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ES2838625T3 - Derivados de amida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su método de preparación y aplicación médica de los mismos - Google Patents

Derivados de amida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su método de preparación y aplicación médica de los mismos Download PDF

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ES2838625T3
ES2838625T3 ES15779882T ES15779882T ES2838625T3 ES 2838625 T3 ES2838625 T3 ES 2838625T3 ES 15779882 T ES15779882 T ES 15779882T ES 15779882 T ES15779882 T ES 15779882T ES 2838625 T3 ES2838625 T3 ES 2838625T3
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ES
Spain
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mmol
methyl
formula
compound
alkyl
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Xin Li
Wei He
Xianbo Liu
Bin Wang
Qiyue Hu
Fangfang Jin
Qing Dong
Piaoyang Sun
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: **(Ver fórmula)** en donde: el anillo P se selecciona entre un heteroarilo de cinco miembros y un heterociclilo de cinco miembros; el anillo Q se selecciona entre fenilo y piridinilo; A, B o Y se selecciona entre -CH- y N; R1 se selecciona entre alquilo y cicloalquilo, en donde dicho alquilo o cicloalquilo además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 se selecciona entre halógeno y haloalquilo; R3 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y oxo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi y alquilo; R4 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde dicho fenilo y piridinilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; s es un número entero entre 0 a 3; t es 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de amida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, su método de preparación y aplicación médica de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de amida, a un método de preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen, así como al uso de los mismos como agente terapéutico, especialmente como inhibidor de la prostaglandina E sintasa microsómica 1 (mPGES-1), y al uso de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos tales como inflamación y/o dolor, etc.
Antecedentes de la invención
Muchas enfermedades y/o trastornos son esencialmente inflamatorios. Un problema importante existente asociado con el tratamiento de enfermedades inflamatorias es la falta de eficacia y/o la presencia de efectos secundarios comunes. Las enfermedades inflamatorias implicadas en los seres humanos incluyen asma, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, artrosis, rinitis, conjuntivitis, dermatitis y similares. La inflamación es una causa común de dolor, que puede deberse a una diversidad de razones, tales como infección, una intervención quirúrgica u otras lesiones. Por otra parte, algunas enfermedades, incluyendo un tumor maligno y una enfermedad cardiovascular, también tiene los síntomas de la inflamación.
La prostaglandina E2 (prostaglandina E2, PGE2) es una de las prostaglandinas (PG) más comunes, que es un mediador proinflamatorio fuerte y puede inducir fiebre y dolor, participa en una diversidad de procesos fisiológicos y patológicos del organismo. Su síntesis química consiste en tres reacciones enzimáticas consecutivas: (1) se libera ácido araquidónico (AA) de glicerofosfolípido en las membranas mediante la catálisis de la fosfolipasa A2 (PLA2); (2) el AA genera PGg 2 y PGH2 por la acción de la ciclooxigenasa (COX); (3) la PGH2 genera PGE2, PGF2, pGD2, prostacilina y tromboxano A2 por catálisis de la PGE2 sintasa (PGES).
Hay dos formas de ciclooxigenasa (COX). Una se expresa constitutivamente como COX-1 en muchas de las células y tejidos, y la otra es la COX-2, inducida por un estímulo proinflamatorio tal como las citocinas durante una reacción inflamatoria. En la actualidad, existen tipos de inhibidores de COX-1 y/o COX-2 para controlar la inflamación mediante la reducción de la formación final de PGE2, tales como los "AINE" (fármaco antinflamatorio no esteroideo) y "coxib" (inhibidor selectivo de cox-2). Sin embargo, la inhibición de la COX diana reducirá la generación de todos los metabolitos procedentes del ácido araquidónico (AA), incluyendo algunos metabolitos que son beneficiosos para el cuerpo humano. Por lo tanto, los inhibidores de COX pueden provocar efectos biológicos adversos al cuerpo humano. Por lo tanto, el desarrollo de un nuevo fármaco más seguro y eficaz para las enfermedades inflamatorias es de gran importancia clínica y valor de mercado.
La PGES que tiene como objetivo la síntesis de PGE2 es una enzima limitante de la velocidad terminal durante el proceso de síntesis de la PGE2. Como se sabe bien, hay al menos tres tipos de PGES, llamados PGES citoplásmica (cPGES) (o llamada PGE-3), PGES-1 unida a membrana (mPGES-1) y Pg ES-2 unida a membrana (mPGES-2). La cPGES es una enzima constitutiva dependiente de GSH, la cual es una enzima extensamente expresada por genes de mantenimiento en múltiples tejidos y células, y que no se ve afectada por un factor estimulante de la inflamación. La mPGES-2 es enzima constitutiva independiente de GSH, que se expresa principalmente en los tejidos con una expresión relativamente baja de mPGES-1, tales como cerebro, corazón, riñón, intestino, y no es inducida por inflamación y daño tisular. La mPGES-1 es una enzima de expresión inducible dependiente de GSH, que puede expresarse en gran medida debido a la inducción por un factor inflamatorio y desempeña un papel importante en una diversidad de enfermedades, tales como artritis, fiebre y dolor asociados a inflamación, ateroesclerosis y procesos patológicos y fisiológicos del cáncer. El gen de mPGES-1 está en el cromosoma 9q34.3 y contiene tres exones y dos intrones, con una longitud aproximada de 14,8 Kb. Su ADNc codifica un polipéptido que contiene 152 aminoácidos. La estructura proteica primaria de la mPGES-1 de distintas especies tiene más del 80 % de homología. La investigación muestra que la expresión de COX-2 y de la mPGES-1 aumenta significativamente en una diversidad de células cultivadas con la estimulación del factor inflamatorio (LPS, IL - 1, etc.), lo que va acompañado del aumento de la síntesis de PGE2. Los experimentos inmunohistoquímicos también demuestran que la COX-2 y la mPGES-1 están ubicadas en la membrana de microsomas, lo que indica que la mPGES-1 está acoplada principalmente con la COX-2 y que media el aumento de la síntesis de PGE2 en la reacción retardada provocada por factores de inflamación. Sin embargo, la investigación de la dinámica enzimática muestra que las inducciones de COX-2 y mPGES-1 no son completamente concordantes y, en determinados casos, La COX-2 se puede acoplar con la mPGES-2, y al mismo tiempo la mPGES-1 se puede acoplar también con la COX-1. Además, La PGH2 generada por la catálisis de la COX-2 puede sintetizarse a PGE2 u otros tipos de prostaglandinas por la acción de la mPGES-1. Por tanto, los mecanismos reguladores de la expresión de COX-2 y mPGES-1 se solapan y son distintos.
En la actualidad, existen dos tipos de inhibidores de mPGES-1, AAD-2004 de la empresa farmacéutica coreana GNT (Neurotech) y LY-3023703 de Eli Lilly Company. Las indicaciones de AAD-2004 no están dirigidas al dolor, sino que es una potente molécula de atrapamiento de espín y un inhibidor de la prostaglandina E sintasa microsómica 1 que puede utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, en la enfermedad de Parkinson y en la enfermedad de las motoneuronas. LY-3023703 se utiliza en el tratamiento del dolor por artrosis, el cual entró en fase clínica en junio de 2016. En el momento actual, hay dos solicitudes de patente sobre mPGES-1, WO2012087771 y WO2012161965, divulgadas por Eli Lilly Company. Las solicitudes de patente WO2014/167444, WO2011/048004, CN 101 490000, WO2013/118071, Los documentos WO2013/038308 y WO2013/072825 también desvelan compuestos que pueden actuar como inhibidores de mPG-ES-1.
Aunque hasta ahora se han divulgado una serie de inhibidores de la prostaglandina E sintetasa microsómica 1 (mPGES-1), aún es necesario desarrollar nuevos compuestos con una mejor eficacia. Tras esfuerzos continuos, la presente invención obtuvo una serie de compuestos de fórmula general (I), y se descubrió que estos compuestos tienen un efecto y una función excelentes.
Los documentos WO2014/102376 y WO2014/102378 divulgan derivados de azaindol que actúan como inhibidores de proteína quinasas. El documento JP 2011 168515 se refiere a derivados de benzoxazol utilizados como agentes promotores de la producción de EPO. Los documentos WO2009/019504 y WO 2007/091106 describen derivados de benzoxazol que pueden utilizarse en el tratamiento contra la distrofia muscular. El documento EP 2915 804 divulga derivados de amina como inhibidores del TNF alfa. El documento FR 1 587 692 aborda derivados indol para aplicaciones terapéuticas. El documento WO 00/76969 se refiere a derivados de isoindolina utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como inhibidores de la agregación de proteínas amiloides. El documento WO 2016/090079 también divulga derivados de heteroarilo que actúan como inhibidores de proteína quinasas. Martvon et al. (XIII Simposio de Química de Componentes de Ácidos Nucleicos, República Checa, 03/09/2005), Racane, L. et al. (Molecules, 2006, 11, pág. 325-333) y el documento EP 1571142 se refieren a derivados de benzotiazoles con actividades antitumorales o antiinflamatorias.
Sin embargo, ninguno de estos documentos se refiere a derivados de heteroarilo como se reivindica en la presente invención, en particular para su uso como inhibidores de mPGES-1.
Sumario de la invención
La presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos,
Figure imgf000003_0001
en donde:
el anillo P se selecciona entre un heteroarilo de cinco miembros y un heterociclilo de cinco miembros;
el anillo Q se selecciona entre arilo y heteroarilo, preferentemente fenilo, piridilo o pirimidinilo; A, B o Y se selecciona entre -CH y N;
R1 se selecciona entre alquilo y cicloalquilo, en donde dicho alquilo o cicloalquilo además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 se selecciona entre halógeno y haloalquilo;
R3 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, oxo, -C(O)OR5 -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -Nr 6R7, -OC(O)NR6R7 o - C(O)NR6R7, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5 -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7;
R4 se selecciona de arilo y heteroarilo, se prefiere fenilo, en donde dicho arilo y heteroarilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo;
R5 se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico y un grupo carboxilato;
cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico y un grupo carboxilato; o
R6 y R7 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar heterociclilo, en donde dicho heterociclilo puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m, y en donde dicho heterociclilo está además opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ácido carboxílico y un grupo carboxilato;
m es 0, 1 o 2;
s es un número entero entre 0 a 3;
t es 0 o 1.
En un ejemplo de la presente descripción, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde cuando dicho R2 es halógeno, t es 1.
La presente invención se refiere a un compuesto de general formula (I) o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en donde:
el anillo P se selecciona entre un heteroarilo de cinco miembros y un heterociclilo de cinco miembros;
el anillo Q se selecciona entre fenilo y piridinilo;
A, B o Y se selecciona entre -CH- y N;
R1 se selecciona entre alquilo y cicloalquilo, en donde dicho alquilo o cicloalquilo además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 se selecciona entre halógeno y haloalquilo;
R3 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y oxo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi y alquilo;
R4 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde dicho fenilo y piridinilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo;
s es un número entero entre 0 a 3;
t es 1.
En una realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
el anillo P, A, B, Y, s, t y R1~R4 son como se han definido anteriormente en la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En otro ejemplo de la presente descripción, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (III), formula (IV) o formula (V), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0002
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
E, G y W cada uno se selecciona independientemente entre CRa, NRb, N, O y S;
cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, - NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 o -C(O)NR6R7, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7; y
A, B, Y, t, R1~R2 y R4~R7 son como se define en la fórmula general (I).
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (III), formula (IV) o formula (V), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000006_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
E, G y W cada uno se selecciona independientemente entre CRa, NRb, N, O y S;
cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo; y
A, B, Y, t, R1~R2 y R4 son como se define en la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En otro ejemplo de la presente descripción, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (VI), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000006_0002
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7; preferentemente alquilo C-i~C4 , alcoxi C-,~C4 o tetrahidrofurilo;
A, B, Y, t, R1~R2 y R4~R7 son como se define en la fórmula general (I).
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (VI), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000007_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo; y
A, B, Y, t, R1~R2 y R4 son como se define en la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En otro ejemplo de la presente descripción, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (VII), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000007_0002
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5 , -NHS(O)mR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7 , -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5 -OC(O)R5, -NHS(O)mR5 , -C(O)R5 , -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7 , -OC(O)NR6R7 o -C(O)NR6R7 ;
R8 se selecciona entre halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -NHS(O)mR5 , -C(O)R5 , -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 o -C(O)NR6R7, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; y
A, B, Y, R1~R2 y R5~R7 son como se define en la fórmula general (I).
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (VII), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000008_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo;
R8 se selecciona entre halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; y
A, B, Y, R1~R2 es como se define en la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (VII), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, es un compuesto de fórmula (VII-A) o formula (VII-B), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000008_0002
A, B, X, Y, R1~R2, R8 y Rb son como se definen en la fórmula (VII) de acuerdo con la presente invención.
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho A, B e Y se seleccionan entre CH.
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde uno de A, B e Y se selecciona entre N, los otros dos se seleccionan entre -CH-.
En otra realización de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dichos grupos
Figure imgf000008_0003
incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000009_0001
R3 y R4 son como se definen en la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención.
En otro ejemplo de la presente descripción, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R1 se selecciona entre alquilo y haloalquilo, preferentemente butilo terciario, isopropilo,
Figure imgf000009_0002
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R1 se selecciona entre butilo terciario, isopropilo,
Figure imgf000009_0003
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R1 se selecciona entre cicloalquilo,
en donde dicho cicloalquilo, además, se sustituye por haloalquilo, R1 es preferentemente
Figure imgf000009_0004
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R2 se selecciona entre haloalquilo, preferentemente -CHF2.
En otra realización preferida de la presente descripción un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R2 se selecciona entre haloalquilo y t es 0.
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho R2 se selecciona entre halógeno, preferentemente cloro.
En otra realización preferida de la presente invención, un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, en donde dicho t es 1
Los compuestos típicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
Figure imgf000019_0001
o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, que comprende una etapa de:
Figure imgf000020_0001
un compuesto de fórmula general (IA) o sales del mismo se someten a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula general (IB) en condiciones alcalinas para dar un compuesto de fórmula (I);
en donde:
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
el anillo P, el anillo Q, A, B, Y, s, t y R1~R4 son como se definen en la fórmula general (I).
Los reactivos de alcalino incluyen base orgánica y base inorgánica, en donde dicha base orgánica incluye, pero no se limita a, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, bis(trimetilsilil)amida sódica, n-butil-litio, ferc-butanolato potásico o bromuro de tetrabutilamonio, en donde dicha base inorgánica incluye, pero no se limita a, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico o carbonato de cesio, preferentemente trietilamina.
Los catalizadores incluyen, pero no se limitan a, Pd/C, níquel Raney.
Los agentes de condensación incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbondiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N’-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, l-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il)-NNNN-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azo-benzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio, hexaflurofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio o hexaflurofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinil-fosfonio. En otro ejemplo, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (IA), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos,
Figure imgf000020_0002
que comprende los siguientes grupos:
Figure imgf000021_0001
en donde:
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclilo, en donde dicho alquilo además está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi y heterociclilo, preferentemente alquilo C1~C4 , alcoxi C-i~C4 o tetrahidrofuranoilo;
R4 se selecciona de arilo y heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y haloalquilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; R4 es preferentemente fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o un haloalquilo. t es 1;
siempre que:
cuando la fórmula general (IA) sean los siguientes grupos:
Figure imgf000021_0002
R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo, en donde dicho alquilo además está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi y heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un haloalquilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; o
R3 es heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o un haloalquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos,
Figure imgf000021_0003
que comprende los siguientes grupos:
Figure imgf000022_0001
en donde:
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclilo, en donde dicho alquilo, además, está opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi;
R4 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde dicho fenilo o piridinilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y haloalquilo,
en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; R4 es preferentemente fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o haloalquilo;
siempre que:
cuando la fórmula general (IA) sean los siguientes grupos:
Figure imgf000022_0002
R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo, en donde dicho alquilo, además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alcoxi y heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un haloalquilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; o
R3 es heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o haloalquilo.
Los compuestos de fórmula general (IA) incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000022_0003
continuación
Figure imgf000023_0001
continuación
Figure imgf000024_0001
continuación
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0002
o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro ejemplo, la presente descripción se refiere a un compuesto de fórmula (IB), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000027_0001
en donde,
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno; y
el anillo Q, R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (IB) incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención está dirigido a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente descripción se dirige al uso del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o la composición farmacéutica que comprende al mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina E sintasa microsómica 1 (mPGES-1).
Otro aspecto de la presente descripción se dirige al uso del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o la composición farmacéutica que comprende al mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición de la prostaglandina E sintasa microsómica 1 (mPGES-1).
Otro aspecto de la presente descripción se dirige al uso del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o la composición farmacéutica que comprende al mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos, en donde dichas enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo que consiste en inflamación, dolor, cáncer, diabetes y complicaciones diabéticas o trastornos neurodegenerativos, y similares, en donde dicha inflamación incluye inflamación asociada a una enfermedad autoinmunitaria, dermatopatía, enfermedad pulmonar, enfermedad visceral, enfermedad de oído, nariz, boca y garganta, o enfermedad cardiovascular y similares; en donde la enfermedad autoinmunitaria incluye artritis, artrosis, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, gota, fiebre reumática, bursitis, lupus eritematoso sistémico (LES) o esclerosis múltiple, y similares; dicha dermatopatía incluye dermatitis, eccema, psoriasis, quemaduras o traumatismo tisular y similares; dicha enfermedad pulmonar incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPIC) o fibrosis pulmonar, y similares; dicha enfermedad visceral incluye enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable (SII), úlceras pépticas, cistitis, prostatitis, pancreatitis o nefritis y similares; dicha enfermedad de oído, nariz, boca y garganta incluye gripe, infección por virus, infección bacteriana, fiebre, rinitis, faringitis, amigdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis o uveítis, y similares; dicha enfermedad cardiovascular incluye ateroesclerosis, trombosis, ictus o cardiopatía coronaria, y similares; dicho dolor incluye dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor por intervención quirúrgica, dolor posoperatorio, dolor del periodo expulsivo del parto, dolor de parto, dolor crónico, dolor persistente, dolor de origen periférico, dolor de origen central, cefalea crónica, jaqueca, cefaleas de senos paranasales, cefaleas por tensión, dolor del miembro fantasma, lesión neuronal o una combinación de los mismos, y similares; dicho cáncer incluye el cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma de linfocitos T de piel o linfoma de linfocitos B de piel, y similares; dicha diabetes y complicaciones de la diabetes incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética o retinopatía diabética, y similares; dicho trastorno neurodegenerativo incluye enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; en donde dichas enfermedades o trastornos se seleccionan preferentemente de inflamación y dolor, más preferentemente se seleccionas de artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondiloartritis anquilosante, o el dolor asociado con una cualquiera de las enfermedades o trastornos enumerados anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende al mismo, para su uso como un fármaco para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina E sintasa microsómica 1 (mPGES-1).
