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KR101168801B1 - 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR101168801B1
KR101168801B1 KR1020100023575A KR20100023575A KR101168801B1 KR 101168801 B1 KR101168801 B1 KR 101168801B1 KR 1020100023575 A KR1020100023575 A KR 1020100023575A KR 20100023575 A KR20100023575 A KR 20100023575A KR 101168801 B1 KR101168801 B1 KR 101168801B1
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 질병의 예방 또는 치료방법, 및 상기 하이드록사메이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112010016784708-pat00061

Description

신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel hydroxamate derivatives, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same}
본 발명은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 보다 상세하게는 히스톤 디아세틸라제 억제 활성을 갖는 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
히스톤 디아세틸라아제(HDAC) 활성은 다수의 질환 상태, 예컨대 암(Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, 2001), 낭포성 섬유증(Li. S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, 1999), 헌팅턴 무도병(Steffan, J. S. et al., Nature, 413. 739-743. 2001) 및 겸상 적혈구 빈혈증(Gabbianelli. M. et al., Blood, 95, 3555-3561, 2000)과 연관되어 있다.
따라서, 크로마틴 구조에 관여하는 히스톤 아세틸라아제(HAT)와 히스톤 디아세틸라제(HDAC)의 전사 조절에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다. 히스톤 아세틸라아제는 N 말단의 아세틸레이션을 촉진하여 크로마틴 구조를 불안정한 상태로 만드는 효소이며, 반대로 히스톤 디아세틸라제는 히스톤의 아세틸 그룹을 제거시켜 크로마틴 구조를 안정화시킴으로써 전사 인자들의 표적 유전자에 접근하는 것을 방해하여 전사 활성을 억제시키는 것으로 알려져 있다. 히스톤들은 아세틸레이션의 변형을 통하여 기능이 조절되는데 히스톤 디아세틸라제는 히스톤들의 라이신 잔기로부터 아세틸 그룹을 괴리시키는 역할을 수행하며, 히스톤 단백질에 아세틸 그룹이 붙어 있는 경우에는 암의 억제에 관련된 단백질의 발현이 촉진되지만 아세틸 그룹이 괴리된 경우에는 이들의 발현이 제한된다. 따라서, 히스톤 디아세틸라제(HDAC)가 정상적으로 작동하지 못하도록 하면 세포주기 정지, 혈관 형성 억제, 면역 조절, 세포 사멸 등을 유발 한다. 즉, 히스톤 디아세틸라제의 효소 기능이 억제되면 생체 내에서 암 세포 생존 관련 인자들의 활성이 저하되고 암세포 사멸 관련 인자들의 활성이 증대됨으로써 암세포 스스로 사멸이 유도된다. 또한, 히스톤 변형 효소에 대한 최근의 연구에 의하면 히스톤 디아세틸라제는 종양화에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. 인간으로부터 발견되고 11개의 멤버가 클론 된 HDAC는 몇몇 종양 세포에서 과발현되며 상기 세포의 히스톤 디아세틸라제 과발현 상태에서는 과발현 인자, 예를 들면, p53 및 p21 발현이 억제되나, 종양 활성 인자, 예를 들면 저산소증 유도 인자-1, 혈관 내피 성장 인자는 상향 조절된다. 특히 히스톤 디아세틸라제에 대하여 조절되는 튜불린 아세틸화의 감소가 알츠하이머 같은 신경 퇴행성 질환을 갖는 환자에게서 관찰되었다.
따라서, 히스톤 디아세틸라제 활성 억제는 암 및 기타 다른 질병 치료에 적용할 수 있을 것으로 인식되어 지고 있다. 실제로, 특정한 억제제에 의한 히스톤 디아세틸라제 활성 억제는 분자 및 세포 수준에서 단백질의 아세틸화, 특정 유전자의 발현 및 세포의 형태, 증식 및 이동 등에 변화를 초래한다.
현재까지 밝혀진 히스톤 디아세틸라아제 억제제들은 그 구조에 따라 1) 단쇄 지방산(부티르산, 밸프로산), 2) 하이드록삼산(트리코스타틴 A, SAHA, 옥삼플라틴), 3) 사이클릭 펩티드(뎁시펩티드, 트라폭신) 4) 벤즈아마이드(MS-275, MGCD 0103, CI-994) 등 네 가지 종류(International Journal of oncology 33, 637-646, 2008)로 나뉠 수 있으며, 이들 다수의 히스톤 디아세틸라제 억제제들(SAHA, 피록사미드, 스크립타이드, 옥삼플라틴, NVP-LAQ-824, CHAPs 및 MS-275)이 동물 모델 뿐만 아니라 배지내 다양한 형질 변환된 세포의 성장 억제, 분화 및 세포사멸을 효과적으로 유도하며(Marks, P.A et al., Curr Opin. oncol. 2001, 13, 477-483), SAHA, NVP-LAQ-824 및 MS-275 등 HDAC 억제제는 다양한 암 질환을 치료하기 위한 목적으로 임상 연구에서 평가되고 있다(Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287-299). 현재 HDAC 억제제의 대표 화합물로는 하이드록사메이트 화합물인 SAHA(US771760, Zolinza, vorinostat), PXD101(WO 02/30879, Belinostat), LBH589(WO 02/22577, Panobinostat)와 벤즈아마이드 화합물인 MS275(EP 847992), MGCD0103(WO 04/69823)이 있다. 이중 SAHA의 경우 HDAC 억제제의 대표적인 약물로 2006년 10월에 승인되어 현재 피부 T-세포 림프종(CTCL)(cutaneous T-cell lymphoma)의 치료제로서 사용되고 있으며 적응증을 추가적으로 확대하고 있으나 효과적인 측면에서는 부족함이 알려져 있다(Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
현재까지 많은 HDAC 억제제가 보고 되었음에도 불구하고, 단점을 극복하기 위해 더 선택적이고 보다 효과적인 HDAC 억제제에 대한 필요성이 계속되고 있다(Mol Cancer Res, 5, 981, 2007).
본 발명자들은 상기 언급된 질환들의 치료를 위해 많은 연구와 노력을 한 결과, 기지의 화합물과는 전혀 다른 유도체를 개발하게 되어 본 발명을 완성하였다.
US 771760 WO 02/30879 WO 02/22577 EP 847992 WO 04/69823
Cancer Res 2006, 66, 5781-5789
본 발명의 목적은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 함유하는 히스톤 디아세틸라제 활성 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 상기 조성물을 이용하는 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 하이드록사메이트 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 특징적인 양태로 한다.
[화학식 I]
Figure 112010016784708-pat00001

