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JP3523245B1 - ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 - Google Patents

ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物

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JP3523245B1
JP3523245B1 JP2002545468A JP2002545468A JP3523245B1 JP 3523245 B1 JP3523245 B1 JP 3523245B1 JP 2002545468 A JP2002545468 A JP 2002545468A JP 2002545468 A JP2002545468 A JP 2002545468A JP 3523245 B1 JP3523245 B1 JP 3523245B1
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JP
Japan
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human
mouse
cell
human antibody
antibody
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一磨 富塚
功 石田
ロンバーグ，ニルズ
ハルク，エド
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Original Assignee
Kirin Brewery Co Ltd
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Abstract

【要約】 本発明は、ヒト配列の項体を産生可能な新規トランスジ
ェニック非ヒト哺乳動物、ならびにかかる抗体を作製お
よび使用する方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の引照 本出願は、2000年11月30日に出願された米国仮出願第60
/250,340号の優先権を主張するものであり、その開示の
全体を本明細書中に組込むものとする。
【０００２】技術分野 本発明はトランスジェニック動物、分子免疫学および医
学の技術分野に属する。
【０００３】発明の背景 抗体とは、移植、心臓血管性疾患、感染性疾患、癌およ
び自己免疫を含む多数の異なる領域に用途を有する一種
の治療分子を意味する（Goldenberg, M., 1999, Clin.
Ther. 21:309-318; Present, D.ら, 1999, New Engl.
J. Med. 340:1398-1405; Targan, S.ら, 1997, New Eng
l. J. Med. 337:1029-1035; Davis, T.ら, 1999, Blood
94:88a; Saez-Llorens, X.ら, 1998, Pediatr. Infec
t. Dis. J.17:787-791; Berard, J.ら, 1999, Pharmaco
therapy 19:1127-1137; Glennie,M.ら, 2000, Immunol.
Today 21:403-410; Miller, R., 1982, New Engl. J.
Med. 306:517-522; Maini, R.ら, 1999, Lancet 354:19
32-1939）。ハイブリドーマ技術の発達は候補治療分子
としての齧歯動物モノクローナル抗体（MAbとも称す
る）の単離を可能とした（Kohler, G.およびMilstein,
C., 1975, Nature 256:495-497）。 しかし、in vivoヒ
ト治療のための非ヒトモノクローナル抗体の使用を含む
初期の研究は、ヒト抗マウス抗体（HAMA）応答によりそ
のような作用物質の使用が制限されうることを示した(S
chroff, R.ら, 1985, Cancer Res. 45,879-885; Shawle
r, D.ら, 1985, J. Immunol. 135:1530-1535)。このよ
うに、治療抗体の免疫原性の減少が望ましいことが認識
されている。非ヒト抗体の免疫原性を減少させるために
組換えDNA技術が用いられてきた(Boulianne, G.ら, 198
4,Nature 312, 643-646; Morrison, S.ら, 1984, Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855; Riechmann,
L.ら, 1988, Nature 322:323-327; Jones, P.ら,1986,
Nature 321:522-525; Queen, C.ら, 1989, Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033)。しかし、完全な
ヒトモノクローナル抗体は、ヒト疾患を治療するための
低免疫原性治療剤の潜在的な供給源であるということも
また認識されている(Little, M.ら, 2000, Immunol. To
day 21:364-70)。ヒト免疫グロブリン(Ig)遺伝子座を生
殖細胞系配置中に担持するトランスジェニックマウスの
使用は、種々の標的（正常なヒト免疫系はそれに対して
寛容であるヒト自己抗原を含む）に向けられた高親和性
で完全なヒトモノクローナル抗体の単離を提供する(Lon
berg, N.ら, 1994, Nature 368:856-9; Green, L.ら, 1
994, Nature Genet. 7:13-21; Green, L.およびJakobov
its, 1998, Exp. Med. 188:483-95; Lonberg,N.およびH
uszar, D., 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93; Brug
gemann, M.ら,1991, Eur. J. Immunol. 21:1323-1326;
Fishwild, D.ら, 1996, Nat. Biotechnol. 14:845-851;
Mendez, M.ら, 1997, Nat. Genet. 15:146-156; Gree
n, L.,1999, J. Immunol. Methods 231: 11-23; Yang,
X.ら, 1999, Cancer Res. 59:1236-1243; Bruggemann,
M.およびTaussig, M.J., Curr. Opin. Biotechnol. 8:4
55-458, 1997)。ヒト抗体は軽鎖（κおよびλ）および
重鎖（IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4
およびIgM） に基づいて種々の異なるクラスに分類され
る。これらの異なるクラスは異なる治療用途を潜在的に
提供する。例えば、異なる重鎖アイソタイプは補体と、
および細胞に基づくFc受容体と異なる相互作用をする。
重鎖クラスのいくつか（IgMおよびIgA）はまた多量体を
形成することができ、その結果、FcおよびV領域相互作
用の結合価を増大させる。したがって、全アイソタイプ
のヒトモノクローナル抗体を作製するためのプラットフ
ォームをもつことが望ましい。しかし、ヒト遺伝子座の
大きいサイズ（1〜2 Mb）は、非常に多様なヒト抗体レ
パートリーを再構成するために遺伝子座全体をトランス
ジェニックマウスに導入するにあたっての主要な障害で
あった。なぜなら、完全なヒトIg遺伝子座を包含するメ
ガベースを上回る大きさのDNA断片のクローニングは酵
母人工染色体を用いてもなお困難だったからである。最
近、遺伝子導入用ベクターとしてヒト染色体自体を用い
る新規な方法が、DNA断片を人工DNAベクター中にクロー
ン化する必要なしに、完全なIgHおよびIgκ遺伝子座を
トランスジェニックマウスに導入することを容易にした
(Tomizuka, K.ら, 1997, NatureGenet. 16:133-143; To
mizuka, K.ら, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. 97:722-
727)。Tomizukaら（Tomizuka, K.ら, 2000, Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA 97:722-727）は、一方が免疫グロブ
リン(Ig)重鎖遺伝子座(IgH、約1.5 Mb)を含み、そして他
方がκ軽鎖遺伝子座(Igκ、約2 Mb)を含む2つの遺伝さ
せることができる(transmittable)ヒト染色体断片(hCF)
のトランスジェニックマウス系統（内因性IgHおよびIg
κ遺伝子座は不活性化されている）への導入を示した。
得られた二重染色体導入(Tc)/二重ノックアウト(KO)マ
ウスにおいては、体細胞のかなりの部分が両方のhCFを
保持していた。そして、マウス重鎖およびκ軽鎖の不存
在下で、ヒトIg重鎖およびκ軽鎖の高レベル発現によっ
てIg産生欠陥のレスキューが示された。さらに、4つのI
gγサブクラスの血清発現プロフィールはヒトに見られ
るプロフィールに類似していた。上記トランスジェニッ
クマウスはヒト血清アルブミン(HSA)を用いた免疫後、
抗原特異的ヒト抗体応答を発生させた。そして、種々の
アイソタイプを有するHSA特異的ヒトモノクローナル抗
体がそれらのマウスから得られた。Tomizukaら（同文
献）の研究はまた、Igκ遺伝子座を含むhChr.2由来hCF
（hCF(2-W23)）のマウス中における不安定性をも示し
た。κ導入染色体の観察された不安定性は、最適ヒトκ
軽鎖発現およびヒトκ陽性ハイブリドーマの作製への障
害となり得た。実際、二重Tc/KOマウスから得た抗HSAハ
イブリドーマの2/3はマウスλ陽性(mλ+)であり、そし
てIgG/mλハイブリドーマの大部分(83%)はhCF(2-W23)を
喪失していることが判明した。したがって、Tomizukaら
（同文献）によって記述された導入染色体により付与さ
れた特徴を保持するトランスジェニック動物、特にヒト
重鎖アイソタイプの実質的に完全なレパートリーを発現
し、かつまた導入されたヒト配列の向上した安定性を示
し、その結果、完全なヒト抗体を得る効率の増大を可能
とする動物が必要とされている。
【０００４】発明の簡単な概要 本発明は、2つのヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むト
ランスジェニック非ヒト哺乳動物であって、該2つのヒ
ト免疫グロブリン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子
座でもう一方はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ該2つの
遺伝子座のうち一方のみが導入染色体に存在する該トラ
ンスジェニック非ヒト哺乳動物を提供する。トランスジ
ェニック非ヒト哺乳動物のあるものにおいて、該導入染
色体は自律性である。トランスジェニック非ヒト哺乳動
物のあるものにおいて、該導入染色体はヒト染色体14の
断片を含む。トランスジェニック非ヒト哺乳動物のある
ものにおいて、該ヒト軽鎖遺伝子座は内因性哺乳動物染
色体と結合している。トランスジェニック非ヒト哺乳動
物のあるものにおいて、該ヒト重鎖遺伝子座は導入染色
体に存在し、かつ該ヒト軽鎖遺伝子座は内因性哺乳動物
染色体と結合している。このようなトランスジェニック
非ヒト哺乳動物のあるものにおいて、該ヒト軽鎖遺伝子
座の少なくとも一部はYACベクター中にクローン化され
ている。トランスジェニック非ヒト哺乳動物のあるもの
において、該ヒト重鎖遺伝子座はhCF(SC20)に含まれて
おり、また該ヒト軽鎖遺伝子座はヒトκ軽鎖遺伝子座ト
ランスジーンKCo5に含まれている。トランスジェニック
非ヒト哺乳動物のあるものにおいて、該ヒト軽鎖遺伝子
座は導入染色体に存在し、かつ該ヒト重鎖遺伝子座は内
因性哺乳動物染色体と結合している。トランスジェニッ
ク非ヒト哺乳動物のあるものにおいて、該トランスジェ
ニック非ヒト哺乳動物はマウスである。トランスジェニ
ック非ヒト哺乳動物において、該内因性哺乳動物重鎖遺
伝子座および少なくとも1つの哺乳動物軽鎖遺伝子座は
不活性化されている。このようなトランスジェニック非
ヒト哺乳動物のあるものにおいては、該内因性哺乳動物
重鎖遺伝子座およびκ軽鎖遺伝子座は不活性化されてい
る。
【０００５】別の態様においては、該トランスジェニッ
ク非ヒト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は
自己抗原に対する免疫応答を増大させる。トランスジェ
ニック非ヒト哺乳動物のあるものにおいて、該変異はFc
γ RIIB遺伝子の不活性化である。
【０００６】本発明はさらに、ヒト抗体配列を発現する
複数のB細胞を作製する方法を提供する。この方法は、2
つのヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニ
ック非ヒト哺乳動物であって、該2つのヒト免疫グロブ
リン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座でもう一方
はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ該2つの遺伝子座のう
ち一方のみが導入染色体に存在するトランスジェニック
非ヒト哺乳動物を用意し、そして該トランスジェニック
非ヒト哺乳動物を免疫してヒト抗体配列を発現する複数
のB細胞を作製することを含む。このような方法のある
ものにおいて、該導入染色体はヒト染色体14の断片であ
る。このような方法のあるものにおいて、該ヒト導入染
色体はヒト染色体断片SC20 (hCF(SC20))である。このよ
うな方法のあるものは、ヒト抗体を発現する配列を発現
する複数のB細胞を回収することをさらに含む。このよ
うな方法のあるものは、該複数のB細胞を不死化細胞と
融合させてハイブリドーマを形成することをさらに含
む。このような方法の他のものは、該ハイブリドーマか
らヒト抗体配列を回収することをさらに含む。このよう
な方法のあるものにおいて、該ヒト抗体配列は精製され
る。そのような方法のあるものは、ヒト抗体をコードす
る該配列を回収することをさらに含む。このような方法
のあるものにおいて、ヒト抗体をコードする該配列は全
長の配列である。幾つかの方法において、ヒト抗体をコ
ードする該配列はトランスフェクトした細胞中で発現さ
れる。そのような方法のあるものにおいて、該ヒト軽鎖
遺伝子座は天然のヒトκ軽鎖遺伝子座由来の再配列され
ていない配列を含む。そのような方法のあるものにおい
て、該ヒトκ軽鎖遺伝子座は挿入されたKCo5トランスジ
ーンである。そのような方法のあるものにおいて、該複
数のB細胞は、IgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMからなる群
から選択される第１のアイソタイプである抗体をコード
する少なくとも１個の第１のB細胞を含む。幾つかの方
法において、IgAアイソタイプはIgA1またはIgA2であ
る。幾つかの方法において、IgGアイソタイプはIgG1、I
gG2、IgG3またはIgG4である。幾つかの方法において、
該複数のB細胞は、第１のアイソタイプとは異なる、Ig
A、IgD、IgE、IgGおよびIgMからなる群から選択され
る、第2のアイソタイプである抗体をコードする少なく
とも１個の第2のB細胞をさらに含む。幾つかの方法にお
いて、該複数のB細胞は、各々アイソタイプが異なる抗
体をコードする少なくとも５個のB細胞を含み、該抗体
のアイソタイプはそれぞれIgA、IgD、IgE、IgGおよびIg
Mである。別の態様においては、トランスジェニック非
ヒト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自己
抗原に対する免疫応答を増大させるものである。そのよ
うな方法のあるものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺伝子
の不活性化である。
【０００７】本発明はさらに、所定の抗原に結合するヒ
ト配列の抗体を作製する方法を提供する。この方法は以
下の工程を含む。すなわち、所定の抗原を用いてトラン
スジェニック非ヒト哺乳動物を免疫し、ここで該トラン
スジェニック非ヒト哺乳動物は2つのヒト免疫グロブリ
ン遺伝子座を含み、該2つのヒト免疫グロブリン遺伝子
座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座でもう一方はヒト軽鎖
遺伝子座であり、かつ該2つの遺伝子座のうち一方のみ
が導入染色体に存在し；そして、免疫した該非ヒト哺乳
動物からヒト配列の抗体を回収する工程である。別の態
様においては、上記トランスジェニック非ヒト哺乳動物
は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自己抗体に対する
免疫応答を増大させるものである。そのような方法のあ
るものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺伝子の不活性化で
ある。
【０００８】本発明のヒト配列の抗体は、IgG1、IgG2、
IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgDおよびIgE等の種々
の抗体アイソタイプまたはそれらの混合物を包含しう
る。上記ヒト配列の抗体は全長であるか（例えば、Ig
G1、IgG4、IgA1またはIgA2抗体）、または抗原結合部分
（例えば、Fab、F(ab’)2、FvまたはFdフラグメント）
のみを含むことができる。ヒト配列の抗体のあるものは
組換えヒト配列の抗体である。本発明のヒト配列の抗体
は典型的には所定の抗原に少なくとも108 M-1、10
9M-1、1010 M-1、1011 M-1 および1012 M-1の会合平衡
定数(Ka)で結合することができる。本発明のヒト配列の
抗体のあるものはモノクローナル抗体である。本発明の
ヒト配列の抗体のあるものは抗原特異的である。
【０００９】本発明はさらに、ヒト配列の抗体を分泌す
る抗原特異的ハイブリドーマを作製する方法を提供す
る。この方法は以下の工程を含む。すなわち、所定の抗
原を用いてトランスジェニック非ヒト哺乳動物を免疫
し、ここで該トランスジェニック非ヒト哺乳動物は2つ
のヒト免疫グロブリン遺伝子座を含み、該2つのヒト免
疫グロブリン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座で
もう一方はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ該2つの遺伝
子座のうち一方のみが導入染色体に存在し；該トランス
ジェニック非ヒト哺乳動物由来のリンパ球を不死化細胞
と融合させてハイブリドーマ細胞を形成し；そして該ハ
イブリドーマ細胞によって産生される抗体の所定の抗原
との結合を確認する工程である。このような方法のある
ものにおいては、50%を上回る抗原特異的ハイブリドー
マクローンがヒト重鎖およびヒト軽鎖を有する抗体を分
泌する。別の態様においては、上記トランスジェニック
非ヒト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自
己抗原に対する免疫応答を増大させるものである。その
ような方法のあるものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺伝
子の不活性化である。
【００１０】本発明はさらに、所定の抗原に結合するヒ
ト配列の抗体を作製する方法を提供する。この方法は以
下の工程を含む。すなわち、所定の抗原を用いてトラン
スジェニック非ヒト哺乳動物を免疫し、ここで該トラン
スジェニック非ヒト哺乳動物は2つのヒト免疫グロブリ
ン遺伝子座を含み、該2つのヒト免疫グロブリン遺伝子
座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座でもう一方はヒト軽鎖
遺伝子座であり、一方の遺伝子座のみが導入染色体に存
在し；そして、形成されたハイブリドーマ細胞を抗原に
反応性のある抗体の存在についてスクリーニングする工
程である。そのような方法のあるものにおいて、上記ハ
イブリドーマ細胞は20%を上回る効率でサブクローン化
される。そのような方法のあるものにおいて、抗原に反
応性のある抗体は培養中のハイブリドーマから分泌され
る。そのような方法のあるものにおいて、上記抗原に反
応性のある抗体は実質的に純粋である。幾つかの方法に
おいて、上記実質的に純粋な抗体は治療用に製剤化され
る。別の態様においては、上記トランスジェニック非ヒ
ト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自己抗
原に対する免疫応答を増大させるものである。そのよう
な方法のあるものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺伝子の
不活性化である。
【００１１】本発明はさらに、再配列された免疫グロブ
リン配列を作製する方法を提供する。この方法は、2つ
のヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニッ
ク非ヒト哺乳動物であって、該2つのヒト免疫グロブリ
ン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座でもう一方は
ヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ一方の遺伝子座のみが導
入染色体に存在するトランスジェニック非ヒト哺乳動物
を用意し、そして該トランスジェニック非ヒト哺乳動物
から再配列されたヒト免疫グロブリン配列を取得するこ
とを含む。幾つかの方法において、該取得工程は、該ト
ランスジェニック非ヒト哺乳動物から再配列されたヒト
免疫グロブリン配列を含有するB細胞リンパ球を回収す
ることを含む。そのような方法において、該取得工程は
B細胞リンパ球からmRNAを単離および増幅させてcDNAを
作製することを含む。そのような方法のあるものは、該
cDNAから重鎖および軽鎖可変領域配列を単離し、増幅さ
せることをさらに含む。本発明はさらに、該cDNA由来の
これらの増幅された重鎖可変領域配列をコードする単離
された核酸を提供する。本発明はまた、該cDNA由来の増
幅された軽鎖可変領域配列をコードする単離された核酸
を提供する。別の態様において、上記トランスジェニッ
ク非ヒト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は
自己抗原に対する免疫応答を増大させるものである。そ
のような方法のあるものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺
伝子の不活性化である。
【００１２】別の態様において、本発明は本発明のヒト
配列の抗体またはその抗原結合部分をコードする核酸分
子を提供する。したがって、本発明の抗体をコードする
核酸を含む組換え発現ベクター、およびそのようなベク
ターによってトランスフェクトされた宿主細胞（または
これら宿主細胞の子孫）もまた本発明に包含される。同
様に、これらの宿主細胞を培養することによって本発明
の抗体を作製する方法も本発明に包含される。そのよう
な方法のあるものは、上記核酸が発現される条件下で宿
主細胞を培養し、そして培養された宿主細胞またはその
培養培地から該核酸を回収することを含む。宿主細胞の
あるものは真核細胞である。そのような発現ベクターの
あるものは、本発明の重鎖および軽鎖可変領域配列をコ
ードする核酸を含み、該重鎖および軽鎖可変領域配列は
宿主細胞中で該核酸の発現を制御する調節配列に機能し
うる形で結合されている。
【００１３】本発明はさらに、ヒト抗体ディスプレイラ
イブラリーを作製する方法を提供する。この方法は、ト
ランスジェニック非ヒト哺乳動物に免疫原を導入し（こ
こで、該トランスジェニック非ヒト哺乳動物は2つのヒ
ト免疫グロブリン遺伝子座を含み、該2つのヒト免疫グ
ロブリン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子座でもう
一方はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ一方の遺伝子座の
みが導入染色体に存在する）；該非ヒトトランスジェニ
ック哺乳動物のリンパ系細胞からヒト抗体鎖をコードす
る一群の核酸を単離し；そして、上記抗体鎖を提示する
ディスプレイパッケージライブラリーを形成する（ここ
で、ライブラリーのメンバーは抗体鎖をコードする核酸
を含有し、該抗体鎖は該パッケージにより提示される）
工程を含む。そのような方法のあるものにおいて、該非
ヒトトランスジェニック哺乳動物は単離工程を実施する
際に、免疫原に対する検出可能な力価を欠く。そのよう
な方法のあるものにおいて、上記免疫原は核酸である。
そのような方法のあるものにおいて、該核酸は膜結合受
容体をコードする。別の態様において、上記トランスジ
ェニック非ヒト哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該
変異は自己抗原に対する免疫応答を増大させるものであ
る。そのような方法のあるものにおいて、該変異はFc γ
RIIB遺伝子の不活性化である。
【００１４】本発明はさらに、所定の抗原に結合するヒ
ト配列の抗体またはそのフラグメントを作製する方法を
提供する。この方法は以下の工程を含む。すなわち、所
定の抗原を用いてトランスジェニック非ヒト哺乳動物を
免疫し（ここで、該トランスジェニック非ヒト哺乳動物
は2つのヒト免疫グロブリン遺伝子座を含み、該2つのヒ
ト免疫グロブリン遺伝子座のうち一方はヒト重鎖遺伝子
座でもう一方はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ一方の遺
伝子座のみが導入染色体に存在する）；該免疫したトラ
ンスジェニック非ヒト哺乳動物から抗体V領域配列を回
収し；回収した可変領域をDNAベクター中にクローン化
して発現ライブラリーを作製し；そして該ライブラリー
を発現させ、所定の抗原に結合する抗体またはそのフラ
グメントをコードするV領域配列を同定する工程を含
む。別の態様において、上記トランスジェニック非ヒト
哺乳動物は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自己抗原
に対する免疫応答を増大させるものである。そのような
方法のあるものにおいて、該変異はFc γ RIIB遺伝子の不
活性化である。
【００１５】本発明はさらに、所定の抗原に結合するヒ
ト配列の抗体またはそのフラグメントを作製する方法を
提供する。この方法は以下の工程を含む。すなわち、所
定の抗原を用いてトランスジェニック非ヒト哺乳動物を
免疫し（ここで、該トランスジェニック非ヒト哺乳動物
は少なくとも2つのヒト免疫グロブリン遺伝子座を含
み、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のうち1つはヒト重鎖
遺伝子座で他方はヒト軽鎖遺伝子座であり、かつ少なく
とも1つの遺伝子座が導入染色体に存在する）；該免疫
したトランスジェニック非ヒト哺乳動物のB細胞から、
または該B細胞と不死化細胞との融合により作製したハ
イブリドーマから少なくとも1つのヒト抗体V領域をコー
ドするcDNAを単離し；該cDNAを発現ベクター中にクロー
ン化し；該ベクターを宿主細胞に導入し；該宿主細胞を
培養し；そして、該宿主細胞またはその培養培地から該
ヒト配列の抗体またはそのフラグメントを回収する工程
を含む。そのような方法のあるものにおいて、上記単離
工程はPCRによって実施される。そのような方法のある
ものにおいて、上記単離工程は少なくとも1つのDNAプロ
ーブを用いたcDNAライブラリースクリーニングによって
実施される。そのような方法のあるものにおいて、上記
単離工程はファージディスプレイライブラリースクリー
ニングによって実施される。そのような方法のあるもの
において、上記cDNAは全長のヒト抗体配列をコードす
る。幾つかの方法において、回収されたヒト配列の抗体
アイソタイプは、免疫したトランスジェニック非ヒト哺
乳動物の抗体産生細胞のアイソタイプとは異なる。別の
態様において、上記トランスジェニック非ヒト哺乳動物
は遺伝子変異をさらに含み、該変異は自己抗原に対する
免疫応答を増大させるものである。そのような方法のあ
るものにおいて、該変異はFc-γ IIB遺伝子の不活性化
である。
【００１６】本発明はさらに、所定の抗原に対して反応
性のあるヒト抗体を発現する染色体導入マウスハイブリ
ドーマ細胞の安定性を向上させる方法を提供する。この
方法は以下の工程を含む。すなわち、導入染色体上に第
1のヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む第1のマウスを、
内因性マウス染色体内に挿入された第2のヒト免疫グロ
ブリン遺伝子座を含む第2のマウスと交配させ；該交配
により第1および第2のヒト免疫グロブリン遺伝子座の両
方を含む第3のマウスを得て；所定の抗原で第3のマウス
またはその子孫を免疫し；免疫したマウスからB細胞を
回収し；そして、該B細胞を不死化細胞と融合させて所
定の抗原と反応性のあるヒト抗体を発現するハイブリド
ーマ細胞を取得する工程を含む。そのような方法のある
ものは、該ハイブリドーマ細胞を培地中で培養し；所定
の抗原と反応性のあるヒト抗体を発現するハイブリドー
マ細胞の存在を同定するために該培地を試験して；該ハ
イブリドーマ細胞を希釈し；そして、希釈したハイブリ
ドーマ細胞を培養して所定の抗原と反応性のあるモノク
ローナルヒト抗体を発現するクローン化した細胞株を得
る工程をさらに含む。そのような方法のあるものにおい
ては、クローン化した細胞株は特定したハイブリドーマ
細胞の少なくとも50%から得られる。
【００１７】別の態様において、本発明は少なくとも10
10 M-1の会合平衡定数(Ka)で特定の抗原に結合するIgA
アイソタイプのヒト配列の抗体を分泌するマウスハイブ
リドーマ細胞を提供する。
【００１８】別の態様において、本発明は少なくとも10
10 M-1の会合平衡定数(Ka)で特定の抗原に結合するIgA
アイソタイプのヒト配列の抗体を提供する。
【００１９】発明の詳細な説明 「導入染色体」という用語は、非ヒト哺乳動物の細胞中
に導入することが可能な染色体またはその断片を意味す
る。導入染色体を導入する細胞の例としては、ES細胞が
挙げられる。導入染色体は選択マーカーを含むことがで
き、また非ヒト哺乳動物の異なる種に由来することがで
きる。導入染色体はヒト染色体の一部を含むことができ
る。「染色体導入の」または「導入染色体の」という用
語は、「導入染色体を保持している」または「導入染色
体に存在する」ことを意味する。
【００２０】本発明のヒト配列の抗体を、V-D-J組換え
を受けることにより、および非IgM/非IgD抗体について
はアイソタイプスイッチによって、種々の抗原に対する
ヒト（例えば、モノクローナルまたはポリクローナル）
抗体の複数のアイソタイプ（例えば、IgM、IgD、IgG、I
gAおよび/またはIgE）を産生することができるトランス
ジェニック非ヒト哺乳動物（例えば、トランスジェニッ
クマウス）において産生することができる。したがっ
て、本発明の種々の態様は抗体および抗体フラグメン
ト、およびそれらの医薬組成物、ならびにそのようなモ
ノクローナル抗体を作製するためのトランスジェニック
非ヒト哺乳動物、およびB細胞およびハイブリドーマを
含む。
【００２１】別途注記しない限り、「患者」または「被
験者」という用語は互換性をもって用いられ、そしてヒ
ト患者および非ヒト霊長類等の哺乳動物、ならびにウサ
ギ、ラット、マウスおよび他の動物等の実験動物を意味
する。
【００２２】「治療する」という用語は、疾患の症状、
合併症または生化学的兆候の発生を阻止または遅延させ
るために本発明の化合物または作用物質を投与して、症
状を軽減させる、または疾患、病態もしくは障害(例え
ば、自己免疫疾患)のさらなる進展を止める、もしくは
抑制することを含む。治療は予防的でもよいし（疾患の
発症を阻止または遅延させるため、または疾患の臨床的
もしくは潜在的症状の発現を阻止するため）、または疾
患発現後における症状の治療的な抑制もしくは軽減であ
ってもよい。
【００２３】一般に、「よく許容された(well-tolerate
d)」という表現は、治療の結果として起こる、そして治
療決定に影響を及ぼすであろう健康状態に不都合な変化
が存在しないことを意味する。
【００２４】本明細書に用いる「リンパ球」という用語
は当技術分野における標準的な意味を有し、そして血
液、リンパ、およびリンパ組織に見いだされる単核、非
食作用性白血球のうち任意のもの、すなわちBおよびTリ
ンパ球を意味する。
【００２５】「Tリンパ球のサブ集団」または「T細胞サ
ブセット」という表現は、特定の細胞表面マーカーの発
現によって特徴づけられるTリンパ球またはT細胞を意味
する（Barclay, A.N.ら（編）、1997, The Leukocyte A
ntigen Facts Book、第2版、Academic Press, London,
United Kingdom参照；この参照文献はあらゆる目的のた
め参照により本明細書に組み入れる）。
【００２６】「細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4」、「C
TLA-4」、「CTLA4」、「CTLA-4抗原」および「CD152」
（例えば、Murata, 1999, Am. J. Pathol. 155:453-460
参照）という用語は互換性をもって用いられ、そしてヒ
トCTLA-4の変異体、アイソフォーム、種相同体、および
CTLA-4との少なくとも1つの共通エピトープを有する類
似体（例えば、Balzano, 1992, Int. J. Cancer Suppl.
