
生理学的に許容し得る無機酸の典型例としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸及び硝酸が挙げられる。
適当な生理学的に許容し得る有機酸の典型例としては，酢酸，アスコルビン酸，安息香酸，クエン酸，フマル酸，乳酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，シュウ酸，パラトルエンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，コハク酸，タンニン酸及び酒石酸が挙げられる。
適当な生理学的に許容し得る無機塩基の典型例としては，アンモニア，カルシウム，マグネシウム，ナトリウム及びカリウムが挙げられる。
適当な生理学的に許容し得る有機塩基の典型例としては，アルギニン，ベタイン，カフェイン，コリン，Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン，ジエチルアミン，２−ジエチルアミノエタノール，２−ジメチルアミノエタノール，エタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−エチルモルフォリン，Ｎ−エチルピペリジン，Ｎ−メチルグルカミン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン，イソプロピルアミン，リジン，メチルグルカミン，モルフォリン，ピペラジン，ピペリジン，テオブロミン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，トリプロピルアミン及びトロメタミンが挙げられる。
第二の態様において，本発明は，次式（Ｉ）
（式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｗ，Ｒ1及びＲ2は上述したものと尾奈姿勢未を有する）の５位置換アザインドール誘導体，並びにその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相を製造する方法に関するもので，
ａ）次式（ＩＩ）
（式中のＸ，Ｙ及びＺは上述したものと同じ意味を有し、Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ基である）の化合物と次式（ＩＩＩ）
（式中のＧ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2は上述したものと同じ意味を有する）の化合物を反応させさせて次式（Ｉ）
（式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｒ2及びＷは上述したものと同じ意味を有する）の化合物を付与し，
ｂ）所要に応じて工程（ａ）の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成する。
第一の実施形態によれば，ＱがＣｌである式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと適当な酸受容体の存在下標準的な方法に従って反応させることによって上述の工程（ａ）を実施する。
第二の実施形態によれば，ＱがＯＨである式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと適当なカップリング剤の存在下標準的な方法に従って反応させることによって上述の工程（ａ）を実施する。
さらに，工程（ａ）の反応はまた，Polymer Laboratories社製のＰＬ−ＦＭＰ樹脂のような調製樹脂に式（ＩＩＩ）の化合物を予備結合することにより固相中で実施することができる。この場合，生成した式（Ｉ）の化合物を樹脂から除去する開裂工程を工程（ａ）の後で行う。かかる開裂工程は，例えばトリフルオロ酢酸での処理のような従来技術によって行う。
式（Ｉ）の化合物が２位及び３位に炭素原子間の単結合を有することを目的とする場合，還元工程を工程（ａ）の後で実施する。かかる還元工程は，例えば強酸の存在下スズでの処理のような従来技術に従って実施する。
Ｒ1基が（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基で表わされ、ＲIIがアルキル基である場合，ＲIIが水素原子である対応する酸を例えばＮａＯＨのような強塩基の存在下標準的な方法に従った加水分解によって得ることができる。
式（ＩＩＩ）の中間化合物は新規である。
第三の態様において，本発明はまた，次式（ＩＩＩ）
（式中のＧ1，Ｇ2及びＧ3は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
Ｒ1は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり、ここでｎは１〜６の整数，ＲIは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＨ基，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，
Ｗはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
Ｒ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ3基，ＮＯ2基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，
但しＧ1，Ｇ2及びＧ3がすべてＣＨ基である場合，Ｒ1は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合であり，
Ｒ2はハロゲン，ヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＣＨ3基，ＳＯ2ＮＨＣＨ3基，ＮＨＳＯ2ＣＨ3基，ＰＯＲIVＲV基，ＯＰＯＲIVＲV基，（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
Ｇ1がＮで，Ｇ2及びＧ3がＣＨ基である場合，Ｒ2はＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基及びＯ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の化合物に関する。
好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基及び（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり、ここでｎが１〜４の整数，ＲIが（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＨ基，ＲII及びＲIIIが同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である。
特に好適なＲ1は，１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＮＲIIＲIII基，（ＣＨ2）nＣＯＲI基，（ＣＨ2）nＣＯＯＲII基，（ＣＨ2）nＯＣＯＲI基，ＳＯ2ＲI基，（ＣＨ2）nＮＲIIＳＯ2ＲI基及び（ＣＨ2）nＳＯ2ＲI基であり、ここでｎが１〜３の整数，ＲIがＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＣＨ2ＯＨ基又はＣ2Ｈ4ＯＨ基，ＲII及びＲIIIが同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基である。
好適なＷは，σ結合，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ3）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数である。
特に好適なＷは，σ結合，ＣＨ2基，Ｃ2Ｈ4基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ2基，ＯＣ2Ｈ4基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ2）pＣＯ（ＣＨ2）q基又は（ＣＨ2）pＣ（ＯＨ）（ＣＨ2）q基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜２の整数である。
好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基であり，ここでＬはσ結合，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル基，Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル基，Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ3基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基であり，ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく，（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基である。
特に好適なＲ2は，Ｌ−Ｍ基で表わされる１個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ4〜Ｃ7）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，ＣＨ2基，Ｃ2Ｈ4基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ2基，ＯＣ2Ｈ4基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＣＦ3基，ＣＮ基，ＣＯＯＲII基，ＳＯ2ＮＨＲII基，ＣＨ2ＣＯＮＲIIＲIII基，ＮＲIIＲIII基，ＳＯ2ＲIV基，ＮＨＳＯ2ＲIV基，ＰＯＲIVＲV基又はＯＰＯＲIVＲV基であり，ＲII及びＲIIIは同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基であり，ＲIV及びＲVは同一でも異なってもよく，ＣＨ3基又はＣ2Ｈ5基である。
第一の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基，ＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である。
第二の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基，ＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である。
第三の特に好適なＷ−Ｒ2は，Ｗがσ結合，ＣＨ2基又はＣ2Ｈ4基であり，Ｒ2がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ3基，Ｃ2Ｈ5基，ＯＣＨ3基，ＯＣ2Ｈ5基，ＣＮ基，ＣＨ2ＣＮ基及びＣＨ2ＣＯＮＨ2基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシル基である。
本発明に係わる式（Ｉ）の化合物の生物学的特性に関する研究は，ｍＰＧＥＳ−１を阻害する予想外の選択特性と，炎症性疼痛における顕著な抗侵害活性を有することを立証した。
第四の態様において，本発明は，有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物又は多形相と，少なくとも１種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物に関する。
本明細書及び請求の範囲において，「有効量」なる用語は，少なくとも一種の特定疾患の症状又はパラメーターにおいて相当な改善をもたらす量を言う。
本発明に係わる医薬組成物は，例えば炎症過程，疼痛，腫瘍，神経変性疾患及びアテローム硬化症のようなプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を伴う疾患の治療又は予防に用いる。
本発明に係わる医薬組成物は，関節炎のような慢性的な炎症性病態における疼痛，又は腫瘍，特に結腸直腸癌，食道癌，乳癌，肺癌及び膀胱癌の治療に用いるのが有利である。
本発明の医薬組成物は，有効量の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和物又は多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む適切な投与形態に調製するのが好ましい。
適切な投与形態の例は，経口投与用の錠剤，カプセル，被覆錠剤，顆粒，溶液及びシロップ；局所投与用のクリーム，軟膏及び防腐性硬膏；直腸内投与用の座薬及び注射若しくはエアロゾル投与又は点眼投与用の滅菌溶液が挙げられる。
該投与形態はまた，他の従来の成分、例えば保存剤，安定剤，界面活性剤，緩衝液，浸透圧調節用塩，乳化剤，甘味料，着色料，香味料等を含んでもよい。
特定の治療に必要な場合，本発明の医薬組成物が同時投与が有益な他の薬理学的に活性な成分を含んでもよい。
本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分との量は，既知の要因、例えば治療すべき疾病の種類，疾病の重症度，患者の体重，投与形態，選択した投与経路，連日投与回数及び選択した式（Ｉ）の化合物の効能に応じて広範囲に変えてもよい。しかしながら，当業者は，容易かつ日常的に最適な量を決定し得る。
本発明の医薬組成物における式（Ｉ）の化合物若しくはその生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物及び多形相と，少なくとも一種の薬学的に許容し得る不活性成分との量は，一般に０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日，より好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを付与するようなものである。
本発明の医薬組成物は、上記有効量を本発明医薬組成物の複数回投与量の投与によって与えてもよいので，式（Ｉ）の化合物を必ずしも全量で含む必要はないこと明らかである。
本発明の医薬組成物の投与形態は、混合，顆粒化，圧縮，溶解，滅菌等を含む製薬化学者に周知の技術に従って調製することができる。
以下の実施例は，本発明を制限することなく，更なる説明を供するものである。
実施例１
中間化合物の調製
ａ）１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピロリジン（1.2g，5.5mmol）の無水ＴＦＨ（23ml）溶液に，ＰｄＣｌ2（52mg，0.29mmol），１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（Ｄ−ｔＢＰＦ，0.17g，0.39mmol），ジイソプロピルアミン（0.81g，8.0mmol）及びＣｕＩ（22mg，0.11mmol）を撹拌しながら添加した。該混合物に４‐エチニルトルエン（1.0ml，7.9mmol）を２．２５時間にわたって滴下した。このようにして得た混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で真空濾過し，残留物をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。
溶媒を蒸発後，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ｎ−ヘキサン，Ｅｔ2Ｏ ３０％→６０％）によって精製して，５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3): 8.93(d, J=2.7Hz, 1H); 8.36(d, J=2.7Hz, 1H); 7.42(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.19(AA'BB'システムのBB', 2H); 5.85(bs, 2H); 2.39 (s, 3H).
