JP3137368B2 - 有機化合物に関する改良 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、精製された状態での
ポリラクチド、それらの精製方法、および精製されたポ
リラクチドを含む医薬組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヨー
ロッパ特許出願番号０２７０９８７Ａ２は、ポリラクチ
ド−コ−グリコリド等のポリラクチドを記載している
が、それは、乳酸およびグリコール酸の縮合または、好
ましくは、例えば、ジ−(２−エチルヘキサン酸)スズ、
オクト酸スズまたはオクタン酸スズとして知られるよう
な、触媒の存在下でのラクチドおよびグリコリドの重合
によって製造されてきた。ポリラクチドは、塩化メチレ
ン等の水に混和しないかまたは部分的にしか混和しない
溶媒中にポリラクチドを溶かし、その溶液を、ＨＣl等
の酸、またはＥＤＴＡなどの金属イオン錯化剤の水溶液
で溶液を洗浄し、その後触媒金属陽イオンまたはその錯
体を、それらをよく溶かす水溶液に転移させることによ
って精製される。しかしながら、有機溶媒層の分離およ
び単離および、例えば層を、溶液からポリラクチドを追
い出す、石油エーテルなどの有機溶媒またはメタノール
などのアルコールと混ぜることによりポリラクチドを有
機溶媒層から沈澱させた後も、沈澱したポリラクチドは
なお、一定量の触媒金属イオン(約２ppm)、および、さ
らに例えば酸の形の触媒陰イオンを含んでいる。さらに
ポリラクチドは、特に触媒の影響下にポリマー製造方法
中に形成された一定量の褐色の分解副産物を含んでい
る。

【０００３】ポリラクチド−コ−グリコリド等のポリラ
クチドは、好ましくは、非経口で投与されるインプラン
トまたはマイクロパーティクルに入れた医薬化合物のた
めのマトリックスとして使用されるので、残留不純物
は、体組織の局所刺激反応を起こし得、例えば触媒の型
によっては、マトリックスの不安定性を引き起こし、そ
の結果医薬化合物の放出促進をも引き起こし得る。した
がって、褐色の不純物および触媒は、好ましくは、最大
限に取り除かれるべきである。ラクチド酸および所望に
よりグリコール酸の縮合を基にした、触媒のないポリラ
クチドが既知であるが、約２０００から４０００の低い
分子量を持つ。より高い分子量のポリラクチドが好まし
く、それは触媒の存在下でのみ作られ得る。ヨーロッパ
特許番号００２６５９９Ｂ１号の記載によれば乳酸およ
びグリコール酸は、触媒として強酸性イオン交換樹脂の
存在下に反応させられ、触媒は反応後、溶融反応混合物
を濾過するかまたは反応混合物を冷却し、イオン交換樹
脂が溶けない有機溶媒の中で共重合体を溶かし、溶液を
濾過し、有機溶媒を取り除くことによって、共重合体か
ら取り除かれ、その後固体相触媒をかなりの量取り除い
た共重合体を得ることができる。しかしながら、この方
法によると、約６０００から３５０００の分子量を持つ
ポリラクチドのみが得られた。３５０００より大きい分
子量を持つポリラクチド−コ−グリコリドのようなポリ
ラクチドは、好ましくは単量体としてのラクチドおよび
所望によりグリコリドを使うことにより作られるが、金
属触媒の存在下で重合化され、その反応型は、前記で論
じられたように、反応生成物のかなりの不純化をもたら
す。

