MXPA02002669A

MXPA02002669A - Composiciones de acetaminofen ultrafinas directamente comprimibles y proceso para producirlas.

Info

Publication number: MXPA02002669A
Application number: MXPA02002669A
Authority: MX
Inventors: Upadhyay Ajay
Original assignee: Rhodia
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2002-10-23
Also published as: DE60008912D1; CN1204882C; US20010044472A1; EP1231911B1; ATE261300T1; WO2001019363A1; TR200200688T2; EP1231911A1; DE60008912T2; JP5080711B2; US6607750B2; AU1251301A; US20030215504A1; AU767671B2; ES2213056T3; US6264983B1; CN1374862A; JP2003509368A

Abstract

Una composicion de granulacion de acetaminofen ultrafina directamente comprimible con la capacidad de ser comprimida directamente en una tableta de acetaminofen que comprende desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 95% en peso de acetaminofen, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4% en peso de desintegrante de tableta/capsula esencialmente no soluble en agua, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de polivinilpirrolidona, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de almidon totalmente pregelatinizado, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0-% en peso de un agente de fluidizacion, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un lubricante, y opcionalmente hasta aproximadamente el 10-9. en peso de un ingrediente co-activo, estando basados los porcentaje en peso, en el peso total de los componentes en seco de la composicion de granulacion, comprendiendo tambien la granulacion un contenido de humedad de hasta aproximadamente 1.5% en peso con base en el peso total de los componentes en seco de la composicion de granulacion. Esta composicion de granulacion de acetaminofen directamente comprimible se produce mediante granulacion en un granulador de lecho de rocio superior que emplea, aire de fluidizacion caliente, una primera solucion enlazadora calentada de una parte de la polivinilpirrolidona disuelta en agua, y una segunda solucion enlazadora de una parte menor de la polivinilpirrolidona y una parte del almidon totalmente pregelatinizado y opcionalmente un lubricante.

Description

COMPOSICIONES DE ACEÉM?NOFEN ULTRAFINAS DIRECTAMENTE COMPRIMIBLES Y PROCESO PARA PRODUCIRLAS Campo del Invento La presente invención se refiere a composiciones de acetaminofen (N-acetil-p-aminofenol o APAP) ultrafinas directamente comprimibles y a un proceso para preparar tales composiciones granuladas comprimibles ultrafinas. La presente invención, también se refiere a la preparación de tabletas a partir de tales composiciones. La presente invención también incluye las granulaciones APAP ultrafinas solas o combinadas con otros ingredientes pro-activos presentes en una baja cantidad.

Antecedentes del Invento Tal como se explica en la Patente Norteamericana No. 4,439,453, generalmente existen cuatro métodos en los Estados Unidos que se utilizan para fabricar tabletas, es decir compresión directa combinación de polvo seco, combinación de polvo seco comprimido previamente y granulación húmeda. En el método de compresión directa, todos los ingredientes (activos y auxiliares) requeridos para elaborar tabletas se incorporan en una granulación de fluido libre que es suministrada al fabricante de tabletas por volumen. La granulación no requiere de un procesamiento previo o combinación con auxiliares adicionales para poder ser convertidas en tabletas. Más bien, la granulación de fluido libre suministrada al fabricante de tabletas puede ser cargada directamente a una prensa para elaborar tabletas. 5 El método de compresión directa generalmente es un método preferido por un número de razones, incluyendo razones económicas. La aspirina analgésica, generalmente es convertida en tableta utilizando un método de compresión directa, ya que la aspirina cristalina es suave y exhibe buenas características 10 de plasticidad/elasticidad cuando es compactada en tabletas. Sin embargo, debido a que el acetaminofen analgésico tiene propiedades significativamente diferentes a la aspirina, generalmente es considerado como no comprimible y no fácilmente receptivo para la producción de granulaciones directamente 15 comprimibles del mismo. Generalmente, se ha utilizado para elaborar tabletas de acetaminofen el método por granulación húmeda menos deseable. Generalmente, estos procesos de granulación húmeda requieren de grandes cantidades de excipientes, por ejemplo, desde aproximadamente 25 hasta 20 aproximadamente 40% o más en peso de excipientes. Esto es, en contraste con la aspirina, los cristales de acetaminofen son duros y frágiles y se pueden fracturar fácilmente. Los cristales de acetaminofen no tienen esencialmente plasticidad/elasticidad y, por lo tanto han requerido del uso 25 de indebidas grandes cantidades de auxiliares, lubricantes y/o excipientes para comprimirlos en tabletas a través del método de compresión directa. Por lo tanto, se reconoce la necesidad de una composición de acetaminofen granulado con elaboración de tabletas en forma 5 directa que fluyan libremente y tengan la capacidad de ser directamente comprimible en tabletas. Existe una necesidad adicional de una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible para proporcionar una carga superior, por ejemplo, de al menos el 80%, o preferentemente de al menos 10 el 90% o más, de acetaminofen activo en la composición. Por lo tanto, la cantidad de excipientes requeridos en las composiciones debe mantenerse muy baja, por ejemplo, del 20% o menos, preferentemente del 10% en peso o menos. Además, la composición de acetaminofen directamente comprimible debe fluir 15 en forma libre y permitir fácilmente la combinación en seco con otros ingredientes activos que se puedan desear o que sean requeridos . Una necesidad adicional es que la composición de acetaminofen directamente comprimible tenga buenas características de flujo y capacidad de compresión para 20 producir tabletas de contenido uniforme, dureza aceptable y friabilidad, y que también proporcione una granulación de lecho fluidificado con una morfología de superficie áspera característica y una gran área de superficie adecuada para un buen potencial de combinación con otros co-activos.