カリウムtert-ブトキシド（0.41g, 3.7mmol）の無水ＤＭＦ（5ml）懸濁液に，室温で撹拌しながら５−ニトロ−３−（フェニルエチニル）ピリジン−２−アミン（0.70g, 2.8mmol)のＤＭＦ(25ml)溶液を滴下した。１．５日後，ヨードエタン(0.38 ml, 4.7mmol)を添加し、全体を更に１．５日間攪拌した。その後，反応物にＨ2Ｏ(50ml)及びＥｔＯＡｃ(100ml)を添加した。混合物を分液漏斗中に注入し，有機層を分離し，水相をＥｔＯＡｃ(50ml)で徹底的に抽出し、有機層を一緒にし、ブライン(2×100ml)で洗浄した。有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ｎ−ヘキサン，Ｅｔ2Ｏ１０％→２０％）によって精製して，１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。
1H-NMR(CDCl3): 9.21(d, J=2.7Hz, 1H); 8.71(d, J=2.7Hz, 1H); 7.40(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.60 (s, 1H); 4.41 (q, J=7.2Hz, 2H); 2.45(s, 3H); 1.31(t, J=7.2Hz, 3H)
１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン(0.36 g, 1.3mmol)のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（無水）＝４：７混合物(110 ml)の溶液を１０％Ｐｄ（Ｃ）(110mg)の存在下Ｈ2雰囲気中で２時間水素化した。残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の１−エチル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミンを得，これを更なる精製なしに使用した。
1H-NMR(CDCl3): 7.91(d, J=3.0Hz, 1H); 7.39(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32-7.18(m, 3H); 6.25(s, 1H); 4.30(q, J=7.5Hz, 2H); 3.32 (bs, 2H); 2.41(s, 3H); 1.27(t, J=7.5Hz, 3H).
ｂ）１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
ヨードエタンの代わりに臭化イソプロピルを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。
１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
1H-NMR(CDCl3): 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 7.34 (AA’BB'システム, 4H); 6.52 (s, 1 H); 4.70 (ept., J=6.9Hz, 1 H); 2.45 (s, 3H); 1.70 (d, J=6.9 Hz, 6H)
１−イソプロピル−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
1H-NMR(CDCl3): 7.85(d, J=1.4Hz, 1H); 7.27(AA'BB'システムのAA',2H); 7.16-7.05(m, 3H); 6.11(s, 1H); 4.56(ept., J=7.0Hz, 1H); 3.85(bs, 2H); 2.33(s, 3H), 1.59(d, J=7.0Hz, 6H).
ｃ）１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
ヨードエタンの代わりに臭化２−メトキシエチルを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。
１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
1H-NMR(CDCl3): 9.21(d, J=2.4Hz, 1H); 8.71(d, J=2.4Hz, 1H); 7.49(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.32(AA'BB'システムのBB', 2H); 6.62(s, 1H); 4.54(t, J=5.6Hz, 2H); 3.70(t, J=5.6 Hz, 2H); 3.19(s, 3H); 2.45(s, 3H).
１−（２−メトキシエチル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
1H-NMR(CDCl3): 7.89(d, J=2.7Hz, 1H); 7.46(AA'BB'システムのAA', 2H); 7.25(AA'BB'システムのBB', 2H); 7.19(d, J=2.4Hz, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.42 (t, J=6.0Hz, 2H); 3.68 (t, J=6.0 Hz, 2H); 3.40(bs, 1H); 3.17(s, 3H); 2.40(s, 3H).
ｄ）１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
４‐エチニルトルエンの代わりに１‐エチニル−４−フルオロベンゼンを用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。
３−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−５−ニトロピリジン−２−アミン
1H-NMR(CDCl3/CD3OD): 8.78(d, J= 2.3Hz, 1H); 8.24(d, J=2.3Hz, 1H); 7.43(m, 2H); 6.97 (m, 2H), 2.05(s, 3H).
１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
1H-NMR(CDCl3): 9.30(d, J= 2.5Hz, 1H); 8.80(d, J= 2.5Hz, 1H); 7.60(m, 2H); 7.30(m, 2H); 6.70(s, 1H); 4.48(q, J=7.6Hz, 2H); 1.39(t, J=7.6Hz 3H)
１−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
1H-NMR(CDCl3): 7.90(d, J=2.4Hz, 1H); 7.42(m, 2H); 7.25-7.05(m, 3H), 6.21(s, 1H); 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H); 3.50(bs, 2H);1.22(t, J=7.2Hz, 3H)
ｅ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
４‐エチニルトルエン及びヨードエタンの代わりに１‐エチニル−４−フルオロベンゼン及び臭化２−メトキシエチルをそれぞれ用いた以外は，上記実施例１ａ）に記載した方法を用いた。
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
1H-NMR(CDCl3): 9.23(d, J=2.6Hz, 1H); 8.74(d, J=2.6Hz, 1H);7.90-7.20(2m, 5 H); 6.64 (s, 1H); 4.51(t, J=5.6Hz, 2H); 3.75(t, J=5.6Hz, 2H); 3.20(s, 3H);
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン
1H-NMR(CDCl3): 8.00(d, J=2.2Hz, 1H); 7.63(m, 2H); 7.40-7.10(m, 3H), 6.34(s, 1H); 4.47 (t, J=5.8Hz, 2H); 3.80(t, J=5.8Hz, 4H); 3.25(s, 3H).
ｆ）エチル ４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート
２−フェニル−５−ニトロインドール（J. Org. Chem. (1966)31(1)65-9に記載のように調製した）(1.5g; 6.3mmol)のＣＨ3ＣＮ(50ml)の溶液に，Ｋ2ＣＯ3(1.7g; 12.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物に，エチル４−ブロモブタノエート(3.3 g; 16mmol)を滴下し，生成した混合物を撹拌下１２０℃で１８時間加熱した。冷却後，混合物を水(500ml)中に注入し，粗製生成物を濾過し，真空乾燥してエチル４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエートを得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.08(t, J=7.16Hz, 3H); 1.80(quin, J=7.23Hz, 2H); 2.15(t, J=7.00Hz, 2H); 3.91(q, J=7.02Hz1 2H); 4.34(t, J=7.31Hz, 2H); 6.84(s, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.21 , 2.19Hz, 1H); 8.59(d, J=2.34Hz, 1H).
１０％Ｐｄ／Ｃ(67mg, 0.06mmol)の９５％エタノール（50ml）の懸濁液に４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエート(2.2 g; 6mmol)の９５％エタノール（100ml）の溶液(0.1g; 0.1mmol)を添加し，生成した混合部をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ2, 30psi)中で４時間水素化した。
残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製のエチル４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタノエートを得，これを更なる精製なしに使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.09(t, J=7.16Hz, 3H); 1.78(quin, J=7.16Hz, 2H); 2.09(t, J=7.16Hz, 2H); 3.92(q, J=7.21Hz, 2H); 4.20(t, J=7.31Hz, 2H); 6.44(s, 1H); 6.87(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 7.14(d, J=2.05Hz, 1H); 7.35-7.59(m, 6H); 8.08(br. s., 2H).