【０００４】

【課題を解決するための手段】例えばポリラクチド−コ
−グリコリド、特に単量体としてのラクチドおよびグリ
コリドから製造されたポリラクチドは、より精製された
状態で得られ得ることが、今や明かになった。この発明
は、 − ヨーロッパ薬局方(Ｅuropean Ｐharmacopoeia)、
第２版(１９８０年)、第Ｉ部、第Ｖ章、６.２のブラウ
ンカラーテストにおける対照溶液Ｂ₂−Ｂ₉の色強度およ
び − 陽イオン型の１個またはそれ以上の金属を含み、金
属イオンが最大１０ppmの濃度を持つ という要件を満たす、精製された状態のポリラクチドを
提供するものである。ポリラクチドは、好ましくは、対
照溶液Ｂ₄−Ｂ₉、特に対照溶液Ｂ₉の低い色強度を持
つ。標準溶液Ｂ₉の色は、ポリラクチドがオフーホワイ
トまたは無色の生成物であることを示す。

【０００５】好ましく製造されたポリラクチドは、具体
的にはＺn⁺⁺および特にＳn⁺⁺のような二価の金属イオン
を含む。スズの量を決定するために、重合体を塩酸およ
び硝酸の混合物で高圧下で分解する。その混合物からの
スズの沈澱および縮合は、膜濾過器上で行ない、金属量
の測定は、エネルギー分散蛍光Ｘ線(ＥＤＸＲＦ)によっ
て実施されるが、これは、１９９１年４月８−１２日に
ドイツのコンスタンツであった第６回原子分光測定微量
分析会議(論者、Ｈ．ゼルトナー、Ｇ．ヘルマンおよび
Ｃ．ヘプラー)において論じられたように標準黒鉛炉原
子吸収分光測定法で補足されＨ．Ｄ．ゼルトナー、Ｈ．
Ｒ．リンドナーおよびＢ．シュライバーによって、イン
ターナショナル・ジャーナル・オブ・エンバイロメンタ
ル・アナリティカル・ケミストリー(Ｉntern．Ｊ．Ｅnv
iron．Ａnal．Ｃhem．)１９８１年、第１０巻、７−１
２ページに記載されているような方法ものである。この
発明による、精製されたこの発明のポリラクチドにおけ
るＳn⁺⁺の濃度は、好ましくは最大１.５ppmであり、特
に最大１ppmである。触媒陰イオンは、好ましくはエチ
ルヘキサン酸であり、それは好ましくはポリラクチドの
最大０.５重量％の濃度でこの発明の精製されたポリラ
クチド中に存在する。

【０００６】精製されたポリラクチドは、好ましくはそ
れのラクチド単位とは別に、ヨーロッパ特許出願番号０
２７０９８７、４頁第２節に記載されているような構造
単位を含むが、その中でグリコリド単位は、重合体鎖中
における単量体比率によって体内の重合体分解期間を縮
めることができ、したがって医薬化合物の放出時間を速
めることができるので、好ましい単位である。知られて
いるように、グリコリド単位は、ポリラクチドで最もし
ばしば使われる付加単位である。この発明の精製された
重合体におけるラクチド／グリコリド単位の単量体のモ
ル比率は、好ましくは、１００−２５／０−７５であ
り、特に７５−２５／２５−７５であり、特に６０−４
０／４０−６０であり、より厳密には５５−４５／４５
−５５であり、例えば５５−５０／４５−５０である。

【０００７】ラクチドおよびグリコリドのような重量体
の重合反応は、線状重合鎖を作り上げる際の開始剤とし
て機能する、１個またはそれ以上の水酸基を持つ化合物
の存在下で実施するのが好ましいことが知られている。
既知の開始剤は、例えば乳酸およびグリコリド酸であ
る。アルコールのような、他の水酸基を含む化合物もま
た使われ得る。開始剤は、実際ポリラクチドの鎖の長さ
を制御するのに使われる。多量より少量の水酸化合物の
方が、より長い鎖をもたらす。優れた調整剤は、例えば
英国特許出願番号ＧＢ ２１４５４２２Ａに記載されて
いるような多価アルコールであるが、その中でマンニト
ールおよび特にグルコースが、最も好ましい。この型の
出発化合物を使って、比較的高い分子量の硬いポリラク
チド−コ−グリコリド材料が得られるが、これはインプ
ラントまたはマイクロパーティクルの材料に非常に適し
ており、２または３個、好ましくは３個より多い、例え
ば４個の比較的短いポリラクチド−コ−グリコリドの鎖
を持ち、数週間から例えば２ケ月またはそれ以上、好ま
しくは４−６週間以内、例えば５週間という比較的短い
医薬放出期間内に、体組織内で加水分解される。この発
明の精製されたポリラクチドは、線状構造を持ち得る
が、この発明の好ましい精製されたポリラクチドは、Ｇ
Ｂ特許番号２１４５４２２Ａに記載されている構造を持
つものであり、少なくとも３個の水酸基を含む多価アル
コールのエステルであり、好ましくは糖または糖アルコ
ールのエステルであるものであり、特にグルコースのエ
ステルである。それらは星型であり、グルコース残基な
どの中心および線状ポリラクチド鎖の放射を持つ。

