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JP2003226680A - 新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法 - Google Patents

新規の有効な末端分化誘発剤およびその使用方法

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Publication number
JP2003226680A
JP2003226680A JP2002337049A JP2002337049A JP2003226680A JP 2003226680 A JP2003226680 A JP 2003226680A JP 2002337049 A JP2002337049 A JP 2002337049A JP 2002337049 A JP2002337049 A JP 2002337049A JP 2003226680 A JP2003226680 A JP 2003226680A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
embedded image
compound
amino
alkyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002337049A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Breslow
ロナルド・ブレスロウ
Paul A Marks
ポール・エー・マークス
Richard A Rifkind
リチャード・エー・リフキンド
Branko Jursic
フランコ・ジュルシック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Columbia University in the City of New York
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Original Assignee
Columbia University in the City of New York
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092893&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2003226680(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Columbia University in the City of New York, Memorial Sloan Kettering Cancer Center filed Critical Columbia University in the City of New York
Publication of JP2003226680A publication Critical patent/JP2003226680A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、それ
によりそれらの細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
さらに、腫瘍性細胞の増殖によって特徴付けられる腫瘍
を有する患者の治療方法を提供する。 【解決手段】下記構造を有する化合物。 （Ｒ1 およびＲ2 は、独；Ｒ1 およびＲ2 が同じである
場合には、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピ
ペリジノ、9-プリン-6- アミン、もしくはチアゾールア
ミノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合には、Ｒ1
＝Ｒ3 −Ｎ−Ｒ4 であって、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、
水素原子、ヒドロキシル基、アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリール、アルキロキシ、アリーロキ
シ、アリールアルキロキシまたはピリジン基であり、あ
るいはＲ3 およびＲ4 は互いに結合してピペリジン基を
形成し、Ｒ2 はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、ア
ミノ、アルキルアミノまたはアルキロキシ基であり；か
つｎは 4ないし 8の整数である。）

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の背景】この出願の全体を通して、括弧内のアラ
ビア数字によって種々の刊行物が参照される。これら刊
行物の完全な引用は、請求の範囲の直前の明細書末尾に
掲載されている。これら刊行物の開示は、全体として、
本発明が属する技術の状態をより完全に記述するため
に、参照としてこの出願に組み込まれる。 【０００２】癌は、細胞ポピュレーションが、増殖およ
び分化を正常に支配する制御メカニズムに対して種々の
程度で応答しなくなった疾患である。長年に亘って、癌
の化学療法のために下記の二つの戦略が採用されてき
た。即ち、 a) 性ホルモンの産生またはその末梢での作
用を阻害することにより、ホルモン依存性腫瘍細胞の増
殖をブロックすること、及び b) 細胞毒性物質（これは
腫瘍性細胞ポピュレーションおよび正常細胞ポピュレー
ションの両者を損傷する）に曝すことにより、癌細胞を
直接殺滅することである。 【０００３】また、比較的最近では、腫瘍性細胞の末端
分化(terminal differentiation)の誘発による癌治療も
試みられている (1)。細胞培養モデルにおいて、細胞
を、サイクリックＡＭＰおよびレチン酸 (2,3)、アクラ
ルビシン(aclarubicin) および他のアントラサイクリン
類 (4)を含む種々の刺激剤に曝すことによる分化が報告
されている。 【０００４】腫瘍性形質転換は、必ずしも癌細胞の分化
能力を破壊しないことを示す多くの証拠がある (1,5,
6)。増殖の正常な調節に反応せず、その分化プログラム
の発現が阻害されているように思えるが、未だ分化を誘
発されて複製を停止することができる腫瘍細胞について
は多くの例がある。或る種の比較的単純な極性化合物
(5,7-9)、ビタミンＤおよびレチン酸の誘導体 (10-1
2)、ステロイドホルモン類 (13) 、成長因子 (6,14) 、
プロテアーゼ類 (15,16)、腫瘍プロモータ類 (17,18)、
およびＤＮＡ若しくはＲＮＡ合成の阻害剤 (4,19-24)を
含む種々の薬剤は、種々の形質転換細胞系および原発性
ヒト腫瘍の体外移植組織に対して、より分化した特徴の
発現を誘発せしめることができる。 【０００５】本願発明の発明者等による初期の研究によ
って、多くの形質転換細胞系における有効な分化誘発剤
である一連の極性化合物が同定された (8,9)。これらの
中で、最も有効な誘発剤は、極性／非極性のハイブリッ
ド化合物の N,N'-ヘキサメチレンビスアセトアミド（Ｈ
ＭＢＡ）であった (9)。該極性／非極性のハイブリッド
化合物を使用して、ネズミ赤白血病細胞（ＭＥＬＣ）に
対し、発癌性の抑制を伴って赤血球性分化を起こさせる
ことによって、誘発剤に媒介された形質転換細胞の分化
を研究するための有用なモデルが証明された (5,7-9)。
ＨＭＢＡに誘発されたＭＥＬＣの末端赤血球性分化は、
多段階プロセスである。培養中のＭＥＬＣ（745A-DS19
）にＨＭＢＡを添加する場合、末端分化へのコミット
メントが検出されるまでに10〜12時間の潜伏期が存在す
る。コミットメントは、誘発剤を除去しても、細胞が末
端分化を発現する能力として定義される。ＨＭＢＡに曝
し続けると、細胞は累進的に分化する。本願発明の発明
者は、比較的低濃度のビンクリスチンに対して耐性化さ
れたＭＥＬＣ細胞ラインが、ＨＭＢＡの誘発作用に対し
て顕著に感受性になり、僅かの潜伏期間または潜伏期間
なしで分化が誘発され得ることを報告した (26) 。 【０００６】ＨＭＢＡは、広範な細胞ラインにおいて、
分化に一致した発現型変化を誘発することができる
(5)。薬物に誘発された効果の特徴は、ネズミ赤白血球
細胞系（ＭＥＬＣ）において最も広範に研究されている
(5,25,27,28）。ＭＥＬＣの分化誘発は、時間および濃
度の両者に依存する。殆どの株において、 in vitro で
効果を示すために要求される最少濃度は 2〜 3ｍＭであ
る。また、薬物に対する露出を継続することなく、ポピ
ュレーションの実質的な部分（＞20％）において分化を
誘発させるために、一般的に必要とされる連続的露出の
最少持続時間は約36時間である。 【０００７】ＨＭＢＡの作用の一次標的は知られていな
い。誘発剤に媒介された分化の経路にプロテインキナー
ゼＣが含まれることを示す証拠が存在する (29) 。in v
itroでの研究によって、ヒトの癌の治療における、ＨＭ
ＢＡの細胞分化剤としての能力を評価するための基礎が
提供された (30) 。ＨＭＢＡについては、幾つかの第一
相臨床試験が完了している (31-36)。これらの臨床試験
は、該化合物が癌患者において治療的反応を誘発し得る
ことを示している (35,36)。しかし、これら第一相臨床
試験は、一部は投与量に関連した毒性（これは最適血中
濃度の達成を妨げる）によって、また長期間に亘る大量
の静脈内投与を必要とすることによって、ＨＭＢＡの潜
在的な効能が制限されることを示している。 【０００８】最近、本件の発明者等は、極性基が非極性
リンケージによって離間されているＨＭＢＡに関連した
化合物であって、分子ベースでの活性がＨＭＢＡと同等
(37) であるか、または 100倍以上 (38) である多くの
化合物を報告した。しかしながら、ＨＭＢＡおよび関連
化合物のような対称な二量体に分類される化合物は、は
最良の細胞分化剤ではないことが分かった。 【０００９】予期に反して、最良の化合物はフレキシブ
ルなメチレン鎖によって分離された二つの極性末端基を
具備し、該極性末端基の一方または両方が大きな疎水性
基であることが見出された。好ましくは、これら二つの
極性末端基は相互に異なっており、そのうちの一方のみ
が大きな疎水性基である。これら化合物の活性は、予期
に反してＨＭＢＡの 1,000倍、ＨＭＢＡ関連化合物の10
倍と高かった。 【００１０】本発明によるこの新規分類に属する化合物
は、腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発するために有
用であり、従って患者における腫瘍の治療を補助する。 【００１１】 【発明の概要】本発明は、下記構造を有する化合物を提
供する。 【００１２】 【化２】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、または互いに異なり；Ｒ1 およびＲ2 が同等
である場合には、各々は置換もしくは無置換のアリール
アミノ、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペ
リジノ、9-プリン-6- アミン、もしくはチオゾールアミ
ノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合には、Ｒ1 ＝
Ｒ3−Ｎ−Ｒ4 であって、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独
