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JP2003509368A - 直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン組成物及びその製造方法 - Google Patents

直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン組成物及びその製造方法

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JP2003509368A
JP2003509368A JP2001522997A JP2001522997A JP2003509368A JP 2003509368 A JP2003509368 A JP 2003509368A JP 2001522997 A JP2001522997 A JP 2001522997A JP 2001522997 A JP2001522997 A JP 2001522997A JP 2003509368 A JP2003509368 A JP 2003509368A
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weight
acetaminophen
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polyvinylpyrrolidone
directly compressible
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アパドヒャイ、アジャイ
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Rhodia Inc
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Abstract

(57)【要約】 アセトアミノフェン錠剤へ直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン顆粒化組成物は、顆粒化組成物乾燥成分全重量に基づく重量で約85〜約95％のアセトアミノフェン、約1〜約4％の本質的に水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、約0.5〜約5.0％のポリビニルピロリドン、約0.5〜約5.0％の完全予備糊化澱粉、約0.25〜約3.0％の流動化剤、約0.25〜約3.0％の潤滑剤、及び存在し得る約10％までの共同活性成分を含み、約1.5％までの水分を含む。直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物は加熱流動化空気、水中溶解されたポリビニルピロリドン主要量からなる第一加熱バインダー溶液、少量のポリビニルピロリドンと完全に予備糊化された澱粉と存在し得る潤滑剤とからなる第二バインダー溶液を用い上部スプレー式流動床グラニュレーターでの顆粒化で製造される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン(N-acetyl-p-aminophenol
またはAPAP)組成物、及びそのような超微粒の圧縮可能な顆粒化された組成物の
製造方法に関する。本発明はまた、そのような組成物からの錠剤の製造に関する
。本発明はまた、そのような超微粒のAPAP顆粒単独またはそれと少ない量で存在
する他のプロアクティブ(作用を助ける)成分との組合わせを含んでいる。
【０００２】
【発明の背景】
一般に錠剤の製造の為には米国内において４つの方法が使用されている。即ち
、直接圧縮、乾燥粉末のブレンド、予備圧縮された乾燥粉末のブレンド、そして
湿潤顆粒化である。これらについては米国特許4439453に説明されるとおりであ
る。
【０００３】 直接圧縮法においては全ての要求される錠剤化成分（活性成分と助剤）は自由
流動性の顆粒に入れられ、この顆粒がバルク錠剤の製造業者に供給される。顆粒
は錠剤化されるために予備加工または追加の助剤とのブレンドを必要としない。
錠剤製造業者に供給される自由流動性の顆粒は錠剤プレスに直接充填できるので
ある。
【０００４】 直接圧縮法は一般に経済的な理由を含めた幾つかの理由の為に好ましい方法で
ある。解熱剤アスピリンはそのような直接圧縮法を用いて一般に錠剤化される。
なぜならば、結晶性のアスピリンは柔らかく、錠剤に圧縮されたときに良好な塑
性／弾性を示すからである。
【０００５】 しかし、解熱剤アセトアミノフェンはアスピリンよりもかなり異なる性質を有
しているため、一般には圧縮可能ではないと考えられ、直接圧縮可能な顆粒の製
造に容易に変えることができないと考えられている。一般にそれほど好ましくな
い錠剤化法である湿潤顆粒化法がアセトアミノフェンの錠剤化に使用されてきた
。一般にこのような湿潤顆粒化法は、大量例えば約25重量％〜約40重量％または