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende al mismo, para su uso como un fármaco para la inhibición de la prostaglandina E sintasa microsómica 1 (mPGES-1). Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende al mismo, para su uso como un fármaco para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos, en donde dichas enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo que consiste en inflamación, dolor, cáncer, diabetes y complicaciones diabéticas o trastornos neurodegenerativos, y similares, en donde dicha inflamación incluye inflamación asociada a una enfermedad autoinmunitaria, dermatopatía, enfermedad pulmonar, enfermedad visceral, enfermedad de oído, nariz, boca y garganta, o enfermedad cardiovascular y similares; en donde la enfermedad autoinmunitaria incluye artritis, artrosis, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, gota, fiebre reumática, bursitis, lupus eritematoso sistémico (LES) o esclerosis múltiple, y similares; dicha dermatopatía incluye dermatitis, eccema, psoriasis, quemaduras o traumatismo tisular y similares; dicha enfermedad pulmonar incluye asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPIC) o fibrosis pulmonar, y similares; dicha enfermedad visceral incluye enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable (SII), úlceras pépticas, cistitis, prostatitis, pancreatitis o nefritis y similares; dicha enfermedad de oído, nariz, boca y garganta incluye gripe, infección por virus, infección bacteriana, fiebre, rinitis, faringitis, amigdalitis, conjuntivitis, iritis, escleritis o uveítis, y similares; dicha enfermedad cardiovascular incluye ateroesclerosis, trombosis, ictus o cardiopatía coronaria, y similares; dicho dolor incluye dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor por cáncer, dolor por quimioterapia, dolor por traumatismo, dolor por intervención quirúrgica, dolor posoperatorio, dolor del periodo expulsivo del parto, dolor de parto, dolor crónico, dolor persistente, dolor de origen periférico, dolor de origen central, cefalea crónica, jaqueca, cefaleas de senos paranasales, cefaleas por tensión, dolor del miembro fantasma, lesión neuronal o una combinación de los mismos, y similares; dicho cáncer incluye el cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, melanoma, linfoma, leucemia, linfoma de linfocitos T de piel o linfoma de linfocitos B de piel, y similares; dicha diabetes y complicaciones de la diabetes incluyen vasculopatía diabética, neuropatía diabética o retinopatía diabética, y similares; dicho trastorno neurodegenerativo incluye enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson; en donde dichas enfermedades o trastornos se seleccionan preferentemente de inflamación y dolor, más preferentemente se seleccionas de artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondiloartritis anquilosante, o el dolor asociado con una cualquiera de las enfermedades o trastornos enumerados anteriormente.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique de otro modo, los términos usados en el presente documento tienen los siguientes significados.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado que incluye de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente alquilo C-nC™, más preferentemente alquilo C-i~C6. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetil propilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo y los isómeros ramificados de los mismos. Más preferentemente un grupo alquilo es un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un alquilo definido de la manera anterior que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares, preferentemente alquenilo C2-10, más preferentemente alquenilo C2-6, lo más preferentemente alquenilo C2-4.
"Alquinilo" se refiere a un alquilo definido de la manera anterior que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y similares, preferentemente alquinilo C2-10, más preferentemente alquinilo C2-6 , lo más preferentemente alquinilo C2-4.
"Cicloalquilo" se refiere un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado y/o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptatrienilo, ciclooctilo y similares, preferentemente ciclopropilo y ciclohexenilo. Cicloalquilo policíclico incluye un cicloalquilo que tiene un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo puenteado.
"Espirocicloalquilo" se refiere a un grupo policíclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado espiro átomo), en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente espiro cicloalquilo de 6 a 14 miembros, y más preferentemente espiro cicloalquilo de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de átomos espiro comunes, el espiro cicloalquilo se puede dividir en mono-espiro cicloalquilo, di­ espiro cicloalquilo o poli-espiro cicloalquilo y preferentemente, un a mono-espiro cicloalquilo o di-espiro cicloalquilo, más preferentemente 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros mono-espiro cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de espiro cicloalquilos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000031_0001
"Cicloalquilo condensado" se refiere a un grupo policíclico completamente de carbono de 5 a 20 miembros, en donde cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente cicloalquilo condensado de 6 a 14 miembros, más preferentemente cicloalquilo condensado de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de miembros de anillo, el cicloalquilo condensado puede dividirse en cicloalquilo condensado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente cicloalquilo condensado bicíclico o tricíclico, y más preferentemente cicloalquilo condensado bicíclico de 5 miembros/5 miembros o de 5 miembros/6 miembros. Ejemplos no limitantes de cicloalquilo condensado incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000032_0001
y
"Cicloalquilo puenteado" se refiere a un grupo policíclico completamente de carbono de 5 a 20 miembros, en donde cada dos anillos en el sistema comparten dos anillos desconectados, en donde los anillos pueden tener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, preferentemente cicloalquilo puenteado de 6 a 14 miembros y más preferentemente, cicloalquilo puenteado de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de miembros de anillo, el cicloalquilo puenteado puede dividirse en cicloalquilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, y preferentemente cicloalquilo puenteado bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y más preferentemente cicloalquilo puenteado bicíclico o tricíclico. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos puenteados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000032_0002
Dicho cicloalquilo puede condensarse a arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el anillo enlazado a la estructura precursora es cicloalquilo. Ejemplos no limitantes incluyen indanilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptilo y similares.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o policíclico, saturado y/o parcialmente insaturado de 3 a 20 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado entre 0 a 2) como átomos en el anillo, pero excluyendo -O-O-, -O­ S- o -S-S- en el anillo, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Preferentemente, el heterociclilo tiene de 3 a 12 átomos con 1 a 4 heteroátomos, más preferentemente de 3 a 10 átomos, y lo más preferentemente de 5 a 6 átomos. Ejemplos no limitantes de heterociclilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo, piranilo, tetrahidrofuranoílo y similares. El heterociclilo policíclico incluye un heterociclilo que tiene un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo puenteado.
"Espiro heterociclilo" se refiere a heterociclilo policíclico de 5 a 20 miembros con anillos conectados a través de un átomo de carbono común (llamado espiro átomo), en donde dichos anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado entre 0 a 2) como átomos en el anillo y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado; preferentemente espiro heterociclilo de 6 a 14 miembros, y más preferentemente espiro heterociclilo de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de átomos espiro comunes, espiro heterociclilo se puede dividir en mono-espiro heterociclilo, di-espiro heterociclilo o poli-espiro heterociclilo, preferentemente monoespiro heterociclilo o di-espiro heterociclilo, y más preferentemente mono-espiro heterociclilo de 4 miembros/4 miembros, 4 miembros/5 miembros, 4 miembros/6 miembros, 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Ejemplos no limitantes de espiro heterociclilos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000033_0001
"Heterociclilo condensado" se refiere a un grupo heterociclilo policíclico de 5 a 20 miembros, en donde cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo, en donde uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, y en donde dichos anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado entre 0 a 2) como átomos en el anillo, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono; preferentemente heterociclilo condensado de 6 a 14 miembros, y más preferentemente heterociclilo condensado de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de anillos de miembros, el heterociclilo condensado se puede dividir en heterociclilo condensado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, preferentemente heterociclilo condensado bicíclico o tricíclico, y más preferentemente heterociclilo condensado bicíclico de 5 miembros/5 miembros, o de 5 miembros/6 miembros. Ejemplos no limitantes de heterociclilo condensado incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000033_0002
anillos en el sistema comparten dos anillos desconectados, en donde los anillos pueden tener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, y los anillos tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S(O)m (en donde m es un número entero seleccionado entre 0 a 2) como átomos en el anillo, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono; preferentemente heterociclilo puenteado de 6 a 14 miembros, y más preferentemente heterociclilo puenteado de 7 a 10 miembros. De acuerdo con el número de anillos de miembros, el heterociclilo puenteado puede dividirse en heterociclilo puenteado bicíclico, tricíclico, tetracíclico o policíclico, y preferentemente heterociclilo puenteado bicíclico, tricíclico o tetracíclico, y más preferentemente heterociclilo puenteado bicíclico o tricíclico. Ejemplos no liitantes de heterociclilos puenteados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000033_0003
Dicho heterociclilo puede condensarse a arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el anillo enlazado a la estructura precursora es heterociclilo. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000033_0004
etc.
"Arilo" se refiere a un anillo monocíclico de carbono completo de 6 a 14 miembros o un anillo condensado policíclico (es decir, cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con otro anillo en el sistema) grupo que tiene un sistema pielectrónico completamente conjugado; preferentemente arilo de 6 a 10 miembros, más preferentemente fenilo y naftilo, y lo más preferentemente fenilo. El arilo puede condensarse a heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el enlace de anillo a la estructura precursora es arilo. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000034_0002
"Heteroarilo" se refiere a arilo de 5 a 14 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N como átomos del anillo y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono; preferentemente heteroarilo de 5 a 10 miembros, más preferentemente heteroarilo de 5 o 6 miembros, tal como furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquil pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo y similares. El heteroarilo puede condensarse a arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en donde el enlace de anillo a la estructura precursora es heteroarilo. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000034_0001
y
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-(alquilo) o un -O-(cicloalquilo sin sustituir), en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
"Haloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más halógeno, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
"Hidroxialquilo" se refiere a un alquilo sustituido con hidroxi, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
"Ciano" se refiere a un grupo -CN.
"Nitro" se refiere a un grupo -NO2.
"Bencilo" se refiere a un grupo -CH2-fenilo.
"Oxo" se refiere a un grupo =O.
"Carboxilo" se refiere a un grupo -C(O)OH.
"Éster carboxílico" se refiere a un grupo -C(O)O(alquilo) o (cicloalquilo), en donde el alquilo y cicloalquilo son como se han definido anteriormente.
"Grupo protector de amino" se refiere a un grupo que evita que el amino reaccione cuando otras partes de la molécula están sujetas a una reacción que puede retirarse fácilmente. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a formilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, benzoílo, aralquilcarbonilo, aralcoxicarbonilo, tritilo, grupo ftalilo, N,N-dimetilaminometilenilo, silicilo sustituido y similares. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alcoxi o nitro. El grupo protector de amino es preferentemente t-butiloxicarbonilo.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no es necesario que ocurra, y tal descripción incluye la situación en la cual el evento o circunstancia puede ocurrir o no. Por ejemplo, "el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un alquilo" significa que un grupo alquilo puede estar presente, pero no necesita estarlo, y tal descripción incluye la situación del grupo heterocíclico sustituido con un alquilo y el grupo heterocíclico no sustituido con un alquilo.
"Sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en un grupo, preferentemente hasta 5, más preferentemente de 1 a 3 átomos de hidrógeno, independientemente sustituido con un número correspondiente de sustituyentes. No hace falta decir que los sustituyentes solo existen en su posición química posible. El experto en la materia puede determinar si la sustitución es posible o imposible mediante experimentos o teoría sin realizar esfuerzos excesivos. Por ejemplo, la combinación de amino o hidroxi que tiene hidrógeno libre con átomos de carbono que tienen enlaces insaturados (tales como olefínicos) puede ser inestable.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención o sales fisiológica/farmacéuticamente aceptables y otros componentes químicos tales como vehículos y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El fin de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo, lo cual favorece la absorción del ingrediente activo y, por lo tanto, muestra actividad biológica.
m y R5 a R7 son como se definen en el compuesto de fórmula (I).
MÉTODO DE SÍNTESIS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Para lograr el objeto de la presente invención, la presente invención aplica las siguientes soluciones técnicas de síntesis.
Esquema 1
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) de la presente invención, o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000036_0001
un compuesto de fórmula (la) se somete a reacción de reducción en presencia de catalizador para dar un compuesto de fórmula (IA) o sales del mismo; un compuesto de fórmula (lA) o sus sales se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (IB) en condiciones alcalinas para dar un compuesto de fórmula (I); en donde:
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
el anillo P, el anillo Q, A, B, Y, s, t y R1 a R4 son como se definen en la fórmula general (I).
Esquema 2
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (III), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000036_0002
un compuesto de fórmula (IIIa) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (IIIb) en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula (IIIc); un compuesto de fórmula (Míe) se somete a reacción de reducción en presencia de catalizador para dar un compuesto de fórmula (IIIA) o sales del mismo; un compuesto de fórmula (IIIA) o sus sales se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (IIIB) en condiciones alcalinas para dar un compuesto de fórmula (III); En donde:
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
Rd se selecciona entre halógeno, preferentemente bromo y yodo;
E, G y W cada uno se selecciona independientemente entre CRa, NRb, N, O y S;
A, B, X, Y, t, R1, R2 y R4 son como se definen en la fórmula (I).
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (IV) y fórmula (V) es el mismo o similar al del compuesto de fórmula (III).
Esquema 3
Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (VI), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000037_0001
un compuesto de fórmula (Vía) se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto de fórmula (lllb) en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula (VIb); un compuesto de fórmula (VIb) se somete a una reacción de reducción en presencia de catalizador para dar un compuesto de fórmula (VIA) o sales del mismo; un compuesto de fórmula (VIA) o sus sales se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VIB) en condiciones alcalinas para dar un compuesto de fórmula (VI);
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
Rd se selecciona entre halógeno, preferentemente bromo y yodo;
A, B, X, Y, t, R1, R2 y R4 son como se definen en la fórmula (I);
Rb es como se define en la fórmula (IV).
Esquema 4
Figure imgf000037_0002
un compuesto o fórmula a se somete a una reacción de acoplamiento con un compuesto o fórmula (VIb) en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula (Vb); un compuesto de fórmula (Vb) se somete a reacción de reducción en presencia de catalizador para dar un compuesto de fórmula (VA) o sales del mismo; un compuesto de fórmula (VA) o sus sales se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VB) en condiciones alcalinas para dar un compuesto de fórmula (VII);
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
Rd se selecciona entre halógeno, preferentemente bromo y yodo;
A, B, X, Y, R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I);
Rb es como se define en la fórmula (IV);
R8 es como se define en la fórmula (VII).
Los reactivos alcalinos incluyen base orgánica e inorgánica, en donde dicha base orgánica incluye, pero no se limita a, trietilamina, N,N-disopropiletilamina, piridina, bis(trimetilsilil)amida sódica, n-butil-litio, ferc-butanolato potásico o bromuro de tetrabutilamonio, en donde dicha base inorgánica incluye, pero no se limita a, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico o carbonato de cesio, preferentemente trietilamina.
Los catalizadores incluyen, pero no se limitan a, Pd/C, níquel raney, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de paladio, diacetato de paladio, (1,1'-bis(dibencilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio.
Los agentes de condensación incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N, N-diciclohexilcarbodiimida, N, N-diisopropilcarbondiimida, tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N-tetrametiluronio, 1-hidroxibenzotriazol, l-hidroxi-7-azobenzotriazol, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N,N',N-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol-1-il)-N,N,N'N-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidinofosfonio.
La presente invención se describirá con más detalle con los siguientes ejemplos, pero los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
Las condiciones que no se especifican en los ejemplos serán las condiciones comunes en la técnica o las condiciones recomendadas de las materias primas por el fabricante del producto. Los reactivos cuyo origen no se indica serán los reactivos convencionales disponibles comercialmente.
Ejemplos
Las estructuras compuestas se identifican mediante resonancia magnética nuclear (RMN) y/o espectrometría de masas (EM). La RMN se determina mediante Bruker AVANCE-400. Los disolventes son dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-cfe), cloroformo deuterado (CDCh) y metanol deuterado (CD3OD) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos de RMN (8) se dan en 10‘6 (ppm).
La EM se determina mediante un espectrómetro de masas FINNIGAN LCQAd (IEN) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se determinó en un espectrómetro de cromatografía líquida de alta presión Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18, 150 x 4,6 mm) y un espectrómetro de cromatografía líquida de alta presión Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18, 150 x 4,6 mm).
La tasa de inhibición promedio de la quinasa y los valores de CI50 se determinan mediante un ELISA NovoStar (BMG Co., Alemania).
La placa de gel de sílice Yantai Huanghai HSGF254 o Qingdao GF254 se utiliza para la cromatografía en gel de sílice de capa fina (TLC). La dimensión de la placa de gel de sílice usada en CCF es de 0,15 mm a 0,2 mm, y la dimensión de la placa de gel de sílice usada en la purificación de producto es de 0,4 mm a 0,5 mm.
El gel de sílice Yantai Huanghai de malla 200 a 300 se utiliza como vehículo para la cromatografía en columna. Las materias primas conocidas de la presente invención pueden prepararse mediante los métodos de síntesis convencionales en la técnica, o pueden adquirirse de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., o Dari chemical Company, etc.
A menos que se indique de otro modo, las reacciones se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno o atmósfera de argón.
La expresión "atmósfera de nitrógeno" o "atmósfera de argón" significa que un matraz de reacción está equipado con un globo de nitrógeno o argón de 1 l.
La expresión "atmósfera de hidrógeno" significa que un matraz de reacción está equipado con un balón de hidrógeno de 1 l.
Las reacciones de hidrogenación presurizadas se realizan con un instrumento de hidrogenación Parr 3916EKX y un generador de hidrógeno QL-500 o un instrumento de hidrogenación HC2-SS.
En reacciones de hidrogenación, el sistema de reacción se lleva generalmente a vacío y se carga con hidrógeno, repitiéndose la operación anterior tres veces.
El reactor de microondas de tipo CEM Discover-S 908860 se usa en reacción de microondas.
A menos que se indique de otro modo, la solución utilizada en las reacciones se refiere a una solución acuosa. A menos que se indique de otro modo, la temperatura de reacción en las reacciones se refiere a la temperatura ambiente y el intervalo de temperatura es de 20 °C a 30 °C.
El proceso de reacción se controla mediante cromatografía en capa fina (TLC), el sistema de elución incluye: A: diclorometano y metanol, B: n-hexano y acetato de etilo, C: éter de petróleo y acetato de etilo, D: acetona. La relación del volumen del disolvente se puede ajustar de acuerdo con la polaridad de los compuestos.