Sumario del Invento La presente invención proporciona una composición granulada de acetaminofen directamente comprimible . Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de la presente invención y con la capacidad de ser comprimida directamente en una tableta de acetaminofen, comprende desde aproximadamente el 80 hasta aproximadamente el 95% en peso de acetaminofen, desde aproximadamente 1 hasta el 4% en peso esencialmente de desintegrante en tableta/cápsula no soluble en agua, desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 5.0% en peso de polivinilpirrolidona (povidona) , desde aproximadamente el 0.5 hasta aproximadamente el 5.0% en peso de almidón totalmente pregelatinizado, desde aproximadamente el 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un agente de fluidización y desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un lubricante, estando basados los porcentajes de peso en el peso total de los componentes secos de la composición de granulación, comprendiendo también la granulación un contenido de humedad de hasta aproximadamente el 1.5% en peso con base en el peso total de los componentes secos de la composición de granulación. La presente invención, también comprende un proceso para producir tales composiciones de granulación de acetaminofen directamente comprimible. El proceso para la producción de las composiciones de granulación de acetaminofen directamente comprimibles comprende: colocar, en la forma de ingredientes secos en un granulador de lecho fluidificado de rocío superior, y combinar en seco con polvo de acetaminofen de gas de 5 fluidización inerte, la desintegración en tableta/cápsula no es soluble en agua, una proporción menor del almidón totalmente pregelatinizado, y al menos una parte, u opcionalmente todo el agente de fluidización; calentar la combinación en seco con gas de fluidización presurizado calentado, tal como aire caliente, 10 para fluidizar y calentar de manera esencialmente uniforme la combinación en seco hasta una temperatura dentro del rango desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 30°C; cuando la combinación en seco ha alcanzado la temperatura deseada, rociar una primera solución enlazadora de una porción mayor de 15 la polivinilpirrolidona disuelta en agua, desde una pistola de rocío por atomización de la granulación en la combinación en seco calentada para comenzar con la granulación de la combinación en polvo en seco; secar la granulación hasta que el producto granulado se eleva hasta aproximadamente 2°C arriba de 20 la temperatura del producto final; rociar una segunda solución enlazadora acuosa de la parte menor restante de la polivinilpirrolidona, la parte mayor restante del almidón totalmente pregelatinizado, y opcionalmente un lubricante, desde una pistola de atomización del granulador en el producto 25 granulado para granular y aglomerar en forma adicional la ??( lililí iCirilMIiíiiilli i) il t II Ti t 1 r-^"»*-^ ** **"" -<- - «¿*- .^ ..± .._>- .«. *,......, *_. u. *..,^«k>^ .. >A. . .. .. . , ,., .«. , i I t métern composición, y posteriormente secar este producto adicionalmente granulado hasta obtener un contenido de humedad del 1.5% en peso o menos, preferentemente se logra desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.5% en peso. La composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible seca, incluyendo APAP solo o en combinación con otros activos, es descargada del granulador del lecho fluidificado, y posteriormente si se desea, puede ser combinada con otros ingredientes secos adecuados en un mezclador adecuado, para proporcionar las composiciones de acetaminofen directamente comprimible de la presente invención. Es necesario el proceso de dos rocíos para cubrir y aglomerar en forma efectiva las partículas ultrafinas para preparar granulos con dimensiones de partículas finas que tengan un área de superficie superior y una morfología de superficie áspera, característica adecuada para un buen potencial de combinación, uniformidad de contenido, dureza de la tableta y disolución.