それ以上の賦形剤を必要としている。即ち、アスピリンとは違ってアセトアミノ
フェン結晶は硬くて脆く、容易に破壊される。アセトアミノフェン結晶は本質的
に塑性／弾性がなく、従って直接圧縮法によって錠剤に圧縮するためにはむやみ
に多量の助剤、潤滑剤及び／または賦形剤を使用することが必要とされた。
【０００６】 従って、自由流動性であって錠剤に直接圧縮可能である直接錠剤化性の顆粒化
されたアセトアミノフェン組成物に対する要求が認められ存在している。そのよ
うな直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物に対する更なる要求は、組成
物中に例えば少なくとも80%、または好ましくは少なくとも90%、またはそれ以上
のアセトアミノフェン活性成分の高い負荷量を与えることである。従って、組成
物中に必要とされる賦形剤の量は極めて低い量に、例えば、20重量％以下、好ま
しくは10重量％以下に保たれるべきである。更に、直接圧縮可能なアセトアミノ
フェン組成物は容易に自由流動できるものであるべきであり、望ましくは、また
は要求されるならば他の活性成分と容易にドライブレンドが出来るものであるべ
きである。更なる要求は、直接圧縮可能なアセトアミノフェン組成物が、含有物
の均一性、満足な硬さ及び破砕性を有する錠剤を造るのに良好な流動及び圧縮性
特性を提供すること、そしてまた他の共同活性剤(co-actives)との良好なブレン
ド能力に適した特徴的な粗い表面形態と高い表面積とを有する流動床顆粒化を提
供することである。
【０００７】
【発明のまとめ】
本発明は直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物を提供することであ
る。本発明のアセトアミノフェン錠剤に直接圧縮できる直接圧縮可能なアセトア
ミノフェン顆粒化組成物は、約80〜95重量％のアセトアミノフェン、約1〜約4重
量％の本質的に水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、約0.5〜約5.0重量％のポリビ
ニルピロリドン（ポビドン）、約0.5〜約5.0重量％の完全に予備糊化された澱粉
、約0.25〜3.0重量％の流動化剤、及び約0.25〜3.0重量％の潤滑剤からなり、こ
こでこの重量％は顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づくものであり、この顆
粒はまた、顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づいて約1.5重量％の水分含量
を含んでいる。
【０００８】 本発明はまた、そのような直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組成物を
製造するための方法も含んでいる。直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒化組
成物の製造方法は、上部スプレー式の流動床グラニュレーター中に乾燥成分とし
て、アセトアミノフェン粉末、水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、少量の完全に
予備糊化された澱粉、及び流動化剤の少なくとも一部または場合によっては全て
を入れ、そして不活性流動化ガスとドライブレンドし；このドライブレンドを加
熱加圧化された流動化ガス、例えば加熱された空気と共に加熱してそのドライブ
レンドを流動化及び本質的に均一な加熱をして温度約25℃〜約30℃の範囲にし；
このドライブレンドが所望の温度に達したときに、該グラニュレーターの噴霧ス
プレーガンから水中に溶解された主要量のポリビニルピロリドンからなる第一の
バインダー溶液を加熱されたドライブレンドに対してスプレーし、該ドライ粉末
ブレンドの顆粒化を開始し；この顆粒を顆粒化された生成物が最終生成物温度の
約2℃上まで上昇するまで乾燥させ、残っている少量のポリビニルピロリドン、
残っている主要量の完全に予備糊化された澱粉及び場合によっては存在し得る潤
滑剤からなる第二の水性バインダー溶液を該グラニュレーターの噴霧ガンから顆
粒化された生成物上にスプレーして更に組成物を顆粒化及び集合体化させ、次に
この更に顆粒化された生成物を水分含量1.5重量％以下、好ましくは約1.0〜1.5
重量％が達成されるまで乾燥させることからなる。APAP単独または他の活性剤と
の組合わせを含んでいる乾燥された直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成
物は、流動床グラニュレーターから取り出され、次に望まれるならば適当なブレ
ンダー中で他の適当な乾燥成分とブレンドされて本発明の直接圧縮可能なアセト
アミノフェン組成物を与える。
【０００９】 この二回スプレー方法は、良好なブレンドの能力、含有物の均一性、錠剤の硬
さ及び溶解性に適した高い表面積と特徴的な粗い表面の形態を有している微粒径