7:28-32）を含む。
【００２７】ヒトCTLA-4の完全なcDNA配列は、Genbank
登録番号L15006を有する。アミノ酸第1-37位の領域はリ
ーダーペプチドである；第38-161位の領域は細胞外V様
ドメインである；第162-187位の領域は膜貫通領域であ
る；そして第188-223位の領域は細胞質ドメインであ
る。第49位におけるGからAへの転位、第272位におけるC
からTへの転位、および第439位におけるAからGへの転位
を含む、上記ヌクレオチド配列の変異体が報告されてい
る。マウスCTLA-4の完全なDNA配列はEMBL登録番号X0571
9を有する(Brunetら, 1987, Nature 328:267-270)。ア
ミノ酸第1-35位の領域はリーダーペプチドである。
【００２８】「エピトープ」という用語は、抗体と特異
的結合が可能なタンパク質決定基を意味する。エピトー
プは通常はアミノ酸または糖側鎖などの化学的に活性な
分子の表面グループから成り、そして通常特異的な三次
元構造特性および特異的電荷特性を有する。コンホメー
ション性エピトープと非コンホメーション性エピトープ
とは、変性作用を有する溶媒の存在下で前者との結合は
失われるが、後者との結合は失われないという点で区別
される。
【００２９】完全な「抗体」は、ジスルフィド結合によ
って相互結合された少なくとも2本の重鎖および2本の軽
鎖を含む。各重鎖は１つの重鎖可変領域（本明細書では
VHと略す）および1つの重鎖定常領域からなる。この重
鎖定常領域は3つのドメイン、すなわちCH1、CH2およびC
H3からなる。各軽鎖は1つの軽鎖可変領域（本明細書で
はVLと略す）および1つの軽鎖定常領域からなる。この
軽鎖定常領域は1つのドメイン、すなわちCLからなる。V
HおよびVL領域は、フレームワーク領域（FR）と名付け
られたより保存された領域を点在させる、相補性決定領
域(CDR)と名付けられた超可変性の領域にさらに細分す
ることができる。各VHおよびVLは3つのCDRおよび4つのF
Rから構成され、アミノ末端からカルボキシル末端まで
以下の順序で並んでいる：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR
3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は抗原と相互
作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、Fc受
容体(例えば、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIII
およびFcRη)等の細胞受容体および古典的補体系の第1
成分(Clq)を介して免疫グロブリンの宿主組織または因
子（例えば、エフェクター細胞等の免疫系の種々の細胞
を含む）との結合を仲介することができる。抗体という
用語は、抗原に結合する能力を保持している、完全な抗
体の抗原結合部分を含む。抗原結合部分の例としては、
(i) VL、VH、CLおよびCH1ドメインから成る１価のフラ
グメントであるFabフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジ
スルフィド架橋によって結合された 2個のFabフラグメ
ントを含む2価のフラグメントであるF(ab’)2フラグメ
ント；(iii)VHおよびCH1ドメインから成るFdフラグメン
ト；(iv)抗体の1本の腕のVLおよびVHドメインから成るF
vフラグメント；(v) １つのVHドメインから成るdAbフラ
グメント(Wardら, 1989 Nature 341:544-546)；および
(vi)単離された相補性決定領域(CDR)が挙げられる。さ
らに、Fvフラグメントの2つのドメインであるVLおよびV
Hは別々の遺伝子によってコードされているが、組換え
法を用いて、該VLおよびVH領域が対となって1価の分子
を形成する1本のタンパク質鎖（1本鎖Fv (scFv)として
知られている；例えば、Bird ら, 1988, Science 242:4
23-426およびHustonら, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 85:5879-5883参照）となることを可能とする合
成リンカーによってそれらを結合することができる。そ
のような1本鎖抗体は「抗体」という用語に言及するこ
とによりに含まれる。フラグメントは組換え技法または
完全な抗体の酵素的もしくは化学的開裂によって調製す
ることができる。
【００３０】「ヒト配列の抗体」という用語は、ヒト免
疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域（もし
存在する場合は）を有する抗体を含む。本発明のヒト配
列の抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によっ
てコードされないアミノ酸残基（例えば、in vitroにお
けるランダムまたは部位特異的突然変異誘発によって、
またはin vivoにおける体細胞突然変異によって導入さ
れた変異）を含みうる。しかし、本明細書に用いる「ヒ
ト配列の抗体」という用語は、抗原特異性を付与するに
十分であり、かつマウス等の別の哺乳動物の生殖細胞系
に由来する全CDR配列がヒトフレームワーク配列中にグ
ラフトされている抗体（すなわち、ヒト化抗体）を含む
ことを意図していない。
【００３１】「モノクローナル抗体」または「モノクロ
ーナル抗体組成物」という用語は、単一分子組成の抗体
分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物
は、１つの特定のエピトープに対して単一の結合特異性
および親和性を示す。したがって「ヒトモノクローナル
抗体」という用語は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配
列に由来する可変および定常領域（もし存在する場合
は）を有する、単一の結合特異性を示す抗体を意味す
る。1つの実施形態において、ヒトモノクローナル抗体
はヒト重鎖トランスジーンおよび軽鎖トランスジーンを
含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物（例
えば、トランスジェニックマウス）から得られたB細胞
を含む、不死化細胞に融合させたハイブリドーマによっ
て産生される。
【００３２】「ジクローナル(diclonal)抗体」という用
語は、1つの抗原に対する少なくとも2種の抗体からなる
調製物を意味する。典型的には、異なる抗体は異なるエ
ピトープに結合する。
【００３３】「オリゴクローナル(oligoclonal)抗体」
という用語は、1つの抗原に対する3から100種の異なる
抗体からなる調製物を意味する。典型的には、このよう
な調製物中の抗体はある範囲の異なるエピトープに結合
する。
【００３４】「ポリクローナル抗体」という用語は、1
つの抗原に対する1種を上回る(2種以上の)異なる抗体か
らなる調製物を意味する。このような調製物は、ある範
囲の異なるエピトープに結合する抗体を含む。
【００３５】本発明は、ヒトCTLA-4、ヒトG-CSF、ヒトH
SA、ヒトCD4およびヒトEGFRに対するヒト抗体を含む、
種々の抗原に対するヒト配列の抗体を提供する。本発明
のヒト抗体は、細胞表面受容体（ヒトCTLA-4受容体およ
びヒトCD4コレセプター等）によって伝達されるシグナ
ルを遮断する、またはこれに拮抗する抗体を含む。これ
らの抗体のうち幾つかは、CTLA-4とヒトB7カウンターレ
セプター(counterreceptor)との相互作用を抑制するよ
うにヒトCTLA-4上のエピトープに結合することができ
る。同様に、これらの抗体のうち幾つかはCD4とヒトMHC
クラスIIとの相互作用を抑制するようにヒトCD4上のエ
ピトープと結合することができる。ヒトCTLA-4とヒトB7
との相互作用はヒトCTLA-4受容体を担持するT細胞の不
活性化をもたらすシグナルを伝達するので、上記相互作
用の拮抗作用はヒトCTLA-4受容体を担持するT細胞の活
性化を誘導し、増強し、または延長させ、それによって
免疫応答を延長させるか、または増強する。「遮断抗
体」という用語は、可溶性ヒトCTLA-4と細胞に発現され
るヒトB7リガンドとの結合を、抗体結合部位のヒトCTLA
-4リガンド結合部位に対する比が1:1より大きく、かつ
抗体濃度が10-8 Mより大きい条件下で、少なくとも10
%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%また
は99.9%減少させる抗体を意味する。
【００３６】本発明はさらに種々のヒト抗原に対するヒ
ト配列のIgA抗体を提供する。IgA抗体の例としては、CD
4、G-CSF、CTLA-4およびEGFRに対する抗体が挙げられ
る。IgA抗体は二量体を形成できるので、そのようなIgA
抗体は向上した架橋特性をもちうる。
【００３７】他の抗体調製物（多価調製物と呼ばれるこ
ともある）は、ヒトCTLA-4等の細胞表面受容体に同一細
胞上の複数のヒトCTLA-4受容体を架橋するような様式で
結合する。
【００３８】架橋は異なるエピトープ特異性を有する可
溶性の2価の抗体を組合わせることによっても達成され
うる。これらのポリクローナル抗体調製物は、抗体によ
って仲介される架橋の結果としてシグナルが伝達されう
るように抗原上の異なるエピトープに結合する少なくと
も2対の重鎖および軽鎖を含む。
【００３９】「組換えヒト抗体」という用語は、組換え
手段によって調製、発現、作製、または単離される本発
明の全てのヒト配列の抗体を含む。例えば、ヒト免疫グ
ロブリン遺伝子を導入したトランスジェニック動物(例
えばマウス)（以下に詳述する）から単離される抗体；
宿主細胞中にトランスフェクトされる組換え発現ベクタ
ーを用いて発現される抗体；組換えコンビナトリアルヒ
ト抗体ライブラリーから単離される抗体；またはヒト免
疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシン
グすること包含する他の任意の手段によって調製、発
現、作製または単離される抗体等である。このような組
換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に
由来する可変および定常領域（もし存在する場合は）を
有する。しかし、そのような抗体にin vitro突然変異誘
発（または、ヒトIg配列を導入したトランスジェニック
動物を用いる場合はin vivo体細胞突然変異誘発）を起
こすことが可能である。したがって、組換え抗体のVHお
よびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系VHおよび
VL配列に由来し、およびこれらに関連するものである
が、ヒト抗体生殖細胞系レパートリー内にin vivoで天
然に存在しない場合もある配列である。
【００４０】「異種抗体」という用語は、このような抗
体を産生するトランスジェニック非ヒト生物との関連で
定義される。この用語は、トランスジェニック非ヒト動
物から成るのではない生物に見いだされ、そして一般に
は該トランスジェニック非ヒト動物以外の種に由来する
抗体に対応するアミノ酸またはそれをコードする核酸を
有する抗体を意味する。
【００４１】「ヘテロハイブリッド抗体」という用語
は、異なる生物を起源とする軽鎖および重鎖を有する抗
体を意味する。例えば、マウス軽鎖と結合したヒト重鎖
を有する抗体はヘテロハイブリッド抗体である。
【００４２】「実質的に純粋な」または「単離された」
という用語は、対象種（例えば、本発明の抗体）が同定
され、そして該対象種が優勢な種で存在するように（す
なわち、モル基準で組成物中の他のいかなる種よりも豊
富であるように）その天然環境の構成要素から分離およ
び/または回収されたことを意味する。また「実質的に
純粋な」または「単離された」組成物は、対象種が、存
在する全ての巨大分子種の少なくとも約50%（モル基準
で）を構成する場合を意味する。実質的に純粋な、また
は単離された組成物は、組成物中に存在する全ての巨大
分子種の約80〜90重量％以上を構成することもできる。
単離された対象種（例えば、本発明の抗体）は、組成物
が単一の巨大分子種の誘導体から本質的に成る、本質的
に均質（通常の検出方法では組成物中に混在する種が検
出できない）になるまで精製することも可能である。例
えば、ヒトCTLA-4に対する単離された抗体は、ヒトCTLA
-4との結合を欠き、異なる抗原と結合する他の抗体を実
質的に含まないことが可能である。しかしながらさら
に、ヒトCTLA-4のエピトープ、アイソフォームまたは変
異体に特異的に結合する単離された抗体は、例えば他の
種に由来する他の関連抗原（例えば、CTLA-4種相同体）
に対して交差反応性を有する場合がある。さらに、本発
明の単離された抗体は他の細胞性物質（例えば、非免疫
グロブリン関連タンパク質）および/または化学物質を
実質的に含まないことができる。
【００４３】「特異的結合」とは、他の非特定抗原と比
較して特定抗原に対する抗体の優先的な結合を意味す
る。抗体に「特異的（または選択的）に結合する」とい
う表現は、タンパク質および他の生物学的物質(biologi
cs)からなる不均質集団における該タンパク質の存在を
決定する結合反応を意味する。典型的には抗体は少なく
とも約1x106 M-1 もしくは107 M-1、または約108 M-1〜
109 M-1、または約1010M-1〜1011 M-1またはそれより大
きい会合定数(Ka)で結合し、そして特定抗原とは該特定
抗原またはそれと密接に関連する抗原以外の非特異的抗
原（例えば、BSA、カゼイン）と結合する場合の親和性
の少なくとも2倍以上の親和性で結合する。「抗原を認
識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という表現
は、「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と共に
本明細書中で互換性をもって使用される。所定の抗原と
は、該抗原に結合する抗体の選択に先だって選択される
抗原である。
【００４４】ペプチドに言及している場合、「特異的に
結合する」という表現は、標的分子に対して排他的また
は優勢して中または高結合親和性を有するペプチド分子
を意味する。「に特異的に結合する」という表現は、タ
ンパク質および他の生物学的物質からなる不均質集団の
存在下で標的タンパク質の存在を決定する結合反応を意
味する。したがって、指定されたアッセイ条件下で、特
定された結合部分は特定の標的タンパク質に優先的に結
合し、そして試験サンプル中に存在する他の成分とは有
意な量で結合することはない。そのような条件下におけ
る標的タンパク質との特異的結合は、特定の標的抗原に
対する特異性について選択された結合部分を必要とする
場合がある。種々のアッセイフォーマットを用いて特定
のタンパク質に対して特異的に反応性のあるリガンドを
選択することができる。例えば、固相ELISAイムノアッ
セイ、免疫沈降、ビアコア(Biacore)およびウエスタン
ブロット法が抗原に特異的に反応するペプチドを同定す
るために用いられる。典型的には、特異的または選択的
反応はバックグラウンドシグナルまたはノイズの少なく
とも2倍であり、そしてより典型的にはバックグラウン
ドの10倍を上回る。
【００４５】抗体について「高親和性」という用語は、
少なくとも約107 M-1、少なくとも約108 M-1、少なくと
も約109 M-1、少なくとも約1010 M-1、少なくとも約10
11 M-1、または少なくとも約1012 M-1以上、例えば1013
M-1 もしくは 1014 M-1まで、またはそれより大きい会
合平衡定数(Ka)を意味する。しかし、「高親和性」結合
は他の抗体アイソタイプについては変動しうる。
【００４６】本明細書に用いる「Ka」という用語は、特
定の抗体-抗原相互作用の会合平衡定数を意味すること
を意図している。この定数は1/Mという単位である。
【００４７】本明細書に用いる「Kd」という用語は、特
定の抗体-抗原相互作用の解離平衡定数を意味すること
を意図している。この定数はMという単位である。
【００４８】本明細書に用いる「ka」という用語は、特
定の抗体-抗原相互作用の反応速度論的会合定数を意味
することを意図している。この定数は1/Msという単位で
ある。
【００４９】本明細書に用いる「kd」という用語は、特
定の抗体-抗原相互作用の反応速度論的解離定数を意味
することを意図している。この定数は1/sという単位で
ある。
【００５０】「特定の抗体-抗原相互作用」とは、その
もとで平衡および反応速度論的定数が測定される実験条
件を意味する。
【００５１】「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝
子によってコードされる抗体クラスを意味する。重鎖は
γ、μ、α、δまたはεに分類され、そして抗体のアイ
ソタイプはそれぞれIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEと規
定される。さらなる構造的変異がIgG (例えば、IgG1、I
gG2、IgG3およびIgG4 )およびIgA (例えば、IgA1および
IgA2)の別個のサブタイプを特徴づける。
【００５２】「アイソタイプスイッチ」とは、それによ
って抗体のクラスまたはアイソタイプが1つのIgクラス
から他のIgクラスの1つへ変化する現象を意味する。
【００５３】「スイッチされていない(nonswitched)ア
イソタイプ」とは、アイソタイプスイッチが全く起こっ
ていないときに産生される重鎖のアイソタイプクラスを
意味する。スイッチされていないアイソタイプをコード
するCH遺伝子は、典型的には、機能的に再配列されたVD
J遺伝子のすぐ下流に位置する第1のCH遺伝子である。ア
イソタイプスイッチは古典的または非古典的アイソタイ
プスイッチに分類されてきた。古典的アイソタイプスイ
ッチはトランスジーン中の少なくとも1つのスイッチ配
列領域を含む組換え事象によって起こる。非古典的アイ
ソタイプスイッチは、例えば、ヒトσμとヒトΣμの相
同組換え（δ関連欠失）によって起こりうる。別の非古
典的アイソタイプスイッチ機構、例えばトランスジーン
間および/または染色体間の組換え等が起こってアイソ
タイプスイッチを実現する場合がある。
【００５４】「スイッチ配列」という用語は、スイッチ
組換えに関与するDNA配列を意味する。「スイッチ供
与」配列（典型的にはμスイッチ領域）は、スイッチ組
換えの間に欠失されるべき構築物領域の5'側（すなわち
上流）に位置する。「スイッチ受容」領域は欠失される
べき構築物領域と置換定常領域（例えば、γ、ε等）の
間にある。組換えが常にそこで起こるという特定の部位
はないので、典型的には最終遺伝子配列を該構築物から
予測することは不可能である。
【００５５】「グリコシル化パターン」とはタンパク
質、より具体的には免疫グロブリンタンパク質に共有結
合している炭水化物単位のパターンと定義される。当業
者が異種抗体のグリコシル化パターンをトランスジーン
のCH遺伝子をそこから誘導した種のグリコシル化パター
ンよりもトランスジェニック非ヒト動物の種の該パター
ンにより類似していると認識する場合、異種抗体のグリ
コシル化パターンはトランスジェニック非ヒト動物の種
によって産生される抗体上に天然に存在するグリコシル
化パターンに実質的に類似していると特徴づけうる。
【００５６】対象に適用される「天然に存在する」とい
う用語は、対象が天然に見いだされうるという事実を意
味する。例えば、天然の供給源から単離しうる生物(ウ
イルスを含む)中に存在するポリペプチドまたはポリヌ
クレオチド配列であって、人間によって実験室で意図的
に改変されていない配列は、天然に存在する配列であ
る。
【００５７】「免疫グロブリン遺伝子座」という用語
は、免疫グロブリンペプチドを発現するためにB細胞ま
たはB細胞前駆体によって利用されうる情報を含む遺伝
子エレメントまたは結合された遺伝子エレメントのセッ
トを意味する。このペプチドは重鎖ペプチド、軽鎖ペプ
チドまたは重鎖および軽鎖ペプチドの融合物でありう
る。再配列されていない遺伝子座の場合、B細胞前駆体
によって遺伝子エレメントが組み立てられ、免疫グロブ
リンペプチドをコードする遺伝子が形成される。再配列
された遺伝子座の場合、免疫グロブリンペプチドをコー
ドする遺伝子は遺伝子座内に含有されている。
【００５８】「再配列された」という用語は、それぞれ
完全なVHまたはVLドメインを本質的にコードするコンホ
メーションをとったD-JまたはJセグメントにVセグメン
トが直に隣接して位置している重鎖または軽鎖免疫グロ
ブリン遺伝子座の配置を意味する。再配列された免疫グ
ロブリン遺伝子座は、生殖細胞系DNAとの比較によって
同定することができる；再配列された遺伝子座は少なく
とも1つの組み換えられたヘプタマー／ノナマー相同エ
レメントを有する。
【００５９】Vセグメントに関連して用いられる「再配
列されていない」または「生殖細胞系配置」という用語
は、VセグメントがDまたはJセグメントと直に隣接する
ように組み換えられていない配置を意味する。
【００６０】「核酸」または「核酸分子」という用語
は、1本鎖または2本鎖形態のデオキシリボヌクレオチド
またはリボヌクレオチドポリマーを意味する。別途限定
しない限り、これらの用語は天然に存在するヌクレオチ
ドと同様に機能することができる、天然ヌクレオチドの
公知の類似体を包含することができる。
【００６１】抗体または抗原に結合する抗体部分(例え
ば、VH、VL、CDR3)をコードする核酸に関連して用いる
「単離された核酸」という用語は、該抗体または抗体部
分をコードするヌクレオチド配列が例えばCTLA-4以外の
抗原に結合する抗体または抗体部分をコードする他のヌ
クレオチド配列（これらは天然においてはヒトゲノムDN
A中で該核酸にフランキングしうる）を含まないことを
意味する。
【００６２】2つの核酸またはポリペプチドの背景にお
いて「実質的に同一」という用語は、最大限の対応をも
とめて比較し、アラインメントした時、下記の配列比較
法を用いて、および/または目視検査によって測定され
るように少なくとも約80%、約90%、約95%またはそれよ
り高いヌクレオチドもしくはアミノ酸残基同一性を有す
る2つ以上の配列または部分配列を意味する。そのよう
な「実質的に同一」な配列は典型的には相同であると考
えられる。「実質的同一性」は、長さが少なくとも約50
残基の配列からなる領域、少なくとも約100残基の領
域、少なくとも約150残基の領域、または比較される2つ
の配列の全長に渡って存在しうる。以下に記述するよう
に、任意の2つの抗体配列はKabatのナンバリングスキー
ムを用いることによって1つの方法でのみアラインメン
トすることができる。したがって抗体対する同一性パー
セントは独特の、そしてよく規定された意義を有する。
【００６３】免疫グロブリンの成熟重鎖および軽鎖の可
変領域に由来するアミノ酸は、それぞれHxおよびLxと称
する。ここでxはKabat, Sequences of Proteins of Imm
unological Interest (National Institutes of Healt
h, Bethesda, MD, 1987 および1991)のスキームに従っ
てアミノ酸の位置を指示する番号である。Kabatは各サ
ブグループについて抗体のアミノ酸配列を多数列挙し、
また該サブグループ内の各残基の位置について最も頻繁
に存在するアミノ酸を列挙してコンセンサス配列を作製
する。Kabatは列挙された配列中の各アミノ酸に残基番
号を割当てる方法を用いている。そして、この残基番号
を割当てる方法は当技術分野において標準となってい
る。Kabatのスキームは、保存されたアミノ酸を参照し
て対象の抗体をKabatのコンセンサス配列の1つとアライ
ンメントすることによって彼の一覧表に含まれていない
他の抗体にも拡張することが可能である。Kabatのナン
バリングシステムの使用は、異なる抗体中の等価な位置
に存在するアミノ酸を容易に同定する。例えば、ヒト抗
体のL50位にあるアミノ酸はマウス抗体のアミノ酸L50位
と等価な位置を占める。同様に、それぞれの核酸によっ
てコードされるアミノ酸配列がKabatのナンバリングの
条件に従ってアラインメントされる時、抗体鎖をコード
する核酸もまたアラインメントされる。別の構造的定義
がChothiaら, 1987 J. Mol. Biol. 196:901-917; Choth
iaら, 1989, Nature 342:878-883;およびChothiaら, J.