El sistema de elución para la purificación de los compuestos por cromatografía en columna y cromatografía de capa fina incluye: A: diclorometano y metanol, B: n-hexano y acetato de etilo, C: n-hexano y acetona, D: n-hexano, E: acetato de etilo. La proporción del volumen del disolvente puede ajustarse de acuerdo con la polaridad de los compuestos, y algunas veces también puede añadirse un poco de reactivo alcalino, tal como trietilamina o un reactivo ácido.
Ejemplo 1
2-(difluorometil)-A/-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida
Figure imgf000039_0001
Etapa 1
5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo
Se disolvió 3-dimetilaminoacrilonitrilo 1a (865 mg, 9,0 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en " Pharma Chemica, 2010, 2(3), 178-186") en 20 ml de A/,W-dimetilformamida, y se calentó a 65 °C. Se añadieron gota a gota 5 ml de una solución de 2-(etoximetileno)-4,4-difluoro-3-oxo-butanoato de etilo 1b (2,0 g, 9,0 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en la solicitud de patente "WO2012025469") en W,A/-dimetilformamida en la solución y se agitó durante 1 hora. Después, la solución de reacción se añadió con acetato amónico (1,1 g, 14,0 mmol) y se agitó durante otras 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se añadieron con 100 ml de agua y se extrajeron con acetato de etilo (100 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron a través de cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1c (606 mg, 30 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 227,1 [M+1]
Etapa 2
Clorhidrato de 5-(aminometil)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo
Se disolvió 5-ciano-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1c (606 mg, 2,7 mmol) en 15 ml de etanol, y se añadió con ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml, 37 %) y Pd/C(180 mg, 10 %). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró a través de celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, clorhidrato de 5-(aminometil)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1d (709 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 231,1 [M+1]
Etapa 3
2-(Difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinato de etilo
Se disolvió clorhidrato de 5-(aminometil)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1d (709 mg, 2,7 mmol) en 50 ml de diclorometano y se añadió con W,W-diisopropiletilamina (1,9 ml, 10,6 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se añadió gota a gota con una solución de cloruro de isobutirilo en diclorometano (0,7 M, 5 ml) y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) sucesivamente. La fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinato de etilo 1e (790 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 301,1 [M+1]
Etapa 4
Ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico
Se disolvió 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinato de etilo 1e (790 mg, 2,6 mmol) en 10 ml de 1,4-dioxano y se añadió con 5 ml de agua e hidrato de hidróxido de litio (291 mg, 6,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 5 ml de agua y se ajustó a pH2 mediante ácido clorhídrico 5 M. Se precipitó y se filtró mucho sólido. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos se combinaron con la torta de filtro anterior, se lavaron con agua y se secaron para obtener el compuesto del título, ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico 1f (420 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z (IEN): 273,1 [M+1]
Etapa 5
Se disolvió cloruro de 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinoílo ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico 1f (150 mg, 0,55 mmol) en 5 ml de diclorometano, y se añadió con una gota de W,W-dimetilformamida y cloruro de tionilo (197 mg, 1,65 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, cloruro de 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinoílo 1 g (160 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6
1-Etil-5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-'/H-indol
Se disolvió 1-etil-5-nitro-tH-indol 1h (500 mg, 2,63 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(10), 3531-3541") en 5 ml de A/,W-dimetilacetamida, y se añadió con 4-yodotrifluorotoluenoli (790 mg, 2,92 mmol), trifenilfosfina (140 mg, 0,53 mmol), acetato de paladio (30 mg, 0,13 mmol) y acetato de cesio (1,6 g, 5,21 mmol) sucesivamente. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 50 ml de acetato de etilo, se lavaron con agua (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 1-etil-5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol 1j (130 mg, 14,8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 335,1 [M+1]
Etapa 7
1- Etil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol
Se disolvió 1-etil-5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 1j (130 mg, 0,39 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1-etil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 1k (120 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 305,1 [M+1]
Etapa 8
2- (Difluorometil)-W-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida Se disolvió 1-etil--5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol 1k (120 mg, 0,39 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota con trietilamina (0,10 ml, 0,78 mmol) y 5 ml de solución de 2-cloruro de (difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinoílo 1 g (160 mg, 0,55 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron a través de cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-A/-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida 1 (25 mg, 11,5 % ) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 559,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,61 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,46 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93-7,86 (d, 2H), 7,85-7,78 (d, 2H), 7,61-7,55 (d, 1H), 7,47-7,42 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,47-4,39 (d, 2H), 4,31-4,20 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,21 (t, 3H), 1,09-1,03 (d, 6H).
Ejemplo 2
2-Cloro-N-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-7H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida
Figure imgf000041_0001
Etapa 1
Se disolvió cloruro de 2-dloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo ácido 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoico 2a (500 mg, 1,86 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en la solicitud de patente "WO2012025469") en 10 ml de diclorometano, y se añadió gota a gota con cloruro de tionilo (0,4 ml, 5,58 mmol) y una gota de A/,W-dimetilformamida. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título cloruro de 2-doro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)-metil)benzoílo 2b (550 mg) en forma de un aceite de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
2-Cloro-W-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-'/H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida
Se disolvió 1-etil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-'/H-indol-1k (90 mg, 0,27 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota con trietilamina (75 pl, 0,54 mmol) y 2 ml de solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 2b (77 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-W-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-'/H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida 2 (45 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 557,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,40 (s, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92-7,87 (d, 2H), 7,84-7,79 (d, 2H), 7,58­ 7,53 (d, 1H), 7,52-7,48 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,36-7,30 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,34-4,29 (d, 2H), 4,29-4,21 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 3
2-cloro-M-(2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo(2.3-d)p¡r¡d¡n-5-¡l)-5-((22-dimet¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da
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Etapa 1
3-((4-Fluorofenil)etinil)-5-nitro-piridin-2-amina
Se añadieron 2-amino-3-bromo-5-nitro-piridina 3b (1,0 g, 4,6 mmol), 1-etinil-4-fluoro-benceno 3a (1,24 g, 10,3 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,25 g, 0,35 mmol), yoduro de cobre (7 mg, 0,35 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 4,6 mmol) en 20 ml W,A/-dimet¡lformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró con celatom y el filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título en bruto, 3-((4-fluorofenil)etinil)-5-nitro-piridin-2-amina 3c (1,7 g) en forma de un sólido de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 256,0 [M-1]
Etapa 2
2-(4-Fluorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-d]piridina
Se disolvieron 3-((4-fluorofenil)etinil)-5-nitro-piridin-2-amina 3c (1,7 g, 4,6 mmol) y ferc-butóxido potásico (1,0 g, 9,2 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 200 ml de agua y después se filtraron con celatom. La torta de filtro se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C, y después se añadió con 20 ml de diclorometano y después se filtró. Los residuos se secaron para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]pindina 3 d (564 mg) en forma de un sólido de color amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
2-(4-Fluorofenil)-5-amino-1H-pirrolo[2,3-b]pindina
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]pindina 3d (64 mg, 0,25 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno y después se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-fluorofenil)-5-amino-1H-pirrolo[2,3-b]pindina 3e (60 mg) en forma de un aceite de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 226,1 [M-1]
Etapa 4
2-Cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il) 5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-5-amino-1H-pirrolo[2,3-b]pindina 3e (60 mg, 0,25 mmol) en 8 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota con trietilamina (0,43 ml, 0,31 mmol) y 5 ml de solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 2b (220 mg, 0,76 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-N-(2-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida 3 (5 mg, 4,2 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 479,4 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 89,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,48­ 7,36 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 4
2-Cloro-N-(1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2.3-b1p¡r¡d¡n-5-¡l)5-((2.2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da
Figure imgf000043_0001
Etapa 1
1-Et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-n¡tro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na
Se añadieron 2-(4-fluorofen¡l)-5-n¡tro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na 3 d (60 mg, 0,23 mmol), yodoetano (40 pl, 0,47 mmol) y carbonato de ces¡o(150 mg, 0,47 mmol) en 5 ml de A/,W-d¡met¡lformam¡da. La mezcla de reacción se agitó durante l6 horas, y después se añad¡ó con 20 ml de agua, se extrajo con acetato de et¡lo (20 mlx4). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con una soluc¡ón saturada de cloruro sód¡co (30 mlx2), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con un s¡stema de eluc¡ón C para obtener el compuesto del título en bruto, 1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-n¡tro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na 4a (70 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 286,1 [M+1]
Etapa 2
1- Et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-am¡no-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-n¡tro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na 4a (70 mg, 0,23 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añad¡ó con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas en una atmósfera de h¡drógeno y después se f¡ltró con celatom. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-am¡no-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na 4b (60 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. EM m/z (IEN): 256,2 [M+1]
Etapa 3
2- Cloro-W-(1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da Se d¡solv¡ó 1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-am¡no-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡na 4b (60 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de tetrah¡drofurano, y se añad¡ó gota a gota con tr¡et¡lam¡na (65 pl, 0,47 mmol) y 5 ml de soluc¡ón de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzoílo 2b (220 mg, 0,76 mmol) en tetrah¡drofurano. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora y después se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-A/-(1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da 4 (5 mg, 4,2 % durante tres etapas) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 507,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48­ 7,38 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,34-4,28 (d, 2H), 4,29-4,20 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 5
2-(D¡fluoromet¡l)-N-(1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000045_0001
Etapa 1
1-Etil-2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 H-indol 5b 1 -Etil-3-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 W-indol 5c
Se disolvió 1-etil-5-nitro-1 H-indol 1h (1,64 g, 6,17 mmol) en 20 ml de A/,H-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-fluoro-4-yodo-benceno 5a (4,65 g, 21,0 mmol), trifenilfosfina (360 mg, 1,36 mmol), acetato de paladio (70 mg, 0,31 mmol) y acetato de cesio (4,0 g, 12,3 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 H-indol 5b (0,51 g, 29,1 %) en forma de un sólido de color amarillo y 1 -etil-3-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 H-indol 5c (125 mg, 7,1 %) en forma de un sólido de color amarillo.
5b: EM m/z (IEN): 285,0 [M+1]
5c: EM m/z (IEN): 285,1 [M+1]
Etapa 2
1- Etil-2-(4-fluorofenil)-5-amino-1 H-indol
Se disolvió 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-nitro-1 H-indol 5b (35 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añadió con níquel Raney (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y después se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-amino-1 H-indol 5d (31 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 255,2 [M+1]
Etapa 3
2- (Difluorometil)-M-(1-etil-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida
Se disolvió 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-amino-1H-indol 5d (31 mg, 0,12 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, y después se añadieron gota a gota con trietilamina (31 pl, 0,22 mmol) y 5 ml de solución de cloruro de 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinoílo 1 g (32 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-H-(1-etil-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamidanicotinamida 5 (35 mg, 62,5 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 509,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,46-7,51 (d, 2H), 7,44­ 7,39 (d, 2H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,36 (t, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,30-4,21 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,20-1,14 (d, 6H).
Ejemplo 6
2-Bromo-N-(1-et¡l-3-(4-fluorofen¡l)-1H¡ndol-5-¡l)5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da
Figure imgf000046_0001
Etapa 1
Cloruro de 2-bromo-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzoílo
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-bromo-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzo¡co 6a (500 mg, 1,59 mmol, preparado de acuerdo con el método d¡vulgado en la sol¡c¡tud de patente "US20120157506" ) en 10 ml de d¡clorometano, y después se añad¡ó con cloruro de t¡on¡lo (0,4 ml, 4,78 mmol) y una gota de A/,W-d¡met¡lformam¡da. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, cloruro de 2-bromo-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)-met¡l)benzoílo 6b (530 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 331,1 [M-1]
Etapa 2
1- Et¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-am¡no-1H-¡ndol
Se d¡solv¡ó 1-et¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-n¡tro-1H-¡ndol 5c (110 mg, 0,39 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1), y se añad¡ó con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas en una atmósfera de h¡drógeno y después se f¡ltró con celatom. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 1-et¡l-3-(4-fluorofen¡l)-5-am¡no-1H-¡ndol 6c (100 mg) en forma de un sól¡do de color gris, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 255,2 [M+1]
Etapa 3
2- Bromo-W-(1-et¡l-3-(4-fluorofen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da
Se disolvió 1-etil-3-(4-fluorofenil)-5-amino-1H-indol 6c (100 mg, 0,39 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, y se añadió gota a gota con trietilamina (63 pl, 0,45 mmol) y 5 ml de solución de cloruro de 2-bromo-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzoílo 6b (50 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante 16 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-bromo-W-(1-etil-3-(4-fluorofenil)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzam¡da 6 (15 mg, 18,2 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 551,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,66-7,56 (m, 4H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,46-4,36 (d, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 1,55 (t, 3H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 7
2-Bromo-N-(1-etil-2-(4-fluorofeml)-1H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida
Figure imgf000047_0001
Se disolvió 1-etil-2-(4-fluorofenil)-5-amino-1H-indol 5d (30 mg, 0,12 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió gota a gota con trietilamina (63 pl, 0,45 mmol) y 5 ml de solución de cloruro de 2-bromo-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 6b (50 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-bromo-W-(1-etil-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il) 5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida 7 (5 mg, 10,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 551,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,00 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50-4,40 (d, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 1,33 (t, 3H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo 8
2-Cloro-N-(1-etil-2-(4-fluorofeml)-1H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-benzamida
Figure imgf000048_0001
Se disolvieron 1-etil-2-(4-fluorofeml)-5-amino-1H-¡ndol 5d (38 mg, 0,15 mmol), ácido 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoico 2a (40 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-carbod¡¡m¡da (57 mg, 0,3 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2 mg, 0,015 mmol) y NN-diisopropiletilamina (38 mg,0,3 mmol) en 5 ml N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-N-(1-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-benzamida 8 (5 mg, 6,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 506,0 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,64 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95-7,90 (d, 2H), 7,82-7,77 (d, 2H), 7,57­ 7,47 (d, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,40-4,36 (d, 2H), 4,33-4,29 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 1,12 (s, 9H)
Ejemplo 9
2-(D¡fluoromet¡l)-N-(1-met¡l-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H¡ndol-5-¡l)5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000048_0002
Etapa 1
1-Met¡l-5-n¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 9b
Se disolvió 1-metil-5-nitro-1H-indol 9a (1,0 g, 5,7 mmol) en 40 ml de N,N-dimetilacetamida, y se añadió con 4 yodotrifluorobenceno 1i (1,7 g, 6,2 mmol), trifenilfosfina (300 mg, 1,4 mmol), acetato de paladio (130 mg, 0,57 mmol) y acetato de cesio (2,2 g, 1,4 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 50 ml de acetato de etilo, se lavaron con agua (20 mlx2), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después, se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución B para obtener el compuesto del título 1 -metil-5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 9b (350 mg, 19,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 321,1 [M+1]
Etapa 2
1- Metil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indolo-Se disolvió 1-metil-5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 9b (350 mg, 1,1 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y después se añadió con níquel Raney(35 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1-metil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 9c (300 mg) en forma de un aceite de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 291,2 [M+1]
Etapa 3
2- (difluorometil)-N-(1-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)5-((2-metilpropanoilamino)metil)-nicotinamida Se disolvieron 1-metil-5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 9c (150 mg, 0,52 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico 1f (141 mg, 0,52 mmol), 0-benzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio(250 mg, 0,78 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (100 mg, 0,78 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y después se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-N-(1-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1Hindol-5-il)5-((2-metilpropanoilamino)metil)-nicotinamidanicotinamida 9 (10 mg, 2,0 %) en forma de un sólido de color pardo.
EM m/z (IEN): 545,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,64 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50-8,47 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 4H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,44-4,42 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,47­ 2,46 (m, 1H), 1,07-1,05 (d, 6H)
Ejemplo 10
2-(Difluorometil)-N-(1-etil-2-(4-clorofenil)-1H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida
Etapa 1
1-Etil-2-(4-clorofenil)-5-nitro-1 H-indol
Se disolvió 1 -etil-5-nitro-1 H-indol 1h (439 mg, 2,3 mmol) en 5 ml de A/,W-dimetilacetamida, y se añadió con 1-cloro-4-yodo-benceno 10a (500 mg, 2,1 mmol), trifenilfosfina (110 mg, 0,42 mmol), acetato de paladio (24 mg, 0,11 mmol) y acetato de cesio (806 mg, 4,2 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y después se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se añadió con 150 ml de acetato de etilo, y después, se lavó con agua (20 mlx1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 1 -etil-2-(4-clorofenil)-5-nitro-1 H-indol 10b (80 mg, 12,7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
1- Etil-2-(4-clorofenil)-5-amino-1 H-indol
Se disolvió 1-etil-2-(4-clorofenil)-5-nitro-1 H-indol 10b (80 mg, 0,27 mmol) en 20 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1), y después, se añadió con níquel Raney (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno, y después se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1-etil-2-(4-clorofenil)-5-amino-1 H-indol 10c (72 mg) en forma de un sólido de color gris, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 271,1 [M+1]
Etapa 3
2- (Difluorometil)-W-(1-etil-2-(4-clorofenil)-1H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida
Se disolvieron 1-etil-2-(4-clorofenil)-5-amino-1 H-indol 10c (50 mg, 0,18 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico If (55 mg, 0,18 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (70 mg, 0,37 mmol) y 1-hidroxiben-zotriazol (25 mg, 0,18 mmol) en 3 ml de A/,W-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y después se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-N-(1-etil-2-(4-clorofenil)-1H-indol-5-il)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamidanicotinamida 10 (20 mg, 27,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 525,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,57 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,89 (s, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (t, 2H), 1,03 (d, 6H).
