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JP5500990B2 - ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法 - Google Patents

ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法 Download PDF

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JP5500990B2 JP2009540457A JP2009540457A JP5500990B2 JP 5500990 B2 JP5500990 B2 JP 5500990B2 JP 2009540457 A JP2009540457 A JP 2009540457A JP 2009540457 A JP2009540457 A JP 2009540457A JP 5500990 B2 JP5500990 B2 JP 5500990B2
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Description

(関連出願のクロスリファレンス)
米国特許施行規則第１．５３条(ｂ)項のもとで出願した当該非仮出願は、出典明示により各々の全体が援用される２００６年１２月７日出願の米国仮出願第６０／８７３４２２号について米国特許法第１１９条(ｅ)の下の優先権を主張する。
本発明は、抗癌活性を有する化合物に関し、より詳細には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた該化合物を哺乳動物細胞又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法に関する。
ホスファチジルイノシトール(以下「ＰＩ」と略)は細胞膜に見出される多くのリン脂質の一つである。近年、ＰＩが細胞間シグナル伝達において重要な役割を担っていることが明らかになった。３'-リン酸化ホスホイノシチドを介した細胞シグナル伝達は、広範な細胞性プロセス、例えば悪性の形質転換、増殖因子シグナル伝達、炎症及び免疫に関与している(Ｒａｍｅｈ等(１９９９)Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７-８３５０)。これらのリン酸化シグナル伝達産物を生成する原因酵素であるホスファチジルイノシトール３-キナーゼ(ＰＩ３-キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ぶ)は、ウイルス性腫瘍性タンパク質関連活性体として同定され、ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)及びイノシトール環の３'-ヒドロキシルでのそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子レセプターチロシンキナーゼとして元々は同定された(Ｐａｎａｙｏｔｏｕ等(１９９２)Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：３５８-６０)。
ホスホイノシチド３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール環の３-ヒドロキシル残基において脂質をリン酸化する脂質キナーゼである(Ｗｈｉｔｍａｎ等(１９８８)Ｎａｔｕｒｅ，３３２：６６４)。ＰＩ３-キナーゼによって生成される３-リン酸化リン脂質(ＰＩＰ３ｓ)は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ-１(ＰＤＫ１)のように、キナーゼに脂質結合ドメイン(プレクストリン相同(ＰＨ)領域を含む)を補充する第二メッセンジャーとして作用する。膜ＰＩＰ３ｓへのＡｋｔの結合が細胞膜への転位置を引き起こし、ＡｋｔをＰＤＫ１に接触させ、これがＡｋｔの活性化の原因となる。腫瘍抑制ホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、よってＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３-キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む多くの細胞性プロセスの調節において重要であり、癌、糖尿病及び免疫炎症のような疾患の分子メカニズムの重要な成分である(Ｖｉｖａｎｃｏ等(２００２)Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：４８９；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ等(１９９８)Ｃａｎｃｅｒ ８３：４１)。
癌における主要なＰＩ３-キナーゼアイソフォームはクラスＩ ＰＩ３-キナーゼ，ｐ１１０α(アルファ)である(ＵＳ５８２４４９２；ＵＳ５８４６８２４；ＵＳ６２７４３２７)。他のアイソフォームは心血管及び免疫炎症疾患に関与している(Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ(２００４)Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ３２：３９３-３９６；Ｐａｔｅｌ等(２００４)Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ(Ａｂｓｔｒａｃｔ ＬＢ-２４７)９５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｍａｒｃｈ ２７-３１，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ；Ａｈｍａｄｉ Ｋ及びＷａｔｅｒｆｉｅｌｄ ＭＤ(２００４)Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ(Ｌｅｎｎａｒｚ Ｗ Ｊ，Ｌａｎｅ Ｍ Ｄ編)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ)。
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は、癌薬剤開発のための魅力的な標的であるが、それは、かかる薬剤が増殖を阻害し、アポトーシスの抑制を逆転させ、癌細胞における細胞傷害剤に対する耐性に打ち克つためである。ＰＩ３キナーゼ阻害剤は報告されている(Ｙａｇｕｃｈｉ等(２００６)Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８(８)：５４５-５５６；ＵＳ７１７３０２９；ＵＳ７０３７９１５；ＵＳ６６０８０５６；ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６８３８４５７；ＵＳ６７７０６４１；ＵＳ６６５３３２０；ＵＳ６４０３５８８；ＵＳ６７０３４１４；ＷＯ９７／１５６５８；ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／０４２８０６；ＷＯ２００７／０４２８１０；ＷＯ２００４／０１７９５０；ＵＳ２００４／０９２５６１；ＷＯ２００４／００７４９１；ＷＯ２００４／００６９１６；ＷＯ２００３／０３７８８６；ＵＳ２００３／１４９０７４；ＷＯ２００３／０３５６１８；ＷＯ２００３／０３４９９７；ＵＳ２００３／１５８２１２；ＥＰ１４１７９７６；ＵＳ２００４／０５３９４６；ＪＰ２００１２４７４７７；ＪＰ０８１７５９９０；ＪＰ０８１７６０７０)。
ある種のチエノピリミジン化合物は、ｐ１１０アルファ結合、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有しており、癌細胞の増殖を抑制する(ＷＯ２００６／０４６０３１；ＷＯ２００６／０４６０３５；ＷＯ２００６／０４６０４０；ＷＯ２００７／１２２４１０；ＷＯ２００７／１２７１８３；ＷＯ２００７／１２７１７５；米国出願第１１／７８９，４２３号、「薬学的化合物」，Ｃｈｕｃｋｏｗｒｅｅ等，２００７年４月２４日出願；米国仮出願第６０／８７３，４４８号，「ホスホイノシチド３-キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法」，Ｂａｙｌｉｓｓ等，２００６年１２月７日出願；米国仮出願第６０／９７７，２５７号，「ホスホイノシチド３-キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法」，Ｂａｙｌｉｓｓ等，２００７年１０月３日出願)。
本発明は、一般に、抗癌活性と、より特定的にはＰＩ３キナーゼ阻害活性を有する２-単環式ヘテロアリール、４-モルホリノ置換チエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物に関する。所定の過剰増殖性障害は、ＰＩ３キナーゼ機能の調節、例えば、該タンパク質の変異又は過剰発現により特徴付けられる。従って、本発明の化合物は、例えば癌のような過剰増殖性障害の治療において有用である。該化合物は哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療に有用であり得る。
本発明はまた該化合物を哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法に関する。
より詳細には、本発明の一態様は、式Ｉａ及びＩｂ：
Figure 0005500990
及び式Ｉｃ及びＩｄ：
Figure 0005500990
の２-単環式ヘテロアリール，４-モルホリノ置換チエノピリミジン(Ｘ＝Ｓ)及びフラノピリミジン(Ｘ＝Ｏ)化合物、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｍｏｒはここに定義される。
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄのチエノピリミジン又はフラノピリミジン化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は更に抗増殖剤、抗炎症薬剤、免疫調節薬、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される一又は複数の付加的な治療剤を更に含有してもよい。
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼを阻害有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグに接触させることを含むＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
本発明の他の態様は、ＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法において、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。かかる疾患、症状及び障害の例には、限定しないが、過剰増殖性障害(例えば、メラノーマ及び他の皮膚癌を含む癌)、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛、神経外傷疾患、発作、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全疾患、骨破壊疾患、過剰増殖性疾患、感染病、細胞死を伴う症状、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫症状、及びＣＮＳ疾患が含まれる。
本発明の他の態様は、過剰増殖性疾患を予防又は治療する方法において、かかる処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを、単独で、あるいは抗過剰増殖性を有する一又は複数の更なる化合物と組み合わせて、投与することを含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は症状を治療するためにこの発明の化合物を使用する方法を提供する。
本発明の更なる態様は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼによって調節される疾患又は症状の治療又は予防のための医薬の製造におけるこの発明の化合物の使用である。
本発明の他の側面は、式Ｉａ-ｄの化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ、容器及び治療を指示するパッケージ挿入物又はラベルを含むキットを含む。
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄの化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
本発明の他の態様は、式Ｉａ-ｄの化合物を調製するのに有用な新規な中間体を含む。
本発明の更なる利点及び新規な特徴は、一部は以下に続く明細書に記載するが、一部は次の明細書を調べると当業者には明らかになるであろうし、あるいは本発明の実施によって知得されうる。本発明の利点は、特に添付の特許請求の範囲において指摘された手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現され達成されうる。
以下、その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、それらは本発明をこれら実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
定義
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１個〜１２個の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の、飽和した直鎖状もしくは分枝鎖状一価炭化水素基をいい、該アルキル基は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例としては、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３，３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２個〜８個の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルケニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例としては、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)などが挙げられる。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２個〜８個の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでアルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)などが挙げられる。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３個〜１２個の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７個〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。７個〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］系又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される６個〜２０個の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造において、「Ａｒ」と表わされる。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。代表的なアリール基としては、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２-ジヒドロナフタレン、１，２，３，４-テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３個〜２０個の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する)の炭素環式基をいい、ここで少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよいものをいう。複素環は、３個〜７個の環員(２個〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子)を有する単環であっても、７個〜１０個の環員(４個〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１個〜６個のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系、又はビシクロ［６，６］系)であってもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」(Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８)(特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章)；「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」(Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在)(特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻)；及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．(１９６０)８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例としては、限定しないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１，３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアが挙げられる。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価の芳香族基をいい、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５〜２０個の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
複素環基又はヘテロアリール基は、可能である場合、炭素で結合(炭素結合)しても窒素で結合(窒素結合)してもよい。限定ではなく、例を挙げると、炭素結合した複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位、又は６位、ピリダジンの３位、４位、５位、又は６位、ピリミジンの２位、４位、５位、又は６位、ピラジンの２位、３位、５位、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２位、４位、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３位、４位、又は５位、アジリジンの２位又は３位、アゼチジンの２位、３位、又は４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合する。
限定ではなく、例を挙げると、窒素結合した複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「単環式ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含む５員又は６員の未置換又は置換単環式ヘテロアリール基を意味する。該単環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールＲ３基の任意の炭素(炭素結合)又は窒素(窒素結合)原子にて式Ｉａ-ｄに係るピリミジン環のＣ-２位に結合しうる。単環式ヘテロアリール基には、限定しないが、２-ピリジル，３-ピリジル、４-ピリジル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、２-ピロリル、３-ピロリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル、２-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル、２-ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-チエニル、３-トリアゾリル、１-トリアゾリル、５-テトラゾリル、１-テトラゾリル、及び２-テトラゾリルが含まれる。単環式ヘテロアリールはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方をいい、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする(減らす)ことである。本発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された(すなわち、悪化しない)状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解(部分的であれ全体的であれ)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
「治療有効量」なる語句は、(ｉ)本明細書中に記載される特定の疾患、状態、又は障害を処置又は予防するか、(ｉｉ)特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を減衰、軽減又は排除するか、あるいは(ｉｉｉ)特定の疾患、状態、又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を減少させ得；腫瘍のサイズを減少させ得；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の転移を阻害し得(すなわち、ある程度まで遅くし得、そして好ましくは停止させ得)；腫瘍の成長をある程度まで阻害し得；及び／又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで緩和し得る。薬物が、存在する癌細胞の成長を防止し得、及び／又は殺傷し得る場合、この薬物は、細胞増殖抑制性及び／又は細胞傷害性であり得る。癌治療のためには、効力は、例えば、疾患の無増悪期間(ＴＴＰ)を評価すること、及び／又は奏効率(ＲＲ)を決定することによって測定され得る。
「癌」及び「癌性」なる用語は、調節されない細胞増殖により代表的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態をいうか、又は記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌(例えば、上皮扁平細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の鱗状癌腫が挙げられる)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(胃腸癌を含む)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮の癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌又は腎性癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、急性白血病、並びに頭部／脳及び首の癌が挙げられる。
「化学療法剤」とは、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、エルロチニブ(ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)(ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．)、ボルテゾミブ(ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ)(ＶＥＬＣＡＤＥ(登録商標)，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．)、フルベストラント(ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ)(ＦＡＳＬＯＤＥＸ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、スニチブ(ｓｕｎｉｔｉｂ)(ＳＵＴＥＮＴ(登録商標)，Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ)、レトロゾール(ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)、Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、メシル酸イマチニブ(ＧＬＥＥＶＥＣ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、フィナスネート(ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ)(ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ(登録商標)，Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、オキサリプラチン(Ｅｌｏｘａｔｉｎ(登録商標)，Ｓａｎｏｆｉ)、５-ＦＵ(５-フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(Ｒａｐａｍｙｃｉｎ)(シロリムス(Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ)、ＲＡＰＡＭＵＮＥ(登録商標)，Ｗｙｅｔｈ)、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)(ＴＹＫＥＲＢ(登録商標)，ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ)、ロナファルニブ(Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ)(ＳＣＨ ６６３３６)、ソラフェニブ(ｓｏｒａｆｅｎｉｂ)(ＮＥＸＡＶＡＲ，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ)、及びゲフィチニブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標)，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ)、ＡＧ１４７８、アルキル化剤(例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミド)；スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン)；アジリジン(例えば、ベンゾデパ(ｂｅｎｚｏｄｏｐａ)、カルボコン、メツレデパ(ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ)、及びウレデパ(ｕｒｅｄｏｐａ))；エチレンイミン及びメチルメラミン(ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが挙げられる)；アセトゲニン(ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ)(特に、ブラタシン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ)及びブラタシノン(ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ))；カンプトテシン(合成アナログのトポテカンが挙げられる)；ブリオスタチン(ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ)；カリスタチン(ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ)；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ)、カルゼレシン(ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ)及びビゼレシン(ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ)合成アナログが挙げられる)；クリプトフィシン(ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ)(特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン(ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ)；ドゥオカルマイシン(ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ)(合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１が挙げられる)；エレウセロビン(ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ)；パンクラチスタチン(ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ)；サルコジクチイン(ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ)；スポンジスタチン(ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ)；ナイトロジェンマスタード(例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ)、フェネステリン(ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード)；ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ))；抗生物質(例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ)であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１(Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．(１９９４)３３：１８３-１８６))；ディネマイシン(ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ)(ディネマイシンＡが挙げられる)；ビスホスホネート(例えば、クロドロネート)；エスペラマイシン(ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ)；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(ｃａｒａｂｉｃｉｎ)、カルミノマイシン(ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ)、カルチノフィリン、クロモマイシン(ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ)、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン)；代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ))；葉酸アナログ(例えば、デノプテリン(ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート)；プリンアナログ(例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)；ピリミジンアナログ(例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン)；アンドロゲン(例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン)；抗副腎剤(ａｎｔｉ-ａｄｒｅｎａｌ)(例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン)；葉酸補充剤(例えば、葉酸)；アセグラトン；アルドホスファミド(ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ)グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ)；アムサクリン；ベストラブシル(ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ)；ビサントレン；エダトレキサート(ｅｄａｔｒａｘａｔｅ)；デフォファミン(ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ)；デメコルチン；ジアジコン(ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ)；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン(ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ)；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ)；メイタンシノイド(ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ)(例えば、メイタンシン(ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ)及びアンサミトシン(ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ))；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール(ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ)；ニトラエリン(ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ)；ペントスタチン；フェナメト(ｐｈｅｎａｍｅｔ)；ピラルビシン；ロソキサントロン(ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ)；ポドフィリン酸(ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ)；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ)；ラゾキサン；リゾキシン(ｒｈｉｚｏｘｉｎ)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２'，２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン(特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ(ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ)、ロリジンＡ(ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ)及びアングイジン(ａｎｇｕｉｄｉｎｅ))；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン(ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ)；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」)；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド(ｔａｘｏｉｄ)(例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)(パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．)、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない)、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ)、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル(ｄｏｃｅｔａｘｅｌ)，ドキセタキセル(ｄｏｘｅｔａｘｅｌ)；Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ)；クロラムブシル(ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ)；ＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ(例えば、シスプラチン及びカルボプラチン)；ビンブラスチン；エトポシド(ＶＰ-１６)；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；イバンドロネート(ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド(例えば、レチン酸)；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤(例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)；クエン酸タモキシフェン)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ)、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ)、ケオキシフェン(ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン(ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ)、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(クエン酸トレミフェン(ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ))が挙げられる))；(ｉｉ)副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター(例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ)、フォルメスタニー(ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール(ｖｏｒｏｚｏｌｅ))、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ))；(ｉｉｉ)抗男性ホルモン(例えば、フルタミド、ニルタミド(ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ)(１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ))；(ｉｖ)プロテインキナーゼインヒビター；(ｖ)脂質キナーゼインヒビター；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド(特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ)；(ｖｉｉ)リボザイム(例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター(例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ(登録商標))及びＨＥＲ２発現インヒビター)；(ｖｉｉｉ)ワクチン(例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標))；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１インヒビター(例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標))；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗脈管形成剤(例えば、ベバシツマブ(ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)(ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標)，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ))；並びに(ｘ)上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「プロドラッグ」なる用語は、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５-３８２頁，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ(１９８６)及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら(編)，２４７-２６７頁，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ(１９８５)を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ-アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５-フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「代謝物」とは、身体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝物は、当該分野において公知である慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物の代謝物(本発明の化合物と哺乳動物との、この化合物の代謝物を得るために充分な時間にわたる接触を包含するプロセスにより生成する化合物が挙げられる)を包含する。
「リポソーム」とは、薬物(例えば、本明細書中に開示されるＰＩ３キナーゼ阻害剤、及び場合によっては化学療法剤)を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書をいうために使用される。
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子をいい、一方で、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子をいう。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学構成を有するが、空間中での原子又は基の配置に関して異なる化合物を意味する。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、そして分子が互いの鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性)を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解分析手順(例えば、電気泳動及びクロマトグラフィー)のもとで分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない、化合物の２つの立体異性体をいう。
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ(１９８４)ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態(ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない)、並びにこれらの混合物(例えば、ラセミ混合物)は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は(＋)及び(−)は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、(−)又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語(＋)又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としてもまた公知)は、プロトンの移動を介する相互変換(例えば、ケト-エノール異性及びイミン-エナミン異性)を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を包含する。
「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩又は無機塩を意味する。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(すなわち、１，１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエ酸塩))が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、別の分子(例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオン)の包含を含み得る。この対イオンは、親化合物の電荷を安定化する、任意の有機部分又は無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有し得る。多重に荷電した原子が薬学的に許容可能な塩の一部分である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有し得る。
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法(例えば、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など)又は有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、αヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸)、スルホン酸(例えば、ｐ-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸)などでの、遊離塩基の処理)によって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法(例えば、無機塩基又は有機塩基(例えば、アミン(第一級、第二級もしくは第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物など)での、遊離酸の処理)によって調製され得る。適切な塩の例示的な例としては、アミノ酸(例えば、グリシン及びアルギニン)、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン(例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン)から誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「薬学的に許容可能な」とは、その物質又は組成物が、その製剤を構成する他の成分、及び／又はこの処方物で処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と、本発明の化合物との、会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体をいう。
「保護基」なる用語は、化合物上の他の官能基が反応している間に、この化合物の特定の官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」とは、この化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基としては、アセチル及びトリアルキルシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びこれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉａ-ｄの化合物」なる用語は、式Ｉａ-ｄの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、その薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
「哺乳動物」なる用語には、限定しないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれる。
ＰＩ３キナーゼ阻害剤化合物
本発明は、ＰＩ３キナーゼにより調節される疾患、症状及び／又は障害の治療に潜在的に有用である４-モルホリノチエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物、及びその薬学的製剤を提供する。より詳細には、本発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂ：
Figure 0005500990
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく、ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｎＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な不飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｎは１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは２、３、４、５又は６である］
から選択される化合物及び立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、並びにその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本発明はまた式Ｉｃ及びＩｄ：
Figure 0005500990
［上式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ（Ｃ１-Ｃ６アルキル）２ＮＲ１０Ｒ１１、-（ＣＲ１４Ｒ１５）ｔＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、-（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、-ＣＨ（ＯＲ１０）Ｒ１０、-（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１０、-（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１０、-（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１０、-Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１０、-Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＨＲ１２、-ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ１０、-ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、及びＣ２-Ｃ８アルキニルから選択され；
Ｒ３は、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キサゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく；ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｍＯＲ１０、(ＣＨ２)ｍＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な不飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
ｍｏｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｔＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＣＨ(ＯＲ１０)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＲ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいモルホリン基であり；ここで、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールはモルホリンの近接炭素原子で置換され、縮合二環式モルホリニルを形成し；
ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＯ２Ｒ10、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
各ｑは独立して０又は１であり；
ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｎは１、２、３、４、５又は６であり；
ｔは２、３、４、５又は６である］
の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。
式Ｉａ-ｄ化合物は位置異性体、つまりチエノピリミジン(Ｘ＝硫黄)又はフラノピリミジン(Ｘ＝酸素)環系における原子Ｘの配置が異なる。式Ｉａ-ｄ化合物の親分子は次の通りである：
Figure 0005500990
よって、本発明の化合物は、４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物と、以下のようにＲ１、Ｒ２、及びＲ３によって記載された置換形態の双方の位置異性体を含む：
Figure 0005500990
ある実施態様では、ｍｏｒは次の構造から選択される：
Figure 0005500990
(上式中、波線はピリミジン環の４位への結合を示す)
ある実施態様では、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルであり、ここで、フェニルは、Ｎ-メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミド、２-ヒドロキシプロパンアミド、２-メトキシアセトアミド、（プロパン-２-オール）スルホニル、２-アミノ-２-メチルプロパンアミド、２-アミノアセトアミド、２-ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２-９ジメチルアミノ）アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、（４-メチルスルホニルピペラジノ）-１-メチル、（４-メチルピペラジノ）-１-メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシで置換される。
ある実施態様では、Ｒ１は置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、又は置換されていてもよいピリミジルである。
ある実施態様では、Ｒ１は、-ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（ＣＨ３）２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、-Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、又は-Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）ＯＲ１０である。
ある実施態様では、Ｒ２はＨ又はＣＨ３である。
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
Figure 0005500990
ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、-ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及びＣ１-Ｃ１２アルキルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
Figure 0005500990
ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１１）２、-ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１及びＣ１-Ｃ１２アルキルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ３は次の構造から選択される：
Figure 0005500990
ある実施態様では、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨＯ、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、及び-ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換される。
本発明の式Ｉａ-ｄの化合物は不斉又はキラル中心を含んでいてもよく、よって異なった立体異性体形態で存在しうる。限定されないがジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を構成するものである。
また、本発明はあらゆる幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉａ-ｄの化合物が二重結合又は縮合環を含んでいる場合には、シス及びトランス型、並びにその混合物が本発明の範囲に含まれる。単一の位置異性体及び位置異性体の混合物がまた本発明の範囲に入る。
ここに示される構造では、特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、あらゆる立体異性体が考えられ、本発明の化合物として含まれる。立体化学が実線の楔記号又は破線によって特定されている場合は、立体異性体はそのように特定され定義される。
本発明の化合物は非溶媒和状態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の双方を包含するものである。
本発明の化合物はまた異なった互変異性体形態で存在し得、そのようなあらゆる形態が本発明の範囲に包含される。「互変異性体」又は「互変異性体形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(屈光性互変異性体としても知られている)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再編成による相互転換を含む。
本発明はまた一又は複数の原子が通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられるという点を別にすると、ここに記載されたものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。任意の特定の原子又は特定された元素のあらゆる同位体が本発明の化合物とその使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に導入されうる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨードの同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明の同位体標識化合物(例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの)は化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識(３Ｈ)及び炭素-１４(１４Ｃ)同位体は、調製及び検出性の容易さのために有用である。更に、重水素(つまり、２Ｈ)のような重い同位体での置換により、より大なる代謝安定性から生じるある種の治療的利点(例えばインビボ半減期の増加又は投薬量要求の減少)が得られ、よってある状況下では好ましい場合がある。ポジトロン放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは基質レセプター占有性を試験するポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)に有用である。本発明の同位体標識化合物は一般に以下のここでのスキーム及び／又は実施例に開示されたものと類似した手順に従って、非同位体標識試薬に同位体標識試薬を置き換えて調製することができる。
式Ｉａ-ｄの化合物の調製
式Ｉａ-ｄのチエノピリミジン及びフラノピリミジン化合物は、ここに含まれる明細書に照らして、化学分野でよく知られたものと同様のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ(Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ)のような商業的供給先から一般に入手できるか、又は当業者によく知られた方法を使用して直ぐに調製される(例えば、一般にＬｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ及びＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１-１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．(１９６７-１９９９編)、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．編 Ｓｐｒｉｎｇｅｒ-Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎで、補充分を含むもの(Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベース経由でもまた利用可能)によって一般に記載された方法によって調製される)。
ある実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物は、チオフェン、フラン、ピリミジン(ＵＳ６６０８０５３；ＵＳ６４９２３８３；ＵＳ６２３２３２０；ＵＳ６１８７７７７；ＵＳ３７６３１５６；ＵＳ３６６１９０８；ＵＳ３４７５４２９；ＵＳ５０７５３０５；ＵＳ２００３／２２０３６５；ＧＢ１３９３１６１；ＷＯ９３／１３６６４)；及び他の複素環(これは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲｅｅｓ編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８４に記載されている)を調製するためによく知られた手順使用して容易に調製することができる。
式Ｉａ-ｄの化合物は、単独で、あるいは少なくとも２、例えば５から１０００の化合物、又は１０から１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉａ-ｄの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は液相もしくは固相何れかのケミストリーを使用するマルチプルパラレル合成法によって、又は当業者に知られた手順によって調製することができる。よって、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
例示目的で、スキーム１-７は本発明の化合物並びに重要な中間体を調製するための一般手順を示す。個々の反応工程の更に詳細な記載については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者には、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することができることが分かるであろう。特定の出発材料及び試薬をスキーム中に示し、以下で検討するが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために他の出発材料及び試薬に容易に置換することができる。また、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られた一般的化学を使用しこの明細書に照らして更に改変することができる。
式Ｉａ-ｄの化合物の調製では、中間体の離れた官能基(例えば第１級又は第２級アミン)の保護が必要な場合がある。かかる保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製法の条件に依存して変わる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。かかる保護の必要性は当業者によって容易に決定される。保護基とその用途の一般的な記載については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
Figure 0005500990
スキーム１
スキーム１は、それぞれ２-カルボキシエステル、３-アミノチオフェン(Ｘ＝Ｓ)及びフラン(Ｘ＝Ｏ)、及び２-アミノ、３-カルボキシエステルチオフェン(Ｘ＝Ｓ)及びフラン(Ｘ＝Ｏ)試薬５１及び５２(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１０は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)からチエノピリミジン及びフラノピリミジン中間体５５及び５６を調製するための一般法を示している。
Figure 0005500990
スキーム２
スキーム２は、ビス-ハロチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン中間体５７及び５８の４-ハライドを有機溶媒中での塩基性条件下でモルホリンと選択的に置換して、それぞれ２-ハロ，４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物５９及び６０(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１及びＲ２は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)を調製するための一般法を示している。
Figure 0005500990
スキーム３
スキーム３は、２-ハロ，４-モルホリノ，６-水素チエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物６１及び６２(ここで、Ｒ１はＨである)の６位を誘導体化するための一般法を示している。６１又は６２をリチオ化試薬で処理して６位のプロトンを除去した後、アシル化試薬Ｒ１０Ｃ(Ｏ)Ｚ(該式中、Ｚは離脱基、例えばハライド、ＮＨＳエステル、カルボキシレート、又はジアルキルアミノである)を加えて、２-ハロ，４-モルホリノ，６-アシルチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物６３及び６４(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ２及びＲ１０は式Ｉａ-ｄ化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)を得る。６-ホルミル化合物(Ｒ１０＝Ｈ)を調製するためのＲ１０Ｃ(Ｏ)ＺはＮ，Ｎ'-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
Figure 0005500990
スキーム４
スキーム４は、２-ハロピリミジン中間体(６５及び６６)を単環式ヘテロアリールボロン酸(Ｒ１５＝Ｈ)又はエステル(Ｒ１５＝アルキル)試薬６７と鈴木タイプのカップリングをさせて、式Ｉａ−ｄ(ここで、ＸはＯ又はＳであり；ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ１及びＲ２は式Ｉａ−ｄの化合物、又はその前駆体又はプロドラッグに対して定義した通りである)の２-単環式ヘテロアリール(ＭｏＨｙ)，４-モルホリノチエノピリミジン及び４-モルホリノフラノピリミジン化合物(６８及び６９)を調製するための一般法を示している。鈴木反応の概説については、Ｍｉｙａｕｒａ等(１９９５)Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７-２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．(１９９９)Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７-１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｍｅｔａｌ-Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ-Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．，ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ(１９９８)，ｐｐ ４９-９７を参照のこと。パラジウム触媒は鈴木タイプのクロスカップリングに典型的に使用される任意のものであり得、例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)-ＤＣＭ、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐｔ-Ｂｕ)３(Ｏｗｅｎｓ等(２００３)Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １３：４１４３-４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒ等(２００２)Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４(１１)：１８６７-１８７０；ＵＳ６４４８４３３)である。
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スキーム５
スキーム５は、化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができるアルキン７１の一般合成法を示す。プロパギルアミン７１は、臭化プロパギルを式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（該式中、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素と共に複素環を形成する）のアミンと適切な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下で反応させることによって調製されうる。アルキニルアミン及び関連合成法の概説については、Ｂｏｏｋｅｒ−Ｍｉｌｂｕｒｎ，Ｋ．Ｉ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９５），２：１０３９−１０７４；及びＶｉｅｈｅ，Ｈ．Ｇ．，（１９６７）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，６（９）：７６７−７７８を参照のこと。アルキン７１は続いて中間体７２（Ｘ２＝ブロモ又はヨード）又は７３と反応（ソノガシラカップリング経由）させられて、それぞれ化合物７４及び７５を生じる（ここで、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ２及びＲ３は式Ｉａ−ｄの化合物又はその前躯体又はプロドラッグに対して定義された通りである）。
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スキーム６
スキーム６は、化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用することができるアルキン７７の一般合成法を示す。Ｇｅｍ−ジアルキルプロパギルアミン７７を、Ｚａｒａｇｏｚａ等（２００４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２８３３によって記載されている方法を使用して調製することができる。スキーム６に従って、ｇｅｍ−ジアルキルクロライド７６（Ｒ１４及びＲ１５は独立してメチル、エチル又は他のアルキル基である）を、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（該式中、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素と共に複素環を形成する）のアミンとＣｕＣｌ及び適切な塩基（ＴＥＡ等）の存在下で反応させることによってアルキン７７を調製することができる。アルキン７１は中間体７２又は７３と反応（ソノガシラカップリング経由）させられて、それぞれ化合物７８及び７９を生じる（ここで、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ２及びＲ３は式Ｉａ−ｄの化合物又はその前躯体又はプロドラッグに対して定義された通りである）。
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スキーム７
スキーム７は、化合物７２及び７３のアルキニル化誘導体を調製するために使用するこ
とができるアルキン８１の一般合成法を示す。ブタ−３-イン−１−アミン８１（ここで、Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、それらが結合している炭素原子と共に炭素環又は複素環を形成する）は、アルキン８０（ＬＧ＝トシレート又は他の離脱基）を、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨ（該式中、Ｒ１０及びＲ１１はＨ、アルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、あるいはＲ１０とＲ１１はそれらが結合している窒素と共に複素環を形成する）のアミンと、Ｏｌｏｍｕｃｋｉ Ｍ等（１９６０）Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．５：８４５に記載されたプロトコルを使用して反応させて調製することができる。アルキン８１は続いて、スキーム５及び６に与えた記載に従って、中間体７２又は７３と反応（ソノガシラカップリング経由）させられて、それぞれ化合物８２及び８３を生じる（ここで、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ２及びＲ３は式Ｉａ−ｄの化合物又はその前躯体又はプロドラッグに対して定義された通りである）。
分離方法
本発明の化合物の調製方法では、反応生成物を他の反応生成物及び／又は出発物質から分離するのが有利な場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の均一度まで分離及び／又は精製(以下、分離)される。典型的には、かかる分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析用；擬似移動床(ＳＭＢ)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む多くの方法を含みうる。
分離方法の他のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副産物等々に結合し又は分離可能等にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒質等々が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬(ＬＩＸ)等でありうる。
適切な分離方法の選択は関連する物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中における物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するために最も蓋然性の高い技法を適用するであろう。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物)での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば加水分解)させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる(Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．"Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，" Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，(１９７５)Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３(３)：２８３-３０２)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(１)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、(２)キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び(３)キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。"Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，" Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ編，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ(１９９３)を参照のこと。
方法(１)の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法(２)では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する(Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル(Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，(１９８２)４７：４１６５)を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法(ＷＯ９６／１５１１１)に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法(３)では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる("キラル液体クロマトグラフィー"(１９８９)Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，(１９９０)５１３：３７５-３７８)。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
生物学的な評価
式Ｉａ-ｄの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は多くの直接的及び間接的検出方法によって可能である。ここに記載したある例示的化合物はそのＰＩ３Ｋ結合活性(実施例４６０)及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性(実施例４６１)についてアッセイした。ＰＩ３Ｋ結合活性の範囲は１ｎＭ(ナノモル)未満から約１０μＭ(マイクロモル)であった。本発明のある例示的化合物は１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の化合物は１００ｎＭ未満の腫瘍細胞ベースの活性ＩＣ５０値を有していた。
式Ｉａ-ｄの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を確立し、式Ｉａ-ｄの化合物を加え、約６時間から約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定することによって(実施例４６１)測定した。細胞ベースのインビトロアッセイは、生存率、つまり増殖(ＩＣ５０)、細胞傷害性(ＥＣ５０)、及びアポトーシス誘導(カスパーゼ活性化)を測定するために使用した。
式Ｉａ-ｄの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩから商業的に入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(実施例４６１)によって測定した。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており(ＵＳ５５８３０２４；ＵＳ５６７４７１３；ＵＳ５７００６７０)、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定する(Ｃｒｏｕｃｈ等(１９９３)Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：８１-８８；ＵＳ６６０２６７７)。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、自動ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適応したものにする９６又は３８４ウェルの構成で実施した(Ｃｒｅｅ等(１９９５)ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：３９８-４０４)。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に直接単一の試薬(ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標))を添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後１０分で３８４ウェル構成においてわずか１５細胞／ウェルを検出する。
均一な「添加混合法」構成は細胞溶解と存在するＡＴＰの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ＡＴＰの量は培養中に存在する細胞数に直接的に比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に５時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産される「グロータイプ」の発光シグナルを生成する。生細胞は相対発光単位(ＲＬＵ)に反映される。基質甲虫ルシフェリン(Ｂｅｅｔｌｅ Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ)は、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とＡＭＰへのＡＴＰの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば９６又は３８４ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位(ＲＬＵ)として提示される。
式Ｉａ-ｄの例示的化合物の抗増殖効果は、ＰＣ３、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、及びＭＤＡＭＢ３６１．１を含む数種の腫瘍細胞株に対してＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイ(実施例４６１)によって測定した。ＥＣ５０値は試験した化合物に対して証明した。インビトロ細胞能活性の範囲は約１００ｎＭから約１０μＭであった。
ある種のＡＤＭＥ特性は、Ｃａｃｏ-２透過性(実施例４６２)、肝細胞クリアランス(実施例４６３)、チトクロムＰ４５０阻害(実施例４６４)、チトクロムＰ４５０誘導(実施例４６５)、血漿タンパク質結合(実施例４６６)、及びｈＥＲＧチャネル封鎖(実施例４６７)を含むアッセイによってある種の例示的な化合物に対して測定した。
表１中の式Ｉａ-ｄの例示的化合物番号１０１-３９７及び表２中の３９８-５４６は、本発明の方法に従って作製したものであり、表１及び２の次の構造とその対応する化合物名を有している(ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ)。
表１
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表２
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式Ｉａ-ｄの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうる。化合物が経口的に投与される場合は、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合は、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉａ-ｄ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