Descripción Detallada del Invento En la composición directamente comprimible de la presente invención, los ingredientes de la misma generalmente estarán presentes en las siguientes cantidades expresadas en porcentajes en peso: A- =* i acetaminofen: del 80 al 95%, preferentemente del 87.5 al 92.5% desintegrante en tableta/cápsula: del 1 al 4%, preferentemente del 1.5 a 3.5% polivinilpirrolidona: del 0.5 al 5%; preferentemente del 2.75 al 3.25% almidón pregelatinizado: del 0.5 al 5%, preferentemente del 2 al 4% agente de fluidización: del 0.25 al 3%, preferentemente del 0.25 al 1.25% lubricante: del 0.25 al 3%, preferentemente del 0.25 al 1.25%. Las partículas de acetaminofen del producto son de tal manera que se retiene preferentemente un máximo del 30% en peso en un colador de malla 60 US, que retenga un máximo del 75% en peso en un colador de malla 100 US, que retenga un máximo del 95% en peso en un colador de malla 200 US, y que retenga un mínimo del 80% en peso en un colador de malla 325 US. La polivinilpirrolidona empleada por sus características de enlace, tiene preferentemente un grado de peso molecular más bajo que tiene un peso promedio molecular (Mw) de aproximadamente 30,000 o menos. Como ejemplos de grados de polivinilpirrolidona adecuada para utilizarse en la presente invención, se pueden mencionar la povidona K30 ó K29/32. Tal polivinilpirrolidona imparte una baja viscosidad a las .?. . a soluciones enlazadoras . Se emplea una cantidad mayor de la povinilpirrolidona en la primera solución enlazadora como un agente de recubrimiento de partícula, generalmente desde aproximadamente el 80 hasta aproximadamente el 85% en peso de la polivinilpirrolidona total. Se emplea la cantidad menor restante de la polivinilpirrolidona, generalmente desde aproximadamente 15 hasta 20% en peso del total en la segunda solución enlazadora o de aglomeración con una cantidad mayor, generalmente preferentemente de aproximadamente 65% en peso del almidón pregelatinizado. Una parte menor del almidón pregelatinizada, generalmente preferentemente de aproximadamente 35% en peso se utiliza en la carga del tazón en seco para el granulador de lecho fluidificado en la forma de un desintegrante intragranular, así como un enlazador en seco. El almidón pregelatinizado empleado es almidón totalmente pregelatinizado, como por ejemplo productos de almidón pregelatinizados 1551 de National Starch and Chemicals Corp. Se utiliza la cantidad total del desintegrante en tableta/cápsula no soluble en agua como un agente de desintegración en la carga del tazón en seco. El desintegrante es generalmente carboximetilcelulosa de sodio reticulada, almidón de carboximetil de sodio (también conocido como glicolato de almidón de sodio) , celulosa microcristalina, proteína de soya, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como povidona reticulada) , y mezclas de los mismos, aunque preferentemente es carboximetilcelulosa de sodio reticulada (sodio de croscarmelosa) . Se puede emplear cualquier agente de fluidización adecuado en la presente invención, aunque preferentemente se emplea dióxido de silicón. Este componente es multifuncional y sirve como un deslizante, reductor de porosidad, densificador de granulación y depurador de humedad, aunque principalmente se emplea como un auxiliar de fluidización durante la granulación de lecho fluidificado. La adición del agente de fluidización en la carga en seco inicial para el granulador de lecho fluidificado, ayuda a los polvos en el estado fluidizado para el recubrimiento de partículas durante el proceso de granulación. Preferentemente al menos aproximadamente 50% en peso del agente de fluidización se emplea en la carga en seco inicial. Cualquier parte restante del agente de fluidización no cargado al granulador en la carga en seco, puede ser combinado con el producto del proceso de granulación en un mezclador adecuado para producir la composición directamente comprimible final . Se puede emplear cualquier lubricante adecuado como el proceso de la presente invención, como por ejemplo, ácido esteárico o mezclas de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos, estearatos de metal o sales de metal de mezclas de ácido graso, sulfato de laurilo de sodio, polietilénglicol, talco y mezclas de lubricantes, aunque preferentemente se emplea ácido esteárico. Se puede agregar el lubricante a la segunda solución enlazadora o puede ser agregado en una forma en seco al producto del proceso de granulación combinándolo en un mezclador adecuado. En la preparación de la primera solución enlazadora, se dispersa la mayor parte de la polivinilpirrolidona y se disuelve en agua y se calienta a una temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C, preferentemente aproximadamente 70°C. El calentamiento de esta solución enlazadora antes de utilizarse en el proceso de granulación proporciona una eficiencia de dispersión mejorada para el recubrimiento en las partículas de polvo de acetaminofen para lograr una buena capacidad de compresión del producto final. También se pueden incorporar co-activos en esta primera solución enlazadora para asegurar una buena uniformidad del contenido de los co-activos de dosis baja. En la preparación de la segunda solución enlazadora, las partes restantes de la polivinilpirrolidona y del almidón pregelatinizado, son dispersadas en suficiente agua y la solución se calienta a una temperatura de desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C, preferentemente a aproximadamente 70°C, para asegurar la gelatinización total de los granulos de almidón, así como para producir una dispersión eficiente de la segunda solución enlazadora en la granulación. De