の顆粒を製造するために、微粒を効果的に被覆しそして凝集させるために必要で
ある。
【００１０】
【発明の詳細な記載と好ましい具体例】
本発明の直接圧縮可能な組成物中において、その成分は重量％で表現される以
下の量で一般に存在するであろう。 アセトアミノフェン：80〜95%、好ましくは87.5〜92.5% 錠剤／カプセル崩壊剤：1〜4%、好ましくは1.5〜3.5% ポリビニルピロリドン：0.5〜5%、好ましくは2.75〜3.25% 予備糊化された澱粉：0.5〜5%、好ましくは2〜4% 流動化剤：0.25〜3%、好ましくは0.25〜1.25% 潤滑剤：0.25〜3%、好ましくは0.25〜1.25%。
【００１１】 生成物のアセトアミノフェン粒子は60米国メッシュふるい上に好ましくは最大
で30重量％保持され、100米国メッシュふるい上に最大で75重量％保持され、200
米国メッシュふるい上に最大で95重量％保持され、そして325米国メッシュふる
い上に最小80重量％保持される。
【００１２】 バインダーとしての特性の為に用いられるポリビニルピロリドンは好ましくは
平均分子量（Mw）約30000以下を有している低分子量等級のものである。本発明
に使用するのに適したポリビニルピロリドンの等級（グレード）の例としてポビ
ドンK30またはK29/32があげられる。そのようなポリビニルピロリドンはバイン
ダー溶液に低粘度を付与する。ポリビニルピロリドンの主要量は粒の被覆剤とし
て第一のバインダー溶液中に、一般に全ポリビニルピロリドンの約80〜約85重量
％で用いられる。残りの少量のポリビニルピロリドン、一般には約15〜20重量％
は、第二のバインダーまたは凝集溶液中に、主要量の一般に好ましくは約65重量
％の予備糊化澱粉と共に用いられる。
【００１３】 予備糊化澱粉の少量、一般に好ましくは約35重量％が流動床グラニュレーター
のへのドライボウル仕込物中に顆粒内の崩壊剤並びにドライバインダーとして使
用される。用いられる予備糊化澱粉は完全に予備糊化された澱粉、例えばナショ
ナルスターチアンドケミカルズコーポレーションの予備糊化澱粉製品１５５１で
ある。
【００１４】 水不溶性の錠剤／カプセル剤崩壊剤の合計量はドライボウル仕込物中の崩壊剤
として使用される。崩壊剤は一般に架橋されたナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシルメチル澱粉（ナトリウム澱粉グリコレートとし
ても知られている）、微結晶セルロース、大豆蛋白、アルギン酸、架橋されたポ
リビニルピロリドン（架橋ポビドンとしても知られている）、及びこれらの混合
物であるが、好ましくは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（ク
ロスカルメローシナトリウムcroscarmellosee sodium）である。
【００１５】 本発明で任意の適当な流動化剤を使用できるが、好ましくは二酸化珪素が用い
られる。この成分は多機能であり滑剤、多孔性減少剤、顆粒密度増強剤及び水分
スカベンジャー（水分除去剤）として役目を果たすが、主として流動床顆粒化の
間に流動化助剤として用いられる。流動床グラニュレーターへの最初のドライ仕
込物に対する流動化剤の添加は、顆粒化工程の間に粒の被覆の為に粉末が流動化
状態で存在することを助ける。好ましくは少なくとも約50重量％の流動化剤が最
初の乾燥（ドライ）仕込物中に用いられる。乾燥（ドライ）仕込物中でグラニュ
レーターへの仕込がなされない全ての流動化剤の残りの部分は、最終的な直接圧
縮可能な組成物を製造するために適当なブレンダー中において顆粒化工程の生成
物とブレンドすることが出来る。
【００１６】 本発明の方法において任意の適当な潤滑剤、例えばステアリン酸または脂肪酸
の混合物、水素添加された植物油、脂肪酸のトリグリセリド類、ステアリン酸金
属塩または脂肪酸混合物の金属塩類、ナトリウムラウリルサルフェート、ポリエ
チレングリコール、滑石、及び潤滑剤の混合物類を使用することが出来るが、好
ましくはステアリン酸が用いられる。潤滑剤は第二のバインダー溶液に加えるか
、または、顆粒化工程の生成物に対して適当なブレンダー中でそれとブレンドす
ることによって乾燥形態で加えることが出来る。
【００１７】 第一のバインダー溶液を生成するにあたって、主要量のポリビニルピロリドン
が水中に分散及び溶解され、約50℃〜約70℃、好ましくは約70℃の温度に加熱さ
れる。このバインダー溶液を顆粒化工程で使用する前に加熱することによって最
終生成物の良好な圧縮可能性を達成するためにアセトアミノフェンの粉末粒子上
を被覆するための広がり効率が改良される。共同活性剤(co-actives)もこの第一
のバインダー溶液に入れることが出来、低投与量の共同活性剤の良好な含有量の
均一性を確保する。
【００１８】 第二のバインダー溶液を生成するにあたって、ポリビニルピロリドン及び予備
糊化澱粉の残りの部分が十分量の水に分散され、そして溶液は澱粉顆粒の完全な
糊化のため並びに第二のバインダー溶液が顆粒上に効率的に広げられることを確