상기 식에서, n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
Ar은 페닐기, 피리딘기 또는 피리미딘기이고, 여기서 상기 페닐기, 피리딘기 및 피리미딘기는 치환되지 않거나 C1-6알킬기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, 나이트릴기, 카복시산기, C1 - 4알킬옥시기, 아릴C1 - 4알킬옥시기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기 및 페녹시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 인돌기, 인다졸기 또는 벤조이미다졸기이고, 여기서 상기 인돌기, 인다졸기 및 벤조이미다졸기는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬기, 포밀기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, C1 - 6알콕시기, 나이트릴기, 카복시산기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3 , -C(O)-R5, -S(O2)-R5 및
Figure 112010016784708-pat00002
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R2는 수소, 하이드록시C1 - 6알킬기, C1 - 8알킬기, -C(O)-R5, -C(O)NH-R5, -S(O2)-R5, -C(S)-R5 또는 -C(O2)-R5이고,
여기서 R5는
Figure 112010016784708-pat00003
나프틸기, C1 - 8알킬기 또는 C1 - 4알킬옥시기이고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬기, 아미노기, -O-C1 - 4알킬기, -S(O2)C1-4알킬,-C(O)C1- 4알킬, -S-C1 - 4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기, -O-페닐, -O-C1 - 4알킬아릴,
Figure 112010016784708-pat00004
이고,
V, W는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬기이고,
s는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
본 발명에 따른 하이드록사메이트의 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 저해 활성을 가지며, 악성종양의 활성적인 증식세포를 사멸하여 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가 면역질환 및 건선의 치료제로서 사용될 수 있다.
도 1, 2, 3, 4 및 5는 본 발명에 따른 화합물의 이종이식(Xenograft) 동물 모델에서의 항암 효과 측정 결과를 도시한 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 화합물의 P450 (CYP3A4) 저해 능력 측정 결과를 도시한 것이다.
본 발명의 실시양태는,
(1) 하기 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물:
[화학식 I]
Figure 112010016784708-pat00005
상기 식에서, n, Ar, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다;
(2) 상기 화학식 I에서 R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬기, 포밀기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, C1 - 6알콕시기, 나이트릴기, 카복시산기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3 , -C(O)-R5, -S(O2)-R5 및
Figure 112010016784708-pat00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물;
(3) 상기 (2)의 실시양태에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 C1 - 6알킬기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, 나이트릴기, 카복시산기, C1 - 4알킬옥시기, 아릴C1 - 4알킬옥시기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기 및 페녹시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기인 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물;
(4) 상기 (3)의 실시양태에 있어서, n이 3이고, Ar이 치환되지 않은 페닐기이고, R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 수소 또는 하나 이상의 C1 - 6알킬기로 치환되고, R2가 수소, -C(O)-R5 또는 -S(O2)-R5이고, 여기서, R5가
Figure 112010016784708-pat00007
이고,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬기, 아미노기, -O-C1 - 4알킬기, -S(O2)C1-4알킬,-C(O)C1- 4알킬, -S-C1 - 4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기, -O-페닐, -O-C1 - 4알킬아릴,
Figure 112010016784708-pat00008
이고,
V,W는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬기이고,
s가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수인 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물;
(5) 상기 (4)의 실시양태에 있어서, n이 3이고, Ar이 치환되지 않은 페닐기이고, R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 수소 또는 하나 이상의 C1 - 6알킬기로 치환되고, R2가 수소, -C(O)-R5 또는 -S(O2)-R5이고, 여기서, R5가
Figure 112010016784708-pat00009
이고, 여기서 Z2은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬기이고, m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수인 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물이다.
상기 화학식 Ⅰ의 하이드록사메이트 유도체는 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 따라서 2 가지 이상의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 하이드록사메이트 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 적절한 염의 입체이성질체 혼합물의 분별결정, 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 화학식 Ⅰ의 화합물 각각의 입체이성질체는 키랄 지지체를 이용한 상응하는 라세미체의 HPLC 등의 분할에 의해, 또는 상응하는 라세미체를 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 혼합물의 분별결정 또는 관 크로마토그래피로 분리가 가능하다. 모든 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 하이드록사메이트 유도체는 대개 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합할 경우, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염 또는 산 부가염, 예를 들면, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속 염 같은 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염, 설폰산 부가염 등을 포함한다. 산 부가염은 염화수소염, 황산염 또는 인산염 같은 무기산 부가염; 및 알킬 설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 또는 락테이트 같은 유기산 부가염을 포함한다. 금속염의 일례로 알칼리 금속 염, 예로서, 리튬염, 나트륨염, 및 칼륨염; 알칼리토 금속염의 예로서 마그네슘염, 및칼슘염, 알루미늄염 및 아연염이 포함된다. 암모늄염의 예로서 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 포함된다. 유기아민 부가염의 예로서 모르폴린 또는 피페리딘 부가염이 포함된다. 아미노산 부가염의 예로서 글리신, 페닐알라닌,글루탐산 및 리신 부가염이 포함된다. 설폰산염의 예로서 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 설폰산염이 포함된다.
(6) 본 발명에 따른 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체의 바람직한 예는 하기와 같다;
7-(4-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
7-(3-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(3-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(4-(1H-인돌-4-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(2-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(3-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(4-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-페닐아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
벤질 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(2-하이드록시에틸)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)티오펜-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)퓨란-2-카복사마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸벤즈아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-아미노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-6-클로로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드,
(Z)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,6-다이플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드,
6-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헥산아마이드,
8-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시옥탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에톡시-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(벤질)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,4,6-트리플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아미노-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4-다이메톡시벤즈아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,4-다이메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(메틸설포닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)나프탈렌-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-메틸페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
메틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,5-다이메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-5-아미노-2-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(티오펜-2-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)피리딘-3-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
4-메톡시페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
2-메톡시에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)니코틴아마이드,
N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)프로피온아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복사마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(N,N-다이메틸설파모일)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로헥산카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로프로판카복사마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-몰폴리노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
(S)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-2-카복사마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소프로필우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(프로필)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸펜틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(싸이클로헥실메틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)펜탄아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아이소부티르아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
아이소부틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바메이트,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)티오펜-2-카복사마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피콜린아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸피페리딘-4-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드,
7-(N-(4-(1,2-다이메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)에틸설폰아미도)헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드,
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-아이소프로필피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드,
7-(N-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(N-(6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
7-(N-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아세틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복사마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
삼차-부틸 2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-벤질-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
7-(N-(4-(5-브로모-1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
삼차-부틸 5-브로모-2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-설폰아미도)헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(3H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복사마이드,
7-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-하이드록시-7-(1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)우레이도)헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-부틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
7-(3-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페리딘-1-카복사마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카보티오아미도)헵탄아마이드.
(7) 본 발명에 따른 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체의 특히 바람직한 예는 하기와 같다;
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드 (N-(7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl)-4-methyl-N-(4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)phenyl)piperazine-1-carboxamide),
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드 (N-(7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl)-4-methyl-N-(4-(2-methyl-1H-indol-5-yl)phenyl)piperazine-1-carboxamide),
4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드 (4-ethyl-N-(7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl)-N-(4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)phenyl)piperazine-1-carboxamide), 또는
N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-설폰아미도)헵탄아마이드 (N-hydroxy-7-(4-methyl-N-(4-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)phenyl)piperazine-1-sulfonamido)heptanamide).
본 발명의 또다른 실시양태는
(8) 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 양태에 따르는 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물의 용도;
(9) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 양태에 따르는 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물;
(10) 상기 (9)의 양태에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 활성 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;
(11) 상기 (10)의 양태에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 활성 관련 질병이 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가 면역질환 또는 건선인 약제학적 조성물;
(12) 상기 (9) 내지 (11) 중 어느 한 양태에 따르는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질병의 예방 또는 치료방법; 또는
(13) 하기 화학식 II의 화합물을 무기염 존재하에 브로모 아닐린과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계; 제조된 화학식 III의 화합물을 4-나이트로페닐클로로포메이트와 반응하여 화학식 VI을 제조하는 단계; 화학식 VI를 팔라듐 존재하에 보론산과 스즈끼 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 VII을 무기염 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 VIII을 제조하는 단계: 및 제조된 화학식 VIII의 화합물을 하이드록사이드염으로 처리하여 하기 화학식 I-2의 하이드록사메이트 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 하이드록사메이트 유도체의 제조방법이다:
화학식 I-2
Figure 112010016784708-pat00010
화학식 II
Figure 112010016784708-pat00011
화학식 III
Figure 112010016784708-pat00012
화학식 VI
Figure 112010016784708-pat00013
화학식 VII
Figure 112010016784708-pat00014
화학식 VIII
Figure 112010016784708-pat00015