立に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なり、か
つ水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換の分
岐もしくは未分岐アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルキロキシ、アリーロキシ、アリール
アルキロキシまたはピリジン基であり、あるいはＲ3 お
よびＲ4 は互いに結合してピペリジン基を形成し、Ｒ 2
はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキロキシ基であ
り；かつｎは約 4ないし約 8の整数である。 【００１３】また、本発明は、下記構造を有する上記化
合物をも提供する。 【００１４】 【化３】 ここで、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒド
ロキシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分岐
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
ルキロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシまた
はピリジン基であり、あるいはＲ3 およびＲ4 は互いに
結合してピペリジン基を形成し、Ｒ2 はヒドロキシルア
ミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約 4
ないし約 8の整数である。 【００１５】本発明はまた下記構造を有する上記化合物
をも提供する。 【００１６】 【化４】 ここで、Ｒは置換もしくは無置換のアリールアミノ、シ
クロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-
プリン-6- アミン、またはチオゾールアミノ基であり；
かつｎは約 4ないし約 8の整数である。 【００１７】また、本発明は、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００１８】 【化５】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは
無置換のアルキル、アリール、アルキロキシ、またはア
リーロキシ基であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立
に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なってお
り、かつ各々約 0ないし約 8の整数である。 【００１９】本発明は、さらに、下記構造を有する化合
物をも提供する。 【００２０】 【化６】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍ、ｎおよびｏの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
0ないし約 8の整数である。 【００２１】本発明は、さらにまた、下記構造を有する
化合物を提供する。 【００２２】 【化７】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約 0な
いし約 8の整数である。 【００２３】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
も提供する。 【００２４】 【化８】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
0ないし約 8の整数である。 【００２５】また、本発明は、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００２６】 【化９】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約 0な
いし約 8の整数である。 【００２７】さらに、本発明は、下記構造式を有する化
合物をも提供する。 【００２８】 【化１０】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；かつｎは約 0ないし約 8の整数である。 【００２９】さらにまた、本発明は、下記構造を有する
化合物をも提供する。 【００３０】 【化１１】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、アリーロキシ、カルボニルヒ
ドロキシルアミノ、もしくはフルオロ基であり；並びに
ｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、も
しくは互いに異なっており、かつ各々約 0ないし約 8の
整数である。 【００３１】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
も提供する。 【００３２】 【化１２】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００３３】また、本発明は、下記構造で表わされる化
合物をも提供する。 【００３４】 【化１３】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００３５】さらに、本発明は、下記構造を有する化合
物をも提供する。 【００３６】 【化１４】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００３７】加えて、本発明は、腫瘍性細胞の末端分化
を選択的に誘発し、それによりそのような細胞の増殖を
阻害する方法であって、これらの細胞を、適切な条件下
において、末端分化を選択的に誘発するに有効な上記い
ずれかの化合物の有効量と接触させることを包含する方
法を提供する。 【００３８】本発明はまた、腫瘍性細胞の増殖によって
特徴付けられる腫瘍を有する患者の治療方法であって、
そのような腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、そ
れによりそれらの増殖を阻害するに有効な上記いずれか
の化合物の有効量を前記患者に投与することを包含する
方法を提供する。 【００３９】最後に、本発明は、薬剤学的に許容し得る
担体および治療上許容し得る量の上記いずれかの化合物
を含有する医薬組成物を提供する。 【００４０】 【発明の詳細な記述】本発明は、下記構造を有する化合
物を提供する。 【００４１】 【化１５】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、または互いに異なり；Ｒ1 およびＲ2 が同等
である場合には、各々は置換もしくは無置換のアリール
アミノ、シクロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペ
リジノ、9-プリン-6- アミン、もしくはチオゾールアミ
ノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 が異なる場合には、Ｒ1 ＝
Ｒ3−Ｎ−Ｒ4 であって、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独
立に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なり、か
つ水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換の分
岐もしくは未分岐アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルキロキシ、アリーロキシ、アリール
アルキロキシまたはピリジノ基であり、あるいはＲ3 お
よびＲ4 は互いに結合してピペリジン基を形成し、Ｒ 2
はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキロキシ基であ
り；かつｎは約 4ないし約 8の整数である。 【００４２】また、本発明は、下記構造を有する上記化
合物をも提供する。 【００４３】 【化１６】 ここで、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒド
ロキシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分岐
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
ルキロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシまた
はピリジン基であり、あるいはＲ3 およびＲ4 は互いに
結合してピペリジン基を形成し；Ｒ2 はヒドロキシルア
ミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノまたはアルキロキシ基であり；かつｎは約 4
ないし約 8の整数である。 【００４４】上記化合物の好ましい態様においては、Ｒ
2 はヒドロキシルアミノ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、またはメトキシ基であり、
かつｎは 6である。最も好ましくは、Ｒ4 は水素原子で
あり、かつＲ3 は置換もしくは無置換のフェニル基であ
る。 【００４５】このフェニル基は、メチル、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノカルボニル、
メチルシアノ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、2,3-ジフ
ルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、3,4-ジフル
オロ、3,5-ジフルオロ、2,6-ジフルオロ、1,2,3-トリフ
ルオロ、2,3,6-トリフルオロ、2,4,6-トリフルオロ、3,
4,5-トリフルオロ、2,3,5,6-テトラフルオロ、2,3,4,5,
6-ペンタフルオロ、アジド、ヘキシル、t-ブチル、フェ
ニル、カルボキシル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジ
ロキシ、フェニルアミノオキシ、フェニルメトキシ、フ
ェニルアミノカルボニル、メトキシカルボニル、メチル
アミノカルボニル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカ
ルボニル、またはヒドロキシルアミノカルボニル基で置
換されていてもよい。 【００４６】上記化合物の他の好ましい態様において
は、Ｒ4 が水素原子かつＲ3 がシクロヘキシル基；Ｒ4
が水素原子かつＲ3 がメトキシ基；Ｒ3 およびＲ4 が各
々一緒に結合してピペリジン基を形成する；Ｒ4 が水素
原子かつＲ3 がヒドロキシル基；Ｒ4 が水素原子かつＲ
3 がベンジロキシ基；Ｒ4 が水素原子かつＲ3 がδ- ピ
リジン基；Ｒ4 が水素原子かつＲ3 がβ- ピリジン基；
Ｒ4 が水素原子かつＲ3がα- ピリジン基；Ｒ3 および
Ｒ4 が共にメチル基；またはＲ4 がメチル基かつＲ3 が
フェニル基である。 【００４７】本発明はまた下記構造を有する化合物をも
提供する。 【００４８】 【化１７】 ここで、Ｒは置換もしくは無置換のアリールアミノ、シ
クロアルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-
プリン-6- アミン、またはチオゾールアミノ基であり；