式Ｉａ-ｄの化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、限定しないが脂質キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む疾患、症状及び／又は障害を治療するのに有用である。従って、本発明の他の態様は、ＰＩ３を含む脂質キナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明の方法に従って治療することができる疾患及び症状には、限定しないが、患者における癌、発作、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全疾患、骨破壊疾患、増殖性疾患、感染病、細胞死を伴う症状、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫症状、及びＣＮＳ疾患が含まれる。一実施態様では、ヒト患者は式Ｉａ-ｄの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、該式Ｉａ-ｄの化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在している。
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、大腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の方法に従って治療できる心臓血管疾患には、限定されないが、再狭窄、心肥大、アテローム硬化症、心筋梗塞、及びうっ血性心不全が含まれる。
本発明の方法に従って治療できる神経変性疾患には、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、及び外傷性障害、グルタミン酸神経毒性及び低酸素症が含まれる。
本発明の方法に従って治療できる炎症性疾患には、限定されないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏反応が含まれる。
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)のために本発明の化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である(ＧＲＡＳ)と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば，ＰＥＧ４００，ＰＥＧ３００)等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物(つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を上品に提供するためあるいは薬学的製品(つまり医薬)の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質(つまり、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体)を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
投与される薬学的組成物(又は製剤)は薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶(プラスチック又はガラス)、サッシェ(ｓａｃｈｅｔｓ)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉａ-ｄの化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９８０)１６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編)、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が好適な実施態様である。
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量以下である。
一般的な事項として、非経口投与される阻害剤の各投薬当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１-１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾールなど)；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)及び／又はトゥイーン(ＴＷＥＥＮＴＭ)、プルロニクス(ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ)又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６版，Ｏｓｏｌ，Ａ．編(１９８０)に開示されている。
式Ｉａ-ｄの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉａ-ｄの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。除放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド(米国特許第３７７３９１９号)、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア)等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投薬形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した式Ｉａ-ｄの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉａ-ｄの化合物を含む丸薬、カプセル剤(ｃａｐｓｕｌｅｓ)、カプセル(ｃａｃｈｅｔ)又は錠剤のような別々の単位として調製されうる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合せしめて粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉａ-ｄの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(ＰＥＧ４００を含む)及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉａ-ｄの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド(例えばレシチン)、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉａ-ｄの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１，３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％(重量：重量)と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、例えば０．５から１０％、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン(例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む)の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切なフラクションを含むものである。
本発明は、獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する動物用医薬組成物を更に提供する。獣医学的担体は該組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性であるか獣医学分野で許容可能であり活性成分と相容性のある固形、液体又はガス状物質でありうる。これらの動物用医薬組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路で投与されうる。
併用療法
式Ｉａ-ｄの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患(例えば癌)のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉａ-ｄの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」であること、つまり、活性剤が併せて使用されたときに達成される効果が化合物を別個に使用する場合に生じる効果の合計よりも大きいことが証明されうる。相乗効果は、活性成分が、(１)組み合わせられた単位投薬製剤に同時製剤化され同時に投与又は送達される；(２)別個の製剤として交互に又は平行に送達される；又は何らかの他の投与計画による場合に達成されうる。交互治療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射、別個の丸薬又はカプセル剤、又は別個の注入により、逐次的に投与され又は送達される場合に達成されうる。一般に、交互治療の間は、各活性成分の効果的な投薬量が逐次的に、つまり連続的に投与される一方、併用療法では、二以上の活性成分の効果的な投薬量が併せて投与される。
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉａ-ｄの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉａ-ｄの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉａ-ｄの化合物及び他の薬学的に活性名化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
式Ｉａ-ｄの化合物の代謝物
また本発明の範囲に入るのはここに記載した式Ｉａ-ｄの生成物のインビボ代謝産物である。かかる産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断等から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を十分な時間の間、哺乳動物に接触させてその代謝産物を生じさせる方法によって生産される化合物を含む、式Ｉａ-ｄの化合物の代謝物を含む。
典型的には、代謝産物は、本発明の化合物の放射標識(例えば１４Ｃ又は３Ｈ)同位体を調製し、それを検出可能な用量(例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上)で動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には約３０秒から３０時間)経過させ、尿、血液又は他の生物学的試料からその転化産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝物中に残存する結合エピトープに結合可能な抗体を使用して単離される)。代謝物の構造は一般的な方式で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は当業者によく知られた一般的薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬のための診断アッセイに有用である。
式Ｉａ-ｄの化合物のプロドラッグ
式Ｉａ-ｄの化合物に加えて、本発明はまたかかる化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグを含む。プロドラッグは、一つのアミノ酸残基又は二以上(例えば２、３又は４)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有的に結合している化合物を含む。アミノ酸残基には、限定しないが、一般的に三文字符号によって標記される２０種の天然に生じるアミノ酸が含まれ、またホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、γ-カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロイソキノリン-２-カルボン酸、スタチン、１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシネ、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ-ブチルグリシンが含まれる。
更なるタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、式Ｉａ-ｄの化合物のフリーのカルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化されうる。他の例として、フリーのヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、例えば限定しないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，(１９９６)１９：１１５に概説されているように、ホスフェートエステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基のような基に転換させることによってプロドラッグとして誘導体化されうる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、また、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びサルフェートエステルのように含まれる。アシル基が、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルでありうるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化もまた包含される。このタイプのプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，(１９９６)，３９：１０に記載されている。より特定的な例は、アルコール基の水素原子の、例えば(Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-Ｃ６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-Ｃ６)アルカノイル、α-アミノ(Ｃ１-Ｃ４)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各α-アミノアシル基は天然に生じるＬ-アミノアミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-Ｃ６)アルキル)２又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じる基)から独立して選択される)のような基との置換を含む。
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えばａ)Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編(Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５)及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９-３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等編(Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５)；ｂ)Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ-Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，５章 ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ＡｐｐｌＩｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３-１９１(１９９１)；ｃ)Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１-３８(１９９２)；ｄ)Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５(１９８８)；及びｅ)Ｎ．Ｋａｋｅｙａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２(１９８４)(これらの各々が出典明示によりここに特に援用される)を参照のこと。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の処置に有用な物質を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉａ-ｄの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを含む。キットは更に容器にあるか付随させられるレベル又はパッケージ挿入物を含みうる。「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、使用法、用量、投与法、禁忌についての情報及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意書きを含む治療用製品の商業的パッケージに常套的に含まれる指示書を意味する。適切な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等を含む。該容器はガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されうる。該容器は、症状を処置するのに効果的である式Ｉａ-ｄの化合物又はその製剤を収容し、無菌アクセスポートを有しうる(例えば、該容器は静脈内溶液バッグ又は皮下注射針により突き刺されうるストッパーを有しているバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉａ-ｄの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が例えば癌のような選択された症状を治療するために使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛又は神経外傷性疾患又は症状のような疾患を持っている者であることを示しているであろう。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉａ-ｄの化合物を含有する組成物が異常な細胞増殖から生じる疾患を治療するために使用できることをまた示しているであろう。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物を他の疾患の治療に使用できることもまた示している場合がある。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料を更に含みうる。
キットは、式Ｉａ-ｄの化合物と、もし存在するならば第二薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが式Ｉａ-ｄの化合物を含有する第一組成物と第二薬学的製剤を含むならば、キットは、第一及び第二薬学的組成物を、それを必要とする患者に同時に、連続的に又は別個に投与するための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、例えば錠剤又はカプセル剤のような、式Ｉａ-ｄの化合物の固形経口形態を送達させるのに適している。かかるキットは好ましくは多くの単位投薬形態を含む。かかるキットは、その意図された使用順に配向された投薬量を持つカードを含みうる。かかるキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装産業ではよく知られており、薬学的単位投薬形態を包装するために広く使用されている。所望される場合、記憶補助品が、例えば投薬量が投与されうる日を治療スケジュール中に示す数字、文字、又は他の印又はカレンダー挿入物の形態で提供されうる。
一実施態様によれば、キットは、(ａ)式Ｉａ-ｄの化合物がそこに含まれる第一容器と；場合によっては(ｂ)第二薬学的製剤がそこに含まれる第二容器とを含み得、ここで、第二薬学的製剤は抗過剰増殖性活性を持つ第二化合物を含む。あるいは、又は付加的に、キットは薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望まれる他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉａ-ｄの組成物と第二治療剤を含むある種の他の実施態様では、キットは、別個の組成物を収容するための容器、例えば分割瓶又は分割フォイル小包を含みうるが、別個の組成物は単一の分割されていない容器内に収容されてもよい。典型的には、キットは別個の組成物の投与のための指示書を含む。別個の成分が好ましくは異なった投薬形態(例えば経口と非経口)で投与され、異なった投薬間隔で投与される場合、又は併用される個々の成分の用量設定が処方医師によるのが望ましい場合に特に有利である。
一般的調製手順
一般手順Ａ 鈴木カップリング：
Figure 0005500990
鈴木タイプのカップリング反応はピリミジン環の２位に単環式ヘテロアリールを結合させるのに有用である(スキーム４参照)。一般に、置換２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン５又は置換２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン６を１．５当量の５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン７と組み合わせ、水中及び等容量のアセトニトリル中の１モル溶液としての３当量の炭酸ナトリウム又はカリウムに溶解させた。触媒量又はそれ以上の低原子価のパラジウム試薬、例えば二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を加える。様々なボロン酸又はボロン酸エステルを、示したピナコールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また別法として、ピリミジン-２-アミンの窒素を、例えばテトラヒドロピラニル基で保護することができる。ある場合には、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用して水性層のｐＨを調整した。ついで、反応を、例えばＢｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器(Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．)において１０〜３０分間、加圧下で約１００〜１５０℃に加熱した。内容物を酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、生成物８又は９は、シリカ又は逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
一般手順Ｂ-１ アミドカップリング：
Figure 0005500990
４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸１３又は４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸１４を、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のアルキルアミン(Ｒ-ＮＨ２)及び３当量のＤＩＰＥＡで処理しておよそ０．１Ｍの濃度にする。反応が完了するまで攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を含む酢酸エチル中で一回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得る。この中間体を逆相ＨＰＬＣを介して精製して、生成物１５又は１６を得る。
一般手順Ｂ-２ アミドカップリング：
Figure 0005500990
２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン又は２-クロロ-４-モルホリノ-６-((ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを、ＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のカルボン酸(ＲＣＯ２Ｈ)及び３当量のＤＩＰＥＡで処理しておよそ０．１Ｍの濃度にする。反応が完了するまで攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を含む酢酸エチル中で一回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得る。
一般手順Ｂ-３ 還元的アミノ化：
Figure 0005500990
２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０又は２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドをジクロロエタン中０．２Ｍの濃度まで溶解させた。この溶液に、１．５〜２．０当量のアミン(Ｒ１Ｒ２ＮＨ)、１０当量のオルトギ酸トリメチル及び１当量の酢酸を加えた。混合物を２-６時間攪拌した後、１．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１２から１６時間の攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。この中間体をシリカゲルで精製するか又は次の反応に粗生成物のまま使用した。
一般手順Ｂ-４ 還元的アミノ化：
Figure 0005500990
５０ｍＬのトルエン及び５０ｍＬのＴＨＦ中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２．０ｇ)にＨ２Ｏ中の２０ｍＬの４０％-メチルアミンを加えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を少しずつ添加した。この反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製して、１．１２ｇの（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチルメタンアミン（収率５３％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ＋）。
０℃に冷却したＤＣＭ中の（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチルメタンアミンの０．２５から０．４０Ｍ溶液に、１．５当量のＴＥＡを加え、ついで、ＤＣＭに希釈した１〜１．５当量のアルキル又はアリール-酸塩化物又はスルホニルクロライドを滴下して添加した。反応を雰囲気温度で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって完了をモニターした。完了後、反応体積をＤＣＭで増加させ、希重炭酸水溶液を溶液に加えた。有機層と水性層を分離した。最後に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥させた有機溶液を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ-（（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルアセトアミド（塩化アセチル，収率６８％，ＭＳ（Ｑ１）３９０．１（Ｍ＋），Ｎ-（（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルニコチンアミド（塩化ニコチニル，収率５０％，ＭＳ（Ｑ１）４０４（Ｍ＋），及びＮ-（（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルベンズアミド（塩化ベンゾイル，収率２５％，ＭＳ（Ｑ１）４０３（Ｍ＋）を含むアシル化化合物、又は（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチル-Ｎ-（メチルスルホノ）メタンアミン（塩化メタンスルホニル，収率５６％，ＭＳ（Ｑ１）３００（Ｍ＋）を含むスルホン化化合物を得た。
Figure 0005500990
２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(２．０ｇ)を５０ｍＬのトルエンと５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた後、２０ｍＬのＨ２Ｏ中４０％のメチルアミンを加えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨ及び５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＮａＢＨ４を少しずつ加えた。この反応混合物をＮ２下で室温で２４時間攪拌し、反応の完了をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ)によって精製して、１．１２ｇの(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(収率５３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３００(Ｍ＋)。
Figure 0005500990
（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチルメタンアミンを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌したところ、生成物の形成がＬＣＭＳによって確認された。反応を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して０．４５ｇのＮ-（（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルベンズアミド（収率６７％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０４（Ｍ＋）。
Figure 0005500990
別法として、（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチルメタンアミンを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化アセチルを添加した。この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌したところ、生成物の形成がＬＣＭＳによって確認された。反応物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して０．６１ｇのＮ-（（２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルアセトアミド（収率６４％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３４１（Ｍ＋）。
Figure 0005500990
別法として、（２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）-Ｎ-メチルメタンアミン（４．０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌したところ、生成物の形成がＬＣＭＳによって確認された。反応物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ）で精製して１．６９ｇのＮ-（（２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル）メチル）-Ｎ-メチルベンズアミド（収率１００％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１９（Ｍ＋）。
Figure 0005500990
２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドを２０ｍＬのトルエンと２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた後、１５ｍＬのＨ２Ｏ中４０％のメチルアミンを加え、反応を２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３０ｍＬのＭｅＯＨ及び３０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、ＮａＢＨ４を加えた。反応をＮ室温で少なくとも２４時間攪拌し、生成物の生成をＬＣＭＳによって確認した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．５３ｇの(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを得た。(収率７０％)ＭＳ(Ｑ１)３１４(Ｍ)＋
一般手順Ｂ−５ カルビナミンの形成：
Figure 0005500990
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（６１０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１．２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アンモニウム（３３０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３とついでブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４９０ｍｇ，収率８１％）を得た。
−１０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジルコニウム（ＩＶ）（７８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ，２．７ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め一晩撹拌した。反応を水の添加によって停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％ＭｅＯＨ）によって精製して２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（２２０ｍｇ，収率５３％）を得た。
一般手順Ｃ−１ スルホンアミドの形成：
Figure 0005500990
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−スルホニルクロライド１７を１ｍＬのＤＣＭに懸濁させた後、２当量のアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）と３当量のＤＩＰＥＡを加えた。反応を完了するまでＬＣＭＳによってモニターした。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで抽出し、酢酸エチルで一回逆抽出した。有機層を組合せ、濃縮乾固させた。粗スルホンアミド中間体１８を次の鈴木カップリング法において直接使用した。
一般手順Ｃ−２ スルホンアミドの形成：
Figure 0005500990
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミンの合成では、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（３．６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化メタンスルホニルを添加した。この反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌したところ、生成物の形成がＬＣＭＳによって確認された。反応物をＨ２Ｏと１ＭのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（１．３８ｇ，収率１００％）はＬＣＭＳでは純度９７−１００％であった。ＭＳ（Ｑ１）３７７（Ｍ）＋
一般手順Ｄ−１ アルコール合成
Figure 0005500990
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４をＴＨＦ中に０．２モル濃度で懸濁させ、ドライアイス／アセトニトリル浴中で−５０℃まで冷却した後、２当量のヘキサン中２．５ＭのｎＢｕＬｉを加えた。１５分後、３．０モル当量の環式又は非環式ケトンを該溶液に加えた。反応を−５０℃で１時間撹拌して継続させた後、殆どの場合、０℃に戻した。ＴＬＣ又は質量スペクトルにより反応が完了したところで、塩化アンモニウム飽和溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮し、何れも粗混合物として使用し、シリカで精製し、又は生成物１２を最小量のアセトニトリルに溶解させ、濾過して残留している出発物質４を除去できる。
一般手順Ｄ-２ アルデヒド合成
Figure 0005500990
−７８℃の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ヘキサン(３．３ｍＬ，１．２当量)中ｎ-ブチルリチウム(ｎＢｕＬｉ)の２．５Ｍ溶液を添加した。１時間の攪拌後、無水ＤＭＦ(７９６μＬ，１．５当量)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで室温までゆっくり温めた。室温で更に２時間経た後、反応混合物を氷／水に注ぎ、黄色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させて、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(１．５０ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２８４(Ｍ＋)。
一般手順Ｄ-３ ２-ヨード合成
Figure 0005500990
−７８℃のＴＨＦ(６０ｍＬ)中の２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ；２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンの合成手順に従い３-アミノ-４-メチル-チオフェン-２-カルボン酸-エチルエステルで開始して調製)の溶液にｎ-ＢｕＬｉ(８．９ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中２．５Ｍ)を加えた。得られたスラリーを-４０℃まで温め５０分攪拌した。ついで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ(３０ｍＬ)中のＩ２(５．６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ)の溶液を添加した。その溶液を室温まで温め、５時間攪拌した。反応を水の添加によって停止させた。有機層を分離し水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３．８ｇ，収率８４％)を得た。
一般手順Ｅ ｔ-ブトキシルカルボニル(ＢＯＣ)基の除去
Figure 0005500990
１０以上の当量のジオキサン中の４ＮのＨＣｌを、共溶媒としてジクロロメタンと共にあるいは伴わないで、出発物質(上に示した一般スキームであるが類似のスキャフォールドをまた使用)に加えた。４０℃までの数時間の加熱がｂｏｃ基の除去のために必要となることが時々ある。反応を濃縮乾固し、次の反応で粗生成物のまま使用しうる。
一般手順Ｆ−１ 一容器中での鈴木カップリング反応
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）と等容量のアセトニトリル中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（実施例１２）（１当量）、置換されていてもよいフェニルボロン酸又は複素環ボロン酸（１．１当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を密封マイクロ波反応器において１００℃で１０〜４０分間加熱して８４を得た。完了したところで（しばしば精製が必要になった）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７当量）（又は他のボロン酸／エステル）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を同じ容器に加えた。反応混合物を密封マイクロ波反応器において１０〜１５分間で１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗８５を得た。
一般手順Ｆ−２ 一容器中での鈴木カップリング反応
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）とアセトニトリル（３当量）中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（１当量）、置換されていてもよいフェニルボロン酸又は複素環ボロン酸（１．１当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を密封マイクロ波反応器において１００℃で１０〜４０分間加熱して８７を得た。置換されていてもよいフェニルボロン酸又は複素環ボロン酸試薬はピナコールボロネート（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ）でありうる。完了したところで、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．３当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を同じ容器で８７に加えた。反応混合物を密封マイクロ波反応器において１０〜１５分間で１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗８８を得た。別法として、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７当量）（又は他のボロン酸／エステル）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を同じ容器に加えた。反応混合物を密封マイクロ波反応器において１５０℃で１０〜１５分間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗８９を得た。
一般手順Ｆ−３ 一容器中での鈴木カップリング反応
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３当量）と等容量のアセトニトリル中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４５（実施例２７）（１当量）、置換されていてもよいフェニルボロン酸又は複素環ボロン酸（１．１当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を密封マイクロ波反応器において１００℃で１０〜４０分間加熱して９０を得た。完了したところで（しばしば精製が必要になった）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７当量）（又は他のボロン酸／エステル）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を同じ容器に加えた。反応混合物を密封マイクロ波反応器において１０〜１５分間で１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗９１を得た。
一般手順Ｇ アミドカップリング反応
Figure 0005500990
ジクロロメタン中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-アミン２２(１当量)、酸塩化物(１．５−２当量)及びトリエチルアミン(２当量)を攪拌した。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。混合物を蒸発させて粗アミド２３を得、これを精製しないで次工程反応に直接使用した。
一般手順Ｈ フルオロピリジンへのアミン置換とそれに続く鈴木カップリング反応
Figure 0005500990
Ｎ−メチルピロリジン（〜０．１Ｍ）中の４−（２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン２０（１．０当量）、第１級又は第２級アミン（４．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を密封マイクロ波反応器において１０〜４０分間で１３０−１４０℃まで加熱して２１を得た。完了したところで、Ｎ−メチルピロリジンを高減圧下で濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して中間体２１を得、これを、１ＭのＫＯＡｃ水溶液（３当量）及び等容量のアセトニトリル中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を密封マイクロ波反応器において７〜２０分間で１３０−１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗２２を得た。
一般手順Ｉ ベンゼンアミンに対するアミドカップリング
Figure 0005500990
ＤＭＦ中の３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン２４（１当量）、アルキル−又はアリールカルボン酸（１．５当量）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を室温で攪拌した。反応を完了するまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、アミド生成物２５を得た。
一般手順Ｊ ６−ヨード置換及び２−スズキカップリング
Figure 0005500990
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（０．０５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に適切なアニリン（２００ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｏｌ％）、及びＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０ｍｏｌ％）を加えた。反応をＢｉｏｔａｇｅオプティマイザーマイクロ波反応器において３０分間加圧下で１１０℃まで加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮して２６を得た後、一般手順Ａに従った。
一般手順Ｋ ６-アミノアルキルアシル化及び２-スズキカップリング
Figure 0005500990
ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７(５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)の溶液にＥｔ３Ｎ(８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ)及び適切な酸塩化物又はそのＨＣｌ塩(０．３ｍｍｏｌ)を加えた。反応を室温で１８-４８時間攪拌した後、水で反応停止させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。一般手順Ａに従って２-クロロ粗生成物を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒とカップリングさせて２８を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製によって精製した。
一般手順Ｈ フルオロピリジンへのアミン置換とそれに続く鈴木カップリング反応
Figure 0005500990
Ｎ−メチルピロリジン（〜０．１Ｍ）中の２−クロロ−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）、第１級又は第２級アミン（４．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を密封マイクロ波反応器において１０〜４０分間で１３０−１４０℃まで加熱してアミン置換生成物を得た。完了したところで、Ｎ−メチルピロリジンを高減圧下で濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して精製アミン置換中間体を得、これを、ついで、１ＭのＫＯＡｃ水溶液（３当量）及び等容量のアセトニトリル（３当量）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７当量）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）で処理して、密封マイクロ波反応器において７〜２０分間で１３０−１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して粗ピリミジン−２−アミン生成物を得た。
実施例に記載された化学反応は本発明の他のＰＩ３Ｋ阻害剤のメンバーを調製するために直ぐに適応させることができ、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。例えば、本発明に係る非例証化合物の合成は当業者には明らかな変更、例えば妨害基を適当に保護し、記載されたもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件を常套的に変更することによって、成功裏に実施することができる。あるいは、ここに開示され又は当該分野で知られた他の反応が本発明の他の化合物の調製に応用できることが認識されるであろう。
以下に記載される実施例において、別段の標記がない限り、全ての温度は摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅのような商業的サプライヤーから購入し、別段の標記がない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載の反応は、窒素又はアルゴンの正圧下で又は無水溶媒中での乾燥管(別段の標記がない場合)を用いて一般に実施し、反応フラスコに典型的にはシリンジを介しての基質及び試薬の導入のためにゴム膜を装着した。ガラス製品はオーブン乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム(製作メーカー：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ)又はシリカＳＥＰＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Ｗａｔｅｒｓ)で実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)中で、クロロホルムを参照標準(７．２５ｐｐｍ)として使用して、得られた。ピーク多重度が報告される場合、次の略語が使用される：ｓ(一重線)，ｄ(二重線)，ｔ(三重線)，ｍ(多重線)，ｂｒ(広幅化)，ｄｄ(二重線の二重線)，ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられた場合はＨｅｒｔｚ(Ｈｚ)で報告される。
実施例１ ２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３
Figure 0005500990
３-アミノ-２-チオフェンカルボン酸メチル１(１３．４８ｇ，８５．８５ｍｍｏｌ)及び尿素(２９．７５ｇ，５当量)の混合物を１９０℃で２時間加熱した。熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、何らかの不溶性物質を濾過によって除去した。ついで、混合物を酸性化(ＨＣｌ，２Ｎ)して、１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン２を白色沈殿物として得、これを濾過によって集め、空気乾燥させた(９．４９ｇ，６６％)。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)６．９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ)，８．１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ)，１１．６０-１１．１０(２Ｈ，ｂｒ ｓ)。
１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン２(９．４９ｇ，５６．４９ｍｍｏｌ)及びオキシ塩化リン(１５０ｍＬ)の混合物を還流下で６時間加熱した。ついで、反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水上に注ぎ、沈殿物を得た。ついで、混合物を濾過して、２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３を白色固形物として得た(８．６８ｇ，７５％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)７．５６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)，８．１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)。
実施例２ ２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４
Figure 0005500990
２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３，(８．６８ｇ，４２．３４ｍｍｏｌ)，モルホリン(８．１１ｍＬ，２．２当量)及びＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)の混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、水とＭｅＯＨで洗浄して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４を白色固形物として得た(１１．０４ｇ，１００％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)３．７４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ)，３．９０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ)，７．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ)，８．３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ)。
実施例３ ２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０
Figure 0005500990
−７８℃の無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(１．７５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ)の懸濁液にヘキサン(３．３ｍＬ，１．２当量)中のｎ-ブチルリチウム(ｎＢｕＬｉ)の２．５Ｍ溶液を加えた。１時間の攪拌後、無水ＤＭＦ(７９６μＬ，１．５当量)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。更に室温で２時間後、反応混合物を氷／水上に注ぎ、黄色沈殿物を得た。これを濾過によって集め、空気乾燥させて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(１．５０ｇ，７７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)３．７６(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９)，３．９５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９)，８．２８(１Ｈ，ｓ)，１０．２０(１Ｈ，ｓ)。
実施例８ (２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール２９
Figure 0005500990
０℃でＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(実施例３，一般手順Ｂ-３，１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ)の溶液をＮａＢＨ４(０．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ)で処理した。該溶液を室温まで温め、１５分攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液と水の混合物(１：１，ｖ／ｖ)で反応停止させた。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質２９は更なる精製を必要としなかった(０．９ｇ，９０％)。ＭＳ(Ｑ１)２８６(Ｍ)＋
実施例９ ６-(ブロモメチル)-２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３０
Figure 0005500990
０℃のベンゼン(３．０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール２９(１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)の溶液にＰＢｒ３(３０μＬ，０．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水を加えて停止させた。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物３０は更なる精製を必要としなかった(１１５ｍｇ，９４％)。ＭＳ(Ｑ１)３５０(Ｍ)＋
実施例１０ ２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１
Figure 0005500990
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の６-(ブロモメチル)-２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３０(０．３ｇ，０．９ｍｍｏｌ)の溶液にＫ２ＣＯ３(０．２ｇ，１．３ｍｍｏｌ)とフタルイミド(０．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、水(１０ｍＬ)で希釈した。不均一な混合物を濾過して、２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１(０．３ｇ，７５％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１５(Ｍ)＋
実施例１１ (２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７
Figure 0005500990
ＭｅＯＨ(７ｍＬ)中の２-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)イソインドリン-１，３-ジオン３１(１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)の溶液にＨ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ(２４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ)を加えた。反応を還流下で１時間加熱した。室温まで冷却後、反応を水(１０ｍＬ)で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン２７(０．０５ｇ，７３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２８５(Ｍ)＋
実施例１２ ２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９
Figure 0005500990
ＵＳ６４９２３８３の手順に従って、ヘキサン溶液中の２．５Ｍのｎ-ブチルリチウム(９．４ｍＬ，２２．４８ｍｍｏｌ)を−７８℃の６０ｍＬのＴＨＦ中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ)の混合物に加えた。反応混合物を-４０℃まで温めて、３０分攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中のヨード(６．０ｇ，２３．４８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温にして２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈して反応停止させ、Ｈ２Ｏ(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３(２×１００ｍＬ)，Ｈ２Ｏ(２×１００ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(３．４ｇ，７５％)を得た。
実施例１３ フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２
Figure 0005500990
３-フロイン酸(５．６０ｇ，１．０当量)をｔｅｒｔ-ブタノール(２００ｍｌ)に溶解させ、トリエチルアミン(１０ｍｌ，１．４当量)及びジフェニルホスホリルアジド(１２ｍｌ，１．１当量)で処理した。混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、５０ｍｌまで濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３中に注いだ。混合物を０℃で２時間攪拌した。固形物を濾過によって集め、高減圧下で乾燥させた。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２(６．９５ｇ，７６％)を得た：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ７．７１(ｂｓ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，１Ｈ)，６．２７(ｂｓ，１Ｈ)，６．２０(ｂｓ，１Ｈ)，１．５０(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(Ｑ１)１８４(Ｍ)＋。
実施例１４ ２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３
Figure 0005500990
−３０℃のＴＨＦ(５０ｍｌ)中のフラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３２(１．７ｇ，１．０ＴＭＥＤＡ(１．７５ｍｌ，１．３当量)と続いてｎ-ブチルリチウム(８．４ｍｌ，２．２５当量，ヘキサン中１．６Ｍ)の１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物を０℃まで温めて、１時間攪拌した後、冷却して−３０℃に戻した。炭酸ジメチル(２．４ｍｌ，３．０当量)を速やかに加えた後、反応混合物を１時間の間、室温まで温めた。反応混合物を２ＭのＨＣｌと続いて飽和水性ＮａＣｌの添加によって反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３(１．１４ｇ，５１％)をえた：ＭＳ(Ｑ１)２４２(Ｍ)＋。
実施例１５ ３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４
Figure 0005500990
２-(メトキシカルボニル)フラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル３３(１．１４ｇ，１．０当量)をジクロロメタン(８ｍｌ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５ｍｌ)で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４(５７４ｍｇ，８６％)を得た：ＭＳ(Ｑ１)１４２(Ｍ)＋。
実施例１６ ３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５
Figure 0005500990
−７８℃のジクロロメタン(３ｍｌ)中の３-アミノフラン-２-カルボン酸メチル３４(１００ｍｇ，１．０当量)の溶液にイソシアン酸クロロスルホニル(０．０９ｍｌ，１．４当量)を滴下して加えた。反応を室温までゆっくり温め４０分間攪拌した。反応を濃縮した。残留物に６ＮのＨＣｌ(３．５ｍｌ)を加え、混合物を１００℃まで２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和させた。固形物を濾過によって集めて、３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５(１２０ｍｇ，９２％)をベージュの固形物として得、これを更なる精製なしに次の反応において使用した。
実施例１７ フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６
Figure 0005500990
３-ウレイドフラン-２-カルボン酸エチル３５(１２０ｍｇ，１．０当量)をメタノール(６ｍｌ)中に懸濁させ、１．５ＭのＮａＯＨ(１．５ｍｌ)で処理した。反応混合物を還流まで９０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。混合物を濃縮した。メタノールを残留物に加え、固形物を濾過し、高減圧下で９５℃で２４時間乾燥させて、フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６(９０ｍｇ，９１％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例１８ ２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７
Figure 0005500990
フロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール３６(３９ｍｇ，１．０当量)をＰＯＣｌ３(１．８ｍｌ)に溶解させた。混合物を-４０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(０．４５ｍｌ)をゆっくりと添加した。反応混合物をついで還流まで４８時間加熱した後、室温まで冷却し、反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して、２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７(２３ｍｇ，４８％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例１９ ２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８
Figure 0005500990
２，４-ジクロロフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３７(２３ｍｇ，１．０当量)をメタノール(１．７ｍｌ)中に懸濁させ、モルホリン(０．０９ｍｌ，４．０当量)で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮して、２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８(１４ｍｇ，４８％)を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例２０ ２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド３９
Figure 0005500990
−７８℃のＴＨＦ(１．７ｍｌ)に溶解させた２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン３８(４０ｍｇ，１．０当量)の溶液にｎ-ブチルリチウム(０．１４ｍｌ，１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ)の１．６Ｍの溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。ＤＭＦ(０．０５ｍｌ，４．０当量)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温め９０分攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-クロロ-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド３９(２２ｍｇ，５０％)を得た：１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δ９．９２(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｓ，１Ｈ)，４．１２(ｍ，４Ｈ)，３．８６(ｄｄ，４Ｈ)；ＭＳ(Ｑ１)２６８(Ｍ)＋。
実施例２３ ５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボン酸エチル４
Figure 0005500990
−７８℃でのジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−アミノ−５−フェニル−フラン−２−カルボキン酸エステル（１１６ｍｇ，１．０当量）の溶液にイソシアン酸クロロスルホニル（０．０６ｍｌ，１．３当量）を滴下して加えた（Ｒｅｄｍａｎ等（２０００）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２：２０６１−２０６３）。反応物をゆっくりと室温まで温め４０分攪拌した。反応物を濃縮した。残留物に６ＮのＨＣｌ（２．５ｍｌ）を加え、混合物を１００℃まで２０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和させた。固形物を濾過によって集めて、５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート４１（１３０ｍｇ，９５％）をベージュ色の固形物を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例２４ ６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール４２
Figure 0005500990
５−フェニル−３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート４１（１２５ｍｇ，１．０当量）をメタノール（５ｍｌ）中に懸濁させ、１．５ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を還流まで９０分加熱した。反応混合物室温まで冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。固形物を濾過し、高減圧下で９５℃で２４時間乾燥させて、６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（７９ｍｇ，７６％）をベージュ色の固形物を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例２５ ２，４−ジクロロ６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４３
Figure 0005500990
６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール４２（８０ｍｇ，１．０当量）をＰＯＣｌ３（２．４ｍｌ）に溶解させた。混合物を−４０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を還流まで４８時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２，４−ジクロロ６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４３（７６ｍｇ，８２％）を得、これを更なる精製なしに次の反応で使用した。
実施例２６ ２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４４
Figure 0005500990
２，４−ジクロロ６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４３（１６５ｍｇ，１．０当量）メタノール（４．２ｍｌ）に懸濁させ、モルホリン（０．２２ｍｌ，４．０当量）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過し、純度の高い２−クロロ−４−モルホリノ−６−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４４（１６３ｍｇ，収率８３％）をベージュ色の固形物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｑ１）３１６（Ｍ）＋。
実施例２７ ２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４５
Figure 0005500990
−７８℃のＴＨＦ（２．１ｍｌ）に溶解させた２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン３８（５０ｍｇ，１．０当量）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．１７ｍｌ，１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ）の１．６Ｍの溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中のヨード（１５９ｍｇ，３．０当量）の溶液を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温めて４５分攪拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン４５（６３ｍｇ，８３％）を得た：ＭＳ（Ｑ１）３６６（Ｍ）＋。
実施例２８ ２−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール４６
Figure 0005500990
−７８℃のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中に溶解させた２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン３８（６０ｍｇ，１．０当量）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．２０ｍｌ，１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ）の１．６Ｍ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。アセトン（０．０７ｍｌ，４．０当量）を加え、反応混合物−４０℃まで温め、１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−クロロ−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール４６を得た。ＭＳ（Ｑ１）２９８（Ｍ）＋。
実施例２９ ４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−オール１０１
一般手順Ｄ−１によって、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（３ｇ）を４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）に一般手順Ｅを施して、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−オールのＨＣｌ塩を得た。４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ）のＨＣｌ塩を、１ｍＬのジクロロメタン中の１２０μＬのトリエチルアミン及び６６μＬの塩化メタンスルホニルと反応させた。反応を完了するまで室温で撹拌した後、蒸発乾固させた。
一般手順Ａによって、粗４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メチルスルホニルピペリジン−４−オール（１２０ｍｇ）を、８０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて、１２．５ｍｇの４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−オール１０１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．２（Ｍ）＋。
実施例３０ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド１０２
Figure 0005500990
機械式攪拌機、内部温度プローブ、窒素バブラーを装備した５Ｌの反応バイアルに、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（９５ｇ）及びＤＣＭ（２．８５Ｌ）を充填し、−６０℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（８９．８１ｇ）を、内部温度が−６０℃から−５５℃のままであるような速度で加えた。添加の完了後、反応を雰囲気温度まで温めた。反応は出発材料の消費が完全になるまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、固形残留物を水（１．８Ｌ）によって５ｌの反応バイアルに戻した。この混合物を７５℃で１時間加熱した後、３０℃に冷却した。ついで、１０Ｍの水性ＮａＯＨ（２００ＭＬ）を加え、この混合物を８５℃で２０分間加熱した後、室温まで冷却した。ついで、混合物を濃ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１まで酸性化した。ついで、混合物を雰囲気温度で１８時間撹拌したところ、沈殿物が形成された。この固形物質を減圧濾過によって集め、濾過ケーキを水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。ついで、固形物質を真空オーブンで２４時間乾燥させて、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをオフホワイト色の固形物として得た（８０．０５ｇ，７８．８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），δ７．１２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ１６９（Ｍ＋１）
Figure 0005500990
機械式攪拌機、内部温度プローブ、窒素バブラーを装備した３Ｌの反応バイアルに、１Ｈ−チエノ［３，２，−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（８０ｇ）を充填した。ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４２ｇ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）を反応フラスコに加え、１０℃に冷却した。内部オンをを＜２５℃に維持しながらオキシ塩化リンを反応混合物に加えた。この添加後、反応混合物を８０−８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物からアリコートを取り上げ、メタノール／ＡＣＮで希釈し、ＬＣ／ＭＳによって分析して出発材料の消費を確認した。ついで、反応を１５℃まで冷却し、氷と水の混合物（１．０Ｌ）を含む５Ｌのフラスコにゆっくりと移した。固形物を減圧濾過によって集め、濾過ケーキを冷水（３００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した固形物を真空オーブンにおいて４０℃で２４時間乾燥させて、２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固形物として得た（９１．４３ｇ，９３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），δ８．１５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ２０５（Ｍ＋１）。
Figure 0005500990
機械式攪拌機、内部温度プローブ、窒素バブラーを装備した５Ｌの反応バイアルに、２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９１ｇ）及びメタノール（１．５Ｌ）を充填した。ついで、モルホリン（８５．１ｇ）を加え、反応混合物を雰囲気温度で１−２時間撹拌した。アリコートを取り上げ、ＤＣＭ／ＡＣＮで希釈し、ＬＣ／ＭＳによって分析して出発材料の消費を確認した。ついで、反応フラスコに、２５℃以下の内部温度を維持する速度で水（３．０Ｌ）を充填した。固形物を減圧濾過によって集め、水（５００ｍＬ）ですすいだ。洗浄した固形物を真空オーブンにおいて６６℃で２４時間乾燥させて、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンをオフホワイト色の固形物として得た（１００．３ｇ，８８．４％）。この中間体はまた一般手順Ｄ−２によっても調製することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），δ３．８９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），δ７．６５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），δ７．６８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）ｍ／ｅ２５７（Ｍ＋１
（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び２−アミノピリミジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて用いて、１０２を２５％収率で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６２（Ｍ）
実施例３１ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド１０３
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）及び２−アミノピリミジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて用いて１０３を２５％の収率で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３（Ｍ）
実施例３２ ５−（６−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル）フェニル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０４
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を３−メタンスルホニルアミノメチルベンゼンボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５１．６ｍｇの１０４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１２．２（Ｍ）＋。
実施例３３ ５−（６−（３−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０５
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３７．５ｍｇの５−（６−（３−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８．１（Ｍ）＋。
実施例３４ ５−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０６
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３５．８ｍｇの５−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．１（Ｍ）＋。
実施例３５ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０７
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を４−メトキシピリジン−３−ボロン酸水和物にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２７．６ｍｇの５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６．１（Ｍ）＋。
実施例３６ ５−（７−メチル−４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０８
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）を３−ピリジンボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇの５−（７−メチル−４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５（Ｍ）＋。