상기 식에서, n=3, Ar은 페닐, R1은 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 3H-벤조[d]이미다졸-5-일 또는 1H-인돌-6-일 이고, R5은 1-메틸피페라진, 몰폴린, 2,6-다이메틸몰폴린, 1-에틸피페라진, N, N-다이메틸에탄-1,2-다이아민, 2-(1-메틸페롤리딘-2-일)에탄아민, (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민, 4-메톡시 벤젠아민, 3-메톡시 벤젠아민, 2-메톡시 벤젠아민, 3,5-다이메톡시벤젠아민, 티오펜-2-아민, 다이메틸아민, 피리딘-3-아민, 메틸아민, 아이소프로필아민, 아이소부틸아민, 부틸아민, 4-메틸펜틸아민, N,N-다이메틸프로판-1,3-다이아민, 싸이클로헥실메틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민, 1-아이소프로필피페라진, 피롤리딘, 1-(피페라진-1-일)에탄온, 1-메틸호모피페라진, 1-벤질피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 2-(피페라진-1-일)에탄올, 1-부틸피페라진, N,N-다이메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민, 또는 4-메틸피페리딘이다.
본 발명의 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체는 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112010016784708-pat00016
Figure 112010016784708-pat00017
상기 반응식 1은 출발물질인 화학식 II에 탄산칼륨(K2CO3)과 다이메틸포름아미드(DMF)를 첨가한 후, 브로모 아닐린 화합물을 추가적으로 적가 한 후, 40 ~ 60 ℃ 사이에서 반응하여 화학식 III을 합성한다. 얻어진 화학식 III은 반응식 1에서와 같이 보론산(boronic acid)을 사용한 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)에 의해 화학식 IV를 제조한다. 화학식 IV에서 R2가 H인 경우는 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 원하는 최종 화합물 150, 167, 234, 235 및 271 합성 할 수 있었다.
화학식 IV에서 R2가 H인 아닌 경우는 화학식 IV에 에시드클로라이드(acid chloride)를 넣고 탄산칼륨(K2CO3)과 아세토니트릴(CH3CN)을 적가한 후 실온에서 아실레이션(acylation) 반응을 수행하여 화학식 V인 아마이드 유도체를 제조한다. 아마이드 유도체에 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 원하는 최종 화합물 158, 180, 181, 184, 185, 189, 190, 203, 204, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 218, 221, 222, 228, 229, 230, 231, 236, 237, 239, 242, 243, 244, 245, 246, 249, 250, 253, 257, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 272, 273, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 284, 285, 286, 291, 292, 293, 299, 300, 302, 303, 304, 305, 310, 311, 314, 325, 342, 354 및 355를 제조 할 수 있었다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체는 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112010016784708-pat00018
상기 반응식 2는 반응식 1과 동일하게 화학식 III을 합성한 후, 4-나이트로페닐클로로포메이트를 사용하여 화학식 VI를 합성한 후, 보론산(boronic acid)을 이용한 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)에 의해 합성된 화학식 VII에 다양한 치환기를 첨가하여 화학식 VIII을 합성하였다. 화학식 VIII에 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 원하는 최종 화합물을 제조 하였다. 본 발명의 화합물 255, 256, 259, 260, 262, 268, 274, 275, 282, 283, 287, 288, 289, 290, 294, 295, 306, 309, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 323, 324, 329, 330, 335, 336, 339, 340, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 및 356의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있었다.
Figure 112010016784708-pat00019
상기 반응식 3은 본 발명의 화합물 170, 174, 175, 178, 179, 191, 251, 252, 254, 326, 327, 328, 332, 333, 337 및 338의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 화학식 IX 또는 화학식 X를 출발 물질로 사용하여 보론산(boronic acid)을 사용하여 스즈끼(Suzuki) 반응(Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093)에 의해 결합시켜 화학식 XI을 합성한다. 화학식 XI에 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가한 후, 실온에서 반응하여 원하는 최종 화합물을 제조하였다.
Figure 112010016784708-pat00020

상기 반응식 4는 본 발명의 화합물 296, 307 과 334의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4의 화합물 1에 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해 결합시켜 화합물 2를 먼저 제조한 후, 나이트로기를 환원시켜 화합물 3을 얻은 후, 7-브로모 헵탄산 에틸을 사용하여 화합물 4를 합성한다. 이후, 설포닐레이션 또는 아실레이션을 하여 화학식 V-1을 제조한 후, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가 하여 최종 화합물을 제조하거나 메틸레이션을 수행하고 난 후, 수산화칼륨(KOH)과 메탄올, 하이드록시아민 염산염(HONH2 HCl)을 순차적으로 적가 하여 최종 화합물을 제조하였다.
Figure 112010016784708-pat00021

상기 반응식 5는 화합물 5에 메탄설포닐을 도입하여 합성된 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 출발물질에 메탄설포닐과 7-브로모 헵탄산 에틸을 순차적으로 반응시킨 후, 스즈끼(Suzuki) 반응을 통하여 화학식 XII를 합성한 후, N-메틸레이션을 진행하고 이후, 하이드록사메이트를 만들어 최종 화합물 320과 321을 합성할 수 있었다.
Figure 112010016784708-pat00022

상기 반응식 6은 본 발명의 화합물 331 및 341의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 우선 반응식 2와 동일한 방법으로 화학식 VII-1를 합성한 후, N-메틸레이션 및 피페라진 치환기를 첨가하여 화학식 VIII-1를 합성한 후, 하이드록사메이트를 만들어 최종 화합물을 합성할 수 있었다.
Figure 112010016784708-pat00023

상기 반응식 7은 본 발명의 화합물 166, 169, 172 및 176의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 우선 출발 물질인 화학식 XIII에 스즈끼(Suzuki) 반응을 수행하여 화학식 XIV을 합성한 후, 7-브로모 헵탄산 에틸과 N-알킬레이션을 진행하여 화학식 XV를 합성한 후, 하이드록사메이트를 만들어 최종 화합물을 합성할 수 있었다.
Figure 112010016784708-pat00024