Mol. Biol. 186:651-663 (1989)(これらの文献はあら
ゆる目的のため参照により本明細書に組み入れる)によ
って提案された。
【００６４】「に選択的に（または特異的に）ハイブリ
ダイズする」という表現は、特定のヌクレオチド配列が
複雑な混合物（例えば、全細胞もしくはライブラリーDN
AもしくはRNA）中に存在する場合、ストリンジェントな
ハイブリダイゼーション条件下で分子が該特定のヌクレ
オチド配列と結合すること、二重構造となること(duple
xing)、またはハイブリダイズすることを意味し、ここ
で該特定のヌクレオチド配列は少なくともバックグラウ
ンドの約10倍検出される。1つの実施形態において、核
酸は別な方法で本発明の範囲内にあることが決定された
核酸（本明細書に記述する代表的な配列等）にストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズする能力によって本
発明の範囲内にあると決定されうる。
【００６５】「ストリンジェントなハイブリダイゼーシ
ョン条件」という表現は、プローブが典型的には核酸の
複雑な混合物中に存在する標的部分配列にハイブリダイ
ズするが、他の配列には有意な量でハイブリダイズしな
い条件を意味する（陽性シグナル（例えば、本発明の核
酸の同定）はバックグラウンドハイブリダイゼーション
の約10倍である）。ストリンジェントな条件は配列依存
的であり、そして異なる環境中では異なるであろう。よ
り長い配列はより高い温度で特異的にハイブリダイズす
る。核酸のハイブリダイゼーションについてのさらなる
指針は、例えば、Sambrook(編), Molecular Cloning: A
Laboratory Manual(第2版), 1-3巻, Cold Spring Harb
or Laboratory, (1989); Current Protocols in Molecu
lar Biology, Ausubel(編), John Wiley & Sons, Inc.,
New York (1997); Laboratory Techniques in Biochem
istry and Molecular Biology: Hybridization with Nu
cleic Acid Probed, Part I. Theory and Nucleic Acid
Preparation, Tijssen(編), Elsevier, N.Y. (1993)に
見いだされる。
【００６６】一般に、ストリンジェントな条件は、規定
されたイオン濃度(pH)における特定の配列の融解温度(T
m)より約5〜10℃低くなるように選択される。Tmとは、
標的に相補的であるプローブの50%が平衡状態において
標的配列にハイブリダイズする温度（規定されたイオン
濃度(pH)および核酸濃度下で）である（標的配列は過剰
に存在するので、Tmでは平衡状態においてプローブの50
%が占められる）。ストリンジェントな条件は、pH 7.0
〜8.3で塩濃度が約1.0 M未満のナトリウムイオン、典型
的には約0.01〜1.0 Mのナトリウムイオン濃度（または
他の塩）であって、かつ短いプローブ（例えば10-50ヌ
クレオチド）の場合は温度が少なくとも約30℃、長いプ
ローブ（例えば50ヌクレオチドより大きい）の場合は少
なくとも約60℃であるような条件であろう。ストリンジ
ェントな条件は、Sambrook(以下に引用)に記述されてい
るように、ホルムアミド等の脱安定化剤の添加によって
も達成することができる。高ストリンジェンシーハイブ
リダイゼーションについては、陽性シグナルはバックグ
ラウンドの少なくとも2倍、好ましくはバックグラウン
ドハイブリダイゼーションの10倍である。高ストリンジ
ェンシーまたはストリンジェントなハイブリダイゼーシ
ョン条件の例としては、50%ホルムアミド、5xSSCおよび
1%SDS中、42℃でインキュベーション、または5x SSCお
よび1% SDS中、65℃でインキュベーションし、いずれも
0.2x SSCおよび0.1% SDS中、65℃で洗浄することが挙げ
られる。選択的または特異的ハイブリダイゼーションに
ついては、陽性シグナル（例えば、本発明の核酸の同
定）はバックグラウンドハイブリダイゼーションの約10
倍である。本発明の範囲内にある核酸を同定するために
用いられるストリンジェントなハイブリダイゼーション
条件としては、例えば、50%ホルムアミド、5x SSCおよ
び1%SDSを含むバッファー中、42℃でハイブリダイゼー
ション、または5x SSCおよび1% SDSを含むバッファー
中、65℃でハイブリダイゼーションし、いずれも0.2x S
SCおよび0.1% SDS中、65℃で洗浄すること、が挙げられ
る。本発明においては、本発明の核酸を含むゲノムDNA
またはcDNAは、本明細書に開示する核酸配列を用いたス
トリンジェントな条件下での標準的なサザンブロット法
によって同定することができる。そのようなハイブリダ
イゼーション（本発明の範囲内にある核酸の同定を目的
とする）のためのさらに別のストリンジェントな条件
は、40%ホルムアミド、1 mM NaCl、1%SDSを含むバッフ
ァー中、37℃でハイブリダイゼーションすることを含む
条件である。
【００６７】しかし、ハイブリダイゼーションフォーマ
ットの選択は決定的に重要ではない。核酸が本発明の範
囲内にあるか否かを決定する条件を規定するのは洗浄条
件のストリンジェンシーである。本発明の範囲内にある
核酸を同定するために用いられる洗浄条件としては、例
えば、pH 7で約0.02モルの塩濃度および少なくとも約50
℃もしくは約55℃〜約60℃の温度；または約0.15 M NaC
lの塩濃度、72℃、約15分間；または約0.2X SSCの塩濃
度、少なくとも約50℃もしくは約55℃〜約60℃の温度、
約15〜約20分間；またはハイブリダイゼーション複合体
を、塩濃度が約2X SSCで0.1% SDSを含む溶液を用いて室
温で15分間2回洗浄し、次に0.1% SDSを含む0.1X SSCを
用いて68℃で15分間2回洗浄する；または等価な条件が
挙げられる。SSCバッファーおよび等価な条件の説明に
ついては、Sambrook、Tijssenおよび Ausubelを参照さ
れたい。
【００６８】「配列同一性」という用語は、アミノ酸ま
たはヌクレオチド配列間の類似性の程度を意味し、以下
に記述する方法、等の当技術分野で公知の方法を用いて
測定することができる。
【００６９】2つ以上の核酸またはポリペプチド配列に
関連して用いられる「同一な」または「同一性」パーセ
ントという用語は、比較ウインドウまたは指定された領
域にわたって最大限の対応をもとめて比較し、アライン
メントした場合、下記の配列比較アルゴリズムの1つを
用いて、または手作業のアライメントおよび目視検査に
よって測定される、特定された領域にわたって同一であ
るか、または特定された百分率の同一アミノ酸残基また
はヌクレオチド（すなわち、60%同一性、好ましくは65
%、70%、75%、80%、85%、90%または95%同一性）を有す
る2つ以上の配列または部分配列をいう。
【００７０】2つの核酸またはポリペプチドに関連して
用いられる「実質的に同一」という用語は、最大限の対
応をもとめて比較し、アラインメントした場合、下記の
配列比較アルゴリズムの1つを用いて、または目視検査
によって測定される少なくとも60%、しばしば少なくと
も70%、好ましくは少なくとも80%、最も好ましくは少な
くとも90%、または少なくとも95%ヌクレオチドまたはア
ミノ酸同一性を有する2つ以上の配列または部分配列を
いう。好ましくは、実質的同一性は長さが少なくとも約
50塩基または残基の配列からなる領域、より好ましくは
少なくとも約100塩基または残基からなる領域にわたっ
て存在する。そして最も好ましくは、上記配列は少なく
とも約150塩基または残基にわたって実質的に同一であ
る。最も好ましい実施形態においては、上記配列はコー
ド領域の全長にわたって実質的に同一である。
【００７１】配列比較のためには、典型的には１つの配
列が参照配列の役を務め、試験配列はこの配列と比較さ
れる。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験および
参照配列をコンピュータに入力し、必要であれば部分配
列座標を設定し、そして配列アルゴリズムプログラムパ
ラメータを設定する。デフォルトプログラムパラメータ
を用いることが可能である。または、別のパラメータを
設定することも可能である。次に、配列比較アルゴリズ
ムはプログラムパラメータに基づいて試験配列の参照配
列に対する配列同一性パーセントを計算する。核酸およ
びタンパク質の配列比較のためには、BLASTおよびBLAST
2.0アルゴリズムならびに以下に考察するデフォルトパ
ラメータを用いることができる。
【００７２】本明細書に用いる「比較ウインドウ」と
は、20から600、通常は約50から約200、より普通には約
100から約150個のポジションから成る群より選択される
任意の数の連続ポジションからなるセグメントへの言及
を含む。2つの配列が最適にアラインメントされた後、
そのセグメント内で試験配列を同数の連続ポジションか
らなる参照配列と比較することができる。比較のための
配列のアライメント方法は当技術分野で周知である。比
較のための配列の最適アライメントは、例えば、Smith
およびWaterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482の局所
ホモロジーアルゴリズム、NeedlemanおよびWunsch, 197
0, J. Mol. Biol. 48:443のホモロジーアライメントア
ルゴリズム、PearsonおよびLipman, 1988, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 85:2444の類似性検索法、これらアル
ゴリズムのコンピュータ化された実施[FASTDB (Intelli
genetics)、BLAST (National Center for Biomedical I
nformation)、Wisconsin Genetics Software Package,
Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison,
WI中のGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA]、または手
作業によるアライメントおよび目視検査（例えば、Ausu
belら, 1987 (1999補遺), Current Protocols in Molec
ular Biology, Greene Publishing Associates and Wil
ey Interscience, N.Y.参照）によって行うことができ
る。
【００７３】配列同一性パーセントおよび配列類似性パ
ーセントを決定するのに適切なアルゴリズムの好ましい
例はFASTAアルゴリズムであり、これはPearson, W.R.お
よびLipman, D.J., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85:2444に記述されている。W.R. Pearson, 1996, Meth
ods Enzymol. 266:227-258も参照されたい。同一性パー
セントを計算するためのDNA配列のFASTAアライメントに
用いられる好ましいパラメータは最適化されている：BL
50 Matrix 15: -5、k-tuple= 2、連結ペナルティ= 40、
最適化= 28、ギャップペナルティ-12、ギャップ長ペナ
ルティ= -2、および幅= 16。
【００７４】配列同一性パーセントおよび配列類似性パ
ーセントを決定するのに適切なアルゴリズムの別の好ま
しい例は、BLASTおよびBLAST 2.0アルゴリズムであり、
これらはAltschulら, 1977, Nuc. Acids Res. 25:3389-
3402およびAltschulら, 1990, J. Mol. Biol. 215:403-
410にそれぞれ記述されている。本発明の核酸およびタ
ンパク質の配列同一性パーセントを決定するために、本
明細書に記述するパラメータを用いてBLASTおよびBLAST
2.0アルゴリズムが使用される。BLAST分析を実施する
ためのソフトウエアはNational Center of Biotechnolo
gy Information(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)を通じ
て公的に入手可能である。このアルゴリズムは、クエリ
ー配列中の長さWの短いワードを同定することによる高
スコア配列ペア(HSP)の初期同定を包含する。これらの
ワードは、データベース配列中の同じ長さのワードとア
ライメントを行った時、一致するか、または正の数であ
る閾値スコアTを満たす。Tは近接ワードスコア閾値と呼
ばれる（Altschulら、前出）。これらの最初の近接ワー
ドヒットは、ワードを含むより長いHSPを見いだす検索
を開始するためのシーズの役割を果たす。累積アライメ
ントスコアを増大させられる限り、各配列に沿ってワー
ドヒットの検索を両方向に伸ばす。累積スコアはヌクレ
オチド配列についてはパラメータM（一致する残基ペア
に対する報償スコア；常に>0）およびN（一致しない残
基に対するペナルティスコア；常に<0）を用いて計算さ
れる。アミノ酸配列については、スコアリングマトリッ
クスを用いて累積スコアが計算される。各方向における
ワードヒットの検索は以下の場合に停止される。すなわ
ち、累積アライメントスコアがその最大達成値から量X
だけ低下する場合；1つ以上の負にスコアリングされる
残基アライメントの累積によって累積スコアがゼロまた
はそれ以下になる場合；または各配列の末端に到達した
場合である。BLASTアルゴリズムのパラメータW、Tおよ
びXはアライメントの感受性および速度を決定する。ヌ
クレオチド配列のためのBLASTNプログラムはデフォルト
としてワード長(W)=11、期待値(E)=10、M=5、N=-4、お
よび両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列については、BL
ASTPプログラムはデフォルトとしてワード長(W)=3およ
び期待値(E)=10、ならびにBLOSUM62スコアリングマトリ
ックス(HenikoffおよびHenikoff, 1989, Proc. Natl. A
cad. Sci. USA 89:10915参照)アライメント(B)=50、期
待値(E)=10、M=5、N=-4、および両鎖の比較を用いる。
【００７５】BLASTアルゴリズムはまた、2つの配列間の
類似性の統計学的分析を行う（例えば、KarlinおよびAl
tschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5
787参照）。BLASTアルゴリズムによって提供される類似
性の1つの尺度は、最小総計確率(smallest sum probabi
lity)(P(N))である。これは2つのヌクレオチドまたはア
ミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標を提供す
る。例えば、試験核酸の参照核酸との比較における最小
総計確率が約0.2未満、より好ましくは約0.01未満、そ
して最も好ましくは約0.001未満である場合、試験核酸
は参照配列に類似していると見なされる。
【００７６】有用なアルゴリズムの別な例はPILEUPであ
る。PILEUPは段階的なペアワイズアライメントを用いて
1群の関連配列からマルチプル配列アライメントを作製
して、配列間の関係および配列同一性パーセントを示
す。PILEUPはまた、アライメントを作製するために用い
られるクラスター形成関係(clustering relationship)
を示すツリーまたは系統樹を描く。PILEUPはFengおよび
Doolittle, 1987, J. Mol. Evol. 35:351-360の段階的
アライメント法の単純化を用いる。用いられる方法はHi
gginsおよびSharp, 1989, CABIOS 5:151-153によって記
述されている方法に類似している。そのプログラムは、
それぞれの最大の長さが5,000ヌクレオチドまたはアミ
ノ酸である300個までの配列をアラインメントすること
ができる。マルチプルアライメント法は最も類似した2
つの配列のペアワイズアライメントから始まり、2つの
アラインメントされた配列のクラスターを作製する。次
に、このクラスターを次に最も関連している配列、また
はアラインメントされた配列のクラスターにアラインメ
ントする。2つの配列クラスターが、2つの個々の配列の
ペアワイズアライメントの単純な伸長によってアライン
メントされる。最終アライメントは、一連の段階的ペア
ワイズアライメントによって達成される。このプログラ
ムは、特定の配列およびそれらのアミノ酸またはヌクレ
オチドの配列比較領域のための座標を指定することによ
って、そしてプログラムパラメータを設定することによ
って実施される。PILEUPを用いて、以下のパラメータ、
すなわちデフォルトギャップウエイト(3.00)、デフォル
トギャップ長ウエイト(0.10)、およびウエイテド末端ギ
ャップを用いて、参照配列を他の試験配列と比較して配
列同一性パーセントを決定する。PILEUPはGCG配列分析
ソフトウエアパッケージの例えばバージョン7.0 (Dever
eauxら, 1984, Nuc. Acids Res. 12:387-395)から得る
ことができる。
【００７７】DNAおよびアミノ酸配列のマルチプルアラ
イメントに適したアルゴリズムの別の好ましい例はCLUS
TALWプログラム(Thompson, J.D.ら, 1994, Nucl. Acids
Res. 22:4673-4680)である。CLUSTALWは配列群の間の
ペアワイズな多重比較を実施し、そしてそれらの配列を
相同性に基づいたマルチプルアライメントに組み立て
る。ギャップ挿入ペナルティおよびギャップ伸長ペナル
ティはそれぞれ10および0.05であった。アミノ酸アライ
メントについては、タンパク質ウエイトマトリックスと
してBLOSUMアルゴリズムを用いることができる（Heniko
ffおよびHenikoff, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
89:10915-10919）。
【００７８】本発明の核酸は全細胞中に、細胞溶解物中
に、または部分的に精製された、もしくは実質的に純粋
な形で存在しうる。核酸は、アルカリ／SDS処理、CsCl
密度勾配法、カラムクロマトグラフィー、アガロースゲ
ル電気泳動、および当技術分野で周知の他の技法(例え
ば、本明細書で議論され、あらゆる目的のために参照に
より組み入れられているSambrook、TijssenおよびAusub
el参照)を含む標準的技法によって精製されて他の細胞
成分または他の不純混合物（例えば、他の細胞性核酸ま
たはタンパク質）から分離された場合、「単離されてい
る」または「実質的に純粋にされている」。RNAであ
れ、cDNAであれ、ゲノムDNAであれ、またはそれらのハ
イブリッドであれ、本発明の核酸配列および本発明を実
施するために用いられる他の核酸配列は種々の供給源か
ら単離し、遺伝子操作し、増幅し、および／または組換
えにより発現させることができる。細菌の組換え発現系
に加えて、例えば、酵母、昆虫または哺乳動物系などの
任意の組換え発現系を用いることができる。または、こ
れらの核酸はin vitroで化学的に合成することができ
る。核酸操作のための技法、例えば、発現ベクターへの
サブクローニング、プローブの標識化、配列決定および
ハイブリダイゼーション等は科学文献および特許文献に
十分記述されている。例えば、Sambrook、Tijssenおよ
びAusubelを参照されたい。核酸は当業者に周知の多数
の一般的手段のうち任意のものによって分析および定量
することができる。それらの手段には、例えば、NMR、
分光測定、ラジオグラフィー、電気泳動、キャピラリー
電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層ク
ロマトグラフィー(TLC)および超拡散クロマトグラフィ
ー等の分析的な生化学的方法；流体またはゲル沈降反
応、免疫拡散法（単純拡散または二重拡散）、免疫電気
泳動、ラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素結合イムノソ
ルベントアッセイ(ELISA)、免疫蛍光法等の種々の免疫
学的方法；サザン分析、ノーザン分析、ドットブロット
分析、ゲル電気泳動(例えば、SDS-PAGE)、RT-PCR、定量
的PCR、他の核酸または標的またはシグナル増幅法、放
射性標識、シンチレーションカウンティングおよびアフ
ィニティークロマトグラフィーが含まれる。
【００７９】本発明の核酸組成物はしばしばcDNA、ゲノ
ムDNAまたはそれらの混合物に由来する天然配列（改変
された制限酵素部位などを除いて）の形をとるが、遺伝
子配列を提供する標準的な技法に従って変異させること
が可能である。コード配列については、これらの変異は
所望通りにアミノ酸配列に影響を及ぼすことができる。
特に、天然のV、D、J、定常、スイッチと実質的に相同
な、またはそれらに由来するDNA配列および本明細書に
記述する他のそのような配列が考慮されている（ここで
「由来する」とは、ある配列が他の配列と同一である
か、またはそれから改変されたことを示す）。
【００８０】ある核酸が他の核酸配列と機能的な関係に
置かれているとき、それは「機能しうる形で連結されて
いる」。例えば、プロモーターまたはエンハンサーがコ
ード配列の転写に影響を及ぼしている場合は、それらは
該配列に機能しうる形で連結されている。転写調節配列
に関して、「機能しうる形で連結されている」とは連結
されているDNA配列が連続していることを意味し、そし
て2つのタンパク質コード領域を連結するために必要な
場合には、連続していてかつ読み枠が合っていることを
意味する。そしてスイッチ配列については、「機能しう
る形で連結されている」とは該配列がスイッチ組換えを
実施可能であることを意味する。
【００８１】「ベクター」という用語は、自身がそこに
連結された他の核酸分子を運ぶことができる核酸分子を
いうものである。ベクターの1種はプラスミドであり、こ
れは付加的DNAセグメントをそこに連結することができ
る環状2本鎖DNAループをいう。別種のベクターはウイル
スベクターであり、付加的DNAセグメントをウイルスゲ
ノムに連結することができる。ある種のベクターは導入
された宿主細胞中で自律複製が可能である（例えば、細
菌性複製起源を有する細菌ベクターおよびエピソーム性
哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソ
ーム性哺乳動物ベクター）は宿主細胞に導入された後に
該細胞のゲノムに組み込まれることが可能であり、そし
てそれによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、
ある種のベクターは、自身がそこに機能しうる形で連結
された遺伝子の発現を指令することが可能である。その
ようなベクターを本明細書中では「組換え発現ベクタ
ー」（または単に「発現ベクター」）と呼ぶ。一般に、
組換えDNA技法に有用な発現ベクターはしばしばプラス
ミド形態である。本明細書において、「プラスミド」お
よび「ベクター」という用語は互換性をもって用いる場
合がある。なぜならプラスミドは最もよく用いられる形
態のベクターだからである。しかし、本発明は等価の機
能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠陥レトロ
ウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）
等の他の形態の発現ベクターをも含むことを意図してい
る。
【００８２】「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細
胞」）という用語は、組換え発現ベクターが導入された
細胞をいう。そのような用語は特定の被験細胞のみでな
く、該細胞の子孫をもさすことが理解されねばならな
い。突然変異または環境的影響によって後続世代にはあ
る種の改変が起こりうるので、そのような子孫は実際に
は親細胞と同一でないかもしれないが、それでもなお本
明細書に用いる「宿主細胞」という用語の範囲内に含ま
れる。
【００８３】「標識」とは、分光的、光化学的、生化学
的、免疫化学的または化学的手段によって検出可能な組
成物である。例えば、有用な標識としては32P、蛍光色
素、電子高密度試薬、酵素（例えば、ELISAに一般に使
用される酵素等）、ビオチン、ジゴキシゲニン、または
それに対する抗血清もしくはモノクローナル抗体が入手
可能なハプテンもしくはタンパク質（例えば、本発明の
ポリペプチドを、放射性標識の該ペプチドへの組み込み
等によって検出可能とし、そして該ペプチドに特異的に
反応する抗体の検出に用いることができる）が含まれ
る。
【００８４】細胞に関連して本明細書中で用いられる
「ソーティング」という用語は、蛍光活性化細胞ソータ
ー等を用いて達成することができる細胞の物理的ソーテ
ィング、ならびに細胞表面マーカーの発現に基づく細胞
の分析（例えば、ソーティングの不存在下におけるFACS
分析）の両方をいう。
【００８５】「免疫細胞応答」という用語は、免疫細胞
の遊走、標的細胞の殺害、食作用、抗体の産生および免
疫応答の他の可溶性エフェクターの産生、等をもたらす
生化学的変化を免疫細胞中にもたらす外部または内部刺
激(例えば、抗原、サイトカイン、ケモカインおよび他
の細胞)に対する免疫系細胞の応答をいう。
【００８６】「Ｔリンパ球応答」および「Ｔリンパ球活
性」という用語は、本明細書中ではＴリンパ球に依存す
る免疫応答の構成要素（すなわち、Ｔリンパ球の増殖お
よび/またはヘルパー、細胞傷害性キラー、またはサプ
レッサーＴリンパ球への分化、ヘルパーＴリンパ球によ
るＢリンパ球への抗体産生を引き起こすまたは阻止する
シグナルの提供、細胞傷害性Ｔリンパ球による特定標的
細胞の殺害、および他の免疫細胞の機能をモジュレート
するサイトカイン等の可溶性因子の放出）をさして互換
性をもって用いられる。
【００８７】「免疫応答」という用語は、侵入した病原
体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌にかかった
細胞、または自己免疫もしくは病理学的炎症の場合には
正常なヒト細胞もしくは組織の選択的損傷、破壊、また
はそれらの人体からの排除をもたらす、リンパ球、抗原
提示細胞、食細胞、顆粒球および上記細胞または肝臓に
よって産生される可溶性巨大分子（抗原、サイトカイン
および補体を含む）の協調した作用をいう。
【００８８】免疫応答の構成要素は、当業者に周知の種
々の方法によってin vitroで検出することができる。例
えば、(1)細胞傷害性Ｔリンパ球を放射性標識した標的
細胞と共にインキュベートし、そして放射活性の放出に
よってこれら標的細胞の溶解を検出することができる；
(2)ヘルパーＴリンパ球を抗原および抗原提示細胞と共
にインキュベートし、そしてサイトカインの合成および
分泌を標準的な方法により測定することができる（Wind
hagen, A.ら, 1995, Immunity 2:373-80; (3)抗原提示
細胞を全タンパク質抗原と共にインキュベートし、そし
てＴリンパ球活性化アッセイまたは生物物理学的方法に
よってMHC上の該抗原の提示を検出することができる(Ha
rdingら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:4230
-6); (4)マスト細胞を該細胞のFc-ε受容体を架橋する
試薬と共にインキュベートし、そして酵素免疫検定法に
よってヒスタミンの放出を測定することができる(Sirag
anianら, 1983, TIPS 4:432-437)。
【００８９】同様に、モデル生物（例えばマウス）また
はヒト患者中の免疫応答の生成物もまた当業者に周知の
種々の方法によって検出することができる。例えば、
(1)ワクチン接種に応答する抗体の産生は臨床実験室で
現在使われている標準的方法（例えばELISA）によって
容易に検出できる；(2)免疫細胞の炎症部位への遊走
は、皮膚の表面を掻き取り、遊走細胞を捕捉するための
滅菌容器を掻き取った部位の上に置くことによって検出
することができる(Petersら, 1988, Blood 72: 1310-
5); (3)マイトジェンまたは混合リンパ球反応に応答す
る末梢血単核細胞(PBMC)の増殖は3H-チミジンを用いて
測定することができる；(4) PBMC中の顆粒球、マクロフ
ァージおよび他の食細胞の食細胞能は、PBMCを標識化粒
子と共にウエルに入れることによって測定することがで
きる（Petersら, 1988）；および(5)免疫系細胞の分化
は、CD4およびCD8等のCD分子に対する抗体を用いてPBMC
を標識し、そしてこれらのマーカーを発現するPBMCの画
分を測定することによって測定することができる。
【００９０】本明細書に用いる「シグナル伝達経路」ま
たは「シグナル伝達現象」という用語は、細胞と刺激性
化合物または作用物質との相互作用から生じる少なくと
も1つの、より一般的には一連の、生化学的反応をい
う。このように、刺激性化合物と細胞との相互作用はシ
グナル伝達経路を介して伝えられる「シグナル」を生成
し、最終的に細胞応答（例えば上述の免疫応答）をもた
らす。
【００９１】シグナル伝達経路とは、細胞の一部分から
細胞の他の部分へのシグナルの伝達に役割を果たす種々
のシグナル伝達分子間の生化学的な関係をいう。本明細
書に用いる「細胞表面受容体」という用語は、シグナル
を受け取り、そしてそれを細胞の原形質膜の向こう側へ
伝達することができる分子または分子の複合体を含む。
本発明の「細胞表面受容体」の例はCTLA-4のT細胞受容
体(TCR)またはB7リガンドである。
【００９２】細胞中のシグナル伝達経路は、細胞と該細
胞の内側または外側に存在する刺激物質との相互作用に
よって開始されうる。外部(すなわち、細胞の外側)の刺
激物質（例えば、抗原提示細胞上のMHC-抗原複合体）が
細胞表面受容体（例えば、T細胞受容体）と相互作用す
るならば、シグナル伝達経路は細胞膜を横切って（すな
わち細胞の原形質を介して）、そしてある場合には細胞
核内にシグナルを伝えることができる。内部(すなわち、
細胞の内側)の刺激物質が細胞内シグナル伝達分子と相
互作用するならば、シグナル伝達経路は細胞の原形質を
介した、そしてある場合には細胞核内へのシグナル伝達
をもたらすことができる。
【００９３】シグナル伝達は、例えば、分子のリン酸
化；非共有結合性アロステリック相互作用；分子の複合
体化；分子のコンホメーション変化；カルシウム放出；
リン酸イノシトール産生；タンパク質分解開裂；環状ヌ
クレオチド産生およびジアシルグリセリド産生によって
起こりうる。典型的には、シグナル伝達はシグナル伝達
分子のリン酸化によって起こる。
【００９４】「非特異的T細胞活性化」という用語は、T
細胞をそれらの抗原特異性と無関係に刺激することをい
う。
【００９５】総論 ヒトκ軽鎖遺伝子座の安定性の向上を達成するため、導
入染色体技術をトランスジェニック動物を作製するため
のより以前の前核マイクロインジェクション技術と組合
わせた。ヒトκ軽鎖遺伝子座トランスジーンKCo5 (Fish
wild, D.ら, 1996, Nat. Biotechnol. 14:845-851; 米
国特許第5,770,429号)はヒトκ遺伝子座のかなりの部分
を含み、そしてマウス生殖細胞系において、および該ト
ランスジーン由来のヒトκ鎖を発現するＢ細胞およびハ
イブリドーマにおいて安定に維持される。このトランス
ジーンを、内因性マウス重鎖およびκ軽鎖遺伝子座の機
能不活性化変異と共に安定な導入染色体hCF(SC20)と組
合わせて、多数のヒト重鎖アイソタイプを含む広範なヒ
ト抗体レパートリーを発現する動物を作製した。その結
果、二重TC/KOマウス(Tomizuka, K.ら, 2000, Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA97:722-727)と比較して向上した軽
鎖トランスジーンの安定性は、各融合からのより多数の
ハイブリドーマの回収を提供する。
【００９６】本発明は、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、
IgG2、IgG3、IgG4およびIgMを含む重鎖アイソタイプの
うち、所望の任意のアイソタイプの完全なヒト抗体の単
離を提供する。特に、所定の抗原に対する高い親和性を
有するいくつかの異なる抗体が単一のトランスジェニッ
ク非ヒト哺乳動物から単離されうる。
【００９７】本発明のトランスジェニック非ヒト哺乳動
物は、好ましくはマウスまたは他の齧歯動物であり、寄
託された材料を用いて作製することも可能である。hCF
(SC20)を保持するニワトリDT40細胞はブダペスト条約に
基づいて2001年5月9日に305-8566日本国茨城県つくば市
東1丁目1-1中央第6、産業技術総合研究所、特許生物寄
託センターに国際寄託された。寄託番号はFERM BP-7583
である。該細胞株の名称はSC20と定められた。
【００９８】hCF(SC20)を保持するニワトリDT40細胞は1
999年8月18日にFood Industry Research andDevelopmen
t Institute (FIRDI)、Taiwanにも寄託されている。寄
託番号はCCRC 960099である。該細胞株の名称はTaiwan
への寄託時にSC20(D)と定められた。ニワトリDT40細胞
中に保持されているhCF(SC20)をWO 00/10383 (EP 11060
61)に記述されているようにマウスES細胞に導入するこ
とが可能である。すなわち、ニワトリDT40細胞からミク
ロセルを作製し、CHO細胞と融合させる。次に、G418耐
性に基づいてhCF(SC20)を保持するCHO細胞を選択するこ
とができる。hCF(SC20)の保持は、市販のヒトCOT1 DNA
またはヒト染色体14特異的プローブを用いたPCRまたはF
ISH分析によって確認することができる。その後、hCF(S
C20)を保持するCHO細胞からミクロセルを作製し、これ
をマウスES細胞と融合させる。hCF(SC20)を保持するES
細胞は、CHO細胞の場合と同じ方法で選択することがで
きる。
【００９９】KCo5トランスジーンDNAを保持する細胞は2
001年11月8日にAmerican Type Culture Collection (AT
CC), 10801 University Boulevard, Manassas, VA 2011
0-2209にブダペスト条約に基づいて寄託され、下記の受
託番号を与えられた：ATCC No. PTA-3842を割当てられ
た酵母中の17E1 (YAC y17, Medarex KCo5)（遺伝物質は
ヒト免疫グロブリンκ可変領域遺伝子座というインサー
トを含む酵母人工染色体である）；ATCC No. PTA-3843
を割当てられた大腸菌中のpKV4 (Medarex KCo5)（ヒト
免疫グロブリン可変領域遺伝子を含むプラスミド）；AT
CC No. PTA-3844を割当てられた大腸菌中のpKCIB (Meda
rex KCo5) (ヒト免疫グロブリンJκおよびκ定常領域遺
伝子を含むプラスミド)。
【０１００】KCo5トランスジーンのDNAを保持する細胞
は2001年11月22日にFood Industry Research and Devel
opment Institute (FIRDI)、Taiwanにも寄託されてい
る。pKV4、 YACy17およびpKCIBの寄託番号はそれぞれCC
RC 940383、CCRC 940385、およびCCRC 940386である。
【０１０１】トランスジーンKCo5は以前に記述されてい
るようにマウス細胞に導入することができる（Fishwil
d, D.同文献、米国特許第5,770,429号の実施例38も参
照；下記の実施例2も参照）。
【０１０２】免疫グロブリンの一般的特徴 基本的な抗体構造単位はサブユニットの四量体を含むこ
とが知られている。各四量体はポリペプチド鎖の同一な
2つの対から成り、各対は1本の「軽」鎖(約25kDa)およ
び1本の「重」鎖（約50〜70 kDa）を有する。各鎖のア
ミノ末端部分は約100から110個またはそれ以上のアミノ
酸から成る、抗原認識に主として関与する可変領域を含
む。各鎖のカルボキシル末端は、エフェクター機能に主
として関与する定常領域を形成する。
【０１０３】軽鎖はκまたはλに分類される。重鎖は
γ、μ、α、δまたはεに分類され、そして抗体のアイソ
タイプIgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEをそれぞれ規定す
る。軽鎖および重鎖内で、可変領域と定常領域は約12個
以上のアミノ酸から成る「J」領域によって連結されて
おり、重鎖は1〜10個またはそれ以上のアミノ酸からな
る「D」領域をも含む。（Fundamental Immunology (Pau
l, W.編、第2版、RavenPress, N.Y., 1989)、第7章を全
般的に参照；あらゆる目的のために参照によりその全体
を本明細書に組み入れる。）各軽鎖／重鎖対の可変領域
は抗体結合部位を形成する。したがって完全な抗体は2
つの結合部位を有する。2価抗体または二重特異性抗体
を除いて、これら2つの結合部位は同一である。鎖はす
べて、3つの超可変領域(相補性決定領域またはCDRとも
呼ばれる)によって連結された比較的保存性の高いフレ
ームワーク領域(FR)から成る同一の一般的構造を示す。
各対の2本の鎖のCDRはフレームワーク領域によってアラ
インメントされ、特定エピトープへの結合を可能とす
る。N末端からC末端方向へ、軽鎖および重鎖の両方はFR
1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4というドメイ
ンを構成する。各ドメインへのアミノ酸の割当てはKaba
t, Sequences of Proteins of Immunological Interest
(National Institutes of Health, Bethesda, MD, 198
7 および1991)、またはChothiaおよびLesk, J. Mol.Bi
ol. 196:901-917 (1987); Chothiaら, Nature 342:878-
883 (1989)の定義に従う。
【０１０４】天然のヒト免疫グロブリン遺伝子座 ヒト免疫グロブリンは天然においては3つの別個な遺伝
子座、すなわち重鎖、κ軽鎖およびλ軽鎖によってコー
ドされている。これらの天然の遺伝子座はそれぞれ染色
体14、2および22上に位置している。ヒト染色体14の長
腕のテロメア近傍の14q32.3に位置する天然のヒト重鎖
遺伝子座は約1.3メガベースにわたって伸び、そして約4
5個の発現されるV遺伝子セグメント、27個のD遺伝子セ
グメント、6個のJ遺伝子セグメントおよび9個の定常(C)
領域遺伝子セグメントをコードする。染色体2上の2p11.