manera opcional, se pueden dispersar dentro de la segunda solución enlazadora mezclas de ácido graso de baja fusión, tales como ácido esteárico o aceites vegetales hidrogenados. Durante la granulación con la segunda solución enlazadora, las partículas se aglomeran mientras que se acumula el tamaño de la partícula. Sin embargo, otras variables del proceso mantienen el tamaño de partícula fina de la granulación. El proceso de dos rocíos de la presente invención, es importante para cubrir y aglomerar en forma efectiva las partículas, para preparar granulos con dimensiones de partículas finas que tienen un área de superficie superior de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0 m2/g y una morfología de "superficie áspera" característica adecuada para un buen potencial de combinación, uniformidad del contenido, dureza de la tableta y disolución. Se emplea suficiente presión de atomización de fluido (aire) en el proceso, para mantener un tamaño de gota pequeño para las soluciones enlazadoras, y esto a su vez produce un tamaño de partículas más finas en la composición granulada directamente comprimible resultante. Se requiere de un volumen superior de aire de fluidización durante la fluidización del polvo. Por ejemplo, en una fabricación a gran escala de aproximadamente 400 kg de producto granulado, generalmente se emplea un volumen de aire de entre aproximadamente 1800 a 3500 cfm. Tal volumen de aire superior mantiene las partículas lo suficientemente separadas mientras que permite que la succión enlazadora sea rociada en las partículas de una forma que mantiene el crecimiento de los granulos hasta un mínimo, produciendo un tamaño de partícula más fina de la granulación. Preferentemente, se emplea un nivel de tres etapas en el volumen de aire en un proceso de fabricación a gran escala. Inicialmente se emplea un volumen de aire de fluidización de aproximadamente 1800 cfm. El volumen de aire posteriormente es incrementado hasta aproximadamente 2500 cfm aproximadamente hacia la mitad de la granulación con la primera solución enlazadora, y posteriormente se incrementa hasta aproximadamente 3500 cfm al comienzo de la granulación con la segunda solución enlazadora. Este incremento por etapas en el volumen de aire de fluidización mantiene las partículas que están siendo granuladas en un estado altamente fluidizado para producir un tamaño de partícula más fino de la composición de producto granulado, y mantiene el estado fluidizado de granulación substancialmente constante aún cuando la densidad del granulo se mantiene en incremento desde el comienzo hasta el término del proceso de granulación. El aire de fluidización empleado es aire calentado a una temperatura de al menos 40 °C, preferentemente de al menos aproximadamente 50°C, y generalmente será calentado en un rango de desde aproximadamente 40°C hasta 80°C, dependiendo de otras condiciones del proceso incluyendo humedad relativa. Se puede emplear cualquier rango de rocío adecuado de la solución enlazadora en el proceso de la presente invención. En este proceso de fabricación a gran escala previamente mencionado, se emplea un rango de rocío del enlazador de desde aproximadamente 1700 hasta aproximadamente 2400 g/min, preferentemente desde aproximadamente 1900 hasta aproximadamente 2100 g/min. Por medio del proceso de la presente invención, se puede proporcionar una composición de acetaminofen directamente comprimible que tiene una carga superior de acetaminofen, preferentemente un nivel de carga de al menos el 90% en peso de acetaminofen, y permite que un elaborador de tabletas produzca tabletas con la misma dosis de acetaminofen en cada tableta. La granulación de acetaminofen producida mediante el proceso de la presente invención, se puede emplear con ingredientes de dosis baja y otros ingredientes activos con dimensiones de partículas finas en las tabletas, tales como por ejemplo, clorhidrato de pseudoefedrina, maleato de clorfeniramina, bromohidrato de dextrometorfan, clorhidrato de fenilpropanolamina, napsilato de propoxifeno, hidrocodona, fosfato de codeína, y similares. La granulación de acetaminofen de la presente invención, puede ser combinada con otros ingredientes activos en un proceso de mezclado simple y lograr una buena uniformidad del contenido de los otros ingredientes activos en cualesquiera tabletas resultantes formadas mediante la compresión directa de la combinación resultante. El proceso de la presente invención, también puede incorporar otros ingredientes co-activos de dosis baja en la carga de granulación, tal como por ejemplo, los que se utilizan en medicamentos para tos y resfriado y medicamentos analgésicos narcóticos, utilizados en cantidades de hasta aproximadamente 10% en peso, generalmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10% en peso. Los co-activos de los remedios para la tos y resfriado para combinaciones de analgésico, descongestionante, antihistamínico, supresor de la tos pueden incluir, por ejemplo, clorhidrato de pseudoefedrina, bromohidrato de dextrometorfan, clorhidrato de fenilpropanolamina, maleato de clorfeniramina, y similares. Los medicamentos analgésicos narcóticos co-activos pueden incluir por ejemplo, napsilato de propoxifen, hidrocodona, fosfato de codeína y similares. Estos co-activos pueden ser incorporados en las composiciones de granulación producidas mediante el proceso de la presente invención o pueden ser combinados con la granulación de tamaño de partícula fina resultante producida de acuerdo con el proceso de la presente invención, y lograr un producto de granulación directamente comprimible que tenga una buena uniformidad de contenido de los ingredientes activos.