ｇ）エチル ３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
エチル４−ブロモブタノエートの代わりにエチル３−ブロモプロパノエートを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。
エチル ３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
1H-NMR(DMSO-d6): 1.02(t, J=7.02Hz, 3H); 2.61(t, J=7.31Hz, 2H); 3.88(q, J=7.02Hz, 2H); 4.57(t, J=7.16Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.65(m, 5H); 7.80(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
エチル３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
1H-NMR(DMSO-d6): 1.05(t, J=7.16Hz, 3H); 2.54(br. s., J=7.50, 7.50Hz, 2H); 3.90(q, J=7.02Hz, 2H); 4.36(t, J=7.31Hz, 2H); 4.55(br. s., 2H); 6.24 (s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.70(d, J=2.05Hz, 1H); 7.21(d, J=8.77Hz, 1H); 7.34-7.55(m, 5H).
ｈ）エチル（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
エチル４−ブロモブタノエトの代わりにエチル２−ブロモアセテートを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。
エチル（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
1H-NMR(DMSO-d6): 1.11(t, J=7.02Hz, 3H); 4.09(q, J=7.02Hz, 2H); 5.15(s, 2H); 6.90(d, J=0.58Hz, 1H); 7.46-7.60(m, 5H); 7.73(d, J=9.35Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.60(d, J=2.34Hz, 1H).
エチル（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
1H-NMR(CDCl3): 1.23(t, J=7.16Hz, 3H); 2.97(br. s., 2H); 4.20(q, J=7.02Hz, 2H); 4.74 (s, 2 H); 6.45(s, 1H); 6.79(dd, J=8.77, 2.05Hz, 1H); 7.06(s, 1H); 7.08(d, J=5.85Hz, 1H); 7.34-7.52(m, 5H).
ｉ）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
エチ４−ブロモブタノエートの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタナミン塩酸塩を用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタナミン
1H-NMR(DMSO-d6): 1.98(s, 6H); 2.41(t, J=6.87Hz, 2H); 4.36(t, J=6.87Hz, 2H); 6.81(s, 1H); 7.45 - 7.65(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
1H-NMR(DMSO-d6): 2.00(s, 6H); 2.38(t, J=7.31Hz, 2H); 4.13(t, J=7.31Hz, 2H); 4.52(br. s., 2H); 6.23(s, 1H); 6.57(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.75Hz, 1H); 7.19(d, J=8.48Hz, 1H); 7.35-7.58(m, 5H).
ｌ）１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
エチル４−ブロモブタノエートの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。
１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール
1H-NMR(DMSO-d6): 3.04(s, 3H); 3.53(t, J=5.41Hz, 2H); 4.44(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.46-7.66(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57 (d, J=2.34Hz, 1H).
１−（２−メトキシエチル）−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−アミン
ｌ）４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
エチル４−ブロモブタノエートの代わりに４−クロロブタン−２−オンを用いた以外は，上記実施例１ｆ）に記載した方法を用いた。
４−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
1H-NMR(DMSO-d6): 2.00(s, 3H); 2.85(t, J=7.50Hz, 2H); 4.45(t, J=7.50Hz, 2H); 6.83(d, J=0.58Hz, 1H); 7.47-7.62(m, 5H); 7.79(d, J=9.35Hz, 1H); 8.07(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).
４−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−２−オン
1H-NMR(DMSO-d6): 1.98(s, 3H); 2.77(t, J=7.68Hz, 2H); 4.25(t, J=7.68Hz, 2H); 4.52(br. s., 2 H); 6.24(s, 1H); 6.57(dd, J=8.64, 2.06Hz, 1H); 6.69(d, J=1.92Hz, 1H); 7.20(d, J=8.51Hz, 1H); 7.32-7.63(m, 5H).
ｍ）２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
５−ニトロインドール(3.5g; 21.6mmol)のＤＭＦ(100ml)溶液にＣｓ2ＣＯ3(13.9g; 42.6mmol)を添加した。このようにして得た混合物を室温で１時間撹拌し，その後１−ブロモ−２−メトキシエタン(5.9g; 42.6mmol)を滴下した。生成した混合物を撹拌下１２０℃で４時間加熱した。冷却後，混合物を水(500ml)中に注入し，粗製生成物を濾過し，真空乾燥して１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.21(s, 3H); 3.68(t, J=5.26Hz, 2H); 4.43(t, J=5.26Hz, 2H); 6.75(dd, J=3.22, 0.58Hz, 1H); 7.62(d, J=3.22Hz, 1H); 7.70(d, J=9.35Hz, 1H); 8.02(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.56(d, J=2.34Hz, 1H).
１４０℃で一夜真空乾燥したセシウムアセテート(7.3g; 38mmol)を含む不活性雰囲気下のＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ，10ml)懸濁液に酢酸パラジウム(0.22g; 0.98mmol)，トリフェニルホスフィン(1g; 3.8mmol)，１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.2g; 19.1mmol)及び１−ヨード−４−フルオロベンゼン(4.7g; 21mmol)を添加した。
反応混合物を不活性雰囲気下１４０℃で１８時間撹拌した。その後，混合物を室温まで冷却し，ジクロロメタン(100ml)を添加し，このようにして得た混合物をセライトで真空濾過した。
有機溶液を分液漏斗中に移し，Ｈ2Ｏ(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→６０％）によって精製して２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.9g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.05(s, 3H); 3.53(t, J=5.33Hz, 2H); 4.41(t, J=5.41Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.32-7.44(m, 2H); 7.62-7.73(m, 2H); 7.79(d, J=9.21Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.9g; 2.9mmol)を無水エタノール(100ml)に含む懸濁液に塩化第一スズ二水和物(3.3g; 14.6mmol)を添加した。反応混合物を７５℃で４８時間撹拌した。その後，混合物を室温まで冷却し，溶媒を減圧下部分的に蒸発させ，氷水(100ml)中に注入した。ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）を添加してｐＨ８とし，混合物を２０分間撹拌した。溶液を分液漏斗中に移し，エチルアセテート(2×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし，生成した有機相をＨ2Ｏ(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。
有機溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→６０％）によって精製して２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）１Ｈ−インドール−５−アミン(0.7g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.07(s, 3H); 3.51(t, J=5.70Hz, 2H); 4.18(t, J=5.85Hz, 2H); 4.53(br. s., 2 H); 6.22(s, 1H); 6.56(dd, J=8.62, 2.19Hz, 1H); 6.69(d, J=1.46Hz, 1H); 7.22(d, J=8.77Hz, 1H); 7.30(t, J=8.92Hz, 2H); 7.59(dd, J=9.06, 5.55Hz, 2H).
ｎ）３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート
エチル３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート（実施例１ｇに記載のように調製した）(2.1g; 6.2mmol)のＴＨＦ(20ml)溶液に硼水素化ナトリウム(0.98g, 24.8mmol)と無水ＥｔＯＨ(25ml)を添加し，反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後，水(5ml)と２ＮのＨＣｌを添加してｐＨを６とした。この溶液を分液漏斗に移し，エチルアセテート(2×50ml)で抽出した。有機相を一緒にし，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発により除去し，残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→７０％）によって精製して３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール(1.5g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(CDCl3): 1.81-1.93(m, J=6.58, 6.58, 6.43, 6.14Hz, 2H); 3.36(t, J=5.70Hz, 2H); 3.50(br. s., 1H); 4.38(t, J=7.02Hz, 2H); 6.69(s, 1H); 7.28-7.61(m, 6H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.55(d, J=2.05Hz, 1H).
エチル３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−オール(2.2g; 7.4mmol)及びトリエチルアミン(1.24ml; 8.9mmol)をＣＨ2Ｃｌ2 (20ml)に含む溶液に塩化アセチル(0.6ml; 8.9mmol)を滴下し，反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後，水(20ml)とＮａ2ＨＣＯ3（飽和溶液）を添加してｐＨを７とした。二相溶液を分液漏斗に移し，ＣＨ2Ｃｌ2(2×100ml)で抽出した。有機相を一緒にし，ブライン(2×100ml)で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発により除去して３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート(1.5g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.79(s, 3H); 1.86(qd, J=6.63, 6.43Hz, 2H); 3.75(t, J=5.99Hz, 2H); 4.41(t, J=7.16Hz, 2H); 6.85(s, 1H); 7.47-7.64(m, 5H); 7.79(d, J=9.06Hz, 1H); 8.08(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.59(d, J=2.05Hz, 1H).