保するために約50℃〜約70℃、好ましくは約70℃の温度に加熱される。必要なら
ば低融点の脂肪酸混合物、例えばステアリン酸または水素添加植物油を第二のバ
インダー溶液中に分散することが出来る。第二のバインダー溶液とともに顆粒化
する間に、粒は凝集し、一方で粒径が増していく。しかしながら工程の他の変数
が顆粒の微粒寸法を維持している。
【００１９】 粒を効果的に被覆し凝集させるために、約0.8〜約1.0m2/gの高い表面積と、良
好なブレンド可能性、含有物均一性、錠剤硬度及び溶解性に適した特徴的な粗い
表面の形態とを有している、微粒寸法の顆粒を製造するのに本発明の二回スプレ
ー工程は必須である。
【００２０】 バインダー溶液が小さな液滴寸法を維持するために工程中で十分な噴霧流動（
空気）圧力が用いられ、そしてこのことによって直接圧縮可能な顆粒化組成物の
より細かな粒径を生じる。
【００２１】 粉末の流動化の間に高い流動化空気容量が必要とされる。例えば、約400kgの
顆粒化製品の大規模製造においては一般に約1800〜3500cfm（51〜99m3／分）の
間の空気容量が用いられる。そのような大きな空気容量は粒が十分に分離される
ことを保ち、一方で顆粒の成長を最少に保って顆粒の細かい粒径を生じるような
方法で、バインダー溶液が粒の上に広がることが出来るようにする。好ましくは
そのような大規模製造工程においては空気容量に関して三段階の水準を用いるの
が好ましい。最初は流動化空気容量約1800cfm（51m3／分）が用いられる。次に
空気容量は最初のバインダー溶液とともに顆粒化する場合の約中間における約25
00cfm（71m3／分）に増加され、そして次に第二のバインダー溶液とともに顆粒
化をすることの開始においては約3500cfm（99m3／分）に増加される。このよう
な流動化空気容量の段階的な増加は、高度に流動化された状態において粒が顆粒
化されることを保つので顆粒化生成物組成物のより細かい粒径を生じ、そして顆
粒密度が顆粒化工程の開始から終了まで増加し続けていても顆粒の流動化状態を
実質的に一定に保つ。用いられる流動化空気は少なくとも40℃好ましくは少なく
とも50℃の温度に空気加熱され、そして相対湿度を含めた他の工程条件に依存し
て約40℃〜80℃の範囲内に一般に加熱されるであろう。
【００２２】 本発明の方法において任意の適当なバインダー溶液のスプレー速度が用いられ
得る。この前に述べた大規模製造工程においては、約1700〜約2400g/分好ましく
は約1900〜約2100g/分のバインダースプレー速度が用いられる。
【００２３】 本発明の方法によってアセトアミノフェンの高い負荷量、好ましくは少なくと
も90重量％のアセトアミノフェンの充填水準を有している直接圧縮可能なアセト
アミノフェン組成物が提供され、そして打錠機が各錠剤において同一のアセトア
ミノフェン投与量を有する錠剤を製造することを可能にする。
【００２４】 本発明の方法によって製造されるアセトアミノフェン顆粒は低投与量で使用す
ることができ、そして錠剤中に他の微粒寸法の活性成分とともに使用することが
でき、例えばシュードエフェドリン塩酸塩、クロロフェニラミンマレエート、デ
キストロメトロファン臭化水素酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プロ
ポキシフェンナプシレート、ヒドロコドン、コデインホスフェートなどとともに
使用することが出来る。本発明のアセトアミノフェン顆粒は単純な混合工程で他
の活性成分とブレンドすることができ、生じるブレンドの直接の圧縮によって形
成される任意の生じる錠剤中に他の活性成分の良好な含有物均一性を達成するこ
とが出来る。
【００２５】 本発明の方法は、また、顆粒仕込物中の他の低投与量の共同活性剤(co-active
)成分を入れることができ、例えば、咳及び風邪の薬物投与において使用される
もの及び麻薬鎮痛剤薬物投与において使用されるものを入れることができ、それ
らは約10重量％までの量、一般には約5〜約10重量％の量で使用される。咳や風
邪の治療の鎮痛、咳止め、抗ヒスタミン、鎮咳の組合わせのための共同活性剤は
、例えば、シュードエフェドリン塩酸塩、デキストロメトロファン臭化水素酸塩
、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、クロロフェニラミンマレエートなどを含
み得る。共同活性剤の麻薬鎮痛薬には、例えば、プロポキシフェンナプシレート
、ヒドロコドン、コデインホスフェートなどが含まれる。これらの共同活性剤は
本発明の方法によって造られる顆粒化組成物中に入れることもでき、または、本
発明に従って生じる微粒径の顆粒とブレンドすることもでき、そして活性成分の
良好な含有物均一性を有している直接圧縮可能な顆粒生成物を達成することがで
きる。
【００２６】 次の実施例によって本発明は説明されるが、それに限定されることはない。
【００２７】
【実施例】
実施例１ 90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な極微粒寸法の顆粒の実験室規模のバ
ッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床
グラニュレーターで製造した。
【００２８】 乾燥仕込物中で、そして第一及び第二のバインダー溶液中で用いられる成分と
それらの量を表１に示す。 表１
【表１】 (注:シロイド=Syloid，クロスカメロースナトリウム=Croscamellose sodium)
【００２９】 用いられた顆粒化方法は以下のとおりである。 噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウル上11イン
チの所に位置している。 噴霧空気圧 3バール 入口温度 48〜66℃ 生成物温度 25〜29℃ バインダースプレー速度 60g/分 工程の空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m3／分）
【００３０】 生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.38g/cc及び流速6.7g/秒を有し
ている。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりである。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 24.8 100 59.6 200 88.0 325 96.8
【００３１】 生じる顆粒化組成物からの直接圧縮可能な錠剤を英国のマネスタリー(Manesta
ry)マシーンズリミテッドのマネスティーベタプレス(Manesty Betapress)シリー
ズ16（カプレット成形型サイズ0.281インチ×0.687インチ）で製造した。製造さ
れた直接圧縮された錠剤の性質を表２に示す。 表２
【表２】
【００３２】 実施例２ 90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の製造規模のバッチ
を、ドイツのグラットゲイエムベーハー(Glatt GmbH)からのGPCGー300頂部スプレ
ー式流動床グラニュレーター中で製造した。
【００３３】 乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中で用いられた成分及びそれら
の量を表３に示す。 表３
【表３】
【００３４】 使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。 噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34イン
チ上に位置している。 噴霧空気圧 6バール 入口温度 64〜71℃ 生成物温度 25〜31℃ バインダースプレー速度 2000〜2400g/分 工程空気容量 1800〜3400cfm（50.97〜67.96m3／分）
【００３５】 生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.43g/cc及び流速6.8g/秒を有し
ている。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 19.6 100 64.8 200 92.9 325 98.4
【００３６】 生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネスティー
ベータプレスシリーズ16上で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を
表４に示す。 表４
【表４】
【００３７】 実施例３ 90%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の４つの独立した生
産規模のバッチを、グラットゲイエムベーハーからのGPCGー300頂部スプレー式流
動床グラニュレーター中で製造した。次に、４つの独立したバッチを125立法フ
ィートのゲムコ(Gemco)ブレンダー中に一緒にブレンドし、最終的に直接圧縮可
能なブレンドを造った。
【００３８】 個々の独立したバッチを製造するために、乾燥仕込物中及び第一と第二のバイ
ンダー溶液中で用いられた成分及びそれらの量を表５に示す。 表５
【表５】
【００３９】 使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。 噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34イン
チ上に位置している。 噴霧空気圧 6バール 入口温度 58〜80℃ 生成物温度 23〜32℃ バインダースプレー速度 1999〜2102g/分 工程空気容量 3000cfm（88m3／分）
【００４０】 ブレンドされた個々のバッチの生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.