かつｎは約 4ないし約 8の整数である。 【００４９】上記化合物の好ましい態様において、Ｒは
置換もしくは無置換のフェニルアミノ基である。このフ
ェニルアミノ基は、シアノ、メチルシアノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニ
ル、ジメチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシルアミノカルボニル、N-ヒドロキシルアミノ
カルボニル、メトキシカルボニル、塩素、フッ素、メチ
ル、メトキシ、2,3-ジフルオロ、2,3-ジフルオロ、2,4-
ジフルオロ、2,5-ジフルオロ、2,6-ジフルオロ、3,5-ジ
フルオロ、2,6-ジフルオロ、2,3,6-トリフルオロ、1,2,
3-トリフルオロ、3,4,5-トリフルオロ、2,3,4,5-テトラ
フルオロ、または2,3,4,5,6-ペンタフルオロ基で置換さ
れていてもよい。 【００５０】上記化合物の他の態様においては、Ｒはシ
クロヘキシルアミノ基である。 【００５１】また、本発明は、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００５２】 【化１８】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、置換もしくは
無置換のアルキル、アリール、アルキロキシ、またはア
リーロキシ基であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立
に、互いに同等であるか、もしくは互いに異なってお
り、かつ各々約 0ないし約 8の整数である。 【００５３】上記化合物の好ましい態様においては、
Ｘ、ＹおよびＲの各々はヒドロキシル基であり、かつｍ
およびｎの各々は 5である。 【００５４】本発明は、また、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００５５】 【化１９】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍ、ｎおよびｏの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
0ないし約 8の整数である。 【００５６】上記化合物の好ましい態様においては、Ｘ
およびＹの各々はヒドロキシル基であり、かつＲ1 およ
びＲ2 の各々はメチル基である。最も好ましくは、ｎお
よびｏの各々は 6であり、ｍは 2である。 【００５７】本発明は、また、下記構造を有する化合物
を提供する。 【００５８】 【化２０】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約 0な
いし約 8の整数である。 【００５９】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
も提供する。 【００６０】 【化２１】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同
等であるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約
0ないし約 8の整数である。 【００６１】上記化合物の好ましい態様においては、Ｘ
およびＹの各々はヒドロキシル基であり、かつｍおよび
ｎの各々は 5である。 【００６２】また、本発明は、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００６３】 【化２２】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、またはアリーロキシ基であ
り；並びにｍおよびｎの各々は、独立に、互いに同等で
あるか、もしくは互いに異なっており、かつ各々約 0な
いし約 8の整数である。 【００６４】また、本発明は、下記構造式を有する化合
物をも提供する。 【００６５】 【化２３】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；かつｎは約 0ないし約 8の整数である。 【００６６】上記化合物の好ましい態様においては、Ｘ
およびＹの各々はジメチルアミノ基であり、かつｎは 4
または 5である。 【００６７】また、本発明は、下記構造を有する化合物
をも提供する。 【００６８】 【化２４】 ここで、ＸおよびＹの各々は、独立に、互いに同等であ
るか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキシ
ル、アミノもしくはヒドロキシルアミノ基、置換もしく
は無置換のアルキロキシ、アルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ア
ルキロキシアミノ、アリーロキシアミノ、アルキロキシ
アルキルアミノ、またはアリーロキシアルキルアミノ基
であり；Ｒ1およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつ水素原
子、ヒドロキシル基、置換もしくは無置換のアルキル、
アリール、アルキロキシ、アリーロキシ、カルボニルヒ
ドロキシルアミノ、もしくはフルオロ基であり；かつｍ
およびｎの各々は、独立に、互いに同等であるか、もし
くは互いに異なっており、かつ各々約 0ないし約 8の整
数である。 【００６９】上記化合物の好ましい態様においては、Ｘ
およびＹの各々はヒドロキシルアミノ基、Ｒ1 はメチル
基、Ｒ2 は水素原子、並びにｍおよびｎの各々は 2であ
る。他の好ましい態様においては、ＸおよびＹの各々は
ヒドロキシルアミノ基、Ｒ1はカルボニルヒドロキシル
アミノ基、Ｒ2 は水素原子、並びにｍおよびｎの各々は
5である。さらに好ましい態様においては、ＸおよびＹ
の各々はヒドロキシルアミノ基、Ｒ1 およびＲ2 はフル
オロ基、並びにｍおよびｎの各々は 2である。 【００７０】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
も提供する。 【００７１】 【化２５】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００７２】好ましくは、Ｒ1 はフェニルアミノ基であ
り、かつＲ2 はヒドロキシルアミノ基である。 【００７３】また、本発明は、下記構造で表わされる化
合物をも提供する。 【００７４】 【化２６】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００７５】好ましくは、Ｒ1 はフェニルアミノ基であ
り、かつＲ2 はヒドロキシルアミノ基である。 【００７６】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
も提供する。 【００７７】 【化２７】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同等
であるか、もしくは互いに異なっており、かつヒドロキ
シル、アルキロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ルキルアリールアミノ、アルキロキシアミノ、アリーロ
キシアミノ、アルキロキシアルキルアミノ、またはアリ
ーロキシアルキルアミノ基である。 【００７８】好ましい態様においては、Ｒ1 またはＲ2
のいずれかはヒドロキシルアミノ基である。 【００７９】また、本発明は、腫瘍性細胞の末端分化を
選択的に誘発し、それによりそのような細胞の増殖を阻
害する方法であって、これらの細胞を、適切な条件下に
おいて、末端分化を選択的に誘発するに有効な上記いず
れかの化合物の有効量と接触させることを包含する方法
を提供する。 【００８０】この接触は、期間を延長して、すなわち少
なくとも48時間、好ましくは約 4 -5日以上連続して行
なわなければならない。 【００８１】この方法は、イン・ビボまたはイン・ビト
ロにおいて行なうことができる。この方法をイン・ビト
ロで行なう場合には、接触は細胞を上記化合物と共にイ
ンキュベートすることにより行なうことができる。細胞
と接触させる化合物の濃度は、約 1μＭないし約25ｍ
Ｍ、好ましくは 4μＭないし約 5ｍＭであるべきであ
る。この濃度は、個々の化合物および腫瘍性細胞の状態
に依存する。 【００８２】この方法はまた、最初に細胞を抗腫瘍剤で
処置してこれらの細胞を抗腫瘍剤に対して耐性とし、続
いて得られた耐性細胞を、適切な条件下において、これ
らの細胞の末端分化を選択的に誘発するに有効な上記い
ずれかの化合物の有効量と接触させることを包含しても
よい。 【００８３】この抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗
剤、ホルモン剤抗生物質、コルヒチン、vinca アルカロ
イド、L-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキ
シ尿素、ミトーテン、ニトロソ尿素もしくはイミダゾー
ルカルボキサミドのような多くの化学療法剤の１つであ
ればよい。適当な薬剤は、チューブリンの脱分極を促進
する薬剤である。好ましくは、この抗腫瘍剤は、コルヒ
チンまたは vincaアルカロイドであり、特に好ましくは
ビンブラスチンおよびビンクリスチンである。抗腫瘍剤
がビンクリスチンである態様においては、細胞は、好ま
しくは、約 5mg／mLの濃度のビンクリスチンに耐えるよ
うに処理される。細胞を抗腫瘍剤に対して耐性にするた
めの処理は、細胞を少なくとも 3 - 5日の期間薬剤と接
触させることにより行なうことができる。得られた細胞
と上記いずれかの化合物との接触は、前述の通りに行な
う。 【００８４】本発明はまた、腫瘍性細胞の増殖によって
特徴付けられる腫瘍を有する患者の治療方法であって、
そのような腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、そ
れによりそれらの増殖を阻害するに有効な上記いずれか
の化合物の有効量を前記患者に投与することを包含する
方法を提供する。 【００８５】本発明の方法は、腫瘍を有するヒト患者の
治療を指向する。しかしながら、この方法が他の哺乳動
物における腫瘍の治療に有効であろうこともまた確から
しい。腫瘍という用語は、腫瘍性細胞の増殖により引き
起こされるあらゆるガン、例えば、肺ガン、急性リンパ
球ミエローマ、膀胱メラノーマ、腎カルシノーマ、乳ガ
ンもしくは結腸直腸カルシノーマを包含することを意図
している。上記化合物の患者への投与は、経口もしくは
非経口的に行なうことができる。現時点では、静脈投与
が有効であることが実証されている。上記化合物の投与
は、期間を延長して、例えば少なくとも 3日、好ましく
は 5日間より長く連続的に行なわなければならない。最
も好ましい態様においては、この投与は、少なくとも10
日間連続して行なわれ、かつ各々において少なくとも10
日間連続して投与が行われるインターバルで繰返され
る。例えば、 5 - 10 日間という短期間から約25 - 35
日間までのインターバルで、そのようなインターバルの
各々において少なくとも10日間連続して投与することが
できる。最適インターバル期間は、患者と腫瘍のタイプ
によって変化するであろう。例えば、急性白血病、いわ
ゆる脊髄形成異常症候群の罹患率においては、患者が毒
性を除いて薬剤に耐性である限りにおいて連続注入が示
されるように見受けられ、陽性の応答が存在した。 【００８６】患者に投与される上記化合物の量は、患者
において毒性を引き起こすであろう量よりも少ない。特
定の態様においては、患者に投与される上記化合物の量
は、患者の血漿中の化合物濃度を化合物の毒性レベル以