상기 반응식 8은 본 발명의 화합물 357, 358 및 359의 일반적인 합성 과정을 나타낸 것으로, 본 발명의 다른 화합물들도 상기기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 화합물 9에 티오포스겐과 메틸피페라진을 사용하여 화합물 11을 합성하고 스즈끼(Suzuki) 반응을 수행하여 화학식 XVI를 합성한 후, 하이드록사메이트를 만들어 최종 화합물을 합성할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
화합물 150
7-(4-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
반응식 1에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 7-브로모 헵탄산 에틸을 반응하여 화학식 III를 얻은 후, 화학식 III를 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 IV을 얻은 후, 화학식 IV을 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 150(30 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 158
N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐아미노)헵탄아마이드
반응식 1에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 7-브로모 헵탄산 에틸을 반응하여 화학식 III를 얻은 후, 보론산을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통해 얻어진 화합물을 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 농축하여 제거 후, 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 158 (39 ㎎, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 6.41 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.10 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 366 (M+ + H)
화합물 166
7-(3-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
반응식 7에 나타낸 바와 같이 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 XIV를 얻은 후, 7-브로모 헵탄산 에틸과 반응하여 화학식 XV를 얻은 후, 화학식 XV (10 mg, 0.03 mmol)를 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 166 (7 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56(m, 2H), 7.31(m, 3H), 6.92(m, 2H), 6.63(m, 1H), 6.37(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.41(m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 167
7-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 150의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 167 (35 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 169
7-(3-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 166의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 169 (8 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 170
7-(4-(1H-인돌-4-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 IX을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 얻어진 화합물 XI을 가지고, 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 170 (15 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 6H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 172
7-(2-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 166의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 172 (3 mg, 21%)를 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 1.3, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 3.2, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.6 ㎐, 1H), 3.07 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.02 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H)
화합물 174
7-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 174 (3 ㎎, 23%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.43 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
화합물 175
7-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 175 (11 ㎎, 33%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
화합물 176
7-(3-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 166의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 176 (22 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.40 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 178
7-(5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 178 (39 ㎎, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.30 (m, 6H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
화합물 179
7-(4-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 179 (12 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 180
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드
반응식 1에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 7-브로모 헵탄산 에틸을 반응하여 화학식 III를 얻은 후, 화학식 III를 가지고 인돌 6-보론산을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 IV을 얻은 후, 4-메톡시 벤조일 클로라이드를 가지고 아실레이션을 통하여 화학식 V를 얻은 후, 화학식 V (31 mg, 0.06 mmol)를 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 180 (12 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
화합물 181
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 181 (10 mg, 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.27 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 184
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-페닐아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 184 (27 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 5H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
화합물 185
페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 185 (20 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.38 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
화합물 189
벤질 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 189 (12 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.29 (m, 9H), 6.47 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
화합물 190
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(2-하이드록시에틸)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 190 (8 mg, 28%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 396 (M+ + H).
화합물 191
N-하이드록시-7-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)페닐아미노)헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 178 (320 ㎎, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (m, 10H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 203
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)티오펜-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 203 (4 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.9 4(s, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
화합물 204
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)퓨란-2-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 204 (4 mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
화합물 207
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 207 (54 ㎎, 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
화합물 208
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 208 (8 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
화합물 209
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 209 (52 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (m, 4H), 7.22 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
화합물 210
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 210 (14 ㎎, 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (m, 8H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.31 (m ,2H). MS (ESI) m/z 492(M+ + H).
화합물 211
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 211 (10 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 212
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 212 (52 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
화합물 214
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 214 (10 mg, 25%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 6.63 (s, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 6H), 2.08 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.63 (m, 4H), 1.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
화합물 215
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 215 (10 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 218
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-아미노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 218 (8 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.31 (m , 1H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.77(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
화합물 221
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-6-클로로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 221 (22 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.25 (m , 5H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
화합물 222
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 222 (45 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.27 (m , 3H), 7.16 (m, 3H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 228
(Z)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 228 (51 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
화합물 229
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,6-다이플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 229 (49 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 4H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 230
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 230 (47 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
화합물 231
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 231 (52 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
화합물 234
6-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헥산아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 234 (33 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (m, 2H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.47 (m, 4H). MS (ESI) m/z 337 (M+ + H).
화합물 235
8-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시옥탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 235 (33 mg, 73%)를 얻었다.
화합물 236
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에톡시-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 236 (10 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (m, 1H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
화합물 237
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(벤질)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 고체 형태의 화합물 237 (40 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (m, 4H), 7.22 (m, 7H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
화합물 239
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,4,6-트리플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 239 (50 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.24 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
화합물 242
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아미노-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 242 (47 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.44 (m, 3H), 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
화합물 243
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 243 (46 ㎎, 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.6 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 244
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 236 (55 mg, 55%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 555 (M+ + H).
화합물 245
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 236 (10 mg, 50%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 524 (M+ + H).
화합물 246
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4-다이메톡시벤즈아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 236 (51 mg, 71%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
화합물 249
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,4-다이메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 249 (40 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 4H), 7.27 (m, 3H), 7.06 (q, J = 8.5, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.34 (m, 6H). MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
화합물 250
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(메틸설포닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (56 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.1 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.30 (m, 2H). MS (ESI) m/z 569 (M+ + H).
화합물 251
7-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 170의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 251 (15 ㎎, 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 6.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.41 (m, 4H). MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
화합물 252
N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드
반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 IX과 니코티노일 클로라이드를 아실레이션을 통하여 화학식 X을 얻은 후, 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 얻어진 화학식 XI을 가지고, 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 252 (25 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525(M+ + H).
화합물 253
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)나프탈렌-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 253 (54 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.59 (m, 7H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m,4H), 1.24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 541 (M+ + H).
화합물 254
N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-메틸페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 254 (49 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.73 (s,3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
화합물 255
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
반응식 2에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 7-브로모 헵탄산 에틸을 반응하여 화학식 III를 얻은 후, 화학식 III를 가지고 4-나이트로페닐클로로포메이트와 반응 후, 얻어진 화학식 VI를 보론산을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 VII을 얻은 후, 4-메톡시 벤젠아민과 반응하여 화학식 VIII을 얻은 후, 화학식 VIII (31 mg, 0.06 mmol)을 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 255 (12 mg, 41%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 3.74 (m, 5H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
화합물 256
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 256 (39 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.76 (m, 5H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
화합물 257
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 257 (39 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 393 (M+ + H).
화합물 258
메틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 258 (10 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.67 (m, 5H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
화합물 259
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 259 (39 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.06 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
화합물 260
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,5-다이메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 256 (35 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.71 (m, 8H), 2.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
화합물 261
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-5-아미노-2-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 261 (53 mg, 63%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
화합물 262
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(티오펜-2-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 262 (47 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.62(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+ + H).
화합물 263
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)피리딘-3-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (29 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 264
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 264 (30 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
화합물 265
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 265 (43 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
화합물 266
4-메톡시페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 266 (5 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.20 (m, 4H). MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
화합물 267
에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 267 (42 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.23 (m, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 268
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 268 (20 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 269
2-메톡시에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 269 (45 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 6.43 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
화합물 270
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 270 (42 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
화합물 271
N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐아미노)헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 271 (36 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
화합물 272
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)프로피온아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 272 (40 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
화합물 273
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 273 (47 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 (S, 2H), 2.35 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
화합물 274
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 274(47 mg, 72%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
화합물 275
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 275(40 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
화합물 276
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 276 (44 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
화합물 277
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(N,N-다이메틸설파모일)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 277 (45 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
화합물 278
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로헥산카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 278 (46 mg, 62%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 279
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로프로판카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 279 (20 mg, 42%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
화합물 280
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-몰폴리노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 280 (47 mg, 79%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
화합물 281
(S)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-2-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 281 (44 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.30 (m, 4H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.74(m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
화합물 282
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소프로필우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 282 (43 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
화합물 283
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 283 ( 45 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 284
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (44 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 285
7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(프로필)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 285 (34 mg, 89%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 286
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 286 (56 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.48 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 287
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 287 (45 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.39 (m, 4H), 1.25 (m 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 288
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸펜틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 288 (46 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.31 (m, 7H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 289
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 289 (49 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.27 (m, 6H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
화합물 290
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(싸이클로헥실메틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 290 (41 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 (m, 8H), 1.31 (m, 8H), 0.83 (m, 3H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
화합물 291
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)펜탄아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 291 (54 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.56 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 0.80 (m, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
화합물 292
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아이소부틸아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (46 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (m, 4H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.02 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
화합물 293
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (52 mg, 56%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
화합물 294
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 294 (45 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
화합물 295
7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 295 (42 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
화합물 296
N-하이드록시-7-(N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드