45g/cc及び流速5.3g/秒を有していた。ブレンドされた顆粒化組成物の粒径は以
下のとおりであった。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 7.5 100 33.0 200 74.5 325 94.0
【００４１】 ブレンドされた顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネ
スティーベータプレスシリーズ16で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の
性質を表６に示す。 表６
【表６】
【００４２】 実施例４ 90.15%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の生産規模のバッ
チを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのGPCGー300頂部スプレー式流動床
グラニュレーター中で製造し、そして40立法フィートのゲムコブレンダー中で乾
燥添加物とブレンドした。
【００４３】 乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中、及び乾燥添加物中で用いら
れた成分及びそれらの量を表７に示す。 表７
【表７】
【００４４】 使用された顆粒化条件は次のとおりである。 噴霧ガン：6ヘッド角度、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの34イン
チ上に位置している。 噴霧空気圧 5.6〜5.7バール 入口温度 60〜75℃ 生成物温度 30〜38℃ バインダースプレー速度 1713〜1849g/分 工程空気容量 1800〜3500cfm（51〜99m3／分）
【００４５】 生じる顆粒化組成物は水分含量1.3%、嵩密度0.40g/cc及び流速5.1g/秒を有し
ていた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 11.0 100 51.5 200 89.5 325 98.0
【００４６】 生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を実施例１のようにマネスティー
ベータプレスシリーズ16で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を表
８に示す。 表８
【表８】
【００４７】 実施例５ クロロフェニラミンマレエート共同活性剤を有する90%アセトアミノフェンの
直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の実験室規模のバッチを、ドイツのグラットゲイ
エムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床グラニュレーター中で製造し、
乾燥添加物とブレンドした。
【００４８】 乾燥仕込物中及び第一と第二のバインダー溶液中及び任意の添加物中で用いら
れた成分及びそれらの量を表９に示す。 表９
【表９】
【００４９】 使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。 噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの11イン
チ上に位置している。 噴霧空気圧 3.5バール 入口温度 50〜73℃ 生成物温度 25〜33℃ バインダースプレー速度 62g/分 工程空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m3／分）
【００５０】 生じる顆粒化組成物は水分含量1.1％、嵩密度0.39g/cc及び流速5.4g/秒を有し
ていた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 13.6 100 50.0 200 84.4 325 96.8
【００５１】 生じる顆粒化組成物から直接圧縮可能な錠剤を英国のマネスタリーマシーンズ
リミテッドのマネスティーベータプレスシリーズ16（カプレット成形型サイズ0.
281インチ×0.687インチ）で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性質を
表１０に示す。 表１０
【表１０】
【００５２】 実施例６ 89.69%アセトアミノフェンの直接圧縮可能な超微粒径の顆粒の実験室規模のバ
ッチを、ドイツのグラットゲイエムベーハーからのWSGー5頂部スプレー式流動床
グラニュレーター中で製造し、乾燥添加物とブレンドした。
【００５３】 乾燥仕込物中、第一と第二のバインダー溶液及び乾燥添加物中で用いられた成
分及びそれらの量を表１１に示す。 表１１
【表１１】
【００５４】 使用された顆粒化工程条件は次のとおりである。 噴霧ガン：単一ヘッド、口径寸法：1.8mm、グラニュレーターのボウルの11イン
チ上に位置している。 噴霧空気圧 3バール 入口温度 50〜70℃ 生成物温度 30〜34℃ バインダースプレー速度 60g/分 工程空気容量 240〜1400cfm（6.8〜40m3／分）
【００５５】 生じる顆粒化組成物は水分含量1.4%、嵩密度0.37g/cc及び流速5.6g/秒を有し
ていた。生じる顆粒化組成物の粒径は以下のとおりであった。 米国メッシュ 累積保持パーセント 60 25.2 100 62.8 200 88.4 325 97.6
【００５６】 生じる顆粒化組成物からの直接圧縮可能な錠剤は英国のマネスタリー・マシー
ンズ・リミテッドのマネスティーベタプレスシリーズ16（カプレット成形型サイ
ズ0.281インチ×0.687インチ）で製造した。製造された直接圧縮された錠剤の性
質を表１２に示す。 表１２
【表１２】
【００５７】 BET法によって10を超えるの点で測定された上の実施例１〜６の製造された顆
粒のそれぞれの粒の表面積は約0.80〜約1.0ｍ2/gの範囲内であった。
【００５８】 本発明の上記の記載により当業者は本発明の精神からそれることなしに本発明
に対し修正がなされることを認めるであろう。従って、本発明の範囲は説明され
記載されている特定の具体例に限定されることは意図されていない。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１１月２０日（２００１．１１．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 約80〜約95重量％のアセトアミノフェン、約1〜約4重量％の本質的に水不溶性
    の錠剤／カプセル崩壊剤、約0.5〜約5.0重量％のポリビニルピロリドン、約0.5
    〜約5.0重量％の完全に予備糊化された澱粉、約0.25〜約3.0重量％の流動化剤、
    約0.25〜約3.0重量％の潤滑剤、及び任意付加的に存在することもあり得る約10
    重量％までの共同活性成分を含んでおり、該重量％は顆粒化組成物の乾燥成分の
    全重量に基づいており、また、顆粒化組成物の乾燥成分の全重量に基づいて約1.