12に位置する天然のヒトκ軽鎖遺伝子座は約1.8メガベ
ースにわたって伸び、そして約34個の発現されるV遺伝
子セグメント、5個のJ遺伝子セグメントおよび1個のC領
域遺伝子セグメントを含む。22q11.2に位置する天然の
ヒトλ遺伝子座は約0.9メガベースにわたって伸び、そ
して約30個のV遺伝子セグメントならびに各々が1個のJ
遺伝子セグメントおよび1個のC遺伝子セグメントを含む
4個の機能的J-C対をコードする。これらの天然の遺伝子
座のそれぞれは、欠失、挿入、および単一ヌクレオチド
多型をも含みうる。
【０１０５】ハイブリドーマ融合によるモノクローナル
抗体の産生 モノクローナル抗体の産生は、抗原（例えば、CD4、G-C
SF、HSA、EGFRまたはCTLA-4等のヒトタンパク質抗原、
病原体にコードされる抗原、毒素、または他の抗原）を
用いて動物を免疫する、等によって達成することができ
る。上記抗原を含むより長いポリペプチド、または上記
抗原の免疫原性断片、または上記抗原の抗体に対するイ
ディオタイプ抗体もまた用いることができる。Harlowお
よび Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (CSHPNe
w York, NY, 1988)、ならびに MishellおよびShiigi,
Selected Methods in Cellular Immunology (W.H. Fre
eman and Co., New York, NY 1980)(両文献はあらゆる
目的のため参照により本明細書に組み入れる)を参照さ
れたい。そのような免疫原は天然の供給源から、または
ペプチド合成もしくは組換え発現によって得ることがで
きる。場合により、免疫原は以下に記述するようにキャ
リアータンパク質に結合させて、または他の方法でそれ
と複合体化させて投与することができる。場合により、
免疫原をアジュバントと共に投与することができる。以
下に記述するように数種類のアジュバントを用いること
ができる。完全フロイントアジュバントおよび不完全ア
ジュバントをこの順序で用いることが実験動物を免疫す
るのに好ましい。ポリクローナル抗体の作製にはウサギ
またはモルモットが典型的に用いられる。モノクローナ
ル抗体の作製には齧歯動物（例えば、マウス、ラットお
よびハムスター）が典型的に用いられる。これらのマウ
スはトランスジェニックマウスであってもよく、そして
以下に記述するようにヒト免疫グロブリン遺伝子配列を
含みうる。免疫後、感作された動物は導入された免疫原
に対する血清応答を生起させる。この血清応答は種々の
異なるアッセイを用いて、回収した血清の力価によって
測定することができる。一般に用いられるアッセイの1
例はELISAである。血清応答の大きさは一般に力価と呼
ばれる。例えば、1000という力価は反応性抗体の存在が
血清の1000倍希釈物のアッセイによって検出可能である
ことを示す。典型的には、免疫感作は未感作動物に見い
だされる血清応答よりも数桁大きい大きさの血清応答を
もたらす。大きさが1桁または2桁にすぎない血清応答は
弱いと見なされ、典型的には抗原に反応性のある抗体を
発現するＢ細胞が少数しか存在しないことを示してい
る。モノクローナル抗体はリンパ球を不死化細胞（例え
ば骨髄腫細胞）と融合させてハイブリドーマ細胞と呼ば
れるハイブリッド細胞を形成することによって常套的に
得られる。新たに形成されたハイブリドーマ細胞は、抗
体発現特性を親リンパ球から、そして増殖特性を親不死
化細胞から得る。新たに形成されたハイブリドーマ細胞
は、培養培地を含む培養皿（例えば、96穴プレート）中
で増殖させる。所望の重鎖および軽鎖アイソタイプの、
抗原反応性抗体の存在について培養上清を試験する（典
型的には融合の1〜2週間後）。次に、この一次培養物中
の細胞を希釈し、そして再度播いて単一種のモノクロー
ナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞の個々のクロー
ンを単離する。この二次培養物をさらにサブクローン化
して三次培養物、等を得ることができる。このサブクロ
ーニング法によりハイブリドーマクローンを得るために
用いることができる抗原反応性一次培養物の画分は、サ
ブクローニング効率の尺度を提供する。もし抗原陽性一
次ハイブリドーマ培養物の全てがクローン化細胞株を得
るために使用できるならば、サブクローニング効率は10
0%である。発現される抗体をコードする免疫グロブリン
遺伝子座が不安定である場合（例えば、細胞分化の間に
染色体、染色体断片または導入染色体の喪失よって、ま
たは挿入されたアレイの欠失組換えによって、または他
の何らかの機構によって容易に失われる場合）、サブク
ローニング効率は低下する（すなわち、100%未満）。サ
ブクローニング効率が高い場合(例えば、20%以上、好ま
しくは50%以上、より好ましくは80%以上、最も好ましく
は90%以上または95%)は、モノクローナル抗体を得るた
めのプラットフォームをもつことは特に有用である。抗
体は抗原との特異的結合についてスクリーニングされ
る。場合により、抗体は抗原の特定領域との結合につい
てさらにスクリーニングされる。タンパク質抗原につい
ては、後者のスクリーニングは該抗原ペプチドが欠失し
た変異体の集団と抗体との結合を測定し、そしてどの欠
失変異体が抗体に結合するかを突き止めることによって
達成することができる。結合はウェスタンブロットまた
はELISA等によって評価することができる。抗体に対す
る特異的結合を示す最小の断片は、該抗体のエピトープ
を規定する。しかし、あるエピトープは実際のエピトー
プの外側に位置するエレメントを欠失させることによっ
て失われる可能性がある不連続な構成エレメントから成
る。または、試験抗体および参照抗体が抗原との結合を
競合する競合アッセイによってエピトープ特異性を測定
することができる。もし試験抗体および参照抗体が競合
するならば、それらは同一のエピトープまたは複数の十
分近位に位置するエピトープと結合し、一方の抗体の結
合は他方の抗体の結合を妨げている。
【０１０６】Ｂ細胞ハイブリドーマ由来の抗体をコード
する核酸のクローニング 重鎖および軽鎖の少なくとも可変領域をコードする核酸
を免疫された、またはまだ実験に使用されたことのない
トランスジェニック動物からクローン化することができ
る。核酸はそのような動物のリンパ細胞からゲノムDNA
またはcDNAとしてクローン化することができる。免疫グ
ロブリン配列のクローニングに先だって該細胞を不死化
する必要はない。通常、mRNAを単離し、オリゴdTプライ
マーを用いた逆転写によって増幅する。次に、ヒト免疫
グロブリンの保存された領域に対するプライマーを用い
て、得られたcDNAを増幅する。ライブラリーは非μ配列
（例えば、IgGまたはIgA）に特異的な3’プライマーを
用いることによって非μアイソタイプを容易に富化する
ことができる。典型的には、増幅された軽鎖の集団は少
なくとも100、1000、10,000、100,000または1,000,000
個の異なる軽鎖を含む。同様に、増幅された重鎖の集団
は少なくとも100、1000、10,000、100,000または1,000,
000個の異なる重鎖を含む。例えば、IgGプライマーを用
いると、典型的には増幅された重鎖の少なくとも90、95
または99%がIgGアイソタイプの重鎖である。重鎖および
軽鎖の少なくとも可変領域をコードする核酸は上述のハ
イブリドーマから種々の周知の方法（PCRまたはヒト抗
体の保存された領域に特異的なDNAプローブによるcDNA
ライブラリーのスクリーニング、等）によってクローン
化することも可能である。サブクローン化すべき抗体鎖
をコードする核酸はフランキングする配列を制限酵素で
消化することによって切り出すことができる。または、
コード配列の両側を挟む部位に対するプライマーを用い
たPCRによって増幅することができる。PCR Technology:
Principles and Applications for DNA Amplification
(H.A. Erlich編, Freeman Press, NY, NY, 1992); PCR
Protocols:A Guide to Methods and Applications (In
nisら編, Academic Press, San Diego, CA, 1990); Mat
tilaら, 1991, Nucleic Acids Res. 19:967; Eckertら,
1991, PCR Methods and Applications 1:17, PCR (McP
hersonら編, IRL Press, Oxford)を全般的に参照された
い。これらの参照文献およびそこに引用されている文献
はあらゆる目的のため本明細書に組み入れる。
【０１０７】抗体の組換え発現 場合により定常領域に連結されている軽鎖および重鎖の
可変領域をコードする核酸を発現ベクターに挿入する。
この軽鎖および重鎖は同一の、または異なる発現ベクタ
ー中にクローン化することができる。抗体鎖をコードす
るDNAセグメントは、発現ベクター中の抗体鎖の発現を
確実なものとする制御配列に機能しうる形で連結され
る。このような制御配列は、シグナル配列、プロモータ
ー、エンハンサーおよび転写終結配列を含む。発現ベク
ターは典型的にはエピソームとして、または宿主染色体
に組み込まれた1部分として、宿主生物中で複製可能で
ある。
【０１０８】大腸菌は本発明の抗体を発現するために特
に有用な原核生物宿主の１つである。使用に適する他の
微生物宿主としては、枯草菌(Bacillus subtilis)等の
バシラス属細菌、サルモネラ属、セラチア属等の他の腸
内細菌科細菌、および種々のシュードモナス属種が含ま
れる。これらの原核生物宿主を用いる場合にも、宿主細
胞に適合性の発現制御配列（例えば、複製起源）および
調節配列（ラクトースプロモーター系、トリプトファン
(trp)プロモーター系、β-ラクタマーゼプロモーター系
またはλファージ由来のプロモーター系など）を典型的
に含む発現ベクターを作製することができる。
【０１０９】酵母等の他の微生物もまた発現のために用
いることができる。サッカロミセス属酵母は、プロモー
ター（3-ホスホグリセラートキナーゼおよび他の解糖酵
素のプロモーターを含む）、複製起源、転写終結配列、
等の発現制御配列を有する適切なベクターと共に用いる
と好ましい宿主である。
【０１１０】哺乳動物組織細胞培養物もまた、本発明の
抗体を発現させ、産生させるために用いることができる
（Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers,
N.Y., 1987参照）。真核細胞が好ましい。なぜなら、
完全な抗体を分泌することができる多数の適切な宿主細
胞株がすでに開発されているからである。本発明の免疫
グロブリンをコードする核酸を発現するのに好ましい適
切な宿主細胞は以下の物を含む。すなわち、SV40によっ
て形質転換されたサル腎CV1細胞株（COS-7 ATCC CRL 16
51）;ヒト胎児腎細胞株(293)(Grahamら, 1977, J. Gen.
Virol. 36:59);ベビーハムスター腎細胞(BHK, ATCC CC
L 10); チャイニーズハムスター卵巣細胞-DHFR (CHO, U
rlaubおよびChasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. US
A 77:4216);マウスセルトリ細胞(TM4, Mather, 1980, B
iol. Reprod. 23:243-251);サル腎細胞 (CV1 ATCC CCL
70); アフリカミドリザル腎細胞(VERO-76, ATCC CRL 1
587);ヒト子宮頸癌細胞(HELA, ATCC CCL 2);イヌ腎細胞
(MDCK, ATCC CCL 34);バッファローラット(buffalo ra
t)肝細胞(BRL 3A, ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138, A
TCC CCL 75);ヒト肝細胞(Hep G2, HB 8065);マウス乳癌
細胞(MMT 060562, ATCC CCL 51);およびTRI細胞(Mather
ら, 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-46);バキュ
ロウイルス細胞である。
【０１１１】目的のポリヌクレオチド配列（例えば、重
鎖および軽鎖をコードする配列、ならびに発現制御配
列）を含むベクターを宿主細胞に導入することができ
る。原核細胞に対しては塩化カルシウムトランスフェク
ションが一般に用いられ、他方、他の細胞宿主に対して
はリン酸カルシウム処理またはエレクトロポレーション
を用いることができる。（Sambrookら, Molecular Clon
ing: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Pres
s, 第2版, 1989（あらゆる目的のため、その全体を本明
細書に組み入れる）を全般的に参照されたい。）重鎖お
よび軽鎖を別々の発現ベクターにクローン化する場合、
該2つのベクターは完全な免疫グロブリンの発現および
アセンブリーを得るため共トランスフェクトされる。組
換えDNAの導入後、免疫グロブリン産物を発現する細胞
株を選択する。安定した発現（すなわち、50回継代後に
発現レベルが低下しない）が可能な細胞株が好ましい。
【０１１２】一旦発現されたならば、本発明の完全な抗
体、それらの二量体、個々の軽鎖および重鎖、または他
の免疫グロブリン形態を当技術分野の標準的方法に従っ
て精製することができる。それらの方法には、硫酸アン
モニウム沈降、アフィニティカラム、カラムクロマトグ
ラフィー、ゲル電気泳動、等が含まれる（Scopes, Prot
ein Pufification, Springer-Verlag, N.Y., 1982を全
般的に参照）。少なくとも約90から95%均質な実質的に
純粋な免疫グロブリンが好ましく、さらに98から99%ま
たはそれ以上の均質が最も好ましい。
【０１１３】キメラおよびヒト化抗体 キメラおよびヒト化抗体は、キメラまたはヒト化抗体構
築の出発材料を提供したマウスまたは他の非ヒト抗体と
同一の、またはそれに類似した結合特異性および親和性
を有する。キメラ抗体とは、その軽鎖および重鎖遺伝子
が異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントか
ら典型的には遺伝子操作によって構築された抗体であ
る。例えば、マウスモノクローナル抗体由来の遺伝子の
可変(V)セグメントを、IgG1およびIgG4等のヒト定常(C)
セグメントに連結することができる。ヒトアイソタイプ
IgG1が好ましい。このように、典型的なキメラ抗体はマ
ウス抗体由来のVまたは抗原結合ドメインおよびヒト抗
体由来のCまたはエフェクタードメインから成るハイブ
リッドタンパク質である。
【０１１４】ヒト化抗体は、実質的にヒト抗体（受容抗
体と称する）に由来する可変領域フレームワーク残基お
よび実質的にマウス抗体（供与免疫グロブリンと呼ばれ
る）に由来する相補性決定領域を有する。Queenらの198
9, Proc. Natl. Acad. Sci.USA 86:10029-10033およびW
O90/07861、米国特許第5,693,762号、第5,693,761号、
第5,585,089号、第5,530,101号、ならびにWinterの米国
特許第5,225,539号（あらゆる目的のため、参照により
その全体を本明細書に組み入れる）を参照されたい。存
在する場合、定常領域もまた実質的にまたは完全にヒト
免疫グロブリンに由来する。ヒト可変ドメインは通常、
フレームワーク配列が上記CDRをそこから得たマウス可
変領域ドメインと高度の配列同一性を示すヒト抗体から
選択される。重鎖および軽鎖可変領域フレームワーク残
基は同一のまたは異なるヒト抗体配列に由来することが
できる。ヒト抗体配列は天然に存在するヒト抗体の配列
であることができる。または、数個のヒト抗体のコンセ
ンサス配列であることができる。CarterらのWO 92/2265
3を参照されたい。CDRコンホメーションおよび/または
抗原との結合に対する考えうる影響に基づいて、ヒト可
変領域フレームワーク残基由来の特定のアミノ酸が置換
のために選択される。このような考えうる影響の調査
は、特定位置のアミノ酸の特徴のモデリング検査による
か、または特定アミノ酸の置換または変異の効果の経験
的考察による。
【０１１５】例えば、1個のアミノ酸がマウス可変領域
フレームワーク残基と選択されたヒト可変領域フレーム
ワーク残基との間で異なる場合、該ヒトフレームワーク
アミノ酸が： (1)抗原と直接非共有結合する、 (2)CDR領域に隣接する、 (3)別の方法でCDR領域と相互作用する（例えば、CDR領
域から約6A以内に存在する）、または (4)VL-VH境界面に関与する、 と合理的に予測されるならば、通常は該ヒトフレームワ
ークアミノ酸をマウス抗体由来の等価なフレームワーク
アミノ酸と置換する必要がある。
【０１１６】置換の他の候補は、当該位置ではヒト免疫
グロブリンにとって異例な受容ヒトフレームワークアミ
ノ酸である。これらのアミノ酸は、マウス供与抗体の等
価な位置に由来するアミノ酸、またはより典型的なヒト
免疫グロブリンの等価な位置に由来するアミノ酸と置換
することができる。置換の他の候補は、当該位置ではヒ
ト免疫グロブリンにとって異例な受容ヒトフレームワー
クアミノ酸である。ヒト化免疫グロブリンの可変領域フ
レームワークは通常、ヒト可変領域フレームワーク配列
またはそのような配列のコンセンサス配列に対して少な
くとも85%の配列同一性を示す。
【０１１７】ヒト抗体 特定の抗体に向けられたヒト抗体は以下に記述する種々
の技法によって提供される。あるヒト抗体は、競合結合
実験または他の方法によって特定のマウス抗体（実施例
に記載のマウスモノクローナルの1つ等）と同一のエピ
トープ特異性を有するように選択される。ヒト抗体はま
た、免疫原として抗原の断片のみを用いることによっ
て、および/または、タンパク質抗原の場合は該抗原の
欠失変異体の集団に対して抗体をスクリーニングするこ
とによって、特定のエピトープ特異性についてスクリー
ニングすることができる。
【０１１８】トリオーマ法 基本的なアプローチおよびこのアプローチに用いる細胞
融合パートナーの一例であるSPAZ-4はOestbergら, 198
3, Hybridoma 2:361-367; Oestbergの米国特許第4,634,
664号、およびEnglemanらの米国特許第4,634,666号に記
述されている（各文献はあらゆる目的のためにその全体
を本明細書に組み入れる）。この方法によって得られる
抗体産生細胞株はトリオーマ(trioma)と呼ばれる。なぜ
なら、それらは3つの細胞（すなわち2つのヒト細胞およ
び1つのマウス細胞）の子孫だからである。最初にマウ
ス骨髄腫細胞株をヒトBリンパ球と融合させて、Oestber
g（前出）に記述されているSPAZ-4細胞株等の非抗体産
生異種間ハイブリッド細胞を得る。次に、この異種間細
胞を免疫したヒトBリンパ球に融合させて抗体産生トリ
オーマ細胞株を得る。トリオーマはヒト細胞から作製さ
れた通常のハイブリドーマよりも安定に抗体を産生する
ことが見出されている。
【０１１９】トリオーマは遺伝子的には安定であるが、
非常な高レベルで抗体を産生するものではない。トリオ
ーマ由来の抗体遺伝子を1つ以上の発現ベクターにクロ
ーン化し、そして該ベクターを標準的な哺乳動物細胞
株、細菌細胞株または酵母細胞株中に形質転換すること
によって発現レベルを増大させることができる。
【０１２０】トランスジェニック非ヒト哺乳動物 種々の抗原に対するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺
伝子座を含むトランスジェニック非ヒト哺乳動物から産
生させることも可能である。典型的には、これらの免疫
グロブリン遺伝子座は、好ましくは95%以上ヒト配列と
同一の、より好ましくは98-99%以上ヒト配列と同一の、
そして最も好ましくは100%同一の実質的ヒト配列抗体を
コードすることができる。これらの免疫グロブリン遺伝
子座は再配列された、または再配列されていないもので
ありうる。そして天然のヒト免疫グロブリン遺伝子座と
比較して欠失または挿入を含みうる。これらの遺伝子座
は、二次レパートリー(非IgM)抗体のコード部分に実質
的に寄与しない、他の種または非免疫グロブリン遺伝子
座に由来する遺伝子エレメント（例えば、エンハンサ
ー、プロモーターおよびスイッチ配列等の非コードエレ
メント、またはμ定常領域遺伝子セグメント等のコード
エレメント）を含みうる。好ましいヒト免疫グロブリン
遺伝子座は、トランスジェニック非ヒト哺乳動物のリン
パ系細胞および/またはリンパ系細胞前駆体中でV(D)J連
結、重鎖クラススイッチおよび体細胞変異を含むDNA配
列変更を受け、その結果、所定の抗原に対する高親和性
ヒト抗体を生じる。これらのトランスジェニック哺乳動
物に含有されるヒト免疫グロブリン遺伝子座は、好まし
くは天然のヒト重鎖および軽鎖遺伝子座の再配列されて
いない配列を含む。通常、このようなトランスジェニッ
ク哺乳動物の内因性免疫グロブリン遺伝子座は機能的に
不活性化されている（米国特許第5,589,369号；Takeda,
Sら, 1993, EMBO J. 12 2329-2366 : Jakobovits, A.
ら, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555;
Kitamura, D.およびRajewsky, K., 1992, Nature 356:
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154-2162;Chen, J.ら, 1993 Intl. Immunology 5:647-6
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C.ら, 1998, Nature 393:797-801; Zou, Y.ら, 1994, C
urrent Biology 4:1099-1103; Chen, J.ら, 1993, EMBO
J. 12:4635-4645; Serwe, M.およびSablitzky, F., 19
93, EMBO J. 12:2321-2327; Sanchez, P.ら, 1994, Int
l. Immunology 6:711-719; Zou, Y.ら,1993, EMBO J. 1
2:811-820）。内因性免疫グロブリン遺伝子の不活性化
は、好ましくは例えばターゲッティングされた相同組換
えによって達成することができる。外因性ヒト免疫グロ
ブリン遺伝子座は内因性マウス染色体と結合しているこ
とができる；または、導入された導入染色体の例えば一
部であるか、そこに挿入されているか、またはそれと結
合していることができる。導入染色体は、非内因性染色
体または1つのセントロメアおよび2つのテロメアを有す
る染色体断片として細胞中に導入される。これらの導入
染色体は一般にテロメアおよびセントロメア配列を含
み、そして完全な親染色体と比較して欠失を含みうる。
導入染色体はまたさらなる挿入配列を含みうる。例え
ば、2つのヒト免疫グロブリン遺伝子座は、第1の免疫グ
ロブリン遺伝子座の配列（例えば、YACクローン、導入
染色体、または完全な染色体に由来するもの）を第2の
免疫グロブリン遺伝子座を含む導入染色体に挿入するこ
とにより、１つの導入染色体に組合わせることができ
る。このプロセスを、3つのヒト免疫グロブリン遺伝子
座の全てを1つの導入染色体に組合わせるまで反復する
こともできる。2または3個の異なる免疫グロブリン遺伝
子座を含む1個の導入染色体はこれらの遺伝子座の遺伝
的連鎖を提供し、それはヒト抗体の作製に有用なトラン
スジェニック子孫の画分を増大させる。導入染色体の好
ましい形態は、Tomizuka, K.ら, 2000, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 97:722-727、Tomizuka, K.ら, 1997, Nat
ure Genetics 16:133-143ならびにWO 97/07671、WO 98/
37757およびWO 00/10383に詳述されている形態である
（これらの文献のそれぞれは、あらゆる目的のために参
照によりその全体を本明細書に組み入れる）。導入染色
体はまた、組み込まれた選択マーカー（例えば、ネオマ
イシン耐性遺伝子）および完全な親染色体には見出され
ない他の配列をも含むことができる。導入染色体と内因
性マウス染色体との組換え現象においては、導入染色体
由来の配列は内因性マウス染色体に挿入されるか、また
はこれに付加される。導入染色体はWO 98/37757、EP 09
72445およびWO 00/10383（これらはあらゆる目的のため
に参照により本明細書に組み入れる）に記述されている
ように欠失、転座、置換、等によって改変することがで
きる。例えば、導入染色体はマウス胚性幹細胞(ES細胞)
に導入する途中で自然に断片化され、テロメアにより誘
起される末端切断により断片化され、および/またはCre
/loxP部位特異的組換えまたは類似の方法によって転座
されうる。そのような組換えまたは転座現象は、組換え
部位(例えば、loxP配列およびその他)を特異的に挿入す
ることによって促進することができる（例えば、Abuin,
A.およびBradley, A. 1996, Mol. Cell. Biol. 16:185
1-1856; Mitani, K.ら, 1995, Somat. Cell. Mol. Gene
t. 21:221-231; Li, Z.W.ら, 1996, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 93:6158-6162; Smith, A.J.ら, 1995, Nat.