実施例３７ ５−（６−（４−（アミノメチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０９
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（実施例１２）を４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミンを得、これを再び一般手順Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に２０ｍｇの５−（６−（４−（アミノメチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１０９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０（Ｍ＋）。
実施例３８ ５−（６−（３−（アミノメチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１０
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（実施例１２）を３−アミノメチルフェニルボロン酸・ピナコールエステルと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミンを得、これを再び一般手順Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に１２ｍｇの５−（６−（３−（アミノメチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０（Ｍ＋）
実施例３９ ５−（６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１１
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（実施例１２）を４−アミノ−３−メトキシフェニルボロン酸・ピナコールエステルと反応させて４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシベンゼンアミンを得、これを再び一般手順Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に３７ｍｇの５−（６−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ＋）。
実施例４０ Ｎ−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−３−メトキシベンズアミド１１２
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン３（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）及び塩化ｍ−アニソイル（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１１２を得た（９ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）＋
実施例４１ Ｎ−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド１１３
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン３（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）及び塩化ｍ−アニソイル（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１１３を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）５０６（Ｍ）＋
実施例４２ ５−（６−（４−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１４
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（実施例１２）を４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステルと反応させて、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メタンスルホニルベンゼンアミンを得、これをついで再び一般手順Ａを介して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、１７ｍｇの５−（６−（４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８４（Ｍ＋）。
実施例４３ Ｎ−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ニコチンアミド１１５
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン３（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）及び塩化ニコチノイル（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１１５を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４７７（Ｍ）＋
実施例４４ Ｎ−（２−（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド１１６
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４５０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２３０μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法においてピリミジン−５−イル−５−ボロン酸と共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１１６を得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４６１（Ｍ）＋
実施例４５ Ｎ−（２−（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド１１７
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４５０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２３０μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後にＧ−３９５０９を得た（７９ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４７４（Ｍ）＋
実施例４６ ５−（４−モルホリノ−６−（３−モルホリノスルホニル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１１８
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（７０ｍｇ）を一般手順Ｆ−１を経由して、Ｎ−モルホリニル−３−ボロノベンゼンスルホンアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２５．２ｍｇの１１８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５４０（Ｍ）＋。
実施例４７ ５−（４−モルホリノ−６−（３−モルホリノスルホニル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１１９
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を一般手順Ｆ−１を経由して、Ｎ−モルホリニル−３−ボロノベンゼンスルホンアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５９．４ｍｇの１１９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５３９．２（Ｍ）＋
実施例４８ ５−（４−モルホリノ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）スルホニル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１２０
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を一般手順Ｆ−１を経由して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ボロノベンゼンスルホンアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５９．４ｍｇの１２０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１３．２（Ｍ）＋。
実施例４９ ５−（４−モルホリノ−６−（３−アミノスルホニル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１２１
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を一般手順Ｆ−１を経由して、３−ボロノベンゼンスルホンアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１５．９ｍｇの１２１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９．１（Ｍ）＋。
実施例５０ ５−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１２２
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（７０ｍｇ）を一般手順Ａを経由して、２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４７．２ｍｇの１２２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３１５．９（Ｍ）＋。
実施例５１ ５−（４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１２３
実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（７０ｍｇ）を一般手順Ａを経由して、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、８３ｍｇの１２３を得た。ＭＳ（Ｑ１）３１４（Ｍ）＋。
実施例５２ （Ｓ）−Ｎ−（（４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド１２４
（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン（１．０当量）を、およそ０．１Ｍ濃度にてＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量の（Ｌ）−乳酸及び３当量のＤＩＰＥＡで処理した。反応を完了するまで攪拌し、飽和重炭酸溶液を含む酢酸エチルで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た。この中間体を、一般手順Ｂを経由して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、４ｍｇの１２４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ＋）。
実施例５３ Ｎ−（（４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド１２５
（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン（１．０当量）を、およそ０．１Ｍ濃度にてＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のグリコール酸及び３当量のＤＩＰＥＡで処理した。反応を完了するまで攪拌し、飽和重炭酸溶液を含む酢酸エチルで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ−（（４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、１８ｍｇの１２５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８（Ｍ＋）。
実施例５４ （２Ｓ）−Ｎ−（（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド１２６
（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン（１．０当量）を、およそ０．１Ｍ濃度にてＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量の（Ｌ）−乳酸及び３当量のＤＩＰＥＡで処理した。反応を完了するまで攪拌し、飽和重炭酸溶液を含む酢酸エチルで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−Ｎ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを得た。
一般手順Ｂを経由して、（２Ｓ）−Ｎ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、４４ｍｇの１２６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２（Ｍ＋）。
実施例５５ Ｎ−（（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）アセトアミド１２７
（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン（１．０当量）を、およそ０．１Ｍ濃度までジクロロメタン中の４．０当量の塩化アセチル、２．０当量のトリエチルアミンで処理した。反応を完了するまで攪拌した。水を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）アセトアミドを得た。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）アセトアミドを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、４８ｍｇの１２７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６２（Ｍ＋）。
実施例５６ Ｎ−（（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド１２８
（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタンアミン（１．０当量）を、およそ０．１Ｍ濃度までＤＭＦ中の１．５当量のＨＡＴＵ、３当量のグリコール酸及び３当量のＤＩＰＥＡで処理した。反応を完了するまで攪拌し、飽和重炭酸溶液を含む酢酸エチルで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＮ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
一般手順Ｂを経由して、Ｎ−（（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）−２−ヒドロキシアセトアミドを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、５５ｍｇの１２８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８（Ｍ＋）。
実施例５７ （４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１２９
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５００ｍｇ）、２３９ｍｇの４−カルボキシフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封マイクロ波反応器において１００℃に１０分間加熱した。完了時に反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（〜３０ｍＬ）を加え、ついで２ＮのＨＣｌを使用してｐＨ２〜３に酸性化した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、４５０ｍｇの４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸を得た。
一般手順Ｂを経由して、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１４０ｍｇ）を１−メチルピペラジンと反応させて、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。一般手順Ａを経由して、８０ｍｇの粗４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３７．８ｍｇの１２９を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１７（Ｍ）＋。
実施例５８ （４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン１３０
一般手順Ｂを経由して、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１４０ｍｇ）をモルホリンと反応させて、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノンを得た。一般手順Ａを経由して、８０ｍｇの粗４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノンを２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．８ｍｇの１３０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０４．２（Ｍ）＋。
実施例５９ （４−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１３１
一般手順Ａを経由して、粗４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３２．９ｍｇの１３１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１６（Ｍ）＋。
実施例６０ （４−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン１３２
一般手順Ａを経由して、粗４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノン（８０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３７．４ｍｇの１３２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０３．２（Ｍ）＋。
実施例６１ ５−（６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１３３
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸と反応させて６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に３ｍｇの１３３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４５９（Ｍ＋）。
実施例６２ ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸１３４
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５００ｍｇ）、２３９ｍｇの３−カルボキシフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間（２反応に対して設定）加熱した。完了時に、組み合わせた混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（〜３０ｍＬ）を加えた後、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、９８０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸を得た。
一般手順Ａを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４．６ｍｇの１３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５（Ｍ）＋。
実施例６３ ３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸１３５
一般手順Ａを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（６０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１４．９ｍｇの１３５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３４．１（Ｍ）＋。
実施例６４ ５−（６−（３−アミノフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１３６
５ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び５ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（１ｇ）、４４６ｍｇの３−アミノフェニルボロン酸及び９２ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封されたマイクロ波反応器において１００℃に１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、固形ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、９００ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミンを得た。
一般手順Ａを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（６０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１９．７ｍｇの１３６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６．１（Ｍ）＋。
実施例６５ ５−（６−（３−アミノフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１３７
一般手順Ａを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（６０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４７．６ｍｇの１３７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５．１（Ｍ）＋。
実施例６６ （３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１３８
一般手順Ｂを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１５０ｍｇ）を１−メチルピペラジンと反応させて１３０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンを得た。一般手順Ａを経由して、粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して３８．５ｍｇの１３８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１７（Ｍ）＋。
実施例６７ ３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド１３９
一般手順Ｂを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１５０ｍｇ）を（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、１４０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドを得た。一般手順Ａを経由して、６０ｍｇの粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドを２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して７．７ｍｇの１３９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９２．２（Ｍ）＋。
実施例６８ （３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン１４０
一般手順Ｂを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１５０ｍｇ）をモルホリンと反応させて、１３０ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノンを得た。一般手順Ａを経由して、６０ｍｇの粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノンを２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して１１．１ｍｇの１４０を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０４．２（Ｍ）＋。
実施例６９ ３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド１４１
一般手順Ａを経由して、粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（７０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２４．４ｍｇの１４１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９１．２（Ｍ）＋。
実施例７０ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１４２
一般手順Ｂ−４から調製した（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．７４ｍＭ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃に冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化アセトキシアセチルを加えた。この反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌し、その時点で生成物の精製をＬＣＭＳによって確認した。反応を減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２３４ｇの（Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルアセテート（収率７９％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）４００（Ｍ）＋
一般手順Ａを使用して、（Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルアセテート（０．２９ｍＭ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンをカップリングさせた後、スズキ生成物を０℃で２ｍＬのＴＨＦ、２ｍＬのＭｅＯＨ、及び１ＭのＬｉＯＨに溶解させてアセチル基を除去した。反応物を１ＭのＨＣｌとＥｔＯＡｃで希釈した。生成物は水性層にあった。水をｇｅｎｅｖａｃで除去して１４２（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に得た。ＭＳ（Ｑ１）４１７（Ｍ）＋
実施例７１ Ｎ−メチル−Ｎ−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド１４３
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４３（ＴＦＡ塩）を収率６０％で得た。ＭＳ（Ｑ１）３９８（Ｍ）
実施例７２ Ｎ−メチル−Ｎ−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド１４４
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４４（ＴＦＡ塩）を収率３５％で得た。ＭＳ（Ｑ１）３９９（Ｍ）
実施例７３ Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１４５
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４５（ＴＦＡ塩）を収率４４％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４１３（Ｍ）
実施例７４ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１４６
（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化アセチルを加えた。この反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌し、その時点で生成物の精製をＬＣＭＳによって確認した。反応を減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．４４ｇのＮ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（収率１００％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５５（Ｍ）
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５９ｍｍｏｌ）を反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４６（ＴＦＡ塩）を収率１４％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４１４（Ｍ＋）。
実施例７５ Ｎ−メチル−Ｎ−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド１４７
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４９ｍｍｏｌ）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４７（ＴＦＡ塩）を収率１４％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６０（Ｍ＋）
実施例７６ Ｎ−メチル−Ｎ−（（７−メチル−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド１４８
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４９ｍｍｏｌ）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４８（ＴＦＡ塩）を収率４％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６１（Ｍ＋）
実施例７７ Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド１４９
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．４９ｍｍｏｌ）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１４９（ＴＦＡ塩）を収率１０％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４７５（Ｍ＋）
実施例７８ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド１５０
一般手順Ｂ−４から調製した（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．７４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下で０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化メトキシアセチルを加えた。この反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌し、その時点で生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。反応を減圧下で濃縮しや。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２７ｇのＮ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（収率７９％）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７１（Ｍ）
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２９ｍｍｏｌ）を反応させて、逆相ＨＰＬＣ精製後に１５１（ＴＦＡ塩）を収率２０％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４３０（Ｍ＋）
実施例７９ （３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１５１
一般手順Ａを使用して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（７０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、５２．３ｍｇの１５１を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１６（Ｍ）＋。
実施例８０ （３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン１５２
一般手順Ａを経由して、粗３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリノメタノン（７０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３７．６ｍｇの１５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０３．２（Ｍ）＋。
実施例８１ ５−（４−モルホリノ−６−（３−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノスルホニル）フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１５３
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）３−ボロノベンゼンスルホンアミドにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４３．１ｍｇの１５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１４．２（Ｍ）＋。
実施例８２ ５−（４−モルホリノ−６−（６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１５４
２−クロロ−４−モルホリノ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０当量）をおよそ０．１Ｍ濃度までＴＨＦ中の８．０当量の塩化メタンスルホニル、５．０当量のトリエチルアミンで処理する。反応を完了するまで撹拌し、飽和重炭酸溶液を含むジクロロメタンに一回抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗中間体を得る。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−６−（６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ｂを経由して、２−クロロ−６−（６−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、Ｎ−（（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メチル）アセトアミドを得た。ＭＳ（Ｑ１）５５４（Ｍ＋）。
実施例８３ ５−（４−モルホリノ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１５５
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−クロロ−４−モルホリノ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これを再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に４０ｍｇの１５５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７６（Ｍ＋）。
実施例８４ ５−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラジン−２−アミン１５６
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピラジン−２−アミンを得、これを再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２６ｍｇの１５６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０８（Ｍ＋）。
実施例８５ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１５７
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）と２−アミノピリミジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて用いて１５７を収率１０％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）４００（Ｍ）
実施例８６ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド１５８
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）とピリミジン−５−ボロン酸を一般手順Ａにおいて使用して１５８を収率１８％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）３８５（Ｍ＋）。
実施例８７ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド１５９
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）と３−ピリジニルボロン酸を一般手順Ａにおいて使用して１５９を収率２２％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）３８４（Ｍ＋）
実施例８８ ５−（６−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１６０
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を３−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルスルホニルベンゼンアミンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、１０ｍｇの１６０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８４（Ｍ＋）。
実施例８９ ５−（７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１６１
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて４０ｍｇの１６１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３２９．２（Ｍ）＋
実施例９０ ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール１６２
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）をアセトンと反応させて２−（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールを得、その１８０ｍｇを、一般手順Ａを経由して１６０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて、５５ｍｇの１６２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８７．２（Ｍ）＋
実施例９１ ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１，３−ジメトキシプロパン−２−オール１６３
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（２００ｍｇ）を１，３−ジメトキシプロパン−２−オンと反応させて２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１，３−ジメトキシプロパン−２−オールを得、その２２０ｍｇを、一般手順Ａを経由して１８０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて、６４．６ｍｇの１６３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３．２（Ｍ）＋。
実施例９２ ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メトキシプロパン−２−オール１６４
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（２００ｍｇ）を１−メトキシプロパン−２−オンで処理して２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１−メトキシプロパン−２−オールを得、その２２０ｍｇを、一般手順Ａを経由して１８０ｍｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて、１１．５ｍｇの１６４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０３．２（Ｍ＋）。
実施例９３ Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド１６５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）と２−アミノピリジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて使用して１６５を収率２３％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）３９４（Ｍ＋）。
実施例９４ ５−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１６６
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１６ｍｇの１６６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０７（Ｍ＋）。
実施例９５ （２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メタノン１６７
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４（３．２ｇｍ）を３２ｍＬのＴＨＦ中で−７８℃まで冷却した後、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．３当量の２．５Ｍ溶液を加えた。反応を−７８℃で３０分攪拌した後、数分の間、−４０℃まで温めてリチウムアニオンの形成を完全にした。ついで、反応を−７８℃まで再冷却し、ドライアイスから発生した二酸化炭素ガスをカニューレを介して反応溶液中に１時間バブリングさせた。ついで、反応を３０分かけてゆっくりと０℃まで温め、ＴＨＦをロータリエバポレータによって濃縮した。ついで、反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出して２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン４を除去した。ついで、水性層を、濃ＨＣｌを加えて２−３のｐＨにした。ついで、水性層から搾り取って得られた固形物をブフナー漏斗によって集め、水ですすぎ、減圧下で一晩乾燥させて３．５６ｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。１ｇの２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を１．０３ｇの５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させて２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を１０５μＬの２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと反応させ、１８．７ｍｇの１６７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７１．２（Ｍ＋）
実施例９６ （２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン１６８
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を８５μＬの１−メチルピペラジンと反応させ、４６ｍｇの１６８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４１．２（Ｍ）＋
実施例９７ ２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１６９
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を１２０μＬの２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンと反応させ、３９．１ｍｇの１６９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９．２（Ｍ）＋
実施例９８ （２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン１７０
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を７５μＬのモルホリンと反応させ、１２．９ｍｇの１７０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２８．２（Ｍ）＋
実施例９９ ２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１７１
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を５７ｍｇのメチルアミンＨＣｌと反応させて１７１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７２．１（Ｍ）＋
実施例１００ ５−（６−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１７２
２．４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び２．４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（３００ｍｇ）、１７１ｍｇの（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン及び２８ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するｉｓｃｏによって精製し、２−クロロ−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２３０ｍｇ，９０％）を得た。
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して２．０ｍｇの１７２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８５．１（Ｍ）＋。
実施例１０１ ２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド１７３
一般手順Ｉを経由して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンアミン（２００ｍｇ）をＢｏｃ−グリシンと反応させて、１９０ｍｇの（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。１００ｍｇの粗（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手順Ａを経由して２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。完了時に、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２００ｍｇの（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１．５ｍＬのジクロロメタン中の１１０ｍｇの（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２．６ｍｇの１７３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６３．１（Ｍ）＋。
実施例１０２ ５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１７４
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）と２−アミノピリミジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて使用して、１７４を収率１５％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ＋）。
実施例１０３ Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン１７５
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）とピリミジン−５−ボロン酸を一般手順Ａにおいて使用して、１７５を収率１５％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ）
実施例１０４ ２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド１７６
一般手順Ａを経由して、粗（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。完了時に、水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（３−（２−（２−アミノピリジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１．５ｍＬのジクロロメタン中の３−（２−（２−アミノピリジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニルカルバモイル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１００ｍｇの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７．７ｍｇの１７６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６２．３（Ｍ）＋。
実施例１０５ ２−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール１７７
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５００ｍｇ）、２３６ｍｇの３−アセチルベンゼンボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を密封されたマイクロ波反応器中で１００℃に１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するｉｓｃｏによって精製して、１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノン（４４０ｍｇ，９０％）を得た。
臭化メチルマグネシウム（９８０ｍＬ，ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液）を、−５０℃での４ｍＬのＴＨＦ中の２２０ｍｇの１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノンの混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２２０ｍｇの２−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オールを得た。
一般手順Ａを経由して、２−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２２．２ｍｇの１７７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９．３（Ｍ）＋。
実施例１０６ Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン１７８
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）とピリジン−３−ボロン酸を一般手順Ａにおいて使用して１７８を収率１０％で製造した。ＭＳ（Ｑ１）４２０（Ｍ）。
実施例１０７ ５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１７９
２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２）と２−アミノピリジン−５−ボロン酸・ピナコールエステルを一般手順Ａにおいて使用して１７９を収率９％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５（Ｍ）
実施例１０８ ５−（６−（３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１８０
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を３−（メタンスルホニルアミノメチル）フェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ−メチルスルホニルメタンアミンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１８０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９８（Ｍ＋）。
実施例１０９ ５−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１８１
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−クロロ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１８ｍｇの１８１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８９（Ｍ＋）。
実施例１１０ ５−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１８２
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、２−クロロ−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に３ｍｇの１８２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９０（Ｍ＋）。
実施例１１１ ２−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール１８３
一般手順Ａを経由して、２−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１１．５ｍｇの１８３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８（Ｍ）＋。
実施例１１２ １−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール１８４
３ｍｌのメタノール中の９０ｍｇの１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノンの混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。完了時に、反応をＨ２Ｏで停止させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノールを得た。
一般手順Ａを経由して、１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール（８３ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２３．３ｍｇの１８４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５．３（Ｍ）＋。
実施例１１３ １−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール１８５
一般手順Ａを経由して、１−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノール（５５ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２６．６ｍｇの１８５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３４．１（Ｍ）＋。
実施例１１４ ３−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール１８６
３ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び３ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（３００ｍｇ）、１５６ｍｇの３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルボロン酸及び３０ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃に１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するｉｓｃｏによって精製して、３−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール（２６７ｍｇ，７５％）を得た。
一般手順Ａを経由して、３−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール（５０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３４．２ｍｇの１８６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８．１（Ｍ）＋。
実施例１１５ ３−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール１８７
一般手順Ａを経由して、３−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−オール（５０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの１８７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４９（Ｍ）＋。
実施例１１６ （２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（Ｎ−４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）メタノン１８８
一般手順Ｂを経由して、２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）を６５ｍｇの１−メチルスルホニルピペラジンと反応させて、１９ｍｇの１８８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５０５。２（Ｍ）＋。
実施例１１７ ５−（６−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１８９
Figure 0005500990
−７８℃でＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解させた２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４，実施例２）（１．０当量）の溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０当量）を加え、反応混合物を０℃までゆっくりと温め、２時間攪拌した。反応混合物を０．２５ＭのＨＣｌの冷溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得た。
Figure 0005500990
−０℃でのＣＨＣｌ３、３３重量％のＨＢｒ及び酢酸（１：１：１）の混合物に溶解させた１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン（１．０当量）の溶液にＣＨＣｌ３（１．０５当量）中のＢｒ２の溶液を加えた。反応混合物を完了するまで−０℃で攪拌した後、飽和重炭酸溶液を含むジクロロメタンで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノンを得た。
Figure 0005500990
ＥｔＯＨ中に溶解した２−ブロモ−１−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）エタノン（１．０当量）の溶液にチオ尿素を加えた。反応混合物を完了するまで７０℃に加熱した後、飽和重炭酸溶液を含むジクロロメタンで一回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミンを得た。ＭＳ（Ｑ１）４１３（Ｍ＋）。
一般手順Ｂを経由して、４−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）チアゾール−２−アミンを２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に１０ｍｇの１８９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１３（Ｍ＋）。
実施例１１８ ５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１９０
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に３６ｍｇの１９０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８９（Ｍ＋）。
実施例１１９ ５−（６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１９１
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを３，５−ジメチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキサゾールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に６ｍｇの１９１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４１１（Ｍ＋）。
実施例１２０ ５−（４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１９２
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−４−モルホリノ−６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１９２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７（Ｍ＋）。
実施例１２１ ５−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１９３
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１９３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４０（Ｍ＋）。
実施例１２２ Ｎ−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド１９４
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１８０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。一般手順Ａを使用して、得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣによる精製後にＧ−３８９５１を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４１４（Ｍ）＋
実施例１２３ Ｎ−（２−（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド１９５
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１８０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。一般手順Ａを使用して、得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１９５を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）３９８（Ｍ）＋
実施例１２４ ２−（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−Ｎ−メチルスルホニルアミン１９６
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。一般手順Ａを使用して、得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１９６を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４３４（Ｍ）＋
実施例１２５ ５−（６−（２−Ｎ−メチルスルホニルアミノプロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン１９７
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアミン３（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。一般手順Ａを使用して、得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンとカップリングさせて、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１９７を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４５０（Ｍ）＋
実施例１２６ ２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド１９８
一般手順Ｂ−５から調製した２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６５ｍｇ）を、一般手順Ａに従って５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１９８を得た（７ｍｇ）。（Ｑ１）３５７（Ｍ）＋
実施例１２７ ５−（７−メチル−６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン１９９
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の一般手順Ｂ−４からの（２−クロロ−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（６３０μＬ，４．５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。一般手順Ａを使用して、得られた純粋な生成物の一部（０．２ｍｍｏｌ）を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンにカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に１９９を得た（５３ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４４９（Ｍ）＋
実施例１２８ ２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド２００
一般手順Ｂ−５から調製した２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６５ｍｇ）を、一般手順Ａに従って５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に２００を得た（７ｍｇ）。（Ｑ１）３５８（Ｍ）＋
実施例１２９ ５−（６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２０１
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９をインドール−６−ボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジ−２−アミンと反応させて逆相ＨＰＬＣによる精製後に４ｍｇの２０１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２９（Ｍ＋）。
実施例１３０ ５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミン２０２
一般手順Ａを経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９を５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に５−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−アミンを得、これをついで再び一般手順Ａを経由して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２０ｍｇの２０２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６（Ｍ＋）。
実施例１３１ ２−（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン２０３
一般手順Ｂ−５から調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２０３を得た（１３ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）３５６（Ｍ）＋
実施例１３２ ２−（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン２０４
一般手順Ｂ−５から調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸とカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２０４（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５７（Ｍ）＋
実施例１３３ ５−（６−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２０５
一般手順Ｂ−５から調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２０５（２０ｍｇ）を得た。（Ｑ１）３７１（Ｍ）＋
実施例１３４ ５−（６−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２０６
一般手順Ｂ−５から調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１００ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンとカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２０６（９ｍｇ）を得た。（Ｑ１）３７２（Ｍ）＋
実施例１３５ Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド２０７
３ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び３ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５００ｍｇ）、２５８ｍｇの３−アセトアミドフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。粗生成物を３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるｉｓｃｏによって精製して、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（４０３ｍｇ，８０％）を得た。
Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ）を、一般手順Ａを経由して２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４９．２ｍｇの２０７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８．１（Ｍ）＋。
実施例１３６ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２０８
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸に反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に７ｍｇの２０８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ＋）。
実施例１３７ ６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン２０９
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸に反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由してピリミジン−５−イル−５−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に６ｍｇの２０９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０７（Ｍ＋）。
実施例１３８ ２−（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２１０
−７８℃でＴＨＦ（０．１５Ｍ）中に溶解させた２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（一般手順Ｄ−２，１．０当量）の溶液にｎ−ブチルリチウム（１．３当量，ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。アセトン（４．０当量）を加え、反応混合物を−４０℃まで温めて１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールを得た。ＭＳ（Ｑ１）３１４（Ｍ＋）。
一般手順Ｂを経由して、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールをピリミジン−５−イル−５−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に８３ｍｇの２１０を得た。ＭＳ（Ｑ１）３５８（Ｍ＋）。
実施例１３９ ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２１１
一般手順Ｂを経由して、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に７ｍｇの２１１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７３（Ｍ＋）。
実施例１４０ ２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２１２
一般手順Ｂを経由して、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オールを５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１７ｍｇの２１２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７２（Ｍ＋）。
実施例１４１ ５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２１３
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に６２ｍｇの２１３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８（Ｍ＋）。
実施例１４２ ５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２１４
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２１４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ＋）。
実施例１４３ Ｎ−（３−（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド２１５
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後にＮ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミドを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由してピリジン−３−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２１５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３２（Ｍ＋）。
実施例１４４ Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミド２１６
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを３−アセトアミドフェニルボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後にＮ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）アセトアミドを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２１６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４８（Ｍ＋）。
実施例１４５ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２１７
一般手順Ｃを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｃを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２８ｍｇの２１７を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２２（Ｍ＋）。
実施例１４６ Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２１８
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２１８（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率３５％で得た。ＭＳ（Ｑ１）３９９（Ｍ＋）。
実施例１４７ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド２１９
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２１９（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率７％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４００（Ｍ＋）。
実施例１４８ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド２２０
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２０（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率３５％で得た。ＭＳ（Ｑ１）３８４（Ｍ＋）。
実施例１４９ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アセトアミド２２１
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２１（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率３０％で得た。ＭＳ（Ｑ１）３８５（Ｍ＋）。
実施例１５０ Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド２２２
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２２（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率４％で得た。ＭＳ（Ｑ１）５２０（Ｍ）
実施例１５１ Ｎ−（５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアミド２２３
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２３（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率３％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４７８（Ｍ＋）
実施例１５２ Ｎ−（５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド２２４
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、２２４（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率１％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７（Ｍ＋）
実施例１５３ ５−（７−メチル−６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２２５