上にする量よりも少ない。好ましくは、患者血漿中の上
記化合物の濃度は、約 1.0ｍＭに維持される。約 5ｇｍ
／ｍ2 ／日ないし約30ｇｍ／ｍ2 ／日、好ましくは約20
ｇｍ／ｍ2 ／日の量の上記化合物を投与することが、患
者において毒性を生じることなく有効であることがＨＭ
ＢＡを用いて見出されている。本発明を実施するにあた
り患者に投与されるべき上記化合物の最適量は、使用さ
れる特定の化合物および治療しようとするガンのタイプ
に依存するであろう。 【００８７】上に列挙される化合物に加えて、この発明
は、そのような化合物のホモログおよびアナログの使用
を包含することを意図している。この文脈において、ホ
モログは上記化合物と実質的な構造類似性を有する分子
であり、アナログは構造的な類似性とは無関係に実質的
な生物学的類似性を有する分子である。 【００８８】この方法はまた、最初に、細胞を抗腫瘍剤
に対して耐性にする量の抗腫瘍剤を患者に投与し、続い
て、腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘発し、それによ
りそれらの増殖を阻害するに有効な量の上記いずれかの
化合物の有効量を患者に投与することを包含してもよ
い。 【００８９】この抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗
剤、ホルモン剤抗生物質、コルヒチン、vinca アルカロ
イド、L-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ヒドロキ
シ尿素、ミトーテン、ニトロソ尿素もしくはイミダゾー
ルカルボキサミドのような多くの化学療法剤の１つであ
ればよい。適当な薬剤は、チューブリンの脱分極を促進
する薬剤である。好ましくは、この抗腫瘍剤は、コルヒ
チンまたは vincaアルカロイドであり、特に好ましくは
ビンブラスチンおよびビンクリスチンである。抗腫瘍剤
がビンクリスチンである態様においては、細胞を約 5mg
／mLの濃度のビンクリスチンに対して耐性にする量が投
与される。薬剤の投与は、本質的に、上記化合物の投与
についての記載と同様に行なわれる。好ましくは、薬剤
の投与は少なくとも 3 - 5日間行なわれる。上記いずれ
の化合物の投与も、前述と同様に行なわれる。 【００９０】本発明はまた、薬剤学的に許容し得る担
体、例えば無菌のパイロジェン非含有水、および治療上
有効な量の上記いずれかの化合物を含有する医薬組成物
を提供する。好ましくは、有効量は、適切な腫瘍性細胞
の末端分化を選択的に誘発するに有効であり、かつ患者
において毒性を発現する量よりも少ない量である。 【００９１】最後に、本発明は、抗腫瘍剤と組み合わさ
れた上記医薬組成物を提供する。この抗腫瘍剤は、前述
のいずれの薬剤であってもよい。 【００９２】本発明を以下の実験の詳細の項で説明す
る。この項は、本発明の理解を助けるために示すもので
あり、後述の請求の範囲に示される本発明をいかなる意
味でも制限することを意図するものではなく、かつ制限
するものと解釈されるべきではない。 【００９３】化学 下記の構造を有する化合物 【化２８】 ＰｈＣＨ２ＯＮＨＯＣ（ＣＨ２）６ＣＯＯＣＨ３の合成 セベリン酸モノメチルエステル（1.9g；0.01mol）、塩
化オキザロイル（1.75mL；2.54g；0.02mol）及び0.1mL
のＤＭＦのベンゼン（200mL）溶液を室温で一夜撹拌し
た。溶媒をエバポレートし、オイル状の残渣をクロロホ
ルム（約20mL）に溶解し、o−ベンジルヒドロキシルア
ミン（2.46g；0.02mol）及びピリジン（1.6mL；1.68g；
0.02mol）のクロロホルム（100mL）溶液と混合した。反
応混合物を室温で一夜撹拌した。クロロホルム溶液を水
（50mL）、10％塩酸、及び再度水（2×50mL）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレ
ートした。個体の残渣をヘキサン（約100mL）中でスラ
リーにし、濾過した。PhCH2ONHOC(CH2)6COOCH3の収率は
2.61ｇ（89％）であった。 【００９４】 【化２９】 上記のセベリン酸モノベンジルオキシアミドモノメチル
エステル（1g；3.4mol）を乾燥メタノール（50mL）に溶
解し、5％Pd-C（50mg）を加えた。黒色の懸濁液を水素
圧（約50psi）下において室温で一夜振蘯した。触媒を
濾過して除き、濾液をエバポレートした。固体の残渣を
ヘキサン（約20mL）でスラリー化し、濾過した。スベリ
ン酸モノメチルエステルモノヒドロキサミン酸の収率は
900mg（95％）であった。 【００９５】1H NMR（DMSO-D6、200MHz），δ(ppm)10.3
1（s，NHOH，1H）；8.89（S，ブロード，NHOH，1H）；
3.57（s，CH3，3H）；2.27（t，J=7.4Hz，CH2COOCH3，2
H）；1．91（t，J=7.4Hz，CH2CONHOH，2H）；1.49（m，
4H），1.24（m，4H）。 【００９６】 【化３０】 スベリン酸モノベンジルオキシアミドモノメチルエステ
ル（1g；3.4mmol）及び水酸化カリウム（210mg；3.75mm
ol）を10mLのメタノール−水（4：1）混合物に溶解し
た。反応混合物を２時間還流し、溶媒をエバポレートし
た。固体の残渣を5mLの水に溶解し、濃塩酸で約pH５に
酸性化した。白色の沈殿物を濾過し、乾燥し、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化した。スベリン酸モノベンジル
オキシアミドの収率は、820mg（86％）であった。この
生成物をメタノール（50mL）に溶解し、5％Pd-C（50m
g）を加えた。反応混合物を水素（50psi）下で一夜振蘯
した。触媒を濾過によって除き、濾液をエバポレートし
た。固体の残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾過し
た。スベリン酸モノヒドロキサミン酸の収率は、520mg
（81％）であった。 【００９７】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.9
6（s，ブロード，COOH，1H）；10.31（s，NHOH，1H）；
8.63（s，ブロード，NHOH，1H）；2.17（s，J=7.4Hz，C
H2COOH，2H）；1.91（s，CH2CONHOH，2H）；1.46（m，4
H）；1.22（m，4H）。 【００９８】下記の構造を有する化合物 【化３１】 一般的方法 （o−ベンジルヒドロキシルアミン（2.46g；0.02mo
l）、相当するアミン（0.02mol）及び塩化スベロイルの
ピリジン（500mL）溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を
エバポレートし、半固体の残渣を1000mLのクロロホルム
−メタノール（4：1）に溶解した。得られた溶液を水
（2×100mL）10％塩酸（3×100mL）、及び再度水（2×1
00mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、エバポレートした。固体の残渣をメタノール（10
0mL）に溶解し、5％Pd-Cを加えた。黒色の懸濁液を水素
圧（約50psi）下で一夜振蘯した。触媒を濾過によって
除き、濾液をエバポレートした。酢酸エチル−テトラヒ
ドロフランを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で標的化合物を単離した。 【００９９】 【化３２】 収率1.1ｇ（26％）1 H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.93（s，NHOC
H3，1H）；10.32（ｓ，NHOH，1H）；8.66（s，NHOH，1
H）；3.55（s，CH3，3H）；1.91（t，J=7.6Hz，CH2CO
-，4H）；1.45（m，4H）；1.20（m，4H）。 【０１００】 【化３３】 収率1.2ｇ（21％）1 H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，NHOH，
1H）；8.60（s，ブロード，NHOH，1H）；7.57（d，J=7.
6Hz，NH-C6H11，1H）；3.40（m，CH-NH，1H）；1.99
（t，J=7Hz，CH2CONHC6H11，2H）；1.91（t，J=7.6Hz，
CH2CONHOH，2H）；1.63（m，4H）；1.44（m，4H）；1.2
0（m，4H）。 【０１０１】 【化３４】 収率870mg（20％）1 H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，NHOH，
1H）；8.67（s，ブロ一ド，NHOH，1H）；2.85（d，J=30
Hz，N(CH3)2，6H）；2.24（t，J=7.4Hz，CH2CON(CH3)，
2H）；1.91（t，J=7.4Hz，CH2COONHOH，2H）；1.50
（m，4H）；1.20（m，4H）。 【０１０２】 【化３５】 収率1.4ｇ（27％）1 H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，NHOH，
1H）；8.67（ｓ，NHOH，1H）；3.40（2t，CH2N，4H）；
2.20（t，J=7.4Hz，CH2CON(CH2)5，2H）；1.91（t，J=
7.4Hz，CH2CONOH，2H）；1.10-1.60（m，ブロード，14
H）。 【０１０３】下記の構造を有する化合物 【化３６】 o−ベンジルヒドロキシルアミン（1.23g；0.01mol）、o
−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（1.1g；0.
01mol）、ピリジン（1.6mL；1.7g；0.02mol）及び塩化
スベロイル（1.8mL；2.11g；0.01mol）のクロロホルム
（500mL）溶液を室温で一夜撹拌した。反応懸濁液を、
メタノール（100mL）で希釈し、10％塩酸（3×100mL）
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
エバポレートした。固体の残渣を酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（4：1）でシリカゲルカラムクロマドグラフ
イーにかけた。収率は500mg（17％）であった。 【０１０４】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.0
9（s，NHOCH2C6H5，1H）；10.31（s，NHOH，1H）；8.67
（s，ブロード，NHOH，1H）；7.36（s，C6H5，5H）；4.
76（s，CH2C6H5，2H）；1.92（t，J=7.4Hz，CH2CO-，4
H）；1.45（m，4H）；1.20（m，4H）。 【０１０５】下記の構造を有する化合物 【化３７】 水酸化カリウム（2.24g；0.04mol）及びo−ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩の30mLテトラヒドロフラン−水
（1：1）冷混合溶液に塩化6−ブロモヘキサノイル（3.1
mL；4.27ｇ:0.02mol）を加えた。反応混合物を室温で1
時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、固体の残渣をク
ロロホルム（200mL）と水（100mL）の間で分配した。ク