반응식 4에 나타낸 바와 같이 6-브로모-2-메틸-1H-인돌과 4-나이트로 페닐보론산을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화합물 2를 얻은 후, 팔라듐 활성화 탄소(Palladium Activated Carbon)로 환원시켜 화합물 3을 얻었다. 이후, 7-브로모 헵탄산 에틸과 반응하여 화합물 4를 얻은 후, 메탄설포닐 클로라이드를 가지고 반응하여 화학식 V-1을 얻은 후, 화학식 V-1 (16 mg, 0.035 mmol)를 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 296 (12 mg, 77.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
화합물 299
아이소부틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸카바메이트
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 299 (45 mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.23 (m, 4H), 0.87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
화합물 300
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)티오펜-2-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 300 (26 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
화합물 302
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피콜린아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (47 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.35 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
화합물 303
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 303 (42 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
화합물 304
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸피페리딘-4-카복사마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (47 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (m, 6H), 1.20 (m, 8H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
화합물 305
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 305 (45 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
화합물 306
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 306 (43 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 1.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 307
7-(N-(4-(1,2-다이메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 296의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 307 (90 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (m, 3H), 7.41 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (m, 5H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.16 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
화합물 309
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 309 (47 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.09 (s, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
화합물 310
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)에틸설폰아미도)헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 310 (45 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.27 (m, 7H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
화합물 311
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 311 (45 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
화합물 312
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 312 (42 mg, 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.27 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 313
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 313 (47 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.24 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
화합물 314
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (44 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.71 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
화합물 315
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 315 (9 mg, 40%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
화합물 316
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 316 (45 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
화합물 317
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 317 (43 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.17 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 318
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 256 (50 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.44 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 0.98 (d, J = 6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
화합물 319
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 319 (49 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.19 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 320
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드
반응식 5에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 메탄설포닐 클로라이드를 반응하여 화합물 6을 얻은 후, 7-브로모 헵탄산 에틸과 반응시켜 화합물 7을 얻었다. 이후 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 XII를 얻은 후, 인돌에 메틸레이션을 한 후, 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 320 (3 mg, 61%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 321
N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드
화합물 320의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 321 (8 mg, 69%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
화합물 323
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-아이소프로필피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 323 (50 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.6, 2H), 6.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 5H), 2.44 (m, 4H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.34 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 0.90 (m, 3H). MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
화합물 324
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 324 (44 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (m, J = 8.4 Hz 2H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
화합물 325
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 250 (45 mg, 57%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
화합물 326
7-(N-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 326 (34 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
화합물 327
N-하이드록시-7-(N-(6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)헵탄아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 327 (44 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.18 (m, 4H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H).
화합물 328
7-(N-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 328 (29 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
화합물 329
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아세틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 329 (50 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.59 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 506 (M+ + H).
화합물 330
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 330 (49 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.58 (m, 4H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 331
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
반응식 6에 나타낸 바와 같이 4-브로모 아닐린과 7-브로모 헵탄산 에틸을 반응하여 화합물 9를 얻은 후, 화합물 9를 가지고 4-나이트로페닐클로로포메이트와 반응 후, 얻어진 화합물 10을 보론산을 가지고 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 화학식 VII-1을 얻은 후, 인돌에 메틸레이션을 수행하고 4-메틸 피페라진과 반응하여 화학식 VIII-1을 얻은 후, 화학식 VIII-1 (201 mg, 0.398 mmol)를 가지고 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때 까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 331 (106 mg 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 3H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 332
7-(N-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 332 (29 mg, 44%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
화합물 333
삼차-부틸 2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 333 (52 mg, 24%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
화합물 334
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 296의 합성과 동일한 방법으로 흰색의 고체 형태의 화합물 334 (235 mg, 97%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.62 (m, 3H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 335
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-벤질-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 335 (5 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 6H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 554 (M+ + H).
화합물 336
4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 336 (39 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 337
7-(N-(4-(5-브로모-1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 337 (45 mg, 70%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 338
삼차-부틸 5-브로모-2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트
화합물 252의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 338 (60 mg, 70%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 607 (M+ + H).
화합물 339
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 339 (29 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.35 (m ,2H), 2.29 (m, 4H), 2.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 340
N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 340 (42 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.27 (m ,4H), 1.02 (t, J = 6.8 Hz, 3H)). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 341
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 331의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 341 (7 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
화합물 342
N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-설폰아미도)헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 342 (0.4 g, 42%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
화합물 343
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 액체 형태의 화합물 343 (30 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 344
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 344 (35 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 345
N-(4-(3H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 345 (39 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
화합물 346
N-(4-(1H-인돌l-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 346 (23 mg, 39%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.45 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
화합물 347
7-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 347 (15 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
화합물 348
N-하이드록시-7-(1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)우레이도)헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 348 (38 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (m , 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
화합물 349
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-부틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 흰색 고체 형태의 화합물 349 (82 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.34 (m, 6H), 1.21 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 520 (M+ + H).
화합물 350
N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 350 (39 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
화합물 351
4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 351 (39 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.17 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.07 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.37 (m ,2H), 2.30 (m ,4H), 2.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
화합물 352
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 352 (60 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.6, 1H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.84 (s, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
화합물 353
7-(3-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 노란색 오일 형태의 화합물 353 (40 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.52 (m, 6H), 1.32 (m 4H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
화합물 354
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 백색 고체 형태의 화합물 354 (45 mg, 36%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
화합물 355
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 180의 합성과 동일한 방법으로 백색 고체 형태의 화합물 355 (38 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
화합물 356
N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페리딘-1-카복사마이드
화합물 255의 합성과 동일한 방법으로 백색 고체 형태의 화합물 356 (300 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (m ,2H), 2.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 0.91 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
화합물 357
7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
반응식 8에 나타낸 바와 같이 화합물 9에 티오포스겐을 적가한 후, 1-메틸피페라진을 첨가하여 화합물 11을 합성한 후, 화합물 11을 스즈끼(suzuki) 반응을 통하여 얻어진 화학식 XVI을 가지고, 하이드록시 아민과 수산화칼륨으로 30 분간 교반하였다. 이후, 녹지 않은 고체가 녹아서 용액이 투명할 때까지 하이드록시 아민 용액 (hydroxy amine 50% water solution)을 넣어주었다. 실온에서 10 시간 동안 교반하고 반응 종결 확인 후, 용매를 감압 증류하여 제거 후 아세트산 에틸을 이용하여 추출하고 소금물로 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하고 감압 농축하고, 잔사를 결정화하여 화합물 357 (146 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
화합물 358
7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드
화합물 357의 합성과 동일한 방법으로 갈색의 고체 형태의 화합물 358 (168 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
화합물 359
N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카보티오아미도)헵탄아마이드
화합물 357의 합성과 동일한 방법으로 갈색의 오일 형태의 화합물 359 (30 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (m, 5H), 3.59 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
상기 화합물 150 내지 359의 화학구조식은 하기 표 1 내지 15에 표시된 바와 같다.
Figure 112010016784708-pat00025
Figure 112010016784708-pat00026
Figure 112010016784708-pat00027
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Figure 112010016784708-pat00029
Figure 112010016784708-pat00030
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Figure 112010016784708-pat00032
Figure 112010016784708-pat00033
Figure 112010016784708-pat00034
Figure 112010016784708-pat00035
Figure 112010016784708-pat00036
Figure 112010016784708-pat00037
Figure 112010016784708-pat00038
Figure 112010016784708-pat00039
본 발명 화합물의 활성 측정-실험 프로토콜
1. HL60 세포주 생장 억제 효과
HL60 세포 배양에는 10% FBS가 첨가된 RPMI1640 배지를 사용하였다. 시험 물질은 DMSO에 용해하여 10 ㎎/㎖ 농도로 만들었으며, PBS로 연속 희석하여 최종 농도 100 ㎍/㎖~0.03 ㎍/㎖로 준비하였다. 96 웰-마이크로 플레이트에 6.0X104 세포/㎖의 세포가 함유된 배지 180 ㎕와 연속 희석된 시험 물질 20 ㎕를 가하고, 37 ℃, 5% CO2 상태에서 3 일간 배양하였다. 배양이 끝난 후, PBS에 용해시킨 1.25 ㎎/㎖ MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 모든 웰에 50 ㎕씩 가하고, 3 시간 동안 37 ℃에서 반응시켰다. 형성된 포르마잔(formazan) 결정은 150 ㎕ DMSO에 용해하였으며, 흡광도는 570 ㎚에서 측정하였다.
본 발명에 따른 선택화합물에 대한 IC50으로 표시된 HL60 세포주 생장 억제 효과는 하기 표 16에 기재되어 있다.
Figure 112010016784708-pat00040
HL60 세포주 생장 억제 효과를 IC50 값으로 나타내며 IC50 값이 작을 수록 암세포인 HL60를 억제하는 효과가 좋은 것으로, 대조약물로는 동일 기전의 항암제며 현재 함암제로 판매중인 SAHA (Merck)와 임상 진행 중인 LBH-589 (Novartis)와 PXD-101 (Topo Target)를 사용하여 평가하였다. 억제 효과 평가 결과 표에 기재된 모든 화합물은 SAHA, PXD 101, LBH589 보다 암세포 생장 억제 효과가 우수함을 알 수 있고, 화합물 303, 306, 309, 334, 340 은 SAHA 대비 50배 이상, PXD 101 대비 10배 이상의 우수한 효과를 보임을 알 수 있다.
2. HDAC 효소 효과 측정
HDAC 효소 효과를 측정하기 위해 BIOMOL 인터내셔널, LP 회사의 키트를 사용하여 측정하였다. 시험 물질은 DMSO에 용해하여 10 ㎎/㎖ 농도로 만들었고 분석완충액(assay buffer), 효소 용액(enzyme solution), 기질(substrate), 염색시약을 준비하였다. 효소 용액(enzyme solution)은 분석완충액(2/3)과 헬라 핵 추출물(Hela nuclear extract)(1/3)을 혼합하였고, 기질은 분석완충액(23/24)과 기질 저장액(substrate stock)(1/24)을 혼합하였으며, 염색시약은 분석완충액(19/20), 전개제(develope)(1/20), TSA (1/100)의 비율로 혼합하여 사용하였다. 96웰 플레이트에 분석완충액, 효소용액, 시험물질, 기질 순으로 첨가한 후 라커에서 3 분간 고반한 후 37 ℃에서 한 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후 염색시약을 첨가하였고 라커에서 1 분간 교반한 후 37 ℃에서 20 분간 반응시켰다 (염색시약은 첨가하기 전 혼합하여 준비하였다). 반응이 끝난 후 96웰 플레이트에 공기방울을 제거한 후 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대한 IC50으로 표시된 HDAC 억제 활성은 하기 표 17에 기재되어 있다.
Figure 112010016784708-pat00041
HDAC 효소 효과 측정은 IC50 값으로 나타내며 IC50 값이 작을수록 효과가 좋은 것으로 표17에 기재된 모든 화합물은 SAHA, PXD 101 보다 암세포 생장 억제 효과가 우수함을 알 수 있고 화합물 263, 264, 279, 284, 295, 303, 305, 306, 309, 312, 313, 326, 327, 328, 334, 336, 340, 341, 342, 350, 351, 357, 358 및 359 은 SAHA, PXD 101 대비 100배 이상, 대조 화합물 중 가장 활성이 우수한 LBH 589 대비 10배 이상의 우수한 HDAC enzyme 효과를 보임을 알 수 있다.
3. 시험예 : 본 발명 화합물의 마우스에 대한 약제학적 효과
(1) 실험 동물
사람 암종 유래 종양 이식 연구 시험에 사용된 수컷 BALB/c 누드마우스(4 주령)를 중앙실험동물(주)또는 오리엔트로부터 입수하여 사용하였으며, 격리된 무균 사육시설에서 멸균사료 및 음수를 자유롭게 공급하였고, 사육실내온도는 23±0.5 ℃를 유지하였다.
(2) 세포주
종양 이식 연구에 필요한 사람의 암세포주인 HCT116(human colorectal carcinoma, CCL-247), PC-3(human prostate adenocarcinoma, CRL-1435), A549(human lung carcinoma, CCL-185)는 ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)로부터 입수하여 사용하였다.
HCT116은 10% 열-비활성화 태아소혈청(heat-inactivated fetal bovine serum)(Gibco BRL)과 1% 항생-항진균제(Antibiotics-Antymycotics)(Gibco BRL)를 첨가한 McCoy'5A(Gibco BRL) 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 세포배양기(air incubator)에서 배양하였다. 이 외의 다른 세포주의 배양을 위해서는 10% 열-비활성화 태아소혈청(Gibco BRL)과 1% 항생-항진균제(Gibco BRL)를 첨가한 RPM1640(Gibco BRL) 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 세포배양기(air incubator)에서 배양하였다.
(3) in vivo 항암 활성
사람 유래 암종 in vivo 종양 이식 연구는 다음과 같이 실시하였다. in vitro 에서 증식한 사람 유래 암 세포주(HCT116, PC-3, A549)를 BALB/c 누드마우스의 복부 피하에 주사하여 체내에서 증식하도록 한 후, 20~25 일째 경추 탈구법으로 치사시켜 각각의 마우스에서 증식된 고형 암을 무균적으로 분리하여 결합 또는 괴사조직, 피부 등을 제거한 신선한 암 조직을 취하였다. 암 조직을 무균 상태에서 50㎎으로 나눈 후 16 게이지의 트로카(trocar)에 끼워 마우스 상복부의 피하에 이식하였다.
사람 유래 암 세포주를 BALB/c 누드마우스에 이식하고 15~30 일 경과 후 일정한 크기로 증식된 마우스만을 선택하여 실험에 사용하였으며, 각각의 실험군은 암 이식 후 종양 크기가 100~200 mm3 이상 성장하였을 때 실험을 시작하였다.
복강 투여시 약물의 용매로는 화합물 312, 334, 336은 식염수(saline), LBH 589과 PXD 101는 크레모포어:에탄올:식염수(Cremophor:ethanol:saline)를 1:1:8의 비율로 섞어서 사용하였으며, 각각의 투여 스케줄에 맞추어 약물을 마우스 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 주사하였다. SAHA의 경우 DMSO를 사용하였으며, 마우스 10 g 당 10 ul의 용량으로 주사하였다.
경구 투여시에는 모든 약물의 용매로 0.5% MC를 사용하였으며, 마우스 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 투여하였다.
항종양 효과는 기준일의 종양 부피를 대조군과 비교하여 나타내는 종양 부피(tumor volume)의 항암활성억제비율(inhibition rate, IR%)로 판정하였다. 대조약물로는 동일 기전의 항암제인 SAHA (Merck) 또는 LBH-589 (Novartis), PXD-101 (Topo Target), MGCD 0103 (Methylgene)를 사용하여 평가하였다.
종양의 크기 = (단경)2 × (장경)/2
I.R.(%) = [1-(약물투여군의 평균종양크기)/(대조군의 평균종양크기)]x100
Figure 112010016784708-pat00042
이번 실험을 통해 실제 대장암 (HCT 116)에서의 항암 억제 효과를 측정하였으며 그 결과는 표 18의 IR(%)와 도 1의 종양 체적(㎣)으로 나타내며, IR(%) 값이 클수록, 종양 체적 값이 작을수록 암세포 억제 효과가 큼을 알 수 있다. 실험 스케쥴은 5일간 매일 투여 후 2일 휴약하며 2주간 진행했으며 실험 대조군은 기 시판중인 SAHA(Merck)와 임상 단계가 빠른 PXD 101(Topo Target) 및 LBH 589(Novartis)와 비교를 하였다. 비교 실험 결과 화합물 312가 모든 용량에서 SAHA와 PXD 101의 최대 용량보다 대장암 억제 효과가 탁월하게 우수함을 나타내었고 60, 80 mg/kg 용량에서 실험 대조군 중 가장 우수한 LBH 589의 최대 용량 보다 대장암 억제 효과가 우수함을 보였다. SAHA 100 mg/kg, PXD 101 80 mg/kg, LBH 589 10 mg/kg, 화합물 312 80 mg/kg이 약물의 최대 내약 용량(maximum tolerated dose : MTD)이며 더 높은 용량에서는 독성으로 인해 동물이 폐사하였다.
Figure 112010016784708-pat00043
이번 실험을 통해 실제 대장암 (HCT 116)에서의 항암 억제 효과를 측정하였으며 실험 스케쥴은 5일간 매일 투여 후 2일 휴약하며 2주간 진행했으며 실험 대조군은 가장 우수한 LBH 589(Novartis)와 비교를 하였다. 그 결과는 도 2에 나타나 있으며 화합물 334와 화합물 336이 대조 화합물 LBH 589에 비해 대장암 억제 효과가 우수함을 알 수 있다. 이 실험에서 LBH 589 10 mg/kg, 화합물 334 60 mg/kg, 화합물 336 80 mg/kg이 약물의 최대 내약 용량(maximum tolerated dose : MTD)이며 더 높은 용량에서는 독성으로 인해 동물이 폐사하였다.
Figure 112010016784708-pat00044
이번 실험을 통해 실제 비소세포폐암(A549)에서의 항암 억제 효과를 측정하였으며 실험 스케쥴은 화합물 312는 일주일에 2회(월, 목) 투여를 3주간 진행했으며, 실험 대조군은 가장 우수한 LBH 589(Novartis)와 비교를 하였고, 스케쥴은 일주일 5회 투여 후 2일 휴약으로 3주간 진행하였다. 그 결과는 도 3에 나타나 있으며 화합물 312가 대조 화합물 LBH 589에 비해 일주일에 2회 투여로 투여의 편리성과 비소세포폐암(A549) 억제 효과도 우수함을 알 수 있다. LBH 589의 경우 일주일에 2회의 스케쥴은 항암 억제 효과를 보이지 않았다.
Figure 112010016784708-pat00045
이번 실험을 통해 실제 전립선암 (PC-3)에서의 항암 억제 효과를 측정하였으며, 실험 스케쥴은 화합물 312는 일주일에 2회(월, 목) 투여를 3주간 진행했으며 실험 대조군은 LBH 589(Novartis)와 비교를 하였고, 스케쥴은 일주일 5회 투여 후 2일 휴약으로 3주간 진행하였다. 그 결과는 도 4에 나타나 있으며 화합물 312가 대조 화합물 LBH 589에 비해 투여 편리성 및 전립선암(PC-3) 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
Figure 112010016784708-pat00046
이번 실험을 경구용 항암제를 개발을 위해 경구 (p.o)투여 시의 실제 대장암 (HCT116)에서의 항암 억제 효과를 측정하였으며, 실험 스케쥴은 화합물 312는 일주일에 2회(월, 목) 경구 투여를 2주간 진행했으며 실험 대조군은 LBH 589 (Novartis)와 비교를 하였고, 스케쥴은 일주일 5회 경구 투여 후 2일 휴약으로 2주간 진행했으며 실험 대조군은 SAHA, LBH 589와 경구 항암 억제 효가가 우수한 MGCD 0103를 비교를 하였다. 그 결과는 도 5에 나타나 있으며 화합물 312가 대조 화합물 LBH 589, SAHA, MGCD0103 에 비해 투여의 편리성 및 대장암 (HCT116) 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
4. P450 (CYP3A4) 저해 능력
P450(CYP3A4)는 대사 효소이며 이 효소를 저해하지 않는다는 것은 다른 물질과 약물 상호 작용을 일으킴으로 부작용을 발생 시 킬 가능성이 적다는 것을 의미한다. 시험에 사용되는 화합물은 DMSO (10 mg/ml) 중에 용해시키고, 추가로 2×10-2 mg/ml 로의 희석이 분석 완충 용액이 포함된 시험계 200 ㎕ 중에서 이루어졌으며, 최종 용매 농도는 2% 보다 높지 않았다.
CYP3A4 단백질 억제 시험계는 96웰 플레이트의 각 웰 당 NADPH 생성계 (분석완충액 중의 3.3mM 글루코스-6-포스페이트, 0.4 units/ml 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제, 1.3 mM NADP+ 및 3.3 mM MgCl2?6H20) 및 화합물을 총 분석 체적 100 ㎕로 포함한다. 37℃에서 10분간의 전배양 후, 1.0 pmol 의 P450 단백질, 50 uM의 BFC (7-benzyloxy-trifluoromethylcoumarin) 형광 프로브 기질이 포함된 KPO4 분석 완충액 100 ㎕를 첨가하여 총 분석 체적 200 ㎕의 시험계에서 효소 반응을 시작시켰다. 37℃에서 30분간의 배양 후, 아세토니트릴이 첨가된 트리스 베이스(Tris base)(0.5M Tris base 18 ml + 72 ml acetonitrile) 75 ㎕의 첨가로 반응을 종료시켰다. 형광 조사는 409 nm의 여기 파장 및 530 nm의 발광 파장에서 수행되었다. 케토코나졸 (IC50값 = 5 × 10-8 M)을 이 실험에서 기준 화합물로 포함하였다.
이번 실험을 통해 대조화합물인 케토코나졸과 LBH 589 그리고 화합물 312를 비교실험 하였다. 비교 실험 결과는 도 6에 나타나 있고 화합물 312는 생체 내에서 P450 3A4 를 저해하지 않을 뿐만 아니라. 항암 효과가 가장 우수한 LBH 589 보다도 생체 내에서 P450 3A4를 저해하지 않음으로 다른 약물과의 상호 작용에 의한 부작용이 발생할 가능성이 적음을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
    [화학식 I]
    Figure 112011100323915-pat00047