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２５（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率１％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４５０（Ｍ＋）
実施例１５４ Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン２２６
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、２２６（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率２１％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ＋）。
実施例１５５ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド２２７
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、２２７（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率５９％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４４７（Ｍ＋）
実施例１５６ Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニル（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタンアミン２２８
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、２２８（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率４８％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０（Ｍ）
実施例１５７ ５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２２９
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．８ｍｍｏｌ）を反応させ、２２９（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率２％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４３６（Ｍ＋）
実施例１５８ ５−（６−（（Ｎ−メチル，Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２３０
一般手順Ａを使用して、（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチル，Ｎ−メタンスルホニルメタンアミン（一般手順Ｃ−２，０．８ｍｍｏｌ）を反応させ、２３０（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率８％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４３５（Ｍ＋）。
実施例１５９ ５−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２３１
１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中の一般手順Ｄ−３からの２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，８０μｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。完了時に、有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質の一部（０．３７５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後に２３１を得た（５４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）＋
実施例１６０ ５−（７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２３２
１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中の一般手順Ｄ−３からの２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，８０μｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。完了時に、有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質の一部（０．３７５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ，２０μｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後に２３２を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４８３（Ｍ）＋
実施例１６１ ７−メチル−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２３３
１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）中の一般手順Ｄ−３からの２−クロロ−６−ヨード−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，８０μｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。完了時に、有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗物質の一部（０．３７５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イル−５−ボロン酸（９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）、及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ，２０μｍｏｌ）を密封されたマイクロ波反応器において１５０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ精製後に２３３を得た（４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４６８（Ｍ）＋
実施例１６２ ２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２３４
一般手順Ａに従って、大きなマイクロ波バイアル中において１４０℃で１５分かけて、９ｍＬの１Ｍの炭酸ナトリウム及び９ｍＬのアセトニトリルを使用して、２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（９５０ｍｇ，実施例２７４，一般手順Ｄ−１）を１ｇのボロン酸エステルと組み合わせた。室温への冷却後、反応を蒸発させ、固形物を水と少量の５０／５０酢酸エチル／エーテルで洗浄し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％から１５％メタノール）で精製して７００ｍｇの２３４を得た。ＭＳ（Ｑ１）３７４（Ｍ）
実施例１６３ Ｎ−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド２３５
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、２３５（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率２３％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６２（Ｍ＋）
実施例１６４ Ｎ−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド２３６
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、２３６（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率６１％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６１（Ｍ＋）
実施例１６５ Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ベンズアミド２３７
一般手順Ａを使用して、Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を反応させ、２３７（ＴＦＡ塩）を逆相ＨＰＬＣ精製後に収率７３％で得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）＋
実施例１６６ Ｎ−（２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド２３８
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の一般手順Ｂ−５によって調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．６ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。粗物質の一部（０．２９ｍｍｏｌ）を、一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと共に利用して、逆相ＨＰＬＣ精製後に２３８を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４７６（Ｍ）＋
実施例１６７ Ｎ−（２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド２３９
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の一般手順Ｂ−５によって調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（２１０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１２０μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（８８μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１１７ｍｇの生成物を得、その一部（０．０７ｍｍｏｌ）を一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２３９を得た（８．４ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４７５（Ｍ）＋
実施例１６８ Ｎ−（２−（４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド２４０
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の一般手順Ｂ−５によって調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−アミン（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．６ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。粗物質の一部（０．６５ｍｍｏｌ）を一般手順Ａを使用する鈴木カップリング法において３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと共に用いて、逆相ＨＰＬＣ精製後に２４０を得た（５８ｍｇ）。ＭＳ（Ｑ１）４６０（Ｍ）＋
実施例１６９ Ｎ−（５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド２４１
５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．０当量）を、８０℃で塩化アセチル（〜０．１Ｍ）中の１０当量のピリジンで処理した。反応を完了するまで撹拌する。水／メタノール（１：１）を加え、混合物を濃縮して、粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの２４１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４４７（Ｍ＋）。
実施例１７０ Ｎ−（５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ホルムアミド２４２
０℃のギ酸９６％（０．０７Ｍ）中の５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．０当量）の溶液に６０当量の無水酢酸を加えた。反応混合物を室温まで温め６０時間撹拌した。水を／メタノール（１：１）を加え、混合物を濃縮して粗中間体を得た。この中間体を逆相ＨＰＬＣにより精製して９ｍｇの２４２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３（Ｍ＋）。
実施例１７１ ５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２４３
３ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び３ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５００ｍｇ）、２８８ｍｇの３−メチルスルホニルフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封されたマイクロ波反応器において１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するｉｓｏｃｏによって精製して、２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３０ｍｇ，８０％）を得た。
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して９．５ｍｇの２４３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６９（Ｍ）＋。
実施例１７２ １−（５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ウレア２４４
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２１４ｍｇ，７５％）を得た。
イソシアン酸クロロスルホニル（５４ｍＬ）を、０℃の３ｍＬのアセトニトリル中の５８ｍｇの５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、２ｍＬの２ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を８０℃に２０分間加熱した。完了時に、反応混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３５ｍｇの２４４を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１１（Ｍ）＋。
実施例１７３ Ｎ−（５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド２４５
３５ｍｇの５−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン及び８μＬの無水酢酸及び１ｍＬのピリジンの懸濁液を８０℃に２時間加熱した。完了時に、混合物を蒸発させた。生成物逆相ＨＰＬＣによって精製して、９．９ｍｇの２４５を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１０．３（Ｍ）＋。
実施例１７４ Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド２４６
４０ｍｇの５−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン及び２ｍＬの無水酢酸及び６００μＬのピリジンを８０℃に２時間加熱した。完了時に、混合物を蒸発させた。生成物逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７．１ｍｇの２４６を得た。ＭＳ（Ｑ１）５５２．２（Ｍ）＋。
実施例１７５ １−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）エタノン２４７
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５０ｍｇ）を３−アセチルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３２．８ｍｇの２４７を得た。ＭＳ（Ｑ１）３２．８（Ｍ）＋。
実施例１７６ ５−（６−（３−メトキシフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２４８
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５０ｍｇ）を３−メトキシルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１．４ｍｇの２４８を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０．１（Ｍ）＋。
実施例１７７ ５−（６−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２４９
一般手順Ｆ−１を経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（５０ｍｇ）を３−メチルスルホニルアミノフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２３．４ｍｇの２４９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８３．３（Ｍ）＋。
実施例１７８ ５−（６−（３−クロロフェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２５０
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を３−クロロフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１．１ｍｇの２５０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２４．３（Ｍ）＋。
実施例１７９ ３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド２５１
０．６ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び０．６ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ）、６０ｍｇの３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸及び１１ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封されたマイクロ波反応器において１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するｉｓｃｏによって精製して、３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（８９ｍｇ，７３％）を得た。一般手順Ａを経由して、８９ｍｇの３−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドを２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０．２ｍｇの２５１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４７７．３（Ｍ）＋。
実施例１８０ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２５２
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）を４−メトキシピリジン−３−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２０．４ｍｇの２５２を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１．３（Ｍ）＋。
実施例１８１ ５−（４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２５３
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を３−ピリジンボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇの２５３を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９１．４（Ｍ）＋。
実施例１８２ ３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド２５４
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ）を３−カルバモイルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２．４ｍｇの２５４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４３３．３（Ｍ）＋。
実施例１８３ （４−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール２５５
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２０．３ｍｇの２５５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０．１（Ｍ）＋。
実施例１８４ （３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）メタノール２５６
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）を３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３０．７ｍｇの２５６を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０．１（Ｍ）＋。
実施例１８５ ５−（４−モルホリノ−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２５７
一般手順Ｆ−１を経由して、実施例１２からの２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１９（６０ｍｇ）をフェニルボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１８．４ｍｇの２５７を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０．３（Ｍ）＋。
実施例１８６ ５−（６−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２５８
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２５．６ｍｇの２５８を得た。ＭＳ（Ｑ１）３８４．２（Ｍ）＋。
実施例１８７ ６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン２５９
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由して２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に８ｍｇの２５９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２１（Ｍ＋）。
実施例１８８ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン２６０
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に６ｍｇの２６０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０６（Ｍ＋）。
実施例１８９ ４−モルホリノ−２，６−ジ（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン２６１
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンをピリジン−３−ボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−４−モルホリノ−６−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由してピリジン−３−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２６１を得た。ＭＳ（Ｑ１）３６０（Ｍ＋）。
実施例１９０ ６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−２−（ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン２６２
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由してピリジン−３−ボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に１５ｍｇの２６２を得た。ＭＳ（Ｑ１）３９０（Ｍ＋）。
実施例１９１ ５−（６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２６３
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由して５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に５２ｍｇの２６３を得た。ＭＳ（Ｑ１）４０５（Ｍ＋）。
実施例１９２ ２−（２−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２６４
実施例２７４及び一般手順Ｄ−１に従って調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、３−アセトピリジン−５−ボロン酸と組み合わせてピリジルケトンを得た。該ケトンを、１ｍＬのＤＭＦ中に粗物質の６６％を溶解させ、３当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ及び０．０２ｍＬの酢酸を加えることによって還元した。一晩撹拌後、反応物を酢酸エチル及びブラインで抽出し逆相ＨＰＬＣでの精製に移して３１ｍｇの２６４を得た。ＭＳ（Ｑ１）４００（Ｍ＋）
実施例１９３ ２，６−ビス（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン２６５
一般手順Ｄを経由して、２−クロロ−６−ヨード−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に２−クロロ−６−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−モルホリノフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これをついで再び一般手順Ｄを経由して４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸と反応させ、逆相ＨＰＬＣによる精製後に２６５を得た。ＭＳ（Ｑ１）４２０（Ｍ＋）。
実施例１９４ ２−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール２６６
実施例２７４及び一般手順Ｄ−１に従って調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（２００ｇｍ）を、一般手順Ａに従って、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと組み合わせて３６ｍｇの２６６を逆相ＨＰＬＣ精製後に得た。ＭＳ（Ｑ１）３７２（Ｍ）
実施例１９５ ５−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド２６７
実施例２７４及び一般手順Ｄ−１に従って調製した２−（２−クロロ−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ）を、一般手順Ａに従って、３−ホルミルピリジン−５−ボロン酸と組み合わせて、１２ｍｇの２６７を逆相ＨＰＬＣ精製後に得た。ＭＳ（Ｑ１）３８５（Ｍ）
実施例１９６ Ｎ−メチル−５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミド２６８
一般手順Ｂを経由して、５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）をメチルアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２２．２ｍｇの２６８を得た。ＭＳ（Ｑ１）５１０．１（Ｍ）＋。
実施例１９７ ５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボン酸２６９
１．５ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び１．５ｍＬのアセトニトリル中の２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ）、２０３ｍｇの３−（エトキシカルボニル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル及び２１ｍｇの二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を、密封されたマイクロ波反応器において１５０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化した。固形物を濾過して、３００ｍｇの２６９を得た。ＭＳ（Ｑ１）４９７（Ｍ）＋。
実施例１９８ ２−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２７０
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸にカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９ｍｇの２７０を得た。ＭＳ（Ｑ１）４８４．１（Ｍ）＋。
実施例１９９ ５−（６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−アミン２７１
一般手順Ａを経由して、２−クロロ−６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１８．１ｍｇの２７１を得た。ＭＳ（Ｑ１）４６８．１（Ｍ）＋。
実施例２００ ６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン２７２
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)を、３-ピリジンボロン酸とカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７．１ｍｇの２７２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５３．２(Ｍ)＋。
実施例２０１ Ｎ-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド２７３
一般手順Ａを介して、Ｎ-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド(３５ｍｇ)を、２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２９．３ｍｇの２７３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４７．１(Ｍ)＋。
実施例２０２ ２-(２-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７４
８０ｍＬのＴＨＦにおいて、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(実施例２，８．０ｇ)を−５０℃まで冷却した。一般手順Ｄ-１に従い、ヘキサンに２０ｍＬの２．５ＭのｎＢｕＬｉを添加した後、反応物を１０〜１５分攪拌した。４．５ｍＬのアセトンを加え、反応物を放置し、メタノールで反応停止する前にさらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形物をアセトニトリルで洗浄し、濾過した。７５％の生成物と２５％の出発物質を含む濾液をシリカゲルでを蒸発させ、シリカカラムに配した。ジクロロメタン中に０％〜１０％のメタノール勾配を使用して純粋な生成物を溶離させ、４グラムの２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ｄ-１により調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い２-フルオロピリジン-５-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、３８ｍｇの２７４を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７５(Ｍ＋)。
実施例２０３ ２-(２-(２-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７５
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い２-フルオロピリジン-３-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、４２ｍｇの２７５を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７５(Ｍ＋)。
実施例２０４ ２-(２-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７６
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い４-メトキシピリジン-３-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、２６ｍｇの２７６得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７(Ｍ＋)。
実施例２０５ ２-(２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７７
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い３-メトキシピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、４９ｍｇの２７７を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７(Ｍ＋)。
実施例２０６ ２-(２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７８
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い２-メトキシピリジン-５-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、４０ｍｇの２７８を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７８(Ｍ＋)。
実施例２０７ ２-(２-(２-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２７９
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従い２-メトキシピリジン-３-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、２１ｍｇの２７９を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７(Ｍ＋)。
実施例２０８ ２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２８０
実施例２７４及び一般手順Ｄ-１に従い調製された２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５０ｍｇ)を、一般手順Ａに従いピリジン-３-ボロン酸と組合せ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、３６ｍｇの２８０を得た。ＭＳ(Ｑ１)３５７(Ｍ＋)。
実施例２０９ ２-(２-(５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール２８１
５-(６-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド２６７(４７ｍｇ)を、２当量のＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨを用い、０．５ｍＬのＤＭＦ中で還元させた。一晩攪拌した後、酢酸エチルとブラインを用いて反応物を抽出し、逆相ＨＰＬＣ精製にかけ、２８１を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７(Ｍ＋)。
実施例２１０ ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロプロパン-２-オール２８２
一般手順Ｄ-１に従い、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(実施例２，４００ｍｇ)をヘキサフルオロアセトンと反応させ、対応する第３級アルコールを得た一般手順Ａに従い、１４０ｍｇの粗物質を、パラジウム触媒クロスカップリング反応に使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に、１６ｍｇの２８２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８１(Ｍ＋)。
実施例２１１ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-メチルアセトアミド２８３
一般手順Ｂ-４に従い調製された(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(１．０７ｍＭ)を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下、０℃まで冷却し、２．２当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化ジメチルアミノアセチル-ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温まで温め、７２時間攪拌し、その時点で生成物形成は不完全であった。さらに１．５当量の塩化ジメチルアミノアセチル-ＨＣｌを加え、反応物を１時間撹拌し、完全な生成物形成をＬＣＭＳにより確認した。反応物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製し、０．４１ｇのＮ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-メチルアセトアミド(収率１００％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８５(Ｍ)＋。
Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-メチルアセトアミド(０．５３ｍＭ)と５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを、一般手順Ａを使用してカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、２４％の収率で２８３(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４４(Ｍ)＋。
実施例２１２ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド２８４
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)を２-メトキシエチルアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０．３ｍｇの２８４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２．１(Ｍ)＋。
実施例２１３ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド２８５
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)をＮ，Ｎ-ジメチルエチレンジアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１４．７ｍｇの２８５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５(Ｍ)＋。
実施例２１４ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)メタノン２８６
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)を１-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２１ｍｇの２８６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４７(Ｍ)＋。
実施例２１５ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)メタノン２８７
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)を３-ピロリジノールと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７．８ｍｇの２８７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０４．２(Ｍ)＋。
実施例２１６ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ベンズアミド２８８
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)をエタノールアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１４．５ｍｇの２８８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７８．２(Ｍ)＋。
実施例２１７ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン２８９
一般手順Ａを介して、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(４９０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。混合物を濾過し、固形物をＨ２Ｏで洗浄し、ポンプ上で乾燥させ、５６０ｍｇの３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸を得た。
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５５ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、８．４ｍｇ２８９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１８．２(Ｍ)＋。
実施例２１８ ５-(６-(３-アミノフェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９０
一般手順Ｆ-１を介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)を３-アミノフェニルボロン酸とカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４０．１ｍｇの２９０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２０．１(Ｍ)＋。
実施例２１９ Ｎ-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミド２９１
５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-アミン(１．０当量)を、室温でＴＨＦ(〜０．１Ｍ)中の１．３当量の酢酸２-(クロロカルボニル)プロパン-２-イル、１．５当量のトリエチルアミンで逐次処理した。完了するまで反応物を撹拌した。メタノールを加え、混合物を濃縮し、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィ-により精製し、１０１ｍｇの酢酸２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルカルバモイル)プロパン-２-イルを得た。ＭＳ(Ｑ１)４７６(Ｍ＋)。
一般手順Ａを介して、酢酸２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルカルバモイル)プロパン-２-イル(１．０当量)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンと反応させ、粗中間体を得、ついで、ＴＨＦ／水を(１：１)に溶解させ、０℃〜室温(ｒ．ｔ．)にて、１ＭのＬｉＯＨで処理した。反応混合物を、２ＭのＨＣｌで反応停止する前に、室温で２．５時間撹拌した。酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、９ｍｇの２９１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２(Ｍ＋)。
実施例２２０ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メチルピペリジン-４-オール２９２
４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩を、室温で一晩、１ｍＬのＤＭＦ中の５０ｍｇのパラホルムアルデヒド及び１２０ｍｇのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムと反応させた。反応物を濾過し、蒸発乾固させ、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メチルピペリジン-４-オールを得た。一般手順Ａを介して、この粗中間体を８０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、２４．２ｍｇの２９２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２８．２(Ｍ)＋。
実施例２２１ (Ｓ)-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン２９３
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル(７５０ｍｇ)を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、４-(２-(２-アン酸ミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。６９０ｍｇの４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに手順Ｅを施し、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オールのＨＣｌ塩を得た。
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を６０ｍｇの乳酸と反応させ、５８．９ｍｇの２９３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８６．２(Ｍ)＋。
実施例２２２ １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン２９４
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を５０ｍｇのグリコール酸と反応させ、５０．５ｍｇの２９４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７２．２(Ｍ)＋。
実施例２２３ １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン２９５
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を７０ｍｇの２-ヒドロキシイソ酪酸と反応させ、４９．７ｍｇの２９５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５００．２(Ｍ)＋。
実施例２２４ １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン２９６
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を９２ｍｇのメタンスルホニル酢酸と反応させ、続いてＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去し、精製後に、５９．１ｍｇの２９６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３４．２(Ｍ)＋。
実施例２２５ ２-アミノ-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)エタノン２９７
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を１１５ｍｇのＢｏｃ-グリシンと反応させ、続いてＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去し、精製後に、６２．９ｍｇの２９７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７１．２(Ｍ)＋。
実施例２２６ ２-アミノ-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン２９８
一般手順Ｂを介して、４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(９２ｍｇ)の粗ＨＣｌ塩を１３５ｍｇのＢｏｃ-２-アミノイソ酪酸と反応させ、続いてＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去し、精製後に、７４．７ｍｇの２９８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９９．３(Ｍ)＋。
実施例２２７ ５-(６-((Ｎ-シクロプロピルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン２９９
一般手順Ｂ-４を介して調製された(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(１．０４ｍＭ)を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下、０℃まで冷却し、１．６当量のトリエチルアミン及び１．５当量のシクロプロパンスルホニル塩化物を添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、２４時間攪拌し、その時点で生成物形成は不完全であった。さらに１．５当量のシクロプロパンスルホニル塩化物を加え、反応物を２４時間撹拌した。完全な生成物形成をＬＣＭＳにより確認した。反応物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製し、０．３８８ｇの(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(Ｎ-シクロプロピルスルホニル，Ｎ-メチル)メタンアミン(収率９３％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４０４(Ｍ＋)。
一般手順Ａを使用し、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(Ｎ-シクロプロピルスルホニル，Ｎ-メチル)メタンアミン(０．９６ｍＭ)及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンから、逆相ＨＰＬＣ精製後に、４３％の収率で２９９(ＴＦＡ塩)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６３(Ｍ＋)。
実施例２２８ ５-(６-(２-アミノチアゾール-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３００
一般手順Ｂを介して、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チアゾール-２-アミンを２-アミノ-５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、１１ｍｇの３００を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１３(Ｍ＋)。
実施例２２９ ５-(４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０１
反応バイアルに２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．０ｍｍｏｌ)を充填し、一般手順Ａ鈴木カップリング法を使用し、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させ、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に、ＴＦＡ塩として９４％の収率で３０１を得た。
実施例２３０ ５-(４-モルホリノ-６-(３-アミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０２
一般手順Ｆ-１を介して、実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(７０ｍｇ)を３-ボロノベンゼンスルホンアミドとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３．７ｍｇの３０２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０．１(Ｍ)＋。
実施例２３１ ５-(４-モルホリノ-６-(３-ジメチルアミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０３
一般手順Ｆ-１を介して、実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(７０ｍｇ)をＮ，Ｎ-ジメチル３-ボロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２８．７ｍｇの３０３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９８．１(Ｍ＋)。
実施例２３２ ５-(６-(３-(アミノメチル)フェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３０４
一般手順Ｆ-１を介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７０ｍｇ)を３-アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩とカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４６．７ｍｇの３０４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４３４(Ｍ)＋。
実施例２３３ ５-(４-モルホリノ-６-(３-ジメチルアミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３０５
一般手順Ｆ-１を介して、実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(７０ｍｇ)をＮ，Ｎ-ジメチル-３-ボロベンゼンスルホンアミドとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５１．２ｍｇの３０５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９７．１(Ｍ)＋。
実施例２３４ (Ｓ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール３０６
一般手順Ａを介して、(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール(５５ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６ｍｇの３０６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．１(Ｍ)＋。
実施例２３５ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール３０７
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(１００ｍｇ)のＨＣｌ塩を８０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、２０ｍｇの３０７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１４．２(Ｍ)＋。
実施例２３６ (Ｓ)-１-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール３０８
室温でのジエチルエ-テル中、Ｓ-(-)プロピレンオキシド(１５２μＬ)を、５００ｍｇの３-メルカプトフェニルボロン酸と酸化アルミニウム(〜３０当量、中性、活性化、〜１５０メッシュ)の混合物に加えた。完了するまで、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。反応混合物を蒸発させ、ついで、１ＮのＨＣｌを加えた。得られた混合物を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３-(Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルチオフェニルボロン酸(４１４ｍｇ，９０％)を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程の反応に直接使用した。
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(５００ｍｇ)、３０５ｍｇの３-(Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルチオフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で４０分、１００℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて共溶離させることにより精製し、２５０ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールを得た。
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の７２８ｍｇの溶液を、２０ｍＬのメタノール中の２５０ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、２５０ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ａを介して、(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール(５５ｍｇ)を、２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１４．５ｍｇの３０８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．０(Ｍ)＋。
実施例２３７ (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド３０９
一般手順Ａを介して、粗(２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド(１００ｍｇ)を２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルのカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４５．９ｍｇの３０９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７７．２(Ｍ)＋。
実施例２３８ (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド３１０
５ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と５ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１ｇｍ)、４４６ｍｇの３-アミノフェニルボロン酸及び９２ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で１５分、１００℃まで加熱した。反応混合物を濾過した。固形ケ-キをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、９００ｍｇの３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンゼンアミンを得た。
一般手順Ｉを介して、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンゼンアミン(２００ｍｇ)をＬ-乳酸と反応させ、２５０ｍｇの(２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミドを得た。一般手順Ａを介して、粗(２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド(１００ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５１ｍｇの３１０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７８．２(Ｍ)＋。
実施例２３９ ５-(６-(３-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３１１
６-(３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．０当量)をＤＭＦに溶解させ、室温で、炭酸カリウム(５．０当量)及びヨードメタン(５．０当量)で処理した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応停止する前に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、４１ｍｇの２-クロロ-６-(３-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４１４(Ｍ＋)。
一般手順Ｂを介して、２-クロロ-６-(３-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３１１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７３(Ｍ＋)。
実施例２４０ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-((Ｒ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド３１２
一般手順Ｂ-４から調製された(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(４．０２ｍｍｏｌ)、及び，塩化ブロモアセチル(６．０３ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、Ｎ２下、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ(２．０１ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのＴＨＦ加え、反応物を０℃で４時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳにより反応は完了していた。反応物を水で反応停止し、ジシクロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、更なる精製をすることなくすぐに使用される、２-ブロモ-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミドを得た。
粗２-ブロモ-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミドを５ｍＬの１，４-ジオキサンに溶解させ、続いて、Ｅｔ３Ｎ(１．５ｍｍｏｌ)及び(Ｒ)-３-ヒロキシピペルジン塩酸塩(２．２ｍｍｏｌ)を加え、室温で７２時間攪拌した。完全な反応をＬＣＭＳにより確認し、減圧下で溶媒を除去し、９８％の収率で４３０ｍｇのＮ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-((Ｒ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミドを得た。
一般手順Ａを使用し、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-((Ｒ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド(０．９８ｍｍｏｌ)を転換させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、３６％の収率で３１２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５００(Ｍ)＋。
実施例２４１ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド３１３
実施例２４０の２-ブロモ-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド(１．０ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(５ｍＬ)に溶解させ、続いて、Ｅｔ３Ｎ(１．５ｍｍｏｌ)及び４-ヒロキシピペリジン(２．２ｍｍｏｌ)を加え、室温で７２時間撹拌した。完全な反応をＬＣＭＳにより確認し、減圧下で溶媒を除去し、８６％の収率で３８０ｍｇのＮ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミドを得た。
一般手順Ａを使用し、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド(０．８６ｍｍｏｌ)を転換させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、５９％の収率で３１３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５００(Ｍ)＋。
実施例２４２ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル-２-(３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)アセトアミド３１４
実施例２４０の２-ブロモ-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド(１．０ｍｍｏｌ)を１，４-ジオキサン(５ｍＬ)に溶解させ、続いて、Ｅｔ３Ｎ(１．５ｍｍｏｌ)及び３-(メタンスルホニル)ピロリジン(２．２ｍｍｏｌ)を加え、室温で７２時間撹拌した。完全な反応をＬＣＭＳにより確認し、減圧下で溶媒を除去し、６８％の収率で３３０ｍｇのＮ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル-２-(３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)アセトアミドを得た。
一般手順Ａを使用し、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル-２-(３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)アセトアミド(０．６１ｍｍｏｌ)を転換させ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、５５％の収率で３１４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４８(Ｍ)＋。
実施例２４３ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-Ｎ-エチルスルホニル)ピペリジン-４-オール３１５
４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(１５０ｍｇ)のＨＣｌ塩を、１ｍＬのジクロロメタン中で、１２０ｍＬのトリエチルアミン及び６０ｍＬの塩化エタンスルホニルと反応させた。完了するまで、反応物を室温で攪拌し、ついで蒸発乾固させた。
一般手順Ａを介して、粗４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-エチルスルホニルピペリジン-４-オール(１８８ｍｇ)を１３０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１０．３ｍｇの３１５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６．２(Ｍ)＋。
実施例２４４ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-((ピリジン-２-イル)メチル)ピペリジン-４-オール３１６
４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール(１５０ｍｇ)のＨＣｌ塩を、１ｍＬのＤＭＦ中で、３２０ｍｇの２-(ブロモメチル)ピリジン及び６０ｍｇの炭酸カリウム及び過度のトリエチルアミンと反応させた。完了するまで、反応物を室温で攪拌し、濾過し、過度の炭酸塩を除去し、蒸発乾固させた。
一般手順Ａを介して、粗４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-((ピリジン-２-イル)メチル)ピペリジン-４-オール(９０ｍｇ)を６５ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、５１．３ｍｇの３１６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５．２(Ｍ)＋。
実施例２４５ ５-(７-メチル-６-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３１７
一般手順Ｆ-１を介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-５-ボロン酸とカップリングさせた。生成物を濾過しＨ２Ｏ及びメタノールで洗浄し、６７ｍｇの３１７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４５(Ｍ)＋。
実施例２４６ (Ｒ)-１-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール３１８
一般手順Ａを介して、(Ｒ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール(１１０ｍｇ)を２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５７ｍｇの３１８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．１(Ｍ)＋。
実施例２４７ (Ｒ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール３１９
Ｒ-(＋)プロピレンオキシド(６０７ｍＬ)を、室温での１００ｍＬのジエチルエ-テル中、２ｇの３-メルカプトフェニルボロン酸及び酸化アルミニウム(〜３０当量、中性、活性化、〜１５０メッシュ)の混合物に加えた。完了するまで、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。混合物を蒸発させ、ついで、１ＮのＨＣｌを加えた。得られた混合物を酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３-(Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルチオフェニルボロン酸(１．３ｇ，７０％)を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程の反応に直接使用した。
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と４ｍＬのアセトニトリル中の実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(５００ｍｇ)、３０５ｍｇの３-(Ｒ)-２-ヒドロキシプロピルチオフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で４０分、１００℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離させる、フラッシュクロマトグラフィ-により精製し、４２０ｍｇの(Ｒ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールを得た。
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の１．１７ｇのオキソンの溶液を、３０ｍＬのメタノール中の４００ｍｇの(Ｒ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールの混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、４２０ｍｇの(Ｒ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ａを介して、(Ｒ)-１-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール(１１０ｍｇ)を２-アミノピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３７．７ｍｇの３１９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３．０(Ｍ)＋。
実施例２４８ ５-(４-モルホリノ-６-(３-(ピリジン-３-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン３２０
反応バイアルに２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(２．３ｍｍｏｌ)を充填し、一般手順Ａ鈴木カップリング法を使用し、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させ、水分を増した後に、ＴＦＡ塩として９７％の収率で３０１を得た。
マイクロ波反応バイアルに、１．５ｍｌの無水ＤＭＦ中の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(０．２８ｍｍｏｌ)を充填した。ついで、１．５当量(０．４ｍｍｏｌ)のＣＤＩを少しずつ加えた。このスラリ-を室温で＞１時間撹拌し、ついで１．１当量のＮ-ヒドロキシニコチンアミジンを溶液中で撹拌した。Ｏ-アシル中間体の出現について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。ついで、反応バイアルを密封し、１５０Ｃで１０分、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、使用済み触媒を減圧濾過により除去した。有機物／液体を分離させ、有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ついで残留物に濃縮した。粗残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥されたパウダ-として１３ｍｇ(１０％)の３２０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６０．１(Ｍ)＋。
実施例２４９ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)プロパン-２-オール３２１
マイクロ波反応バイアルに、無水ＤＭＦ中の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸、ついで実施例２４８を充填した。次に、ＣＤＩを少しずつ加えた。このスラリ-を室温で＞１時間撹拌し、ついで１．１当量のＮ’，２-ジヒドロキシ-２-メチルプロパンアミジンを溶液中で撹拌した。Ｏ-アシル中間体の出現について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。ついで、反応バイアルを密封し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、使用済み触媒を減圧濾過により除去した。有機物／液体を分離させ、有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)させ、ついで残留物に濃縮した。粗残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、２％の収率で３２１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４１．０(Ｍ)＋。
実施例２５０ ５-(６-(３-イソプロピル-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２２
マイクロ波反応バイアルに、無水ＤＭＦ中の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸、ついで実施例２４８を充填した。次に、ＣＤＩを少しずつ加えた。このスラリ-を室温で＞１時間撹拌し、ついで１．１当量のＮ-ヒドロキシイソブチルアミジンを溶液中で撹拌した。Ｏ-アシル中間体の出現について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。ついで、反応バイアルを密封し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、使用済み触媒を減圧濾過により除去した。有機物／液体を分離させ、有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ついで残留物に濃縮した。粗残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、８％の収率で３２２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２４．８(Ｍ)＋。
実施例２５１ ５-(６-(３-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２３
マイクロ波反応バイアルに、無水ＤＭＦ中の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸、ついで実施例２４８を充填した。次に、ＣＤＩを少しずつ加えた。このスラリ-を室温で＞１時間撹拌し、ついで１．１当量の４-(トリフルオロメチル)-Ｎ’-ヒドロキシベンズアミジンを溶液中で撹拌した。Ｏ-アシル中間体の出現について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。ついで、反応バイアルを密封し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、使用済み触媒を減圧濾過により除去した。有機物／液体を分離させ、有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ついで残留物に濃縮した。粗残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、６％の収率で３２３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２７．０(Ｍ)＋。
実施例２５２ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(２-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２４
一般手順Ｆ-１を介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)をＮ-(２-ヒドロキシエチル)-３-ボロノベンゼンスルホンアミドとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３８．７ｍｇの３２４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２８．１(Ｍ)＋。
実施例２５３ (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール３２５
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(４０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(２．７４ｇ)の懸濁液に、ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、５．１５ｍＬ)を加えた。１時間攪拌した後、４-メチルメルカプトベンズアルデヒド(１．４３ｍＬ)を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分撹拌し、ついで徐々に室温まで温め、１時間攪拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化により精製し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メチルスルファニル-フェニル)-メタノール(１．４９ｇ)を得た。
０℃まで冷却した無水ジクロロメタン(７０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メチルスルファニル-フェニル)-メタノール(１．５１ｇ)の溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ、１．８２ｇ)を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を水とジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液を加えた。存在していた固形物を濾過によって集めて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノール(０．７０ｇ)を得た。
一般手順Ａを介して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノールを２-アミノ-ピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。シリカにおいて、ついで分取ＨＰＬＣを使用して精製し、３２５を得た。
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)３．００(３Ｈ，ｓ)，３．８１-３．８５(４Ｈ，ｍ)，３．８８-３．９２(４Ｈ，ｍ)，５．１１(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，６．１５(１Ｈ，ｓ)，７．６２(２Ｈ，ｄ)，７．９０(２Ｈ，ｄ)，９．１１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９９。
実施例２５４ ２-(２-(２-アミノチアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール３２６