Ejemplo 11
2-Cloro-N-(2-(4-fluorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2.2-dimet¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000051_0001
Etapa 1
2-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-nitro-1 H-indol
Se disolvió 1-metil-5-nitro-1 H-indol 9a (0,8 g, 4,5 mmol) en 10 ml de A/,H-dimetilacetamida, y después se añadió con 1- fluoro-4-yodo-benceno 5a (1,12 g, 5,0 mmol), trifenilfosfina (238 mg, 0,9 mmol), acetato de paladio (51 mg, 0,23 mmol) y acetato de cesio (1,7 g, 0,91 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C, y después se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió con 50 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título 2-(4-fluorofenil)-1-metil-5-nitro-1 H-indol 11a (130 mg, 10,7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 271,1 [M+1]
Etapa 2
2- (4-Fluorofenil)-1-metil-5-amino-1 H-indol
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-1-metil-5-nitro-1 H-indol 11a (130 mg, 0,48 mmol) en 16 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V: V=1:1), y después se añadió con níquel Raney (15 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno y después se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-fluorofenil)-1-metil-5-amino-1 H-indol 11b (130 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
2-Cloro-H-(2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida
Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-1-metil-5-amino-1 H-indol 11b (70 mg 0,29 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió gota a gota con trietilamina (85 pl, 0,60 mmol) y 5 ml de solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 2b (83 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-H-(2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida 11 (40 mg, 28,0 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 492,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,83 (t, 3H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo de referencia 12
2-(D¡fluoromet¡l)-N-(1-et¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000052_0001
Se d¡solv¡eron 1-etil-1H-indol-5-amina 12a (50 mg, 0,31 mmol, preparada de acuerdo con "B¡oorgan¡c & Med¡c¡nal Chem¡stry, 2005, 13(10), 3531-3541"), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cotín¡co If (70 mg, 0,26 mmol), tetrafluoroborato de O-benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o (124 mg, 0,39 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡l-am¡na (100 mg, 0,78 mmol) en 5 ml de N, N-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 75 °C y después se ag¡tó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-N-(1-et¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 12 (20 mg, 18,9 %) en forma de un sól¡do de color pardo.
EM m/z (IEN):415,1 [(M+1])
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 610,53 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,46 (t, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,50-7,44 (d, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,46-6,40 (d, 1H), 4,47-4,39 (d, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,10-1,01 (d, 6H).
Ejemplo 13
N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000052_0002
E tap a 1
2-(4-Clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-indol
Se disolvió 1 -metil-5-nitro-1 H-indol 9a (3,30 g, 18,7 mmol) en 20 ml de N, N-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-cloro-4-yodo-benceno 10a (4,96 g, 20,8 mmol), trifenilfosfina (982 mg, 3,75 mmol), acetato de paladio (210 mg, 0,94 mmol) y acetato de cesio (7,20 g, 3,75 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C, y después se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió con 50 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-indol 13a (270 mg, 5,0 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
2-(4-Clorofenil)-1-metil-5-amino-1H-indol
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-indol 13a (80 mg, 0,28 mmol) en 20 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V: V=1:1), y después se añadió con níquel Raney (8 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofenil)-1-metil-5-amino-1H-indol 13b (72 mg) en forma de un sólido de color blanquecino, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
N-(2-(4-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida
Se disolvieron 2-(4-clorofenil)-1-metil-5-amino-1H-indol 13b (72 mg, 0,28 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico If (77 mg, 0,28 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (81 mg, 0,42 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (38 mg, 0,28 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener un sólido. El sólido se añadió con 20 ml de diclorometano, y se agitó durante 20 min para obtener el compuesto del título, N-(2-(4-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida 13 (20 mg, 14,0 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 511,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,59 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,62 (dd, 4H), 7,47 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,43 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 14
N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propanoil)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000054_0001
Etapa 1
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nato
Se d¡solv¡ó clorh¡drato de 5-(am¡nomet¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)n¡cot¡nato de et¡lo 1d (2,18 g, 8,20 mmol) en 20 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da, y después se añad¡ó con ác¡do 2-fluoro¡sobutír¡co (1,04 g, 9,83 mmol), clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (2,36 g, 12,30 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (1,66 g, 12,30 mmol) y tr¡et¡lam¡na (7 ml, 49,2 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas y después se añad¡ó con 100 ml de acetato de et¡lo y 50 ml de agua. La fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron a través de TLC con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nato de et¡lo 14a (1,6 g, 61,3 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. EM m/z (IEN): 319,1 [M+1]
Etapa 2
Ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co
Se añad¡ó 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nato de et¡lo 14a (1,6 g, 5,03 mmol) en 50 ml 1,4-d¡oxano, y después se añad¡ó con 25 ml de agua e h¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (529 mg, 12,6 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se añad¡eron con 5 ml de agua, y después se ajustaron a pH 3 por ác¡do clorhídr¡co 5 M. Se prec¡p¡tó mucho sólido de la soluc¡ón de reacc¡ón y después se retiró por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado se extrajo con acetato de et¡lo (50 mlx3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se comb¡naron con la torta de f¡ltro anter¡or, y después se lavó con agua para obtener el compuesto del título, ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (500 mg, 34,2 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
EM m/z (IEN): 291,1 [M+1]
Etapa 3
N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 1-Et¡l-2-(4-clorofen¡l)-5-am¡no-1H-¡ndol 10c (100 mg, 0,37 mmol), Se d¡solv¡eron ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (107 mg, 0,37 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (142 mg, 0,74 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azol (191 mg, 1,48 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, N-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 14 (40 mg, 19,9 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
EM m/z (IEN): 543,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,60 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,60-7,58 (m, 4H), 7,54­ 7,53 (m, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 2H), 1,54-1,48 (d, 6H), 1,26-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 15
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(1-met¡l-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)nicot¡nam¡da
Figure imgf000055_0001
Se d¡solv¡eron 1-met¡l-5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 9c (50 mg, 0,17 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (50 mg, 0,17 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3carbod¡¡m¡da (55 mg, 0,29 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (2,3 mg, 0,017 mmol) y W,A/-d¡¡soprop¡l-et¡lam¡na (44 mg, 0,34 mmol) en 5 ml de W,A/-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y después se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-W-(1-met¡l-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 15 (4 mg, 4,2 %) en forma de un sólido de color amar¡llo claro.
EM m/z (IEN): 563,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,62 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 4H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,54-1,48 (d, 6H).
Ejemplo 16
2-Cloro-N-(2-(4-clorofen¡l)¡ndazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000056_0001
Etapa 1
2-(4-Clorofenil)-5-nitro-indazol
Se añadió nitrato sódico (1,6 g, 19,2 mmol) en 10 ml de ácido sulfúrico en un baño de agua enfriada con hielo. Después, se añadió en porciones 2-(4-clorofenil)-2H-indazol 16a (2,2 g, 9,6 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua enfriada con hielo y se ajustó a pH>7 por una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mlx3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución B para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofenil)-5-nitro-2H-indazol 16b (500 mg, 19,2 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 274,0 [M+1]
Etapa 2
2-(4-Clorofenil)-5-amino-indazol
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-5-nitro-indazol 16b (500 mg, 1,8 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió con níquel Raney (50 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (5 mlx3). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofenil)-5-amino-indazol 16c (200 mg, 45 %) en forma de un sólido de color pardo.
EM m/z (IEN): 244,1 [M+1]
Etapa 3
2-Cloro-W-(2-(4-clorofenil)-2H-indazol-5-il)-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida
Se disolvieron 2-(4-clorofenil)-5-amino-indazol 16c (200 mg, 0,37 mmol), cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 2b (300 mg, 1,04 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (300 mg, 2,32 mmol) en 10 ml de diclorometano sucesivamente. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-A/-(2-(4-clorofenil)-2H-indazol-5-il)-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida 16 (5 mg, 1,3 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 495,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 810,56 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19-8,11 (m, 3H), 7,73-7,66 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,45-7,44 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,31-4,30 (m, 2H), 1,14 (s, 9H)
Ejemplo 17
2-(Difluorometil)-N-(1-etil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)-5-(((2-fluoro-2-metil
propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000057_0001
Se d¡solv¡eron 1-et¡l-5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 1k (105 mg, 0,34 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (100 mg, 0,34 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (97 mg, 0,51 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (4,6 mg, 0,034 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (88 mg, 0,68 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-N-(1-et¡l-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-¡n dol-5-¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 17 (20 mg, 25,5 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 577,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,60 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,47-4,46 (m, 2H), 4,28-4,26 (m, 2H), 1,53-1,48 (d, 6H), 1,22-1,09 (m, 3H).
Ejemplo 18
N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000057_0002
Se d¡solv¡eron 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-5-am¡no-1H-¡ndol 13b (45 mg, 0,18 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (51 mg, 0,18 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (51 mg, 0,26 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (24 mg, 0,18 mmol) y tr¡et¡lam¡na (71 mg, 0,70 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, N-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 18 (43 mg, 46,2 %) en forma de un sólido de color amar¡llo claro.
EM m/z (IEN): 529,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,60 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,62 (dd, 4H), 7,47 (dd, 2H), 7,20 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 19
N-(2-(2-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000058_0001
Etapa 1
2-(2-Clorofen¡l)-1-et¡l-5-n¡tro-1H-¡ndol
Se d¡solv¡ó 1-et¡l-5-n¡tro-1H-¡ndol 1h (1,0 g, 5,3 mmol) en 10 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da, y después se añad¡ó con 1-cloro-2-yodo-benceno 19a (1,25 g, 5,3 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (300 mg, 1,1 mmol), acetato de palad¡o (120 mg, 0,53 mmol) y acetato de ces¡o (2,1 g, 11 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 140 °C, y después se ag¡tó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón B para obtener el compuesto del título, 2-(2-clorofen¡l)-1-et¡l-5-n¡tro-1H-¡ndol 19b (300 mg, 18,9 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 301,3 [M+1]
Etapa 2
2-(2-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-am¡na
Se d¡solv¡ó 2-(2-clorofen¡l)-1-et¡l-5-n¡tro-1H-¡ndol 19b (300 mg, 1,0 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añad¡ó con níquel Raney (50 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas en una atmósfera de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con celatom. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(2-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-am¡na 19c (270 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 271,1 [M+1]
Etapa 3
N-(2-(2-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da Se d¡solv¡eron 2-(2-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-¡ndol-5-am¡na 19c (80 mg, 0,30 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (86 mg, 0,30 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (115 mg, 0,60 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (40 mg, 0,30 mmol) y tr¡et¡lam¡na (118 mg, 1,17 mmol) en 5 ml de N,N- dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, W-(2-(2-clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida 19 (10 mg, 14,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 543,9 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,52-7,49 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)
Ejemplo 20
N-(2-(3-Clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
2-(3-Clorofenil)-1-etil-5-nitro-1H-indol
Se disolvió 1-etil-5-nitro-1H-indol 1h (1,0 g, 5,3 mmol) en 10 ml de A/,W-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-cloro-3-yodo-benceno 20a (1,4 g, 5,8 mmol), trifenilfosfina (276 mg, 1,1 mmol), acetato de paladio (119 mg, 0,53 mmol) y acetato de cesio (2,0 g, 11 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofenil)-1-etil-5-nitro-1H-indol 20b (120 mg, 7,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 301,1 [M+1]
Etapa 2
2-(3-Clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-amina
Se disolvió 2-(3-clorofenil)-1-etil-5-nitro-1H-indol 20b (50 mg, 0,17 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (5 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-amina 20c (45 mg) en forma de un aceite de color rojo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 271,1 [M+1]
Etapa 3
W-(2-(3-Clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida Se disolvieron 2-(3-clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-amina 20c (45 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (49 mg, 0,17 mmol), clorhidrato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (48 mg, 0,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol) y trietilamina (68 mg, 0,66 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas y después se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, N-(2-(3-clorofeml)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida 20 (45 mg, 50 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z (IEN): 543,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,62 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,57-7,55 (m, 6H), 7,43 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,49-4,47 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,19 (t, 3H).
Ejemplo 21
N-(2-(4-Clorofeml)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((1-(tnfluorometil)ciclopropanocarboml)amino)metil)mcotinamida
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
2-(Difluorometil)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinato de etilo
Se disolvió clorhidrato de 5-(aminometil)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1d (4,0 g, 13,2 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida, y después se añadió con ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico 21a (2,03 g, 13,2 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,07 g, 26,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (178 mg, 1,32 mmol) y trietilamina (5,3 g, 52,8 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas y después se concentró a presión reducida. Los residuos se lavaron con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), se secaron para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinato de etilo 21b en bruto (4,83 g) en forma de un aceite de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 367,1 [M+1]
Etapa 2
Ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotínico
Se disolvió 2-(difluorometil)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinato de etilo 21b (4,83 g, 13,2 mmol) en 150 ml de mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V=2:1), y después se añadió con hidrato de hidróxido de litio (1,38 g, 33,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El etanol se retiró a presión reducida, y los residuos se ajustaron a pH 4~5 por ácido clorhídrico 6 M. Se precipitó una gran cantidad de sólido y se añadieron 100 ml de acetato de etilo. El sólido se retiró por filtración y se dirigió para obtener el compuesto del título, ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)-metil)nicotínico 21c (2,0 g, 44,8 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 339,1 [M+1]
Etapa 3
W-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinamida
Se d¡solv¡eron 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-5-am¡no-1H-¡ndol 13b (45 mg, 0,17 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡dopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 21c (59 mg, 0,17 mmol), clorh¡drato d e1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (51 mg, 0,26 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (24 mg, 0,17 mmol) y tr¡et¡lam¡na (71 mg, 0,70 mmol) en 5 ml de W,A/-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla resultante se ag¡tó durante 16 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, W-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 21 (20 mg, 20 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro.
EM m/z (IEN): 577,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,59-8,57 (m, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,62 (dd, 4H), 7,47 (dd, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,28-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 22
2-Cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-A/-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)benza iT i ¡da
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
5-N¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol
Se d¡solv¡ó ác¡do 4-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡co 22a (2,0 g, 10,5 mmol) en 14 ml de ác¡do pol¡fosfór¡co y después se añad¡ó con 2-am¡no-4-n¡trofenol (1,62 g, 10,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 120 °C y se ag¡tó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se vert¡ó en 500 ml de agua. La soluc¡ón se ajustó a pH 7 med¡ante la ad¡c¡ón en porc¡ones de h¡drox¡ sód¡co y después se extrajo con acetato de et¡lo (500 mlx3). La fase orgán¡ca se comb¡nó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título, 5-n¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l) benzo[d]oxazol 22b (1,5 g) en forma de un sól¡do de color pardo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
2-(4-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-am¡na
Se d¡solv¡ó 5-n¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol 22b (170 mg, 0,55 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añad¡ó con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 2 horas en una atmósfera de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con celatom. El f¡ltrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-amina 22c(150 mg) en forma de un sólido de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 279,1 [M+1]
Etapa 3
2-Cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-il)benzamida
Se disolvió 2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-amina 22c (50 mg, 0,18 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió gota a gota con ácido trifluoroacético (54 pl, 0,39 mmol) y 2 ml de una solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzoílo 2b (52 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener un sólido, el cual se añadió con 10 ml de acetato de etilo y se filtró. La torta de filtro se secó para obtener el compuesto del título, 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)benzamida 22 (15 mg, 15,3 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 530,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,41 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91-7,87 (d, 2H), 7,83-7,79 (d, 2H), 7,59­ 7,53 (d, 2H), 7,53-7,48 (d, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 23
12-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-¡l)nicot¡nam¡da
Figure imgf000062_0001
Se disolvió 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-am¡na 22c (50 mg, 0,18 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida, y después se añadió con ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotínico 14b (52 mg, 0,18 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (75 mg, 0,39 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,4 mg, 0,02 mmol) y trietilamina (73 mg, 0,72 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener un sólido. El sólido se añadió con 10 ml de éter dietílico y se filtró. La torta de filtro se secó para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida 23 (10 mg, 10,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 551,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,86 (d, 2H), 7,85-7,79 (d, 2H), 7,61-7,56 (d, 1H), 7,46-7,42 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,31-4,21 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 1H), 1,09-1,02 (d, 6H).
Ejemplo 24
2-(Difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-N-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-il)nicotinamida
Figure imgf000063_0001
Etapa 1
W-(2-n¡trobenc¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na
Se disolvió 4-am¡nobenzotr¡fluor¡da 24a (2,35 g, 14,56 mmol) en 50 ml de 1,2-dicloroetano y después se añadió con 2-n¡trobenzaldehído 24b (2,0 g, 13,23 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 0,5 horas, y después se añad¡ó con tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡co (5,6 g, 26,46 mmol) y se agitó durante otras 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se añad¡ó con 100 ml de d¡clorometano y 100 ml de agua. La fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón C para obtener el compuesto del título, W-('2-n¡trobenc¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na 24c (3,5 g, 89,4 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 297,1 [M+1]
Etapa 2
2-(4-(Tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol
Se añad¡ó polvo de c¡nc (1,73 g, 27,04 mmol) en 50 ml de tetrah¡drofurano, y después se añad¡ó con tetracloruro de t¡tan¡o (2,57 g, 13,55 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se ag¡tó durante 2 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ajustó a pH 8 por tr¡et¡lam¡na. Se d¡solv¡ó W-(2-n¡trobenc¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na 24c (1,0 g, 3,38 mmol) en 20 ml de tetrah¡drofurano y después en la mezcla resultante anter¡or. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó cont¡nuamente durante otros 30 m¡n y después se ajustó a pH 3 por ác¡do clorhídr¡co 6 M. La soluc¡ón se extrajo con d¡clorometano (100 mlx 3). La fase orgán¡ca se comb¡nó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón C para obtener el compuesto del título, 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol 24d (100 mg, 11,3 % ) en forma de un sól¡do de color blanco.