Genet. 9:376-385; Trinh, K.R.およびMorrison, S.L.,
2000, J. Immunol. Methods 244:185-193; Sunaga, S.
ら, 1997, Mol. Reprod. Dev. 46: 109-113; Dymecki,
S.M., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:6193-61
96; Zou,Y.R.ら, 1994, Curr. Biol. 4:1099-1103; Rud
olph, U.ら, 1993, TransgenicRes. 2:345-355; Ricker
t, R.C.ら, 1997, Nucleic Acids Res. 25:1317-1318参
照）。loxP部位を導入した場合、creリコンビナーゼを
コードするトランスジーンの発現は2個のloxP部位の間
の組換えを促進するであろう。導入染色体は、上記の転
座の結果、異なる染色体断片から成る融合染色体であり
うる。導入染色体は自律性でありうる。自律性導入染色
体は内因性マウス染色体とは異なっており、それらと不
連続であり、そしてそれらの中に挿入されない。これら
の自律性導入染色体は、自律複製を可能とするテロメア
およびセントロメア配列を含む。または、導入染色体配
列はマウス細胞核への導入後、マウス染色体に転座させ
られる場合がある。内因性マウス染色体は19の常染色体
対ならびにXおよびY染色体を含む。
【０１２１】外因性ヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入
は、半日胚前核マイクロインジェクション、胚性幹細胞
のトランスフェクション、または胚性幹細胞の酵母スフ
ェロプラストもしくは導入染色体を含む微小核との融
合、等を含む種々の方法によって達成することができ
る。上記のプロセスから得られるトランスジェニック哺
乳動物は、導入された外因性免疫グロブリン構成要素配
列を機能性に再配列し、そして内因性免疫グロブリン遺
伝子を発現することなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子に
よってコードされる種々のアイソタイプの抗体のレパー
トリーを発現することができる。これらの特性を有する
哺乳動物の作製およびその特性については、例えば、Lo
nbergら, WO 93/12227 (1993);米国特許第5,877,397
号、5,874,299号、5,814,318号、 5,789,650号、5,77
0,429号、5,661,016号、5,633,425号、5,625,126号、
5,569,825号、5,545,806号; Nature 48:1547-1553 (199
4); Nature Biotechnology 14, 826 (1996); Kucherlap
ati, WO 91/10741 (1991), WO 94/02602 (1993), WO 96
/34096 (1995), WO 96/33735 (1996), WO 98/24893 (19
97), 米国特許第5,939,598号、6,075,181号、6,114,598
号; Tomizuka, K.ら, 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 97:722-727、Tomizuka, K.ら, 1997, Nature Geneti
cs 16:133-143ならびにTomizuka, K., WO 97/07671、WO
98/37757、WO 00/10383およびJP 2000-42074（これら
の文献のそれぞれは、あらゆる目的のため参照により本
明細書にその全体を組み入れる）に詳述されている。齧
歯動物等のトランスジェニック非ヒト哺乳動物が特に適
切である。モノクローナル抗体は、従来のKohler-Milst
ein技術を用いて、そのような哺乳動物由来のＢ細胞を
適切な不死細胞株に融合させることによって 調製する
ことができる。モノクローナル抗体は 培地から単離し
た個々のＢ細胞からV領域のPCR増幅を用いて直接入手す
ることもできる（Schraderら、1997、米国特許第5,627,
052号）。または、FACSによって選別した、もしくは他
の方法で富化したＢ細胞調製物を、V領域配列のPCR増幅
用のRNAまたはDNAの供給源として用いることができる。
ファージディスプレイ法(以下に記述する)もまた、ヒト
免疫グロブリン遺伝子座を含む、免疫されたトランスジ
ェニックマウスからヒト抗体配列を得るために用いるこ
とができる。次に、これらの方法によって得られたヒト
抗体V領域配列を用いて、もとの親抗体の結合特性を保
持する完全な抗体を作製することができる。このプロセ
スを以下に記述する。
【０１２２】ファージディスプレイ法 ヒト抗体を得るためのさらなるアプローチはＢ細胞由来
のcDNAライブラリーを、Huseら, 1989, Science 246:12
75-1281に概略が記載されている一般的プロトコールに
従ってスクリーニングすることである。そのようなＢ細
胞は、所望の抗原、断片、該抗原または断片を含むより
長いポリペプチド、または抗イディオタイプ抗体を用い
て免疫したヒトから得ることができる。場合により、そ
のようなＢ細胞は該抗原に暴露されたことのない個体か
ら得られる。Ｂ細胞はまた、ヒト免疫グロブリン配列を
発現するトランスジェニック非ヒト動物から得ることも
できる。トランスジェニック非ヒト動物は1つの抗原ま
たは抗原の集団を用いて免疫することができる。該動物
を免疫しないでおくこともできる。ヒト抗体をコードす
るＢ細胞mRNA配列を用いて逆転写酵素によりcDNAを作製
する。次に、このcDNA配列のV領域コードセグメント
を、抗体V領域の発現を指令するDNAベクター中にクロー
ン化する。典型的にはクローン化に先だってPCRによりV
領域配列を特異的に増幅する。また、典型的にはV領域
配列は、該V領域が融合タンパク質として発現されるよ
うに構築されたDNAベクター内の部位にクローン化され
る。そのような融合タンパク質の例は、m13大腸菌ファ
ージ遺伝子3および遺伝子8融合タンパク質を含む。次に
クローン化V領域配列の集団を用いて抗体V領域の発現ラ
イブラリーを作製する。発現ライブラリーを作製するた
め、クローン化V領域配列を含むDNAベクターを用いて真
核または原核宿主細胞を形質転換する。V領域に加え
て、該ベクターは場合によりウイルスゲノムの全部また
は一部をコードすることができ、かつウイルスパッケー
ジング配列を含むことができる。ある場合には、該ベク
ターはウイルスゲノムの全体は含まず、ヘルパーウイル
スまたはヘルパーウイルスDNA配列と共に用いられる。
発現された抗体V領域は、形質転換細胞または該細胞由
来のウイルス粒子の中もしくは表面に見出される。次
に、細胞またはウイルス粒子からなるこの発現ライブラ
リーを用いて、所定の抗原に反応性の抗体または抗体フ
ラグメントをコードするV領域配列を同定する。これら
のV領域配列を同定するため、発現されたV領域の所定の
抗原との反応性について発現ライブラリーをスクリーニ
ングまたは選択する。クローン化V領域配列を含み、か
つ発現されたV領域を有する上記細胞またはウイルス粒
子は、所定の抗原に応答性（例えば、結合会合または触
媒活性）のV領域を有する細胞またはウイルス粒子を同
定または富化する方法によってスクリーニングまたは選
択される。例えば、発現されたV領域に結合する放射性
または蛍光標識化抗原を検出し、これを用いて細胞また
はウイルス粒子を同定または選別することができる。固
相マトリックスまたはビーズに結合させた抗原もまた、
表面に反応性V領域を有する細胞またはウイルス粒子を
選択するために用いることができる。次に、このように
して発現ライブラリーから同定されたV領域配列を用い
て、形質転換宿主細胞中で、所定の抗原に対して反応性
を有する抗体またはそのフラグメントの発現を指令する
ことができる。Huseによって記述されたプロトコールは
ファージディスプレイ技術と組合わせるとより効率的に
なる。例えば、Dowerら, WO 91/17271および McCaffer
tyら, WO 92/01047, 米国特許第5,871,907号、5,858,65
7号、5,837,242号、5,733,743号および5,565,332号を参
照されたい（これらの文献のそれぞれは、あらゆる目的
のため参照によりその全体を本明細書に組み入れる）。
これらの方法においては、メンバー（ディスプレイパッ
ケージ）が異なる抗体を外側表面に提示するファージの
ライブラリーが作製される。抗体は通常FvまたはFabフ
ラグメントとして提示される。所望の特異性を有する抗
体を提示するファージは、該抗原またはその断片に対す
る親和性富化によって選択することができる。ヒト免疫
グロブリン遺伝子を発現する免疫したトランスジェニッ
ク非ヒト動物と組合わせたファージディスプレイは、抗
原に対する免疫応答が弱い場合でも、抗原特異的抗体を
得るために用いることができる。
【０１２３】ファージディスプレイ法の変法において
は、選択されたマウス抗体の結合特異性を有するヒト抗
体を産生させることができる。例えば、Winter、WO 92/
20791を参照されたい。この方法においては、選択され
たマウス抗体の重鎖または軽鎖可変領域が出発材料とし
て用いられる。例えば、もし軽鎖可変領域が出発材料と
して選択される場合は、メンバーが同一の軽鎖可変領域
（すなわち、マウス出発材料）および異なる重鎖可変領
域を提示するファージライブラリーが構築される。再配
列されたヒト重鎖可変領域のライブラリーから重鎖可変
領域が得られる。CTLA-4に対して強い特異的結合（例え
ば、少なくとも108および好ましくは109 M-1）を示すフ
ァージが選択される。次に、このファージ由来のヒト重
鎖可変領域が、さらなるファージライブラリー構築のた
めの出発材料として役立つ。このライブラリーにおいて
は、各ファージは同一の重鎖可変領域（すなわち、第1
のディスプレイライブラリーから同定された領域）およ
び異なる軽鎖可変領域を提示する。再配列されたヒト軽
鎖可変領域のライブラリーから軽鎖可変領域が得られ
る。選択された抗原に対して強い特異的結合を示すファ
ージが再び選択される。ランダムまたは統合的な配列を
例えばCDR領域に組み込んだファージディスプレイライ
ブラリーから、ヒト抗体に類似した人工抗体を得ること
ができる。
【０１２４】定常領域の選択 キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体の重鎖および軽
鎖可変領域は、様々な公知の方法によってヒト定常領域
の少なくとも一部に結合させることができる(Queenら、
1989、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 10029-1003
3および国際公開第WO90/07861号参照；これらの文献お
よびこれらにおいて引用されている参考文献はあらゆる
目的のために本明細書中に参照として組込むものとす
る)。定常領域の選択は、抗体依存性の補体および/また
は細胞介在性の傷害性が所望のものであるか否かに一部
依存する。例えば、IgG1およびIgG3のアイソタイプは通
常IgG2またはIgG4のアイソタイプより強い補体結合活性
を有している。アイソタイプの選択はまた、脳内への抗
体の通過にも影響を与え得る。軽鎖定常領域はλまたは
κ鎖のものであってよい。抗体は、２つの軽鎖および２
つの重鎖を含有する4量体として、分離した重鎖、軽
鎖、Fab、Fab'、F(ab’)2、およびFvとして、または重
鎖および軽鎖の可変ドメインがスペーサーを介して結合
している一本鎖抗体として発現させることができる。
【０１２５】用途によっては、IgG以外の抗体が有用で
ある場合がある。例えば、多価抗体複合体が望ましい場
合は、IgMおよびIgA抗体を利用するとよい。
【０１２６】完全な抗体を発現させるための部分抗体配
列の使用 抗体は、主に6つの重鎖および軽鎖の相補性決定領域(CD
R)内に位置するアミノ酸残基を介して、標的抗原と相互
作用する。このために、CDR内のアミノ酸配列は、個々
の抗体間の多様性がCDR以外の配列に比べて高い。CDRの
配列は、ほとんどの抗体-抗原相互作用に関与するた
め、異なる特性を有する異種の抗体に由来するフレーム
ワーク配列上に移植した天然に存在する特定の抗体に由
来するCDR配列を含む発現ベクターを構築することによ
り、天然に存在する特定の抗体の特性を模倣する組換え
抗体を発現させることができる(例えば、Riechmann, L.
ら、1988, Nature 332: 323-327; Jones, P. ら、1986,
Nature 321: 522-525; およびQueen, C.ら、1989, Pro
c. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86: 10029-10033参照のこ
と)。このようなフレームワーク配列は、生殖系列の抗
体遺伝子配列を含む公衆に公共のDNAデータベースから
取得することができる。これらの生殖系列の配列は、B
細胞の成熟の際にV(D)J結合により形成される完全な形
に集合した可変遺伝子を含まないので、成熟抗体遺伝子
配列とは異なる。生殖系列の遺伝子配列はまた、体細胞
変異により、個々のヌクレオチドにおいて高親和性の二
次レパートリー抗体の配列とも異なる。しかし、可変領
域を超えてまで体細胞変異が存在することはない。例え
ば、体細胞変異はフレームワーク領域1のアミノ末端部
分およびフレームワーク領域４のカルボキシ末端部分に
は出現頻度が比較的低い。さらに、多くの体細胞変異に
より、抗体の結合特性が有意に変化することはない。か
かる理由により、元の抗体と同様の結合特性を有する完
全な組換え抗体を再生するために特定の抗体の全長のDN
A配列を得る必要はない（1999年3月12日に出願のPCT/US
/05535号参照のこと。該出願明細書は、あらゆる目的に
おいて参照として本明細書中に組込むこととする）。具
体的には、この目的には、重鎖および軽鎖のCDR領域を
含む部分配列で十分である。該部分配列は、生殖系列の
可変部および結合部の遺伝子断片が組換え抗体の可変部
の遺伝子に寄与するかどうかを決定するために用いられ
る。該生殖系列の配列は、その後、可変領域の欠損部分
を補うために用いられる。重鎖および軽鎖のリーダー配
列は、タンパク質の成熟化の際に切断され、最終的な抗
体の特性には寄与しない。かかる理由から、発現構築物
には対応する生殖系列のリーダー配列を使用する必要が
ない。欠損配列を補うために、クローニングしたcDNA配
列を結合反応またはPCR増幅によって合成オリゴヌクレ
オチドと結合させることが可能である。あるいは、全長
可変領域を、重複部分を有する短いオリゴヌクレオチド
のセットとして合成し、それをPCR増幅により結合させ
て可変領域の完全な合成クローンを作製することができ
る。この工程は、特定の制限酵素部位を排除もしくは付
与すること、または特定のコドンを最適化するなどの利
点を有している。
【０１２７】天然の配列と同一のアミノ酸をコードし得
る合成V配列を作製するための重複部分を有する合成オ
リゴヌクレオチドのセットを設計するには、ハイブリド
ーマ由来の重鎖および軽鎖転写産物のヌクレオチド配列
を用いる。合成した重鎖およびκ軽鎖の配列は、以下の
3点において天然の配列と異なり得る：オリゴヌクレオ
チドの合成およびPCR増幅を容易にするために反復ヌク
レオチド塩基の列が途中に挿入されていること；Kozak
の法則に従って最適翻訳開始部位が組込まれていること
（Kozak、1991, J. Biol. Chem. 266: 19867-19870）;
および、翻訳開始部位の上流にHindIII部位を遺伝子操
作により組込まれていること。
【０１２８】重鎖および軽鎖の両方の可変領域では、最
適化コード鎖および対応する非コード鎖の配列は30〜50
ヌクレオチドの断片に切断され、それにより対応する非
コードオリゴヌクレオチドの真ん中あたりでコード鎖の
配列に対するヌクレオチド間の切断が起こる。したがっ
て、それぞれの鎖について、オリゴヌクレオチドは重複
部分を有する、所望の配列の全長に渡る二本鎖のセット
として構築することができる。これらのオリゴヌクレオ
チドは150〜400ヌクレオチド断片に渡る集合にまとめら
れる。該集合をその後、150〜400ヌクレオチドのPCR増
幅産物を作製するための鋳型として使用する。典型的に
は、可変領域のオリゴヌクレオチドの１つのセットを、
別々に増幅される２つのプールに分割し、重複部分を有
する２種のPCR産物を作製する。これらの重複部分を有
する産物をその後、PCR増幅により結合させて完全な可
変領域を形成させる。発現ベクター構築物中に容易にク
ローニングできる断片を生成するために、重鎖または軽
鎖の定常領域の重複部分を有する断片(κ軽鎖のBbsI部
位、またはγ重鎖であればAgeI部位)がPCR増幅の際に含
まれることが望ましい場合もある。
【０１２９】そして、この再構築した重鎖および軽鎖の
可変領域を、クローン化したプロモーター、翻訳開始領
域、定常領域、3’非翻訳領域、ポリアデニル化部位、
および転写終結部位の配列と結合して、発現ベクター構
築物を形成する。重鎖および軽鎖の発現構築物は単一の
ベクターに結合させてもよく、コトランスフェクション
もしくは連続的なトランスフェクションも可能であり、
また、個別に宿主細胞にトランスフェクトした後に該宿
主細胞を融合させて重鎖および軽鎖の両方を発現する宿
主細胞を作製することもできる。
【０１３０】ヒトIgGκに対する発現ベクターの構築物
に用いるプラスミドは、下記の通りである。PCRで増幅
させたV重鎖およびVκ軽鎖のcDNA配列を完全な重鎖およ
び軽鎖のミニジーンを再構築するために用いることがで
きるように、プラスミドを構築した。かかるプラスミド
を用いて、完全な、ヒトまたはキメラIgG1κまたはIgG4
κ抗体を発現することができる。他の重鎖のアイソタイ
プの発現のための、またはλ軽鎖を含有する抗体の発現
のための同様のプラスミドを構築することも可能であ
る。
【０１３１】開始メチオニンの上流にHindIII部位を含
む5’プライマーを用いて増幅させたκ鎖の配列をHindI
IIおよびBbsIで消化して、HindIIIおよびBbsIで消化し
たpCK7-96にクローニングしてポリアデニル化部位を有
する完全な軽鎖コード配列を再構築することができるの
で、下記に記載のκ軽鎖プラスミド、pCK7-96(配列番号
１)は、κ鎖定常領域およびポリアデニル化部位を含
む。このカセットを、HindIII/NotI断片として単離して
転写プロモーター配列に結合し、細胞にトランスフェク
トするための機能的ミニジーンを作製することができ
る。
【０１３２】開始メチオニンの上流にHindIII部位を含
む5’プライマーを用いて増幅させたγ鎖の配列をHindI
IIおよびAgeIで消化して、HindIIIおよびAgeIで消化し
たpCG7-96にクローニングしてポリアデニル化部位を有
する完全なγ1重鎖コード配列を再構築することができ
るので、γ1重鎖プラスミドであるpCG7-96(配列番号２)
は、ヒトγ1定常領域およびポリアデニル化部位を含
む。このカセットを、HindIII/SalI断片として単離して
転写プロモーター配列に結合し、細胞にトランスフェク
トするための機能的ミニジーンを作製することができ
る。
【０１３３】開始メチオニンの上流にHindIII部位を含
む5’プライマーを用いて増幅させたγ鎖の配列をHindI
IIおよびAgeIで消化して、HindIIIおよびAgeIで消化し
たpG4HEにクローニングしてポリアデニル化部位を有す
る完全なγ4重鎖コード配列を再構築することができる
ので、γ4重鎖プラスミドであるpG4HE(配列番号３)は、
ヒトγ4定常領域およびポリアデニル化部位を含む。こ
のカセットを、HindIII/EcoRI断片として単離して転写
プロモーター配列に結合し、細胞にトランスフェクトす
るための機能的ミニジーンを作製することができる。
【０１３４】再構築した重鎖および軽鎖の遺伝子の発現
には、多種多様なプロモーター(CMV、ユビキチン、SRα
およびβアクチンのプロモーターを含むがこれらに限定
されない)を用いることができる。例えば、pCDNA3.1+(I
nvitrogen、Carlsbad、CA)をHindIIIとNotI、XhoIまた
はEcoRIのいずれかとを用いて切断し、上述のκ鎖、γ1
鎖またはγ4鎖カセットのいずれかと結合させて、哺乳
動物細胞に直接トランスフェクション可能な発現ベクタ
ーを作製することができる。
【０１３５】 組換え抗体の発現 キメラ抗体、ヒト化抗体およびヒト抗体は典型的には、
組換え体の発現により産生される。組換え型ポリヌクレ
オチド構築物は典型的には、抗体鎖のコード配列に機能
可能な形で結合されている発現制御配列を含む。該配列
には天然に結合しているプロモーター領域または異種プ
ロモーター領域が含まれる。該発現制御配列は、真核宿
主細胞に形質転換またはトランスフェクション可能なベ
クター中の真核生物プロモーター系であることが好まし
い。該ベクターが適切な宿主に組込まれると、該宿主
は、該ヌクレオチド配列の高レベルでの発現、ならびに
交差反応抗体の回収およびその精製に適切な条件下で維
持される。
【０１３６】典型的には、このような発現ベクターは、
エピソームとしてまたは宿主染色体DNAを構成する（int
egral）一部分として宿主細胞内で複製可能である。通
常、発現ベクターは、選択マーカー(例えば、アンピシ
リン耐性またはハイグロマイシン耐性マーカーなど)を
含んでいるため、所望のDNA配列で形質転換された細胞
の検出が可能である。
【０１３７】大腸菌(E.coli)は、本発明のDNA配列をク
ローニングするために極めて有用な原核宿主生物の１つ
である。酵母などの微生物も発現に有用である。サッカ
ロミセス(Saccharomyces)は好ましい宿主酵母菌であ
り、所望の発現制御配列、複製起点および終結配列など
を有する好適なベクターが存在する。典型的なプロモー
ターには、3-ホスホグリセリン酸キナーゼおよびその他
の解糖系酵素のプロモーターが挙げられる。酵母の誘導
性プロモーターとしては、とりわけ、アルコールデヒド
ロゲナーゼ、イソシトクロームCならびにマルトースお
よびガラクトースの代謝を担っている酵素に由来するプ
ロモーターが挙げられる。
【０１３８】免疫グロブリンまたはその断片をコードす
るヌクレオチド断片を発現するための好ましい宿主は、
哺乳動物細胞である。Winnacker著、「遺伝子からクロ
ーンまで(FROM GENES TO CLONES)」(VCH Publishers, N
Y, 1987)を参照のこと。完全な形で異種タンパク質を分
泌することが可能な適切な宿主細胞株は多数のものが当
技術分野において開発されており、その例としてはCHO
細胞株、種々のCOS細胞株、HeLa細胞、L細胞およびミエ
ローマ細胞株が挙げられる。ヒト以外の細胞が好まし
い。このような細胞に用いる発現ベクターは、複製起
点、プロモーター、エンハンサー (Queenら、1986、Imm
unol. Rev. 89: 49)、およびプロセシング情報に不可欠
な部位(リボソーム結合部位、RNAスプライシング部位、
ポリアデニル化部位、および転写終結配列等) などの発
現制御配列を含む。好ましい発現制御配列は、内因性遺
伝子、サイトメガロウイルス、SV40、アデノウイルス、
ウシパピローマウイルスなどに由来するプロモーターで
ある。Coら、1992、J. Immunol. 148:1149を参照のこ
と。
【０１３９】あるいは、トランスジェニック動物のゲノ
ムに導入して該トランスジェニック動物の乳中に発現さ
せるためにトランスジーンに抗体のコード配列を組込む
ことも可能である(米国特許第5,741,957号、米国特許第
5,304,489号、米国特許第5,849,992号などを参照のこ
と)。軽鎖および/または重鎖のコード配列を含み、これ
らが乳腺特異的遺伝子(例えば、カゼイン遺伝子または
βラクトグロブリン遺伝子など)由来のプロモーターお
よびエンハンサーと機能し得る形で結合されているトラ
ンスジーンが適切である。
【０１４０】対象とするDNA断片を含むベクターを、宿
主細胞の種類に応じて公知の方法により宿主細胞に転移
させることができる。例えば、一般的に原核細胞には、
塩化カルシウムトランスフェクション法が使用される
が、他の宿主細胞には、リン酸カルシウム処理、エレク
トロポレーション法、リポフェクション法、バイオリス
ティック法またはウイルスを用いたトランスフェクショ
ン法を用いることができる。哺乳動物細胞の形質転換に
用いる他の方法は、ポリブレン法、プロトプラスト融合
法、リポソーム法、エレクトロポレーション法およびマ
イクロインジェクション法を用いる方法が挙げられる
(概説として、Sambrookら、前掲を参照のこと)。トラン
スジェニック動物を作製するために、受精卵母細胞にト
ランスジーンをマイクロインジェクションするか、また
は胚性幹細胞のゲノムにトランスジーンを導入して、こ
れらの細胞の核を脱核卵母細胞に移入するこができる。
【０１４１】発現された抗体は、HPLC精製法、カラムク
ロマトグラフィー法、ゲル電気泳動法などをはじめとす
る当技術分野における標準的手法により精製することが
できる(概説としては、Scopes著、「タンパク質の精製
(Protein Purification)」(Springer-Verlag, NY, 198
2)を参照のこと)。
【０１４２】改変抗体 本発明は改変抗体をも包含する。「改変抗体」という用
語は、例えば欠失、付加または置換により抗体の一部が
改変されている抗体(モノクローナル抗体、キメラ抗体
およびヒト化抗体など)を包含する。例えば、抗体の定
常領域を欠失させ、抗体の半減期（例えば、血清の半減
期）、安定性または親和性などを増大するような定常領
域と置換することにより抗体を改変することができる。
【０１４３】本発明の抗体複合体を用いて、所定の生物
学的応答を改変するか、または生物学的応答（例えば、
エフェクター細胞の動員など）を誘起することができ
る。その薬剤部分は、従来の治療用化学物質に限定され
ると解釈すべきではない。例えば、薬剤部分は、所望の
生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドを
含んでもよい。かかるタンパク質の例としては、例えば
酵素活性を有する毒素（アブリン、リシンA、シュード
モナス菌外毒素、またはジフテリア毒素など）またはそ
の活性を有する断片；腫瘍壊死因子またはインターフェ
ロンαなどのタンパク質；または生物学的応答性調節物
質（例えばリンホカイン、インターロイキンー1（IL-
1）、インターロイキンー2（IL-2）、インターロイキン
ー6（IL-6）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
（GM-CSF）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、また
はその他の増殖因子）などがある。
【０１４４】かかる治療用物質部分を抗体に結合させる
ための技法は公知である（例えば、Reisfeldら編「モノ
クローナル抗体と癌治療（Monoclonal Antibodies And
Cancer Therapy）」（Alan R. Liss, Inc. 1985）中のA
rnonら著、「癌治療における薬剤の免疫ターゲティング
のためのモノクローナル抗体（Monoclonal Antibodies
For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy）」
pp.243-56； Robinsonら編、「薬物送達制御(Controlle
d Drug Delivery)」(第2版; Marcel Dekker, Inc. 198
7)中のHellstormら著、「薬物送達のための抗体（Antib
odies For DrugDelivery）」pp623-53; Pincheraら編