【０００８】それらの製造に使われる糖または糖アルコ
ールもまた、触媒によって一部分解されるので、それら
の製造の後、星型の重合体は、線状の重合体より多く、
褐色の副産物によって不純にされる。星型の重合体は、
好ましくは前記の線状重合体で示されたようなラクチド
／グリコリド単位の単量体モル比率を持つ。星型の重合
体は、好ましくは１００００から２０００００、特に２
５０００から１０００００、特に３５０００から６００
００、例えば５００００の平均分子量(Ｍw)を持ち、好
ましくは１.７から３.０、特に２.０から２.５の多分散
性Ｍw／Ｍnを持つ。この発明の精製された状態の星型重
合体ではなく、線状構造のポリ−ラクチド−コ−グリコ
リドは、好ましくは２５０００から１０００００の平均
分子量Ｍwを持ち、好ましくは１.２から２の多分散性Ｍ
w／Ｍnを持つ。標準としてデュポンの１０００または５
００オングストロームのウルトラスチラゲルＲ等のポリ
スチレンを使い、カラムの中で、テトラヒドロフロン等
を溶媒として、分子量Ｍwをゲル透過クロマトグラフィ
ーで測定する。

【０００９】この発明の精製されたポリラクチドは、不
純なポリラクチド溶液を活性炭と接触させ、精製された
ポリラクチドを溶出液から分離することによる新規の方
法によって得られる。この方法もまた、この発明の一部
である。英国特許番号１４６７９７０およびヨーロッパ
特許番号０１８１６２１Ａにより、活性炭を含む触媒の
存在下で生成される重合体の処理が知られている。英国
特許番号１６４７９７０によると、重合体は、エチレン
オキシド、プロピレンオキシドまたはエピクロロヒドリ
ンなどのアルキレンオキシドとグリセリン、ソルビトー
ルまたはショ糖などの活性水素を含む化合物から、塩基
触媒の存在下で得られる、ポリエーテルである。重合体
は、副産物として形成され重合体に濁った外見と不十分
な粘性および化学属性を与える、ポリエチレングリコー
ルなどのポリアルキレングリコールの結晶を取り除くた
めに、活性炭およびケイ酸マグネシウムの混合物で精製
される。好ましい方法において、ポリエーテルは、それ
以上記載していない他の精製方法によって、反応してい
ないアルキレンオキシドおよび触媒を取り除くために前
処理される(２頁、１６−２０行)。したがって塩基性触
媒は、炭素−ケイ酸マグネシウム混合物によってきれい
に取り除かれ得ない。