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．２４ｇ)の懸濁液に、ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２．３２ｍＬ)を加えた。１時間攪拌した後、アセトン(０．５３ｍＬ)を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集した。シリカにおける精製で、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(３４０ｍｇ)を得た。
無水ＤＭＡ中の、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ)、(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５０℃で１０分、マイクロ波にて加熱した。粗反応物を事前調整されたＳＣＸカ-トリッジに充填し、カ-トリッジをメタノールとジクロロメタンで洗浄した後、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離させて粗物質を得た。溶離液として酢酸エチル中の１０％メタノールを使用するシリカにおいてこれを精製し、オフホワイト色の固形物として３２６(２５ｍｇ，１９％)を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，１．５７(６Ｈ，ｓ)，３．７４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，３．９０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，５．８０(１Ｈ，ｓ)，７．１９(１Ｈ，ｓ)，７．２９(２Ｈ，ｓ)，７．７３(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３７８。
実施例２５５ ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，１，１-トリフルオロプロパン-２-オール３２７
一般手順Ｄ-１に従い、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(実施例２、４００ｍｇ)を０．３ｍＬの１，１，１-トリフルオロアセトンと反応させ、対応する第３級アルコールを得た。一般手順Ａに従い、粗物質(１４０ｍｇ)をパラジウム触媒クロスカップリング反応に使用し、逆相ＨＰＬＣ精製後に、３ｍｇの３２７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２７(Ｍ＋)。
実施例２５６ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)エタノール３２８
マイクロ波反応バイアルに、無水ＤＭＦ中の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸、ついで実施例２４８を充填した。次に、ＣＤＩを少しずつ加えた。このスラリ-を室温で１時間以上撹拌し、ついで１．１当量のＮ’，３-ジヒドロキシプロパンアミジンを溶液中で撹拌した。Ｏ-アシル中間体の出現について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。ついで、反応バイアルを密封し、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、使用済み触媒を減圧濾過により除去した。有機物／液体を分離させ、有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ついで残留物に濃縮した。粗残留物をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、２％の収率で３２８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４１．０(Ｍ)＋。
実施例２５７ ５-(７-メチル-６-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３２９
化合物３２９を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。ＭＳ(Ｑ１)４８３(Ｍ)＋。
実施例２５８ ５-(７-メチル-６-(２-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３０
化合物３３０を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。ＭＳ(Ｑ１)４８３(Ｍ)＋。
実施例２５９ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３１
化合物３３１を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。ＭＳ(Ｑ１)４０５(Ｍ)＋。
実施例２６０ ５-(４-モルホリノ-６-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３２
化合物３３２を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。ＭＳ(Ｑ１)３９１(Ｍ)＋。
実施例２６１ ５-(６-(５-((メチルスルホニル)メチル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３３
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の実施例１２の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１．０ｇ，、２．６２ｍｍｏｌ)の溶液に、１．０当量のＺｎ(ＣＮ)２及び０．１０当量のＰｄテトラキストリフェニルホスフィンを加えた。反応物を１５０Ｃで１０分、ＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒでフラッシュ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、固形残留物まで濃縮した。粗物質をシリカに配し、ＤＣＭ中に１〜１０％のＭｅＯＨ勾配を用いて溶離させるシリカでのクロマトグラフィ-により精製し、６０％の収率で２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボニトリルを得たＭＳ(Ｑ１)２７９．１、２８１．２(Ｍ)＋。
１．５ｍＬのＤＣＭ／ＥｔＯＨ(１／１)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボニトリル(０．３５ｍｍｏｌ)と２当量のＨ２ＮＯＨ-ＨＣｌのスラリ-を、６０℃で数分加熱し、続いて２．３当量のＴＥＡを加えた。ＳＭの消失について、反応物をＬＣ／ＭＳによりモニタ-した。４時間後、ｒｘｎは完了したことを記した。反応混合物を室温まで冷却し、ｐｐｔを減圧濾過により収集した。更なる精製をすることなく、８０％の収率で２-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミドを得た。ＭＳ(Ｑ１)３１４．０、３１６．１(Ｍ)＋。
反応バイアルに２-クロロ-Ｎ-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミド(０．１６ｍｍｏｌ)及び１．２５当量の２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルを充填し、一般手順Ａに従い反応させ、ｐｐｔとして９０％の収率で２-(２-アミノピリミジン０-５-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３５９．１(Ｍ)＋。
１．５ｍＬの無水ＤＭＦ中のメタンスルホニル酢酸(０．４３ｍｍｏｌ)の溶液を、〜１時間、２．０当量のＣＤＩで処理した。次に、固形物として１．０当量の２-(２-アミノピリミジン０-５-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアミジンを少しずつ加えた。この反応物を室温で＞１時間攪拌し、１５０℃で１０分、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置でフラッシュ加熱した。粗物質をＲＰ-ＨＰＬＣにより精製し、１７％の収率で３３３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７５．２(Ｍ)＋。
実施例２６２ ５-(６-((Ｎ-エチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３４
一般手順Ｂ-４を介して調製された(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミン(０．９０ｍＭ)を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、Ｎ２下、０℃まで冷却し、１．３当量のトリエチルアミンと１．２当量の塩化エタンスルホニルを加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、２７時間攪拌し、その時点で完全な生成物形成をＬＣＭＳで確認した。反応物を１ＭのＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。この粗生成物はＬＣＭＳによりかなり清浄であり、よって更なる精製をすることなく、０．３５ｇ(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(Ｎ-エチルスルホニル，Ｎ-メチル)メタンアミン(収率１００％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３９２(Ｍ＋)。
一般手順Ａを使用し、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(Ｎ-エチルスルホニル，Ｎ-メチル)メタンアミン(０．９０ｍＭ)と５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンとをカップリングさせ、逆相ＨＰＬＣ精製後に、７１％の収率で、３３４(ＴＦＡ塩)を得たＭＳ(Ｑ１)４６３(Ｍ＋)。
実施例２６３ ７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリダジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン３３５
２-クロロ-７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(０．２２ｍｍｏｌ)、４-(トリブチルスタンニル)ピリダジン(０．３３ｍｍｏｌ)、及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．０２２ｍｍｏｌ)を、マイクロ波バイアルに配した。反応混合物を、密封されたマイクロ波反応器で３０分、１５０℃まで加熱した。反応混合物をＨＣＬで希釈し、主要な副生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相１０％ｗ／ｗのＫＯＨで塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣ精製後に、３３５(６５ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６９(Ｍ)＋。
実施例２６４ １-エチル-３-(５-(６-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)ウレア３３６
化合物３３６を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。
実施例２６５ ５-(６-((Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-オール３３７
一般手順Ａ鈴木カップリング法において、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン及び２-メトキシピリミジン-５-イル-５-ボロン酸を使用し、１１％の収率で３３７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４３７．０(Ｍ)。
実施例２６６ Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチル(２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン３３８
一般手順Ａ鈴木カップリング法に、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン及び６-メチルピリジン-３-イル-３-ボロン酸を使用し、１０％の収率で３３８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４３４．１(Ｍ)。
実施例２６７ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-モルホリノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３３９
化合物３３９を一般手順に従い、ここに詳細に記載した中間体を使用して調製し、分析した。
実施例２６８ (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド３４０
３．８ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と３．８ｍＬのアセトニトリル中の、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)、１９０ｍｇの３-アミノフェニルボロン酸及び４４ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で１０分、８０℃まで加熱した。反応混合物を濾過した。固形ケ-キをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、４５０ｍｇの３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンゼンアミンを得た。
一般手順Ｉを介して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンゼンアミン(１００ｍｇ)をＬ-乳酸と反応させ、(２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミドを得た。
一般手順Ａを介して、粗(２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド(１９８ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５２．８ｍｇの３４０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２．１(Ｍ)＋。
実施例２６９ Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシアセトアミド３４１
一般手順Ｉを介して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンゼンアミン(１００ｍｇ)をグリコール酸と反応させ、Ｎ-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシアセトアミドを得た。
一般手順Ａを介して、粗Ｎ-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシアセトアミド(１２０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０．６ｍｇの３４１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７８．１(Ｍ)＋。
実施例２７０ (Ｓ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール３４２
３ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と３ｍＬのアセトニトリル中の２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４００ｍｇ)、２３６ｍｇの３-(Ｓ)-２-ヒドロキシプロピルチオフェニルボロン酸及び３５ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で５０分、１００℃まで加熱した。完了時、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させるクロマトグラフィ-(Ｉｓｃｏ社)により精製し、３９７ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールを得た。
１０ｍＬのＨ２Ｏ中の１．１ｇのオキソンの溶液を、１５ｍＬのメタノールと５ｍＬのＤＣＭ中の３９７ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルチオ)プロパン-２-オールの混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、４２０ｍｇの(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ａを介して、(Ｓ)-１-(３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール(１８０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、９４．９ｍｇの３４２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２７．１(Ｍ)＋。
実施例２７１ ５-(４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４３
フロ［２，３-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオール(１．０当量)をＰＯＣｌ３(５５．０当量)に懸濁させ、イソプロピルエチルアミン(１０．０当量)を−３０℃で加えた。反応混合物を還流にて７２時間攪拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、ついで、ｐＨ７になるまで２８重量％のＮＨ４ＯＨを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、更なる精製をすることなく次の反応に使用される２，４-ジクロロフロ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)１８９(Ｍ＋)。
２，４-ジクロロフロ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．０当量)をメタノール(〜０．２Ｍ)に懸濁させ、モルホリン(４．０当量)で処理した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応停止する前に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィ-により精製し、更なる精製をすることなく次の反応に使用される２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。Ｓ(Ｑ１)２４０(Ｍ＋)。
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)と同じ容量のアセトニトリル(３当量)中の２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン(１当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を、密封されたマイクロ波反応器で１０分、１４０℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を濃縮し、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２６ｍｇの３４３を得た。ＭＳ(Ｑ１)２９９(Ｍ)＋。
実施例２７２ ５-(６-(６-(Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４４
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-フルオロ-５-ピリジンボロン酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３５１(Ｍ＋)。
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをＮ-(２-メトキシエチル)メチルアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、６-(６-(Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-２-クロロ-Ｎ-(２-メトキシエチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-アミンを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、２５ｍｇの３４４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７９(Ｍ＋)。
実施例２７３ ５-(６-(６-(Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４５
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをＮ，Ｎ，Ｎ’-トリメチルエチレンジアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミンを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３５ｍｇの３４５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２(Ｍ＋)。
実施例２７４ １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール３４６
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを４-ヒドロキシピペリジンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、１-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オールを得、ついで一般手順Ｆを介して、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、再度、逆ＨＰＬＣによる精製後に、２ｍｇの３４６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ＋)。
実施例２７５ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール３４７
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをＤＬ-２-アミノ-１-プロパノールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オールを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、４８ｍｇの３４７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６５(Ｍ＋)。
実施例２７６ ５-(６-(６-(２-メトキシエチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３４８
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-メトキシエチルアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ピリジン-２-アミンを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、１２ｍｇの３４８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６５(Ｍ。
実施例２７７ Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド３４９
−７８℃でのＴＨＦ(０．１５Ｍ)に溶解した２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．０当量)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(１．３当量、ヘキサン中に１．６Ｍ)の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。ヨウ素(３．０当量)の溶液を加え、反応混合物を放置して室温まで温めた。完了するまで、反応物を攪拌し、飽和した飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を用いジクロロメタン中に抽出させた。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィ-により精製し、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３６６(Ｍ)＋。
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)と同じ容量のアセトニトリル(３当量)中の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１当量)、３-ａアセトアミドフェニルボロン酸(１．１当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を、密封されたマイクロ波反応器で３０分、１００℃まで加熱した。完了時に、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を同じポットに加えた。反応混合物を密封されたマイクロ波反応器で１０分、１４０℃まで加熱した。完了時、反応混合物を濃縮し、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇの３４９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４３２(Ｍ)＋。
実施例２７８ ５-(６-(６-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３５０
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを４-(２-アミノエチル)モルホリンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)ピリジン-２-アミンを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、５９ｍｇの３５０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２０(Ｍ＋)。
実施例２７９ ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール３５１
−７８℃でのＴＨＦ(０．１５Ｍ)に溶解した２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．０当量)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(１．３当量、ヘキサン中に１．６Ｍ)の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した。アセトン(４．０当量)を加え、反応混合物を放置して−４０℃まで温め、１時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ-により精製し、２-(２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オールを得た。ＭＳ(Ｑ１)２９７(Ｍ)＋。
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)と同じ容量のアセトニトリル(３当量)中の、２-(２-クロロ-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(１当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を、密封されたマイクロ波反応器で１２分、１４０℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を濃縮し、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０ｍｇの３５１を得た。ＭＳ(Ｑ１)３５６(Ｍ)＋。
実施例２８０ ５-(６-(６-(２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３５２
一般手順Ｌを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをＮ，Ｎ-ジメチルエチレンジアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-２-アミンを得、ついで５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３５２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７８(Ｍ＋)。
実施例２８１ (２Ｓ)-Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミド３５３
４ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と４ｍＬのアセトニトリル中の２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)、２６０ｍｇの３-アミノエチルフェニルボロン酸塩酸塩及び４４ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を、密封されたマイクロ波反応器で３０分、９０℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４５０ｍｇの３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メタンアミンを得た。
一般手順Ｉを介して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メタンアミン(１４０ｍｇ)をＬ-乳酸と反応させ、(２Ｓ)-Ｎ-((３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミドを得た。
一般手順Ａを介して、粗(２Ｓ)-Ｎ-((３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミド(９０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２７．１ｍｇの３５３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６．２(Ｍ)＋。
実施例２８２ Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミド３５４
一般手順Ｉを介して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン(１４０ｍｇ)をグリコール酸と反応させ、Ｎ-((３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミドを得た。
一般手順Ａを介して、粗Ｎ-((３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミド(１３０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１５．１ｍｇの３５４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２．１(Ｍ)＋。
実施例２８３ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド３５５
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を２-メトキシエチルアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１１．６ｍｇの３５５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６．１(Ｍ)＋。
実施例２８４ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド３５６
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)をＮ，Ｎ-ジメチルエチレンジアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２２．９ｍｇの３５６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１９．０(Ｍ)＋。
実施例２８５ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド３５７
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を(Ｓ)-(＋)-１-アミノ-２-プロパノールと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７ｍｇの３５７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６．１(Ｍ)＋。
実施例２８６ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン３５８
一般手順Ｂに従い、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を１-メチルピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３５．９ｍｇの３５８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３１．１(Ｍ)＋。
実施例２８７ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ベンズアミド３５９
一般手順Ｂに従い、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)をエタノールアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１３．６ｍｇの３５９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２．１(Ｍ)＋。
実施例２８８ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン３６０
一般手順Ｂに従い、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３０．８ｍｇの３６０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３２．０(Ｍ)＋。
実施例２８９ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(４-メチルピペラジニルスルホニル))フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３６１
３-ブロモベンゼンスルホニル塩化物(１ｇ)を、５ｍＬのＭｅＯＨ中の３５７ｍｇの１-メチルピペリジン及び９２９ｍＬのＮ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、８５０ｍｇの１-ブロモ-３-(メチルピペリジンスルホニル)ベンゼンを得た。
３ｍＬのトルエン中の、１-ブロモ-３-(メチルピペリジンスルホニル)ベンゼン(２５０ｍｇ)、２２９ｍｇのビス(ピナコラト)ジボロン、２３０ｍｇの酢酸カリウム、及び３０ｍｇのＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を、８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２７０ｍｇの４，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(メチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランを得た。
一般手順Ｆを介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)を，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(メチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、８．７ｍｇの３６１を得た。ＭＳ(Ｑ１)５６７．０(Ｍ)＋。
実施例２９０ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸３６２
３ｍＬの１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液と３ｍＬのアセトニトリル中の、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(３５０ｍｇ)、１６１ｍｇの３-カルボキシフェニルボロン酸及び４６ｍｇの二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)、密封されたマイクロ波反応器で１５分、８０℃まで加熱した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるｉｓｃｏにより精製し、２４８ｍｇの３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸を得た。
一般手順Ａを介して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(５０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。２ｍＬの水を混合物に加えた。得られた固形物を濾過し、水及びＤＣＭで洗浄し、１３ｍｇの３６２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４９．２(Ｍ)＋。
実施例２９１ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-アセチルピペラジン-１-イル)メタノン３６３
一般手順Ｆを介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を３-カルボキシフェニルボロン酸とカップリングさせた。水を(４ｍＬ)を加えた。得られた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで洗浄した。生成物を乾燥させ、５６０ｍｇの３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸を得た。
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(６０ｍｇ)を１-アセチルピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３４．９ｍｇの３６３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５９．２(Ｍ)＋。
実施例２９２ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(チアゾール-２-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン３６４
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(６０ｍｇ)を１-チアゾール-２-イル-ピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１４．７ｍｇの３６４を得た。ＭＳ(Ｑ１)６００．０(Ｍ)＋。
実施例２９３ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-１-イル)メタノン３６５
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(６０ｍｇ)を１-(２-ジメチルアミノエチル)ピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３７．１ｍｇの３６５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５８８．０(Ｍ)＋。
実施例２９４ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メタノン３６６
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(６０ｍｇ)を４-(ジメチルアミノ)ピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３８．３ｍｇの３６６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５９．０(Ｍ)＋。
実施例２９５ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン３６７
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(６０ｍｇ)を１-(１-メチル-４-ピペリジニル)ピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５．７ｍｇの３６７を得た。ＭＳ(Ｑ１)６１４．０(Ｍ)＋。
実施例２９６ ２-(２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール３６８
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．２４ｇ)の懸濁液に、ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２．３２ｍＬ)を加えた。１時間攪拌した後、アセトン(０．５３ｍＬ)を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過により収集した。シリカにおける精製で、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(３４０ｍｇ)を得た。
一般手順Ａを介して、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を２，４-ジメトキシピリミジン５-ボロン酸(１０３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)と反応させた。シリカにおける精製、ついでＳＣＸカ-トリッジの使用で、白色固形物として３６８(５３ｍｇ，３２％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，８．８６(ｓ，１Ｈ)；７．２３(ｓ，１Ｈ)；３．９９(ｓ，３Ｈ)；３．９７(ｓ，３Ｈ)；３．９６(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；３．７９(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；１．６７(ｓ，６Ｈ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４１８．１６。
実施例２９７ ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-アミン３６９
一般手順Ａを介して、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(３０ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、６．０ｍｇの３６９を得た。ＭＳ(Ｑ１)３３０．０(Ｍ)＋。
実施例２９８ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-ピペラジニルスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３７０
塩化３-ブロモベンゼンスルホニル(１ｇ)を、５ｍＬのＭｅＯＨ中の６６３ｍｇの１-Ｂｏｃピペリジン及び１ｍＬのＮ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。反応混合物を室温で攪拌した。完了時に、固形物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、１．２ｇの１-ブロモ-３-(ｔｅｒｔ-ブチルピペリジンスルホニル)ベンゼンを得た。
３ｍＬのトルエン中の、１-ブロモ-３-(ｔｅｒｔ-ブチルピペリジンスルホニル)ベンゼン(３００ｍｇ)、２８２ｍｇのビス(ピナコラト)ジボロン、２１８ｍｇの炭酸カリウム及び３０ｍｇのＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を、８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３３０ｍｇの４，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(ｔｅｒｔ-ブチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランを得た。
一般手順Ｆを介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)を４，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(ｔｅｒｔ-ブチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランとカップリングさせた。水を(２ｍＬ)を加え、得られた固形物を濾過し、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニルピペリジンを得た。ＴＦＡ／ＤＣＭ(１．５ｍＬ／１．５ｍＬ)の溶液中の８０ｍｇのｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニルピペリジンの混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２５．７ｍｇの３７０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５３．０(Ｍ)＋。
実施例２９９ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２，３-ジヒドロキシプロピル)-Ｎ-メチルベンズアミド３７１
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を３-メチルアミノ-１，２-プロパンジオールと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４４．２ｍｇの３７１を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３６．２(Ｍ)＋。
実施例３００ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２，３-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド３７２
一般手順Ｂを介して、３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸(７０ｍｇ)を３-アミノ-１，２-プロパンジオールと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２．７ｍｇの３７２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２２．２(Ｍ)＋。
実施例３０１ ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルアミノ)エタノール３７３
４ｍＬの１，４-ジオキサン中の、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４００ｍｇ)、２７４ｍｇの２-オキサゾリジノン、６６７ｍｇの三塩基性リン酸カリウム、４０ｍｇのヨウ化銅、２７μＬのＮ，Ｎ-ジメチルエチレンジアミンを、１２０℃で５０分加熱した。反応混合物を酢酸エチル(〜５０ｍＬ)で希釈し、ブライン(〜３０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキサゾリジン-２-オン及び２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルアミノ)エタノールの混合物を得た。
一般手順Ａを介して、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキサゾリジン-２-オン及び２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルアミノ)エタノールの混合物(４６ｍｇ)を２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、７．０ｍｇの３７３を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７４．１(Ｍ)＋。
実施例３０２ (Ｒ)-１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール３７４
３-ブロモベンゼンスルホニル塩化物(１ｇ)を、５ｍＬのＭｅＯＨ中の、３５７ｍｇの１-メチルピペリジン及び９２９μＬのＮ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。反応混合物を室温で攪拌した。完了時に、反応混合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、８５０ｍｇの１-ブロモ-３-(メチルピペリジンスルホニル)ベンゼンを得た。
３ｍＬのトルエン中の、１-ブロモ-３-(メチルピペリジンスルホニル)ベンゼン(２５０ｍｇ)、２２９ｍｇのビス(ピナコラト)ジボロン、２３０ｍｇの炭酸カリウム及び３０ｍｇのＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)を、８０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２７０ｍｇの４，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(メチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランを得た。
一般手順Ｆを介して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン５０ｍｇを４，４，５，５-テトラメチル-２-(３-(メチルピペリジンスルホニル)フェニル)-１，３，２-ジオキサボロランとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、８．７ｍｇの３７４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５６７．０(Ｍ)＋。
実施例３０３ ５-(４-モルホリノ-７-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３７８
１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３ｇ，１８ｍｍｏｌ)を氷酢酸(９０ｍｌ)に懸濁させ、臭素(１０．８０ｇ，３．２３ｍｌ，６３ｍｍｏｌ)を滴下する前に、８０℃まで加熱した。水(〜１Ｌ)に注ぐ前に、さらに４時間、反応混合物を８０℃で加熱し、白色沈殿物を収集し、乾燥させ、７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，８８％)を得た。
７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ)をニ-ト(ｎｅａｔ)のオキシ塩化リン(５０ｍｌ)に懸濁させ、一晩還流した。冷却した反応溶液を、ＤＣＭ中で抽出する前に、激しく攪拌した氷-水に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１１ｇ，９１％)を得た。
７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１０ｇ，１４．４４ｍｍｏｌ)をメタノール(１００ｍｌ)に懸濁させ、このモルホリン(３．１５ｍｌ，３６．１０ｍｍｏｌ)に加え、室温で５時間攪拌した。溶液に水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させ(４．１１ｇ，８５％)、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンとフェニルボロン酸とを反応させ、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-フェニル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを作製した。臭素での反応をＬＣＭＳで確認した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３３２。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-フェニル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとを反応させ、３７８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．８４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，４．０２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，５．１２(２Ｈ，ｓ)，７．３３(１Ｈ，７．２)，７．４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０)，７．７７(１Ｈ，ｓ)，７．９７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２)，９．２７(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３９１。
実施例３０４ ５-(４-モルホリノ-７-(チアゾール-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３７９
無水ＤＭＡ中の７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１１６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)、５-トリブチルスタンナニル(ｓｔａｎｎａｎｙｌ)チアゾール(１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５０℃で、１５分マイクロ波にて加熱した。粗反応物を事前調整されたＳＣＸカ-トリッジに充填し、カ-トリッジをメタノールとジクロロメタンで洗浄した後、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離させて粗物質を得た。これを、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカにおいて精製し、白色固形物として２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チアゾール-５-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９３ｍｇ，８０％)を得た。臭素での反応をＬＣＭＳで確認した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３３９。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チアゾール-５-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンと５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとを反応させ、３７９を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ)，３．７９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，４．０１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，７．１２(２Ｈ，ｓ)，８．６９(１Ｈ，ｓ)，８．７１(２Ｈ，ｓ)，９．１３(１Ｈ，ｓ)，９．２３(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３９８。
実施例３０５ ５-(４-モルホリノ-６-(２-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)プロパン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３８０
一般手順Ｄ-１に従い、−７８℃でのＴＨＦ(１００ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン４(５．０ｇ)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(９．４１ｍＬ)を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ついで、混合物にドライＣＯ２をバブリングした。反応物を放置して、１６時間以上かけて室温まで温め、水(２０ｍＬ)で反応停止し、溶媒を減圧下で減じた。ついで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(４０ｍＬ)で洗浄した。水相を２Ｍの塩酸水で酸性化させ、生成物を濾過し、空気乾燥させ、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(４．２１ｇ)を得た。
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(１．８５ｇ)の溶液に１，１-カルボニルジイミダゾール(２．００ｇ)を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、トリエチルアミン(２．５８ｍＬ)及び１-メタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(２．４８ｇ)を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、反応物を水(２０ｍＬ)で反応停止し、生成物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン(１．８０ｇ)を得た。
−１０℃でのＴＨＦ(４０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン(１．８０ｇ)の溶液に、塩化ジルコニウム(ＩＶ)(４．７１ｇ)を加えた。−１０℃で１０分攪拌した後、臭化メチルマグネシウム(８．０９ｍＬの３Ｍ溶液)を滴下し、混合物を放置して、１６時間以上かけて室温まで温めた。ついで、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×４０ｍＬ)に抽出した。水層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)に再抽出した。組み合わせた有機物ブライン(２×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィ-により精製し、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-１-メチル-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-１-メチル-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。シリカにおける精製で、３８０を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)１．４５(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６２-２．６５(４Ｈ，ｍ)，２．７４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１８-３．２１(４Ｈ，ｍ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，５．１３(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．１８(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２０(２Ｈ，ｍ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１９．２３。
実施例３０６ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)チアゾール-２-アミン３８１
実施例３の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(２００ｍｇ)、２-アミノチアゾール(７１ｍｇ)及びエタノール(１０ｍＬ)の混合物を加熱し、４８時間還流した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１，２-ジクロロエタン(２０ｍＬ)に溶解させた。これにトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(２２１ｍｇ)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。Ｈｅ反応混合物を水で反応停止し、ＣＨＣｌ３中で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ-を使用して精製し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-チアゾール-２-イル-アミンを得た。
一般手順Ａに従い、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-チアゾール-２-イル-アミンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。シリカにおける精製で、３８１を得た。ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：３．２７(２Ｈ，ｓ)，３．７７-３．８０(４Ｈ，ｍ)，３．９０-３．９４(４Ｈ，ｍ)，４．７８(２Ｈ，ｂｒ)，６．７０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６)，７．０４-７．０７(３Ｈ，ｍ)，７．３５(１Ｈ，ｓ)，８．２６(１Ｈ，ｔ)，９．１１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４２７．１３(５５％)。
実施例３０７ ５-(６-((Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン３９４
一般手順Ｂ-４に従い、水中の４０％メチルアミンと、実施例３の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とを処理することにより、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを作製した。
一般手順Ｃ-２に類似した方式で、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドを、ジクロロメタン中のトリエチルアミンを用い、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミン及び塩化メタンスルホニルから合成した。
無水ＤＭＡ中の、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド(１１５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)、(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５０℃で１５分、マイクロ波にて加熱した。粗反応物を事前調整されたＳＣＸカ-トリッジに充填し、カ-トリッジをメタノールとジクロロメタンで洗浄し、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離させて、粗物質を得た。これを、溶離液として酢酸エチル中の３０％メタノールを使用するシリカにおいて精製し、白色固形物として３９４(１７ｍｇ，１２％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．８３(３Ｈ，ｓ)，２．８４(３Ｈ，ｓ)，３．７９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．５４(２Ｈ，ｓ)，４．９６(２Ｈ，ｓ)，７．２２(１Ｈ，ｓ)，７．８５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４４１。
実施例３０８ (２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルメタンアミン３９５
一般手順Ａに従い、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドと２，４-ジメトキシ５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンとを反応させ、３９５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．９５(３Ｈ，ｓ)，２．９６(３Ｈ，ｓ)，３．８８(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．０４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０９(３Ｈ，ｓ)，４．１２(３Ｈ，ｓ)，４．６６(２Ｈ，ｓ)，７．４２(１Ｈ，ｓ)，８．９６(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８１。
実施例３０９ Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド３９６
一般手順Ｂ-４に従い、水中の４０％メチルアミンと、実施例３の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とを処理することにより、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを得た。
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミン(１９０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ)を１０ｍｌテトラヒドロフランに溶解させ、トリエチルアミン(１８０ｕｌ，１．３ｍｍｏｌ)及び塩化アセチル(５０ｕｌ，０．７ｍｍｏｌ)を加える前に、Ｎ２下、０℃まで冷却した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルに抽出し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド(１３５ｍｇ，７３％)を得た。
一般手順Ａに従い、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-アセトアミドと２，４-ジメトキシ５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンとを反応させ、３９６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．１０(３Ｈ，ｓ)，２．９７(３Ｈ，ｓ)，３．７７(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９９(３Ｈ，ｓ)，４．０２(３Ｈ，ｓ)，４．７４(２Ｈ，ｓ)，７．２６(１Ｈ，ｓ)，８．７１(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４４５。
実施例３１０ ５-(６-((メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９７
一般手順Ａに従い、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンと５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとを反応させ、３９７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．５６(３Ｈ，ｓ)，３．８９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．１１(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８)，５．２４(２Ｈ，ｓ)，７．２９(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３５８。
実施例３１１ Ｎ-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)ベンズアミド３９８
Figure 0005500990
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２(１．５ｍＬ)中のＥｔ３Ｎ(０．１０ｍＬ)及び実施例３１２の(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタンアミン(０．２８ｍｍｏｌ)の溶液を、塩化ベンゾイル(４０μＭ)で処理した。１０分後、反応混合物を室温まで温め、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を濃縮し、更なる操作における使用に適した純度の粗Ｎ-((４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)ベンズアミドを得た。ＭＳ(Ｑ１)３８９(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中のＮ-((４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)ベンズアミド(約０．２８ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(８２ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１３０℃で２０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、逆相ＨＰＬＣによる精製で、３９８(２４ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４８(Ｍ)＋。
実施例３１２ ５-(４-(２-(アミノメチル)モルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン３９９
Figure 0005500990
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中のＥｔ３Ｎ(０．７３ｍＬ)及び実施例３１８の(４-(２-クロロ-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール(５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で、塩化メタンスルホニル(０．２０ｍＬ)で処理した。１０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、粗メシレ-トを得た。ＭＳ(Ｑ１)３６４(Ｍ)＋。１０ｍＬのＤＭＦ及び２ｍＬのＤＭＳＯ中の粗メシレ-トの溶液をＮａＮ３(２３０ｍｇ)で処理し、９０℃で２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、粗アジドを得た。ＭＳ(Ｑ１)３１０(Ｍ)＋。アジドをＴＨＦ(１０ｍＬ)溶解させ、溶液を水(０．１ｍＬ)及びＰＰｈ３(６９０ｍｇ)で処理した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ-(ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ，２％ＴＥＡ)により精製し、(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタンアミン(１５８ｍｇ，３２％、３工程以上)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２８５(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタンアミン(７９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(８０ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３２ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を濃縮し、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに溶解させた。有機相を濃縮し、固形物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３９９(１８ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３４３(Ｍ)＋。
実施例３１３ ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)-１-(ピロリジン-１-イル)エタノン４００
Figure 0005500990
室温での３ｍＬのＤＭＦ中、実施例３１７の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)酢酸(０．３５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．１８ｍＬ)を、ピロリジン(４５μＭ)で処理した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)-１-(ピロリジン-１-イル)エタノンを、精製することなく、次の反応に使用した。ＭＳ(Ｑ１)３６７(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)-１-(ピロリジン-１-イル)エタノン(約０．３５ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(８０ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、４００(２１ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２６(Ｍ)＋。
実施例３１４ ５-(４-(２，２-ジメチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４０１
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中の２，２-ジメチルモルホリン・ＨＣｌ(２０３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．４２ｍＬ)、及び２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ)を室温で３時間。３分の１容量まで濃縮し、濾過により収集される固形物として４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-２，２-ジメチルモルホリンが提供された。ＭＳ(Ｑ１)２８４(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-２，２-ジメチルモルホリン(１１５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１０７ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０１(５３ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３４２(Ｍ)＋。
実施例３１５ ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-３-イル)酢酸メチル４０２
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中のモルホリン-３-酢酸メチルエステル(２１０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．５６ｍＬ)、及び２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)を室温で一晩処理した。混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、後続する操作への使用に十分な純度の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-３-イル)酢酸メチルを得た。ＭＳ(Ｑ１)３２８(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-３-イル)酢酸メチル(１１０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１９ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１３０℃で３０分、照射した。生成物を水で希釈することにより単離し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０２(８０ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８６(Ｍ)＋。
実施例３１６ ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)アセトアミド４０３
Figure 0005500990
室温での５ｍＬＤＭＦ中の実施例３１７の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)酢酸(０．４８ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(２７４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)及びＤＩＰＥＡ(０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ)をＮＨ４Ｃｌ(７７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ-(１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製して、２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)アセトアミドを得た。ＭＳ(Ｑ１)３１４(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)アセトアミド(約０．４８ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１１６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２８ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０３(２９ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７１(Ｍ)＋。
実施例３１７ ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)酢酸４０４
Figure 0005500990
室温での５ｍＬのＭｅＯＨ中の２-モルホリン酢酸(１５６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．５４ｍＬ，４当量)、及び２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)。３分の１容量まで濃縮し、濾過により収集される固形物として２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)酢酸が提供された。ＭＳ(Ｑ１)３１４(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)中の、２-(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)酢酸(７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(６１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０４(２５ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７２(Ｍ)＋。
実施例３１８ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール４０５
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中の２-ヒドロキシメチルモルホリン(２５３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０．５ｍＬ)、２，４-ジクロロ５-メチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ)を室温で１時間。混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、粗(４-(２-クロロ-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)３００(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)中の(４-(２-クロロ-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール(７１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄し、４０５(８０ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３５８(Ｍ)＋。
実施例３１９ (Ｓ)-５-(５-メチル-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４０６
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中の３-(Ｓ)メチルモルホリン(１１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０．２５ｍＬ)、２，４-ジクロロ５-メチル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ)を室温で１時間処理した。混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、粗(Ｓ)-４-(２-クロロ-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)２８４(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロ-５-メチルチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(４２ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄し、４０６(３０ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３４２(Ｍ)＋。
実施例３２０ (Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４０７
Figure 0005500990
メタノール(２０ｍＬ)中の２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ)の溶液に、３-(Ｓ)メチルモルホリン(５ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、濾過し、(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(０．３ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２７０(Ｍ)＋。