EM m/z (IEN): 263,1 [M+1]
Etapa 3
5-N¡tro-2-(4-(tnfluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol
Se añad¡ó n¡trato sód¡co (29 mg, 0,67 mmol) en 1 ml ác¡do sulfúr¡co en un baño de h¡elo, y después se añad¡ó en porc¡ones con 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol 24d (50 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó a 30 ml de agua enfr¡ada con h¡elo y se ajustó a pH > 7. La solución se extrajo con acetato de etilo (40 mlx3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol 24e (30 mg, 25,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 308,1 [M+1]
Etapa 4
2-(4-(Trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-amina
Se disolvió 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol 24e (30 mg, 0,098 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (3 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-amina 24f (27 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 278,1 [M+1]
Etapa 5
2-(Difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-il)nicotinamida
Se añadieron 2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-amina 24f (27 mg, 0,098 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico If (27 mg, 0,10 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg, 0,15 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) en 5 ml de W,A/-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla resultante se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener un sólido. El sólido se añadió con 20 ml de diclorometano y se agitó durante 20 min. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con diclorometano (5 mlx3) y se secó para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-il)nicotinamida 24 (27 mg, 50,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 532,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,78 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,38-8,33 (m, 3H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 25
2-Cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-il)benzamida
Figure imgf000065_0001
Etapa 1
6-Nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona
Se disolvió 4-aminobenzotrifluorida 24a (193 mg, 1,2 mmol) en 3 ml de etanol, y después se añadió con 2-(bromometil)-5-nitro-benzoato de metilo 25a (274 mg, 1,0 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (258 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se secó para obtener el compuesto del título, 6-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 25b (70 mg, 21,7 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 321,0 [M-1]
Etapa 2
6-Amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona
Se disolvió 6-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 25b (70 mg, 0,098 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (7 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 6-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 25c (64 mg) en forma de un sólido de color blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 293,1 (M+1)
Etapa 3
2-(4-(Trifluorometil)fenil)isoindolin-5-amina
Se disolvió 6-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 25c (64 mg, 0,22 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y después se añadió con hidruro de litio y aluminio (51 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con 0,1 ml de solución de hidróxido sódico (15 %) y 0,4 ml de agua seguido de sulfato de magnesio y se agitó durante otros 5 min. La mezcla se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(4-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-amina 25d (11 mg, 18,0 %) en forma de un sólido de color gris.
EM m/z (IEN): 279,1 [M+1]
Etapa 4
2-Cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)benzam¡da
Se añad¡eron 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-am¡na 25d (11 mg, 0,04 mmol), ác¡do 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzo¡co 2a (11 mg, 0,04 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (12 mg, 0,06 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (6 mg, 0,04 mmol) y tr¡et¡lam¡na (17 mg, 0,16 mmol) en 5 ml de N,N- d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 16 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)benzam¡da 25 (6 mg, 28,6 %) en forma de un sól¡do de color blanco. Em m/z (IEn ): 530,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,61 (s, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,42-7,34 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 4,68 (d, 4H), 4,30 (d, 2H), 1,14 (s, 9H).
Ejemplo 26
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000066_0001
Se d¡solv¡ó 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-am¡na 25d (63 mg, 0,23 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da y se añad¡ó con ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (66 mg, 0,23 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (67 mg, 0,35 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (27 mg, 0,23 mmol) y tr¡et¡lam¡na (93 mg, 0,92 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 26 (50 mg, 39,7 %) en forma de un sól¡do de color blanco.
EM m/z (IEN): 551,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,79 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,69 (d, 4H), 4,66 (d, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 27
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(1-(2-metox¡et¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l(fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l(n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000067_0001
Etapa 1
1-(2-Metox¡etil-5-mtro-2-(4-(tnfluoromet¡l)feml)-1H-¡ndol
Se disolvió 1-(2-metoxietil)-5-mtro-1H-¡ndol 27a (2,2 g, 10 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en la solicitud de patente "US20090076275") en 10 ml de WA-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno 1i (2,7 g, 10 mmol), trifenilfosfina (564 mg, 2,0 mmol), acetato de paladio (225 mg, 1,0 mmol) y acetato de cesio (3,8 g, 20 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos se lavaron con acetato de etilo (5 mlx3). El filtrado se concentró a presión reducida, los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 1-(2-metoxietil-5-n¡tro-2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 27b (300 mg, 8,2 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 365,1 (M+1)
Etapa 2
1-(2-Metox¡et¡l-5-am¡no-2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol
Se disolvió 1-(2-metox¡et¡l-5-n¡tro-2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 27b (100 mg, 0,27 mmol) en 20 ml de mezcla de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1- (2-metox¡et¡l-5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 27c (90 mg) en forma de un aceite de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 335,1 [M+1]
Etapa 3
2- (D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)A-(1-(2-metox¡et¡l)-2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-iOnicotinamida
Se disolvieron 1-(2-metox¡et¡l-5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 27c (150 mg, 0,44 mmol), ácido 2-(difluorometil^-^^-fluoro^-metN-propanoiOamino^etiOnicotmico 14b (128 mg, 0,44 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropiOcarbodiimida (169 mg, 0,88 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6 mg, 0,04 mmol) y trietilamina (178 mg, 1,76 mmol) en 10 ml de WA-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)A-(1-(2-metox¡et¡l)-2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 27 (60 mg, 22,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 607,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,624 (s, 1H), 8,879 (s, 1H), 8,692 (s, 1H), 8,021-8,062 (m, 2H), 7,871-7,921 (m, 4H), 7,592-7,614 (m, 1H), 7,421-7,438 (m, 1H), 7,192-7,416 (m, 1H), 6,689 (s, 1H), 4,376-4,815 (m, 4H), 3,548-3,575 (m, 2H), 3,058-3,575 (s, 3H), 1,443-1,541 (d, 6H)
Ejemplo 28
2-(D¡fluoromet¡l)-N-(1-et¡l-2-(3--(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-nicotinamida
Figure imgf000068_0001
Etapa 1
1-Et¡l-5-n¡tro-2-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol
Se disolvió 1-etil-5-nitro-1H-indol 1h (500 mg, 2,63 mmol) en 5 ml de N, N-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-yodo-3-(trifluorometil)benceno 28a (860 mg, 3,16 mmol), trifenilfosfina (140 mg, 0,53 mmol), acetato de paladio (119 mg, 0,13 mmol) y acetato de cesio (2,0 g, 11 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La solución de reacción se añadió con 40 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (40 mlx2). La fase orgánica se combinó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 1-etil-5-n¡tro-2-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-1H-¡ndol 28b (100 mg, 11,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 335,1 [M+1]
Etapa 2
1- Etil-5-am¡no-2-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-1H-¡ndolo-Se disolvió 1-etil-5-n¡tro-2-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-1H-¡ndol 28b (110 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de 8 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 1-etil-5-am¡no-2-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)-1H-¡ndolo-28c (100 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 305,1 [M+1]
Etapa 3
2- (D¡fluorometil)-N-(1-et¡l-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropanoil)am¡no)met¡l)nicot¡nam¡da
Se añadieron 1-etil-5-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 28c (50 mg, 0,16 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (50 mg, 0,16 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (70 mg, 0,33 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,16 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-N-(1-etil-2-(3-(tnfluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida28 (20 mg, 21,1 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 575,5 [M-1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 10,59 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,72 (s, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,22 (t, 3H)
Ejemplo 29
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluorometil)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000069_0001
Etapa 1
5-Nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzofurano
Se disolvió 4-(trifluorometil)(pinacolboril)benceno 29a (170 mg, 0,62 mmol) una mezcla de 6 ml de 1,4-dioxano y agua (V:V=5:1), y después se añadió con 2-bromo-5-nitro-benzofurano 29b (100 mg, 0,43 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "European Journal of Organic Chemistry, 2013, 2013(9), 1644-1648"), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (30 mg, 0,04 mmol) y carbonato sódico (88 mg, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La solución de reacción se añadió con 50 ml de diclorometano y se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina(TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzofurano 29c (80 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
5-Amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzofurano
Se disolvió 5-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzofurano 29c (40 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y agua (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (40 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 5-amino-2-(4-(trifluorometil)fenil)benzofurano 29d(36 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 278,2 [M+1]
Etapa 3
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da Se añad¡eron 5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofurano 29d (33 mg, 0,12 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (35 mg, 0,12 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da (45 mg, 0,24 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azol (16 mg, 0,12 mmol) en 3 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da suces¡vamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 40 °C y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 29 (20 mg, 30,3 %) en forma de un sól¡do de color blanco. EM m/z (IEN): 550,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,7 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93-7,88 (m, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,31-7,01 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,44-4,38 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 6H).
Ejemplo 30
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(1-tetrah¡drofurano-3-¡l-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000070_0001
Etapa 1
5-N¡tro-(1-tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol
Se d¡solv¡ó 5-n¡tro¡ndol 30a (810 mg, 5,0 mmol) en 10 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da en un baño de h¡elo, y después se añad¡ó con h¡druro sód¡co (300 mg, 7,5 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 10 m¡n. Se añad¡ó metanosulfonato de tetrah¡drofuran-3-¡lo 30b (1,66 g, 10,0 mmol, preparado de acuerdo con método d¡vulgado en "Journal of Organ¡c Chem¡stry, 2008, 73(14), 5397-5409") y la mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió con 100 ml de agua, y se mezcló bien, después se extrajo con acetato de etilo (100 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 5-nitro-1-tetrahidrofurano-3-il-1H-indol 30c (1,16 g) en forma de un sólido de color blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 233,1 [M+1]
Etapa 2
5-Nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol
Se disolvió 5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol 30c (1,16 g, 5,0 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno 1i (1,36 g, 5,0 mmol), trifenilfosfina (282 mg, 1,0 mmol), acetato de paladio (113 mg, 0,5 mmol) y acetato de cesio (1,9 g, 10 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 30d (200 mg, 10,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 377,1 [M+1]
Etapa 3
5-Amino-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol
Se disolvió 5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)pheny)-1H-indol 30d (100 mg, 0,27 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió con níquel Raney (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 5-amino-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 30e (85 mg, 92,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 347,1 [M+1]
Etapa 4
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-N-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)nicotinamida
Se añadieron 5-amino-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 30e (70 mg, 0,20 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotínico 14b (58 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (58 mg, 0,30 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3 mg, 0,02 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (52 mg, 0,40 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)-N-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)nicotinamida 30 (20 mg, 16,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 619,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 810,64 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,68-4,67 (m, 2H), 4,48-4,46 (m, 1H), 4,32-4,17 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 2H), 1,54-1,42 (d, 6H). Ejemplo 31
(S)-2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-N-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5-il)nicotinamida
Figure imgf000072_0001
Etapa 1
(S)-5-Nitro-1-(tetrahidrofu rano-3-il)-1 Hindol
Se disolvieron 5-nitroindol 30a (9,0 g, 55,3 mmol) y carbonato de cesio (36,0 g, 110,6 mmol) en 100 ml de N,N-dimetilacetamida, y después se añadieron con metanosulfonato de (R) tetrahidrofurano-3-ilo 31a (18,4 g, 110,6 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "Nature Chemical Biology, 2008, 4(11), 691-699"). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en 400 ml de agua enfrió con hielo. Se precipitó mucho sólido y después se filtró. La torta de filtro se disolvió en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, (S)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol 31b (12 g, 93,8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 233,0 [M+1]
Etapa 2
(S)-5-Nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol
Se disolvió (S)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol 31b (2,0 g, 8,6 mmol) en 15 ml de N,N-dimetil-acetamida, y después se añadió con 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno 1i (2,58 g, 9,5 mmol), trifenilfosfina (450 mg, 1,7 mmol), acetato de paladio (97 mg, 0,4 mmol) y acetato de cesio (5,0 g, 25,9 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La solución de reacción se añadió con 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (200 mlx2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, (S)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 31c (200 mg, 5,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 377,1 [M+1]
Etapa 3
(S)-5-Am¡no-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol
Se disolvió (S)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-indol 31c (200 mg,0,53 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, (S)-5-amino-1-(-tetrahidrofurano-3-¡l)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 31d (130 mg, 70,7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 347,2 [M+1]
Etapa 4
(S)-2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-W-(1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1 H-indol-5-¡l)n¡cot¡namida
Se añadieron (S)-5-am¡no-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡l)-1H-¡ndol 31d (130 mg, 0,38 mmol), ácido 2-(difluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (58 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida (58 mg, 0,30 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (139 mg, 1,38 mmol) en 5 ml de A/,W-dimetilacetam¡da sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, (S)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-A/-(1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-1H-¡ndol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 31 (100 mg, 46,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 619,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,63 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01-8,12 (d, 1H), 7,89-7,91 (d, 2H), 7,75-7,77 (d, 2H), 7,69-7,71 (d, 1H), 7,39-7,40 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,46-4,48 (d, 2H), 4,32-4,35 (m, 1H), 4,13-4,17 (m, 1H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,65-3,67 (m, 1H), 2,42-2,45 (m, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 32
(ffl-2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fenil)-1 H-indol-5-¡l)n¡cotinam¡da
Figure imgf000074_0001
Etapa 1
(R)-5-N¡tro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-indol
Se disolvieron 5-nitroindol 30a (5,0 g, 30,8 mmol) y carbonato de cesio (20,0 g, 61,3 mmol) en 70 ml de N,N-dimetilacetamida, y después se añadieron con metanosulfonato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo 32a (10,0 g, 60,2 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "Nature Chemical Biology, 2008, 4(11), 691-699"). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en 400 ml de agua enfrió con hielo. Se precipitó y se filtró mucho sólido. La torta de filtro se lavó con agua (50 mlx3), y se secó para obtener el compuesto del título, (R)-5-mtro-1-(tetrahidrofurano-3-N)-1 H-indol 32b (7,0 g) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 233,0 [M+1]
Etapa 2
(R)-5-Nitro-1 -(tetrah¡drofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fen¡l)-1 H-indol
Se disolvió (R)-5-mtro-1-(tetrahidrofurano-3-N)-1 H-indol 32b (2,0 g, 8,6 mmol) en 80 ml N,N-dimetilacetamida, y después se añadió con 1-yodo-4-(trifluorometil)benceno 1i (2,34 g, 8,6 mmol), trifenilfosfina (485 mg, 1,7 mmol), acetato de paladio (200 mg, 0,86 mmol) y acetato de cesio (2,5 g, 12,9 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por TLC con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, ('R/)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-M)-2-(4-(t^fluoromet¡l)fenM)-1 H-indol 32c (300 mg, 9,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 377,3 [M+1]
Etapa 3
(R)-5-Am¡no-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-indol
Se disolvió (R)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1 H-indol 32c (200 mg, 0,53 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, (R)-5-amino-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol 32d (184 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificado adicional.
EM m/z (IEN): 347,0 [M+1]
Etapa 4
(R)-2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-N-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5-il)nicotinamida
Se añadieron (R)-5-amino-1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol 32d (160 mg, 0,55 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotínico 14b (190 mg, 0,55 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (158 mg, 0,83 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,05 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, (R)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)-N-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)nicotinamida 32 (100 mg, 29,4 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 619,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,64 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 2H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 4,34-4,30 (m, 1H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 1,53-1,48 (d, 6H). Ejemplo 33
N-(2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida
Figure imgf000075_0001
Etapa 1
2-(3-Clorofenil)-1-metil-5-nitro-1 H-indol
Se disolvió 1-metil-5-nitro-1 H-indol 9a (2,0 g, 11,4 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilacetamida, y después se añadió con 1- cloro-3-yodo-benceno 20a (2,7 g, 11,3 mmol), trifenilfosfina (620 mg, 2,2 mmol), acetato de paladio (250 mg, 1,1 mmol) y acetato de cesio (4,2 g, 22,0 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por TLC con un sistema de elución B para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1 H-indol 33a (300 mg, 9,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 287,1 [M+1]
Etapa 2
2- (3-Clorofenil)-1-metil-1 H-indol-5-amina
Se disolvió 2-(3-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-indol 33a (300 mg, 1,05 mmol) en una mezcla de 20 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina 33b (269 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 257,1 [M+1]
Etapa 3
N-(2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida Se añadieron 2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina 33b (269 mg, 1,05 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (305 mg, 1,05 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (302 mg, 1,58 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (14 mg, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (271 mg, 2,1 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, N-(2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida 33 (30 mg, 5,4 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 529,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 10,60 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 4H), 7 ,4 5 -7 , 44 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H)
Ejemplo 34
2-Cloro-N-(2-(4-fluorofen¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-5-(((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanocarbonil)am¡no)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000076_0001
Etapa 1
Se disolvieron ácido 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoico ácido 5-(aminometil)-2-clorobenzoico 34a (1,5 g, 6 , 8 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en la solicitud de patente "WO2011048004") y N,N-diisopropiletilamina (2,63 g, 20,3 mmol) en 4 ml de diclorometano y se enfrió 0 °C en un baño de hielo. Se añadió cloruro de 1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonilo 34b (1,28 g, 7,5 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en la solicitud de patente "WO2005023773") y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, ácido 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoico 34c (2,4 g) en forma de un aceite de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 320,1 [M-1]
Etapa 2
Se disolvieron cloruro de 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoílo ácido 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoico 34c (200 mg, 0,62 mmol) y cloruro de tionilo (222 mg, 1,86 mmol) en 20 ml de diclorometano y después se añadió con una gota de A/,W-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, cloruro de 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoílo 34d (210 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3
2-Cloro-W-(2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzamida Se disolvió 2-(4-fluorofenil)-1-metil-5-amino-1H-indol 11b (85 mg, 0,35 mmol) en 10 ml de diclorometano, y después se añadió con cloruro de 2-cloro-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzoílo 34d (120 mg, 0,35 mmol) y A/,W-diisopropiletilamina (90 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-A/-(2-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-il)-5-(((1-(trifluorometil)ciclopropanocarbonil)amino)metil)benzamida 34 (20 mg, 10,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 544,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 810,37 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,53-7,35 (m, 7H), 6,58 (s, 1H), 4,34-4,32 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,34-1,24 (m, 4H).