    상기 식에서, n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
    Ar은 페닐기, 피리딘기 또는 피리미딘기이고, 여기서 상기 페닐기, 피리딘기 및 피리미딘기는 치환되지 않거나 C1-6알킬기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, 나이트릴기, 카복시산기, C1-4알킬옥시기, 아릴C1-4알킬옥시기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기 및 페녹시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 인돌기, 인다졸기 또는 벤조이미다졸기이고, 여기서 상기 인돌기, 인다졸기 및 벤조이미다졸기는 치환되지 않거나 C1-6알킬기, 포밀기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, C1-6알콕시기, 나이트릴기, 카복시산기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3 , -C(O)-R5, -S(O2)-R5 및
    Figure 112011100323915-pat00048
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R2는 수소, 하이드록시C1-6알킬기, C1-8알킬기, -C(O)-R5, -C(O)NH-R5, -S(O2)-R5, -C(S)-R5 또는 -C(O2)-R5이고, 여기서 R5는
    Figure 112011100323915-pat00049

    나프틸기, C1-8알킬기 또는 C1-4알킬옥시기이고,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 아미노기, -O-C1-4알킬기, -S(O2)C1-4알킬,-C(O)C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기, -O-페닐, -O-C1-4알킬아릴,
    Figure 112011100323915-pat00050
    이고,
    V, W는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기이고,
    s는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
    m은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 치환되지 않거나 C1-6알킬기, 포밀기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, C1-6알콕시기, 나이트릴기, 카복시산기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, -C(O)-R5, -S(O2)-R 및
    Figure 112011100323915-pat00051
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar이 치환되지 않거나 C1-6알킬기, 아미노기, 나이트로기, 티오메틸기, 하이드록시기, 나이트릴기, 카복시산기, C1-4알킬옥시기, 아릴C1-4알킬옥시기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기 및 페녹시기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐기인 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    n이 3이고,
    Ar이 치환되지 않은 페닐기이고,
    R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 수소 또는 하나 이상의 C1-6알킬기로 치환되고,
    R2가 수소, -C(O)-R5 또는 -S(O2)-R5이고, 여기서, R5가
    Figure 112011100323915-pat00052