ロロホルム層を10％塩酸（3×50mL）及び水（2×50mL）
で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
エバポレートした。生成物を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化することにより精製した。N−ベンジルオキシ−6
−ブロモヘキサノイルアミンの収率は、4.7ｇ（78％）
であった。N−ベンジルオキシ−6−ブロモヘキサノイル
アミン（4.5g；15mmol）及びシアン化ナトリウム（7.35
g；0.15mol）のジメチルスルホキシド（250mL）溶液を1
30℃で一夜加熱した。溶媒をエバポレートし、固体の残
渣をクロロホルム（300mL）と水（300mL）の間で分配し
た。クロロホルム層を水（5×100mL）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。オイル状
の残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（4：1）を溶
出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。N−ベンジルオキシ−6−シアノヘキサノイ
ルアミドの収率は、1.62ｇ（43％）であった。この生成
物をメタノール（50mL）に溶解し、5％Pd−C（100mg）
を加えた。黒色の懸濁液を水素圧（約50psi）下で一夜
振蘯した。触媒を濾過によって分離し、濾液をエバポレ
ートした。固体の残渣をヘキサン（約20mL）中でスラリ
ー化し、濾過した。N−ヒドロキシ−6−シアノヘキサノ
イルアミドの収率は、900mg（全工程の収率30％）であ
った。 【０１０６】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.3
2（s，NHOH，1H）；8.65（s，NHOH，1H）；2.45（t，J=
7Hz，CH2CN，2H）；1.93（t，J=7Hz，CH2CONHOH，2
H）；1.49（m，4H）；1.33（m，2H）。 【０１０７】下記の構造を有する化合物 【化３８】 一般的方法 二酸ジクロリド（diacid dichloride）（0.01mol）を、
水酸化カリウム（1.12g；0.02mol）及び相当するアミン
（0.01mol）の30mLテトラヒドロフラン−水（1：1）の
冷混合溶液（0℃）に加えた。反応混合物を室温で約1時
間撹拌し、溶媒をエバポレートし、固体の残渣をクロロ
ホルム（300mL）及び水（300mL）の間で分配した。幾つ
かの場合には、すべての固体を溶解するのに小量のメタ
ノールが必要である。有機層を10％水酸化カリウム（3
×30mL）で洗浄した。塩基性の水抽出物を10％塩酸で酸
性化した。沈殿を濾過によって集め、乾燥し、酢酸エチ
ルからの結晶化、又は酢酸エチル−テトラヒドロフラン
（4：1）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製した。収率は20〜37％である。 【０１０８】 【化３９】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.97（s，COOH，
1H）；9.84（s，NH，1H）；7.57（d，J=7.4Hz，オルト
芳香族プロトン，2H）；7.26（t，J=8.4Hz，メタ芳香族
プロトン，2H）；6.99（t，J=7.4Hz，パラ芳香族プロト
ン，1H）；2.27（t，J=7Hz，CH2CONHPh，2H）；2.18
（t，J=7.2Hz，2H）；1.52（m，4H）；1.28（m，4H）。 【０１０９】 【化４０】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.95（s，COOH，
1H）；10.20（s，NH，1H）；8.10（s，芳香族プロト
ン，1H）；7.75（m，芳香族プロトン，1H）；7.45（m，
芳香族プロトン，2H）；2.28（t，J=7.4Hz，CH2CONHA
r，2H）；2.21（t，J=7.2Hz，CH2COOH，2H）；1.46
（m，4H）；1.20（m，4H）。 【０１１０】 【化４１】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.95（s，COOH，
1H）；10.29（s，NH，1H）；7.75（s，芳香族プロト
ン，4H）；2.33（t，J=7.2Hz，CH2CONHAr，2H）；2.18
（t，J=7.4Hz，CH2COOH，2H）；1.53（m，4H）；1.27
（m，4H）。 【０１１１】 【化４２】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.98（s，ブロー
ド，COOH，1H）；10.48（s，NH，1H）；8.21（d，J=9.2
Hz，芳香族プロトン，2H）；7.82（d，J=9.2Hz，芳香族
プロトン，2H）；2.36（t，J=7.4Hz，CH2CONHAr，2
H）；2.18（t，J=7.2Hz，CH2COOH，2H）；1.55（m，4
H）；1.29（m，4H）。 【０１１２】 【化４３】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)12.00（s，ブロー
ド，COOH，1H）；10.24（s，NH，1H）；8.38（d，J=5.8
Hz，芳香族プロトン，2H）；7.55（d，J=5.8Hz，芳香族
プロトン，2H）；2.33（t，J=7.2Hz，CH2CONHAr，2
H）；2.18（t，7.2Hz，CH2COOH，2H）；1.52（m，4
H）；1.27（m，4H）。 【０１１３】 【化４４】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.95（s，COOH，
1H）；7.58（d，J=8Hz）；3.50（m，CH，1H）；2.17
（t，J=7.2Hz，CH2COOH，2H）；2.00（t，J=7Hz，CH 2CO
NH-，2H）；1.60（m，4H）；1.46（m，6H）；1.20（m，
8H）。 【０１１４】同様の方法で、以下の化合物を調製し、特
徴づけた。 【０１１５】 【化４５】但し、n=4、5、6、7、及び8であり；Rは水素；2−、3
−、及び4−シアノ；2−、3−、及び4−ニトロ；2−、3
−、及び4−メチルシアノ；2−、3−、及び4−トリフル
オロメチル；2−、3−、及び4−フルオロである。 【０１１６】 【化４６】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１１７】 【化４７】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１１８】 【化４８】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１１９】 【化４９】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１２０】 【化５０】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１２１】 【化５１】 但し、Rは2−、3−、及び4−カルボニル；2−、3−、及
び4−アミノカルボニル；2−、3−、及び4−メチルアミ
ノカルボニル；2−、3−、4−ジメチルアミノカルボニ
ル；2−、3−、及び4−クロロ；2−、3−、及び4−ブロ
モ；2−、3−、及び4−ヨード；2−、3−、及び4−メチ
ル；2−、3−、及び4−メトキシ；2−、3−、及び4−ヒ
ドロキシ；2−、3−、及び4−アミノ；2−、3−、及び4
−ジメチルアミノである。 【０１２２】下記の構造を有する化合物 【化５２】 但し、n=4、5、6、及び7である。 【０１２３】一般的方法A o−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（3.2g；0.02mo
l）及び相当する二酸ジクロリド（0.04mol）のピリジン
（500mL）懸濁液を室温で3日間撹拌した。水（10mL）を
加え、撹拌を一夜続けた。溶媒をエバポレートし、固体
の残渣を、テトラヒドロフラン−メタノールでシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製した。二酸の生
成物をメタノール（100mL）に溶解し、5％Pd-C（100m
g）を加えた。反応懸濁液を水素圧（約50psi）下で一夜
振蘯した。触媒を濾過によって除き、固体の残渣を熱メ
タノール（5×50mL）で洗浄した。メタノール性の濾液
を合わせ、エバポレートした。固体の残渣をアセトン中
でスリー化し、濾過した。収率は10〜20％であった。 【０１２４】一般的方法B o−ベンジルヒドロキシルアミン（2.46g；0.02mol）及
び相当するジカルボン酸モノベンジルエステルモノ酸ク
ロリド（0.04mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で一
夜撹拌した。溶媒をエバポレートした。半固体の残渣を
クロロホルム（300mL）に溶解し、5％塩酸（2×50m
L）、10水酸化カリウム（3×100mL）及び水（2×100m
L）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、エバポレートした。固体の残渣を酢酸エチルでシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。トリ
ベンジル生成物をメタノール（100mL）に溶解し、5％Pd
-C（100mg）を加えた。反応懸濁液を水素圧（約50psi）
下室温で一夜振蘯した。固体を濾過によって除き、熱メ
タノール（5×50mL）で洗浄した。メタノール濾過液を
合わせ、固体の残渣になるまでエバポレートした。該固
体残渣を冷却したアセトンでスラリー化し、濾過した。
標的化合物の収率は30〜60％であった。 【０１２５】 【化５３】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.53（s，COOH，
1H）；2.41（t，J=7.2Hz，CH2CON(OH)COCH2，4H）；1.5
2（m，8H）；1.22（m，H）。 【０１２６】ＭS（FAB，グリセリン）346（Ｍ+1）。 【０１２７】以下の構造を有する化合物 【化５４】 ジカルボン酸のモノメチルエステルモノ酸クロリド（0.
02mol）及びN,N’−ジメチル−1,ω−ジアミノアルカン
（0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で一夜撹拌
した。溶媒をエバポレートし、オイル状の残渣をクロロ
ホルム（300mL）に溶解した。クロロホルム溶液を水（3
×50mL）、10％水酸化カリウム（3×50mL）、10％塩酸
（3×50mL）及び再度水（3×50mL）で洗浄した。有機層
を乾燥し、エバポレートした。オイル状の残渣を、80％
メタノール（100mL）中の水酸化カリウム（1.2g；0.021
mol）に溶解した。反応混合物を2時間還流した。溶媒を
エバポレートし、固体の残渣を水（50mL）に溶解し、ク
ロロホルム（3×50mL）で抽出した。水溶液を約pH5に酸
性化し、濃縮（約10mLの容積まで）した。水溶液又は懸
濁液を冷却し、結晶を濾過によって分離した。固体生成
物を酢酸エチルから結晶化して精製した。収率は40〜60
％であった。 【０１２８】 【化５５】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)8.15（s，ブロー