一般手順鈴木法に従い、(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(０．２ｇ)を、(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを用いた鈴木カップリング法に利用し、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、４０７(２１ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３２９(Ｍ)＋。
実施例３２１ Ｎ-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)アセトアミド４０８
Figure 0005500990
ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)及びピリジン(３ｍＬ)中の実施例３１２の(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタンアミン(０．３５ｍｍｏｌ)の溶液を、Ａｃ２Ｏ(０．１７ｍＬ)で処理した。１０分後、反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮した有機物をシリカゲル(ＣＨ２Ｃｌ２)の小カラムを通してフラッシュし、精製することなく使用される、Ｎ-((４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)アセトアミドを得た。ＭＳ(Ｑ１)３８６(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中のＮ-((４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メチル)アセトアミド(約０．３７ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(８２ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４０８を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８６(Ｍ)＋。
実施例３２２ (Ｓ)-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール４０９
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中の３-(Ｓ)メチルモルホリン(２．２当量)、２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ)を室温で３時間。混合物を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。組み合わせた抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ-により精製し、(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(２８６ｍｇ，５４％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２７０(Ｍ)＋。
Figure 0005500990
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(６７０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ)をｎＢｕＬｉ(１．４８ｍＬ，ヘキサン中に２．５Ｍ，３．７ｍｍｏｌ)、ついでＤＭＦ(０．５８ｍＬ)で処理し、アルデヒド(ＭＳ(Ｑ１)２９８(Ｍ)＋)を得、(Ｓ)-(２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノールに還元した。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の、粗(Ｓ)-(２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール(約２５ｍｇ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１０６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１４０℃で３０分、照射した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製される、４０９(１７ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３５８(Ｍ)＋。
実施例３２３ (Ｓ)-２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール４１０
Figure 0005500990
ＴＨＦ(６ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)をｎＢｕＬｉ(０．４０ｍＬ，ヘキサン中に２．５Ｍ，１．０ｍｍｏｌ)、ついでアセトン(０．２１ｍＬ)で処理した。(Ｓ)-２-(２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オールをフラッシュカラムクロマトグラフィ-(２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ)により精製した。ＭＳ(Ｑ１)３２８(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)中の、(Ｓ)-２-(２-クロロ-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(５２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１５ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１４０℃で３０分、照射した。ＭｅＣＮを濃縮により除去し、混合物をヘキサン及び水で希釈し、濾過により単離される生成物が沈殿した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１０(４２ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７(Ｍ)＋。
実施例３２４ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール４１１
Figure 0005500990
５ｍＬのＭｅＯＨ中の２-ヒドロキシメチルモルホリン(１０８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．３ｍＬ)、２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)を室温で１時間。混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィ-(ＣＨ２Ｃｌ２中に５-２０％のＭｅＯＨ)により精製し、(４-(２-クロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)２８６(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ中の、(４-(２-クロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、ＭｅＣＮ及び１ＭのＫＯＡｃに、１４０℃で３０-６０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１１を得た。
実施例３２５ ５-(４-(２-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１２
Figure 0005500990
室温での５ｍＬのＭｅＯＨ中の２-メチルモルホリン(１３５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．３４ｍＬ，３当量)、及び２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ)。シリカゲルクロマトグラフィ-(ＣＨ２Ｃｌ２中に１０％のＭｅＯＨ)により精製し、４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-２-メチルモルホリン(２５０ｍｇ，収率７６％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)２７０(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．２ｍＬ)中の、４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-２-メチルモルホリン(１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３０ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．２ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１４０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１２(２５ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３２８(Ｍ)＋。
実施例３２６ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール４１３
Figure 0005500990
室温での５ｍＬのＭｅＯＨ中の、２-ヒドロキシメチルモルホリン(１２６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１．１当量)、Ｅｔ３Ｎ(０．３ｍＬ)、及び２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ)。シリカゲルクロマトグラフィ-(ＣＨ２Ｃｌ２中に５-２０％のＭｅＯＨ)により精製し、(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)２８６(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１ｍＬ)中の、(４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン-２-イル)メタノール(９５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(８８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３８ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１３(２５ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３４４(Ｍ)＋。
実施例３２７ ５-(７-(３-メトキシフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１４
Figure 0005500990
８０℃での酢酸(２５０ｍＬ)中のチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(９ｇ，５４ｍｍｏｌ)の溶液に、臭素(１０ｍＬ)を滴下した。溶液を８０℃で４．５時間攪拌し、ついで水に注いだ。得られたスラリ-を濾過し、クリ-ム色の固形物として７-ブロモチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(５．５ｇ)を得た。７-ブロモチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(５．０ｇ)にＰＯＣｌ３を加え、溶液を１１０℃で７２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を氷水に注ぎ、濾過する前に２０分攪拌し、淡黄色の固形物として７-ブロモ-２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４ｇ)を得た。メタノール(６５ｍＬ)中の７-ブロモ-２，４-ジクロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４ｇ，１４ｍｍｏｌ)の溶液に、モルホリン(３．１ｍＬ，３６ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。粗反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、濾過し、淡黄色の固形物として４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(４ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３３６(Ｍ)＋。
１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)及びアセトニトリル(２．５ｍＬ)中の、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、３-メトキシフェニルボロン酸(０．６ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７２ｍｇ)の溶液を、密封されたマイクロ波反応器で１５分、１００℃で加熱した。冷却後、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(２５０ｍｇ)を加え、反応混合物を密封されたマイクロ波反応器で１２分、１５０℃で加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、固形物を酢酸エチルですすぎ、残存した固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４１４(６４ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２１(Ｍ)＋。
実施例３２８ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンズアミド４１５
１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)及びアセトニトリル(２．５ｍＬ)中の、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、３-カルバモイルフェニルボロン酸(０．６ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７２ｍｇ)の溶液を、密封されたマイクロ波反応器で１５分、１００℃で加熱した。冷却後、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(２５０ｍｇ)を加え、反応混合物を密封されたマイクロ波反応器で１２分、１５０℃で加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、固形物を酢酸エチルですすぎ、残存した固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４１５(３２ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６２(Ｍ)＋。
実施例３２９ Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)フェニル)アセトアミド４１６
１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)及びアセトニトリル(２．５ｍＬ)中の、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、３-アセトアミドフェニルボロン酸(０．６ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７２ｍｇ)の溶液を、密封されたマイクロ波反応器で１５分、１００℃で加熱した。冷却後、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(２５０ｍｇ)を加え、反応混合物を密封されたマイクロ波反応器で１２分、１５０℃で加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、固形物を酢酸エチルですすぎ、残存した固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４１６(７４ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４４８(Ｍ)＋。
実施例３３０ ５-(４-モルホリノ-７-(ピリジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１７
１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)及びアセトニトリル(２．５ｍＬ)中の、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、４-ピリジルボロン酸(０．６ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７２ｍｇ)の溶液を、密封されたマイクロ波反応器で１５分、１００℃で加熱した。冷却後、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(２５０ｍｇ)を加え、反応混合物を密封されたマイクロ波反応器で１２分、１５０℃で加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残存した固形物を酢酸エチルですすぎ、残存した固形物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４１７(１６ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３９２(Ｍ)＋。
実施例３３１ ５-(４-(２Ｈ-ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン-４(３Ｈ)-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１８
Figure 0005500990
室温でのＴＨＦ(３ｍＬ)中の３，４-ジヒドロ-２Ｈ-１，４-ベンゾキサジン(２１８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラミド(ＬＨＭＤＳ、１．９ｍＬ，ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１．９ｍｍｏｌ)を加えた。５分後、溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ(３ｍＬ)中に２，４-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ)の溶液で処理した。反応混合物を放置し、一晩かけて、ゆっくりと室温まで到達させた。混合物を水で希釈し、有機物を濃縮により除去した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物を得、シリカゲルクロマトグラフィ-(ヘキサン中に１０％-４０％のＥｔＯＡｃ)により精製し、黄色固形物として４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン(１６６ｍｇ，３７％)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３０４(Ｍ)＋。
Ｈ２Ｏ(１．５ｍＬ)中の、４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン(１２２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１０７ｍｇ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．５ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。生成物を濾過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１８(７ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３６２(Ｍ)＋。
実施例３３２ (Ｓ)-５-(４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４１９
Ｈ２Ｏ(１．２ｍＬ)中の、(Ｓ)-４-(２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)-３-メチルモルホリン(１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)、２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１２７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６ｍｇ)、ＭｅＣＮ(１．２ｍＬ)及び１ＭのＫＯＡｃに、１５０℃で３０分、照射した。ＭｅＣＮを濃縮により除去し、混合物をヘキサン及び水で希釈し、生成物が沈殿し、濾過により単離した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、４１９(１１９ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３２８(Ｍ)＋。
実施例３３３ ５，５’-(４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，７-ジル)ジピリミジン-２-アミン４２０
１．０Ｍの炭酸ナトリウム水(２．５ｍＬ)及びアセトニトリル(２．５ｍＬ)中の、４-(７-ブロモ-２-クロロチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(２１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ)、(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(５００ｍｇ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７２ｍｇ)の溶液を、密封されたマイクロ波反応器で３０分、１５０℃で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残存した固形物を酢酸エチルですすぎ、ついで逆相ＨＰＬＣにより精製し、４２０(２４ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)４０８(Ｍ)＋。
実施例３３４ ５-(６-メチル-４-モルホリノ-２-(チオフェン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)ピリミジン-２-アミン４２１
−７８℃での無水ＴＨＦ(３０ｍｌ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９５５ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中に２．５Ｍ，１．８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ，１．２当量)を加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。ついで、ヨードメタンを加え、反応物を放置して、一晩、室温まで温めた。酢酸エチル(３０ｍｌ)で抽出する前に、水を注意深く加え、水(２×２０ｍＬ)で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、２-クロロ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
２-クロロ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(６４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ)を氷酢酸に懸濁させ、臭素(４３０ｕｌ，８．３ｍｍｏｌ，３．５当量)を添加し、８０℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、水を添加し、固形物を超音波処理し、濾過し、乾燥させ、２，７-ジブロモ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(６００ｍｇ，収率６３％)を得た。生成物をＭ／ｚにより確認した。
２，７-ジブロモ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-チオフェンボロン酸と反応させ、一般手順Ａに従い、７-ブロモ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-２-チオフェン-２-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ＮＯＥによりチオフェン環の位置を確認した。
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-６-メチル-４-モルホリン-４-イル-２-チオフェン-２-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエ-テル及びメタノールと共に粉砕し、固形物として４２１を得た(収率１８％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．５６(３Ｈ，ｓ)，３．８２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，３．９４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．０５(２Ｈ，ｓ)，７．０１-７．０４(１Ｈ，ｍ)，７．３６-７．３８(１Ｈ，ｍ)，７．８４-７．８８(１Ｈ，ｍ)，８．５４(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４１１。
実施例３３５ ５-(７-(３-(ジメチルアミノ)プロパ-１-イニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２２
Figure 0005500990
四塩化炭素(１５０ｍＬ)中のチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(７ｇ，４２ｍｍｏｌ)の溶液に、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(２１．７ｇ，５０ｍｍｏｌ)及びヨウ素(２６ｇ，１００ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を一晩撹拌し、ついで減圧濃縮した。得られた固形物を濾過し、水及びジエチルエ-テルで洗浄し、淡黄色の固形物として７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(６ｇ)を得た。７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４(１Ｈ，３Ｈ)-ジオン(６ｇ)にＰＯＣｌ３を加え、溶液を１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶液を氷水に注ぎ、濾過する前に２０分攪拌し、淡黄色の固形物として２，４-ジクロロ７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５ｇ)を得た。メタノール(７０ｍＬ)中の２，４-ジクロロ７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５ｇ)にモルホリン(１１ｍＬ)を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。粗反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、濾過し、淡黄色の固形物として４-(２-クロロ-７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(３ｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８２(Ｍ)＋。
０℃での４-(２-クロロ-７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(０．２ｍｍｏｌ)を含むジイソプロピルアミン(７ｍＬ)の脱気溶液に、ＣｕＩ(０．０２ｍｍｏｌ)、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロパ-２-イン-１-アミン(０．２４ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．０４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ついでＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ＭのＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。一般手順鈴木法に従い、粗中間体を(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを用いた鈴木カップリング法に利用し、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、４２２(８ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３９６(Ｍ)＋。
実施例３３６ ５-(７-(３-(メチルアミノ)プロパ-１-イニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２３
０℃での４-(２-クロロ-７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(０．２ｍｍｏｌ)を含むジイソプロピルアミン(７ｍＬ)の脱ガス溶液に、ＣｕＩ(０．０２ｍｍｏｌ)、Ｎ-メチルプロパ-２-イン-１-アミン(０．２４ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．０４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ついでＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１ＭのＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。一般手順鈴木法に従い、粗中間体を(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを用いた鈴木カップリング法に利用し、逆相ＨＰＬＣによる精製後に、４２３(１７ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８２(Ｍ)＋。
実施例３３７ ５-(４-モルホリノ-７-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２４
１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３ｇ，１８ｍｍｏｌ)を氷酢酸(９０ｍｌ)に懸濁させ、臭素(１０．８０ｇ，３．２３ｍｌ，６３ｍｍｏｌ)を滴下する前に、８０℃まで加熱した。反応混合物を水(〜１Ｌ)に注ぐ前に、８０℃でさらに４時間加熱し、白色沈殿物を収集し、乾燥させ、７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，８８％)を得た。
７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ)をニ-トのオキシ塩化リン(５０ｍｌ)に懸濁させ、一晩還流した。冷却した反応溶液を、ＤＣＭ中で抽出する前に、激しく攪拌した氷-水に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１１ｇ，９１％)を得た。
７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１０ｇ，１４．４４ｍｍｏｌ)をメタノール(１００ｍｌ)に懸濁させ、このモルホリン(３．１５ｍｌ，３６．１０ｍｍｏｌ)に加え、室温で５時間攪拌した。溶液に水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させ(４．１１ｇ，８５％)、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンとフェニルボロン酸とを反応させ、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-フェニル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを作製した。臭素での反応をＬＣＭＳで確認した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３３２。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-フェニル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとを反応させ、４２４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．８４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，４．０２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，５．１２(２Ｈ，ｓ)，７．３３(１Ｈ，７．２)，７．４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０)，７．７７(１Ｈ，ｓ)，７．９７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２)，９．２７(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝３９１。
実施例３３８ ４-メチル-５-(７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２５
一般手順Ａを介して、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(８０ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせ、７９ｍｇの４２５を得た。ＭＳ(Ｑ１)３４３．１(Ｍ)＋。
実施例３３９ ４-メチル-５-(４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４２６
一般手順Ａを介して、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７０ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせ、５１．２ｍｇの４２６を得た。ＭＳ(Ｑ１)３２９．１(Ｍ)＋。
実施例３４０ Ｎ-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド４２７
一般手順Ｃ-２を介して、ジクロロメタン中のトリエチルアミンと、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-メチルアミン及び塩化メタンスルホニルとを反応させ、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドを得た。
一般手順Ａを介して、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド(７４ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせ、１８ｍｇの４２７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５０．２(Ｍ)＋。
実施例３４１ Ｎ-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド４２８
Figure 0005500990
一般手順Ａを介して、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド(８０ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせ、１１ｍｇの４２８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１４．２(Ｍ)＋。
実施例３４２ ４２９
一般手順Ａを介して、実施例２５４の２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(８０ｍｇ)を４-メチル-５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンとカップリングさせ、１５ｍｇの４２９を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３４３ ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン４３０
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７４ｍｇ)を１１０ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)と反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０．７ｍｇの４３０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１４．２(Ｍ)＋。
実施例３４４ ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン４３１
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７４ｍｇ)を８２ｍｇのメチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１８．５ｍｇの４３１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４１５．２(Ｍ)＋。
実施例３４５ ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４３２
５ｍＬのＤＭＦ中の３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール(２２１ｍｇ，１当量)を０℃まで冷却し、ＮａＨ(１．１当量)を加え；続いて反応物を１０分攪拌した。ヨウ化メチル(１．５当量)を加え、反応混合物を撹拌し、完了するまで、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタ-した。酢酸エチルを加え、反応混合物を重炭酸塩溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、２２１ｍｇの粗４-(２-クロロ-６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７４ｍｇ)を７２ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させた。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６．９ｍｇの４３２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４０１．２(Ｍ)＋。
実施例３４６ Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン４３３
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２８８ｍｇの３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、４４５ｍｇの２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)を１１０ｍｇのＮ-Ｂｏｃ-アミノメチルピリジンボロン酸エステルとを反応させ、１００ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。１ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１ｍＬのＤＣＭ中の、１００ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、６５．２ｍｇの４３３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８２．２(Ｍ)＋。
実施例３４７ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール４３４
ＴＨＦ中の４-(２，６-ジクロロチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(４５０ｍｇ)を−５０℃まで冷却した。ＴＨＦ中の２．５Ｍのｎ-ＢｕＬｉ溶液を１．１ｍＬ、溶液に滴下し、−５０℃で３０分攪拌した。シリンジを介して、０．２５ｍＬのオキセタン-３-オンを加え、反応物を１時間攪拌し、ゆっくりと０℃まで温めた。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルを抽出した。生成物を３０分以上かけて、０-６０％の勾配を有する１２ｇのＩｓｃｏカラムにより精製した。清浄なフラクションを収集し、濃縮し、黄色固形物として１８０ｍｇの３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オールを得た。
一般手順Ａを介して、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール(５０ｍｇ)を４７ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させた。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２４．５ｍｇの４３４を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３４８ ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン４３５
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７０ｍｇ)を１１０ｍｇのメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２．３ｍｇの４３５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４００．２(Ｍ)＋。
実施例３４９ ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン４３６
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７０ｍｇ)を８１ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２９．４ｍｇの４３６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４０１．２(Ｍ)＋。
実施例３５０ ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４３７
５ｍＬのＤＭＦ中の２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(２００ｍｇ，１当量)を０℃まで冷却し、ＮａＨ(１．１当量)を加え；続いて反応物を１０分攪拌した。ヨウ化メチル(１．５当量)を加え、反応混合物を撹拌し、完了するまで、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタ-した。酢酸エチルを加え、反応混合物を重炭酸塩溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、２００ｍｇの粗４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(７０ｍｇ)を７１ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させた。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６ｍｇの４３７を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３５１ Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン４３８
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２８８ｍｇの３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、５００ｍｇの２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を９８ｍｇのＮ-Ｂｏｃ-アミノメチルピリジンボロン酸エステルと反応させ、１１０ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
１ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１ｍＬのＤＣＭ中の、１１０ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、７４ｍｇの４３８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８２．２(Ｍ)＋。
実施例３５２ Ｎ-メチル-５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン４３９
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２９０ｍｇの３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、５００ｍｇの２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を９８ｍｇのＮ-Ｂｏｃ-アミノメチルピリジンボロン酸エステルと反応させ、１００ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
１ｍＬのトリフルオロ酢酸及び１ｍＬのＤＣＭ中の、１００ｍｇの｛５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリジン-２-イル｝-メチル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、８３ｍｇの４３９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９６．２(Ｍ)＋。
実施例３５３ ２-(２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール４４０
一般手順Ａを介して、２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(７５ｍｇ)を１２０ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イル)と反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、６２．３ｍｇの４４０を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８６．２(Ｍ)＋。
実施例３５４ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド４４１
Figure 0005500990
一般手順Ｂ-３を介して、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド、及び１-ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル２-ブロモエタノールを還元的アミノ化し、２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)エタンアミンを得、一般手順Ｃ-２に従い塩化メタンスルホニルでスルホン化させ、Ｎ-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)メタンスルホンアミドを得た。
Ｎ-(２-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)メタンスルホンアミド及び２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルを、鈴木カップリング法により一般手順Ａに使用し、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に、６５％の収率で４４１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６６．２(Ｍ)＋、ＵＶ２５４ｎｍによる純度１００％、１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)。
実施例３５５ Ｎ-メチル-Ｎ-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)メタンスルホンアミド４４２
Figure 0005500990
還元的アミノ化による一般手順Ｂ-３において、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒドとメチルアミンとを反応させ、一般手順Ｃ-２に従い、塩化メタンスルホニルでスルホン化させ、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミドを得た。
Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド及び２-Ｎ-メチル-アミノピリジン５-ボロン酸を、一般手順Ａ鈴木カップリング法に使用し、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に、６５％の収率で４４２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４５０．２(Ｍ)＋、ＵＶ２５４ｎｍによる純度１００％、１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)。
実施例３５６ Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４４３
ヨウ化メチル(３９０μＬ，６．２ｍｍｏｌ)を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)中の２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)ピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(１．０ｇ，３ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ)の混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水(２０ｍＬ)を加えた。１ＮのＨＣｌを使用し、混合物をｐＨ＝７に中性化し、ついで、酢酸エチル(３ｘ６０ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５６０ｍｇの２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)メチルピリミジン-５-ボロン酸を得た。一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を１００ｍｇの２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)メチルピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３９．７ｍｇの４４３を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８３．２(Ｍ)＋。
実施例３５７ ２-(２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール４４４
一般手順Ａを介して、２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(７０ｍｇ)を７３ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル(５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-イルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０．６ｍｇの４４４を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．３(Ｍ)＋。
実施例３５８ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール４４５
ここでの一般手順に従い、４４５を調製した。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３５９ ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン４４６
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１２５ｍｇ)を１２５ｍｇのカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルメチル５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０４ｍｇの４４６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４０１．２(Ｍ)＋。
実施例３６０ ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４４７
５ｍＬのＤＭＦ中の２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(２５０ｍｇ，１当量)０℃まで冷却し、ＮａＨ(１．１当量)を加え；続いて反応物を１０分攪拌した。ヨウ化メチル(１．５当量)を加え、反応混合物を撹拌し、完了するまで、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによりモニタ-した。酢酸エチルを加え、反応混合物を重炭酸塩溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、２５０ｍｇの粗４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。
一般手順Ａを介して、４-(２-クロロ-６-(２-メトキシプロパン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１２５ｍｇ)を１１０ｍｇの５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させた。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２１．８ｍｇの４４７を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３６１ (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン４４８
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２４０ｍｇの３-メチルスルホニルフェニルボロン酸と反応させ、４９０ｍｇの３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-安息香酸を得た。
一般手順Ｃを介して、３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-安息香酸(２５０ｍｇ)を１-メチルピペラジンと反応させ、３００ｍｇの［３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェニル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノンを得た。
一般手順Ａを介して、［３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェニル］-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-メタノン(１５０ｍｇ)を８７ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３８．８ｍｇの４４８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１７．３(Ｍ)＋。
実施例３６２ ２-(２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール４４９
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン(１．０９５ｇ)に、ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、２．０６ｍＬ)を加えた。２時間後、アセトン(０．４７ｍＬ)を加え、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。ついで反応混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により収集し、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ａにおいて、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オールを２-メトキシ-５-ピリミジンボロン酸と反応させた。シリカにおける精製で４４９を得た。４００ＭＨｚ１ＨＮＭＲＣＤＣｌ３：９．４７(ｓ，２Ｈ)；７．１７(ｓ，１Ｈ)；４．１２(ｓ，３Ｈ)；３．９８(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ)；３．９０(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ)；２．２３(ｓ，１Ｈ)；１．７５(ｓ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝３８８．０７。
実施例３６３ ５-(６-((メチル(２-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４５０
ＭｅＯＨ中のメチルアミンと２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とを反応させ、続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを得た。
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを、ＭｅＯＨ中のメチルビニルスルホン(１．１当量)と共に、４時間還流し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メタンスルホニルエチル)メチルアミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メタンスルホニルエチル)メチルアミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で４５０を得た。
(ＣＤＣｌ３)：２．３９(３Ｈ，ｓ)，３．０５(３Ｈ，ｓ)，３．０９(２Ｈ，ｔ)，３．２４(２Ｈ，ｔ)，３．８９-３．９２(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２)，７．３１(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４６４．０９(１００％)。
実施例３６４ ５-(６-(２-(ジメチルアミノ)プロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４５１
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５．１１ｇ)の懸濁液に、ｎＢｕＬｉ(ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１０．４ｍＬ)を加えた。４５分後、溶液を通して、二酸化炭素をバブリングし、ついで、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。ついで、反応混合物を減圧下で減じ、炭酸カリウム溶液を残留物に加えた。酢酸エチルを添加し、混合物を濾過した。ついで、水相を収集し、酸性化(ＨＣｌ，２Ｎ)し、濾過により収集される淡色沈殿物を得た。固形物をメタノールに懸濁させ、減圧下で減じ、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(４．０７ｇ)を得た。
無水ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(７６０ｍｇ)に、１，１’-カルボニルジイミダゾール(８２４ｍｇ)を加えた。１時間後、塩酸ジメチルアミン(４１４ｍｇ)及びトリエチルアミン(７０８μＬ)を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸ジメチルアミド(５１３ｍｇ)を得た。
−１０℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸ジメチルアミド(５１３ｍｇ)に、塩化ジルコニウム(７３２ｍｇ)を加えた。１時間攪拌した後、臭化メチルマグネシウム(エ-テル中の３．０Ｍ溶液，３．１４ｍＬ)を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。４時間後、反応混合物を冷水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムに抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ-を使用して精製し、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メチル-エチル］-ジメチルアミン(１３７ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、［１-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メチル-エチル］-ジメチルアミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)；１．５２(６Ｈ，ｓ)，２．３３(６Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０５-４．０９(４Ｈ，ｍ)，５．２２(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，７．２３(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ４００(ＭＨ＋，１００％)。
実施例３６５ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド４５２
Figure 0005500990
一般手順Ｂ-３に従い、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド及とＮ，Ｎ’-ジメチルアミノエチレンアミンとを反応させ、中間体Ｎ１-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ２，Ｎ２-ジメチルエタン-１，２-ジアミンを生成させ、スルホニル化し、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミドを得た。
一般手順Ａに従い、Ｎ-((２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミドを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルと反応させ、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に、４５％の収率で４５２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９３．２(Ｍ)＋、ＵＶ２５４ｎｍによる純度９５．４６％、１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)。
実施例３６６ ２-(２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール４５３
一般手順Ａを介して、２-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール(４０ｍｇ)を５１ｍｇのメチル５-(４，４，５，５-テトラメチ-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと反応させた。粗中間体を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を濃縮乾固させ、ついでＴＦＡで処理し、ｔ-ブトキシカルボニル基を除去した。続いて生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２８．８ｍｇの４５３を得た。ＭＳ(Ｑ１)３８７．２(Ｍ)＋。
実施例３６７ ５-(５-メチル-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４５４
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-５-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［２，３-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５４を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．５２(３Ｈ，ｓ)，３．５２-３．５５(４Ｈ，ｍ)，３．９１-３．９４(４Ｈ，ｍ)，５．２６(２Ｈ，ｓ，ｂｒ．)，６．９９(１Ｈ，ｓ)，９．３１(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ３２９(ＭＨ＋，１００％)。
実施例３６８ ５-(６-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４５５
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とＮ-(２-メトキシエチル)メチルアミンとを反応させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メトキシ-エチル)メチル-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メトキシ-エチル)メチルアミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５５を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．４２(３Ｈ，ｓ)，２．７４(２Ｈ，ｔ)，３．３９(３Ｈ，ｓ)，３．５８(２Ｈ，ｔ)，３．８７-３．９１(４Ｈ，ｍ)，３．９３(２Ｈ，ｓ)，)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ)，７．２８(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５１６．１４(７５％)。
実施例３６９ Ｎ１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３-トリメチルプロパン-１，３-ジアミン４５６
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とＮ，Ｎ，Ｎ’-トリメチル１，３-プロパン-ジアミンとを反応させ、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ，Ｎ’，Ｎ’トリメチルプロパン-１，３-ジアミンを得た。
一般手順Ａにおいて、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ，Ｎ’，Ｎ’トリメチルプロパン-１，３-ジアミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５６を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．７２-１．７６(２Ｈ，ｍ)，２．２５(６Ｈ，ｓ)，２．３２-２．３６(２Ｈ，ｍ)，２．３６(３Ｈ，ｓ)，２．５１-２．５６(２Ｈ，ｍ)，３．８４(２Ｈ，ｓ)，３．８８-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２４(２Ｈ，ｂｒ)，７．２７(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)；(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４４３．２１(１０％)。
実施例３７０ １-(((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)(メチル)アミノ)-２-メチルプロパン-２-オール４５７
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と塩酸サルコシンエチルエステルとを反応させ、［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミノ］-酢酸エチルエステルを得た。
［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミノ］-酢酸エチルエステルを、室温での無水ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム(２．５当量)と反応させ、１-［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミノ］-２-メチル-プロパン-２-オールを得た。
一般手順Ａにおいて、１-［(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-メチル-アミノ］-２-メチル-プロパン-２-オールを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５７を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．２７(６Ｈ，ｓ)，２．４７(３Ｈ，ｓ)，２．５８(２Ｈ，ｓ)，２．７３(１Ｈ，ｂｒ．Ｓ)，３．８９-３．９３(４Ｈ，ｍ)，４．０１(２Ｈ，ｓ)，４．０３-４．０６(４Ｈ，ｍ)，５．２５(２Ｈ，ｂｒ)，７．２９(１Ｈ，ｓ)，９．３１(２Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４３０．１９(７０％)。
実施例３７１ ５-(６-((３-メトキシプロピルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４５８
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と３-メトキシプロピルアミンとを反応させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(３-メトキシ-プロピル)-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(３-メトキシ-プロピル)-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４５８を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：１．８２-１．９０(２Ｈ，ｍ)，２．８６(２Ｈ，ｔ)，３．３６(３Ｈ，ｓ)，３．４９-３．５３(２Ｈ，ｔ)，３．８７-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，４．１６(２Ｈ，ｓ)，５．２３(２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２)，７．３１(１Ｈ，ｓ)，９．３１(２Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４１６．１６(２０％)。
実施例３７２ (５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-３-イル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン４５９
一般手順Ｃを介して、５-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-ニコチン酸(６０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペラジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１９．５ｍｇの４５９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３３．２(Ｍ)＋。
実施例３７３ ５-(６-((３，４-ジヒドロイソキノリン-２(１Ｈ)-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４６０
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリンとを反応させ、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４６０を得た。４００Ｍｚ １Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３：９．２１(ｓ，２Ｈ)；７．３１(ｓ，１Ｈ)；７．１１(ｍ，３Ｈ)；６．９８(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ)；４．００(ｔ，４Ｈ＋２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ)；３．８４(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；３．７６(ｓ，２Ｈ)；２．９３(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ)；２．８６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ)；ＬＣ-ＭＳ(ｍ＋１)＝４６０．２１。
実施例３７４ ５-(６-(((２，４-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４６１
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを２，４-ジフルオロベンズアルデヒドと反応させた。得られた粗物質をジエチルエ-テル及びメタノールと共に粉砕し、固形物として(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)(２，４-ジフルオロベンジル)メチル-アミンを得た(収率１００％)。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)(２，４-ジフルオロ-ベンジル)メチル-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエ-テル及びメタノールと共に粉砕し、固形物として４６１を得た(収率１００％)。ＮＭＲ(ＣＤＣＬ３，４００ＭＨｚ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，３．７０(２Ｈ，ｓ)，３．８８(２Ｈ，ｓ)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．０６(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．２５(２Ｈ，ｓ)，６．８１-６．８７(１Ｈ，ｍ)，６．８９-６．９４(１Ｈ，ｍ)，７．３１(１Ｈ，ｓ)，７．４２-７．４８(１Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８４。
実施例３７５ ５-(６-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４６２
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンをベンズアルデヒドと反応させた。得られた粗物質をジエチルエ-テル及びメタノールと共に粉砕し、固形物としてベンジル-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミンを得た(収率７２％)。
一般手順Ａにおいて、ベンジル-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチル-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物をジエチルエ-テル及びメタノールと共に粉砕し、固形物として４６２を得た(収率１００％)。ＮＭＲ(ＣＤＣＬ３，４００ＭＨｚ)，２．３４(３Ｈ，ｓ)，３．６７(２Ｈ，ｓ)，３．８５(２Ｈ，ｓ)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．０７(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．２４(２Ｈ，ｓ)，７．２８-７．３２(２Ｈ，ｍ)，７．３６-７．４２(４Ｈ，ｍ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４８。
実施例３７６ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-２-クロロフェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン４６３
２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を３０９ｍｇの３-クロロ-４-メトキシカルボニル-フェニルボロン酸と反応させ、ついで、一般手順Ｂを介して、３４８ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせ、５５０ｍｇの４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-安息香酸を得た。
一般手順Ｃを介して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-安息香酸(８０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１８ｍｇの４６３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５２．２(Ｍ)＋。
実施例３７７ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-２-クロロフェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン４６４
一般手順Ｃを介して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-安息香酸(８０ｍｇ)を１-メチルピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０．１ｍｇの４６４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５１．２(Ｍ)＋。
実施例３７８ Ｎ-メチル-５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４６５
Ｎ-メチルピロリジノン(２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ)中の５-［６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル］-ピリミジン-２-イルアミン２３１(８０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の混合物に、ヨウ化メチル(１１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、さらに０．５当量のヨウ化メチルを加え、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を蒸発させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１２．１ｍｇの４６５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９６．２(Ｍ)＋。
実施例３７９ Ｎ，Ｎ-ジメチル５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４６６
一般手順Ａを介して、２-クロロ-６-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５０ｍｇ)を３５ｍｇの２，２-ジメチルアミノ-ピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６．４ｍｇの４６６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１１．２(Ｍ)＋。
実施例３８０ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン４６７
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２３９ｍｇの２-カルボキシチオフェン-４-ボロン酸と反応させた。一般手順Ｂを介して、生成物を２６７ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルとカップリングさせ、４６０ｍｇの４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-チオフェン-２-カルボン酸を得た。
一般手順Ｃを介して、４-［２-(２-アミノ-ピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-チオフェン-２-カルボン酸(８０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３０．４ｍｇの４６７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３８．２(Ｍ)＋。
実施例３８１ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン４６８
一般手順Ｃを介して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-チオフェン-２-カルボン酸(８０ｍｇ)を１-メチルピペラジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３７ｍｇの４６８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３７．２(Ｍ)＋。
実施例３８２ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(モルホリノ)メタノン４６９
一般手順Ｃを介して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-チオフェン-２-カルボン酸(８０ｍｇ)をモルホリンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１６．４ｍｇの４６９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２４．２(Ｍ)＋。
実施例３８３ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルピペリジン-１-カルボキシレ-ト４７０
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を９２ｍｇの４-(ピペリジン-１-カルボニルオキシ)フェニルボロン酸ピコナールエステルと反応させた。完了時に、一般手順Ｂを介して、６２ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７．５ｍｇの４７０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３２．２(Ｍ)＋。
実施例３８４ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(６-(Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリノ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４７１