    나프틸기, C1-8알킬기 또는 C1-4알킬옥시기이고,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, 아미노기, -O-C1-4알킬기, -S(O2)C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬, -S-C1-4알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸기, -O-CF3, 페닐기, -O-페닐, -O-C1-4알킬아릴,
    Figure 112011100323915-pat00053
    이고,
    V, W는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기이고,
    s가 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
    m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수인 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    n이 3이고,
    Ar이 치환되지 않은 페닐기이고,
    R1이 인돌기 또는 인다졸기이고, 여기서 상기 인돌기 또는 인다졸기가 수소 또는 하나 이상의 C1-6알킬기로 치환되고,
    R2가 수소, -C(O)-R5 또는 -S(O2)-R5이고,
    여기서, R5가
    Figure 112011100323915-pat00054
    이고, 여기서 Z2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬기이고,
    m이 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수인 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염:
    7-(4-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
    7-(3-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(3-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(4-(1H-인돌-4-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(2-(1H-인돌-5-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(3-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(5-(1H-인돌-6-일)피리미딘-2-일아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(4-(1H-인돌-7-일)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-페닐아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    벤질 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(2-하이드록시에틸)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(4-(1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)티오펜-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)퓨란-2-카복사마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸벤즈아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3-메톡시벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(다이메틸아미노)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-아미노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-6-클로로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드,
    (Z)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(N'-하이드록시카밤이미도일)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,6-다이플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-6-(트리플루오로메틸)니코틴아마이드,
    6-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시헥산아마이드,
    8-(4-(1H-인돌-6-일)페닐아미노)-N-하이드록시옥탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에톡시-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(벤질)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2,4,6-트리플루오로-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아미노-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페리딘-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-3,4-다이메톡시벤즈아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,4-다이메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(메틸설포닐)페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)나프탈렌-2-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)-3-메틸페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메톡시벤즈아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    메틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(2-메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3,5-다이메톡시페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-5-아미노-2-메톡시페닐설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(티오펜-2-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)피리딘-3-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    4-메톡시페닐 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    2-메톡시에틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)니코틴아마이드
    N-하이드록시-7-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐아미노)헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)프로피온아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복사마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(피리딘-3-일)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-메틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(N,N-다이메틸설파모일)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로헥산카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)싸이클로프로판카복사마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-몰폴리노아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    (S)-N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-2-카복사마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소프로필우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-아이소부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    7-((4-(1H-인돌-6-일)페닐)(프로필)아미노)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-부틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(4-메틸펜틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-(싸이클로헥실메틸)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)펜탄아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)아이소부티르아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-2-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3,3-다이에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(1-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-3-에틸우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    아이소부틸 4-(1H-인돌-6-일)페닐(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)카바메이트,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)티오펜-2-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피콜린아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-1-메틸피페리딘-4-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피콜린아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드,
    7-(N-(4-(1,2-다이메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)에틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)니코틴아마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)에틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)몰폴린-4-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)몰폴린-4-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-2,6-다이메틸몰폴린-4-카복사마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-아이소프로필피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피롤리딘-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)아이소니코틴아마이드,
    7-(N-(6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(N-(6-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)헵탄아마이드,
    7-(N-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-아세틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-1,4-다이아제판-1-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    삼차-부틸 2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인돌-1-카복실레이트,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-벤질-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    7-(N-(4-(5-브로모-1H-인돌-2-일)페닐)메틸설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    삼차-부틸 5-브로모-2-(4-(N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)메틸설폰아미도)페닐)-1H-인다졸-1-카복실레이트,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-설폰아미도)헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(3H-벤조[d]이미다졸-5-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복사마이드,
    7-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-하이드록시-7-(1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)-3-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)우레이도)헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-부틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)피페라진-1-카복사마이드,
    7-(3-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)우레이도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-설폰아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸피페리딘-1-카복사마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-6-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드,
    7-(N-(4-(1H-인돌-5-일)페닐)-4-메틸피페라진-1-카보티오아미도)-N-하이드록시헵탄아마이드, 또는
    N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)피페라진-1-카보티오아미도)헵탄아마이드.
  7. 제6항에 있어서,
    하기 화학식의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염:
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)
    페닐)피페라진-1-카복사마이드,
    N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-4-메틸-N-(4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)페
    닐)피페라진-1-카복사마이드,
    4-에틸-N-(7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)
    페닐)피페라진-1-카복사마이드, 또는
    N-하이드록시-7-(4-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)페닐)피페라진-1-설폰
    아미도)헵탄아마이드.
  8. 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염의 사용 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 하이드록사메이트 유도체, 이의 이성질체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하는, 악성종양, 바이러스 및 세균감염, 혈관재발협착증, 염증성 질환, 자가 면역질환 또는 건선의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 무기염 존재하에 브로모 아닐린과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    제조된 화학식 III의 화합물을 4-나이트로페닐클로로포메이트와 반응하여 화학식 VI를 제조하는 단계;
    제조된 화학식 VI를 팔라듐 존재하에 보론산과 스즈끼 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계;
    제조된 화학식 VII을 무기염 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 VIII을 제조하는 단계: 및
    제조된 화학식 VIII의 화합물을 하이드록사이드염으로 처리하여 하기 화학식 I-2의 하이드록사메이트 유도체를 제조하는 단계를 포함하는, 하이드록사메이트 유도체의 제조방법.
    화학식 I-2
    Figure 112010016784708-pat00055