La presente invención se ilustra, pero no se limita por medio de los siguientes ejemplos. EJEMPLO 1 Se produjo un lote diseñado en laboratorio de una granulación con dimensiones de partículas ultrafinas del 90% de acetaminofen en un granulador de cama fluidizada de rocío superior SG-5 de Glatt GmbH de Alemania. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga seca y la primera y segunda soluciones enlazadoras fueron tal como se establece en la Tabla 1 que se encuentra a continuación : Tabla 1 Las condiciones del proceso de granulación empleadas fueron tal como sigue: pistolas de atomización: una sola cabeza, tamaño de orificio 1.8 mm, localizado a 0.2794cm arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 3 bars temperatura de entrada 48-66°C temperatura del producto 25-29°C rango de rocío del enlazador 60 g./min. volumen de aire del proceso 240-1400 cfm La composición de granulación resultante tuvo un contenido de humedad de 1.4%, una densidad de volumen de 0.38 g/cc, y un rango de flujo de 6.7 g/sec. El tamaño de partícula de la composición de granulación resultante fue: Malla US % Cum. Retenido 60 24.8 100 59.6 200 88.0 325 96.8 Las tabletas directamente comprimibles procedentes de la composición de granulación resultante fueron producidas en un Manesty Betapress Serie 16 (tamaño de la herramienta para la cubierta .0071374cm x .0174498cm) de Manestary Machines, Ltd. de Reino Unido. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la Tabla 2. n -un ^^ám^?^^^lMU? ái*?? ? *l ^^t-?- l^-^ ^^--^^-M*^^?á-^kÉ-^*-b EJEMPLO 2 Se produjo un lote diseñado para producción de una granulación con dimensiones de partículas ultrafinas directamente comprimibles del 90% de acetaminofen en un granulador de cama fluidizada de rocío superior GPCG-300 de Glatt GmbH de Alemania. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga seca y en la primera y segunda soluciones enlazadoras fueron tal como se establece en la Tabla 3.