【００１０】ヨーロッパ特許番号０１８１６２１の記載
によると、環状エーテルまたは多価アルコール溶媒また
はポリオキシテトラメチレングリコール等のポリアルキ
レンエーテルそれ自体の中のポリアルキレンエーテル溶
液は、１２−タングストリン酸等のヘテロポリ酸触媒の
影響下で、テトラヒドロフランの重合化によって製造さ
れるが、有機炭化水素またはハロゲン化された炭化水素
溶媒と混ぜられる。この溶媒は、ヘテロポリ酸の大部分
を含むようになるが、他の相と分離され、残留物はさら
に精製されるために炭素、酸化アルミニウムまたはＭg
またはＣa等の酸化物、水酸化物または炭酸塩などの固
形吸収剤または塩基性イオン交換樹脂と接触させられ
る。２３頁の表２によると、重合体は、活性炭での精製
の後、０.２から１.８ppmの酸化金属不純物を含む。こ
の精製方法は、このようにポリエーテルを精製し、非常
に特殊な酸性触媒型を取り除くために使われるが、活性
炭が、Ｓnのような陽イオンの除去に使われ得ることは
予測出来ない。また、示されているような低い不純規準
が得られるということも予測され得ない。

【００１１】この発明の精製方法による活性炭の量は、
一般に重合体重量の約１０から２００％、例えば７０か
ら１５０重量％である。例えば薬局方に記載されている
もののような、手にはいるどんな炭素でも使われ得る。
代表的な炭素の型は、スコットランドのグラスゴーのク
リデスデイト(Ｃlydesdate)株式会社のノリト(Ｎorit)
である。代表的には粉末炭、例えば、少なくとも７５％
が７５マイクロメーターのふるいを通る細かく挽かれた
炭素が使われる。後記の実施例で使われている好ましい
炭素は、ノリトから入手できる、Ｊ．ビッサー(Ｊ．Ｖi
sser)による“説明書におけるノリト活性炭の試験方法
の要約"などのパンフレットに記載されている。炭素に
よる新規な精製方法は、暗褐色をもつ星型重合体にとっ
て特に有利である。色効果は、一部、グルコースなどの
多価アルコールによって引き起こされ、これらは特に触
媒の存在下では、熱に対して不安定なので、色強度Ｂ₁
の対照溶液より強い。

【００１２】陽イオンの驚異的に効率的な除去は、活性
炭中の少量の酸性基の存在のせいであると信じられてい
る。有機溶媒中の触媒溶液が、炭素で処理されると、触
媒化合物は分解され、スズが炭で取り除かれ、濾過さ
れ、一方触媒の非イオン部分は残留溶液中に定量的に戻
っているのが見られる。こういう訳でこの発明はまた、
不純な重合体溶液を、表面に酸性基を持つマトリックス
と接触させて、精製されたポリラクチドを溶出液から分
離することによるポリラクチドの精製方法を提供するも
のである。所望により、カルボン酸官能基を持つ弱酸性
陽イオン交換体が、適度に小さい粒子のサイズをもつな
らば使われ得る。例えば、湿っている時の密度が約０.
６９g／リットル(見かけ)および１.２５g／ml(真密
度)、積荷重量６９０g／ml、有効粒子サイズ０.３３か
ら０.５０mm、含水率４３から５３％、pＨ許容幅５から
１４、最大操作温度１２０℃、全交換能力１０meq(乾
燥)および３.５meq／ml(湿潤)である水素イオン型をも
つものである。一例としては、アンバーライトＩＲＣ−
５０ メタクリルアシＤＶＢ(スイス国フルカから入手
可能)があるが、それは直径、例えば１mm即ち１００ミ
クロンより下まで下げた粒子のサイズをもつように挽か
れている。例えば炭素などの精製用マトリックスは、好
ましくはマトリックス１g当り０.０１から０.１ミリモ
ルの酸性基の適切な濃度を持ち、細粉化できる粒子の形
であるのが都合が良い。代表的な粒子の直径は、例えば
１マイクロメーターから１mm、１０から１００マイクロ
メーターである。したがって、それらは大きな表面積を
持つ。例えば活性炭はマトリックス物質１mlにつき１０
００m²の表面積を持つ。