    화학식 II
    Figure 112010016784708-pat00056

    화학식 III
    Figure 112010016784708-pat00057

    화학식 VI
    Figure 112010016784708-pat00058

    화학식 VII
    Figure 112010016784708-pat00059

    화학식 VIII
    Figure 112010016784708-pat00060

    상기 식에서, n=3, Ar은 페닐,
    R1은 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 3H-벤조[d]이미다졸-5-일 또는 1H-인돌-6-일 이고,
    R5은 1-메틸피페라진, 몰폴린, 2,6-다이메틸몰폴린, 1-에틸피페라진, N, N-다이메틸에탄-1,2-다이아민, 2-(1-메틸페롤리딘-2-일)에탄아민, (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민, 4-메톡시 벤젠아민, 3-메톡시 벤젠아민, 2-메톡시 벤젠아민, 3,5-다이메톡시벤젠아민, 티오펜-2-아민, 다이메틸아민, 피리딘-3-아민, 메틸아민, 아이소프로필아민, 아이소부틸아민, 부틸아민, 4-메틸펜틸아민, N,N-다이메틸프로판-1,3-다이아민, 싸이클로헥실메틸아민, 다이에틸아민, 에틸아민, 1-아이소프로필피페라진, 피롤리딘, 1-(피페라진-1-일)에탄온, 1-메틸호모피페라진, 1-벤질피페라진, 1-(2-메톡시페닐)피페라진, 1-(3-메톡시페닐)피페라진, 2-(피페라진-1-일)에탄올, 1-부틸피페라진, N,N-다이메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민, 또는 4-메틸피페리딘이다.
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