「モノクローナル抗体 '84: 生物学的応用と臨床応用
（Monoclonal Antibody '84：Biological And Clinical
Applications, 1985）」中のThorpe著「癌治療におけ
る細胞傷害性薬剤の抗体担体：総説（Antibody Carrier
s Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Revie
w）」pp.475-506; Baldwinら編、「癌の検出および治療
のためのモノクローナル抗体（Monoclonal Antibodies
For Cancer Detection And Therapy）」(Academic Pres
s 1985)中の「癌治療における放射性標識抗体の治療用
途の分析、結果および将来的展望（Analysis, Results,
And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of
Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy）」pp.303-
16；およびThorpeら著、「抗体毒素複合体の調製とその
細胞傷害特性（The Preparation And Cytotoxic Proper
ties Of Antibody-Toxin Conjugates）」(Immunol. Re
v., 62: 119-58,1982)など参照のこと。
【０１４５】処方 本発明は、モノクローナル抗体（完全な形態またはその
結合能を有する断片）を1種もしくは複数種組合わせて
含み、薬学的に許容し得る担体と共に製剤された医薬組
成物を提供する。該組成物には、複数種（例えば、2種
以上）の本発明のモノクローナル抗体またはその抗原結
合部分を組み合わせて含むものもあり、該組成物中のそ
れぞれの抗体またはその抗原結合部分は、抗原内の予め
選択しておいた識別可能なエピトープに結合するモノク
ローナル抗体またはヒト配列抗体である。
【０１４６】予防的な適用においては、疾患または疾病
症状（例：免疫疾患）の疑いまたはリスクのある患者
に、該リスクの消去もしくは低減、症状の緩和、または
該疾患（該疾患の生化学的、組織学的および/または行
動学的徴候を含む）、該疾患の進行の際に認められる合
併症および中間的病理学的表現型の発症の遅延に十分な
量の医薬組成物または薬物を投与する。治療的な適用に
おいては、かかる疾患に羅患した疑いのある患者または
すでに羅患している患者に、該疾患の進行の際に認めら
れる合併症および中間的病理学的表現型を含む該疾患の
症状（生化学的、組織学的および/または行動学的徴
候）を治癒するか、または少なくとも部分的には抑制す
るのに十分な量の組成物または薬物を投与する。治療ま
たは予防的処置を実施するのに適切な量は、治療的有効
量または予防的有効量として定義される。予防的処方お
よび治療的処方の双方とも、薬剤は通常、十分な免疫応
答が得られるまで複数回投与される。具体的には、免疫
応答をモニターして、免疫応答が弱い場合は、投与を繰
り返す。
【０１４７】有効量 本明細書中に記載の免疫関連症状および疾患の治療にお
ける本発明の組成物の有効量は、投与手段、標的部位、
患者の生理学的状態、患者がヒトであるか動物である
か、投与する他の薬剤、および処置が予防的なもの治療
的なものかなどをはじめとする多くの様々な要因に応じ
て異なる。通常は、患者はヒトであるが、トランスジェ
ニック哺乳動物を含む非ヒト哺乳動物も処置することが
できる。安全性および効果を最適化するために処方用量
を滴定測定する必要がある。
【０１４８】抗体を投与する場合、用量は、宿主の体重
1kgあたり約0.0001〜100mg、およびさらに一般的には体
重1kgあたりは0.01〜5mgの範囲内である。例えば、体重
1kgあたりにつき、1mgもしくは10mg、または1〜10mgと
することができる。典型的な処方は、2週間に一度、ま
たは1ヶ月に一度、または3〜6週間に一度の投与であ
る。方法によっては、結合特異性の異なる2種以上のモ
ノクローナル抗体を同時に投与するが、このような場合
は投与する抗体それぞれの用量が上記範囲内になるよう
にする。通常、抗体は複数回投与される。それぞれの投
与の間隔は、週単位でも月単位でも年単位でもよい。患
者の抗体の血中レベルを測定することによって投与時期
を判断して不定期な投与間隔で投与してもよい。方法に
よっては、血漿の抗体濃度が1〜1000μg/mlとなるよう
に投与量を調節する場合もあり、、25〜300μg/mlとな
るように調節する場合もある。あるいは、抗体を徐放性
製剤として投与することもでき、このような場合は、必
要とされる投与頻度が低減される。投与量および頻度
は、患者体内での抗体の半減期によって異なる。一般的
には、ヒト抗体が、その半減期が最も長く、続いてヒト
化抗体、キメラ抗体および非ヒト動物の抗体である。投
与量および投与頻度は、その処置が予防的なものか治療
的なものかによっても異なり得る。予防的な適用では、
相対的に低頻度かつ低用量にて長期に渡って投与する。
患者によっては死ぬまで処置を続けることもある。治療
的な適用の場合は、疾患の進行が抑制または停止するま
で、好ましくは患者の疾患の症状が部分的または完全な
回復が認められるまで、相対的に短い間隔でかつ相対的
に高用量にて投与することが必要とされる場合がある。
その後、その患者は予防的処方による投与を受ける場合
もある。
【０１４９】免疫原をコードする核酸の用量は、患者1
個体あたりDNAが10ng〜1g、100ng〜100mg、1μg〜10m
g、または30〜300μgの範囲内である。感染性のウイル
スベクターの用量は様々であり、1回あたり10〜100ビリ
オンまたはそれ以上である。
【０１５０】投与経路 予防的および/または治療的処置のために、免疫応答を
誘起するための薬剤を、非経口投与、局所投与、静脈投
与、経口投与、皮下投与、動脈投与、頭蓋内投与、腹腔
内投与、鼻腔内投与または筋肉内投与手段により投与す
ることができる。免疫原性薬剤の最も典型的な投与経路
は、皮下投与であるが、他の経路も同等に有効であり得
る。その次に最も一般的な投与経路は、筋肉内注射であ
る。この形態の注射は腕または足の筋肉に施すのが最も
典型的である。方法によっては、沈殿物が沈積している
所定の組織に直接薬剤を注射する（例えば、脳内注射な
どである）。静脈注入の際の筋肉注射が抗体の投与には
好ましい。方法によっては、特定の治療用抗体を頭蓋内
に直接注射する。方法によっては、抗体を徐放性組成物
またはMedipad（商標）デバイスなどの徐放性デバイス
として投与する。
【０１５１】本発明の薬剤を、場合によっては、種々の
免疫関連疾患を含む様々な疾患の治療に少なくとも部分
的には有効である他の薬剤と組合わせて投与することも
できる。脳内にアミロイドの沈積が起こるアルツハイマ
ー病およびダウン症などの場合、本発明の薬剤は、本発
明の薬剤の血液脳関門（BBB）の通過を増大させるため
の他の薬剤と組合わせて投与することもできる。
【０１５２】剤形 本発明の薬剤は、活性のある治療薬剤を含む医薬組成物
として、即ち、薬学的に許容され得る様々なほかの成分
と共に投与される場合が多い。「Remingtonの製薬化学
（Remington's Pharmaceutical Science）」(第15版、M
ack Pubulishing Company, Easton, Pennsylvania, 198
0)参照のこと。好ましい形態は、意図する投与形式およ
び治療用途に応じて異なる。上記組成物は、所望する剤
形に応じて、薬学的に許容され得る、毒性のない担体ま
たは希釈剤を含んでもよい。これらは、動物またはヒト
に投与するための医薬組成物の製剤に一般的に用いられ
るビヒクルとして定義されるものである。希釈剤は、そ
の混合物の生物学的活性に影響を与えないように選択さ
れる。かかる希釈剤の例としては、蒸留水、生理的リン
酸緩衝化塩類溶液、リンガー液、デキストロース溶液、
ハンクス液などが挙げられる。さらに、上記医薬組成物
または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒
性、非治療性、非免疫原性の安定剤等をも含む場合があ
る。
【０１５３】医薬組成物はまた、代謝の遅い大型の巨大
分子を含んでもよい。該巨大分子は、タンパク質、キト
サン、ポリ酪酸、ポリグリコール酸およびコポリマー
（ラテックス官能化セファロース（商標）、アガロー
ス、セルロース等）などの多糖類、ポリマー化アミノ
酸、アミノ酸コポリマー、ならびに脂質凝集体（例え
ば、油滴またはリポソーム等）などである。さらに、こ
れらの担体が免疫刺激剤（即ちアジュバント）として機
能することもある。
【０１５４】非経口投与には、本発明の薬剤を、医薬担
体を含む生理学的に許容され得る希釈剤（水、油、生理
的食塩水、グリセロールまたはエタノールなどの殺菌さ
れた液体でよい）の薬剤溶液または薬剤懸濁液として注
射可能な用量で投与することができる。さらに、補助的
な物質（湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、pH調整物質な
ど）も、該組成物中に含まれていてもよい。医薬組成物
中の他の成分は、石油、動物、植物に由来するものまた
は合成物質（例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油な
ど）の成分である。一般的には、プロピレングリコール
またはポリエチレングリコールなどのグリコール類が、
液体担体、特に注射溶液として好ましい。抗体は、デポ
ー注射剤または移植用調製物の形態で投与投与され得
る。これらは、活性成分の徐放性を具備するような形態
に製剤化され得る。一例として挙げる組成物は、50mMの
L-ヒスチジン、150mMのNaClを含み、HClでpHを6.0に調
整した緩衝水溶液中に5mg/mLのモノクローナル抗体を含
むものである。
【０１５５】典型的には、組成物は、溶液または懸濁液
のいずれかの注射可能な組成物として調剤される。また
は、注射の前に液体ビヒクル中に溶かすかまたは懸濁す
るのに適切な固体として調剤され得る。かかる調剤は、
上述のようにリポソームまたはマイクロ粒子（ポリラク
チド、ポリグリコリド、またはアジュバント効果を増強
するためのコポリマーなど）で乳化させてもよく、また
はこれらにカプセル化してもよい（Langer, 1990 , Sci
ence 249: 1527およびHanes, 1997, AdvancedDrug Deli
very Reviews 28: 97-119を参照のこと）。本発明の薬
剤を、デポー注射剤または移植用調製物の形態で投与す
ることも可能であり、これらは活性成分の徐放性または
周期パルス性（pulsatile）放出を可能とするような形
態で製剤することができる。
【０１５６】他の投与様式に適したさらなる製剤は、経
口投与製剤、鼻腔投与製剤、肺内投与製剤、坐剤、およ
び経皮適溶剤を含む。
【０１５７】坐剤は、結合剤および担体に、例えばポリ
アルキレングリコールまたはトリグリセリドなどを含
み、かかる坐剤は、0.5％〜10％、好ましくは1％〜2％
の範囲内の活性成分を含有する混合物から製剤すること
ができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトー
ル、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、サッカリンナトリウム、セルロース、およびカルボ
ン酸マグネシウムなどの賦活剤を含む。これらの組成物
は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル剤、カプセル剤、徐放性
製剤、または粉末の形態をなしてよく、活性成分を10〜
95％、好ましくは25〜70％含有する。
【０１５８】局所適用により、経皮送達または皮内送達
を達成することができる。局所投与は、コレラ毒素また
はその解毒化誘導体もしくはサブユニットまたは同様の
他の細菌毒素と一緒に該薬剤を投与することにより容易
に実施することができる（Glennら、1998, Nature 391:
851を参照のこと）。これらの成分の混合物を用いる
か、またはこれらの成分を化学的架橋もしくは融合タン
パク質として発現させることにより得られる結合した分
子として用いることにより、一緒に投与することが可能
である。
【０１５９】あるいは、経皮送達は、皮膚パッチまたは
トランスフェロソームを用いて達成され得る（Paulら、
1995, Eur. J. Immunol. 25, 3521-24; Cevcら、1998,
Biochem. Biophys. Acta 1368, 201-15）。
【０１６０】医薬組成物は一般に、米国食品医薬品局
(U.S. Food and Drug Administration)の優良製造規則
（Good Manufacturing Practice; GMP）の全ての規定を
十分に満たし、かつ、殺菌済みで実質的に等張となるよ
うに製剤される。
【０１６１】
【実施例】実施例１：Cμターゲットマウスの作製 CMDターゲッティングベクターの構築。プラスミドpICE
μは、Balb/Cゲノムのλファージライブラリーから得ら
れたμ遺伝子(Marcuら、1980, Cell 22: 187)に及ぶ、
マウスのIg重鎖遺伝子座のEcoRI/XhoI断片を含む。この
ゲノム断片はプラスミドpICEMI9HのXhoI/EcoRI部位にサ
ブクローニングされた(Marshら、1984,Gene 32: 481-48
5)。pICEμに含まれる重鎖配列は、μイントロン内エン
ハンサーのすぐ3'側に位置するEcoRI部位の下流から、
μ遺伝子の最後の膜貫通エキソンの約1kb下流に位置す
るXhoI部位に及ぶが、μスイッチリピート領域の多くは
大腸菌での継代によって欠失された。
【０１６２】ターゲッティングベクターは以下のように
構築された（図１参照）。1.3kbのHindIII/SmaI断片をp
ICEμから切り出し、HindIII/SmaIで消化したpBluescri
pt（Stratagene, La Jolla, CA）にサブクローニングし
た。このpICEμ断片は、Cμ1の約1 kb 5'側に位置するH
indIII部位から、Cμ1内に位置するSmaI部位に及ぶ。そ
の結果生じたプラスミドをSmaI/SpeIで消化し、Cμ1 3'
側のSma I部位から最後のCμエキソンのすぐ下流に位置
するXbaI部位に及ぶ、pICEμからの約4 kbのSmaI/XbaI
断片を挿入した。その結果生じたプラスミドpTAR1は、S
maI部位で線状にそ、neo発現カセットに挿入した。この
カセットは、マウスのホスホグリセリン酸キナーゼ（pg
k）プロモーター（XbaI/TaqI断片；Adraら、1987. Gene
60:65-74）の転写制御下にあり、pgkポリアデニル化部
位（PvuII/HindIII断片；Boerら、1990, Biochemical G
enetics 28:299-308）を含む、neo遺伝子で構成されて
いる。このカセットは、プラスミドpKJ1（Tybulewicz
ら、1991, Cell 65: 1153-1163によって記載された）か
ら得られるが、そこからneoカセットをEcoRI/HindIII断
片として切り出し、EcoRI/HindIII消化pGEM-7Zf (+) に
サブクローニングして、pGEM-7（KJ1）を作製した。neo
カセットは、pGEM-7（KJ1）からEcoRI/SalI消化によっ
て切り出し、平滑末端化し、プラスミドpTAR1のSmaI部
位にゲノムCμ配列とは逆方向にサブクローニングし
た。その結果生じたプラスミドをNot Iで線状にし、Man
sourら、1988, Nature 336:348-352に記載されているよ
うに、相同組換えを有するESクローンの増加を可能にす
るために、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（t
k）カセットに挿入した。このカセットは、Tybulewicz
ら、1991. Cell 65: 1153-1163に記載されているよう
に、マウスpgkプロモーターおよびポリアデニル化部位
によって挟まれたtk遺伝子のコード配列で構成されてい
る。その結果生じたCMDターゲッティングベクターは、
重鎖遺伝子座に対して相同な部分を合計約5.3 kb含み、
最初のCμエキソン固有のSmaI部位にneo発現カセットを
挿入した、変異μ遺伝子を作製するために設計されてい
る。ターゲッティングベクターは、ES細胞へのエレクト
ロポレーションの前に、プラスミド配列内で切断するPv
uIで線状にした。
【０１６３】ターゲットES細胞の作製と解析。AB-1 ES
細胞（McMahon, A. P.およびBradley, A., 1990, Cell
62:1073-1085）は、有糸分裂不活性なSNL76/7細胞フィ
ーダー層（同上）上で、原則的に（Robertson, E. J.
(1987) Teratocarcinomas and Embryonic Stem Cells:
A Practical Approach (E. J. Robertson, 編) Oxford,
IRL Press, p. 71-112で）記載されているように培養し
た。線状にしたCMDターゲッティングベクターは、Hasty
らに記載された方法（Hasty, P. R.ら、1991, Nature 3
50:243-246）によってAB-1細胞にエレクトロポレーショ
ンした。エレクトロポレーションされた細胞は、1-2×1
06細胞/ディッシュの密度で100 mmディッシュ中で平板
培養した。24時間後に、G418（200マイクログラム/mlの
活性成分）およびFIAU（5×10-7 M）を培地に添加し、
薬剤耐性クローンを8-9日間増殖させた。クローンを選
抜し、トリプシン処理して２つに分け、さらに増殖し
た。その後、各々のクローンから分けた細胞の半分を冷
凍し、他の半分はベクターと標的配列との間の相同組換
えについて解析した。
【０１６４】DNA解析はサザンブロットハイブリダイゼ
ーションによって行った。DNAは、クローンから、Laird
ら（Laird, P. W.ら、1991, Nucleic Acids Res. 19 :4
293）に記載されたようにして単離した。単離したゲノ
ムDNAは、SpeIで消化し、μイントロン内エンハンサー
とμスイッチ領域との間の配列にハイブリダイズするた
めの915 bpのSacI断片である、プローブA（図１）によ
って検出した。プローブAは、野生型遺伝子座由来の9.9
kbのSpeI断片、および、CMDターゲッティングベクター
（neo発現カセットはSpeI部位を含む）によって相同的
に組み換えられたμ遺伝子座由来の7.6 kbの診断用バン
ドを検出する。サザンブロット解析によって選別した11
32のG418およびFIAU耐性クローンのうち、3つはμ遺伝
子座での相同組換えを示す7.6 kbのSpe Iバンドを示し
た。これらの3つのクローンは、さらに、ベクターがμ
遺伝子に相同的に組み込まれたことを確認するために、
酵素BglI、BstXI、およびEcoRIで消化した。プローブA
とハイブリダイスした時、BglI、BstXI、またはEcoRIで
消化した野生型DNAのサザンブロットは、各々15.7、7.
3、および12.5 kbの断片を生じ、一方、ターゲッティン
グされたμ対立遺伝子の存在は、各々7.7、6.6、および
14.3 kbの断片によって示唆される。SpeI消化によって
検出された3つの陽性クローンはすべて、Cμ1エキソン
へのneoカセットの挿入の分析から予測されるBglI、Bst
XI、およびEcoRI制限断片を示した。
【０１６５】変異μ遺伝子を有するマウスの作製。番号
264、272、および408と称される、3つのターゲッティン
グされたESクローンは、解凍し、Bradleyによって（Bra
dley, A., 1987, Teratocarcinomas and Embryonic Ste
m Cells:a Practical Approach. (E. J. Robertson編)
Oxford:IRL Press, p. 113-151）記載されたように、C5
7BL/6Jの胚盤胞に注入した。注入された胚盤胞は、注入
されたES細胞および宿主胚盤胞に由来する細胞の混合物
である、キメラマウスを作製するために、擬似妊娠して
いるメスの子宮に移入された。キメラへのES細胞の貢献
度は、黒色のC57BL/6Jバックグラウンド上で、ES細胞株
由来の野性色になった毛皮の量によって視覚的に評価し
うる。クローン272および408は低い割合のキメラ（すな
わち、野性色の割合が低い）しか形成しかなったが、26
4は高い割合のオスキメラを形成した。これらのキメラ
はC57BL/6Jのメスと交配され、野性色の子孫が作製さ
れ、ES細胞ゲノムの生殖細胞系列への伝達が示唆され
た。ターゲッティングされたμ遺伝子のスクリーニング
は、（ES細胞DNAの解析のために上述したように）BglI
消化された尾部生検由来DNAのサザンブロット解析によ
って行った。野性色の子孫の約50%が、15.7 kbの野生型
のバンドに加えて7.7 kbのBglIバンドとのハイブリダイ
ズを示し、ターゲッティングされたμ遺伝子の生殖細胞
系列への伝達が実証された。
【０１６６】μ遺伝子の機能的不活性化についてのトラ
ンスジェニックマウスの解析。Cμ1内へのneoカセット
の挿入がIg重鎖遺伝子を不活性化したかを決定するた
め、クローン264キメラは、JH遺伝子分節の欠失の結果
として重鎖の発現が不活性化されている（Chenら、199
3, Immunol. 5:647-656）、JHD変異のホモ接合型マウス
と交配した。灰色の子孫4匹が生じた。1ヶ月齢のこれら
の動物から血清を得て、マウスIgMの存在をELISAによっ
て検定した。4匹の子孫のうち2匹はIgMが完全に欠如し
ていた（表１）。BglI消化とプローブA（図１）を用い
たハイブリダイゼーション、およびStuI消化と475 bpの
EcoRI/StuI断片（同上）を用いたハイブリダイゼーショ
ンによる、尾部生検由来のDNAのサザンブロット解析に
よる4匹の子孫の遺伝子型決定から、血清IgMを発現しな
い動物は、重鎖遺伝子座の一方の対立遺伝子にJHD変異
を持ち、他方の対立遺伝子にCμ1変異を持つものである
ことが実証された。JHD変異のヘテロ接合型マウスは野
生型の血清Igレベルを示す。これらのデータは、Cμ1変
異がμ遺伝子の発現を不活性化することを実証してい
る。
【０１６７】
【表１】 表１は、ELISAによって検出される、CMDとJHD変異の両
方を持つマウス（CMD/JHD）、JHD変異のヘテロ接合型マ
ウス（+/JHD）、野生型（129Sv x C57BL/6J）F1マウス
（+/+）、およびJHD変異のホモ接合型B細胞欠損マウス
（JHD/JHD）の血清IgMレベルを示す。
【０１６８】実施例２：ヒトκ軽鎖トランスジーンKCo5 ヒトκ軽鎖トランスジェニックマウス系統KCo5-9272の
作製は、以前にKCo5と記載されている（Fishwild, D.
ら、1996, Nat. Biotechnol. 14, 845-851；米国特許第
5,770,429号の実施例３８）。この系統は、人工的なヒ
トκ軽鎖遺伝子座および複数のヒトVκ分節を含むYACク
ローンの共注入によって作製された。YACクローンのDNA
は、ヒトVκ遺伝子座部分を含む（ICRF YACライブラリ
ー指定番号4x17E1）、450 kbの酵母人工染色体（YAC）
を含む酵母菌株から単離された。YACDNAから増幅された
V遺伝子分節のDNA配列解析は、このクローンが約32の異
なるVκ分節を含むヒトの遠位Vκ領域の大部分を包含す
ることを実証した。このクローンの異なる単離物の解析
(Brensing-Kuppers, J.,ら, 1997, Gene 191: 173-18
1) からその結果を確認し、また、このクローンが、遠
位Vクラスターの5'部分が近位Vクラスターの相同領域に
類似しているヒトκ遺伝子座Cハプロタイプの例を示す
ことをも実証した。従って、5'OファミリーV遺伝子分節
は、相同な近位OpファミリーV分節の配列と類似してい
る。
【０１６９】胚前核へのマイクロインジェクション用に
精製したYAC DNAを得るため、全ゲノムDNAはアガロース
ゲルでサイズ分画した。YAC 4x17E1を含む酵母細胞は、
溶菌前にアガロースに包埋し、YAC DNAはパルスフィー
ルドゲル電気泳動によって酵母染色体DNAから分け、単
離し、半日の胚前核にマイクロインジェクションした。
【０１７０】ゲノムDNAのサザンブロット解析から、ヒ
トVkA 10遺伝子（Cox, J,ら、1994,Eur. J. Immunol. 2
4:827-836; Schable, K.およびZachau. H., 1993, Bio
l. Chem. Hoppe-Seyler 374: 1001-1022）がKCo5-9272
マウスのゲノム内に組み込まれていることが実証され
た。VκO1の5'領域（m217-1, Genbank X76071; AB129,c
caccccataaacactgattc (配列番号4); AB130, ttgatgcat
cctacccagggc (配列番号5)、および、VκL24とL25との
遺伝子間の領域（m138-13, Genbank X72824; AB127, cc
tgccttacagtgctgtag (配列番号6); AB128, ggacagcaaca
ggacatggg (配列番号7)に特異的なプローブを用いたPCR
解析から、YACクローン4x17E1由来のVκクラスターの5'
および3'領域がKCo5-9272トランスジーンの組込みに包
含されていることが示された。その後、KCo5-9272系統
マウスは、内因性の重鎖およびκ軽鎖遺伝子座を破壊し
たホモ接合型であり、かつ、ヒト重鎖トランスジーンHC
2もしくはHCo7（米国特許第5,770,429号）およびヒトκ
軽鎖トランスジーンKCo5のヘミ接合体またはホモ接合体
であるマウスを得るために、内因性の免疫グロブリン遺
伝子座変異体の、ヒト重鎖トランスジェニックマウスと
交配した。内因性の重鎖およびκ軽鎖遺伝子座を破壊し
たホモ接合体であり、かつ、ヒト重鎖およびκ軽鎖トラ
ンスジーンのヘミ接合体またはホモ接合体である動物
は、二重トランスジェニック/二重欠失マウスと表され
る。
【０１７１】KCo5二重トランスジェニック/二重欠失マ
ウスまたはこれらの動物から作製されたハイブリドーマ
から直接得られたcDNAクローンのDNA配列解析から、次
のVκ遺伝子、すなわち、L6、A27、O12、O4/O14、A10、
L15、Ll8、Ll9、およびL24の発現が示された。
【０１７２】実施例３：交雑育種 14番染色体断片hCF(SC20)を含むヒト重鎖遺伝子座およ
びヒトκ軽鎖トランスジーンは、交雑育種によって単一
の系統に統合した。hCF(SC20)トランスジェニックマウ
ス系統は、内因性重鎖遺伝子座（CM2D）および内因性κ
軽鎖（CKD）の不活性化変異体のホモ接合型であった。
この系統はまた、（低）λ1変異体（Tomizuka, K.ら、2
000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:722-727）の
ホモ接合型でもあった。CM2D変異体は、Cμ2、Cμ3-Cμ
4、ならびにMμlおよびMμ2の部分に及ぶ3.7 kbのBamHI
-XhoI断片の欠失を含む。CKD変異体は、Cκエキソンに
及ぶ2 kbのSacII-BglII断片の欠失を含む。両変異体は
既に報告されている（Tomizuka. K.ら、2000, Proc. Na
tl. Acad. Sci. U.S.A. 97:722-727）。これらのマウス
は、KCo5-9272ヒトκトランスジーン挿入のホモ接合型
であって、かつ、内因性の重鎖およびκ鎖遺伝子座をそ
れぞれ破壊したCMDおよびJKDのホモ接合型マウスと交配
した。CMD変異体は、実施例１で上述されている。JKD変
異体は、米国特許第5,770,429号、およびChenら、1993.