Ejemplo 35
N-(2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b1piridin-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Etapa 1
6-Cloro-2-yodo-piridin-3-amina
Se disolvió 6-cloropiridin-3-amina 35a (1 g, 7,78 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida, y después se añadió con N-yodosuccinimida (2,27 g, 10,11 mmol). La solución de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 6-cloro-2-yodo-piridin-3-amina 35b (1,37 g, 69,2 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2
6-Cloro-2-(2-(3-clorofenil)etinil)piridin-3-amina
Se añadieron 6-cloro-2-yodo-piridin-3-amina 35b (1,37 g, 5,38 mmol), 3-clorofenilacetileno (882 mg, 6,46 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (378 mg, 0,54 mmol), yoduro cuproso (205 mg, 1,08 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,39 g, 10,76 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 100 °C en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 6-cloro-2-( (3-clorofenil)etinil)piridin-3-amina 35c (871 mg, 61,6 %) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 3
5-Cloro-2-(3-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridina
Se disolvió 6-cloro-2-((3-clorofenil)etinil)piridin-3-amina 35c (871 mg, 3,32 mmol) y ferc-butanolato potásico (746 mg, 6,64 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 10 ml de acetato de etilo y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 5-cloro-2-(3-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina 35d (1,17 g) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
5-Cloro-2-(3-dorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-£)]piridina
Se disolvió 5-doro-2-(3-clorofenil)-1H-pirrolo[3,2-6]piridina 35d (1,17 g, 4,46 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, y después se añadió con hidruro sódico al 60 % (268 mg, 6,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió yodometano (761 mg, 5,36 mmol) y se agitó continuamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-cloro-2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridina 35e (650 mg, 52,8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5
Se disolvieron 2-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-amina 5-cloro-2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridina 35e (276 mg, 1,0 mmol), 4-metoxibencilamina (172 mg, 1,25 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (92 mg, 0,1 mmol), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (125 mg, 0,2 mmol), fosfato potásico (425 mg, 2 mmol) en 15 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 100 °C en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofenil)-N (4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-amina 35f (221 mg, 58,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. Etapa 6
N-(2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
Se disolvió 2-(3-clorofenil)-N-(4-metoxibencil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-amina 35f (221 mg,0,58 mmol) en 5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, N-(2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-6]piridin-5-il)-2,2,2-trifluoroacetamida 35h (207 mg) en forma de un aceite de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7
2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-amina
Se disolvieron W-(2-(3-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2,2,2-tr¡fluoroacetam¡da 35h (207 mg, 0,58 mmol) y carbonato potásico (162 mg, 1,17 mmol) en 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-6]pir¡d¡n-5-amina 35j (30 mg, 20 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 8
W-(2-(3-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropanoil)am¡no)met¡l)nicot¡nam¡da
Se disolvieron ácido 2-(difluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (34 mg, 0,12 mmol) y 2-(3-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡rid¡n-5-am¡na 35j (30 mg, 0,12 mmol) en 15 ml de A/,W-dimet¡lformamida y después se añadió con trietilamina (47 mg, 0,46 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de 1-etil-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida (34 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, W-('2-('3-clorofenil)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[3,2-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)amino)met¡l)n¡cot¡nam¡da 35 (3 mg, 4,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
EM m/z (IEN): 530,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
Ejemplo 36
N-(2-(3-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000079_0001
Etapa 1
4-Yodo-6-nitro-piridin-3-amina
Se añadieron 5-amino-2-nitropiridina 36a (1 g, 7,2 mmol), yodato potásico (770 mg, 3,6 mmol) y yoduro potásico (1,2 g, 7,2 mmol) en 30 ml de ácido sulfúrico (2 N) sucesivamente. La solución de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ajustó a pH 10 con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. Se precipitó una cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua, y se secó para obtener el compuesto del título, 4-yodo-6-nitro-piridin-3-amina 36b (1,5 g, 79 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
4-((3-Clorofenil)etinil)-6-nitro-piridin-3-amina
Se añadieron 4-yodo-6-nitro-piridin-3-amina 36b (1,5 g, 5,7 mmol), 3-clorofenilacetileno (850 mg, 6,2 mmol), yoduro cuproso (1,1 g, 5,7 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (834 mg, 1,14 mmol) y trietilamina (1,6 ml, 11,4 mmol) en 20 ml de A/,W-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución A para obtener el compuesto, del título 4-((3-clorofenil)etinil)-6-nitropiridin-3-amina 36c (1,5 g, 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 3
2-(3-Clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se añadieron 4-((3-clorofenil)etinil)-6-nitro-piridin-3-amina 36c (200 mg, 0,73 mmol), terc-butanolato potásico (123 mg, 1,1 mmol) y 10 ml de A/,W-dimetilformamida en 50 ml de matraz. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 36d (300 mg) en forma de un aceite de color pardo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
2-(3-Clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Se añadieron 2-(3-clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 36d (300 mg, 1,1 mmol), yodometano (233 mg, 1,64 mmol), carbonato de cesio (717 mg, 2,2 mmol) y 10 ml de W,W-dimetilformamida en 100 ml de matraz. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-pirrolo(2,3-c)piridina 36e (50 mg, 15,8 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 5
2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina
Se añadieron 2-(3-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 36e (50 mg, 0,17 mmol), níquel Raney (5 mg) y 10 ml de tetrahidrofurano en 50 ml de matraz. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina 36f (40 mg, 88,9 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Etapa 6
W-(2-(3-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida
Se disolvieron ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (45 mg, 0,16 mmol), 2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina 36f (40 mg, 0,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,2 mg, 0,016 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46 mg, 0,24 mmol) y A/,W-diisopropiletilamina (31 mg, 0,24 mmol) en W,A/-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, W-(2-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il)-2-(difluoro metil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida 36 (20 mg, 23,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 530,1 [(M+1])
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,15 (s, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 3H), 7,75 (s, 1H), 7,66­ 7,65 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,46-4,44 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). Ejemplo 37
N-(2-(3-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-¿)1p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropanoil)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000081_0001
Etapa 1
Se d¡solv¡ó cloruro de 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡noílo ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14 b (1,5 g, 5,17 mmol) en 10 ml de d¡clorometano, y después se añad¡ó con cloruro de t¡on¡lo (1,2 ml, 15,5 mmol) y 2 gotas de W,W-d¡met¡lformam¡da. La soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, cloruro de 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡noílo 37a (1,6 g) en forma de un sól¡do de color blanco, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2
5-Cloro-2-(3-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡na
Se d¡solv¡ó 5-cloro-2-(3-clorofen¡l)-1H-p¡rrolo[3,2-8jp¡r¡d¡na 35d (0,87 g, 3,32 mmol) en 20 ml de A/,W-d¡met¡lformam¡da, y después se añad¡ó con h¡druro sód¡co al 60 % (0,2 g, 4,98 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente, y después se añad¡ó con yodoetano (0,62 g, 3,98 mmol) y se agitó cont¡nuamente durante otras 2 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se añad¡ó con 10 ml de agua y se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón Apara obtener el compuesto del título, 5-cloro-2-(3-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-bjp¡r¡d¡na 37b (0,35 g, 36,3 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
Etapa 3
(2-(3-Clorofen¡l)-W-(d¡fen¡lmet¡len¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡r¡d¡n-5-am¡na
Se disolvieron 5-doro-2-(3-dorofeml)-1-etiMH-pirrolo[3,2-£)]p¡nd¡na 37b (30 mg, 0,1 mmol), benzofenona imina (22 mg, 0,12 mmol), tris^ibencilidenoacetona^ipaladio (9,5 mg, 0,01 mmol), 4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)-9,9-d¡met¡lxanteno (12 mg, 0,021 mmol) y fosfato potásico (44 mg, 0,21 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 100 °C en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con un poco de tetrahidrofurano y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, (2-(3-dorofen¡l)-N-(d¡fen¡lmet¡len¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡^d¡n-5-am¡na 37c (50 mg) en forma de un sólido de color gris, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
2-(3-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡^d¡n-5-am¡na
Se disolvió (2-(3-dorofen¡l)-N-(d¡fen¡lmet¡len¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡^d¡n-5-am¡na 37c (50 mg, 0,12 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió con 4 ml de una solución 2 M de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se ajustó a pH>7 con una solución saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, en bruto 2-(3-dorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-£)]p¡^d¡n-5-am¡na 37d (62 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5
W-(2-(3-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-b7p¡^d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropanoil)amino)metil)nicotinamida
Se disolvió cloruro de 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡noílo 37a (13,5 mg, 0,044 mmol) en 10 ml de diclorometano, y después se añadió con trietilamina (94 mg, 0,088 mmol) y 2-(3-clorofenil)-1-et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-8]p¡^d¡n-5-am¡na 37d (11,9 mg, 0,044 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, W-(2-(3-clorofenil)-1- et¡l-1H-p¡rrolo[3,2-8]p¡^d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 37 (5 mg, 20,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 544,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 813,16 (s, 1H), 8,84-8,82 (d, 2H), 8,72-8,70 (d, 1H), 8,26-8,24 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,43-7,42 (d, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,71-4,69 (d, 2H), 4,39-4,33 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,44­ 1,42 (m, 3H).
Ejemplo 38
2- (D¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-W-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l-n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000082_0001
Se disolvió 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-am¡na 22c (120 mg, 0,44 mmol) en 5 ml de W,W-dimetilformamida y después se añadió con ácido 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cotín¡co 1f (100 mg, 0,37 mmol), clorhidrato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (140 mg, 0,74 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (200 pl, 1,47 pmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-A/-(2-(4-(t^fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-i^nicotinamida 38 (60 mg, 30,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 533,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 811,00 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,21-8,27 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,72 (d, 3H), 7,22 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,49 (d, 1H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 39
2-(D¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000083_0001
Se anad¡eron 5-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofurano 29d (70 mg, 0,25 mmol), ac¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cotín¡co 1f (69 mg, 0,25 mmol), clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (97 mg, 0,51 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (3 mg, 0,025 mmol) y tr¡et¡lam¡na (140 pl, 0,80 pmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da suces¡vamente. La mezcla resultante se calentó a 70 °C y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 39 (70 mg, 52,2 %) en forma de un sólido de color blanquec¡no. EM m/z (IEN): 532,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,81 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,47 (d, 1H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 40
2-(D¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000083_0002
Se d¡solv¡eron 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡na-5-am¡na 25d (10 mg, 0,036 mmol) y ac¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cotín¡co 1f (10 mg, 0,036 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da, y después se anad¡ó con clorh¡drato de 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (11 mg, 0,054 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azol (5 mg, 0,036 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-N-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5il)nicotinamida 40 (10 mg, 52,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 533,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,62 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 4,60 (s, 4H), 4,41 (d, 2H), 3,18-3,17 (m, 1H), 1,05 (s, 6H)
Ejemplo 41
2-Cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)-A/-(2-(4-(t¡¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)benzam¡da
Figure imgf000084_0001
Etapa 1
Ác¡do 2-cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co
Se d¡solv¡eron ác¡do 5-(am¡nomet¡l)-2-cloro-benzo¡co 34a (1,5 g, 6,8 mmol, preparado de acuerdo con el método d¡vulgado en la sol¡c¡tud de patente "WO2011048004") y tr¡et¡lam¡na (3,2 ml, 23,2 mmol) en 15 ml de tetrah¡drofurano y después se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo. Una soluc¡ón de cloruro de 1-met¡lc¡clopropanocarbon¡lo 41a (890 mg, 7,47 mmol, preparado de acuerdo con el método d¡vulgado en "Journal of Med¡c¡nal Chem¡stry, 2014, 57(22), 9323­ 9342") en 5 ml de tetrah¡drofurano se añad¡ó a la mezcla anter¡ormente gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, ác¡do 2-cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co 41b (4,78 g,) en forma de un sól¡do de color blanco, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 266,1 [M-1]
Etapa 2
Cloruro de 2-cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)benzoílo
Se d¡solv¡ó ác¡do 2-aloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)benzo¡co 41b (200 mg, 0,75 mmol) en 10 ml de d¡clorometano y después se añad¡ó con cloruro de t¡on¡lo (0,2 ml, 2,75 mmol). La soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título, cloruro de 2-cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)benzoílo 41c en bruto (220 mg) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 3
2-Cloro-5-(((1-met¡lc¡clopropanocarbon¡l)am¡no)met¡l)-A/-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)benzam¡da Se d¡solv¡eron 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-6-am¡na 22c (90 mg, 0,33 mmol) y tr¡et¡lam¡na (90 pl, 0,65 pmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió gota de gota con una solución de cloruro de 2-cloro-5-(((1-metilcidopropanocarbonil)amino)metil)benzoílo 41c (220 mg, 0,72 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-il)benzamida 41 (30 mg, 17,4 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 528,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,78 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 1,30 (s, 3H), 0,97 (d, 2H), 0,54 (d, 2H).
Ejemplo 42
W-(2-(4-Clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinamida
Figure imgf000085_0001
Etapa 1
Se disolvió 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinato de etilo clorhidrato de 5-(aminometil)-2-(difluorometil)nicotinato de etilo 1d (1,8 g, 5,94 mmol) en 25 ml de W,A/-dimetilformamida, y después se añadió con ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico 42a (594 mg, 5,94 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (2,28 g, 11,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,59 mmol) y trietilamina (3,3 ml, 23,8 mmol) sucesivamente. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se añadieron con 50 ml de agua y se extrajeron con acetato de etilo (25 mlx3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)-amino)metil)nicotinato de etilo 42b (1,2 g, 64,9 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 313,2 (M+1)
Etapa 2
Ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotínico
Se disolvió 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinato de etilo 42b (1,2 g, 3,85 mmol) en 30 ml la mezcla de 1,4-dioxano y agua (V:V=2:1) y después se añadió con hidrato de hidróxido de litio (400 mg, 9,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El 1,4-dioxano se retiró a presión reducida y los residuos se ajustaron a pH 4~5 por ácido clorhídrico 6 M. Se precipitó una cantidad de sólido y se añadió con 30 ml de acetato de etilo y se filtró. La torta de filtro se recogió y el filtrado se estratificó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y los residuos se combinaron con la torta de filtro anterior para obtener el compuesto del título, ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)piridin-3-carboxílico 42c (1,0 g, 91,7 %) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (IEN): 285,1 [M+1].
Etapa 3
W-(2-(4-Clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinamida Se disolvieron ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotínico 42c (52 mg, 0,19 mmol), 1- etil-2-(4-clorofenil)-5-amino--1H-indol 10c (50 mg, 0,19 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (71 mg, 0,37 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,5 mg, 18,5 pmol) y trietilamina (100 pl, 0,74 mmol) en 5 ml de A/,W-dimet¡lformamida. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina(TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, N-(2-(4-clorofenil)-1-etil-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotinamida 42 (40 mg, 40,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 538,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,62 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,55-7,69 (m, 3H), 7,44 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,43 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,56 (s, 2H).
Ejemplo 43
2- (Difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)-W-(2-(4-(tiifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
Figure imgf000086_0001
Se disolvió 2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-amina 22c (50 mg, 0,18 mmol) en 5 ml de A/,W-dimet¡lformamida, y después se añadió con ácido 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)nicotínico 42c (51 mg, 0,18 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (75 mg, 0,39 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,4 mg, 0,018 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 720 pmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina(TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((1-metilciclopropanocarbonil)amino)metil)-A/-(2-(4-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida 43 (20 mg, 20,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 545,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,95 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,30 (t, 2H), 8,03 (d, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 4,43 (d, 2H), 1,31 (s, 3H), 0,99 (d, 2H), 0,56 (d, 2H).
Ejemplo 44
W-(2-(4-Clorofenil)-1-metil-1H-pirrolo(2,3-d)piridin-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida
Figure imgf000087_0001
Etapa 1
3-((4-Clorofenil)etinil)-5-nitro-piridin-2-amina
Se añadieron 2-amino-3-yodo-5-nitro-piridina 44b (300 mg, 1,13 mmol), 4-clorofenilacetileno 44a (325 mg, 2,38 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (40 mg, 56,5 |jmol), yoduro cuproso (11 mg, 56,5 |jmol) y trietilamina (1,6 ml, 11,3 mmol) añadieron en 20 ml de A/,W-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se añadió con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (50 mlx2). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 3-((4-clorofenil)etinil)-5-nitropiridin-2-amina 44c (250 mg, 80,9 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 272,0 [M-1]
Etapa 2
2-(4-Clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo(2,3-£))piridina
Se disolvieron 3-(4-clorofenil)etinil)-5-nitro-piridin-2-amina 44c (160 mg, 0,58 mmol) y terc-butanolato potásico (746 mg, 6,64 mmol) en 10 ml de A/,W-dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se mezclaron con 50 ml de acetato de etilo y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo(2,3-6)piridina 44d(160 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 273,0 [M-1]
Etapa 3
2-(4-Clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-6]piridina 44d (160 mg, 0,58 mmol) en 5 ml W,A/-dimetilformamida y después se añadió con carbonato de cesio (380 mg, 1,17 mmol) y yodometano (73 jl, 1,17 mmol. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-6]piridina 44e (30 mg, 17,9 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo EM m/z (IEN): 290,0 [M+1]
E tapa 4
2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-am¡na
Se d¡solv¡ó 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-5-n¡tro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na 44e (50 mg, 0,17 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con celatom, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-am¡na 44f (45 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 259,1 [M+1]
Etapa 5
N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Se añad¡eron 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-am¡na 44f (50 mg, 0,17 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (50 mg, 0,17 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3carbod¡¡m¡da (67 mg, 0,35 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azol (2,3 mg, 17,4 pmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, N-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 44 (3 mg, 3,3 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 531,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,86 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,05 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 45
N-(2-(4-Clorofen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000088_0001
Etapa 1
2-(4-Clorofen¡l) benzo[d]oxazol-5-am¡na
Se d¡solv¡eron 2,4-d¡am¡nofenol (800 mg, 6,45 mmol) y ác¡do 4-clorobenzo¡co (1,1 g, 7,1 mmol) en 10 ml de ác¡do pol¡fosfór¡co. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 95 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en 50 ml de agua enfr¡ada con h¡elo y se ajustó a pH 7 con la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón de h¡dróx¡do sód¡co. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (30 mlx3). Las fases orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofen¡l)benzo[d]oxazol-5-am¡na 45a (90 mg, 5,7 %) en forma de un sólido de color gris.
EM m/z (IEN): 259,1 [M+1]
Etapa 2
N-(2-(4-Clorofen¡l)benzo[d]oxazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Se d¡solv¡eron 2-(4-clorofen¡l)benzo[d]oxazol-5-am¡na 45a (80 mg, 0,33 mmol) y ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cotín¡co i f (81 mg, 0,30 mmol) en 5 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da, y después se añad¡ó con clorh¡drato 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡l-carbod¡¡m¡da (67 mg, 0,35 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol 4 mg, 0,030 mmol) y tr¡et¡lamína (0,16 ml, 1,19 pmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, N-('2-('4-clorofen¡l) benzo[d]oxazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da 45 (6 mg, 4,1 %) en forma de un sól¡do de color pardo.
EM m/z (IEN): 499,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,96 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,20-8,27 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 3H), 7,20 (t, 1H), 4,44 (d, 2H), 2,49 (d, 1H), 1,06 (d, 6H).