１０％Ｐｄ／Ｃ(87 mg, 0.08mmol)の９５°エタノール（100ml）の懸濁液に３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテート(2.76g; 8mmol)の９５°エタノール（200ml）の溶液(0.1g; 0.1mmol)を添加し，混合物をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ2, 30psi)中で４時間水素化した。
残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の３−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアセテートを得，これを更なる精製なしに使用した。
ｏ）２−（５−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルアセテート
３−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエートの代わりにエチル（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（実施例１ｎ）に記載のように調製した）を用いた以外は，上記実施例１ｎ）に記載した方法を用いた。
２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
1H-NMR(DMSO-d6): 3.63(t, J=5.85Hz, 2H); 4.32(t, J=5.85Hz, 2H); 6.46(br. s., 1H); 6.83 (s, 1H); 7.43-7.71(m, 5H); 7.77(d, J=9.06Hz, 1H); 8.06(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.57(d, J=2.34Hz, 1H).
エチル２−（５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート
1H-NMR(DMSO-d6): 1.70(s, 3H); 4.16(t, J=5.26Hz, 2H); 4.57(t, J=5.26Hz, 2H); 6.83(s, 1H); 7.35-7.70(m, 5H); 7.81(d, J=9.35Hz, 1H); 8.09(dd, J=9.35, 2.34Hz, 1H); 8.58(d, J=2.34Hz, 1H).
ｐ）２−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ヨード−４−ニトロアニリン(25g; 95mmol)及びトリエチルアミン(43ml; 312mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(250ml)に含む溶液にメタンスルホニルクロリド(36g; 312mmol)を含む溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し，その後ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液）(250ml)を添加した。二相溶液を分液漏斗に移し，有機相を分離し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をＥｔＯＨ(200ml)中に懸濁させ，撹拌下黄色固体が沈殿するまで加熱した。粗生成物を濾過し，ＥｔＯＨ(750ml)で洗浄し，真空乾燥してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド(32g)を得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.68(s, 6H); 7.93(d, J=8.77Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.48, 2.34Hz, 1H); 8.73(d, J=2.63Hz, 1H).
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド(31g; 75mmol)をＥｔＯＨ(230ml)に含む混合物に水(115ml)及びＬｉＯＨ(9g; 375mmol)を添加した。反応混合物を２時間還流し，その後室温まで冷却し，溶媒を減圧下を蒸発させた。ＮＨ4Ｃｌ（飽和溶液，250ml)を添加し，黄色固体が沈殿するまで混合物を撹拌した。粗生成物を濾過し，真空乾燥してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(24g)を得，これを更なる精製なしに以下の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6): 3.01(s, 3H); 7.41(d, J=9.06Hz, 1H); 8.10(dd, J=9.21 , 2.78Hz, 1H); 8.53(d, J=2.92Hz, 1H); 9.55(br. s., 0H).
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(13.5g; 39.5mmol)，トリエチルアミン(17.9ml; 129mmol)及びエチニルシクロヘキサンをＤＭＦ(60ml)に含む混合物にＣｕＩ(1.5g; 7.9mmol)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）[Cl2(PPh3)2Pd](2.77g; 3.95mmol)を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後，ＥｔＯＡｃ(100ml)を添加し，無機沈殿を濾別し，溶液を分液漏斗に移し，ＮａＨＣＯ3（飽和溶液，3×200ml）及び水(2×150ml)で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。このようにして得た粗生成物を結晶化（イソプロピルエーテル）して２−シクロヘキシル−１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(11.7g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.14-1.53(m, 5H); 1.62-1.93(m, 3H); 2.02-2.20(m, 2H); 3.08-3.27(m, 1H); 3.46(s, 3H); 6.87(s, 1H); 8.09(d, J=9.10Hz, 1H); 8.17(dd, J=9.10, 2.05Hz, 1H); 8.52(d, J=2.05Hz, 1H).
２−シクロヘキシル−１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(5.8g; 18mmol)を含むＴＨＦ(50ml)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＨＦ１Ｍ溶液，18ml; 18mmol)を滴下した。反応混合物を１８時間還流し，その後室温まで冷却した。水(50ml)とＥｔＯＡｃ(50ml)を添加し，二相溶液を分液漏斗に移し，有機相を分離し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し，溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン１００％→８０％）によって精製して２−シクロヘキシル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(3.2g) を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.12-1.58(m, 5H); 1.64-1.87(m, 3H); 1.95-2.12(m, 2H); 2.67-2.85(m, 1H); 6.41(d, J=1.98Hz, 1H); 7.43(d, J=8.92Hz, 1H); 7.92(dd, J=8.92, 2.31Hz, 1H); 8.43(d, J=2.31Hz, 1H); 11.66(br. s., 1H).
２−シクロヘキシル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(5g; 20.5mmol)のＤＭＦ(100ml)溶液に水酸化ナトリウム（５０％懸濁液）(1g, 20.5mmol)を添加し，混合物を３０分間撹拌し，その後ヨウ化エチル(2.5ml; 30.8mmol)のＤＭＦ(10ml)液を滴下し，生成した混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和溶液，100ml）中に注入し，３０分間撹拌した。固体を真空濾過して２−シクロヘキシル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.8g)を得，これを更なる精製なしに用いた。
1H-NMR(DMSO-d6): 1.16-1.56(m, 5H); 1.29(t, J=7.09Hz, 3H); 1.67-1.89(m, 3H); 1.90-2.05(m, 2H); 2.69-2.86(m, 1H); 4.28(q, J=7.16Hz, 2H); 6.52(s, 1H); 7.62(d, J=9.06Hz, 1H); 7.96(dd, J=9.06, 2.34Hz, 1H); 8.45(d, J=2.34Hz, 1H).
１０％Ｐｄ／Ｃ(380mg, 0.36mmol)の９５°エタノール（50ml）の懸濁液に２−シクロヘキシル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(4.8g; 18mmol)の９５°エタノール（100ml）の溶液を添加し，混合物をＰａｒｒ社製の水素化装置(Ｈ2, 30psi)中で４時間水素化した。残留物をセライトで真空濾過して触媒を除去し，溶媒を蒸発させて粗製の２−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン(4g)を得，これを更なる精製なしに使用した。
モノアイソトピック質量＝２４２．１８，ＧＣ／ＭＳ(Ｍ)+ ｍ／ｚ＝２４２
ｑ）２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
２−ヨード−４−ニトロアニリン(1.02g, 3.86mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液にトリメチルアミン(1.77ml, 12.7mmol)を撹拌下添加した。この混合物に氷浴中でメタンスルホニルクロリド(0.98ml, 12.7mmol)のジクロロメタン(2ml)の溶液を極めて緩徐に滴下した。このようにして得た混合物を室温で一晩撹拌した。翌日，反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で中和した。有機相を分離し，溶媒の蒸発後，残留物をエタノールで洗浄し，濾過してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミドを黄色固体として得た。
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6): 8.73(d, J=2.6Hz, 1H); 8.29(dd, J=8.8,2.6Hz, 1H); 7.93(d, J=8.8Hz, 1H); 3.68(s, 6H).
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド(0.75g, 1.78mmol)溶液にＬｉＯＨ(0.21 mg, 8.9mmol)の２／１のエタノール／水(18ml)混合物の液を添加した。反応混合物を２時間還流した。室温で冷却した後，反応混合物をＨ2Ｏ，ＮＨ4Ｃｌ及び２ＮのＨＣｌによって中和し，その後エタノールを除去し，水性相をエチルアセテート(3×20ml)で抽出した。有機溶媒を減圧下蒸発により除去してＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを更なる精製なしに得た。
Ｎ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
1H-NMR(DMSO-d6): 9.53(br. s., 1H); 8.59(d, J=2.2Hz, 1H); 8.19(dd, J=8.8, 2.7, 1H); 7.55(d, J=8.8, 1H); 3.14(s, 3H).