    5重量％までの水分も含んでいる、アセトアミノフェン錠剤に直接圧縮可能なア
    セトアミノフェン顆粒組成物。
  2. 【請求項２】 流動化剤が二酸化珪素であり、潤滑剤がステアリン酸であり、そして錠剤／カ
    プセル崩壊剤が架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及び架橋され
    たポリビニルピロリドンから選択される請求項１に記載の直接圧縮可能なアセト
    アミノフェン顆粒組成物。
  3. 【請求項３】 該アセトアミノフェンが少なくとも約90重量％含まれている請求項１に記載の
    直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物。
  4. 【請求項４】 アセトアミノフェンが少なくとも約90重量％含まれている請求項２に記載の直
    接圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物。
  5. 【請求項５】 アセトアミノフェンが60米国メッシュふるい上に最大で30重量％保持され、10
    0米国メッシュふるい上に最大で75重量％保持され、200米国メッシュふるい上に
    最大で95重量％保持され、そして325米国メッシュふるい上に最小80重量％保持
    されるように微粉砕されたアセトアミノフェンの粒である請求項１に記載の直接
    圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物。
  6. 【請求項６】 アセトアミノフェンが60米国メッシュふるい上に最大で30重量％保持され、10
    0米国メッシュふるい上に最大で75重量％保持され、200米国メッシュふるい上に
    最大で95重量％保持され、そして325米国メッシュふるい上に最小80重量％保持
    されるように微粉砕されたアセトアミノフェンの粒である請求項２に記載の直接
    圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物。
  7. 【請求項７】 アセトアミノフェンが60米国メッシュふるい上に最大で30重量％保持され、10
    0米国メッシュふるい上に最大で75重量％保持され、200米国メッシュふるい上に
    最大で95重量％保持され、そして325米国メッシュふるい上に最小80重量％保持
    されるように微粉砕されたアセトアミノフェンの粒である請求項４に記載の直接
    圧縮可能なアセトアミノフェン顆粒組成物。
  8. 【請求項８】 アセトアミノフェンが約87.5〜約92.5重量％含まれており、架橋されたナトリ
    ウムカルボキシメチルセルロースまたは架橋されたポリビニルピロリドンが約1.
    5〜約3.5重量％含まれており、ポリビニルピロリドンが約2.75〜約3.25重量％含
    まれており、完全に予備糊化された澱粉が約2.0〜約4.0重量％含まれており、二
    酸化珪素が約0.25〜約1.25重量％含まれており、そしてステアリン酸が約0.25〜
    約1.25重量％含まれている請求項２に記載の直接圧縮可能なアセトアミノフェン
    顆粒組成物。
  9. 【請求項９】 約0.8〜約1.0m2/gの表面積を有している請求項１に記載の直接圧縮可能なアセ
    トアミノフェン顆粒組成物。
  10. 【請求項１０】 約0.8〜約1.0m2/gの表面積を有している請求項７に記載の直接圧縮可能なアセ
    トアミノフェン顆粒組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  12. 【請求項１２】 請求項２の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  13. 【請求項１３】 請求項４の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  14. 【請求項１４】 請求項７の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  15. 【請求項１５】 請求項８の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１０の顆粒組成物を含んでいる錠剤。
  17. 【請求項１７】 約80〜約95重量％のアセトアミノフェン、約1〜約4重量％の本質的に水不溶性
    の錠剤／カプセル崩壊剤、約0.5〜約5.0重量％のポリビニルピロリドン、約0.5
    〜約5.0重量％の完全に予備糊化された澱粉、約0.25〜約3.0重量％の流動化剤、
    約0.25〜約3.0重量％の潤滑剤、及び任意付加的に存在することもあり得る約10
    重量％までの共同活性成分を含んでおり、該重量％は顆粒組成物の乾燥成分の全
    重量に基づくものであり、該顆粒は顆粒組成物の乾燥成分の合計重量に基づいて