【００１３】この重合化の方法は、ヨーロッパ特許番号
００２６５９９に記載されている、ラクチド酸およびグ
リコール酸を出発物質として、強酸性イオン交換樹脂を
触媒として使う製造方法より良い収量および、望むな
ら、高い分子量を与えることから、この発明の精製方法
は、好ましくは、単量体としてのラクチドおよびグリコ
リドおよび触媒としてのＳn⁺⁺のような金属陽イオンを
使うポリラクチド製造に関連して使用するものである。
約１８００ppmのＳn⁺⁺を含む不純なポリラクチド−コ−
グリコリドで出発すると、Ｓn⁺⁺の濃度は、約２００ppm
まで下げられ得る。炭素での精製は、すでに述べたよう
に、Ｓn⁺⁺の含量を１.５ppm以下に、例えば１ppm以下に
下げ得る。この発明の精製方法は、好ましくは、他の溶
媒でも可能であるが、アセトン中の不純なポリラクチド
溶液でも実施される。

【００１４】この方法の後、もう１つの精製方法、好ま
しくは、ラクチドおよびグリコリドなどの低分子化合物
の含量を減らす、限外濾過法が続き得る。この方法にお
いてはまた、アセトン中のポリラクチド溶液が、使われ
得る。第２の精製法のあと、重合体の最大１重量％、好
ましくは最大０.２５％、例えばラクチドの最大０.２％
およびグリコリドの０.０５％、最大１％の水、最大１
％、好ましくは最大０.５％、例えば０.３％の塩化メチ
レンまたはアセトンなどの有機溶媒およびポリラクチド
の最大０.１重量％の灰分を含む単量体を持つ精製され
たポリラクチドが、得られる。それらの酸価は、好まし
くは最大１０である。したがって、精製されたポリラク
チドは、好ましくは、例えば、特にインプラントまたは
マイクロパーティクル形のような医薬化合物用のマトリ
ックスとして、非経口的に使われ得る。これらの形態
は、常法で製造されるが、方法はヨーロッパ出願番号５
８４８１、英国特許番号ＧＢ２１４５４２２、ヨーロッ
パ特許出願番号５２５１０、米国特許番号４６５２４４
１および４７１１７８２、フランス出願番号２４９１３
５１、米国特許番号３７７３９１９などの文献に豊富に
記載されている。この形態は、シクロペプチドなどのペ
プチド、具体的にはソマトスタチン、特にオクトレオチ
ドなどのホルモン性活性ペプチド、またはその酸付加塩
または誘導体などの親水性薬剤、またはブロモクリプト
ンなどの麦角アルカロイドのような親油性薬剤を組み込
むのに適している。医薬組成物は、精製されたポリラク
チドを医薬化合物で処理して、インプランテートまたは
マイクロパーティクルを形成することによって形成され
る。