Tabla 3 Las condiciones de granulación empleadas fueron como sigue : pistolas de atomización: 6 ángulos de cabeza, tamaño de orificio 1.8 mm, localizado 0.8636cm arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 6 bars temperatura de entrada 64-71°C temperatura del producto 25-31°C rango de rocío del enlazador 2000-2400 g./min. volumen de aire del proceso 1800-3400 cfm La composición de granulación resultante tuvo un contenido de humedad de 1.4%, una densidad de volumen de 0.43 g/cc, un rango de f luj o de 6 . 8 g/cc . El tamaño de partícula de la composición de granulación resultante fue de : Malla US % Cum. Retenido 60 19.6 100 64.8 200 92.9 325 98.4 Se produjeron tabletas directamente comprimibles a partir de la composición de granulación resultante en un Manesty Betapress Serie 16 tal como en el Ejemplo 1. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la Tabla 4.

EJEMPLO 3 Se produjeron cuatro lotes individuales diseñados para producción de granulaciones con dimensiones de partículas ultrafinas directamente comprimibles del 90% de acetaminofen en un granulador de lecho fluidificado de rocío superior GPCG-300 de Glatt GmbH de Alemania. Los cuatro lotes individuales posteriormente fueron combinados juntos en un mezclador Gemco 125 cu. diez para producir una combinación final directamente comprimible. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga seca y en la primera y segunda soluciones enlazadoras para producir cada lote individual, fueron tal como se establece en la Tabla 5. Tabla 5 10 15 20 Las condiciones del proceso de granulación empleadas fueron como sigue: pistolas de atomización: 6 ángulos de cabeza, tamaño de orificio 1.8 mm, localizadas a 0.8636cm 25 arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 6 bars temperatura de entrada 58-80°C temperatura del producto 23-32°C rango de rocío del enlazador 1999-2102 g./min. volumen de aire del proceso 3000 cfm La composición de granulación resultante de los lotes individuales combinados tuvo un contenido de humedad de 1.4%, una densidad de volumen de 0.45 g/cc, y un rango de flujo de 5.3 g/sec. El tamaño de partícula de la composición de granulación combinado fue: Malla US % Cum. Retenido 60 7.5 100 33.0 200 74.5 325 94.0 Las tabletas directamente comprimibles a partir de la composición de granulación combinada fueron producidas en un Manesty Betapress Serie 16 tal como en el Ejemplo 1. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la Tabla 6. Tabla 6 -a*--.- - • «' * - ^^j^^¡^ - - -^..^^l^S S EJEMPLO 4 Se produjo un lote diseñado para producción de una granulación con dimensiones de partículas ultrafinas directamente comprimible del 90.15% de acetaminofen en un granulador de lecho fluidificado de rocío superior GPCG-300 de Glatt GmbH de Alemania y se combinó con aditivos en seco en un mezclador Gemco de 40 cu. diez. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga en seco, primera y segunda soluciones enlazadoras y aditivos en seco fueron tal como se establece en la Tabla 7. Tabla 7 Las condiciones de granulación empleadas fueron como sigue: pistolas de atomización: 6 ángulos de cabeza, tamaño de orificio 1.8 mm, localizadas a 0.8636cm arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 5.6-5.7 bars temperatura de entrada 60-75°C temperatura del producto 30-38°C rango de rocío del enlazador 1713-1849 g./min. volumen de aire del proceso 1800-3500 cfm La composición de granulación resultante tuvo un contenido de humedad de 1.3%, una densidad de volumen de 0.40 g/cc, y un rango de flujo de 5.1 g/sec. El tamaño de partícula de la composición de granulación resultante fue: Malla US % Cum. Retenido 60 11.0 100 51.5 200 89.5 325 98.0 Se produjeron las tabletas directamente comprimibles a partir de la composición de granulación resultante, en un Manesty Betapress Serie 16 tal como en el Ejemplo 1. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la Tabla 8.

-*-*-* - * *-»-—' Sífe 10 EJEMPLO 5 Se produjo un lote diseñado en laboratorio de una granulación con dimensiones de partículas ultrafinas directamente comprimible del 90% de acetaminofen con co-activo de maleato de clorfeniramina en un granulador de cama 15 fluidizada de rocío superior WSG-5 de Glatt GmbH de Alemania y se combinó con otros aditivos en seco. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga en seco, primera y segunda soluciones enlazadoras y cualesquiera aditivos fueron tal como se establece en la Tabla 9 que se 20 encuentra a continuación. 25 jH^^^g ^gy^¿ji^^ Tabla 9 Las condiciones del proceso de granulación empleadas fueron como sigue: pistolas de atomización: una sola cabeza, tamaño del orificio 1.8 mm, localizadas a 0.2794cm arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 3.5 bars temperatura de entrada 50-73°C temperatura del producto 25-33°C rango de rocío del enlazador 62 g./min. volumen de aire del proceso 240-1400 cfm La composición de granulación resultante tuvo un contenido de humedad de 1.1%, una densidad de volumen de 0.39 g/cc, y un rango de flujo de 5.4 g/sec. El tamaño de partícula de la composición de granulación resultante fue: Malla US % Cum. Retenido 60 11.0 100 51.5 200 89.5 325 98.0 Se produjeron tabletas directamente comprimibles a partir 10 de la composición de granulación resultante, en un Manesty Betapress Serie 16 (tamaño de herramientas de la cubierta 0.0071374cm x 0.0174498cm) de Manestary Machines, Ltd. del Reino Unido. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la 15 Tabla 10. Tabla 10 20 EJEMPLO 6 Se produjo un lote diseñado en laboratorio de una 25 granulación con dimensiones de partículas ultrafinas rfi f fl.MtTtii.Mri directamente comprimible del 89.69% de acetaminofen en un granulador de cama fluidizada de rocío superior WSG-5 de Glatt GmbH de Alemania y se combinó en seco. Los ingredientes y sus cantidades empleadas en la carga en seco, primera y segunda soluciones enlazadoras y aditivos en seco fueron tal como se establece en la Tabla 11 que se encuentra a continuación. Tabla 11 Las condiciones del proceso de granulación empleadas fueron como sigue: pistolas de atomización: una sola cabeza, tamaño del orificio de 1.8 mm, localizadas a 0.2794cm arriba del tazón del granulador presión de aire de atomización 3 bars temperatura de entrada 55-70°C temperatura del producto 30-34°C rango de rocío del enlazador 60 g./min. volumen de aire del proceso 240-1400 cfm La composición de granulación resultante tuvo un contenido de humedad de 1.4%, una densidad de volumen de 0.37 g/cc, y un rango de flujo de 5.6 g/sec. El tamaño de partícula de la composición de granulación resultante fue: Malla US % Cum. Retenido 60 25.2 100 62.8 200 88.4 325 97.6 Se produjeron tabletas directamente comprimibles a partir de la composición de granulación resultante, en un Manesty Betapress Serie 16 (tamaño de herramientas de la cubierta 0.0054cm x 0.0174498cm) de Manestary Machines, Ltd. del Reino Unido. Las propiedades de las tabletas directamente comprimidas producidas, fueron tal como se establece en la Tabla 12. - i teS-Ait-ites El área de superficie de las partículas de cada una de las 10 granulaciones producidas anteriormente en los Ejemplos del 1 al 6, medidas mediante metodología BET con más de diez puntos, estuvo dentro del rango de desde aproximadamente 0.80 hasta aproximadamente 1.0 m2/g. Con la descripción anterior de la presente invención, los 15 expertos en la materia apreciarán que se pueden realizar modificaciones a la presente invención sin apartarse del espíritu de la misma. Por lo tanto, no se pretende que el alcance de la presente invención esté limitado a las modalidades específicas ilustradas y descritas. 20 --«?«ilW»fMf?tíW r 1 - iffiBBH'f - **-"*. "--