予めオーブン中で少なくとも４８時間保持したＣｕＩ(0.06g, 0.34mmol)と，ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.2g, 0.17mmol)と，トリエチルアミン(1.1ml, 7.82mmol)及び４−フェニル−１−ブチン(0.44g, 3.4mmol)を窒素雰囲気下に保持したＮ−（２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド(0.6g, 1.7mmol)の無水ＤＭＦ(20ml)の溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。翌朝冷却後，反応混合物をＨ2Ｏ及び氷水(200ml)に注入し，数時間撹拌した。濾過後，茶色の固体を回収し、エチルアセテート／ヘキサン１：１，次いでｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ９：１で再結晶した。残留物を濾過して１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドールを得た。
１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドール
1H-NMR(DMSO-d6): 8.53(d, J=2.0Hz,1H); 8.18(dd, J=8.4, 2.5, 1H); 8.10(d, 1H); 7.29 (m, 5H); 6.91(s, 1H); 3.52(s, 3H); 3.29(m, 2H); 3.05(m, 2H).
１−（メチルスルホニル）−５−ニトロ−２−（２−フェネチル）−１Ｈ−インドール(0.25g, 0.95mmol)のＴＨＦ(5ml)の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(ＴＢＡＦ， 0.37ml, 1.29mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。翌朝冷却後，反応混合物をＨ2Ｏに注入し，一晩中撹拌した。濾過後，固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，ｎ−ヘキサン９０％→８０％）によって精製して２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。
２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 11.76(br. s., 1H), 8.42(d, J=2.31Hz, 1H), 7.93(dd, J=2.31 , 8.92Hz, 1H), 7.45(d, J=8.92Hz, 1H), 7.11-7.34(m, 5H), 6.45(s, 1H), 2.97-3.15(m, 4H)
２−フェネチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.16g, 0.6mmol)のＤＭＦ(30ml)の溶液にＮａＨ(0.5g, 2.02mmol)の６０％分散液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで，ヨウ化エチル(0.15ml, 1.9mmol)を添加し，反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌朝，混合物をＨ2Ｏに注入し，一晩中撹拌して沈殿を得，これを濾過して２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た。
２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 8.46(d, J=2.05Hz, 1H), 7.97(dd, J=2.34, 9.06Hz, 1H), 7.62(d, J=9.06Hz, 1H), 7.13-7.40(m, 5H), 6.58(s, 1H), 4.26(q, J=7.31Hz, 2H), 2.99-3.18(m, 4H), 1.25(t, J=7.20Hz, 3H)
２−フェネチル−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(0.17g, 0.57mmol)のＴＨＦ(50ml)の溶液にＳｎＣｌ2(1.2g, 6.3mmol)を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却後，混合物をＨ2Ｏに注入し，ＮａＨＣＯ3で中和し，エチルアセテート(3×50ml)で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，ＣＨＣｌ3を溶出剤として用いたクロマトグラフィーカラム上で固体を精製して２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミンを得た。
２−フェネチル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ 7.25-7.37(m, 4H), 7.15-7.25(m, 1H), 7.11(d, J=8.48Hz, 1H), 6.72(d, J=2.05Hz, 1H), 6.53(dd, J=2.19, 8.62Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 5.46(br. s., 2H), 4.05(q, J=7.11Hz, 2H), 2.81-3.15(m, 4H), 1.18(t, J=7.16Hz, 3H)
ｒ）２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
４−フェニル−１−ブチンの代わりに３−フェニル−１−プロピン(0.16g, 1.4mmol)を用いることにより中間化合物ｑ）に記載したと同様の手順で中間化合物ｒ）を調製した。
２−ベンジル−（メタンスルホニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
1H-NMR(DMSO-d6): 8.54(d, J=2,3Hz, 1H); 8.17(m, 1H); 8.08(m,1H); 7.35(m, 5H); 6.53(s, 1H); 4.37(s, 2H); 3.37(s, 3H).
２−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
1H-NMR(DMSO-d6): 11.74(bs, 1H); 8.44(d, J=2.3Hz, 2H); 7.92(dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H); 7.44(d, J=8.9, 1H); 7.32(m, 4H); 7.24(m, 1H); 6.44(s, 1H); 4.12(s, 2H).
２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール
1H-NMR(DMSO-d6): 8.48(d, J=2.3Hz, 1H); 7.98(dd, J=9.1 , 2.3Hz, 1H); 7.60(d, J=9.1Hz, 1H); 7.30(m, 5H); 6.43(s, 1H); 4.22(m, 4H); 1.09(t, J=7.2Hz, 3H).
２−ベンジル−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
1H-NMR(DMSO-d6): 7.22(m, 5H); 7.04(d, J=8.5Hz, 1H); 6.84(d, J=2.3Hz, 1H); 6.59(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H); 6.05(s, 1H); 4.05(s, 2H); 3.94(q, J=7.2Hz, 2H); 3.22(bs, 2H); 1.10(t, J=7.2Hz, 3H).
ｓ）５−アミノ−１−（３−トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン溶液にＮ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ(25ml)を滴下した。混合物を先ず室温で３時間攪拌し，その後１時間還流した。冷却後，生成した沈殿を濾過し，Ｈ2Ｏで洗浄して４−ニトロフェニルヒドラジンを得，これを更なる精製なしに次の反応に用いた。
４−ニトロフェニルヒドラジン：Ｍ／ｚ (APCI+) １５４(MH+)
４−ニトロフェニルヒドラジン(15g, 23mmol)及び２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(12g, 100mmol)の水(150ml)中懸濁液を室温で６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し，洗浄して２−［（４−ニトロフェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステルを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 10.45(s, 1H); 8.21-8.15(m, 2H); 7.42-7.36(m, 2H); 4.28-4.15(m, 2H); 2.15(s, 3H); 1.36-1.22(m, 3H).
２−［（４−ニトロフェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル(6g, 23mmol)のトルエン(70ml)の溶液にポリりん酸(PPA, 50g)を添加した。混合物を３時間還流し，その後０〜１０℃に冷却し，ｐＨ８〜９になるまでＮＨ4Ｃｌを添加した。混合物をエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出し，次いで溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）によって精製し，ＣＨ2Ｃｌ2で結晶化して５−ニトロ−１Ｈ−インドール−カルボン酸エチルエステルを得た。
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 12.55(s, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.14(d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.45(s, 1H); 4.45-4.32(m, 2H); 1.43-1.30(m, 3H).