EMBO J. 12:821-830）に記載されている。これらの交
配による、hCF(SC20)導入染色体陽性である子孫（SC20/
KCo5マウス、または交雑育種されたマウス）は、6つの
異なる遺伝的改変、すなわち、SC20、KCo5、CMD、CM2
D、JKD、およびCKDのヘミ接合型である。しかし、内因
性重鎖遺伝子座のCMDおよびCM2D変異の両方がマウスμ
遺伝子の発現を妨げ、内因性κ遺伝子座のJKDおよびCKD
変異の両方がマウスκの発現を妨げるため、これらのSC
20/KCo5マウスはこれらの2つの遺伝子座の各々を破壊さ
れたホモ接合型となる。従って、このマウスは、抗体を
含むκ軽鎖の発現をSC20およびKCo5トランスジーンに依
存している。内因性のマウスλ軽鎖遺伝子座が機能を残
しているため、それらはまたヒト/マウス抗体のハイブ
リッドをも形成しうる。そのマウスはまた、ヒト重鎖V
領域およびマウスの非μ重鎖アイソタイプの定常領域配
列を含むキメラヒト/マウス抗体をも発現しうる。これ
らのキメラ抗体は、クラススイッチングによって仲介さ
れるマウスIgH遺伝子座へのヒトSC20 IgH遺伝子座の染
色体転座によって形成されうる。このような「トランス
スイッチング」の事象は、ミニ遺伝子座の重鎖トランス
ジーンを有するマウスで起こることが既に見いだされて
いる（Taylor, L.ら、1994, Int. Immunol. 6:579-59
1）。40匹のオスKco5/CMD/JKDマウスと98匹のメスhCF(S
C20)/CM2D/CKDマウス間での交雑育種は、305匹の仔を生
じた。これらの仔から調製した血清サンプルのELISA解
析（Tomizuka, K.ら、2000, Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 97:722-727）は、305匹の仔のうち125匹（41%）
がヒトIgμ鎖の発現について陽性であることを示した。
ヒトIgκ鎖を検出する更なる解析は、すべてのhμ陽性
個体はまたhκ陽性でもあることを示し、KCo5トランス
ジーン（実施例２参照）を保持していることを示した。
hCF(SC20)の検出のための、D14S1419およびD14S1420プ
ライマー対（Tomizuka, K.ら、2000, Proc. Natl. Aca
d. Sci. U.S.A. 97, 722- 727）を用いた、尾部DNAのPC
R解析は、すべてのhμ陽性個体がhCF(SC20)を保持し、
すべてのhμ陰性個体がhCF(SC20)について陰性であるこ
とを示した。メスhCF(SC20)/CM2D/CKDからのhCF(SC20)
の伝達効率（41%）は、以前に報告されたデータと一致
した（Tomizuka, K.ら、2000, Proc. Natl. Acad. Sc
i. U.S.A. 97:722-727）。
【０１７３】実施例４：交雑育種マウスの血清における
ヒトIgの発現 6-12週齢の交雑育種マウスから調製した血清サンプル
は、ヒトIgμ、γ、κおよびマウスλ鎖の濃度を決定す
るためにELISAによって検査した（図２）。 内因性Cμ
欠失のヘミ接合型マウスと比較して、同様の条件下に置
かれた場合、ヒトIgμおよびIgγの平均レベルは、それ
ぞれ、マウスμ鎖レベル（273 mg/l）よりも高く、マウ
スγ鎖レベル（590 mg/l）の3分の1であった。これらの
重鎖の発現レベルは、二重Tc/二重KOマウス（hCF(SC20)
/hCF(2-W23)/CM2D/CKD Tomizuka, K.ら、2000, Proc. N
atl. Acad. Sci. U.S.A. 97:722-727）のそれと同様で
ある。交雑育種マウスの第１世代は m λ C1( 低λ ) 変異の
ヘテロ接合型であったため、オスとメスの交雑育種間で
の交配によって産生した、F2世代の子孫の4分の1は、m
λC1（低λ）変異体のホモ接合型であると期待された。
ヒトIgκおよびマウスIgλ軽鎖の血清濃度は、以前の報
告に記載されたように（Tomizuka, K.ら、2000, Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:722-727）、21匹のF2交雑
育種マウスでELISAによって測定された。調べられた21
匹のマウスのうち、6匹のマウスは、低λ変異のホモ接
合型マウスの特徴である（Tomizuka, K.ら、2000, Pro
c. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97:722-727）、低い（<0.
1）マウスλ/ヒトκ比を示した。従って、これらの6匹
の交雑育種マウスは、(低)λ変異のホモ接合型の可能性
があり、これはヒトIg重鎖およびκ軽鎖を持つ抗体を分
泌するハイブリドーマの効率的な産生に有用でありう
る。
【０１７４】実施例５：抗ヒトCD4ヒトモノクローナル
抗体の産生 抗原の免疫法。交雑育種マウスおよび二重Tc/KOマウス
（n=5）は、0日目に、100μgの可溶性ヒトCD4（sCD4）
を含む完全フロイントアジュバント（Sigma）の皮下注
射によって免疫し、次いで9、19および27日目に、不完
全フロイントアジュバント（Sigma）で免疫した。最終
的なPBS中40μgのsCD4の静脈注射は37日目に行った。
【０１７５】マウスにおける体液性応答。血清は0、1
6、26、34および40日目に採取した。抗原特異的なヒトI
gγおよびIgκは、sCD4に対するモノクローナル抗体（M
Ab）作製のため、酵素免疫測定法（ELISA）により測定
した。ELISAの詳細なプロトコールは実施例４に記載さ
れている。抗原特異的なプレートは、1μg/mlの抗原を
含む炭酸水素塩緩衝液（Sigma）で一晩コートした。抗
原特異的なIgγおよびIgκは、抗原特異的なヒトモノク
ローナルIgGの1つを標準として定量した。その結果を図
３、４，５および６に示す。ヒトγあるいはκの応答
は、交雑育種マウスおよび二重Tc/二重KOマウスにおい
て、免疫開始後34日目から観察した。
【０１７６】ハイブリドーマの作製。免疫したマウス由
来の脾臓細胞は、40日目に、Sp2/0-Ag14細胞と融合し
た。細胞懸濁液は、ウェル当たり2万の脾臓細胞で、384
ウェルプレート中で培養した。その結果生じたハイブリ
ドーマは、sCD4に対するモノクローナル抗体（MAb）の
産生に基づいて選抜した。その結果を下表２に示す。
【０１７７】
【表２】CD4モノクローナル抗体の産生 交雑育種マウスからの親ハイブリドーマは、2回の限界
希釈法によって高い効率でサブクローニングされた。交
雑育種マウスからのハイブリドーマはすべて、ヒトγ/
ヒトκ抗CD4MAbを分泌し、ヒトγ/マウスλ抗CD4MAbを
分泌するハイブリドーマはなかった。これらのデータ
は、交雑育種マウスが抗原特異的ヒトモノクローナル抗
体の作製のための二重TC/KO系統より優れていることを
示した。さらに、これらのサブクローニングされたハイ
ブリドーマより分泌されるMAbのアイソタイプを、多数
のELISAによって調べた。7ウェルはhγ1+、7ウェルはh
γ4+であった。
【０１７８】小規模培養における、成長曲線および抗CD
4ヒトIgG1モノクローナル抗体の分泌レベル。抗CD4ヒト
IgG1κを産生するハイブリドーマクローンの1つ（KM2-
3）を、小規模培養における成長曲線およびヒトモノク
ローナル抗体の分泌レベルの測定のために用いた。KM2-
3ハイブリドーマ細胞を、0日目に1×105細胞/mlで4リッ
トルのスピナーフラスコ（Bellco）に接種した。培養に
は、ITS-X（Gibco BRL）および1%の低IgG血清（Hyclon
e）を補給した1リットルのERDF培地を用いた。毎日1ml
の培地を採取し、細胞数およびIgG1κ濃度を、以前の報
告（Tomizuka, K.ら、2000. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 97:722-727）に記載されているように、ELISAに
よって測定した。その結果を図７に示した。測定した産
生速度は24.6 pg/細胞/日であり、これらの条件下で優
れたマウスハイブリドーマに期待されるのと同様の範囲
であった。
【０１７９】実施例６：抗ヒトG-CSFヒトモノクローナ
ル抗体の作製 抗原の免疫法。交雑育種マウスおよび二重Tc/KOマウス
（n=5）は、0、9、19、27日目に、100 μgの可溶性ヒト
G-CSFを含む TiterMaxGoldアジュバント（CytRx）の皮
下注射によって免疫した。最終的なPBS中20 μgのG-CSF
の静脈注射は、交雑育種マウスおよび二重Tc/KOマウス
に対して37日目に行った。
【０１８０】各系統のマウスにおける体液性応答。血清
は0、16、26、34および40日目に採取した。抗原特異的
なヒトIgsの濃度は、ELISAによって定量した。抗原特異
的なプレートは、炭酸水素塩緩衝液（Sigma）中の1μg/
mlの抗原で一晩コートした。抗原特異的なIgγおよびIg
κは、G-CSFに特異的なヒトモノクローナルIgGの1つを
標準として定量した。その結果を図８、９、１０および
１１に示した。交雑育種マウスの血清中の抗原特異的h
γおよびhκの濃度は、二重Tc/KOマウスのそれより約10
倍高かった。
【０１８１】ハイブリドーマの産生。免疫したマウス由
来の脾臓細胞は、40日目に、Sp2/0-Ag14細胞と融合し、
その結果生じたハイブリドーマは、G-CSFに対するモノ
クローナル抗体（MAb）の産生に基づいてELISAにより選
抜した。その結果を下表３に示す。
【０１８２】
【表３】G-CSFモノクローナル抗体の産生 抗G-CSF IgG産生ハイブリドーマの半分は、ヒトγ/ヒト
κ抗G-CSF MAbを分泌し、残りのハイブリドーマはヒト
γ/マウスλ抗G-CSF MAbを分泌した。hγ/hκ抗体を産
生しているハイブリドーマは、2回の限界希釈法によっ
てサブクローニングした。さらにELISA実験を行ったと
ころ、5、3および3ウェルがそれぞれhγ1+、hγ2+およ
びhγ4+であることが示された。
【０１８３】実施例７：抗ヒト血清アルブミンヒトモノ
クローナル抗体の作製 交雑育種マウスは、0日目に、完全フロイントアジュバ
ント（Sigma）中の50μgのヒト血清アルブミンの腹腔内
注射によって免疫し、次いで7、14および21日目に、不
完全フロイントアジュバント（Sigma）で免疫した。
【０１８４】ハイブリドーマの作製。免疫したマウス由
来の脾臓細胞は、24日目に、Sp2/0-Ag14細胞と融合し、
その結果生じたハイブリドーマは、抗原に対するモノク
ローナル抗体（MAb）の産生に基づき、ELISAにより選抜
した。10ウェルのハイブリドーマを、抗アルブミンhγ
産生ハイブリドーマから任意に選択し、サブクローニン
グした。すべてのハイブリドーマはヒトγ/ヒトκ抗ア
ルブミンを分泌した。二重Tc/二重KOマウスから得られ
た抗アルブミンIgGハイブリドーマの3分の2はmλ+であ
った（Tomizuka, K.ら、2000, Proc. Narl. Acad. Sci.
U.S.A. 97:722-727）ので、このデータから、抗原特異
的な完全にヒトのモノクローナル抗体を産生するために
は、交雑育種マウスが二重Tc/二重KOマウスよりも優れ
ていることが示された。
【０１８５】実施例８：抗ヒトCTLA-4モノクローナル抗
体の作製 抗原。ヒトCTLA-4およびマウスCD3ζ遺伝子由来の配列
を含む融合タンパク質をコードするDNA断片は、架橋合
成オリゴヌクレオチドとともにcDNAクローンをPCR増幅
することによって構築した。コードされる融合タンパク
質は、以下の配列を含む。すなわち、i.）ヒトCTLA-4を
コードしているアミノ酸1-190（シグナルペプチド、ヒ
トCTLA-4の細胞外ドメインおよびヒトCTLA-4の推定膜貫
通配列全体を含む）とii.）アミノ酸52からカルボキシ
末端までのマウスCD3ζである。増幅されたPCR産物をプ
ラスミドベクターにクローニングし、DNA配列を決定し
た。クローニングしたインサートは、その後、pBABE-hu
CTLA-4/CD3ζを作出するために、pBABEベクター（ピュ
ーロマイシン耐性をコードする遺伝子を持つ（Morganst
ern, JPおよびLand, H, 1990 Nucl. Acids Res. 18:358
7-96）にサブクローニングした。pBABE-huCTLA-4/CD3ζ
をレトロウイルスパッケージング細胞株、Ψ-2にトラン
スフェクトし、ピューロマイシン耐性細胞のプールを選
択した。これらの細胞はマウスT細胞ハイブリドーマBW5
147（ATCC #TIB-47）と共培養した。共培養の2日後、非
接着BW5147細胞を除去し、ピューロマイシンへの耐性に
よって選択した。ピューロマイシン耐性細胞プールは限
界希釈法によってサブクローニングし、FACSによってヒ
トCTLA-4の表面での発現を検定した。細胞表面で高レベ
ルのヒトCTLA-4を発現しているクローンを選択した（BW
-huCTLA-4CD3ζ-3#12）。ヒトCTLA-4の細胞外ドメイン
を含む可溶性組換え抗原は、R&D Systems（Cat. #325-C
T-200）から購入した。
【０１８６】免疫法。3匹のSC20/KCo5交雑育種マウス
（識別#は、22227、22230、および22231）はそれぞれ、
ヒトCTLA-4細胞外ドメインを発現している、10e7の洗浄
した全BW-huCTLA-4CD3ζ-3#12の腹腔内（i.p.）注射に
よって免疫した。 この免疫操作は、マウス#22227およ
び22230には、約1ヶ月間隔でさらに2回くり返した。3ヶ
月目に、マウス#22231は、洗浄した全細胞の3回目のi.
p. 注射を行ったが、一方、マウス#22227および22230は
それぞれ、20μgの可溶性組換え抗原を含むMPL+TDMアジ
ュバント（Sigma Cat. # M6536）を、i.p.および皮下
（s.c.）注射した。その後、マウスは10日間置いて、ハ
イブリドーマ融合のための脾臓細胞採取2日前に、マウ
ス# 22227および22230をそれぞれ、20μgの可溶性組換
え抗原を含むMPL+TDMアジュバントのi.p. 注射ととも
に、20μgの可溶性組換え抗原の尾静脈（i.v.）注射を
した。脾臓細胞採取1日前に、これらのマウスはさらに2
0μgの可溶性組換え抗原のi.v.した。マウス#22231は、
脾臓細胞の採取3日前に、10e7の洗浄したBW-huCTLA-4CD
3ζ-3#12を含むMPL+TDMアジュバントをi.p.注射し、次
いで融合の2日前に、アジュバントなしの107の洗浄した
BW-huCTLA-4CD3ζ-3#12細胞をi.p.注射した。
【０１８７】融合。マウス#22227、22230、および22231
由来の脾臓細胞は、3回の独立した実験において、標準
的な方法（HarlowおよびLane, 1988, Antibodies, A La
boratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pre
ss, Cold Spring Harbor NewYork; Kennettら、1980, M
onoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension
in Biological Analysis. Plenum, New York; Oiおよび
Herzenberg, 1980, Immunoglobulin Producing Hybrid
Cell Lines, in SELECTED METHODS IN CELLULAR IMMUNO
LOGY, MishellおよびShiigi編、pp. 357-372. Freeman,
San Francisco; Halk, 1984, Methods in Enzymolog
y: Plant Molecular Biology, WeissbachおよびWeissba
ch編、pp. 766-780, Academic Press, Orlando, FL）に
よって、マウスのミエローマ細胞（P3 X63 Ag8.6.53、A
TCC CRL 1580、またはSP2/0-Ag14、ATCC CRL 1581系
統）と融合した。細胞は、DMEM、10% FBS、OPI（Sigma
O-5003）、BME（Gibco 21985-023）および3% Origen Hy
bridoma Cloning Factor（Igen IG50-0615）中で培養し
た。HATまたはHT補給剤は、初期の増殖および選択培地
に添加した。
【０１８８】ハイブリドーマスクリーニング。抗原反応
性のヒトIgG抗体を分泌するハイブリドーマを同定する
ため、ELISAプレート（Nunc MaxiSorp）は、100μl/ウ
ェルのPBS中0.2 μg/mlのヒトCD152 Μ u-Ig融合物（Anc
el # 501-820）で一晩コートした。プレートは100μl/
ウェルの1% BSAを含むPBS-Tweenで洗浄およびブロッキ
ングした。50μlの細胞培養上清を添加し、その後1-2時
間インキュベートした。プレートは洗浄した後、100μl
/ウェルのアルカリホスファターゼ結合ヤギ抗ヒトγ重
鎖（Anti-human gamma (fc) AP Jackson # 109-056-09
8）とともに1時間インキュベートした。プレートは各段
階でPBS-Tweenで3回洗浄した。γ陽性の、抗原反応性抗
体を分泌する76のハイブリドーマが確認された。これら
のクローンは、その後さらに、γ重鎖または軽鎖アイソ
タイプならびに混入しているIgM分泌細胞の存在を決定
するために解析した（表４）。
【０１８９】
【表４】抗原反応性のヒトIgG抗体を含む1°ハイブリド
ーマウェルからの重鎖アイソタイプの分析 ハイブリドーマ上清は、初めに抗原反応性のヒトIgGの
存在を検査した。その後、76の陽性の上清は抗原反応性
のヒトIgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、Igκ、およびマ
ウスIgλを検査した。捕獲試薬：ヒトCD152 μ-Ig fusi
on（Ancel # 501-820）。検出試薬：抗ヒトγ（fc）HRP
（Jackson # 109-036-098）;抗ヒトκHRP（Bethyl # A8
0-115P）;抗ヒトγ1 HRP（Southern Biotech #9050-0
5）;抗ヒトγ2 HRP（Southern Biotech #9070-05）;抗
ヒトγ3 HRP（Southern Biotech #9210-05）;抗ヒトγ4
HRP（Southern Biotech #9200-05）;抗ヒトμ HRP（So
uthern Biotech #1060-05）。
【０１９０】76のIgG抗原陽性ウェルのうち75は、ヒト
κ軽鎖抗原反応性の抗体に対しても陽性だったが、一
方、７つのウェルはハイブリッド抗体を含むマウスλに
対して陽性であった。しかし、7つのλ陽性ウェルのう
ちの6つはκ軽鎖も含み、これらの6つのウェルのうちの
3つは、IgM抗原反応性の抗体の混入に対して陽性であっ
た。これらの混入しているIgM抗体がλ軽鎖の含有に寄
与する可能性があるため、計76個のIgGクローンのう
ち、3つから7つのIgGλクローンがある。従って、内因
性のマウスλは、IgG陽性の、抗原反応性のハイブリド
ーマのわずか4から9%に寄与するだけと思われる。その
後、76の陽性ハイブリドーマウェルのうち22のウェルの
細胞は、個々のモノクロナール抗体分泌ハイブリドーマ
をサブクローニングするために、限界希釈法で再培養し
た。安定な抗原反応性を示す、ヒトIgGサブクローン
は、22の1°ハイブリドーマのうち19から得られた（下
表５参照）。
【０１９１】
【表５】抗CTLA-4ハイブリドーマのサブクローニング かくして、86%のサブクローニング効率が得られた。サ
ブクローニングにおいて、1つの1°ハイブリドーマは、
異なるIgGアイソタイプを持つ2つの異なるクローンを含
むことが、確認された（下表６参照）。
【０１９２】
【表６】ヒトIgGκ抗CTLA-4サブクローンのアイソタイ
プ解析 かくして、20個の異なるサブクローンが得られた。20ク
ローンはすべてヒトκ軽鎖を用いており、完全にヒト抗
体である。
【０１９３】モノクロナール抗体は、5つのサブクロー
ニングされたハイブリドーマ（1H5、4A9、4C1、8H4、お
よび10E1）から単離され、B7.2へのCTLA-4の結合を遮断
する、それらの能力について検査した（図１２および１
３）。
【０１９４】つまり、ELISAプレートを、0.7μg/ml（10
0μl/ウェル）のB7.2 Ig融合タンパク質でコートした
（すべての目的のために参照によりその全体が組み入れ
られるWO 01/14424を参照）。プレートは洗浄し、30分
間PBS-T + l% BSA中でブロッキングした。抗体は、等量
の0.2μg/mlのビオチン標識したCTLA-4 Ig（Ancell #50
1-030）と混合し、室温で1時間、プレインキュベートし
た後、B7.2でコートしたELISAプレートへ移し、1時間イ
ンキュベートした。プレートは洗浄し、100μl/ウェル
のストレプトアビジンアルカリホスファターゼ（Kirkeg
aard and Perry Labs 15-30-0）を添加し、1時間インキ
ュベートした。プレートは、pnpp基質で発色させた。ビ
オチン標識したCTLA-4のB7.2への結合の阻害は、405nm
での吸光度に対する抗体濃度としてプロットされる。10
D1抗体は、CTLA-4特異的なヒトIgG1である（WO 01/1442
4参照）。抗体アイソタイプは、1H5.1（γ1）、4A9.1
（γ1）、4C1.1（γ4）、8H4.4（γ4）、10E1.1(γ4)お
よび10D1（γ1）である。
【０１９５】抗体のうち2つ（1H5および4A9）は、遮断
抗体であることが確認され、3つ（4C1、8H4、および10E
1）は非遮断抗体であることが確認された（図１２およ
び１３）。
【０１９６】抗CTLA-4の投与はT細胞を介した免疫応答
を増強することができる（Krummel,1995, J. Exp. Med.
182:459-465; Krummelら、1996, Int'l Immunol. 8:51
9- 523）。従って、CTLA-4抗体は別の物質の免疫原性を
増加させるアジュバントとして利用されうる。CTLA-4に
対する抗体が別の物質とともに投与される場合、2つは
順にまたは同時に投与されうる。本方法は、様々なワク
チンおよび、増強された免疫反応が有益となる治療のた
めに利用しうる。例えば、感染症あるいは、黒色腫、大
腸癌、前立腺癌、および腎臓癌を含む癌である。
【０１９７】CTLA-4抗体はまた、T細胞を介した免疫応
答を抑制するためにも利用しうる。この活性は、抗CTLA
-4抗体の多価の製剤で得られる。例えば、（抗体の結合
価を増加させるために）抗CTLA-4でコートされたラテッ
クスミクロスフェアは、T細胞の増殖および活性化を阻
害できる。同一の抗体結合部位を持つ物質は、Fabまた
は可溶性IgGとして存在した場合には、CTLA-4拮抗薬と
して、高度に架橋された場合には、CTLA-4作動薬として
作用するかも知れない。このように、多価の形態の抗CT
LA-4抗体は免疫抑制のための有用な治療薬となりうる。
【０１９８】ラテックスミクロスフェアまたは他の不溶
性の粒子への結合に加えて、抗体は互いに架橋させるこ
とができ、また、多量体を形成するために遺伝子操作し
うる。架橋は、直接的な化学結合、または、抗体-ビオ
チン-アビジン複合体のような間接的な結合であっても
よい。架橋は、化学結合基が用いられる共有結合、また
は、タンパク質-タンパク質もしくは他のタンパク質-リ
ガンド相互作用が用いられる非共有結合であってもよ
い。結合に対する遺伝子工学的アプローチは、例えば、
IgM発現ベクターまたは任意のタンパク質成分（例えば
ポリリシンなど）での、高親和性IgG抗体の可変領域の
再発現を含む。高親和性IgG抗体のIgM抗体への変換は、
非常に高い親和力を持つ10価の複合体を作出することが
できる。IgA2発現ベクターもまた、多価抗体複合体を産
生するために使用しうる。IgA2はＪ鎖および分泌成分と
ともに重合体を形成できる。IgA2は、好中球、マクロフ
ァージおよび単球で発現されるIgA受容体CD89によって
さらに架橋しうるという利点を持つかもしれない。ある
いは、C20/KCo5の交雑育種マウスから作製されたハイブ
リドーマの約2％はIgAであるので、これらの動物は直接
ヒトIgAアイソタイプ抗CTLA-4抗体を作製するために使
用しうる。
【０１９９】アゴニズムは、CTLA-4上の少なくとも2つ
の重複しないエピトープに対する抗体を含む、CTLA-4に
対するいくつかのポリクローナル抗体製剤を用いても得
られる。2つの結合部位を持つ、このような製剤中の1つ
の抗体は、2分子のCTLA-4と結合することができ、小さ
なクラスターを形成する。異なる結合部位を持つ第二の
抗体は、その後、これらの小さなクラスターを結合させ
（凝集させ）、大きなクラスターを形成し、それによっ
て、T細胞にシグナルを伝達する（細胞表面の）CTLA-4
の複合体の形成し、CTLA-4を有する（発現する）T細胞
を阻害、減少、またはその活性を妨げる。従って、いく
つかのポリクローナル抗体製剤は、上述の多価の製剤と
同様のアゴニズムを示す。
【０２００】従って、抗CTLA-4抗体の多価またはポリク
ローナルの製剤は、CTLA-4受容体を抑制させるために有
用であり、それによって、該製剤を用いなければCTLA-4
受容体を有するT細胞によって仲介される免疫応答を抑
制する。このような抗体の多価またはポリクローナルの
製剤を用いて治療しうる疾患のいくつかの例は、自己免
疫疾患、移植臓器拒絶、および炎症を含む。
【０２０１】実施例９：抗ヒトEGFR抗体の作製 抗原。ヒトの癌A431細胞由来の精製された可溶性上皮成
長因子受容体（EGFR）は、Sigma Chemical Co（E3641）
から購入した。ヒトの癌A431細胞株は、American Type
Culture Collection（ATCC CRL-1555）から入手した。R
ibi MPL + TDMアジュバントはSigma Chemical Co（M-65
36）から購入した。
【０２０２】免疫法。2匹のSC20/KCo5交雑育種マウス
（識別#は、22232、および22239）はそれぞれ、107の洗
浄したヒトの癌A431細胞全体の腹腔内（i.p.）注射によ
って免疫した。この免疫方法は、両マウスで1ヶ月後に
繰り返した。4ヶ月目に、マウス22239は、25μgの可溶
性EGFRを含む MPL+TDMアジュバントによってi.p. で免
疫し、11日間置いて、その後、10μgのEGFRを含むPBSを
i.v. で与え、10μgの可溶性EGFRを含む MPL+TDMアジュ
バントをi.p. 注射した。2日後、マウス22239は、もう
一度10μgのEGFRを含むPBSをi.v.で与えられ、翌日、マ
ウス22239の脾臓細胞を融合のために採取した。最初の2
回のA431細胞の注射の後、マウス22232は3ヶ月置いて、
その後、MPL + TDMアジュバントと混合された107のA431
細胞をi.p. 注射した。4日後、脾臓細胞がマウス22232
から融合のために採取された。
【０２０３】融合。マウス#22232、および22239からの
脾臓細胞は、2回の独立した実験において、P3 X63 Ag8.