Ejemplo 46
(S)-N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-(-tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000089_0001
Etapa 1
(S)-2-(4-clorofen¡l)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol
Se d¡solv¡ó (S)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol 31b (2,0 g, 8,6 mmol) en 15 ml de N,N-d¡met¡lacetam¡da, y después se añad¡ó con 4-cloro-yodo-benceno 46a (2,3 g, 9,5 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (450 mg, 1,7 mmol), acetato de palad¡o (97 mg, 0,4 mmol) y acetato de ces¡o (4,1 g, 21,6 mmol) suces¡vamente. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó con 200 ml de agua, después se extrajo con acetato de et¡lo (200 mlx1). La fase orgán¡ca se secó sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título, (S)-2-(4-clorofen¡l)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol 46b (100 mg, 3,4 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo.
EM m/z (IEN): 343,1 [M+1]
Etapa 2
(S)-2-(4-Clorofen¡l)-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol-5-am¡na
Se d¡solv¡ó (S)-2-(4-clorofen¡l)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol 46b (70 mg, 0,20 mmol) en 10 ml de mezcla de tetrah¡drofurano y metanol (V:V=1:1), y después se añad¡ó con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacc¡ón se agitó durante 3 horas en una atmósfera de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró con celatom. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, (S)-2-(4-clorofen¡l)-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol 5-amina 46c (64 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 313,1 [M+1]
Etapa 3
(S)-W-(2-(4-Clorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida
se añadieron (S)-2-(4-clorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol-5-amina 46c (64 mg, 0,21 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (100 mg, 0,35 mmol), clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg, 0,69 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,7 mg, 0,03 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,38 mmol) en 5 ml de W,A/-dimetilformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, (S)-A/-(2-(4-clorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotinamida 46 (30 mg, 14,9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 586,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,61 (s, 1H), 8,86 (a, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,11 (a, 1H), 4,47 (d, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,13 (dd, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,66 (d, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 47
(R)-A/-(2-(4-Clorofenil)-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)nicotinamida
Figure imgf000090_0001
Etapa 1
(R)-2-(4-Clorofenil)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol
Se disolvió (R)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-indol 32b (2,0 g, 8,6 mmol) en 30 ml de N,N-dimetilacetamida, y después se añadió con 4-cloro-yodo-benceno 46a (2,1 g, 8,6 mmol), trifenilfosfina (508 mg, 1,8 mmol), acetato de paladio (200 mg, 0,86 mmol) y acetato de cesio (3,5 g, 18 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 140 °C y se agitó durante 18 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución B para obtener el compuesto del título, (R)-2-(4-clorofenil)-5-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il)-1 H-indol 47a (280 mg, 9,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z (IEN): 343,9 [M+1]
E tap a 2
(R)-2-(4-Clorofenil)-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol-5-am¡na
Se disolvió (R)-2-(4-clorofenil)-5-n¡tro-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol 47a (280 mg, 0,82 mmol) en 20 ml y después se añadió con níquel Raney (28 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, (R)-2-(4-clorofenil)-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H¡ndol-5-am¡na 47b en bruto (230 mg) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 313,1 [M+1]
Etapa 3
(R)-N-(2-(4-Clorofen¡l)-1-(tetrah¡drofurano-3-il)-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Se añadieron (R)-2-(4-clorofenil)-1-(tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-¡ndol-5-am¡na 46c (230 mg, 0,74 mmol), ácido 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (213 mg, 0,74 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)carbod¡im¡da (211 mg, 1,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,074 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (200 mg, 1,47 mmol) en 5 ml de N,N-dimet¡lformamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, (R)-N-(2-(4-clorofen¡l)-1-(tetrahidrofurano-3-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropanoil)am¡no)met¡l)nicot¡nam¡da 47 (100 mg, 23,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 586,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,61 (s, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,10 (a, 1H), 4,47 (d, 2H), 4,31 (t, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,65 (dd, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 48
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)amino)met¡l)-N-(2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzofuran-5-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000091_0001
Etapa 1
5-N¡tro-2-(3-(trifluorometil)fen¡l)benzofurano
Se disolvieron 3-(trifluorometil)(p¡nacolbor¡l)benceno 48a (143 mg, 0,53 mmol) y 2-bromo-5-nitro-benzofurano 48b (85 mg, 0,35 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "Organic & Biomolecular Chemistry, 2013, 11(24), 4095-4101") una mezcla de 6 ml de 1,4-dioxano y agua (V:V=5:1), y después se añadió con (1,1'-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno)-d¡cloropalad¡o (II) (26 mg, 0,036 mmol) y carbonato sódico (75 mg, 0,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina(TLC) con un sistema de elución C para obtener el compuesto del título, 5-nitro-2-(3-(trifluoromet¡l)fen¡l)benzofurano 48c (64 mg, 64,0 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2
2-(3-(Trifluorometil)fenil)benzofuran-5-amina
Se disolvió 5-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)benzofurano 48c (64 mg, 0,21 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzofuran-5-amina 48d (45 mg, 77,6 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 3
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)benzofuran-5-il)nicotinamida Se añadieron 2-(3-(trifluorometil)fenil)benzofuran-5-amina 48d (23 mg, 0,083 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (24 mg, 0,083 mmol), clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (32 mg, 0,17 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (11,2 mg, 0,083 mmol) en 3 ml A/,W-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metilpropanoil)amino)metil)-A/-(2-(3-(trifluorometil)fenil)benzofuran-5-il)nicotinamida 48 (10 mg, 21,7 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 550,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,68 (s, 1H), 8,15-8,11 (d, 2H), 8,04-8,00 (d, 3H), 7,61-7,52 (m, 3H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,15-6,85 (m, 3H), 4,58-4,57 (d, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
Ejemplo 49
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-il)nicotinamida
Figure imgf000092_0001
Etapa 1
6-Nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona
Se disolvió 3-(trifluorometil)anilina 49a (773 mg, 4,8 mmol) en 15 ml de ácido acético y después se añadió con 2-(bromometil)-5-nitro-benzoato de metilo 25a (1,1 g, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se precipitó una cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtro se secó para obtener el compuesto del título, 6-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 49b (300 mg, 23,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z (IEN): 323,0 [M+1]
Etapa 2
6-Amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona
Se disolvió 6-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 49b (300 mg, 0,93 mmol) en una mezcla de 40 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom y la torta de filtro se lavó con 30 ml de acetato de etilo. El filtrado se combinó y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 6-amino-2-(3-(trifluorometil)-fenil)isoindolin-1-ona 49c (272 mg) en forma de un sólido de color negro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 293,2 [M+1]
Etapa 3
2-(3-(Trifluorometil)fenil)isoindolin-5-amina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (70 mg, 1,86 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y después, se enfrió en un baño de hielo. La solución se añadió lentamente gota a gota con 10 ml de solución de 6-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-1-ona 49c (271 mg, 0,93 mmol) en tetrahidrofurano. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C y después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con 2 ml de solución 1 M de hidróxido sódico y se filtró. La torta de filtro se lavó con 20 ml de acetato de etilo. El filtrado se combinó y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-amina 49d (258 mg) en forma de un sólido de color negro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 279,1 [M+1]
Etapa 4
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-il)nicotinamida Se añadieron 2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-amina 49d (258 mg, 0,93 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (270 mg, 0,93 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (357 mg, 01,86 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (13 mg, 0,093 mmol) y trietilamina (375 mg, 3,72 mmol) en 5 ml de W,A/-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)isoindolin-5-il)nicotinamida 49 (25 mg, 4,9 % durante tres etapas) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 551,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,79 (s, 1H), 8,87 (a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (t, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,68 (d, 3H), 4,47 (d, 2H), 4,39-4,44 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 50
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)-2H-indazol-5-il)nicotinamida
Figure imgf000094_0001
Etapa 1
5-Nitro-2-(3-(tnfluorometil)feml)-2H-¡ndazol
Se añadieron 2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fenil)¡ndazol 50a (28 mg, 0,11 mmol) y nitrato sódico (14,5 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en 20 ml de solución saturada de carbonato sódico, después se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3). La fase orgánica se combinó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, 5-nitro-2-(3-(trifluorometil)-feml)-2H-indazol 50b (30 mg, 91,5 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 308,1 [M+1]
Etapa 2
2-(3-(T^fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na
Se disolvió 5-n¡tro-2-(3-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol 50b (30 mg, 0,098 mmol) en una mezcla de 10 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (10 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na 50c (25 mg, 92,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 278,1 [M+1]
Etapa 3
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-W-(2-(3-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da Se añadieron 2-(3-(t^fluoromet¡l)fen¡l)-2H-¡ndazol-5-am¡na 50c (25 mg, 0,090 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro^-metN-propanoi^amino^eti^mcotmico 14b (26 mg, 0,090 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropi^carbodiimida (35 mg, 0,18 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,2 mg, 9,02 pmol) y trietilamina (50 pl, 0,36 mmol) en 5 ml de AA-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-W-(2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡ndazol-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 50 (14 mg, 28,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 550,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,89 (a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,47 (d, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
Ejemplo 51
W-(2-(4-Clorofen¡l)-1-et¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-2-(d¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000095_0001
Etapa 1
2-(4-Clorofenil)-1-etil-5-nitro-benzo[d]imidazol
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol 51e (600 mg, 2,29 mmol, preparado de acuerdo con el método divulgado en "Monatshefte fuer Chemie, 2009, 140(5), 547-552") en 40 ml de W,A/-dimetilformamida y después se añadió con hidruro sódico (87 mg, 2,29 mmol), La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas y después se añadió con yodoetano (512 mg, 3,28 mmol) y se agitó continuamente durante otras 3 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (30 mlx3), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (30 mlx2), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofenil)-1-etil-5-nitro-benzo[d]imidazol 51f (540 mg, 82,0 %) en forma de una pasta de color amarillo.
EM m/z (IEN): 302,1 [M+1]
Etapa 2
2-(4-Clorofenil)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-5-amina
Se disolvió 2-(4-clorofenil)-1-etil-5-nitro-l-1H-benzo[d]imidazol 51f (150 mg, 0,49 mmol) en 10 ml de metanol y después se añadió con níquel Raney (15 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofenil)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-5-amina 51 g (100 mg) en forma de una pasta de color parduzco, la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z (IEN): 272,2 [M+1] Etapa 3
W-(2-(4-Clorofenil)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotinamida Se añadieron 2-(4-clorofenil)-1-etil-benzo[d]imidazol-5-amina 51 g (50 mg, 0,87 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico 1f (80 mg, 0,87 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,87 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (70 mg, 0,367 mmol) en 3 ml de W,A/-dimetilacetamida sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a 40 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, W-(2-(4-clorofenil)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-nicotinamida 51 (40 mg, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 526,7 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,50 (a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,15 (m,6H).
Ejemplo 52
2-Cloro-W-(2-(4-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000096_0001
Se añad¡eron 2-(4-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na 51 g (50 mg, 0,87 mmol), ác¡do 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzo¡co 2a (100 mg, 0,87 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (25 mg, 0,87 pmol), clorh¡drato de 1-et¡l-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-carbod¡¡m¡da (70 mg, 0,367 mmol) en 3 ml de W,A/-d¡met¡lformam¡da sucesivamente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3,5 horas a 40 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-W-(2-(4-clorofen¡l)-1-et¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da 52 (10 mg, 10,7 %) en forma de un sólido de color amar¡llo terroso.
EM m/z (IEN): 523,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,39 (a, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,56­ 7,53 (m, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,30 (m, 4H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 53
2-Cloro-W-(2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Figure imgf000096_0002
Etapa 1
2-(5-Clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-n¡tro-1H-benzo[d]¡m¡dazol
4-N¡trobenceno-1,2-d¡am¡na 53a (400 mg, 2,6 mmol, 5-clorop¡r¡d¡n-2-carbaldehído 53b (92 mg, 0,65 mmol) y 10 ml de ác¡do clorhídr¡co 6 N se mezclaron b¡en. La mezcla resultante se ag¡tó durante 12 horas a 65 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró, y la torta de f¡ltro se lavó con agua (20 ml) y se secó para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-5-n¡tro-1H-benzo[d]¡m¡dazol 53c (350 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 275,1 [M+1]
Etapa 2
2-(5-Clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na
Se d¡solv¡ó 2-(5-cloro-2-p¡r¡d¡l)-5-n¡tro-1H-benzo[d]¡m¡dazol 53c(120 mg, 0,44 mmol) en 20 ml de tetrah¡drofurano y 20 ml de metanol y después se añad¡ó con níquel Raney (100 mg). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas en una atmósfera de h¡drógeno. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na 53d (110 mg) en forma de un ace¡te de color negro amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 245,1 [M+1]
Etapa 3
2-Cloro-W-(2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Se d¡solv¡ó cloruro de 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzoílo 2b (58 mg, 0,20 mmol) en 10 ml de tetrah¡drofurano, y después se añad¡ó con W,A/-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (53 mg, 0,41 mmol) y 2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na 53d (50 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-W-(2-(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da 53 (20 mg, 20 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. EM m/z (IEN): 496,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,82 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,57­ 7,52 (m, 5H), 5,5 (s, 1H), 4,30 (d, 2H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 54
2-(D¡fluoromet¡l)-5-((2-met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)-W-(2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]t¡azol-6-¡l)n¡cot¡nam¡da
Figure imgf000097_0001
Etapa 1
6-N¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]t¡azol
Se mezcló n¡trato sód¡co (27 mg, 0,32 mmol) y 1 ml de ác¡do sulfúr¡co concentrado, y después se añad¡ó con 2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l) benzo[d]t¡azol 54a (50 mg, 0,18 mmol, preparado de acuerdo con el método d¡vulgado en "Journal of Molecular Structure, 2012, 1011, 81-93") lentamente con la temperatura manten¡da por debajo de 75 °C. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a 70 °C. La mezcla de reacc¡ón se ajustó a pH 9 con soluc¡ón de h¡dróx¡do sód¡co (50 %) y después se añad¡ó con 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La fase orgán¡ca se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto del título en bruto, 6-n¡tro-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lo benzo[d]t¡azol 54b(58 mg) en forma de un sól¡do de color amar¡llo, el cual se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
EM m/z (IEN): 325,1 [M+1]
Etapa 2
2-(4-(TrifluorometM)fenil) benzo[d]tiazol-6-amina
Se disolvió 6-nitro-2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]tiazol 54b (58 mg, 0,179 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol y después se añadió con níquel Raney (5 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-(tnfluorometil)fenil)benzo[d]tiazol-6-amina 54c (53 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 295,1 [M+1]
Etapa 3
2-(Difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]tiazol-6-il)nicotinamida
Se añadieron 2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]tiazol-6-amina 54c (53 mg, 0,18 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)nicotínico 1f (49 mg, 0,18 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,18 mmol) y clorhidrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (52 mg, 0,27 mmol) en 5 ml de A/,W-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 40 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-((2-metilpropanoilamino)metil)-W-(2-(4-(trifluorometil)fenil) benzo[d]tiazol-6-il)nicotinamida 54 (20 mg, 20 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 529,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 810,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,17-3,16 (m, 1H), 1,05 (s, 6H).
Ejemplo 55
2- Cloro-W-(2-(4-clorofenil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida
Figure imgf000098_0001
Etapa 1
2-(4-Clorofenil)-1-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
Se mezclaron 2-(4-clorofenil)-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol 51e (600 mg, 2,2 mmol), yodometano (0,47 mg, 3,3 mmol) y carbonato de cesio (2,15 g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de agua y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (20 ml) y se secó para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-dorofeml)-1-metil-5-mtro-1H-benzo[d]¡m¡dazol 55a (0,35 g) en forma de un sólido de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 288,2 [M+1]
Etapa 2
2-(4-Clorofeml)-1-metiM H-benzotdJimidazol-5-amina
Se disolvió 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-5-n¡tro-1H-benzo[d]¡m¡dazol 55a (320 mg, 1,11 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol y después se añadió con níquel Raney (50 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na 55b (112 mg) en forma de un aceite de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 258,1 [M+1]
Etapa 3
2-Cloro-N-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Se disolvió 2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-am¡na 55b (50 mg, 0,19 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, y después se añadió con cloruro de 2-cloro-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzoílo 2b (56 mg, 0,19 mmol), N,N-diisopropiletilamina (52 mg, 0,39 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 65 °C. Después de completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A y después por HPLC para obtener el compuesto del título, 2-cloro-N-(2-(4-clorofen¡l)-1-met¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da 55 (10 mg, 10,1 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 509,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 610,37 (a, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,58-7,55 (m, 3H), 4,28 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Ejemplo 56
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-N-(2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
Figure imgf000099_0001
Etapa 1
5-N¡tro-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l) benzo[d]oxazol
A una matraz, se le añadieron 10 ml de ácido polifosfórico y se calentó a 120 °C. Se añadieron en porciones ácido 3-(trifluorometil)benzoico 56a (1,48 g, 7,79 mmol) y 2-amino-4-nitro-fenol 56b (1,0 g, 6,49 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 120 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 50 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico. La solución se ajustó a pH 8~9 con una solución 1 N de hidróxido sódico en un baño de hielo, y después se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución B para obtener el compuesto del título, 5-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol 56c (0,26 g, 10 %) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z (IEN): 308,9 [M+1]
Etapa 2
2-(3-(Trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-amina
Se disolvió 5-nitro-2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol 56c (100 mg, 0,3 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol y después se añadió con níquel Raney (30 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 2-(3-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-amina 56d (100 mg) en forma de un aceite de color amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 279,1 [M+1]
Etapa 3
2-(Difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
Se añadieron 2-(3-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-amina 56d (100 mg, 0,325 mmol), ácido 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)nicotínico 14b (94 mg, 0,325 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,0 mg, 0,03 |jmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (125 mg, 0,65 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) en 10 ml de A/,W-dimetilacetamida. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-(difluorometil)-5-(((2-fluoro-2-metil-propanoil)amino)metil)-W-(2-(3-(trifluorometil)fenil) benzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida 56 (190 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z (IEN): 551,3 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,94 (s, 1H), 8,88 (a, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,89-7,97 (m, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,49 (s, 3H). Ejemplo 57
2-Cloro-W-2-(4-clorofenil)-3-oxo-isoindolin-5-il)-5-((2,2-dimetilpropanoilamino)metil)benzamida
Figure imgf000100_0001
Etapa 1
2-(4-Clorofenil)-6-nitro-isoindolin-1-ona
Se añadieron 2-(bromometil)-5-nitro-benzoato de metilo 25a (200 mg, 0,73 mmol), 4-cloroanilina (112 mg, 0,88 mmol) y NN-diisopropiletilamina (113 mg, 0,88 mmol) en 5 ml de etanol. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con etanol (0,5 mlx2) y se secó para obtener el compuesto del título, 2-(4-clorofen¡l)-6-n¡tro-¡so¡ndol¡n-1-ona 57a (160 mg, 76,2 %) en forma de un sólido de color amarillo.