５−ニトロ−１−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル(2g, 8.85mmol)の無水アセトニトリル(50ml)の溶液に無水Ｋ2ＣＯ3(2.36g; 17.1mmol)，１８−クラウンー６(1.14g, 4.28mmol)及び３−臭化トリイソプロピルシラニロキシプロピル(3.78g, 12.82mmol)を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させた後，水を添加し，生成した混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／１０）によって精製して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル：Ｍ／ｚ (APCI+)４４９(MH+)を得た。
５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のエチルエステル(2.76g, 6.2mmol)を５％ＫＯＨのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ１／１(80ml)溶液に溶解し，室温で１６時間撹拌した。その後，エタノールを蒸発させ，ｐＨ５になるまで１ＮのＨＣｌを溶液に添加した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，固体をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン１０／１液で洗浄し，濾過して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸：Ｍ／ｚ (APCI+)４２１(MH+)
５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(0.448g, 1.065mmol)，Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)(0.478 g, 1.49mmol)及びトリエチルアミン(0.22ml, 1.59mmol)の無水アクリロニトリル(14ml)中の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にアニリン(0.109g, 1.175mmol)を添加した。混合物を５０〜５５℃で約３時間静置し，その後Ｈ2Ｏで希釈し，エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０／１０）によって精製して５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド：Ｍ／ｚ (APCI+)４９６(MH+)を得た。
５−ニトロ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド(0.323g, 0.65mmol)のＭｅＯＨ（100ml）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを触媒量添加し，混合物を２９ｐｓｉで１２時間水素化した。溶液をセライト（登録商標）で濾過し，濾液を減圧下蒸発させて更なる精製なしに使用する固体を得た。
５−アミノ−１−（トリイソプロピルシラニロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミド：Ｍ／ｚ(APCI+)４６６(MH+)
実施例２
本発明の化合物の調製
ａ）調製方法の第一変形例
５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(2mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液にトリエチルアミン(2.2mmol)を添加し，次にアシルクロライド（ＩＩ）(2.2mmol)のジクロロメタン(10ml)の溶液を滴下した。添加が完了すると，混合物を室温で２０時間撹拌した。その後，水(50ml)を添加し，有機相を分取し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させた。得られた粗生成物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。
ｂ）調製方法の第二変形例
５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(0.9mmol)の懸濁液にアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ２１樹脂(0.9g)のジクロロメタン(3ml)溶液及びアシルクロライド（ＩＩ）(0.28mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を添加した。混合物を２０時間撹拌した。その後，アンバーリストＡ２１樹脂を濾過により除去し，ジクロロメタン(5ml)で洗浄した。有機相を一緒にし，ジメチルホルムアミド(1ml)で希釈し，アンバーリスト１５樹脂(0.9g)と共に５時間撹拌した。この処理を２回繰返した。アンバーリスト１５樹脂を濾過により除去し，溶液を遠心分離下蒸発させてＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。
ｃ）調製方法の第三変形例
不活性雰囲気下安息香酸（ＩＩ）(0.67mmol)及び５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(0.45mmol)をジクロロメタン(8ml)及びジメチルホルムアミド(0.8ml)に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌した後，ＰＳ−カルボジイミド樹脂(0.73g)を添加した。
反応混合物を２０時間撹拌後，樹脂を濾過により除去し，ジクロロメタン(2×5ml)で洗浄した。溶液を遠心分離下蒸発させてＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。
ｄ）調製方法の第四変形例
０℃で撹拌しながら，安息香酸（ＩＩ）(10mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）(10mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）(10mmol)を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し，５−アミノ（アザ）インドール（ＩＩＩ）(9mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)の溶液を添加した。
混合物を０℃で更に３０分間，次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し，ｐＨ２になるまで２Ｎ塩酸を添加し，生成した沈殿を濾別し，精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。
ｅ）調製方法の第五変形例
一晩１４０℃で真空乾燥した酢酸セシウム(6.02mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）(3ml)の懸濁液に不活性雰囲気下酢酸パラジウム（0.017mmol)，トリフェニルホスフィン（0.067mmol)，５−アミノ（アザ）インドール（ＩＶ）（3.35mmol)及びヨウ化アリール（Ｖ）（3.68mmol)を添加した。
反応混合物を不活性雰囲気下１４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し，ジクロロメタン(50ml)を添加し，生成した混合物をセライトで真空濾過した。濾過した有機溶液を分離漏斗に移した。有機相をＨ2Ｏ(2×50ml)で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し，減圧下蒸発させた。
残留物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する式（Ｉ）の化合物を得た。
ｆ）ＰＬ−ＦＭＰ樹脂を用いる固相調製例
調製用樹脂を用いることによる固相調製の例は，上述のＧ1，Ｇ2，Ｇ3がＣＨ基，Ｒ1がＳＯ2ＲI，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ，Ｒ2及びＲIが上述したものと同じ意味を有する本発明の化合物の特定例を付与する。加えて，以下の例は，本発明方法の出発化合物Ｂ1を調製する工程１及び２を含む。なぜなら，中間体Ａ1は調製用樹脂からの分離なしにその場で調製されるからである。
工程（１）：１５ｇのＰＬ−ＦＭＰ樹脂(0.9mmol/g)の１％ＡｃＯＨ入りＤＭＦ(300ml)溶液を室温で２時間撹拌した。その後，Ｎ−（４−アミノ−２−ヨードフェニル）アルキルスルホンアミド(54mmol)及び１１．５ｇのトリアセトキシ硼水素化ナトリウム(54mmol)を添加した。ＰＬ−ＦＭＰ樹脂（英国のPolymer Laboratories社製）は，還元性アミノ化を介したアミン結合に適するアルデヒド系樹脂である。混合物を室温で２４時間撹拌し，その後樹脂を濾過し，ＤＭＦ(3×150mmol)，体積比１／１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ (3×150mmol)，ＭｅＯＨ(3×150mmol)，体積比１／１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(3×100mmol)，ＣＨ2Ｃｌ2(3×100mmol)で洗浄した。樹脂を室温で真空乾燥して１８．３ｇの樹脂（Ａ1）を得，これを更なる精製なしに用いた。
工程（２）：１．１７２ｇの樹脂（Ａ1）(0.8mmol,理論値)をＤＭＦ(10ml)，Ｂ2アルキン(5mmol)，ＣｕＩ(32mg,0.17mmol)，５８ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｃｌ2（ＰＰｈ3）2Ｐｄ］及び２ｍｌのトリエチルアミン(22mmol)混合物に添加した。
反応を室温まで冷却することにより停止させた。樹脂を濾過し，ＤＭＦ(3×10mmol)，体積比９５／５のＤＭＦ／Ｈ2Ｏ(3×10mmol)，Ｏ体積比８０／２０のＤＭＦ／Ｈ2(3×10mmol)，体積比５０／５０のＤＭＦ／Ｈ2Ｏ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比５０／５０のＤＭＦ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＭｅＯＨ (3×10mmol)，体積比５０／５０のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2(3×10mmol)及びＣＨ2Ｃｌ2(3×10mmol)で洗浄した。このようにして得た樹脂Ｂ1を更なる精製なしに使用した。
工程（３）：１．３８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，8.0mmol）及びアクリルクロライド(6.5mmol)（Ｃ2）をレジン（Ｂ1）のＣＨ2Ｃｌ2(10mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し，その後樹脂を濾過し，ＣＨ2Ｃｌ2 (3×10mmol)，体積比１／１のＣＨ2Ｃｌ2 ／ＤＭＦ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比９／１のＤＭＦ／Ｈ2Ｏ(3×10mmol)，ＤＭＦ (3×10mmol)，体積比１／１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＭｅＯＨ (3×10mmol)，体積比１／１のＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ(3×10mmol)，ＣＨ2Ｃｌ2(3×10mmol)で洗浄した。このようにして得た樹脂Ｃ1を更なる精製なしに使用した。
工程（４）：樹脂（Ｃ1）をトリエチルシラン(0.15ml)の体積比１／１のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液(15ml)に添加し，室温で１５分間撹拌した。樹脂を濾過し，トリエチルシラン(0.15ml)の体積比１／１のＴＦＡ／ＤＣＭの溶液(5ml)で洗浄した。溶液を真空蒸発させて粗製生成物を得，これを分取ＨＰＬＣで精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有する化合物（Ｉ）を得た。
ｇ）２−３位の二重結合を還元する例
５−アミノ（アザ）インドール誘導体(1mmol)をＥｔＯＨ(3ml)及び濃ＨＣｌ(1.5ml)の溶液に溶解した。その後，スズ(5ml)を添加し，混合物を６時間還流した。混合物を濾過し，溶液を２０％ＫＯＨ溶液(5ml)中に注入し，Ｅｔ2Ｏ(3×10ml)で抽出した。有機相をセライトで濾過し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下蒸発させた。得られた粗生成物を精製してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，Ｒ1，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である化合物（Ｉ’）を得た。
ｈ）対応するエステルから酸を調製する例
（アザ）インドールエステル誘導体(0.32mmol)を体積比１／１のＴＨＦ／ＥｔＯＨ(3ml)に溶解し，その後１ＮのＮａＯＨ溶液(1.2ml)を添加し，混合物を室温で３時間撹拌した。
有機溶媒を真空下除去し，１ＮのＨＣｌ溶液を酸の沈殿まで添加した。生成物を濾過し，水で洗浄し，真空乾燥してＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2，Ｇ3，ｎ，Ｗ及びＲ2が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である式（Ｉ）の化合物を得た。
ｉ）調製方法の第六変形例
不活性雰囲気下安息香酸（ＩＩ）(0.74mmol)，ＴＢＴＵ(0.86mmol)及びトリエチルアミン(0.98mmol)を無水アセトニトリル(3ml)に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した後，化合物（Ｖ）(0.61mmol)の無水アセトニトリル(3ml)の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し，その後Ｈ2Ｏで希釈し，エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。溶媒を減圧下蒸発させた後，生成した固体(0.16mmol)をＭｅＯＨ(15ml)に溶解した。この溶液に２ＮのＨＣｌ(2.5ml)を添加し，混合物を室温で３時間静置した。次いで、溶媒を減圧下蒸発させ，残留物をＤＣＭに溶解し，ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。有機溶媒の蒸発後，残留物を精製してＹ，Ｚ，Ｇ1，Ｇ2及びＧ3，が上述したものと同じ意味を有し、Ｗがアミド結合，Ｒ2がフェニル基である化合物（Ｉ）を得た。