ド，COOH，2H）；3.52+3.45（2s，CH2N，4H）；3.01+2.
93（2s，CH3N，6H）；2.30（4t，CH2CO，8H）；1.60
（m，8H）；1.32（m，8H）。 【０１２９】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)3.44
+3.336+3.36（3s，CH2N，4H；2.94+2.90+2.79（3s，CH3
N，6H）；2.27+2.23+2.12（3t，CH2CO，8H）；1.46
（m，8H）；1.23（m，8H）。 【０１３０】以下の構造を有する化合物 【化５６】 6−アミノカプリン酸（2.6g；0.02mol）及び塩化テレフ
タロイル（2g；0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を室
温で一夜（約12時間）、更に90℃で23時間撹拌した。溶
媒をエバポレートし、固体の残渣を水（10mL）から4回
結晶化した。収率は800mg（19％）であった。 【０１３１】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)12.8
（s，ブロード，COOH，2H）；8.54+7.72（2t，NH，2
H）；3.24+2.98（2m，NHCH2，4H）；2.20+2.03（2m，CH
2CO，4H）；1.50（m，8H）；1.32（m，4H）。 【０１３２】下記の構造を有する化合物 【化５７】 アニリン（2.75g；0.03mol）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩（2.08；0.03mol）及び水酸化カリウム（5.50g；0.09
mol）の50％テトラヒドロフラン（20mL）中の混合物
に、室温で塩化テレフタロイル（6g；0.03mol）のテト
ラヒドロフラン（20mL）溶液をゆっくり加えた。反応懸
濁液を30分室温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。
固体の残渣を熱メタノール（1000mL）中でスラリー化
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。メタノール溶液
を濾過して除き、濾液をエバポレートした。固体の残渣
を、20mLの冷メタノールでスラリー化し、濾過した。白
色結晶をエーテル（5×50mL）で洗浄し、乾燥した。収
率は4.6ｇ（39％）であった。 【０１３３】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)11.3
5（s，ブロード，NHOH，1H）；10.35（s，NHPh，1H）；
9.19（s，NHOH，1H）；8.03（d，J=8Hz，テレフタル性
プロトン，2H）；7.89（d，J=8Hz，テレフタル性プロト
ン，2H）；7.82（d，J=7.4Hz，オルトアニリドプロト
ン,2H）；7.34（t，J=7.4Hz，メタアニリドプロトン，2
H）；7.10（t，J=7.4Hz，パラアニリドプロトン，1
H）。 【０１３４】下記の構造を有する化合物 【化５８】 1，4−フェニレンジアクリル酸（2.18g；0.01mol）の塩
化チオニル（50mL；81.55g；0.68mol）溶液を一夜還流
した。過剰の塩化チオニルをエバポレートした。固体を
テトラヒドロフラン（20mL）に溶解し、これを、水酸化
カリウム（1.12g；0.02mol）及びアニリンの50％テトラ
ヒドロフランの冷溶液（0℃）に加えた。反応混合物を
室温で30分撹拌した。溶媒をエバポレートした。固体の
残渣を水中でスラリー化し、濾過した。白色結晶を小量
のメタノールに溶解し、テトラヒドロフランでシリカゲ
ルカラム上において精製した。収率は315mg（10％）で
あった。 【０１３５】1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.8
0（s，NHOH，1H）；10.23（s，NHPh，1H）；9.09（s，N
HOH，1H）；7.69（d，J=7.6Hz，オルトアニリドプロト
ン，2H）；7.64（s，フェニレンプロトン，4H）；7.55
（d，J=15.8Hz，PhNHOCCH=CH-，1H）；7.40（d，J=15.8
Hz，HONHOCCH=CH-，1H）；7.33（t，J=7.8Hz，メタアニ
リドプロトン，2H）；7.06（t，J=7.2Hz，パラアニリド
プロトン，1H）；6.89（d，15.8Hz，PhNHOCCH=CH-，1
H）；6.51（d，J=15.8Hz，HOHNOCCH=CH-，1H）。 【０１３６】下記の構造を有する化合物 【化５９】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１３７】トリエチルアミン（1.4mL；1.0g；0.01mo
l）、相当するアミン（0.01mol）及び二酸ジクロリド
（0.005mol）のクロロホルム溶液を室温で5時間撹拌し
た。反応混合物が透明になったら、これを水（5×100m
L）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、固体の残渣になるまでエバポレートした。反応の途
中で結晶が生成した場合は、該結晶を濾過して除いた。
濾過で得られた固体若くはエバポレーションによって得
られた固体の残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
メタノール、又はこれらの混合物から結晶化した。収率
は、60〜90％であった。 【０１３８】 【化６０】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.23（s，NH，2
H）；7.82（d，J=9Hz，芳香族プロトン，4H）；7.60
（d，J=9Hz，芳香族プロトン，4H）；2.31（t，J=7.4H
z，CH2CO，4H）；2.61（m，4H）；1.32（m，4H）。 【０１３９】 【化６１】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.48（s，NH，2
H）；8.18（d，J=9.2Hz，芳香族プロトン，4H）；7.81
（d，J=9.2Hz，芳香族プロトン，4H）；2.37（t，J=7.2
Hz，CH2CO-，4H）；1.60（m，4H）；1.33（m，4H）。 【０１４０】 【化６２】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)9.91（s，NH，2
H）；7.58（d，J=8.6Hz，芳香族プロトン，4H）；7.26
（d，J=8.6Hz，芳香族プロトン，4H）；3.94（s，CH2C
N，4H）；2.29（t，J=7.4Hz，CH2CO-，4H）；1.60（m，
4H）；1.31（m，4H）。 【０１４１】 【化６３】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.08（s，CONHA
r，2H）；7.79（d，J=8.6Hz，芳香族プロトン，4H）；
7.63（d，J=8Hz，芳香族プロトン，4H）；7.22（s，H3C
NCO-，2H）；3.32（s，CH3，6H）；2.31（t，J=7Hz，CH
2C-，6H）；1.59（m，4H）；1.31（m，4H）。 【０１４２】 【化６４】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.90（s，ブロー
ド，NHOH，2H）；10.05（s，NHAr，2H）；8.90（s，ブ
ロード，NHOH，2H）；7.68（d，J=9Hz，芳香族プロト
ン，4H）；7.62（d，J=9Hz，芳香族プロトン，4H）；2.
31（t，J=7.2Hz，CH 2CO-，4H）；1.59（m，4H）；1.30
（m，4H）。 【０１４３】 【化６５】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.06（s，ブロー
ド，NH，2H）；8.71（d，J=2.6Hz，芳香族プロトン，2
H）；7.31（d+d，芳香族プロトン，2H）；2.32（t，J=
7.4Hz，CH2CO-，4H）；1.59（m，4H）；1.33（m，4
H）。 【０１４４】 【化６６】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)12.00（s，ブロー
ド，NH，2H）；7.43（d，J=3.6Hz，芳香族プロトン，2
H）；7.16（d，J=3.6Hz，芳香族プロトン，2H）；2.41
（t，J=7.2Hz，CH2CONH-，4H）；1.58（m，4H）；1.28
（m，4H）。 【０１４５】同様の方法で、以下の化合物を調製し、特
徴化した。 【０１４６】 【化６７】 但し、n=4、5、6、7、及び8である。すべての化合物
は、対称的であり、Rは、2−、3−、及び4−シアノ；2
−、3−、及び4−メチフレシアノ；2−、3−、及び4−
ニトロ；2−、3−、及び4−カルボキシ；2−、3−、4−
アミノカルボニル；2−、3−、及び4−メチルアミノカ
ルボニル；2−、3−、及び4−ジメチルアミノカルボニ
ル；並びに2−、3−、及び4−トリフルオロメチルであ
る。 【０１４７】 【化６８】 但し、Rは4−ヒドロキシルアミノカルボニル；4−メト
キジカルボニル；2−、3−、及び4−クロロ；2−、3
−、及び4−フルオロ；2−、3−、及び4−メチル2−、3
−、及び4−メトキシ；2，3−ジフルオロ；2，4−ジフ
ルオロ；2，5−ジフルオロ；2，6−ジフルオロ；1，2，
3−トリフルオロ；3，4，5−トリフルオロ；2，3，5，6
−テトラフルオロ；2，3，4，5，6−ペンタフルオロで
ある。 【０１４８】 【化６９】 下記の構造を有する化合物 【化７０】但し、n=4、5、6、7、及び8である。 【０１４９】一般的方法 A 二酸ジクロリド（0.01mol）を、水酸化カリウム（1.68
g；0.03mol）ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.7g；0.01mo
l）及び相当するアニリン（0.01mol）の50％テトラヒド
ロフラン（100mL）の撹拌溶液に加えた。得られた反応
混合物を30分室温で撹拌し、溶媒を固体の残渣になるま
でエバポレートした。この固体の浅渣をメタノール（約
100mL）中でスラリー化し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。メタノール溶液を濾過によって分離し、固体の
残渣になるまでエバポレートした。生成物を、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（ほとんどの場合3:1）でシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより生成した。 【０１５０】一般的方法B 相当する二酸のモノメチルエステル（0.01mol）、塩化
オキサリル（0.03mol）、及び数滴のDＭFのベンゼン（5
00mL）溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒をエバポレート
し、オイル状の残渣を乾燥ベンゼン（3×50mL）に溶解
し、再度エバポレートした。対応するジカルボン酸のモ
ノエステルモノ酸クロリドのテトラヒドロフラン（50m
L）溶液を相当するアミン（0.01mol）及びピリジン（1.
6mL；1.6g；0.02mol）のテトラヒドロフラン（200mL）