    約1.5重量％までの水分含量を含んでいる直接圧縮可能なアセトアミノフェン顆
    粒組成物を組成物を製造する方法であって、該方法が (1)該アセトアミノフェン、該水不溶性の錠剤／カプセル崩壊剤、少量の該完全
    に予備糊化された澱粉、及び少なくとも一部のまたは場合によっては全ての流動
    化剤を上部スプレー式の流動床グラニュレーター中に入れ、そして不活性流動化
    ガスと混合して乾燥成分のブレンドを生成し、 (2)不活性加熱加圧流動化ガスを導入して段階(1)の乾燥成分のブレンドを実質的
    に均一に加熱して約25℃〜約30℃の温度とし、 (3)上部スプレー式の流動床グラニュレーターの少なくとも一つの噴霧ガンに対
    し、水中に溶解された主要量のポリビニルピロリドンからなる加熱された第一の
    顆粒化バインダー溶液を供給し、そして段階(2)の乾燥成分の加熱されたブレン
    ドを該加熱された第一のバインダー溶液と共にスプレーし、 (4)段階(3)から生じる顆粒生成物を乾燥し、 (5)該上部スプレー式流動床グラニュレーターの少なくとも一つの噴霧化エアガ
    ンに対し、残りのポリビニルピロリドンの少量部分、残りの完全に予備糊化され
    た澱粉の主要部分、及び任意付加的に存在することもある潤滑剤からなる加熱さ
    れた第二の顆粒化バインダー溶液を供給し、そして段階(4)の乾燥された顆粒を
    この加熱された第二の顆粒化バインダー溶液と共にスプレーし、そして (6)生じる顆粒組成物の水分含量が約1.5重量％以下になるまで段階(5)から生じ
    る顆粒を乾燥させ、そして、それにこれまで加えていなかった流動化剤または潤
    滑剤の全てをブレンドすることからなる方法。
  18. 【請求項１８】 段階(6)から生じる水分含量が約0.1〜約1.5重量％である請求項１７に記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】 流動化剤が二酸化珪素であり、潤滑剤がステアリン酸であり、そして錠剤／カ
    プセル崩壊剤がナトリウムカルボキシメチルセルロース及び架橋されたポリビニ
    ルピロリドンから選択される請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 組成物のアセトアミノフェンが少なくとも約90重量％を成している請求項１８
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アセトアミノフェンが60米国メッシュ篩上に最大で30重量％保持され、100米
    国メッシュ篩上に最大で75重量％保持され、200米国メッシュ篩上に最大で95重
    量％保持され、そして325米国メッシュ篩上に最小80重量％保持されるように微
    粉砕されたアセトアミノフェンの粒である請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アセトアミノフェンが約87.5〜約92.5重量％を成し、架橋されたナトリウムカ
    ルボキシメチルセルロースまたは架橋されたポリビニルピロリドンが約1.5〜約3
    .5重量％を成し、ポリビニルピロリドンが約2.75〜約3.25重量％を成し、完全に
    予備糊化された澱粉が約2.0〜約4.0重量％を成し、流動化剤が約0.25〜約1.25重
    量％を成し、そして潤滑剤が約0.25〜約1.25重量％を成す請求項１７に記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 段階(6)の顆粒化における顆粒が約0.8〜約1.0m2/gの表面積を有している請求
    項１７に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 段階(6)の顆粒化における顆粒が約0.8〜約1.0m2/gの表面積を有している請求
    項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 第一及び第二のバインダー溶液が約50℃〜約70℃の温度に加熱される請求項１
    ７に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 加圧された流動化ガスが段階(2)の間に約1800cfm（51m3／分）の割合で流動床
    グラニュレーターに導入され、段階(3)の間に約2400cfm（68m3／分）の割合に増
    加され、そして段階(5)の間には約3500cfm（99m3／分）の割合に更に増加される
    請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 第二のバインダー溶液が低融点脂肪酸またはそれらの混合物から選択される潤
    滑剤を含んでいる請求項１７に記載の方法。
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