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible con la capacidad de ser comprimida directamente en una tableta de acetaminofen, comprendiendo la composición de granulación desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 95% en peso de acetaminofen, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4% en peso de desintegrante de tableta/cápsula esencialmente no soluble en agua, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de polivinilpirrolidona, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% de almidón totalmente pregelatinizado, de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un agente de fluidización, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un lubricante y opcionalmente hasta aproximadamente 10% en peso de un ingrediente co-activo, estando basados los porcentajes de peso en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación, comprendiendo también la granulación un contenido de humedad de hasta aproximadamente 1.5% en peso con base en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación, en donde los granulos de la composición de granulación tienen un área de superficie desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0 m2/g.
2. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación av,A a a 1, en donde el agente de fluidización es dióxido de silicón, el lubricante es ácido esteárico, y el desintegrante de tableta/cápsula es seleccionado de carboximetil-celulosa de sodio reticulada y polivinilpirrolidona reticulada.
3. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el acetaminofen comprende al menos aproximadamente 90% en peso.
4. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 2 , en donde el acetaminofen comprende al menos aproximadamente 90% en peso.
5. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 1, en donde el acetaminofen son partículas de acetaminofen finamente divididas de modo que se retiene un máximo del 30% en peso en un colador de malla 60 US, se retiene un máximo del 75% en peso en un colador de malla 100 US, se retiene un máximo del 95% en peso en un colador de malla 200 US, y se retiene un mínimo del 80% en peso en un colador de malla 325 US.
6.- Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 2, en donde el acetaminofen son partículas de acetaminofen finamente divididas de modo que se retiene un máximo del 30% en peso en un colador de malla 60 US, se retiene un máximo del 75% en peso en un colador de malla 100 US, se retiene un máximo del 95% en peso en un colador de malla 200 US, y se retiene un mínimo del 80% en peso en un colador de malla 325 US.
7.- Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 4, en donde el acetaminofen son partículas de acetaminofen finamente divididas de modo que se retiene un máximo del 30% en peso en un colador de malla 60 US, se retiene un máximo del 75% en peso en un colador de malla 100 US, se retiene un máximo del 95% en peso en un colador de malla 200 US, y se retiene un mínimo del 80% en peso en un colador de malla 325 US.
8. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 2 , en donde el acetaminofen comprende desde aproximadamente 87.5 hasta aproximadamente 92.5% en peso, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada o la polivinilpirrolidona reticulada comprenden desde aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 3.5% en peso, la polivinilpirrolidona comprende desde aproximadamente 2.75 hasta aproximadamente 3.25% en peso, el almidón totalmente pregelatinizado comprende desde aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 4.0% en peso, el dióxido de silicón comprende desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.25% en peso, y el ácido esteárico comprende de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.25% en peso. -at . .. .. . a, . ... . ^^-.
9. - Una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible de conformidad con la reivindicación 7, que tiene un área de superficie de desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0 m2/g.
10.- Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 1.
11.- Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 2.
12. - Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 4.
13. - Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 7.
14. - Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 8.
15.- Una tableta que comprende la composición de granulación de conformidad con la reivindicación 9.
16.- Un proceso para producir una composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible que comprende desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 95% en peso de acetaminofen, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4% en peso de desintegrante de tableta/cápsula esencialmente no soluble en agua, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de polivinilpirrolidona, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de almidón totalmente pregelatinizado, desde aproximadamente 0.25 1 *--' } -*•-• ...