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)と同じ容量のアセトニトリル中の２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１当量)、２-フルオロ-５-ピリジンボロン酸(１．１当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を、密封されたマイクロ波反応器で３０分、１００℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、ついで粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ-により精製し、中間体４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３６５(Ｍ＋)。
一般手順Ｇを介して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをチオモルホリン１，１-ジオキシドと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、対応する中間体を得、ついで１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び同じ容量のアセトニトリル中の二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)と共に、再度一般手順Ｇにかけ、密封されたマイクロ波反応器で７-２０分、１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、２２ｍｇの４７１を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３９Ｍ＋。
実施例３８５ ５-(６-(６-((２Ｓ，６Ｒ)-２，６-ジメチルモルホリノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４７２
一般手順Ｈを介して、４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを(２Ｓ，６Ｒ)-２，６-ジメチルモルホリンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、対応する中間体を得、ついで１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び同じ容量のアセトニトリル中の二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)と反応させ、密封されたマイクロ波反応器で７-２０分、１３０-１５０℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、８ｍｇの４７２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５Ｍ＋。
実施例３８６ ５-(４-モルホリノ-７-(チアゾール-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン４７３
１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３ｇ，１８ｍｍｏｌ)を氷酢酸(９０ｍｌ)に懸濁させ臭素(１０．８０ｇ，３．２３ｍｌ，６３ｍｍｏｌ)を滴下する前に、８０℃まで加熱した。反応混合物を水を(〜１Ｌ)に注ぐ前に、さらに４時間、８０℃で加熱し、白色沈殿物を収集し、乾燥させ、７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，８８％)を得た。
７-ブロモ-１Ｈ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２，４-ジオン(３．９２ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ)をニ-トのオキシ塩化リン(５０ｍｌ)に懸濁させ、一晩還流した。冷却した反応溶液を、ＤＣＭ中で抽出する前に、激しく攪拌した氷-水に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１１ｇ，９１％)を得た。
７-ブロモ-２，４-ジクロロ-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１０ｇ，１４．４４ｍｍｏｌ)をメタノール(１００ｍｌ)に懸濁させ、このモルホリン(３．１５ｍｌ，３６．１０ｍｍｏｌ)に加え、室温で５時間攪拌した。溶液に水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させ、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(４．１１ｇ，８５％)を得た。
無水ＤＭＡ中の７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１１６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)、５-トリブチルスタンナニルチアゾール(１３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(２０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１５０℃で１５分マイクロ波にて加熱した。粗反応物を事前調整されたＳＣＸカ-トリッジに充填し、カ-トリッジをメタノールとジクロロメタンで洗浄し、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離させて、粗物質を得た。これを、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカにより、白色固形物として２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チアゾール-５-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９３ｍｇ，８０％)に精製した。臭素での反応をＬＣＭＳで確認した。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋３３９。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チアゾール-５-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を、溶離液として５％のメタノール／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ-により精製し、固形物として４７３(収率３９％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．８４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．６６(２Ｈ，ｂｒｓ)，６．５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４)，７．８８(１Ｈ，ｓ)，８．５２(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０)，８．５４(１Ｈ，ｓ)，８．８０(１Ｈ，ｓ)，９．２０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝３９７，Ｍ＋ＭｅＣＮ＝４３８。
実施例３８７ ５-(４-モルホリノ-７-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４７４
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをピリジン-３-ボロン酸と反応させた。得られた固形物を、溶離液として５％のメタノール／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ-により精製し、固形物として２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-ピリジン-３-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(収率３９％)を得た。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-ピリジン-３-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を、溶離液として５％のメタノール／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ-により精製し、固形物として４７４(収率７８％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．９４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．１２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，５．２３(２Ｈ，ｓ)，７．４７-７．４４(１Ｈ，ｍ)，７．９５(１Ｈ，ｓ)，８．５０-８．５２(１Ｈ，ｍ)，８．６５(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６)，９．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２)，９．３４(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝３９３，Ｍ＋ＭｅＣＮ＝４３３。
実施例３８８ ５-(４-モルホリノ-７-(チオフェン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４７５
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-チオフェンボロン酸と反応させた。得られた固形物を、溶離液として５％のメタノール／酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィ-により精製し、固形物として２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チオフェン-２-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(収率３９％)を得た。ブロモでの反応をＭ／ｚで確認した。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-７-チオフェン-２-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィ-により精製し、固形物として４７５(収率１％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．９３(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．１０(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，５．２５(２Ｈ，ｂｒｓ)，７．１７-７．１９(１Ｈ，ｍ)，７．４１-７．４３(１Ｈ，ｍ)，７．８９-７．９１(２Ｈ，ｍ)，９．４５(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝３９７，Ｍ＋ＭｅＣＮ＝４３８。
実施例３８９ Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)フェニル)メタンスルホンアミド４７６
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをＮ-［３-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-フェニル］-メタンスルホンアミドと反応させ、Ｎ-［３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)-フェニル］メタンスルホンアミドを得た。ブロモでの反応をＭ／ｚで確認した。
一般手順Ａに従い、Ｎ-［３-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)-フェニル］メタンスルホンアミドを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィ-により精製し、固形物として４７６(収率１２％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．０７(３Ｈ，ｓ)，３．７４-３．７５(４Ｈ，ｍ)，３．７８-３．７９(４Ｈ，ｍ)，５．５６(２Ｈ，ｓ)，７．３３-７．３４(１Ｈ，ｍ)７．４２-７．４４(１Ｈ，ｍ)，７．６５-７．６７(１Ｈ，ｍ)，７．８４(１Ｈ，ｓ)，８．２０(１Ｈ，ｓ)，９．０７(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８４。
実施例３９０ ５-(７-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４７７
一般手順Ａに従い、７-ブロモ-２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロランと反応させ、２-クロロ-７-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。ブロモでの反応をＭ／ｚで確認した。
一般手順Ａに従い、２-クロロ-７-(３-メタンスルホニル-フェニル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンと反応させた。得られた固形物を質量型クロマトグラフィ-により精製し、固形物として４７７(収率６２％)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，３．２８(３Ｈ，ｓ)，３．８２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，４．０５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，７．１１(２Ｈ，ｓ)，７．８２(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６)，７．９４-７．９６(１Ｈ，ｍ)，８．３９-８．４１(１Ｈ，ｍ)，８．７５(１Ｈ，ｓ)，９．１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０)，９．２２(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４６９，Ｍ＋ＭｅＣＮ＝５１０。
実施例３９１ Ｎ１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２-トリメチルエタン-１，２-ジアミン４７８
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０とＮ，Ｎ，Ｎ’-トリメチルエチレンジアミンとを反応させ、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ，Ｎ’，Ｎ’トリメチル-エタン-１，２-ジアミンを得た。
一般手順Ａにおいて、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ，Ｎ’，Ｎ’トリメチル-エタン-１，２-ジアミン５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４７８を得た。(ＣＤＣｌ３)：１．９２(６Ｈ，ｓ)，２．０５(３Ｈ，ｓ)，２．１３-２．１８(２Ｈ，ｍ)，２．２６-２．３１(２Ｈ，ｍ)，３．５３-３．５６(４Ｈ，ｍ)，３．５６(２Ｈ，ｓ)，３．６９-３．７２(４Ｈ，ｍ)，４．８８(２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２０，６．９６(１Ｈ，ｓ)，８．９６(２Ｈ，ｓ)(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４２９．２(１５％)。
実施例３９２ (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(３-(メチルスルホニル)フェニル)メタノン４７９
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中の３-(メチルチオ)安息香酸(２．００ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(３．８７ｇ)を加えた。室温で１時間撹拌した後、トリエチルアミン(３．３１ｍＬ)及びＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン(３．４８ｇ)を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水(４０ｍＬ)で反応停止し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブライン(３×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、シリカにおいて精製し、黄色油としてＮ-メトキシ-Ｎ-メチル-３-メチルスルファニル-ベンズアミドを得た。
−７８℃でのＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５５０ｍｇ)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(１．０４ｍＬのヘキサン中に２．５ｍ溶液)を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついでＮ-メトキシ-Ｎ-メチル-３-メチルスルファニル-ベンズアミド(５４６ｍｇ)を加えた。反応物を放置し、４時間以上かけて室温まで冷却し、ついで水(２０ｍＬ)で反応停止した。生成物を酢酸エチル(３×３０ｍＬ)に抽出し、有機物をブライン(４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で減じ、シリカにおいて精製し、白色固形物として(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(３-メチルスルファニル-フェニル)-メタノンを得た。
０℃でのジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(３-メチルスルファニル-フェニル)-メタノン(４５０ｍｇ)の溶液に、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸(４９８ｍｇ)を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)で反応停止し、ジクロロメタン(２×３０ｍＬ)に抽出した。有機層をブライン(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で減じ、シリカにおいて精製し、オフホワイト色の固形物として(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(３-メタンスルホニル-フェニル)-メタノンを得た。
一般手順Ａを介して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(３-メタンスルホニル-フェニル)-メタノンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカにおける精製で４７９を得た。ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ)：３．３９(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．８７-３．８９(４Ｈ，ｍ)，４．０８-４．１０(４Ｈ，ｍ)，７．１８(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，８．０３(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，８．２２-８．２４(４Ｈ，ｍ，Ａｒ)及び９．１８(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９７．０７。
実施例３９３ (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-(メチルスルホニル)フェニル)メタノン４８０
−７８℃でのＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５５０ｍｇ)の溶液に、ｎ-ブチルリチウム(１．０４ｍＬのヘキサン中に２．５Ｍ溶液)を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、４-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(０．３４ｍＬ)を加え、反応物を放置して、１６時間室温まで温めた。ついで反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過し、空気乾燥させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メチルスルファニル-フェニル)-メタノールを得た。
０℃でのジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メチルスルファニル-フェニル)-メタノール(４５０ｍｇ)の溶液に、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸(４９８ｍｇ)を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)で反応停止し、ジクロロメタン(２×３０ｍＬ)に抽出した。有機層をブライン(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で減じ、シリカにおいて精製し、オフホワイト色の固形物として(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノールを得た。
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノール(２００ｍｇ)の溶液に、Ｎ-メチルモルホリンオキシド(１６０ｍｇ)を加え、新たに４Åの分子ふるいを活性化させた。室温で２０分攪拌した後、ＴＰＡＰ(１６ｍｇ)を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で減じた。シリカにおける精製で、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノンを得た。
一般手順Ａを介して、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-フェニル)-メタノンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸と反応させた。シリカにおける精製で４８０を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：２．５８-２．６０(４Ｈ，ｍ)，２．７３(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．２０-３．２３(４Ｈ，ｍ)，３．７６(２Ｈ，ｓ)，３．８２-３．８５(４Ｈ，ｍ)，３．９１-３．９３(４Ｈ，ｍ)，７．１０(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，７．３２-７．３５(１Ｈ，ｍ，Ａｒ)，７．３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５，Ａｒ)，７．６１-７．６４(２Ｈ，ｍ，Ａｒ)，８．８１(２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０及び９．０，Ａｒ)及び９．５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５５１．２２。
実施例３９４ (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(３-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール４８１
メタノール(６ｍＬ)中の［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-(３-メタンスルホニル-フェニル)-メタノン４７９(５０ｍｇ)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(４ｍｇ)を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を水(１０ｍＬ)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液(１０ｍＬ)で反応停止し、固形物を濾過し、空気乾燥させ、４８１を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：３．１０(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１５-３．１７(１Ｈ，ｍ，ＣＨ)，３．８７-３．９０(４Ｈ，ｍ)，４．０１-４．０４(４Ｈ，ｍ)，５．２４(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，６．２７(１Ｈ，ｓ，ＯＨ)，７．２７(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)，７．６３(１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８，Ａｒ)，７．７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８，Ａｒ)，７．９５(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．８及び１．５，Ａｒ)，８．１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５，Ａｒ)及び９．２５(２Ｈ，ｓ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４９９．１０。
実施例３９５ ５-(６-((２-メトキシエチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４８２
標準的な還元的アミノ化条件を使用し、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０と２-メトキシエチルアミンとを反応させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メトキシ-エチル)-アミンを得た。
一般手順Ａにおいて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-(２-メトキシ-エチル)-アミンを５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミンと反応させた。シリカにおける精製で、４８２を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：２．９０(２Ｈ，ｔ)，３．４０(３Ｈ，ｓ)，３．５６(２Ｈ，ｔ)，３．８７-３．９１(４Ｈ，ｍ)，４．０３-４．０７(４Ｈ，ｍ)，４．１７(２Ｈ，ｓ)，５．１２(２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ２)，７．２９(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋４０２．１７(１０％)。
実施例３９６ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，３，３-トリメチルブタンアミド４８３
Figure 0005500990
一般手順Ｂ-４に従い、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンをｔ-ブチル塩化アセチルと反応させ、Ｎ-((２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，３，３-トリメチルブタンアミドを得、一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１１７．８ｍｇの４８３(双方の工程で収率２５％)を得た。
実施例３９７ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，３-ジメチルブタンアミド４８４
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化イソバレリルと反応させた。一般手順Ａにより、アシル化したブタンアミド中間体を５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１９５．３ｍｇの４８４(双方の工程で収率３８％)を得た。
実施例３９８ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピバルアミド４８５
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化ピバロイルと反応させ、アミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１８０ｍｇの４８５(双方の工程で収率３５％)を得た。
実施例３９９ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルシクロプロパンカルボキサミド４８６
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化シクロプロパンカルボニルと反応させ、シクロプロパンアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、８９ｍｇの４８６(双方の工程で収率１８％)を得た。
実施例４００ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルプロピオンアミド４８７
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化プロピオニルと反応させ、プロピオンアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１０８．８ｍｇの４８７(双方の工程で収率２３％)を得た。
実施例４０１ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルイソブチルアミド４８８
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化イソブチリルと反応させ、イソブチルアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、１３８．２ｍｇの４８８(双方の工程で収率２８％)を得た。
実施例４０２ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルシクロプロパンカルボキサミド４８９
Figure 0005500990
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化シクロプロパンカルボニルと反応させ、シクロプロピルアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、７２ｍｇの４８９(双方の工程で収率２５％)を得た。
実施例４０３ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルプロピオンアミド４９０
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化プロピオニルと反応させ、プロピオンアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、４５．５ｍｇの４９０(双方の工程で収率１６％)を得た。
実施例４０４ Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルイソブチルアミド４９１
一般手順Ｂ-４を介して、１-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルメタンアミンを塩化プロピオニルと反応させ、イソプロピルアミド中間体を得、続いて一般手順Ａにより、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと反応させ、２４．７ｍｇの４９１(双方の工程で収率９％)を得た。
実施例４０５ (２-(２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール４９２
一般手順Ａを経由して、(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール(１００ｍｇ)を７１ｍｇの２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル-５-ボロン酸ピナコールと反応させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して４９２を得た。ＭＳ(Ｑ１)３７３．２(Ｍ)＋。
実施例４０６ ５-(７-メチル-６-(５-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)チオフェン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン４９３
一般手順Ａを経由して、(２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２２０ｍｇの２-ホルミルチオフェン-４-ボロン酸と反応させ、４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-チオフェン-２-カルバルデヒド(３８２ｍｇ，８０％)を得た。
一般手順Ｄを経由して、４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-チオフェン-２-カルバルデヒド(１００ｍｇ)を１-メチルピペラジンと反応させ、２-クロロ-７-メチル-６-［５-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-チオフェン-３-イル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-７-メチル-６-［５-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-チオフェン-３-イル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１３０ｍｇ)を７４ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、７．７ｍｇの４９３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２３．２(Ｍ)＋
実施例４０７ １-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)メチル)ピロリジン-３-オール４９４
一般手順Ｄを経由して、４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-チオフェン-２-カルバルデヒド(１００ｍｇ)を３-ピロリジノールと反応させ、１-［４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-ピロリジン-３-オールを得た。
一般手順Ａを経由して、１-［４-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-チオフェン-２-イルメチル］-ピロリジン-３-オール(１２０ｍｇ)を７４ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３３．３ｍｇの４９４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１０．２(Ｍ)＋
実施例４０８ ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メチルベンズアミド４９５
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を３９８ｍｇの３-メチル-４-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-安息香酸メチルエステルと反応させ、４５０ｍｇの４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチル-安息香酸メチルエステルを得た。
一般手順Ａを経由して、４-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチル-安息香酸メチルエステル(４５０ｍｇ)を２９６ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させ、３７０ｍｇの４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-３-メチル-安息香酸を得た。
一般手順Ｃを経由して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-３-メチル-安息香酸(６０ｍｇ)をエタノールアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１７．９ｍｇの４９５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２．２(Ｍ)＋
実施例４０９ (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチルフェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン４９６
Figure 0005500990
一般手順Ｃを経由して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-３-メチル-安息香酸(６０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２１．６ｍｇの４９６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３２．２(Ｍ)＋
実施例４１０(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン４９７
一般手順Ｃを経由して、４-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-３-メチル-安息香酸(６０ｍｇ)をモルホリンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２４．８ｍｇの４９７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１８．２(Ｍ)＋。
実施例４１１ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェノキシ)エタノール４９８
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を１９２ｍｇの３-ヒドロキシベンゼンボロン酸と反応させて、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノール(４１２ｍｇ，９０％)を得た。
Figure 0005500990
ＤＭＦ(１ｍＬ)中の３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノール(８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２１６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ)の混合物に２-クロロエタノール(３０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を６０℃まで一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、９０ｍｇの２-［３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノキシ］-エタノールを得た。
一般手順Ａを経由して、２-［３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノキシ］-エタノール(９０ｍｇ)を５９ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３３．４ｍｇの４９８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６５．２(Ｍ)＋
実施例４１２ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)プロパ-２-イン-１-オール４９９
４-(２-クロロ-７-ヨードチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(Ｉ)(４ｍｇ)、プロパルギルアルコール(３．２ｍｍｏｌ)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１５ｍｇ)を含むトルエン(０．６ｍＬ)及びジイソプロピルアミン(０．６ｍＬ)中の溶液を密封されたマイクロ波反応器において１２０℃で３０分加熱した。得られた溶液を減圧濃縮した。一般手順鈴木法に従って粗反応物質を(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミンと共に鈴木カップリング法において利用し、逆相ＨＰＬＣによる精製後に４９９(５ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)３６９(Ｍ)＋
実施例４１３ ２-メトキシ-Ｎ-(５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド５００
ＤＭＦ(１ｍＬ)及びピリジン(１ｍＬ)中の５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２３２(５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の溶液に塩化２-メトキシアセチル(２．０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合物を密封されたマイクロ波反応器において２００℃で１５分加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して５００(１４ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５５４(Ｍ)＋
実施例４１４ ２-(２-メトキシエトキシ)-Ｎ-(５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド５０１
ＤＭＦ(１ｍＬ)及びピリジン(１ｍＬ)中の５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン２３２(５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)の溶液に塩化２-(メトキシメトキシ)アセチル(２．０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた反応混合物を密封されたマイクロ波反応器において２００℃で１５分加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製して５０１(１８ｍｇ)を得た。ＭＳ(Ｑ１)５９８(Ｍ)＋
実施例４１５ ２-(２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール５０２
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の実施例１２からの２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１当量)、４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(１．１当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１００℃で３０分加熱した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)アニリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３４７(Ｍ＋)
Figure 0005500990
０．２５Ｍのアセトニトリル中の４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)アニリン(１．０当量)、２-(２-クロロエトキシ)エタノール(１．１当量)、炭酸カリウム(１．１当量)及びヨウ化カリウム(１．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１９０℃で１５分加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２-(２-(４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)４３５(Ｍ＋)
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の２-(２-(４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３０℃で１０分加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、１１ｍｇの５０２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９４(Ｍ＋)
実施例４１６ ５-(４-モルホリノ-６-(４-(２-モルホリノエチルアミノ)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５０３
０．２５Ｍのアセトニトリル中の４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)アニリン(１．０当量)、４-(２-クロロエチル)モルホリンの塩酸塩(１．０当量)、炭酸カリウム(２．２当量)及びヨウ化カリウム(１．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１９０℃で１５分加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)アニリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４６０(Ｍ＋)
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の４-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-モルホリノエチル)アニリン(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３５℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、９ｍｇの５０３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１９(Ｍ＋)
実施例４１７ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(２-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５０４
ＤＭＦ(１ｍＬ)中の３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノール(７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ)及び炭酸セシウム(２５２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ)の混合物に４-(２-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(７２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応を６０℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９０ｍｇの２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-［３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-フェニル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-６-［３-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-フェニル］-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(９０ｍｇ)を５０ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５３．７ｍｇの５０４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３４．２(Ｍ)＋
実施例４１８ ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェノール５０５
一般手順Ａを経由して、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-フェノール(６０ｍｇ)を４４ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２９ｍｇの５０５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４２１．２(Ｍ)＋
実施例４１９ Ｎ-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド５０６
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１００ｍｇ)を６４ｍｇの４-メタンスルホニルアミノメチルフェニルボロン酸と反応させた。ついで、一般手順Ｂを経由して、生成物を６７ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、５．２ｍｇの５０６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１２．２(Ｍ)＋
実施例４２０ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-モルホリノエタノン５０７
一般手順Ｃを経由して、２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸(７０ｍｇ)をモルホリンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２７．２ｍｇの５０７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３２．２(Ｍ)＋
実施例４２１ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)アセトアミド５０８
一般手順Ｃを経由して、２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸(７０ｍｇ)をエタノールアミンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１８．４ｍｇの５０８を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０６．２(Ｍ)＋
実施例４２２ ５-(６-(５-(２-アミノプロパン-２-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５０９
Figure 0005500990
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．０ｇ，２．６２ｍｍｏｌ)の溶液に１．０当量のＺｎ(ＣＮ)２及び０．１０当量のＰｄテトラキストリフェニルホスフィンを加えた。反応をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒで１５０℃で１０分間フラッシュ加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、固形残留物まで濃縮した。粗物質をシリカに配し、ＤＣＭ中１から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィ-によって精製して、２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボニトリルを収率６０％で得た。ＭＳ(Ｑ１)２７９．１，２８１．２(Ｍ)＋
Figure 0005500990
１．５ｍＬのＤＣＭ／ＥｔＯＨ(１／１)中の２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボニトリル(０．３５ｍｍｏｌ)及び２当量のＨ２ＮＯＨ-ＨＣｌのスラリ-を６０℃で数分間加熱した後、２．３当量のＴＥＡを加えた。反応を、出発物質の消失についてＬＣ／ＭＳによってモニタ-した。４時間後、反応は完了していた。反応混合物を室温まで冷却し、２-クロロ-Ｎ’-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシイミドアミドを減圧濾過によって沈殿物として集めた。更なる精製は実施しなかった。収率＝８０％。ＭＳ(Ｑ１)３１４．０，３１６．１(Ｍ)＋
Figure 0005500990
反応バイアルに２-クロロ-Ｎ’-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシイミドアミド(０．１６ｍｍｏｌ)及び１．２５当量の２-アミノピリミジン-５-ボロン酸・ピナコールエステルを充填し、一般手順Ａに従って反応させて、２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-Ｎ’-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシイミドアミドを沈殿物として収率９０％で得た。ＭＳ(Ｑ１)３５９．１(Ｍ)＋
１．５ｍＬの無水ＤＭＦ中のＢｏｃ-アミノイソ酪酸(０．４０２ｍｍｏｌ)の溶液を２．０当量のＣＤＩで〜１時間処理した。ついで、１．０当量の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-Ｎ’-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシイミドアミドを固形物として少しずつ加えた。この反応を室温で１時間以上攪拌した後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置において１５０℃で１０分間フラッシュ加熱し、所望の生成物を得た。アミンを、標準的な条件を使用するＴＦＡでの処理により脱保護して５０９を得、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に収率６０％で単離した。ＭＳ(Ｑ１)４４０．２(Ｍ)＋，ｐｕｒｉｔｙ９２．９７％ｂｙＵＶ２５４ｎｍ，１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)
実施例４２３ Ｎ-(１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)エチル)アセトアミド５１０
Figure 0005500990
３．０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＢｏｃ-Ｄ，Ｌ-Ａｌａ-ＯＨ(０．８０ｍｍｏｌ)の溶液を２．０当量のＣＤＩで〜１時間処理した。ついで、１．０当量の２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-Ｎ-ヒドロキシ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキシアミジンを固形物として少しずつ加えた。反応を室温で１時間以上攪拌した後、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置において１５０℃で１０分間フラッシュ加熱し、Ｎ-Ｂｏｃ保護オキサジアゾール中間体を得た。アミンを、標準的な条件を使用するＴＦＡでの処理により脱保護し、フリ-のアミンを一般手順Ｂ-４によってアセトアミドに転化させて５１０を得、ＲＰ-ＨＰＬＣ精製後に収率６８％で単離した。ＭＳ(Ｑ１)４６８．２(Ｍ)＋，１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ)。
実施例４２４ ２-(２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エトキシ)エタノール５１１
０℃での０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のジエチレングリコール(２．０当量)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％，２．２当量)を加えた。反応混合物を室温まで温め、２０分攪拌した。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１．０当量)のスラリ-を加え、反応混合物を室温で１５分攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２-(２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エトキシ)エタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)４３７(Ｍ＋)
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の２-(２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エトキシ)エタノール(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３０℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３８ｍｇの５１１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９６(Ｍ＋)
実施例４２５ ２-(２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール５１２
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の実施例１２からの２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１当量)、３-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(１．１５当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)アニリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)３４７(Ｍ＋)
０．２５Ｍのアセトニトリル中の３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)アニリン(１．０当量)、２-(２-クロロエトキシ)エタノール(１．１当量)、炭酸カリウム(１．１当量)及びヨウ化カリウム(１．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１７０℃に２０分間加熱した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、２-(２-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノールを得た。ＭＳ(Ｑ１)４３５(Ｍ＋)
１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の２-(２-(３-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３０℃に１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３２ｍｇの５１２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９４(Ｍ＋)
実施例４２６ １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール５１３
一般手順Ｈを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをピペリジン-３-オールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これをついで１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)と反応させ、密封されたマイクロ波反応器において１３０-１５０℃に７-２０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、５９ｍｇの５１３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５(Ｍ＋)
実施例４２７ １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール５１４
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンをピペリジン-４-オールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に６８ｍｇの５１４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０５(Ｍ＋)
実施例４２８ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)-１-モルホリノエタノン５１５
一般手順Ｈを経由して、４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを２-アミノ-１-モルホリノ-１-エタノンの塩酸塩と反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｈを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に１０ｍｇの５１５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３４(Ｍ＋)
実施例４２９ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)-１-モルホリノエタノン５１６
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノ-１-モルホリノ-１-エタノンの塩酸塩と反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に１１ｍｇの５１６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４８(Ｍ＋)
実施例４３０ ３-((５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)(メチル)アミノ)プロパン-１，２-ジオール５１７
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを３-(メチルアミノ)プロパン-１，２-ジオールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に６４ｍｇの５１７を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０９(Ｍ＋)
実施例４３１ ３-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１，２-ジオール５１８
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを３-アミノプロパン-１，２-ジオールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に６８ｍｇの５１８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９５(Ｍ＋)
実施例４３２ Ｎ１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-２-メチルプロパン-１，２-ジアミン５１９
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-メチルプロパン-１，２-ジアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に５２ｍｇの５１９を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９２(Ｍ＋)
実施例４３３ ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール５２０
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノプロパン-１-オールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に６９ｍｇの５２０を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７９(Ｍ＋)
実施例４３４ (Ｒ)-１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール５２１
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを(Ｒ)-ピロリジン-３-オールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に３５ｍｇの５２１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ＋)
実施例４３５ ２-(２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)エトキシ)エタノール５２２
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-(２-アミノエトキシ)エタノールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に３５ｍｇの５２２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０９(Ｍ＋)
実施例４３６ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(６-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５２３
一般手順Ｇを経由して、２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-モルホリノエタンアミンと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に対応する中間体を得、これについで一般手順Ｇを再び施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に９２ｍｇの５２３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３４(Ｍ＋)
実施例４３７ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)エタノン５２４
一般手順Ｃを経由して、２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸(６０ｍｇ)を４-ヒドロキシピペリジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３１．１ｍｇの５２４を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４６．２(Ｍ)＋
実施例４３８ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エタノン５２５
一般手順Ｃを経由して、２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸(６０ｍｇ)を１-メチルピペラジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、３４．６ｍｇの５２５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５４５．２(Ｍ)＋
実施例４３９ ５-(７-メチル-６-(３-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５２６
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を２１０ｍｇの３-ホルミルフェニルボロン酸と反応させて、３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-ベンズアルデヒド(４３０ｍｇ，８３％)を得た。
一般手順Ｄを経由して、１００ｍｇの３-(２-クロロ-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-ベンズアルデヒドを２９ｍｇの１-メチルピペラジンで処理して、１２０ｍｇの２-クロロ-７-メチル-６-［３-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-フェニル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａを経由して、２-クロロ-７-メチル-６-［３-(４-メチル-ピペラジン-１-イルメチル)-フェニル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１２０ｍｇ)を７０ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０９ｍｇの５２６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１７．３(Ｍ)＋
実施例４４０ ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸５２７
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を３６０ｍｇのフェニル酢酸-３-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。完了したところで、ついで一般手順Ｂを経由して、３０７ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせて５２７を得た(８５０ｍｇ，７７％)。ＭＳ(Ｑ１)５６３．２(Ｍ)＋
実施例４４１ Ｎ-((２-(２-アミノチアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド５２８
標準的な還元的アミノ化条件に従って、水中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０及び４０％メチルアミンを反応させて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを得、これを一般手順Ｃ-２を経由してジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンで処理して、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドを得た。
無水ＤＭＡ中のＮ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド(１１５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ)，(５-トリブチルスタンニル-チアゾール-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２３３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)，及びＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ)の懸濁液を電子レンジで１５０℃で１５分加熱した。粗反応混合物を前もって調整されたＳＣＸカ-トリッジに充填し、カ-トリッジをメタノール及びジクロロメタンで洗浄した後、メタノール中の７Ｎアンモニアで溶離させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル中の３０％メタノールを使用してシリカによって精製して５２８を白色固形物として得た(１７ｍｇ，１２％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．８３(３Ｈ，ｓ)，２．８４(３Ｈ，ｓ)，３．７９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９１(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．５４(２Ｈ，ｓ)，４．９６(２Ｈ，ｓ)，７．２２(１Ｈ，ｓ)，７．８５(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４１
実施例４４２ ５-(６-((メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５２９
一般手順Ａに従って、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミン及び５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジン-２-イルアミンを反応させて５２９を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．５６(３Ｈ，ｓ)，３．８９(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０５(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．１１(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８)，５．２４(２Ｈ，ｓ)，７．２９(１Ｈ，ｓ)，９．３０(２Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝３５８
実施例４４３ Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド５３０
一般手順Ｃ-２を経由して、ジクロロメタン中のトリエチルアミンと共に(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミン及び塩化メタンスルホニルを反応させて、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミドを得た。
一般手順Ａに従って、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-メタンスルホンアミド及び２，４-ジメトキシ５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンを反応させて５３０を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．９５(３Ｈ，ｓ)，２．９６(３Ｈ，ｓ)，３．８８(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８)，４．０４(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２)，４．０９(３Ｈ，ｓ)，４．１２(３Ｈ，ｓ)，４．６６(２Ｈ，ｓ)，７．４２(１Ｈ，ｓ)，８．９６(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４８１
実施例４４４ Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド５３１
一般手順Ｂ-４に従って、水中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド(中間体１０)及び４０％メチルアミンを反応させて、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミンを得た。
(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)メチルアミン(１９０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ)を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ２下で０℃に冷却した後、トリエチルアミン(１８０ｕｌ，１．３ｍｍｏｌ)と塩化アセチル(５０ｕｌ，０．７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチルに抽出し、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド(１３５ｍｇ，７３％)を得た。
一般手順Ａに従って、Ｎ-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-Ｎ-メチル-アセトアミド及び２，４-ジメトキシ５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリミジンを反応させて４３１を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，２．１０(３Ｈ，ｓ)，２．９７(３Ｈ，ｓ)，３．７７(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９２(４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４)，３．９９(３Ｈ，ｓ)，４．０２(３Ｈ，ｓ)，４．７４(２Ｈ，ｓ)，７．２６(１Ｈ，ｓ)，８．７１(１Ｈ，ｓ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４４５
実施例４４５ (Ｒ)-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール５３２
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを(Ｒ)-ピロリジン-３-オールと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に、３２ｍｇの５３２を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７７(Ｍ＋)
実施例４４６ ５-(４-モルホリノ-６-(６-(２-モルホリノエトキシ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５３３
０℃の０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のジエチレングリコール(２．０当量)に水素化ナトリウム(鉱油中６０％，２．２当量)を加えた。反応混合物を室温まで温め、２０分攪拌した。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中の４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリン(１．０当量)のスラリ-を加え、反応混合物を室温で５分、ついで５０℃で５分、攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して４-(２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エチル)モルホリンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４６２(Ｍ＋)
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の４-(２-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エチル)モルホリン(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３０℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、７ｍｇの５３３を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２１(Ｍ＋)
実施例４４７ Ｎ-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)メタンスルホンアミド５３４
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の実施例１２からの２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-［１，３，２］ジオキサボロラン-２-イル)-ピリジン-２-イルアミン(１．１５当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)をマイクロ波反応器において１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物(１．０当量)を０．２Ｍのピリジンに溶解させ、ＭｓＣｌ(５．０当量)を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ-により精製して、Ｎ-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)メタンスルホンアミドを得た。ＭＳ(Ｑ１)４２６(Ｍ＋)
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中のＮ-(５-(２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)メタンスルホンアミド(１．０当量)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．０当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)を密封されたマイクロ波反応器において１３０℃に１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、２ｍｇの５３４を得た。ＭＳ(Ｑ１)４８５(Ｍ＋)
実施例４４８ ５-(６-(２-(メチルスルホニル)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５３５
Ｎ-メチルピロリジン(〜０．１Ｍ)中の５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．０当量)、スルフィン酸ナトリウム塩(５．０当量)及びジイソプロピルエチルアミン(５．０当量)を密封されたマイクロ波反応器において１９０℃に３０分間加熱した。完了時に、Ｎ-メチルピロリジンを高減圧下で濃縮し、逆ＨＰＬＣによる精製後に、２９ｍｇの５３５を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７０(Ｍ＋)
実施例４４９ Ｎ１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-Ｎ２，Ｎ２-ジメチルエタン-１，２-ジアミン５３６
Figure 0005500990
１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の実施例１２からの２-クロロ-６-ヨード-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン１９(１当量)、２-フルオロ-４-ピリジンボロン酸(１．１当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)をマイクロ波反応器において１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製した。ついで、得られた中間体(１．０当量)を１ＭのＫＯＡｃ水溶液(３当量)及び等容量のアセトニトリル中の５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン-２-アミン(１．７当量)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(０．１当量)で処理し、密封されたマイクロ波反応器において１３０-１５０℃に７-２０分間加熱した。混合物を酢酸エチル(３×５ｍＬ)で抽出した。組み合わせた有機層を減圧濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィ-によって精製して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを得た。ＭＳ(Ｑ１)４１１(Ｍ＋)