以下の表１に示す本発明の化合物を調製した。表１において、下記の略記号は以下の意味で用いる。
精製Ａ＝結晶化，
精製Ｂ＝シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー，
精製Ｃ＝分取ＨＰＬＣ（X Bridge prep. C18; 5μm, 3O×150mm），
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル，
Ｈｅｘ＝ヘキサン，
ＭｅＯＨ＝メタノール，
ＥｔＯＨ＝エタノール，
ＣＨ3ＣＮ＝アセトニトリル，
Ｈ2Ｏ＝水，
ＨＣＯＯＨ＝ギ酸，
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール，
Ｐｒ2Ｏ＝プロピルエーテル。

実施例３
管内生物学的活性
ＰＧＥ2の産生及びＰＧＦ2αの産生に対する選択性に関する試験化合物の阻害能は，実施試験により評価できる。例えばＩＬ−１βのような炎症促進性サイトカインによる刺激に特に敏感で，かかる刺激に応じてＰＧＥ2とＰＧＦ2αという２種のプロスタノイドの産生及び放出に特に活性であるヒト肺腺癌培養細胞株Ａ５４９を用いた（Thoren S. Jakobsson P-J,2000）。
細胞株をＩＬ−１β(10ng/ml)で刺激し，同時に３７℃でＣＯ2濃度５％の培養器内で５％ウシ胎児血清及びＬ−グルタミン（最終濃度4mM）で強化された適切な培地（DMEM−ダルベッコ変性イーグル培地）において試験化合物で２２時間処置した。
培養終期に，上澄中に産生，放出されたＰＧＥ2及びＰＧＦ2αの量をＥＩＡキット（米国のCayman Chemicals社製市販品）を用いて分析した。
比較に用いた化合物は１０ｎＭ濃度のインドメタシン(Sigma-Aldrich社製)であり，ＰＧＥ2及びＰＧＦ2αの両者を同等に阻害する非ステロイド系抗炎症性薬剤である。
１０μＭ濃度でＰＧＥ2及びＰＧＦ2α産生の阻害百分率として表された結果を表２に示す。ここで「ｉａ」（不活性）は２０％未満の阻害活性を示す。
例証のため，表３に本発明の数々の化合物のｐＩＣ50値を照合する。ここで，ｐＩＣ50はＩＣ50の負の対数を表わし，換言すれば同一化合物で刺激されるが処置されない細胞に対し５０％だけＰＧＥ2又はＰＧＦ2αの産生を阻害する化合物濃度を示す。
表３中，「ｎｄ」は確定不能を意味する。
実施例４
生体内生物学的活性
マウスの酢酸誘発伸長モデル（Stock J.L. et al.，J Clin. Inv，2001，107:p325-331）において試験化合物を評価した。本試験により，本発明化合物の炎症痛モデルにおける抗侵害受容活性を評価することができる。
体重２５〜３０ｇのメスＣＤ−１マウスを試験に用いた。かかる動物をメチルセルロース（ＭＴＣ）中に懸濁した試験化合物（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内処置した。対照動物を同じ経路を介し媒体単体（ＭＴＣ）で処置した。
処置後３０分，炎症痛を誘発させ，侵害受容性応答に対する試験化合物の効果を検査するために，該動物に酢酸（0.7v/v生理溶液，16μl/体重g）を腹腔内注射した。
酢酸投与の直後及びその後２０分間，侵害受容活性応答の評価用パラメーターを表す伸長回数を測定した。
表４に記すように，本発明の化合物は，投与量に依存した態様で，ＭＴＣのみで処置した動物と比べ，酢酸投与の後２０分において伸長回数の低減を誘発した。
実施例５
ＰＧＥＳアイソフォーム間の選択性
炎症促進性刺激が存在しない基本条件でＰＧＥ2産出に関与する酵素アイソフォーム（ｃＰＧＥＳ）を優先的に発現するヒトリンパ腫培養細胞株Ｕ−９３７における実施試験によって，本発明の化合物のＰＧＥ2産出阻害能力を評価することができる。この酵素型は，炎症促進性刺激後のＡ５４９細胞（ｍＰＧＥＳ−１）中で主に発現するものとは相違する。
本細胞モデルにおけるＰＧＥ2に対する阻害活性の欠如は，炎症性刺激の存在下ＰＧＥ2産出に関与する酵素型と比較した化合物の選択性を確実にする。
ＰＧＥ2の産出阻害百分率で表わした結果を表５に示す。ここで「ｉａ」（不活性）は２０％未満の阻害活性を示す。参照化合物として濃度１０ｎＭのインドメタシンを用いた。
本発明の化合物は，主にｃＰＧＥＳの作用によってＰＧＥ2産出を顕著に阻害しないことを見出した。

Claims (34)

  1. 次式（Ｉ）：

    （式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル基であり，
    Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ２基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基又はＮＨＳＯ２ＣＨ３基であり，
    Ｇ１，Ｇ２及びＧ３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
    Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基であり，ここでｎは１〜６の整数，ＲＩは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    Ｗはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
    Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ３基，ＮＯ２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、ＲＩＶ及びＲＶは同一でも異なってもよく，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    但しＧ１，Ｇ２及びＧ３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
    Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基，ＮＨＳＯ２ＣＨ３基，ＰＯＲＩＶＲＶ基，ＯＰＯＲＩＶＲＶ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
    Ｇ１がＮ，Ｇ２及びＧ３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基及びＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相。
  2. 前記Ｘを臭素，塩素，フッ素，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフロロメチル基，ニトロ基，シアノ基及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基から選択する請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  3. 前記Ｘを臭素，塩素，トリフロロメチル基及びニトロ基から選択する請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  4. 前記Ｙ及びＺが同一でも異なってもよく，水素，臭素，塩素，フッ素，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフロロメチル基及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基から選択される請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  5. 前記Ｙ及びＺが同一でも異なってもよく，水素，臭素，塩素，トリフロロメチル基，ニトロ基，ＣＯＯＨ基，メチル基，エチル基，メトキシ基及びエトキシ基から選択される請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  6. 前記Ｒ１を１〜３個ヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ基及び（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基から選択し、ここでｎが１〜４の整数，ＲＩが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく，水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  7. 前記Ｒ１を１〜３個ヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ基及び（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基から選択し、ここでｎが１〜３の整数，ＲＩがＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＣＨ２ＯＨ基又はＣ２Ｈ４ＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく，水素原子，ＣＨ３基又はＣ２Ｈ５基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  8. 前記Ｗをσ結合，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜３の整数である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  9. 前記Ｗをσ結合，ＣＨ２基，Ｃ２Ｈ４基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ２基，ＯＣ２Ｈ４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜２の整数である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  10. 前記Ｒ２をＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基から選択し、ここでＬがσ結合，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル基であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ３基，ＣＮ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，ＲＩＶ及びＲＶが同一でも異なってもよく，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  11. 前記Ｒ２を１個のＬ−Ｍ基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基から選択し、ここでＬがσ結合，ＣＨ２基，Ｃ２Ｈ４基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ２基，ＯＣ２Ｈ４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ３基，ＣＮ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子，ＣＨ３基又はＣ２Ｈ５基であり，ＲＩＶ及びＲＶが同一でも異なってもよく，ＣＨ３基又はＣ２Ｈ５基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  12. 前記Ｗがσ結合，ＣＨ２基又はＣ２Ｈ４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＯＣＨ３基，ＯＣ２Ｈ５基，ＣＮ基，ＣＨ２ＣＮ基，ＣＨ２ＣＯＮＨ２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  13. 前記Ｗがσ結合，ＣＨ２基又はＣ２Ｈ４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＯＣＨ３基，ＯＣ２Ｈ５基，ＣＮ基，ＣＨ２ＣＮ基，ＣＨ２ＣＯＮＨ２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  14. 前記Ｗがσ結合，ＣＨ２基又はＣ２Ｈ４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＯＣＨ３基，ＯＣ２Ｈ５基，ＣＮ基，ＣＨ２ＣＮ基及びＣＨ２ＣＯＮＨ２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるシクロヘキシル基である請求項１に記載のアザインドール誘導体。
  15. 次式（Ｉ）：

    （式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル基であり，
    Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ２基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基又はＮＨＳＯ２ＣＨ３基であり，
    Ｇ１，Ｇ２及びＧ３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
    Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基であり，ここでｎは１〜６の整数，ＲＩは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    Ｗはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
    Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ３基，ＮＯ２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、ＲＩＶ及びＲＶは同一でも異なってもよく，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    但しＧ１，Ｇ２及びＧ３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
    Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基，ＮＨＳＯ２ＣＨ３基，ＰＯＲＩＶＲＶ基，ＯＰＯＲＩＶＲＶ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
    Ｇ１がＮ，Ｇ２及びＧ３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基及びＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相を製造するに当たり，
    ａ）次式（ＩＩ）：

    （式中のＸ，Ｙ及びＺは上述したものと同じ意味を有し、Ｑはハロゲン原子又はヒドロキシ基である）の化合物と次式（ＩＩＩ）：

    （式中のＧ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｒ１，Ｗ及びＲ２は上述したものと同じ意味を有する）の化合物を反応させて次式（Ｉ）：

    （式中のＸ，Ｙ，Ｚ，Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｒ１，Ｒ２及びＷは上述したものと同じ意味を有する）の化合物を付与し，
    ｂ）所要に応じて工程（ａ）の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容し得る付加塩を形成することを特徴とする製造方法。
  16. 前記工程（ａ）を、ＱがＣｌである式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを適当な酸受容体の存在下で反応させることによって行う請求項１５に記載の方法。
  17. 前記工程（ａ）を、ＱがＯＨである式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとを適当なカップリング剤の存在下で反応させることによって行う請求項１５に記載の方法。
  18. 前記工程（ａ）を、調製用樹脂に結合した式（ＩＩＩ）の化合物を含む固相中で行う請求項１５に記載の方法。
  19. 前記調製用樹脂がアルデヒド系樹脂である請求項１８に記載の方法。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物を前記樹脂から除去するための開裂工程を更に備える請求項１８又は１９に記載の方法。
  21. 前記開裂工程を，トリフルオロ酢酸での処理により行う請求項２０に記載の方法。
  22. ２位及び３位間の二重結合を単結合に変える還元工程を更に備える請求項１５に記載の方法。
  23. 前記還元工程を，強酸の存在下還元性元素での処理により行う請求項２２に記載の方法。
  24. 前記Ｒ１基が（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基で、ＲＩＩがアルキル基である場合，対応する酸を得るための加水分解工程を更に備える請求項１５に記載の方法。
  25. 前記加水分解工程を強塩基の存在下で行う請求項２４に記載の方法。
  26. 次式（ＩＩＩ）：

    （式中のＧ１，Ｇ２及びＧ３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
    Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基，（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルＯＲ Ｉ 基，（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮＲ ＩＩ Ｒ ＩＩＩ 基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ，（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基であり、ここでｎは１〜６の整数，ＲＩは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    Ｗはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり，
    Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基であり，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ３基，ＮＯ２基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、ＲＩＶ及びＲＶは同一でも異なってもよく、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    但しＧ１，Ｇ２及びＧ３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合は二重結合である場合，
    Ｒ２はハロゲン，ヒドロキシ基で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基，ＮＨＳＯ２ＣＨ３基，ＰＯＲＩＶＲＶ基，ＯＰＯＲＩＶＲＶ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル基又はピリジン基でなく，また
    Ｇ１がＮで，Ｇ２及びＧ３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基及びＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の中間化合物。
  27. 前記Ｒ１が請求項６又は７で定義されたものである請求項２６に記載の中間化合物。
  28. 前記Ｗをσ結合，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、１〜３の整数である請求項２６に記載の中間化合物。
  29. 前記Ｗをσ結合，ＣＨ２基，Ｃ２Ｈ４基，ＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣＨ２基，ＯＣ２Ｈ４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基から選択し、ここでｐ及びｑが同一でも異なってもよく、１〜２の整数である請求項２６に記載の中間化合物。
  30. 前記Ｒ２をＬ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜２個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでＬがσ結合，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル基であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ３基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，ＲＩＶ及びＲＶが同一でも異なってもよく，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である請求項２６に記載の中間化合物。
  31. 前記Ｒ２を１個のＬ−Ｍ基で表わされる置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基から選択し、ここでＬがσ結合，ＣＨ２基，Ｃ２Ｈ４基，ＣＨ＝ＣＨ基，Ｃ≡Ｃ基，ＯＣＨ２基，ＯＣ２Ｈ４基，ＯＣＨ＝ＣＨ基，ＯＣ≡Ｃ基，であり，Ｍが水素又はハロゲン原子，ＣＦ３基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩが同一でも異なってもよく、水素原子，ＣＨ３基又はＣ２Ｈ５基であり，ＲＩＶ及びＲＶが同一でも異なってもよく，ＣＨ３基又はＣ２Ｈ５基である請求項２６に記載の中間化合物。
  32. 前記Ｗがσ結合，ＣＨ２基又はＣ２Ｈ４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＯＣＨ３基，ＯＣ２Ｈ５基，ＣＨ２ＣＯＮＨ２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基である請求項２６に記載の中間化合物。
  33. 前記Ｗがσ結合，ＣＨ２基又はＣ２Ｈ４基であり，前記Ｒ２がＢｒ，Ｃｌ及びＦ原子並びにＣＨ３基，Ｃ２Ｈ５基，ＯＣＨ３基，ＯＣ２Ｈ５基，ＣＨ２ＣＯＮＨ２基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるピリジン基である請求項２６に記載の中間化合物。
  34. 有効量の次式（Ｉ）：

    （式中のＸはハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，シアノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルフェニル基であり，
    Ｙ及びＺは同一でも異なってもよく，水素又はハロゲン原子，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基，トリフルオロメチル基，ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，フェニル基，ＣＯＯＨ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−ＣＯＯＨ基，（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル−ＣＯＯＨ基、Ｒが直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又はヒドロキシアルキル基であるＣＯＯＲ基，ＣＯＮＨ２基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基又はＮＨＳＯ２ＣＨ３基であり，
    Ｇ１，Ｇ２及びＧ３は同一でも異なってもよく，窒素原子又はＣＨ基であり，
    Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲＩＩ基，（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲＩ基，ＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＮＲＩＩＳＯ２ＲＩ基，（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＲＩ基であり，ここでｎは１〜６の整数，ＲＩは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＯＨ基，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく、水素原子又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    Ｗはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｃ（Ｏ）ＮＨ基，（ＣＨ２）ｐＣＯ（ＣＨ２）ｑ基又は（ＣＨ２）ｐＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ基であり、ここでｐ及びｑは同一でも異なってもよく、０〜３の整数であり
    Ｒ２は，Ｌ−Ｍ基で表わされ、同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基，ピリジン基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり、ここでＬはσ結合，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基，Ｍは水素又はハロゲン原子，ＯＨ基，ＣＦ３基，ＮＯ２基，ＣＮ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＮＨＲＩＩ基，ＣＨ２ＣＯＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＮＲＩＩＲＩＩＩ基，ＳＯ２ＲＩＶ基，ＮＨＳＯ２ＲＩＶ基，ＰＯＲＩＶＲＶ基又はＯＰＯＲＩＶＲＶ基であり，ＲＩＩ及びＲＩＩＩは同一でも異なってもよく，上述したものと同じ意味を有し、ＲＩＶ及びＲＶは同一でも異なってもよく，（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基であり，
    但しＧ１，Ｇ２及びＧ３がすべてＣＨ基であり，Ｒ１は１〜３個のヒドロキシ基で任意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり，Ｗはσ結合であり，且つ，２位及び３位の炭素原子間の結合が二重結合である場合，
    Ｒ２はハロゲン，任意にヒドロキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，トリフルオロメチル基、ニトロ基，アミノ基，ジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基，ヒドロキシ基，（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基，ＣＯＯＨ基，ＣＯＯＲＩＩ基，ＳＯ２ＣＨ３基，ＳＯ２ＮＨＣＨ３基，ＮＨＳＯ２ＣＨ３基，ＰＯＲＩＶＲＶ基，ＯＰＯＲＩＶＲＶ基，（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＨ基及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−ＣＯＯＨ基から選択され，同一でも異なってもよい１〜３個の置換基で任意に置換されるフェニル基又はピリジン基でなく，また
    Ｇ１がＮ，Ｇ２及びＧ３がＣＨ基である場合，Ｒ２はＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基，Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基及びＯ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基で表わされる１つのＬ−Ｍ基で置換された２価の芳香族基ではない）の５位置換アザインドール誘導体，又は，その生理学的に許容し得る付加塩，立体異性体，鏡像異性体，水和物，溶媒和化合物若しくは多形相と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る不活性成分とを含む医薬組成物。
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