6.53（ATCC CRL 1580;マウス#22239）、またはSP2/0-Ag
l4（ATCC CRL 1581;マウス#22232）のいずれかのミエロ
ーマ細胞株と融合した。融合は、実施例８に概説された
標準的方法によって行った。
【０２０４】ハイブリドーマスクリーニング。EGFRハイ
ブリドーマのためのスクリーニング方法は、実施例８で
CTLA-4のために使用された方法と同様である。ELISAプ
レート（Nunc MaxiSorp）は、100μl/ウェルのPBS中1
μg/mlの可溶性EGFR抗原で一晩コートした。プレートは
100μl/ウェルの1% BSAを含むPBS-Tweenで洗浄およびブ
ロッキングした。50 μlの細胞培養上清を添加し、次い
で1-2時間インキュベートした。プレートは洗浄した
後、100μl/ウェルのアルカリホスファターゼ結合ヤギ
抗ヒトγ重鎖（Anti-human gamma (fc) AP Jackson # 1
09-056-098）とともに1時間インキュベートした。プレ
ートは各段階の間にPBS-Tweenで3回洗浄した。マウス22
232およびマウス22239の融合体から、それぞれ、ヒトIg
Gκ抗EGFR特異的抗体を分泌する5つおよび2つのハイブ
リドーマがサブクローニングされた。EGFR特異的抗体の
重鎖および軽鎖のアイソタイプ解析は、4つのIgGlκ、1
つのIgG2κおよび1つのIgG4κ抗体を含んでいた。
【０２０５】実施例１０：精製されたヒトIgGκモノク
ローナル抗体の速度および平衡定数 ハイブリドーマは1%ウシ胎仔血清を含むeRDF（低IgG）
中で培養した。ヒトMAbはプロテインGカラムを用いて精
製した。G-CSFおよび可溶性CD4に対する精製MAbの速度
平衡結合定数は、BIAcore2000機器を用いて測定した。
ヒトG-CSF（120 RU）またはCD4:Fc（1600 RU）は、製品
の使用説明書に従って、BIAcore2000（BIAcore）のセン
サーチップ表面に、アミン基を介した共有結合によって
固定化した。モノクローナル抗体は、抗原の上に流し
た。チップは、グリシン-HCl緩衝液（pH l.5）または4M
MgCl2で再生し、それぞれ残った抗ヒトG-CSF MAbまた
は抗CD4MAbを除去した。このサイクルを、異なる濃度の
MAbを用いて、繰り返した。抗原への結合および抗原か
らの解離は、BIAevaluation 3.0ソフトウェアを用いて
測定した。Kaはkassocをkdissocで割ることによって導
き出された。表７に示すように、これらの値は、マウス
抗G-CSF MAb、クローン3316. 111（R&D）、または、マ
ウス抗ヒトCD4 MAb、Leu3a（Pharmingen）について得ら
れたそれに匹敵する。
【０２０６】
【表７】精製されたヒトIgGκ MAbの速度および平衡定
数 実施例１１：交雑育種（Fc）マウスの作製 免疫寛容が自己抗原に対する反応性を回避することはよ
く知られており、通常、アミノ酸配列がマウスの対応物
のそれと類似のまたは同一である、異種抗原に対するマ
ウスモノクローナル抗体の作製を妨げる。タンパク質抗
原の活性部位のアミノ酸配列はよく保存されている傾向
があるため、ヒトの抗原とそのマウスの対応物との間で
共通のエピトープに結合するマウスモノクローナル抗体
は有用でありうる。さらに、これらの抗体のin vivoで
の投与によってもたらされるあらゆる効果はマウスモデ
ルで容易に研究しうる。しかし、また、そのような共通
のエピトープに対するマウスモノクロナール抗体を得る
ことは困難であった。上述のように、本発明の交雑育種
マウスは、様々なヒト抗原に対するヒトモノクロナール
抗体を得るために用いうる。しかし、ある状況では、よ
く保存されたヒト抗原と結合する能力を持つ、またはマ
ウス対応物と交差反応する、ヒトモノクローナルを得る
ことは困難でありうる。そこで、本発明のもう一つの側
面として、Fcγ受容体IIBが不活性化された、本発明の
追加の交雑育種マウスが供給される。本明細書で交雑育
種（Fc）と称するこれらのマウスは、よく保存された抗
原に結合する、またはそれらのマウス対応物と交差反応
するモノクローナル抗体の作製を可能にする。生化学的
および遺伝学的研究は、免疫グロブリン（Ig）Gに対す
るIIB型低親和性受容体（FcγRIIB）が、抗体または免
疫複合体を介して引き起こされる細胞活性化を阻害し、
自己免疫の発生を妨げる重要な構成要素である可能性を
示している（Takai, T.ら、1996, Nature 379:346-34
9）。FcγRIIB、すなわち抑制Fc受容体の欠損動物は一
般に、増強された抗体反応、および、すべての抗体に媒
介される種類の高感受性反応において強められた炎症を
引き起こす（Takai, T.ら、1996, Nature 379:346-34
9）。例えば、ウシIV型コラーゲン（C-IV）で免疫され
た変異マウスは、野生型マウスでは示されなかったが、
マウスC-IVへの高い自己抗体反応を示した（Nakamura,
A.ら、2000, J. Exp. Med. 191:899-905）。しかし、Fc
γRIIB変異マウスが、自己反応性モノクロナール抗体の
効率的な産生のために用いうるかについての、研究報告
はなかった。さらに、マウスにおいて、ヒト抗原とマウ
ス中での対応物との両方に結合するヒトモノクローナル
の効率的な産生を実証する報告はなかった。
【０２０７】以下に記載するように、FcγRIIB変異を、
本発明の交雑育種マウスに導入した。その結果生じた交
雑育種（Fc）マウスのウシC-IVによる免疫は、ウシおよ
びマウスのC-IVの両方に対するヒト抗体反応を誘導し
た。ウシおよびマウスのC-Ivの両方に結合する、ヒトモ
ノクローナルを分泌するハイブリドーマもまた作製しう
る。従って、交雑育種（Fc）マウスは、免疫された異種
抗原およびそれらのマウス対応物の両方に結合できるヒ
トモノクローナルの産生を可能にする。交雑育種（Fc）
マウスはまた、よく保存された抗原に対するヒトモノク
ロナール抗体を得るためにも有用でありうる。FcγRIIB
ノックアウト（Fc(-/-)）のマウスホモ接合体（Takai,
T.ら、1996, Nature 379:346-349）は、Toshifumi Taka
i博士（Tohoku University, Japan）より供与された。
雄のFc(-/-)マウスは、（実施例３に記載されたよう
に）雌の交雑育種マウスとかけ合わせた。実施例3で記
載したように、各F1個体におけるKCo5トランスジーンお
よびhCF(SC20)の保持は、ELISAおよびPCRによって検査
した。FcγRIIBノックアウトの遺伝子型は、以下の3つ
のプライマーを用いたPCR分析によって決定した。すな
わち、neo, 5'-CTCGTGCTTTACGGTATCGCC（配列番号8）;
5'EC1, 5'-AAACTCGACCCCCCGTGGATC（配列番号9）; およ
び3'EC1, 5'-TTGACTGTGGCCTTAAACGTGTAG（配列番号10）
である。
【０２０８】尾部生検から調製されたゲノムDNAサンプ
ルは、AmpliTaq DNAポリメラーゼ（Perkin Elmer）を用
いたPCRにかけた。上記の3つのプライマー（それぞれ0.
5pM）を含む標準的な反応混合液中で、サンプルは、94
℃30秒、62℃30秒、72℃30秒で35サイクル増幅した（Ge
ne Amp PCR system 9600, Perkin Elmer）。野生型対立
遺伝子およびホモ接合体対立遺伝子によって与えられる
バンドサイズは、それぞれ161bpおよび232bpである。遺
伝子型がKCo5/CMDまたはCM2D（-/+）/CKDまたはJKD（-/
+）/Fc（-/+）であるF1の雄、および遺伝子型がhCF(SC2
0)/KCo5/CMDまたはCM2D（-/+）/CKDまたはJKD（-/+）/F
c（-/+）である雌を選択し、更なる育種に用いた。最終
的に、遺伝子型がhCF(SC20)/KCo5/CMDまたはCM2D（-/
-）/CKDまたはJKD（-/-）/Fc（-/-）であるマウス（交
雑育種（Fc））が得られた。交雑育種（Fc）マウスでの
ヒトIgμおよびκの血清発現量は、交雑育種マウスでの
それ（実施例4参照）に匹敵することが確認された。
【０２０９】実施例12：抗マウスIV型コラーゲンヒトモ
ノクロナール抗体の作製 抗原の免疫。ウシC-IV（Cellmatrix IV）はNitta Gella
tin, Inc.から購入した。C-IV溶液（1mM HCl中の3.0 mg
/ml pH 3.0）は、フロイントアジュバントで乳化する前
に、l mM NaOH（最終濃度）の添加によって中和した。
交雑育種マウスおよび交雑育種（FC）マウスは、ヒト結
核菌株H37Rvを含むCFA（Wako Pure Chemical Industrie
s, Ltd.）で乳化された150μgのC-IVを用いて、尾の基
部に免疫した。マウスは、IFA（Wako Pure Chemical In
dustries, Ltd.）を加えた150μgのC-IVを用いて、同じ
部位に、26および48日後に追加抗原投与した（Nakamur
a, A.ら、2000, J. Exp. Med. 191:899-905）。
【０２１０】マウスにおける体液性応答。血清は58日目
に採取した。血清中の抗原反応性ヒトlgγは、記載され
た方法に修正を加えて、ELISAによって測定した（Nakam
ura,A.ら、2000, J. Exp. Med. 191 :899-905）。ウシC
-IVに対する抗体は、ウェルを50μl/ウェルのPBS中20μ
g/mlのウシC-IV溶液を用いて4℃で一晩コートした、96-
well microplate assay（Nunc, MaxiSorp）で検出し
た。マウスC-IVに対する抗体は、BIOCOAT cellware mou
se C-IV 96 well plate assay（Becton Dickinson Labw
are）を使用して検出した。希釈した血清（1：20-128
0）を、50μl/ウェルで加え、4℃で一晩反応させた。ウ
ェルを洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合ヤ
ギ抗ヒトIgG（Fc）（Sigma, A0170）と4℃で2時間後、
洗浄し、室温で30分間50μlのTMB基質（Sumitomo Bakel
ite, ML-1120T）で発色させた。450nmのODは、マイクロ
プレートリーダー（Arvo, Wallac Berthold Japan）を
用いて読み取った。マウスC-IVに対する特異的なヒトγ
自己抗体反応は、交雑育種（Fc）マウスの血清で観察さ
れたが、交雑育種マウスでは観察されなかった。ウシC-
IVに対する増強された反応は、交雑育種（Fc）マウスの
血清において観察された（図１４）。
【０２１１】融合およびハイブリドーマスクリーニン
グ。マウスは、追加の150μg抗原の腹膜内注射（KM#1：
交雑育種、FC# 1：交雑育種（Fc））、または、静脈注
射（KM#2：交雑育種、FC#2：交雑育種（Fc））を66日後
に受け、脾臓細胞を69日後に採取した。マウスからの脾
臓細胞は、標準的な方法によって、マウスミエローマ細
胞（Sp2/0-Ag14）と融合した。細胞懸濁液は、ウェルあ
たり20万の脾臓細胞で、96ウェルプレートに接種した。
細胞は、DMEM、10%FBS、インシュリン、IL-6中で培養し
た。HATまたはHT補給剤を、初期の増殖および選択の
間、培地に添加した。ハイブリドーマは、ELISAによっ
てスクリーニングした。マウスC-IVを分泌しているハイ
ブリドーマを同定するために、ELISAプレート（Nunc Ma
xiSorp）は、40μg/mlのマウスC-IV（Sigma, C0534）を
含むPBS（50μl/ウェル）により4℃で一晩コートした。
50μlの細胞培養上清を添加した。
【０２１２】hγ陽性のマウスC-IV反応性抗体を分泌す
る2つのハイブリドーマは、交雑育種（Fc）マウスから
得られ、限界希釈法によってうまくサブクローニングさ
れた（下表８参照）。
【０２１３】
【表８】抗IV型コラーゲンモノクロナール抗体の産生 このデータは、交雑育種（Fc）マウスが、よく保存され
た抗原またはエピトープに対するヒトモノクロナール抗
体の産生に有用であることを示す。
【０２１４】本発明は、本発明の一面の例証を意図した
例示的実施形態によって、その範囲に制限を受けること
はなく、機能的に同等な任意のクローン、DNAまたはア
ミノ酸配列は本発明の範囲内である。実際、本明細書中
で記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前
述の記載および添付の図から、当業者にとっては明らか
であろう。そのような変更は、添付の請求項の適用範囲
に含まれることを意図している。また、ヌクレオチドに
与えられたすべての塩基対サイズは概算であり、説明の
目的で用いられていることも理解されるべきである。
【０２１５】本明細書中で引用した刊行物および特許文
献はすべて、それらが個々に記載される場合と同じとな
ることを目的として、参照によりその全体を本明細書中
に組み入れるものとする。 ［図面の簡単な説明］
【図１】図１は、Cμターゲッティングベクターの設計
を示す。A) Cμ領域のマウスゲノムDNA。B) Cμターゲ
ッティングベクター。C) Cμターゲッティングベクター
によって相同組換えされたマウスゲノムDNA。
【図２】図２は、二重TC/KOマウスおよび交雑育種マウ
スにおけるヒトIgμ、γ、κおよびマウスλ鎖の血清濃
度を示す。
【図３】図３は、免疫した二重TC/KOマウスおよび交雑
育種マウスにおける34日目の抗CD4ヒトIgγの血清濃度
を示す。
【図４】図４は、免疫した二重TC/KOマウスおよび交雑
育種マウスにおける34日目の抗CD4ヒトIgκの血清濃度
を示す。
【図５】図５は、34日目に各群(N=5)中で最高の血清力
価を示した二重TC/KOマウスおよび交雑育種マウスにお
ける抗CD4ヒトIgγ応答の経時変化を示す。
【図６】図６は、34日目に各群(N=5)中で最高の血清力
価を示した二重TC/KOマウスおよび交雑育種マウスにお
ける抗CD4ヒトIgκ応答の経時変化を示す。
【図７】図７は、KM2-3ハイブリドーマ細胞の増殖曲線
および抗CD4ヒトモノクローナル抗体産生を示す。
【図８】図８は、免疫した二重TC/KOマウスおよび交雑
育種マウスにおける34日目の抗GCSFヒトIgγの血清濃度
を示す。
【図９】図９は、免疫した二重TC/KOマウスおよび交雑
育種マウスにおける34日目の抗GCSFヒトIgκの血清濃度
を示す。
【図１０】図１０は、34日目に各群(N=5)中で最高の血
清力価を示した二重TC/KOマウスおよび交雑育種マウス
における抗GCSFヒトIgγ応答の経時変化を示す。
【図１１】図１１は、34日目に各群(N=5)中で最高の血
清力価を示した二重TC/KOマウスおよび交雑育種マウス
における抗GCSFヒトIgκ応答の経時変化を示す。
【図１２】図１２は、抗CTLA-4ヒトモノクローナル抗体
の遮断活性に関する用量反応曲線を示す。
【図１３】図１３は、モノクローナル抗体を用いたCTLA
-4(ビオチン)のB7.2細胞との結合の抑制を示す。
【図１４】図１４は、交雑育種(Fc)マウスの血清におけ
るウシC-IVへの応答の増強を示す。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 15/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 15/00 Ｃ (72)発明者 石田 功 日本国 259−1136 神奈川県 伊勢原 串橋 352−６ (72)発明者 ロンバーグ，ニルズ アメリカ合衆国 94062 カリフォルニ ア州，ウッドサイド ウエスト カリフ ォルニア ウェイ 780 (72)発明者 ハルク，エド アメリカ合衆国 94087 カリフォルニ ア州，サニーベール エドモンド コー ト 1004 (56)参考文献 特開 平６−30778（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−327677（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−38178（ＪＰ，Ａ) Ｔｏｍｉｚｕｋａ Ｋ． ｅｔ ａ ｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．， ｖｏｌ．97, ｐｐ．722−727 （2000) Ｆｉｓｈｗｉｌｄ Ｄ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃ ｈｎｏｌ．， ｖｏｌ．14， ｐｐ. 845−851 （1995) 小池隆夫ら編，「実験医学別冊メディ カル用語ライブラリー 免疫疾患 分子 メカニズムから病態・診断・治療まで」 （，日本，羊士社，1996年，第41−43 頁，第65−69頁 ＳＭＩＴＨ，Ａ．Ｊ．Ｈ． ｅｔ ａ ｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ ｓ， ｖｏｌ．９， ｐｐ．376−385 （1995) ＶＡＮ ＤＥＵＲＳＥＮ，Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ ａｄ．ＵＳＡ．， ｖｏｌ．92， ｐ ｐ．7276−7380 （1995) ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ａ． ｅｔ ａ ｌ．， Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．， ｖｏ ｌ．191（５）， ｐｐ．899−905 （2000) ＭＥＮＤＥＺ，Ｍ．Ｊ． ｅｔ ａ ｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ ｓ， ｖｏｌ．15， ｐｐ．146−156 （1997) ＳＨＩＮＯＨＡＲＡ，Ｔ． ｅｔ ａ ｌ．， Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｒｅｓ ｅａｒｃｈ， ｖｏｌ．８（８）， ｐ ｐ．713−725 （2000) Ｏ’ ＢＲＩＮＥ，Ｐ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｒｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．， ｖｏｌ．96, ｐｐ．640−645 （1999) ＢＡＣＡ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ. 272， ｐｐ．10678−10684 （1997) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/09 ZNA A01K 67/027 ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＷＰＩＤ Ｓ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴ−Ｅｐｌｕｓ（ＪＯＩＳ)

Claims (64)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 再配列されていない全ヒト抗体重鎖遺伝
    子座と、ヒト１４番染色体のセントロメアを含む導入染
    色体を保持し、かつ、マウス染色体に挿入された、再配
    列されていないヒト抗体軽鎖遺伝子座を有するトランス
    ジーンを保持し、ヒト抗体を産生することを特徴とする
    マウス。
  2. 【請求項２】 前記導入染色体が、ヒト１４番染色体断
    片を含むものである請求項１に記載のマウス。
  3. 【請求項３】 前記導入染色体が、ヒト１４番染色体断
    片である請求項１に記載のマウス。
  4. 【請求項４】 前記導入染色体が、ヒト１４番染色体断
    片ＳＣ２０である請求項１に記載のマウス。
  5. 【請求項５】 前記再配列されていないヒト抗体軽鎖遺
    伝子座を有するトランスジーンの少なくとも一部が、Ｙ
    ＡＣベクターによりマウスに導入されたものである、請
    求項１に記載のマウス。
  6. 【請求項６】 前記再配列されていないヒト抗体軽鎖遺
    伝子座が、ヒト抗体軽鎖κ遺伝子座である請求項１に記
    載のマウス。
  7. 【請求項７】 前記再配列されていないヒト抗体軽鎖遺
    伝子座を有するトランスジーンが、ＫＣｏ５トランスジ
    ーンである請求項１に記載のマウス。
  8. 【請求項８】 ヒト１４番染色体断片ＳＣ２０、および
    ヒト抗体軽鎖遺伝子座トランスジーンＫＣｏ５を保持
    し、ヒト抗体を産生することを特徴とするマウス。
  9. 【請求項９】 前記導入染色体が、ヒト１４番染色体断
    片および異なる染色体断片からなる融合染色体である請
    求項１に記載のマウス。
  10. 【請求項１０】 前記導入染色体が、再配列されていな
    いヒト抗体軽鎖遺伝子座をさらに含むものである、請求
    項１に記載のマウス。
  11. 【請求項１１】 マウス抗体重鎖遺伝子座および少なく
    とも１つのマウス抗体軽鎖遺伝子座が不活性化されてい
    ることを特徴とする、請求項１に記載のマウス。
  12. 【請求項１２】 マウス抗体重鎖遺伝子座およびマウス
    抗体軽鎖κ遺伝子座が不活性化されていることを特徴と
    する、請求項１に記載のマウス。
  13. 【請求項１３】 自己抗原に対する免疫応答を増大させ
    る遺伝子変異をさらに含むことを特徴とする、請求項１
    に記載のマウス。
  14. 【請求項１４】 前記自己抗原に対する免疫応答を増大
    させる遺伝子変異が、FcγRIIB遺伝子の不性化である、
    請求項１３に記載のマウス。
  15. 【請求項１５】 ヒト抗体を発現するマウスＢ細胞を作
    製する方法であって： 請求項1から請求項１４のいずれか一項に記載のマウス
    を用意し；そして、 ヒト抗体を発現するＢ細胞を該マウスから取得するこ
    と、 を含む、上記方法。
  16. 【請求項１６】 所定の抗原でマウスを免疫する工程を
    含むものである、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ヒト抗体を発現するハイブリドーマを
    作製する方法であって： 請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載のマウス
    を用意し；そして、 ヒト抗体を発現するマウスＢ細胞を該マウスから取得
    し； 該Ｂ細胞をミエローマ細胞と融合させること、 を含む、上記方法。
  18. 【請求項１８】 所定の抗原でマウスを免疫する工程を
    含むものである、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ハイブリドーマを選抜する工程を
    含むものである、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記ハイブリドーマの選抜が、ヒト抗
    体の抗原に対する親和性に基づくものである請求項１９
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ヒト抗体鎖をコードする核酸の製造方
    法であって：請求項 1 から請求項１４のいずれか一項に
    記載のマウスを用意し； ヒト抗体を発現するＢ細胞を該マウスから取得し；そし
    て、 該Ｂ細胞からヒト抗体鎖をコードする核酸を単離する
    か、あるいは、該Ｂ細胞をさらにミエローマ細胞と融合
    してハイブリドーマを取得し、該ハイブリドーマから ヒ
    ト抗体鎖をコードする核酸を単離することを特徴とする
    上記方法。
  22. 【請求項２２】 所定の抗原でマウスを免疫する工程を
    含むものである、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ヒト抗体鎖をコードする核酸が、少な
    くともヒト抗体重鎖もしくは軽鎖の可変領域をコードす
    るものである、請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ヒト抗体鎖をコードする核酸が、ヒト
    抗体重鎖または軽鎖の全長をコードするものである、請
    求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ヒト抗体を製造する方法であって：請求項 1 から請求項１４のいずれか一項に記載のマウス
    を用意し； ヒト抗体を発現するＢ細胞を該マウスから取得し； 該Ｂ細胞からヒト抗体鎖をコードする核酸を単離する
    か、あるいは、該Ｂ細胞をさらにミエローマ細胞と融合
    してハイブリドーマを取得し、該ハイブリドーマからヒ
    ト抗体鎖をコードする核酸を単離し；そして、 該 ヒト抗体鎖をコードする核酸を宿主細胞に導入し、該
    宿主細胞を培養し、ヒト抗体を産生させることを特徴と
    する上記方法。
  26. 【請求項２６】 所定の抗原でマウスを免疫する工程を
    含むものである、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ヒト抗体鎖をコードする核酸を、発現
    ベクターにクローニングする工程を含むものである請求
    項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 ヒト抗体鎖をコードする核酸が、少な
    くともヒト抗体の可変領域をコードするものであり、該
    可変領域配列を、所望のヒト抗体定常領域配列と結合さ
    せる工程を含むものである請求項２５に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 宿主細胞が、原核宿主細胞もしくは真
    核宿主細胞である請求項２５に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 宿主細胞が、哺乳動物由来の株化され
    た細胞である請求項２５に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 宿主細胞が、大腸菌、酵母、昆虫細
    胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、サル腎細胞、ＨｅＬａ細
    胞、Ｌ細胞、ヒト胎児腎細胞、ＢＨＫ細胞、マウスセル
    トリ細胞、アフリカミドリザル腎細胞、イヌ腎細胞、バ
    ッファローラット肝細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝細胞、マ
    ウス乳癌細胞、ＴＲ１細胞およびミエローマ細胞から選
    択されるものである請求項２５に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ヒト抗体がモノクローナル抗体である
    請求項２５に記載の方法。
  33. 【請求項３３】ヒト抗体がIgA、IgD、IgE、IgGおよびIg
    Mから選択されるものである請求項２５に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記IgAが、IgA1またはIgA2であるこ
    とを特徴とする請求項３３に記載の方法
  35. 【請求項３５】 前記IgGが、IgG1、IgG2、IgG3またはI
    gG4であることを特徴とする請求項３４に記載の方法
  36. 【請求項３６】 ヒト抗体が、抗原結合部分を含む断片
    である請求項２５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ヒト抗体が、Fab、F(ab’)2、Fv、
    Fd、dAbまたはscFvフラグメントであることを特徴とす
    る、請求項２５に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 ヒト抗体を製造する方法であって、 請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載のマウス
    を用意し、そして、 該マウスを所定の抗原で免疫し、 該マウスからＢ細胞を取得し、 ミエローマ細胞との融合によりハイブリドーマ細胞を調
    製し、 該ハイブリドーマ細胞からヒト抗体鎖をコードする核酸
    を単離し、 該核酸を、該宿主細胞に導入し、 該宿主細胞を培養し、ヒト抗体を産生させることを特徴
    とする上記方法。
  39. 【請求項３９】 ヒト抗体鎖をコードする核酸を、発現
    ベクターにクローニングする工程を含むものである請求
    項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 ヒト抗体鎖をコードする核酸が、少な
    くともヒト抗体の可変領域をコードするものであり、該
    可変領域配列を、所望のヒト抗体定常領域配列と結合さ
    せる工程を含むものである請求項３８に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 宿主細胞が、原核宿主細胞もしくは真
    核宿主細胞である請求項３８に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 宿主細胞が、哺乳動物由来の株化され
    た細胞である請求項３８に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 宿主細胞が、大腸菌、酵母、昆虫細
    胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、サル腎細胞、ＨｅＬａ細
    胞、Ｌ細胞、ヒト胎児腎細胞、ＢＨＫ細胞、マウスセル
    トリ細胞、アフリカミドリザル腎細胞、イヌ腎細胞、バ
    ッファローラット肝細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝細胞、マ
    ウス乳癌細胞、ＴＲ１細胞およびミエローマ細胞から選
    択されるものである請求項３８に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 ヒト抗体がモノクローナル抗体である
    請求項３８に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 ヒト抗体がIgA、IgD、IgE、IgGおよび
    IgMから選択されるものである請求項３８に記載の方
    法。
  46. 【請求項４６】 前記IgAが、IgA1またはIgA2であるこ
    とを特徴とする請求項４５に記載の方法
  47. 【請求項４７】 前記IgGが、IgG1、IgG2、IgG3またはI
    gG4であることを特徴とする請求項４５に記載の方法
  48. 【請求項４８】 ヒト抗体が、抗原結合部分を含む断片
    である請求項３８に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 ヒト抗体が、Fab、F(ab’)2、Fv、
    Fd、dAbまたはscFvフラグメントであることを特徴とす
    る、請求項３８に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ヒト抗体ディスプレイライブラリーを
    作製する方法であって： 請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載のマウス
    を用意し； 該マウス のリンパ系細胞からヒト抗体鎖をコードする一
    群の核酸を単離し；そして 抗体配列を提示するディスプレイパッケージライブラリ
    ーを作製すること、但しライブラリーのメンバーは該パ
    ッケージから提示される抗体配列をコードする核酸を含
    有する；を特徴とする上記方法。
  51. 【請求項５１】 マウスに所定の抗原を免疫する工程を
    含むものである、請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 マウスが、単離工程を実施する際に免
    疫原に対する検出可能な力価を有していないことを特徴
    とする、請求項５０に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 ヒト抗体を製造する方法であって、 請求項５０に記載の方法で作製されたヒト抗体ディスプ
    レイライブラリーを、所定の抗原に対する親和性に基づ
    きスクリーニングし、選抜されたヒト抗体鎖をコードす
    る核酸を、該宿主細胞に導入し、該宿主細胞を培養し、
    ヒト抗体を産生させることを特徴とする上記方法。
  54. 【請求項５４】 ヒト抗体鎖をコードする核酸を、発現
    ベクターにクローニングする工程を含むものである請求
    項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 ヒト抗体鎖をコードする核酸が、少な
    くともヒト抗体の可変領域をコードするものであり、該
    可変領域配列を、所望のヒト抗体定常領域配列と結合さ
    せる工程を含むものである請求項５３に記載の方法。
  56. 【請求項５６】 宿主細胞が、原核宿主細胞もしくは真
    核宿主細胞である請求項５３に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 宿主細胞が、哺乳動物由来の株化され
    た細胞である請求項５３に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 宿主細胞が、大腸菌、酵母、昆虫細
    胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、サル腎細胞、ＨｅＬａ細
    胞、Ｌ細胞、ヒト胎児腎細胞、ＢＨＫ細胞、マウスセル
    トリ細胞、アフリカミドリザル腎細胞、イヌ腎細胞、バ
    ッファローラット肝細胞、ヒト肺細胞、ヒト肝細胞、マ
    ウス乳癌細胞、ＴＲ１細胞およびミエローマ細胞から選
    択されるものである請求項５３に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 ヒト抗体がモノクローナル抗体である
    請求項５３に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 ヒト抗体がIgA、IgD、IgE、IgGおよび
    IgMから選択されるものである請求項５３に記載の方
    法。
  61. 【請求項６１】 前記IgAが、IgA1またはIgA2であるこ
    とを特徴とする請求項６０に記載の方法
  62. 【請求項６２】 前記IgGが、IgG1、IgG2、IgG3またはI
    gG4であることを特徴とする請求項６０に記載の方法
  63. 【請求項６３】 ヒト抗体が、抗原結合部分を含む断片
    である請求項５３に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 ヒト抗体が、Fab、F(ab’)2、Fv、
    Fd、dAbまたはscFvフラグメントであることを特徴とす
    る、請求項５３に記載の方法。
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