【００１５】実施例ｌ a) ＰＬＧ−Ｇlu(ポリラクチド−コ−グリコリド グル
コースエステル)の製造 本品は、前記英国特許出願番号ＧＢ２１４５４２２に記
載されているように製造される。不純物として痕跡量の
ラクチド、グリコリド、乳酸およびグリコール酸を含む
Ｄ,Ｌ−ラクチドおよびグリコリド(６０／４０重量％)
を、０.２％(重量比w／w)のＤ(＋)グルコースおよび０.
６％(w／w)オクタン酸スズ(２−エチルヘキサン酸のス
ズ(ＩＩ)塩、レモンイエロー液；粘度(２０゜)１.２６
３６；屈折率１.４９５０；スズ含有量２７−２９％；
ＮaＯＨ滴定による２−エチルヘキサン酸６９％、のＭ
＆Ｔケミカル社の製品Ｔ９)の存在下で１３０゜の温度
で重合させる。この生成物は、６０／４０g(規準)また
は５５／４５モル(規準)のラクチド／グリコリド比率を
持つポリラクチド−コ−グリコリド・グルコースエステ
ルである。Ｍw(重量平均分子量)＝５００００ラクチド
／グリコリド含有量は、約３重量％である。色は暗褐色
であり、使用されている色指数によると対照溶液Ｂ₁よ
り濃い色をしている。スズ含有量は、１８００ppmであ
る。 b） 活性炭による処理 １３０gのＰＬＧ−Ｇluを１９５０mlのアセトンに溶解
すると透明な暗褐色溶液になる。５分以内に１３０gの
活性炭を加える。この混合物を室温で３時間かき混ぜて
濾過する。濾過された物質を１.５リットルのアセトン
で洗浄する。濾液は、色指数Ｂ₉の淡黄色である。これ
を真空下で蒸発させ、残留物を７０℃で乾燥し、最後に
１mmＨgの真空下で乾燥する。Ｍw＝５００００；ラクチ
ド／グリコリド含有量約３％、重金属含有量は１０ppm
未満。 生成物分析：Ｆe ３ppm；Ｚn １ppm；Ｃu １ppm；Ｎ
i、ＰbおよびＳnは各々１ppm未満。 濾過された炭素は殆ど全てのスズを含み、濾液は触媒か
ら生じた殆ど全ての２−エチルヘキサン酸を含む。(実
験が重合体の重量の５０％の活性炭で繰り返される時、
生成物は、２９０ppmのＳnを含む。) c） 限外濾過 b)段階での生成物(１８０g)を１.８リットルのアセトン
に溶かし、明るい黄色の溶液を得る。生成物は、直径１
４cm、ＤＤＳのＦＳ８１ＰＰ型(排出限界６０００)の膜
をもつ実験室用加圧濾過器を用いて、アセトン(約４ｘ
１８００ml)を溶媒とし、５バールの圧力下で、約１１
０から１６５ml／時間の透過速度で限外濾過に付す。透
過溶液は、ラクチド／グリコリドおよび乳酸およびグリ
コール酸を含み、黄色である。圧力容器中の残留溶液
(溶液２２１５ml)を４６時間の運転の後、蒸発させる。
生成物を再びアセトン中に取り出し、濾過し７０から８
０℃で真空下で乾燥する。生成物(１４８g)は、０.２重
量％のラクチド、０.０５重量％のグリコリドを含む。
アセトン含有量は、０.３重量％である。いかなる２−
エチルヘキサン酸も、ガスクロマトグラフィーによって
検出されない。(即ち、その含有量は、０.１％より少な
い。) ＧＰＣによるＭw＝５０００。欧州薬局方第２版
Ｖ節６.２に定められた色の試験によると、重合体は
“無色"である。生成物は、対照溶液Ｂ₉より濃くない。

【００１６】実施例２ 実施例１の方法により精製され、Ｍw５５１００を持つ
４kgのポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を５３k
gの塩化メチレンに溶かした。濾過された溶液に１kgの
ブロモクリプチン−メシル酸塩を加えた。生成した懸濁
液をウルトラ−タラックス(Ｕltra−Ｔurrax)により強
く攪拌し、噴霧乾燥した。生成したマイクロパーティク
ルをふるい、０.０１モルのメタンスルホン酸／塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、等張の生理食塩水ですすいだ。
マイクロパーティクルを４０−４５℃の真空下で乾燥
し、ふるいにかけた。マイクロパーティクルを窒素の下
でガラス瓶につめ、ガンマ線(線量：２５kＧy)で殺菌し
た。最終生成物を、１室はマイクロパーティクルを含
み、１室はマイクロパーティクルの懸濁用の媒質を含
む、２室の注射器に、無菌の状態で満たす。 媒質組成 mg／ml リン化二水素カリウム ３.６０３ リン化水素二ナトリウム(無水) ５.６８ Ｐluronic Ｆ６８ ２.０ カルボキシメチルセルロースナトリウム １０.０ (Ｂlanose ７ＬＦＤ) ベンジルアルコール １０.０ 注射液用水 全１.０ml 窒素 適量 ＴＣＳ(２室注射器)は、例えば、４週間に１回の筋肉投
与に適している。分娩後の婦人、プロラクチン過多症／
ミクロプロラクチノマスの患者および、マクロプロラク
チノマスの患者におけるＴＣＳでの臨床試験の結果は、
有効成分の持続的な放出および良好な全身および局所の
耐性と同時にブロモクリプチンマイクロパーティクルの
一回および複数回投与の高い有効性を示している。