^ a^S. k í hasta aproximadamente 3.0% en peso, de un agente de fluidización, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de lubricante, y opcionalmente hasta aproximadamente 10% en peso de un ingrediente co-activo, estando basados los porcentajes de peso en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación, comprendiendo también la granulación un contenido de humedad de hasta aproximadamente 1.5% en peso con base en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación, en donde el proceso comprende: (1) colocar en un granulador de lecho fluidificado de rocío superior y mezclar con gas de fluidización inerte el acetaminofen, el desintegrante de tableta/cápsula no soluble en agua, una parte menor del almidón totalmente pregelatinizado y al menos una parte u opcionalmente todo el agente de fluidización para producir una combinación de ingredientes en seco; (2) introducir el gas de fluidización presurizado calentado inerte para calentar en forma substancialmente uniforme la combinación de ingredientes en seco del paso (1) a una temperatura desde aproximadamente 25°C hasta aproximadamente 30°C; (3) proporcionar al menos una pistola de atomización del granulador de la lecho fluidificado de rocío superior una primera solución enlazadora de granulación calentada de una parte mayor de la polivinilpirrolidona disuelta en agua, y rociar la combinación de ingredientes calentada del paso (2) con la primera solución enlazadora calentada; (4) secar el producto de granulación resultante del paso (3); (5) proporcionar al menos una pistola de aire de atomización del granulador de la lecho fluidificado de rocío superior una segunda solución enlazadora de granulación calentada de la parte menor restante de la polivinilpirrolidona y la parte mayor restante del almidón totalmente pregelatinizado, y opcionalmente el lubricante, y rociar la granulación seca del paso (4) con la segunda solución enlazadora de granulación calentada; y (6) secar la granulación resultante del paso (5) hasta que el contenido de humedad de la composición de granulación resultante comprende desde aproximadamente 1.5% o menos, y combinarla ya sea con el agente de fluidización o el lubricante no agregado previamente .
17.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el contenido de humedad resultante del paso (6) es desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.5% en peso.
18.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el agente de fluidización es dióxido de silicón y el lubricante es ácido esteárico, el desintegrante de tableta/cápsula es seleccionado de carboximetilcelulosa de sodio reticulada y polivinilpirrolidona reticulada.
19.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el acetaminofen de la composición comprende al menos aproximadamente el 90% en peso.
20.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el acetaminofen son partículas de acetaminofen finamente divididas de modo que se retiene un máximo del 30% en peso en un colador de malla 60 US, se retiene un máximo del 75% en peso en un colador de malla 100 US, se retiene un máximo de 95% en peso en un colador de malla 200 US, y se retiene un mínimo del 80% en peso en un colador de malla 325 US.
21.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el acetaminofen comprende desde aproximadamente 87.5 hasta aproximadamente 92.5% en peso, la carboximetilcelulosa de sodio reticulada o la polivinilpirrolidona reticulada comprenden desde aproximadamente 1.5 hasta aproximadamente 3.5% en peso, la polivinilpirrolidona comprende desde aproximadamente 2.75 hasta aproximadamente 3.25% en peso, el almidón totalmente pregelatinizado comprende desde aproximadamente 2.0 hasta aproximadamente 4.0% en peso, el agente fluidizado comprende desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.25% en peso, y el lubricante comprende de aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.25% en peso. Í?. ? A- * ~Í21& ? t *•**•» *-*.* ^. ?~JÍ * ..
22.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde los granulos de la granulación del paso (6) tienen un área de superficie de desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0 m2/g.
23. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde los granulos de la granulación del paso (6) tienen un área de superficie de desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0 m2/g.
24.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la primera y segunda soluciones enlazadoras son calentadas a una temperatura de desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 70°C.
25.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el gas de fluidización presurizado se introduce al granulador de lecho fluidificado en un rango de desde aproximadamente 1800 cfm durante el paso (2) , se incrementa a un rango de aproximadamente 2400 cfm durante el paso (3) , y se incrementa de manera adicional hasta un rango de aproximadamente 3500 cfm durante el paso (5) .
26.- Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la segunda solución enlazadora incluye un lubricante seleccionado de ácido grasos de baja fusión o mezclas de los mismos . RESUMEN Una composición de granulación de acetaminofen ultrafina directamente comprimible con la capacidad de ser comprimida directamente en una tableta de acetaminofen que comprende desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 95% en peso de acetaminofen, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4% en peso de desintegrante de tableta/cápsula esencialmente no soluble en agua, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de polivinilpirrolidona, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0% en peso de almidón totalmente pregelatinizado, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un agente de fluidización, desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 3.0% en peso de un lubricante, y opcionalmente hasta aproximadamente el 10% en peso de un ingrediente co-activo, estando basados los porcentaje en peso, en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación, comprendiendo también la granulación un contenido de humedad de hasta aproximadamente 1.5% en peso con base en el peso total de los componentes en seco de la composición de granulación. Esta composición de granulación de acetaminofen directamente comprimible se produce mediante granulación en un granulador de lecho de rocío superior que emplea, aire de fluidización caliente, una primera solución enlazadora calentada de una parte de la polivinilpirrolidona disuelta en agua, y una Z Z.6é> segunda solución enlazadora de una parte menor de la polivinilpirrolidona y una parte del almidón totalmente pregelatinizado y opcionalmente un lubricante.