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンをＮ１，Ｎ１-ジメチルエタン-１，２-ジアミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に２７ｍｇの５３６を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７８(Ｍ＋)
実施例４５０ ５-(６-(２-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５３７
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを２-メトキシ-Ｎ-メチルエタンアミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に７１ｍｇの５３７を得た。ＭＳ(Ｑ１)４７９(Ｍ＋)
実施例４５１ ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール５３８
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを２-アミノプロパン-１-オールと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に２４ｍｇの５３８を得た。ＭＳ(Ｑ１)４６５(Ｍ＋)
実施例４５２ ５-(４-モルホリノ-６-(２-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５３９
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを２-モルホリノエタンアミンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に１５ｍｇの５３９を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２０(Ｍ＋)
実施例４５３ ５-(６-(２-(２-(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５４０
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを２-アミノエチルメチルスルホンと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に１２ｍｇの５４０を得た。ＭＳ(Ｑ１)５１３(Ｍ＋)
実施例４５４ １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール５４１
一般手順Ｉを経由して、５-(６-(２-フルオロピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミンを３-ピペリジノールと反応させ、逆ＨＰＬＣによる精製後に６８ｍｇの５４１を得た。ＭＳ(Ｑ１)４９１(Ｍ＋)
実施例４５５ ２-(４-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-イル)エタノール５４２
一般手順Ｈを経由して、４-(２-クロロ-６-(６-フルオロピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-４-イル)モルホリンを２-(ピペラジン-１-イル)エタノールと反応させ、フラッシュクロマトグラフィ-による精製後に、対応する中間体を得、これについで再び一般手順Ｈを施し、逆ＨＰＬＣによる精製後に３ｍｇの５４２を得た。ＭＳ(Ｑ１)５２０(Ｍ＋)
実施例４５６ ５-(６-(２-(４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)プロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５４３
−７８℃でのＴＨＦ(１００ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５．０ｇ)の溶液にｎ-ブチルリチウム(９．４１ｍＬ)を加えた。応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ドライＣＯ２を混合物中にバブリングした。反応を１６時間かけて室温まで温めた後、水(２０ｍＬ)で反応停止させ、溶媒を減圧下で減じた。ついで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(４０ｍＬ)で洗浄した。水性層を２Ｍの水性塩酸で酸性化し、生成物を濾過し、空気乾燥させて、２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(４．２１ｇ)を得た。
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボン酸(１．８５ｇ)の溶液に１，１-カルボニルジイミダゾール(２．００ｇ)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、トリエチルアミン(２．５８ｍＬ)及び１-メタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(２．４８ｇ)を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、反応を水(２０ｍＬ)で停止させ、生成物を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させ、(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン(１．８０ｇ)を得た。
−１０℃でのＴＨＦ(４０ｍＬ)中の(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-メタノン(１．８０ｇ)の溶液に塩化ジルコニウム(ＩＶ)(４．７１ｇ)を加えた。−１０℃で１０分間攪拌した後、臭化メチルマグネシウム(８．０９ｍＬの３Ｍ溶液)を滴下して加え、混合物を１６時間かけて室温まで温めた。ついで、混合物を水(４０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×４０ｍＬ)中に抽出した。水性層を炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(２×２０ｍＬ)中に抽出した。組み合わせた有機物をブライン(２×４０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じ、カラムクロマトグラフィ-により精製して、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-１-メチル-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを得た。
一般手順Ａにおいて、２-クロロ-６-［１-(４-メタンスルホニル-ピペラジン-１-イル)-１-メチル-エチル］-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジンを２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。シリカでの精製により５４３を得た。ＮＭＲ：(ＣＤＣｌ３)：１．４５(６Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，２．６２-２．６５(４Ｈ，ｍ)，２．７４(３Ｈ，ｓ，Ｍｅ)，３．１８-３．２１(４Ｈ，ｍ)，３．８０-３．８３(４Ｈ，ｍ)，３．９４-３．９７(４Ｈ，ｍ)，５．１３(２Ｈ，ｓ，ＮＨ)，７．１８(１Ｈ，ｓ，Ａｒ)及び９．２０(２Ｈ，ｍ，Ａｒ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝５１９．２３
実施例４５７ ２-(２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール５４４
−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(１．２４ｇ)の懸濁液にｎＢｕＬｉ(ヘキサン中２．５Ｍ溶液，２．３２ｍＬ)を加えた。１時間の攪拌後、アセトン(０．５３ｍＬ)を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ、固形物を濾過によって集めた。シリカでの精製により２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(３４０ｍｇ)を得た。
一般手順Ａにおいて、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-プロパン-２-オール(１２５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ)を２，４-ジメトキシピリミジン５-ボロン酸(１０３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ)と反応させた。シリカでの精製と次のＳＣＸカ-トリッジを使用する精製により５４４を白色固形物として得た(５３ｍｇ，３２％)。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，８．８６(ｓ，１Ｈ)；７．２３(ｓ，１Ｈ)；３．９９(ｓ，３Ｈ)；３．９７(ｓ，３Ｈ)；３．９６(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；３．７９(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ)；１．６７(ｓ，６Ｈ)ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋＝４１８．１６
実施例４５８ ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５４５
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(７０ｍｇ)を６６ｍｇの３-(４-モルホリノメチル)-フェニルボロン酸ピコナールエステルと反応させた。完了時に、ついで、一般手順Ｂを経由して、４７ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、９．８ｍｇの５４５を得た。ＭＳ(Ｑ１)５０４．２(Ｍ)＋
実施例４５９ (５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-３-イル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン５４６
２-クロロ-６-ヨード-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン(５００ｍｇ)を３８４ｍｇの３-エトキシカルボニルピリジン-５-ボロン酸ピコナールエステルと反応させた。ついで、一般手順Ｂを経由して、生成物を３０６ｍｇの２-アミノピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステルにカップリングさせて２５０ｍｇの５-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-ニコチン酸を得た。
一般手順Ｃを経由して、５-［２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル］-ニコチン酸(６０ｍｇ)を１-メチルピペラジンと反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、１０．２ｍｇの５４６を得た。ＭＳ(Ｑ１)５３２．２(Ｍ)＋
実施例４６０ ５-(６-((３，４-ジヒドロ-６，７-ジメトキシイソキノリン-２(１Ｈ)-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン５４７
一般手順Ｂ-３を経由して、６，７-ジメトキシ１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(４２１ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ)を、実施例３からの２-クロロ-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルバルデヒド１０(４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)と反応させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液での反応停止とクロロホルム中への抽出後に、有機物をブラインで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、減圧下で減じた。熱酢酸エチルでの粉砕により、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-６，７-ジメトキシ１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリンを得た。
一般手順Ａを経由して、２-(２-クロロ-４-モルホリン-４-イル-チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルメチル)-６，７-ジメトキシ１，２，３，４-テトラヒドロ-イソキノリン(９０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ)を２-アミノ-ピリミジン-５-ボロン酸ピコナールエステル(６０．５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)と反応させた。２ＭのＨＣｌ中への抽出後、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ついで塩基性化して、濾過によって沈殿物を集めて、５４７(５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)を得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)，９．２１(ｓ，２Ｈ)；７．２５(ｓ，１Ｈ)；６．５５(ｓ，１Ｈ)；６．４３(ｓ，１Ｈ)；５．２２(ｓ，２Ｈ)；３．９４(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ)；３．９３(ｓ，２Ｈ)；３．７８(ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ)；３．７８(ｓ，３Ｈ)；３．７４(ｓ，３Ｈ)；３．６２(ｓ，２Ｈ)；２．７９(ｓ，４Ｈ)。ＭＳ：(ＥＳＩ＋)：ＭＨ＋５２０．２７
実施例４６１ ｐ１１０ａ(アルファ)ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：初期偏光実験をＡｎａｌｙｓｔ ＨＴ９６-３８４(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ．)で実施した。蛍光偏光親和性の試料を、偏光バッファー(１０ｍＭトリス ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ)中２０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で開始して１０ｍＭのＰＩＰ２(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)の最終濃度まで、１：３連続希釈のｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(Ｕｐｓｔａｔｅ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ)を添加することにより調製した。室温で３０分のインキュベーション後、反応を、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)を添加して停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ．)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア(Ｓｙｎｅｒｇｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＥＣ５０値を得た。この実験はまた続く阻害剤との競合実験において使用するための適切なタンパク質濃度を確立する。
阻害剤のＩＣ５０値は、偏光バッファー中２５ｍＭ ＡＴＰ(Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ)の最終濃度で１：３連続希釈のアンタゴニストを含むウェルにＰＩＰ２(１０ｍＭの最終濃度)と組み合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(最終濃度)を添加することによって決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Ｅｃｈｅｌｏｎ-Ｉｎｃ．，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ．)の添加により反応を停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ．)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ソフトウェア(ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｒａｍｏｎ，ＣＡ．)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＩＣ５０値を得た。
別法として、ＰＩ３Ｋの阻害を、精製組換え酵素及びＡＴＰを１ｕＭの濃度で使用する放射測定アッセイで決定した。化合物を１００％ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を終了させた。ＩＣ５０値はＳ字形の用量応答カーブフィッティング(可変勾配)を使用して決定した。
実施例４６２ インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉａ-ｄの化合物の効能を、次のプロトコル(Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ＴＢ２８８；Ｍｅｎｄｏｚａ等(２００２)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：５４８５-５４８８)を用いる細胞増殖アッセイによって測定した：
１．培地中に約１０４細胞を含む１００μｌの細胞培養物(ＰＣ３，Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２，又はＭＤＡＭＢ３６１．１)のアリコートを、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに付着させた。
２．細胞なしで培地を含むコントロールウェルを調製した。
３．化合物を実験ウェルに添加し、３-５日インキュベートした。
４．プレートをおよそ３０分間、室温まで平衡化した。
５．各ウェル中にある細胞培養培地の体積に等しい容積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ-Ｇｌｏ試薬を加えた。
６．細胞溶解を誘導するために内容物をオービタル振盪機で２分混合した。
７．発光シグナルを安定にするためにプレートを室温で１０分間インキュベートした。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
別法として、細胞を９６ウェルプレート中に至適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。ついで、アラマーブルーＴＭをアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートした後、５４４ｎｍの励起で５９０ｎｍの発光を読み取った。ＥＣ５０値はＳ字形の用量応答カーブフィッティングを使用して計算した。
実施例４６３ Ｃａｃｏ-２透過性
Ｃａｃｏ-２細胞を１ｘ１０５細胞／ｃｍ２でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに播種し、２０日間培養した。化合物透過性の評価をついで実施した。化合物を細胞単層の頂端膜側(Ａ)に適用し、基底膜側(Ｂ)区画中への化合物の透過率を測定した。これを活性な輸送を調査するために逆方向(Ｂ-Ａ)で実施した。合物が膜を透過する速度の指標である各化合物に対する透過係数値Ｐａｐｐを計算した。確立されているヒトの吸収を有するコントロール化合物との比較に基づいて、化合物を低(Ｐａｐｐ＜／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ)又は高(Ｐａｐｐ＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓ)吸収ポテンシャルにグループ分けした。
活性な流出を起こす化合物の評価のために頂端膜側(Ａ)に対する基底膜側(Ｂ)をＢに対するＡと比較して決定した。Ｂ-Ａ／Ａ-Ｂ＞／＝１．０の値は活性な細胞流出が起きたことを示している。Ｐａｐｐ値＞／＝１．０ｘ１０６ｃｍ／ｓであった。
実施例４６４ 肝細胞クリアランス
冷凍保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用した。インキュベーションを、０．５ｘ１０６生細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭ又は３μＭの化合物濃度で実施した。インキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。非酵素的分解を明らかにするために細胞の不在下でコントロールインキュベーションをまた実施した。２組の試料(５０μＬ)を、０、５、１０、２０、４０及び６０分(コントロール試料は６０分のみ)にインキュベーション混合物から取り除き、反応を終了させるために、内部標準(１００μＬ)を含むＭｅＯＨに加えた。トルブタミド、７-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンをコントロール化合物として使用した。試料を遠心分離し、各時点で上清をＬＣ-ＭＳＭＳによる分析のためにプールした。時間に対するｌｎピーク面積比(親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積)のプロットから、固有クリアランス(ＣＬｉｎｔ)を次のようにして計算した：ＣＬｉｎｔ(μｌ／分／百万細胞)＝Ｖｘｋ(ここで、ｋは時間に対してプロットされたｌｎ濃度の勾配から得た排出速度定数であり；Ｖはインキュベーション体積から誘導された体積項で、ｕＬ１０６細胞-１として表される)。
低(ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０６細胞)、中(ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞)及び高(＞／＝２５．２μｌ／分／１０６細胞)クリアランスに基づいて、本発明の化合物は低肝細胞クリアランスを有していると決定された。
実施例４６５ チトクロムＰ４５０の阻害
本発明のある化合物は、１０通りの濃度(１００ｕＭの上端濃度を使用)で５種のＣＹＰ４５０標的(１Ａ２，２Ｃ９，２Ｃ１９，２Ｄ６，３Ａ４)に対してスクリーニングした。標準的な阻害剤(フィラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)をコントロールとして使用した。プレートは、蛍光モードでＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰｏｌａｒＳｔａｒを使用して読み取った。化合物はＣＹＰ４５０の全てのアイソフォームに対して弱い活性を示した(ＩＣ５０＞／＝５ｕＭ)。
実施例４６６ チトクロムＰ４５０の誘導
一人のドナーの新たに単離したヒト肝細胞を４８時間培養した後、３通りの濃度で試験化合物を添加し、７２時間インキュベートした。ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ１Ａ２に対するプローブ基質を３０分の間、インキュベーションの終了１時間前に加えた。７２時間目に、細胞と培地を取り除き、各プローブ基質の代謝の度合いをＬＣ-ＭＳ／ＭＳによって定量した。実験は、三組所定の濃度でインキュベートした個々のＰ４５０の誘導因子を使用することによって制御した。本発明の化合物はチトクロムＰ４５０酵素の誘導に対して無視できる効果を示した。
実施例４６７ 血漿タンパク質結合
試験化合物の溶液(５ｕｍ，０．５％最終ＤＭＳＯ濃度)をバッファー及び１０％血漿(バッファー中ｖ／ｖ)で調製した。９６ウェルのＨＴ透析プレートを、各ウェルが半透過性セルロース膜によって二つに分けられるように組み立てた。バッファー溶液を膜の一側から加え、血漿溶液を他側に加えた；ついでインキュベーションを３７℃で２時間かけて三組実施した。ついで、細胞を空にし、化合物の各バッチの溶液を二つのグループ(血漿非含有及び血漿含有)に組み合わせた後、血漿非含有溶液(６点)及び血漿含有溶液(７点)に対する２セットの校正標準を使用してＬＣ-ＭＳＭＳによって分析した。化合物に対する画分未結合値を計算した：高度にタンパク質が結合した化合物(＞／＝９０％結合)はＦｕ＜／＝０．１であった。本発明の化合物はＦｕ値＞／＝０．１であった。
実施例４６８ ｈＥＲＧチャネル遮断
本発明の化合物について、確立された流束技術を使用してｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ-２９４細胞からのルビジウム流出を調節するその能力を評価した。細胞はＲｂＣｌを含む培地で準備し、９６ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させた。流出実験を、培地を吸引し、各ウェルを室温で３×１００μＬのプレインキュベーションバッファー(低［Ｋ＋］を含む)で洗浄することによって、開始した。最終の吸引後に、５０μＬの作業ストック(２×)化合物を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。ついで、５０μＬの刺激バッファー(高［Ｋ＋］を含む)を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度を得た。ついで、細胞プレートを室温で更に１０分間インキュベートした。ついで、各ウェルからの８０μＬの上清を９６ウェルプレートの均等なウェルに移し、原子発光分光法によって分析した。化合物を、１００μＭの上の濃度から１０ｐｔの重複ＩＣ５０曲線、ｎ＝２としてスクリーニングした。
次の明細書は本発明の原理を単に例示するものとして考慮される。更に、当業者には多くの修正及び変更が直ぐに明らかであるので、発明を上に記載した正確な構成及び方法に限定することは望まれない。従って、あらゆる適切な修正及び均等物が次の特許請求の範囲によって定まる発明の範囲に入ると考えられうる。
「含む(ｃｏｍｐｒｉｓｅ)」、「含んでいる(ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ)」、「含む(ｉｎｃｌｕｄｅ)」、「含んでいる(ｎｃｌｕｄｉｎｇ)」及び「含む(ｉｎｃｌｕｄｅｓ)」なる語句は、本明細書及び次の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するが、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程又はそれらの群を排除するものではない。

Claims (22)

  1. 式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
    Figure 0005500990
    ［上式中、
    ＸはＯ又はＳであり；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｔＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＣＨ(ＯＲ１０)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＨＲ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０ 、Ｃ ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ６-Ｃ２０アリール、Ｃ１-Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、及びＣ２-Ｃ８アルキニルから選択され；
    Ｒ３は、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びチエニルから選択される単環式ヘテロアリール基であり、ここで、単環式ヘテロアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)Ｒ１１)２、-ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル及び(Ｃ１-Ｃ１２アルキル)-ＯＲ１０から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールであり、
    あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する窒素と共に、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される一又は複数の更なる環原子を含んでいてもよいＣ３-Ｃ２０複素環を形成してもよく；ここで、該複素環は、オキソ、(ＣＨ２)ｍＯＲ１０、(ＣＨ２)ｍＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    Ｒ１４及びＲ１５は独立してＨ、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、又は-(ＣＨ２)ｎ-アリールから選択され、
    あるいはＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する原子と共に飽和又は部分的な飽和Ｃ３-Ｃ１２炭素環を形成し、
    ｍｏｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-Ｃ(Ｃ１-Ｃ６アルキル)２ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＣＨ(ＯＲ１０)Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１２ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｍＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＯ２、-ＮＨＲ１２、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、Ｃ１-Ｃ１２アルキル、Ｃ２-Ｃ８アルケニル、Ｃ２-Ｃ８アルキニル、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、及びＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいモルホリン基であり；又はここで、Ｃ３-Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール、又はＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールはモルホリンの隣接炭素原子で置換され、縮合二環モルホリニルを形成し；
    ここで、上記アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＯ２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    ここで、上記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、ＣＦ３、-ＮＯ２、オキソ、-Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＲ１０、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＳＯ２Ｒ１０、-ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＯＲ１１、-ＮＲ１２Ｃ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１０、＝ＮＲ１２、ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＯＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、-ＯＳ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＯＰ(＝Ｙ)(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、-ＯＰ(ＯＲ１０)(ＯＲ１１)、ＳＲ１０、-Ｓ(Ｏ)Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)(ＯＲ１０)、-Ｓ(Ｏ)２(ＯＲ１０)、-ＳＣ(＝Ｙ)Ｒ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＯＲ１０、-ＳＣ(＝Ｙ)ＮＲ１０Ｒ１１、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３-Ｃ１２カルボシクリル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、置換されていてもよいＣ６-Ｃ２０アリール、及び置換されていてもよいＣ１-Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    ＹはＯ、Ｓ、又はＮＲ１２であり；
    ｍは０、１、２、３、４、５又は６であり；
    ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
    ｔは２、３、４、５又は６である］
    及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、並びに薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
  2. 式Ｉａ及び式Ｉｂ：
    Figure 0005500990
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. ｍｏｒが構造：
    Figure 0005500990
    (上式中、波線はピリミジン環の４位への結合を示す)
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＳであり、式：
    Figure 0005500990
    を有する式Ｉａである請求項２に記載の化合物。
  5. ＸがＳであり、式：
    Figure 0005500990
    を有する式Ｉｂである請求項２に記載の化合物。
  6. ＸがＯであり、式：
    Figure 0005500990
    を有する式Ｉａである請求項２に記載の化合物。
  7. ＸがＯであり、式：
    Figure 0005500990
    を有する式Ｉｂである請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
  9. フェニルが、Ｎ-メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミド、２-ヒドロキシプロパンアミド、２-メトキシアセトアミド、(プロパン-２-オール)スルホニル、２-アミノ-２-メチルプロパンアミド、２-アミノアセトアミド、２-ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２-(ジメチルアミノ)アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、(４-メチルスルホニルピペラジノ)-１-メチル、(４-メチルピペラジノ)-１-メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシから選択される一又は複数の基で置換される請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、置換されていてもよいオキサジアゾリル、及び置換されていてもよいピリミジルから選択される請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、-Ｃ(ＣＨ３)２ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ＮＲ１２Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１０、-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ＮＲ１２Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、及び-Ｃ(Ｒ１４Ｒ１５)ＯＲ１０から選択される請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２がＨ又はＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
  14. フェニルが、Ｎ-メチルカルボキサミド、イソプロピルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、２-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミド、２-ヒドロキシプロパンアミド、２-メトキシアセトアミド、(プロパン-２-オール)スルホニル、２-アミノ-２-メチルプロパンアミド、２-アミノアセトアミド、２-ヒドロキシアセトアミド、メチルスルホニルアミノ、２-(ジメチルアミノ)アセトアミド、アミノ、アセチルアミノ、カルボキサミド、(４-メチルスルホニルピペラジノ)-１-メチル、(４-メチルピペラジノ)-１-メチル、ヒドロキシメチル、及びメトキシから選択される一又は複数の基で置換されている請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、置換されていてもよいピリジル、置換されていてもよいチアゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、及び置換されていてもよいピリミジルから選択される請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２が置換されていてもよいＣ２-Ｃ８アルキニルから選択される請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ３が構造：
    Figure 0005500990
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ３が構造：
    Figure 0005500990
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ３が構造：
    Figure 0005500990
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  20. 単環式ヘテロアリール基が、Ｆ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、-Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＨＯ、-ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ３、-Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、及び-ＣＨ３から選択される一又は複数の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
  21. ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)Ｎ-メチルスルホニルピペリジン-４-オール；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルニコチンアミド；
    ５-(６-(３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノメチル)フェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-Ｎ-メチルスルホニルアミノフェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(４-(アミノメチル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-(アミノメチル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(４-アミノ-３-メトキシフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)-３-メトキシベンズアミド；
    Ｎ-(２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)-４-メトキシベンズアミド；
    ５-(６-(４-Ｎ-メチルスルホニルアミノフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ニコチンアミド；
    Ｎ-(２-(４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(２-(２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-モルホリノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-モルホリノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-(２-ヒドロキシエチルアミノ)スルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-アミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    (Ｓ)-Ｎ-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    Ｎ-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミド；
    (２Ｓ)-Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミド；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン；
    (４-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン；
    ５-(６-(３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸；
    ３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸；
    ５-(６-(３-アミノフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-アミノフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン；
    ３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-ヒドロキシ-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((７-メチル-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-メトキシ-Ｎ-メチルアセトアミド；
    (３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-Ｎ-２-ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(６-(４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピラジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    ５-(６-(３-メチルスルホニルアミノフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，３-ジメトキシプロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メトキシプロパン-２-オール；
    Ｎ-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    ５-(６-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノ-Ｎ-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミド；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(モルホリノ)メタノン；
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-Ｎ-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミド；
    ５-(６-((Ｅ)-３-メトキシプロパ-１-エニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-アミノ-Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニル(４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン；
    ２-アミノ-Ｎ-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)プロパン-２-オール；
    Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニル(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン；
    ５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノメチル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)プロパン-２-オール；
    １-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)エタノール；
    １-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)エタノール；
    ３-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)プロパン-１-オール；
    ３-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)プロパン-１-オール；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(Ｎ-４-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)メタノン；
    ５-(６-(２-アミノチアゾール-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(４-(４-メチルピペラジン-１-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３，５-ジメチルイソキサゾール-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(６-モルホリノピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)アセトアミド；
    Ｎ-(２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)アセトアミド；
    ２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-Ｎ-メチルスルホニルアミン；
    ５-(６-(２-Ｎ-メチルスルホニルアミノプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミド；
    ５-(７-メチル-６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-カルボキサミド；
    ５-(６-(１Ｈ-インドール-６-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-アミン；
    ２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-アミン；
    ２-(４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-アミン；
    ５-(６-(２-アミノプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-アミノプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン；
    ２-(４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(３-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)アセトアミド；
    Ｎ-アセチル-Ｎ-(５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)アセトアミド；
    Ｎ-(５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)アセトアミド；
    Ｎ-(５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    ５-(７-メチル-６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニル(４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニル(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン；
    ５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリミジン-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-((２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)ベンズアミド；
    Ｎ-(２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(２-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-イル)ベンズアミド；
    Ｎ-(５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    Ｎ-(５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ホルムアミド；
    ５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    １-(５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)ウレア；
    Ｎ-(５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    Ｎ-アセチル-Ｎ-(５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    １-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)エタノン；
    ５-(６-(３-メトキシフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-メチルスルホニルアミノフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-クロロフェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンズアミド；
    (４-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メタノール；
    (３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メタノール；
    ５-(４-モルホリノ-６-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ５-(６-((Ｅ)-３-メトキシプロパ-１-エニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ４-モルホリノ-２，６-ジ(ピリジン-３-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)フロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ５-(６-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ２-(２-(５-(１-ヒドロキシエチル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２，６-ビス(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノフロ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ２-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルバルデヒド；
    Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルボキサミド；
    ５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-３-カルボン酸；
    ２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    ５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    Ｎ-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ２-(２-(６-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-フルオロピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(４-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(５-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(４-モルホリノ-２-(ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(５-(ヒドロキシメチル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，１，１，３，３，３-ヘキサフルオロプロパン-２-オール；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(ジメチルアミノ)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(２-ヒドロキシエチル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)メタノン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；
    ５-(６-(３-アミノフェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパンアミド；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-メチルピペリジン-４-オール；
    (Ｓ)-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン；
    １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシエタノン；
    １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-１-オン；
    １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-(メチルスルホニル)エタノン；
    ２-アミノ-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)エタノン；
    ２-アミノ-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-２-メチルプロパン-１-オン；
    ５-(６-((Ｎ-シクロプロピルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-アミノチアゾール-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-アミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-ジメチルアミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-(アミノメチル)フェニル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-ジメチルアミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    (Ｓ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピペリジン-４-オール；
    (Ｓ)-１-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール；
    (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    ５-(６-(３-(１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-((Ｒ)-３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-２-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチル-２-(３-(メチルスルホニル)ピロリジン-１-イル)アセトアミド；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-(４-Ｎ-エチルスルホニル)ピペリジン-４-オール；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１-((ピリジン-２-イル)メチル)ピペリジン-４-オール；
    ５-(７-メチル-６-(６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (Ｒ)-１-(３-(２-(６-アミノピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール；
    (Ｒ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール；
    ５-(４-モルホリノ-６-(３-(ピリジン-３-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(３-イソプロピル-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-(４-(トリフルオロメチル)フェニル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(２-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール；
    ２-(２-(２-アミノチアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，１，１-トリフルオロプロパン-２-オール；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)エタノール；
    ５-(７-メチル-６-(４-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-６-(２-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(５-((メチルスルホニル)メチル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((Ｎ-エチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリダジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    １-エチル-３-(５-(６-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-イル)ウレア；
    ５-(６-((Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-オール；
    Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチル(２-(６-メチルピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタンアミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-モルホリノスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (２Ｓ)-Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-２-ヒドロキシアセトアミド；
    (Ｓ)-１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルスルホニル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(６-(Ｎ-(２-メトキシエチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-(Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-Ｎ-メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール；
    ５-(６-(６-(２-メトキシエチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)アセトアミド；
    ５-(６-(６-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノフロ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(６-(２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (２Ｓ)-Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシプロパンアミド；
    Ｎ-((３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)メチル)-２-ヒドロキシアセトアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-メトキシエチル)ベンズアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-((Ｓ)-２-ヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)ベンズアミド；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(４-メチルピペラジニルスルホニル))フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)安息香酸；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-アセチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(チアゾール-２-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(２-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(ジメチルアミノ)ピペリジン-１-イル)メタノン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-(１-メチルピペリジン-４-イル)ピペラジン-１-イル)メタノン；
    ２-(２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-アミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-ピペラジニルスルホニル)フェニルチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２，３-ジヒドロキシプロピル)-Ｎ-メチルベンズアミド；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２，３-ジヒドロキシプロピル)ベンズアミド；
    ２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イルアミノ)エタノール；
    (Ｒ)-１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール；
    ５-(６-(６-(ビス(２-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-メトキシピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(４-モルホリノフェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-(２-(４-Ｎ-メチルスルホニルピペラジン-１-イル)プロパン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(４-モルホリノ-６-((チアゾール-２-イルアミノ)メチル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((Ｎ-イソブチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノ-２-(ピリダジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン；
    １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール；
    ５-(６-(２-(２-メトキシエチルアミノ)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-(２-(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-(２-(２-ヒドロキシエチル)ｏｘｙエチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (Ｒ)-１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-２-オール；
    ５-(６-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-メチル-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６，７-ジメチル４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((Ｎ-メチルスルホニル，Ｎ-メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)チアゾール-２-アミン；
    (２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-メチル，Ｎ-メチルスルホニルメタンアミン；
    Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；及び
    ５-(６-((メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  22. (Ｓ)-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール；
    (Ｓ)-２-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-(３-メチルモルホリノ)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-メチル-４-モルホリノ-２-(チオフェン-２-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-７-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    ２-(２-(２-アミノ-４-メチルピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(３-メトキシオキセタン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール；
    ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    Ｎ-メチル-５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-アミン；
    ２-(２-(６-(メチルアミノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ-メチル-Ｎ-((２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)メタンスルホンアミド；
    Ｎ-メチル-５-(６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)オキセタン-３-オール；
    ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)-Ｎ-メチルピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-メトキシプロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    ２-(２-(２-メトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-((メチル(２-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-(ジメチルアミノ)プロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)メタンスルホンアミド；
    ２-(２-(２-(メチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(６-(((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３-トリメチルプロパン-１，３-ジアミン；
    １-(((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)(メチル)アミノ)-２-メチルプロパン-２-オール；
    ５-(６-((３-メトキシプロピルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((３，４-ジヒドロイソキノリン-２(１Ｈ)-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(((２，４-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-((ベンジル(メチル)アミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-２-クロロフェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-２-クロロフェニル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    Ｎ-メチル-５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ，Ｎ-ジメチル５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)(モルホリノ)メタノン；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル ピペリジン-１-カルボキシレート；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(６-(Ｓ，Ｓ-ジオキソ-チオモルホリノ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(６-((２Ｓ，６Ｒ)-２，６-ジメチルモルホリノ)ピリジン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ１-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２-トリメチルエタン-１，２-ジアミン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(３-(メチルスルホニル)フェニル)メタノン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(４-(メチルスルホニル)フェニル)メタノン；
    (２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)(３-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール；
    ５-(６-((２-メトキシエチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，３，３-トリメチルブタンアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ，３-ジメチルブタンアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルピバルアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルシクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルプロピオンアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルイソブチルアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルシクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルプロピオンアミド；
    Ｎ-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルイソブチルアミド；
    (２-(２-(ジメチルアミノ)ピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［２，３-ｄ］ピリミジン-６-イル)メタノール；
    ５-(７-メチル-６-(５-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)チオフェン-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    １-((４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)チオフェン-２-イル)メチル)ピロリジン-３-オール；
    ４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)-３-メチルベンズアミド；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチルフェニル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；
    (４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-３-メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェノキシ)エタノール；
    ２-メトキシ-Ｎ-(５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    ２-(２-メトキシエトキシ)-Ｎ-(５-(７-メチル-６-(３-(メチルスルホニル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリジン-２-イル)アセトアミド；
    ２-(２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール；
    ５-(４-モルホリノ-６-(４-(２-モルホリノエチルアミノ)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(２-モルホリノエトキシ)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェノール；
    Ｎ-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-モルホリノエタノン；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-Ｎ-(２-ヒドロキシエチル)アセトアミド；
    ５-(６-(５-(２-アミノプロパン-２-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-３-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(１-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)-１，２，４-オキサジアゾール-５-イル)エチル)アセトアミド；
    ２-(２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルオキシ)エトキシ)エタノール；
    ２-(２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニルアミノ)エトキシ)エタノール；
    １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール；
    １-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)-１-モルホリノエタノン；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)-１-モルホリノエタノン；
    ３-((５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)(メチル)アミノ)プロパン-１，２-ジオール；
    ３-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１，２-ジオール；
    Ｎ１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-２-メチルプロパン-１，２-ジアミン；
    ２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール；
    (Ｒ)-１-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール；
    ２-(２-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)エトキシ)エタノール；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(６-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)エタノン；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)-１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エタノン；
    ５-(７-メチル-６-(３-((４-メチルピペラジン-１-イル)メチル)フェニル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(３-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)フェニル)酢酸；
    Ｎ-((２-(２-アミノチアゾール-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド；
    ５-(６-((メチルアミノ)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルメタンスルホンアミド；
    Ｎ-((２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)メチル)-Ｎ-メチルアセトアミド；
    (Ｒ)-１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール；
    ５-(４-モルホリノ-６-(６-(２-モルホリノエトキシ)ピリジン-３-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)メタンスルホンアミド；
    ５-(６-(２-(メチルスルホニル)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    Ｎ１-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)-Ｎ２，Ｎ２-ジメチルエタン-１，２-ジアミン；
    ５-(６-(２-((２-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-１-オール；
    ５-(４-モルホリノ-６-(２-(２-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-４-イル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ５-(６-(２-(２-(メチルスルホニル)エチルアミノ)ピリジン-４-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    １-(４-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール；
    ２-(４-(５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-イル)エタノール；
    ５-(６-(２-(４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)プロパン-２-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    ２-(２-(２，４-ジメトキシピリミジン-５-イル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)プロパン-２-オール；
    ５-(７-メチル-４-モルホリノ-６-(３-(モルホリノメチル)フェニル)チエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン；
    (５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-３-イル)(４-メチルピペラジン-１-イル)メタノン；
    (５-(２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-６-イル)ピリジン-３-イル)(４-ヒドロキシピペリジン-１-イル)メタノン；及び
    ５-(６-((３，４-ジヒドロ-６，７-ジメトキシイソキノリン-２(１Ｈ)-イル)メチル)-４-モルホリノチエノ［３，２-ｄ］ピリミジン-２-イル)ピリミジン-２-アミン
    から選択される請求項１に記載の化合物。
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