EM m/z (IEN): 289,0 [M+1]
Etapa 2
6-Am¡no-2-(4-clorofen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona
Se disolvió 2-(4-clorofen¡l)-6-n¡tro-¡so¡ndol¡n-1-ona 57a (160 mg, 0,55 mmol) en una mezcla de 20 ml de tetrahidrofurano y metanol (V:V=1:1) y después se añadió con níquel Raney (50 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celatom, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto, 6-am¡no-2-(4-clorofen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona 57b (160 mg) en forma de un sólido de color blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM m/z (IEN): 259,1 [M+1]
Etapa 3
2-Cloro-N-(2-(4-clorofen¡l)-3-oxo-¡so¡ndol¡n-5-¡l)-5-((2,2-d¡met¡lpropano¡lam¡no)met¡l)benzam¡da
Se disolvieron 6-am¡no-2-(4-clorofen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona 57b (80 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,49 mmol) en 10 ml de acetonitrilo, y después se añadió con 2 ml de solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino^eti^benzoílo 2b (74 mg, 0,26 mmol) en diclorometano en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución A para obtener el compuesto del título, 2-cloro-N-(2-^ -c lo ro fe m l^ -o xo -iso in do lin ^ -il^ -^^ -d im e til propanoilamino^eti^benzamida 57 (15 mg, 15,9 % durante dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 511,2 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,82 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50­ 7,53 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 58
2-Cloro-N-(3-oxo-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)--5-((2,2-d¡met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-benzam¡da
Figure imgf000101_0001
Se disolvieron 6-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona 25c (82 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,49 mmol) en 10 ml de diclorometano, y después se añadió con 10 ml de solución de cloruro de 2-cloro-5-((2,2-dimetilpropanoilamino^eti^benzoílo 2b (80 mg, 0,28 mmol) en diclorometano en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y los residuos se purificaron por cromatografía de capa fina (TLC) con un sistema de elución Apara obtener el compuesto del título, 2-cloro-N-(3-oxo^-^trifluorom etilfem l^so indo lin^-il^-^^-d im etilpropanoi^am ino^etiO -benzam ida 58 (4 mg, 2,6 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
EM m/z (IEN): 544,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 810,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (d, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 1,13 (s, 9H)
E je m p lo 59
2-(D¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)-W-(3-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-il)nicotinamida
Figure imgf000102_0001
Se añad¡eron 6-am¡no-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona 25c (100 mg, 0,34 mmol), ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡l-propano¡l)am¡no)met¡l)n¡cotín¡co 14b (100 mg, 0,34 mmol), clorh¡drato de 1-et¡l-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-carbod¡¡m¡da (130 mg, 0,69 mmol), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (5,0 mg, 37 pmol) y tr¡et¡lam¡na (140 pl, 1,03 mmol) en 5 ml de W,A/-d¡met¡lacetam¡da. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y los res¡duos se pur¡f¡caron por cromatografía de capa f¡na (TLC) con un s¡stema de eluc¡ón A para obtener el compuesto del título, 2-(d¡fluoromet¡l)-5-(((2-fluoro-2-met¡lpropano¡l)am¡no)met¡l)-W-(3-oxo-2-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)¡so¡ndol¡n-5-¡l)n¡cot¡nam¡da 59 (80 mg, 41,5 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro. EM m/z (IEN): 565,1 [M+1]
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,02 (s, 1H), 8,89 (a, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (s, 3H). EJEMPLOS DE PRUEBA ENSAYO BIOLÓGICO
Ejemplo de Prueba 1 La act¡v¡dad de ¡nh¡b¡c¡ón de los presentes compuestos para mPGES1 humana
El método descr¡to en este caso se ut¡l¡za para determ¡nar la act¡v¡dad de ¡nh¡b¡c¡ón de los presentes compuestos para la mPGES1 humana.
I. Mater¡ales y aparatos
1. K¡t de ensayo de PGE2 (C¡sb¡o, n.° 62P2APEB)
2. Prostagland¡na H2 (s¡gma, n.° P7867-1MG)
3. Lector de m¡croplacas FlexStat¡on3.
II. Proced¡m¡ento exper¡mental
1. Obtenc¡ón de las proteínas de membrana de enz¡ma mPGES1
La dens¡dad celular de HEK-293 F se h¡zo a 6 X 105 por m¡l¡l¡tro y al día s¡gu¡ente se les transf¡r¡ó el plásm¡do que contenía el gen de mPGES1 humana med¡ante el react¡vo de transfecc¡ón PEI. Las células se cult¡varon de forma cont¡nua durante 72 horas a 37 °C con ag¡tac¡ón. Después de centr¡fugar a 1100 g durante 5 m¡nutos, las células se recog¡eron. Después de un tratam¡ento con ultrason¡dos en un baño de h¡elo y de la centr¡fugac¡ón a 5000 g durante 10 m¡nutos, se obtuvo el sobrenadante. El sobrenadante se centr¡fugó a 100000 g durante 1 hora para obtener una prec¡p¡tac¡ón. La prec¡p¡tac¡ón se resuspend¡ó con tampón de almacenam¡ento que contenía gl¡cer¡na al 10 %, se subenvasó y congeló ráp¡damente en n¡trógeno líquido, y se almacenó a -80 °C.
2. Ensayo enz¡mát¡co de mPGES1
Se diluyó mPGES1 con tampón de ensayo y se añad¡ó a una placa a 49 pl/poc¡llo, complementado con 1 pl de compuesto (concentrac¡ón f¡nal de cada compuesto a s¡ete concentrac¡ones grad¡ente de 10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0,1 nM y 0,01 nM). A cada pocíllo se le añad¡eron 3,8 pl de PGH 20 pg/ml preenfr¡ado en h¡elo después de ag¡tar durante 30 segundos y se ¡ncubó durante 7 m¡nutos en h¡elo. A cont¡nuac¡ón, a cada poc¡llo se le añad¡eron 53,8 pl de SnCl 6 mg/ml2 para ¡nterrump¡r la reacc¡ón. La muestra se d¡luyó con tampón d¡lu¡do a 1:400. Se añad¡eron 10 pl de muestra d¡lu¡da, 5 pl de PGE2-d2 y 5 pl de ant¡-PGE2 cr¡ptato a una placa de 384 poc¡llos negra y se ¡ncubó a 4 °C durante una noche. La HTRF se determ¡nó med¡ante la flexstat¡on y la CI50 de los compuestos se obtuvo med¡ante un programa ¡nformát¡co de procesam¡ento de datos.
La actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre mPGESI se prueba mediante el ensayo descrito anteriormente. Los valores de CI50 se muestran a continuación en la tabla 1.
Tabla 1 La CI de inhibición de los resentes com uestos sobre mPGES1 humana
Figure imgf000103_0001
Conclusión: Los presentes compuestos tienen una actividad de inhibición significativa sobre la proteína mPGESI humana.
Ejemplo de Prueba 2 La actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la mPGESI de cobaya
El método descrito en este caso se utiliza para determinar la actividad de inhibición de los presentes compuestos para la mPGES1 de cobaya.
I. Materiales y aparatos
1. Kit de ensayo de PGE2 (Cisbio, n.° 62P2APEB)
2. Prostaglandina H2 (sigma, n.° P7867-1MG)
3. Lector de microplacas FlexStation3.
II. Procedimiento experimental
1. Obtención de las proteínas de membrana de enzima mPGES1
La densidad celular de HEK-293 F se hizo a 6 x 105 por mililitro y al día siguiente se les transfirió el plásmido que contenía el gen de mPGES1 humana mediante el reactivo de transfección PEI. Las células se cultivaron de forma continua durante 72 horas a 37 °C con agitación. Después de centrifugar a 1100 g durante 5 minutos, las células se recogieron. Después de un tratamiento con ultrasonidos en un baño de hielo y de la centrifugación a 5000 g durante 10 minutos, se obtuvo el sobrenadante. El sobrenadante se centrifugó a 100000 g durante 1 hora para obtener una precipitación. La precipitación se resuspendió con tampón de almacenamiento que contenía glicerina al 10 %, se subenvasó y congeló rápidamente en nitrógeno líquido, y se almacenó a -80 °C.
2, Ensayo enzimático de mPGES1
Se diluyó mPGES1 con tampón de ensayo y se añadió a una placa a 49 pl/pocillo, complementado con 1 pl de compuesto (concentración final de cada compuesto a siete concentraciones gradiente de 10000 nM, 1000 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0,1 nM y 0,01 nM). A cada pocillo se le añadieron 3,8 pl de PGH 20 pg/ml preenfriado en hielo después de agitar durante 30 segundos y se incubó durante 7 minutos en hielo. A continuación, a cada pocillo se le añadieron 53,8 pl de SnCl 6 mg/mh para interrumpir la reacción. La muestra se diluyó con tampón diluido a 1:400.
Se añadieron 10 pl de muestra diluida, 5 pl de PGE2-d2 y 5 pl de anti-PGE2 criptato a una placa de 384 pocillos negra y se incubó a 4 °C durante una noche. La HTRF se determinó mediante la flexstation y la CI50 de los compuestos se obtuvo mediante un programa informático de procesamiento de datos. La actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre mpGES1 se prueba mediante el ensayo descrito anteriormente. Los valores de CI50 se muestran a continuación en la tabla 2.
Ta l 2 L I inhi i i n l r n m r mP E 1 ya
Figure imgf000104_0001
Conclusión: Los presentes compuestos tienen una actividad significativa sobre la proteína mPGES1 de cobaya. Ejemplo de prueba 3. La actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la secreción de PGE2 por células A549 bajo estimulación de IL-1p
El método descrito en este caso se utiliza para determinar la actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la secreción de PGE2 por células A549 bajo estimulación de IL-1 p.
I. Materiales y aparatos
1. Kit de ensayo de PGE2 (Cisbio, n.° 62P2APEB)
2. IL-1 p (Peprotech, n.° AF-200-01B)
3. Línea celular: A549 (ATCC: CCL-185)
4. Lector de microplacas FlexStation3.
II. Procedimiento experimental
El primer día, se inocularon células A549 en una placa de 96 pocillos a 40000/pocillo. En el segundo día, se retiró el medio de cultivo de la placa de 96 pocillos y a continuación se le añadieron 90 pl de los compuestos diluidos con medio de cultivo (la concentración de cada compuesto a siete concentraciones gradiente de 11111 nM, 11111 nM, 111 nM, 11,11 nM, 1,11 nM, 0,11 nM y 0,011 nM). Las células se incubaron durante 30 minutos a 37 °C en una incubadora, y a continuación se les añadió IL-1 p hasta la concentración final de 0,2 ng/ml. Después, las células se incubaron durante otras 24 horas a 37 °C. En el tercer día, Se añadieron 10 j l de sobrenadante, 5 j l de PGE2-d2 y 5 j l de anti-PGE2 criptato en una placa de 384 pocillos negra y a continuación se incubó a 4 °C durante una noche. La HTRF se determinó mediante la flexstation y la CI50 de los compuestos se obtuvo mediante un programa informático de procesamiento de datos.
La actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la secreción de PGE2 por células A549 bajo estimulación de IL-1p se determina mediante el ensayo descrito anteriormente. Los valores de CI50 se muestran a continuación en la tabla 3.
Tabla 3 La CI 50 de la actividad de inhibición de los presentes compuestos sobre la secreción de PGE2 por células A549 bao estimulación de IL-1
Figure imgf000105_0001
Conclusión: Los presentes compuestos tienen una actividad inhibidora significativa sobre la secreción de PGE2 por células A549 bajo estimulación de IL-1p.
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA
Ejemplo de Prueba 4 El ensayo de farmacocinética de los presentes compuestos
1. Resumen
Como animales de prueba se utilizaron ratas SD. La concentración de fármaco en plasma en distintos puntos de tiempo se determinó por LC/MS/MS después de la administración de los compuestos del Ejemplo 8, el Ejemplo 11, el Ejemplo 14, el Ejemplo 17, el Ejemplo 20, el Ejemplo 27, el Ejemplo 33, el Ejemplo 35, el Ejemplo 36, el Ejemplo 37 y el Ejemplo 48 a ratas. Se estudió y evaluó el comportamiento farmacocinético de los presentes compuestos en ratas.
2. Protocolo
2.1 Muestras
Compuestos del Ejemplo 8, el Ejemplo 11, el Ejemplo 14, el Ejemplo 17, el Ejemplo 20, el Ejemplo 27, el Ejemplo 33, el Ejemplo 35, el Ejemplo 36, el Ejemplo 37 y el Ejemplo 48.
2.2 Animales de prueba
44 ratas Sprague-Dawley (SD) adultas sanas, la mitad machos y la mitad hembras, que se adquirieron de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, con Certificación n.°: SCXK (Shanghai) 2008-0016, se dividieron en 11 grupos, 4 ratas para cada grupo.
2.3 Preparación de los compuestos de prueba
Se pesó la cantidad apropiada de compuestos de prueba y se mezcló con 25 pl de Tween 80 y Labrasol para preparar una suspensión de 0,6 mg/ml mediante tratamiento con ultrasonidos.
2.4 Administración
Después de un ayuno de una noche, 44 ratas SD, la mitad machos y la mitad hembras, se dividieron en 11 grupos y se les administró por vía intragástrica una dosis de 5,0 mg/kg y un volumen de administración de 10 ml/kg.
3. Procedimiento
Se tomaron muestras de sangre (0,1 ml) del seno orbital, antes de la administración y a las 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h, 4,0 h, 6,0 h, 8,0 h, 11,0 h y 24,0 h después de la administración. Las muestras se almacenaron en tubos de anticoagulación con EDTA, y se centrifugaron durante 5 minutos a 3.500 rpm para separar el plasma sanguíneo. Las muestras de plasma se reservaron a -20 °C. Se les proporcionó alimento a las ratas 2 horas después de la administración.
La concentración plasmática de los compuestos de prueba en ratas después de la administración intragástrica se determinó mediante LC-MS/MS. La linealidad del método es 5,00-2000 ng/ml y 1,00-2000 ng/ml, y el mínimo de cuantificación es 5,00 ng/ml y 1,00 ng/ml. Las muestras de plasma se analizaron después del pretratamiento mediante precipitación de proteínas.
4. Resultados de parámetros farmacocinéticos
A continuación se muestran los parámetros farmacocinéticos de los presentes compuestos.
Figure imgf000106_0001
continuación
Figure imgf000107_0001
Conclusión: Los presentes compuestos tienen buenos datos farmacocinéticos y un efecto de absorción farmacocinética significativo.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000108_0001
en donde:
el anillo P se selecciona entre un heteroarilo de cinco miembros y un heterociclilo de cinco miembros;
el anillo Q se selecciona entre fenilo y piridinilo;
A, B o Y se selecciona entre -CH- y N;
R1 se selecciona entre alquilo y cicloalquilo, en donde dicho alquilo o cicloalquilo además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y haloalquilo; R2 se selecciona entre halógeno y haloalquilo;
R3 son idénticos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y oxo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi y alquilo; R4 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde dicho fenilo y piridinilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo;
s es un número entero entre 0 a 3;
t es 1.
2. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, es un compuesto de fórmula (II), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000108_0002
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
el anillo P, A, B, Y, s, t y R1~R4 son como se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, es un compuesto de fórmula (III), formula (IV) o formula (V), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000109_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH- y N;
E, G y W cada uno se selecciona independientemente entre CRa, NRb, N, O y S;
cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo; y
A, B, Y, t, R1~R2 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, es un compuesto de fórmula (VI), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000109_0002
en donde:
X se selecciona entre -CH y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo; y
A, B, Y, t, R1~R2 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, es un compuesto de fórmula (VII), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000110_0001
en donde:
X se selecciona entre -CH y N;
Rb se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alcoxi, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo están además cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi y alquilo;
R8 se selecciona entre halógeno, alcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo y heterociclilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; y
A, B, Y, R1~R2 es como se define en la reivindicación 1.
6. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A, B e Y son -CH-.
7. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de A, B e Y es N, los otros dos son -CH-.
8. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichos grupos
Figure imgf000110_0002
se seleccionan entre:
Figure imgf000111_0001
R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1.
9. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho R1 se selecciona entre butilo terciario, isopropilo,
Figure imgf000111_0002
10. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dichos compuestos se seleccionan entre:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
11. Un proceso para preparar el compuesto de fórmula (I) o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una etapa de:
Figure imgf000114_0002
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IA) o las sales de los mismos con un compuesto de fórmula (IB) para dar un compuesto de fórmula (I);
en donde:
Rc se selecciona entre hidroxi y halógeno;
el anillo P, el anillo Q, A, B, Y, s, t y R1~R4 son como se definen en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de fórmula (IA), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéutica mente aceptables de los mismos,
Figure imgf000115_0001
que comprende los siguientes grupos:
Figure imgf000115_0002
en donde:
R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, y heterociclilo, en donde dicho alquilo, además, está opcionalmente sustituido por uno o más alcoxi;
R4 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde dicho fenilo o piridinilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno y haloalquilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo;
R4 es preferentemente fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o haloalquilo; siempre que:
cuando la fórmula general (IA) sean los siguientes grupos:
Figure imgf000115_0003
R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo, en donde dicho alquilo, además, está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre alcoxi y heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un haloalquilo, en donde dicho haloalquilo es preferentemente trifluorometilo; o
R3 es heterociclilo;
R4 es fenilo, en donde dicho fenilo, además, está sustituido por un halógeno o haloalquilo.
13. Un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
14. Una composición farmacéutica que comprende cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o un tautómero, un mesómero, un racemato, un enantiómero, un diastereómero o mezclas de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo, diluyentes o excipiente farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la prostaglandina E sintasa microsómica 1.
16. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso como un medicamento para la inhibición de la prostaglandina E sintasa microsómica 1.
17. El compuesto de fórmula (I), o un tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, o mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso como un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos, en donde dichas enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo que consiste en inflamación, dolor, cáncer, diabetes y complicaciones diabéticas, o trastornos neurodegenerativos, preferentemente inflamación o dolor, más preferentemente artrosis, artritis reumatoide, bursitis, espondiloartritis anquilosante, o dolor asociado con una cualquiera de estas enfermedades o trastornos.
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