冷溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。
反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレー
トし、残渣をクロロホルム（300mL）に溶解し、クロロ
ホルム溶液を10％塩酸（3×50mL）、10％水酸化カリウ
ム（3×50mL）及び水（3×50mL）で洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートして純粋
なジカルボン酸のモノエステルモノアミドを得た。生成
物を水酸化カリウム（0.56g；0.01mol）を含有する80％
メタノールに溶解した。反応混合物を2時間還流し、固
体の残渣になるまでエバポレートした。残渣を水（約20
mL）に溶解し、10％塩酸で約pH5に酸性化した。ジカル
ボン酸のモノ酸モノアミド（monoacid monoamide）を沈
殿物の濾過、又はクロロホルムでの水溶液の抽出によっ
て単離した。単離されたジカルボン酸のモノ酸モノアミ
ドを、ピリジン（o−ベンジルヒドロキシルアミン0.01m
ol当たり約100mL）中において当量のo−ベンジルヒドロ
キシルアミン及び1，3−ジシクロヘキシルカルボシイミ
ドと混合し、室温で一夜撹拌した。溶媒をエバポレート
し、固体の残渣をクロロホルム（500mL）及び10％塩酸
（300mL）の問で分配した。有機層を水（3×100mL）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を固体
の残渣になるまでエバポレートした。この固体の残渣を
大量のテトラヒドロフランに溶解し、短いシリカゲルカ
ラムを通して濾過した。粗生成物をメタノール（100m
L）に溶解し、5％Pd-Cを加えた。反応懸濁液を水素圧
（約50psi）下で一夜振蘯した。触媒を濾過によって分
離し、濾液を固体の残渣になるまでエバポレートした。
固体の残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾過した。ほ
ぼ純粋な生成物をこの方法で単離した。必要であれば、
酢酸エチル−テトラヒドロフランを用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで、更に精製を行った。収率は
35％から65％であった。 【０１５１】一般的方法C o−ベンジルヒドロキシルアミン（1.23；0.01mol）、相
当するアミン（0.01mol）、及びジカルボン酸ジクロリ
ド（0.01mol）のピリジン（500mL）溶液を室温で一夜撹
拌した。溶媒をエバポレートした。白色の固体残渣は、
1H NMRの判定により、2種類の対称なアミン及び目的の
非対称アミンを含有していた。固体の残渣をメタノール
中でスラリー化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾液をエバポレートし、固体の残渣をメタノール（約10
0mL）に溶解した。このメタノール溶液に、5％Pd-C（10
0mg）を加え、黒色の懸濁液を水素圧（約50psi）下で一
夜振蘯した。触媒を濾過によって分離し、濾液をエバポ
レートした。生成物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離し
た。収率は20から35％であった。 【０１５２】一般的方法D トリエチルアミン（3mL；2.18g；0.021.5mol）、相当す
るアミン（0.01mol）、o−（トリメチルシリル）ヒドロ
キシルアミン（1.05ｇ、0.01mol）、及び相当するジカ
ルボン酸の二酸クロリド（0.01mol）のクロロホルム溶
液を室温で一夜撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣
を、メタノール（約10mL）に溶解し、このメタノール溶
液に、10％塩化アンモニウム（約10mL）を加えた。得ら
れた懸濁液を50℃で2時間撹拌した。溶媒をエバポレー
トした。固体の残渣をメタノール（300mL）中でスラリ
ー化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。メタノール
溶液を濾過によって分離し、固体の残渣になるまでエバ
ポレートした。生成物を、酢酸エチル−テトラヒドロフ
ランを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離
した。収率は20から33％であった。 【０１５３】 【化７１】 １Ｈ ＮＭＲ（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，
NHOH，1H）；9.83（s，NHPh，1H）；8.64（s，NHOH，1
H）；7.57（d，J=8.2Hz，オルト芳香族プロトン，2
H）；7.26（t，J=8.4Hz，メタ芳香族プロトン，2H）；
6.99（t，パラ芳香族プロトン，2H）；2.27（t，J=7.4H
z，CH2CONHPh，1H）；1.93（t，J=7.2Hz，CH2CONHOH，2
H）；1.52（m，4H）；1.26（m，4H）。 【０１５４】ＭF（Fab，グリセリン）172，204，232，2
49，265，（100％，Ｍ+1）。 【０１５５】 【化７２】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，NHOH，
1H）；10.08（s，NHPh，1H）；8.64（s，NHOH，1H）；
7.78（d，J=7.6Hz，芳香族プロトン，1H）；7.66（t，J
=7.4Hz，芳香族プロトン，1H）；7.48（d，J=7.8Hz，芳
香族プロトン，1H）；7.29（t，J=7.4Hz，芳香族プロト
ン，1H）；2.34（t，J=7Hz，CH2CONHAr，2H）；1.93
（t，J=7.4Hz，CH2CONHOH，2H）；1.58（m，4H）；1.27
（m，4H）。 【０１５６】 【化７３】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.31（s，NHOH，
1H）；10.21（s，NHPh，1H）；8.65（s，NHOH，1H）；
8.09（s，芳香族プロトン，1H）；7.77（m，芳香族プロ
トン，1H）；7.49（m，芳香族プロトン，1H）；2.31
（t，J=7.2Hz，CH2CONHAr，2H）；1.93（t，J=7.2Hz，C
H2CONHOH，2H）；1.51（m，4H）。 【０１５７】 【化７４】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.35（s，NHAr，
1H）；10.31（s，NHOH，1H）；8.63（s，NHOH+芳香族プ
ロトン，2H）；7.88（d，J=8Hz，芳香族プロトン，2
H）；7.57（t，J=8Hz，芳香族プロトン，1H）；2.33
（t，J=7.6Hz，CH2CONHAr，2H）；1.93（t，J=7.4Hz，C
H2CONHOH，2H）；1.52（m，4H）；1.27（m 4H）。 【０１５８】 【化７５】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.33（s，NHOH，
1H）；10.15（s，NHAr，1H）；10.09（s，NHPh，1H）；
8.66（s，NHOH，1H）；7.91（d，J=8.6Hz，芳香族プロ
トン，2H）；7.76（d，J=7.8Hz，オルトアニリンプロト
ン，2H）；7.71（d，J=8.6Hz，芳香族プロトン，2H）；
7.33（t，J=7.6Hz，メタアニリンプロトン，2H）；7.07
（t，J=7.4Hz，パラアニリンプロトン）；2.33（t，J=
7.5Hz，CH2NHAr，2H）；1.93（t，J=7.2Hz，CH2CNHH，2
H）；1.51（m，4H）；1.28（m 4H）。 【０１５９】 【化７６】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)10.32（s，NHOH，
1H）；10.21（s，NHAr，1H）；8.65（s，NHOH，1H）；
7.31（dのd，J=10Hz（2.2Hz），芳香族プロトン，2
H）；6.84（tのt，J=9.4Hz（2.4Hz），芳香族プロト
ン，1H）；2.29（t，CH2CONHAr，2H）；1.93（t，J=7.2
Hz，CH2CONHOH，2H）；1.51（m，4H）；1.26（m 4
H）。 【０１６０】同様な方法で以下の化合物を調製し、特徴
づけた。 【０１６１】 【化７７】 但し、n=4、5、6、7、及び8；Rは2−、3−、4−シア
ノ；2−、3−、及び4−メチルシアノ；2−、3−、及び4
−ニトロ；2−、3−、及び4−カルボキシ；2−、3−、
及び4−アミノカルボニル；2−、3−、及び4−メチルア
ミノカルボニル；2−、3−、及び4−ジメチルアミノカ
ルボニル；並びに2−、3−、及び4−トリフルオロメチ
ルである。 【０１６２】 【化７８】 但し、Rは、4−ヒドロキシアミノカルボニル；4−メト
キジカルボニル；4−テトラゾイル；2−、3−、及び4−
クロロ；2−、3−、及び4−フルオロ；2−、3−、及び4
−メチル；2−、3−、及び4−メトキシ；2，3−ジフル
オロ；2，4−ジフルオロ；2，5−ジフルオロ；2，6−ジ
フルオロ；1，2，3−トリフルオロ；3，4，5−トリフル
オロ；2，4，5−トリフルオロ；2，4，6−トリフルオ
ロ；2，3，6−トリフルオロ；2，3，5，6−テトラフル
オロ；2，3，4，5，6−ペンダフルオロ；2−、3−、及
び4−フエニル；2−、3−、及び4−ベンジルオキシ；4
−ヘキシル；並びに4−t−ブチルである。 【０１６３】 【化７９】 下記の構造を有する化合物 【化８０】 但し、n=4、5、6、7及び8である。；Rは水素又はメチル
である。 【０１６４】（二酸ジクロリド（0.01mol）を、水酸化
カリウム（1.69g；0.03mol）、アニリン若しくははN−
メチルアニリン（0.01mol）、及びジメチルアミン塩酸
塩（0.805g；0.01mol）の50％テトラヒドロフラン（100
mL）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で30分撹拌
した。溶媒をクロロホルム（400mL）及び（300mL）の間
で分配した。有機層を10％塩酸（3×100mL）、10％水酸
化カリウム（3×100mL）、及び水（2×100mL）で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレ
ートした。固体の残渣をヘキサン中でスラリー化し、濾
過した。収率は25〜34％であった。 【０１６５】 【化８１】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)9.82（s，NHPh，1
H）；7.58（d，J=7.6Hz，オルト芳香族プロトン，2
H）；7.26（t，J=7.4Hz，メタ芳香族プロトン，2H）；
6.99（t，J=7.4Hz，パラ芳香族プロトン，1H）；2.85
（d，1=28Hz，N(CH3)2，6H）；2.28（t，J=7.2Hz，CH2C
O，2H）；2.24（t，J=7.4Hz，CH2CO，2H）；1.51（m，4
H）；1.29（m 4H）。 【０１６６】 【化８２】 1H NMR（DMSO-D6，200MHz），δ(ppm)7.30（m，C6H5，5
H）；3.13（s，H3CNPh，3H）；2.83（d，J=26Hz，N(C
H3)2，6H）2.17（t，J=7.6Hz，CH2CON(CH3)2，2H）；1.