【００１７】実施例３ １gのポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)グルコー
ス、Ｍw４６０００、(５０／５０)モル、(英国特許番号
２１４５４２２の方法により製造し、約１.７の多分散
性で、０.２重量％のグルコースから生成され、実施例
１により精製された)を磁気による攪拌塩化メチレン１
０ml中に溶解し、０.１３３mlのメタノールに溶かした
７５mgのオクトレオチドを加えた。混合物をＵltra−Ｔ
uraxなどの方法で２０,０００rpmで１分間激しくかき混
ぜ、重合体溶液中にオクトレオチドの非常に小さい結晶
を含む懸濁液を作った。懸濁液を高速タービン(ニロ噴
霧器)によって噴霧し、小滴を温気流内で乾燥するして
マイクロパーティクルを生成した。マイクロパーティク
ルを“ジクロン"で集め、一晩室温で真空炉中で乾燥し
た。マイクロパーティクルを１／１５モル、pＨ４.０の
酢酸緩衝液で５分間洗浄し、再び室温で真空炉中で乾燥
した。７２時間後、マイクロパーティクルをふるいにか
け(０.１２５mmの網目サイズ)、最終生成物を得た。マ
イクロパーティクルを媒質中に懸濁し、オクトレオチド
５mg／Ｋg投与量の筋肉注射で白い家兎(チンチラの雑
種)に、１０mg／Ｋg投与量の皮下注射で雄のラットに投
与した。血液サンプルを定期的に採り、４２日間、放射
線免疫検定法により測定し、家兎で０.３から１０.０ng
／ml(５mg投与)およびラットで０.５から７.０ng／mlの
血漿レベルを示した。

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次ぎの特徴を有する、少なくとも３個の
   水酸基を含むポリオールのエステルであるか、又は少な
   くとも３５，０００の分子量を有する線状ポリラクチド
   −コ−グリコライドである、精製状態のポリラクチド： ヨーロッパ薬局方(Ｅuropean Ｐharmacopoeia)第２版
   (１９８０年)第１部第５章６.２のブラウンカラー試験
   における参照溶液Ｂ₂−Ｂ₉の色強度の要件を満足する； および陽イオン形の１個またはそれ以上の金属を含んで
   おり、当該金属イオン濃度は最大１０ppmであり、Ｓｎ
   ⁺⁺イオンが存在する場合はその濃度が１．５ppmを越え
   ないものである。
2. 【請求項２】 ３５０００から６００００の平均分子量
   Ｍwを有する、請求項１に記載のポリラクチド。
3. 【請求項３】 不純ポリラクチドの溶液を活性炭と接触
   させ、精製されたポリラクチドを溶出液から分離するこ
   とを特徴とする、請求項１または２に記載のポリラクチ
   ドを得る方法。
4. 【請求項４】 精製されたポリラクチドを更に限外濾過
   により精製する、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 不純ポリラクチドの溶液がアセトンの溶
   液である、請求項３または４に記載の方法。
6. 【請求項６】 医薬物質のマトリックスとして請求項１
   または２に記載のポリラクチドを含む、医薬組成物。
7. 【請求項７】 医薬物質がブロモクリプチンである、請
   求項６に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬物質がペプチドである、請求項６に
   記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ペプチドがソマトスタチンである、請求
   項８に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 ソマトスタチンがオクトレオチドまた
    はその酸付加塩もしくは誘導体である、請求項９記載の
    医薬組成物。