98（t，J=7.4Hz，CH2CON(CH3)Ph，2H）；1.41（s，4
H）；1.11（m 4H）。 【０１６７】 【表１】 【表２】【０１６８】 【参照文献】
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【手続補正書】 【提出日】平成１４年１２月１９日（２００２．１２．
１９） 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記構造を有する化合物。 【化１】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；Ｒは水素原子、ヒドロキシル
基、置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基、ア
ルキルオキシ基、またはアリールオキシ基であり；ｍお
よびｎの夫々は独立に、相互に同じであるかまたは異な
り、且つ夫々が０〜８の整数である。 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、Ｘ，
ＹおよびＲの夫々Ａヒドロキシ基であり、ｍおよびｎの
夫々が５である化合物。 【請求項３】 下記構造を有する化合物。 【化２】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立
に、相互に同じであるかまたは異なり、且つ水素原子、
ヒドロキシル基、置換もしくは非置換のアルキル基、ア
リール基、アルキルオキシ基、またはアリールオキシ基
であり；ｍ、ｎおよびｏの夫々は独立に、相互に同じで
あるかまたは異なり、且つ夫々が０〜８の整数である。 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、Ｘお
よびＹの夫々がヒドロキシル基であり、夫々Ａヒドロキ
シ基であり、Ｒ1 およびＲ2 の夫々がメチル基である化
合物。 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ｎお
よびｏの夫々が６であり、ｍが２である化合物。 【請求項６】 下記構造を有する化合物。 【化３】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立
に、相互に同じであるかまたは異なり、且つ水素原子、
ヒドロキシル基、置換もしくは非置換のアルキル基、ア
リール基、アルキルオキシ基、またはアリールオキシ基
であり；ｍおよびｎの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは異なり、且つ夫々が０〜８の整数である。 【請求項７】 下記構造を有する化合物。 【化４】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；ｍおよびｎの夫々は独立に、相
互に同じであるかまたは異なり、且つ夫々が０〜８の整
数である。 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、Ｘお
よびＹの夫々がヒドロキシル基であり、ｍおよびｎの夫
々が５である化合物。 【請求項９】 下記構造を有する化合物。 【化５】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立
に、相互に同じであるかまたは異なり、且つ水素原子、
ヒドロキシル基、置換もしくは非置換のアルキル基、ア
リール基、アルキルオキシ基、またはアリールオキシ基
であり；ｍおよびｎの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは異なり、且つ夫々が０〜８の整数である。 【請求項１０】 下記構造を有する化合物。 【化６】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり；ｎは、ＸおよびＹが両方ともジ
アルキルアミノでないとして、１〜８の整数である。 【請求項１１】 下記構造を有する化合物。 【化７】 ここで、ＸおよびＹの夫々は独立に、相互に同じである
かまたは相互に異なり、且つヒドロキシル基、アミノ基
もしくはヒドロキシアミノ基、置換もしくは非置換のア
ルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ア
ルキルオキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アル
キルオキシアルキルアミノ基、またはアリールオキシア
ルキルアミノ基であり（ただし、Ｘがヒドロキシまたは
アルキルオキシであるとき、Ｙはヒドロキシまたはアル
キルオキシではあり得ない）；Ｒ1 およびＲ2 の夫々は
独立に、相互に同じであるかまたは異なり、且つ水素原
子、置換もしくは非置換のアルキル基、アリール基、ア
ルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボニルヒドロ
キシルアミノ基、またはフルオロ基であり（ただし、Ｒ
1 およびＲ2 の両方が水素原子ではない）；ｍおよびｎ
の夫々は独立に、相互に同じであるかまたは異なり、且
つ夫々が1〜８の整数である。 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、
ＸおよびＹの夫々がヒドロキシルアミノ基であり；Ｒ1
がメチル基であり；Ｒ2 は水素原子であり；ｍおよびｎ
の夫々が２である化合物。 【請求項１３】 請求項１１に記載の化合物であって、
ＸおよびＹの夫々がヒドロキシルアミノ基であり；Ｒ1
がカルボニルヒドロキシルアミノ基であり；Ｒ2 は水素
原子であり；ｍおよびｎの夫々が５である化合物。 【請求項１４】 請求項１１に記載の化合物であって、
ＸおよびＹの夫々がヒドロキシルアミノ基であり；Ｒ1
およびＲ2 の夫々がフルオロ基であり；ｍおよびｎの夫
々が２である化合物。 【請求項１５】 下記構造を有する化合物。 【化８】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立に、相互に同じで
あるかまたは異なり、且つヒドロキシ基、アルキルオキ
シ基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキ
ルアリールアミノ基、アルキルオキシアミノ基、アリー
ルオキシアミノ基、アルキルオキシアルキルアミノ基、
アリールオキシアルキルアミノ基であり、Ｒ1基および
Ｒ2基の両方がヒドロキシル基またはアリールアミノ基
ではない。 【請求項１６】 請求項１５に記載の化合物であって、
Ｒ1 はフェニルアミノ基であり、Ｒ2 はヒドロキシルア
ミノ基である化合物。 【請求項１７】 下記構造を有する化合物。 【化９】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立に、相互に同じで
あるかまたは異なり、且つヒドロキシ基、アルキルオキ
シ基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキ
ルアリールアミノ基、アルキルオキシアミノ基、アリー
ルオキシアミノ基、アルキルオキシアルキルアミノ基、
アリールオキシアルキルアミノ基である（但し、Ｒ1お
よびＲ2の両方がヒドロキシルアミノ基ではない）。 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、
Ｒ1 はフェニルアミノ基であり、Ｒ2 はヒドロキシルア
ミノ基である化合物。 【請求項１９】 下記構造を有する化合物。 【化１０】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の夫々は独立に、相互に同じで
あるかまたは異なり、且つヒドロキシ基、アルキルオキ
シ基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキ
ルアリールアミノ基、アルキルオキシアミノ基、アリー
ルオキシアミノ基、アルキルオキシアルキルアミノ基、
アリールオキシアルキルアミノ基である（但し、Ｒ1お
よびＲ2の両方がヒドロキシルアミノ基ではない）。 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ1 はヒドロキシルアミノ基である化合物。 【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物であって、
Ｒ2 はヒドロキシルアミノ基である化合物。 【請求項２２】 下記構造を有する化合物。 【化１１】 ここで、Ｒはシアノ、メチルシアノ、ニトロ、カルボキ
シル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジ
メチルアミノカルボニル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシルアミノカルボニル、N-ヒドロキシルアミノカルボ
ニル、メトキシカルボニル、クロロ、フルオロ、メチ
ル、メトキシ、2,3-ジフルオロ、2,4-ジフルオロ、2,5-
ジフルオロ、2,6-ジフルオロ、3,5-ジフルオロ、2,3,6-
トリフルオロ、2,4,6-トリフルオロ、1,2,3-トリフルオ
ロ、3,4,5-トリフルオロ、2,3,4,5-テトラフルオロ、ま
たは2,3,4,5,6-ペンタフルオロ基で置換されたフェニル
アミノ基であり；ｎは４〜８の整数である。 【請求項２３】 腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘導
し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するための薬
学的組成物を製造する方法であって、前記薬学的組成物
は、末端分化を選択的に誘導するために有効な請求項
１，３，６，７，９，１０，１１，１５，１７，１９ま
たは２２に記載の化合物の有効量を含有する方法。 【請求項２４】 腫瘍性細胞の増殖を特徴とする腫瘍を
有する患者を治療するための薬学的組成物を製造する方
法であって、前記薬学的組成物は、末端分化を選択的に
誘導するために有効な請求項１，３，６，７，９，１
０，１１，１５，１７，１９または２２に記載の化合物
の有効量を含有する方法。 【請求項２５】 腫瘍性細胞の末端分化を選択的に誘導
し、それによってかかる細胞の増殖を阻害するための薬
学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと、
治療的に有効な量の請求項１，３，６，７，９，１０，
１１，１５，１７，１９または２２に記載の化合物とを
含有する組成物。 【請求項２６】 腫瘍性細胞の増殖を特徴とする腫瘍を
有する患者を治療するための薬学的組成物であって、薬
学的に許容可能なキャリアと、治療的に有効な量の請求
項１，３，６，７，９，１０，１１，１５，１７，１９
または２２に記載の化合物とを含有する組成物。 【請求項２７】 請求項２５または２６に記載の薬学的
組成物であって、前記有効量が、患者において毒性を生
じる量未満である組成物。 【請求項２８】 請求項２５または２６に記載の薬学的
組成物であって、抗腫瘍剤と組合された組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/20 Ａ６１Ｋ 31/20 ４Ｃ２０６ 31/216 31/216 ４Ｈ００６ 31/275 31/275 31/277 31/277 31/427 31/427 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/52 31/52 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｃ 233/06 Ｃ０７Ｃ 233/06 233/07 233/07 233/15 233/15 233/64 233/64 255/60 255/60 259/06 259/06 Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 213/75 213/75 277/20 487/04 １４４ 277/46 277/46 487/04 １４４ (71)出願人 592104782 ザ・トラスティーズ・オブ・コランビア・ ユニバーシティー・イン・ザ・シティー・ オブ・ニューヨーク ＴＨＥ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＣＯＬ ＵＭＢＩＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＣＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷ ＹＯ ＲＫ アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10027、 ニューヨーク、ウエスト・ワンハンドレッ ドシックスティーンス・ストリート・アン ド・ブロードウエイ（番地無し) (72)発明者 ロナルド・ブレスロウ アメリカ合衆国、ニュージャージー州 07631、イングルウッド、ブロード・アベ ニュー 275 (72)発明者 ポール・エー・マークス アメリカ合衆国、コネチカット州 06752、 ブリッジウォーター、ビーチ・ヒル・ロー ド（番地なし) (72)発明者 リチャード・エー・リフキンド アメリカ合衆国、ニューヨーク州 10022、 ニューヨーク、サットン・プレイス 30 (72)発明者 フランコ・ジュルシック アメリカ合衆国、ルイジアナ州 70124、 ニュー・オリンズ、スパニッシュ・フォー ト・ブールバード 91 Ｆターム(参考） 4C033 AD13 AD17 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 HH04 4C054 AA02 BB10 CC04 DD01 EE01 FF01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA53 BB02 BB11 CA01 CA02 CA53 CB02 CB11 DA01 DA53 DB02 DB11 EA02 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC82 CB07 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 ZB27 4C206 AA01 AA02 AA03 GA01 GA03 GA31 HA12 HA14 HA16 MA01 MA04 NA14 ZB21 ZB26 ZB27 4H006 AA01 AA03 AB28 BJ20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BS10 BU26 BV25 BV70

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記構造を有する化合物。 【化１】 ここで、Ｒ1 およびＲ2 の各々は、独立に、互いに同じ
    であるか、または互いに異なり；Ｒ1 およびＲ2 が同じ
    である場合には、各々は置換もしくは無置換の、シクロ
    アルキルアミノ、ピリジンアミノ、ピペリジノ、9-プリ
    ン-6- アミン、もしくはチアゾールアミノ基であり；Ｒ
    1 およびＲ2 が異なる場合には、Ｒ1 ＝Ｒ3 −Ｎ−Ｒ4
    であって、Ｒ3 およびＲ4 の各々は、独立に、互いに同
    じであるか、もしくは互いに異なり、かつ水素原子、ヒ
    ドロキシル基、置換もしくは無置換の分岐もしくは未分
    岐アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
    アルキロキシ、アリーロキシ、アリールアルキロキシま
    たはピリジン基であり、あるいはＲ3 およびＲ4 は互い
    に結合してピペリジン基を形成し、Ｒ2 はヒドロキシル
    アミノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたは
    アルキロキシ基であり；かつｎは 4ないし 8の整数であ
    る。
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