[go: up one dir, main page]

FR2731617A1 - Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol - Google Patents

Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol Download PDF

Info

Publication number
FR2731617A1
FR2731617A1 FR9503128A FR9503128A FR2731617A1 FR 2731617 A1 FR2731617 A1 FR 2731617A1 FR 9503128 A FR9503128 A FR 9503128A FR 9503128 A FR9503128 A FR 9503128A FR 2731617 A1 FR2731617 A1 FR 2731617A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
pharmaceutical composition
water
sterile pharmaceutical
composition according
edetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9503128A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2731617B1 (fr
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FR2731617(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to GB9405593A priority Critical patent/GB9405593D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Priority to BR9510452A priority patent/BR9510452A/pt
Priority to NZ282005A priority patent/NZ282005A/xx
Priority to DE69528714T priority patent/DE69528714T2/de
Priority to AT02009330T priority patent/ATE312625T1/de
Priority to PT95911412T priority patent/PT814787E/pt
Priority to EP95911412A priority patent/EP0814787B1/fr
Priority to RU97117100A priority patent/RU2147432C1/ru
Priority to GB9505405A priority patent/GB2298789B/en
Priority to IT95MI000529A priority patent/IT1281193B1/it
Priority to SI9530628T priority patent/SI0814787T1/xx
Priority to SK1247-97A priority patent/SK286375B6/sk
Priority to TW084102594A priority patent/TW458781B/zh
Priority to PL95322278A priority patent/PL186354B1/pl
Priority to HK98109677.4A priority patent/HK1008927B/xx
Priority to AU18988/95A priority patent/AU710143B2/en
Priority to CA002212794A priority patent/CA2212794C/fr
Priority to ES02009330T priority patent/ES2253469T3/es
Priority to EP02009330A priority patent/EP1238677B1/fr
Priority to AT95911412T priority patent/ATE226817T1/de
Priority to ES95911412T priority patent/ES2183869T3/es
Priority to BE9500241A priority patent/BE1009198A5/fr
Priority to CH01282/04A priority patent/CH694423A5/de
Priority to IL11302195A priority patent/IL113021A/en
Priority to CH00393/03A priority patent/CH693762A5/de
Priority to CH02053/03A priority patent/CH694396A5/de
Priority to NZ500588A priority patent/NZ500588A/en
Priority to ZA952239A priority patent/ZA952239B/xx
Priority to DE19509828A priority patent/DE19509828A1/de
Priority to DK95911412T priority patent/DK0814787T3/da
Priority to CH02011/97A priority patent/CH693764A5/de
Priority to MX9707005A priority patent/MX9707005A/es
Priority to PCT/GB1995/000579 priority patent/WO1996029064A1/fr
Priority to JP08528148A priority patent/JP3067806B2/ja
Priority to HU9702180A priority patent/HU227951B1/hu
Priority to DK02009330T priority patent/DK1238677T3/da
Priority to FR9503128A priority patent/FR2731617B1/fr
Priority to CZ0290497A priority patent/CZ297549B6/cs
Priority to US08/408,707 priority patent/US5714520A/en
Publication of FR2731617A1 publication Critical patent/FR2731617A1/fr
Priority to US08/801,589 priority patent/US5731355A/en
Priority to US08/802,447 priority patent/US5731356A/en
Application granted granted Critical
Publication of FR2731617B1 publication Critical patent/FR2731617B1/fr
Priority to SE9703274A priority patent/SE523909C2/sv
Priority to LU90136A priority patent/LU90136B1/de
Priority to NO19974278A priority patent/NO320007B1/no
Priority to FI973702A priority patent/FI120640B/fi
Priority to DK106697A priority patent/DK106697A/da
Priority to US09/016,359 priority patent/US5908869A/en
Priority to JP00624199A priority patent/JP4012328B2/ja
Priority to SE0400115A priority patent/SE527123C2/sv
Priority to NO20041838A priority patent/NO334956B1/no
Priority to FI20085586A priority patent/FI120641B/fi
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques stériles contenant du 2,6-diisopropylphénol (propofol), ainsi que leurs préparations. Un procédé pour limiter la croissance microbienne dans de telles compositions, par utilisation d'édétate dans une émulsion huile-dans-eau, est décrit. Application: utilisation de ces compositions pour engendrer une anesthésie, comprenant l'induction et le maintien de l'anesthésie générale ainsi qu'une sédation.

Description

La présente invention a pour objet le 2,6diisopropylphénol, connu sous le nom de propofol, et en particulier des compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
Le propofol est un anesthésique injectable qui possède des propriétés hypnotiques et qui peut être utilisé pour induire et maintenir une anesthésie générale et pour provoquer une sédation, par exemple dans des unités de soins intensifs. Le propofol est un anesthésique extrêmement intéressant et est commercialisé sous la marque "Diprivan" pour une utilisation dans le traitement chez l'homme et sous la marque "Rapinovet" pour une utilisation vétérinaire.
Les anesthésiques injectables, tels que le propofol, sont administrés directement dans le courant sanguin. Cela provoque un déclenchement rapide de l'anesthésie influencé presque totalement par la vitesse à laquelle l'agent anesthésique traverse la barrière hématoencéphalique.
Il est nécessaire que l'agent anesthésique ait une solubilité suffisante dans les lipides pour pouvoir traverser cette barrière et inhiber les mécanismes appropriés du cerveau.
Cependant, les molécules extrêmement solubles dans les lipides sont généralement médiocrement solubles dans l'eau, et, ainsi, sont difficiles à formuler pour l'injection intraveineuse. Dans certains cas, il peut être possible d'obtenir un sel hydrosoluble de l'anesthésique, qui libère in vivo une base libre soluble dans les lipides. Cela n'est pas possible dans de nombreux cas et, malgré des recherches considérables, cela ne s'est pas révélé réalisable avec le propofol. Ainsi, il a été nécessaire d'effectuer des recherches et des perfectionnements très approfondis concernant la formulation de propofol afin d'obtenir des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration à des animaux à sang chaud, y compris l'homme.
La Demanderesse a identifié les propriétés anesthésiques du propofol et a déposé la demande de brevet du
Royaume-Uni NO 13 739/74 qui a été accordée comme brevet du
Royaume-Uni NO 1 472 793. Des brevets correspondants ont été accordés aux Etats-Unis d'Amérique (brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 4 056 635, 4 452 817 et 4 798 846) et dans de nombreux autres pays.
Ce brevet revendique, entre autres, une composition pharmaceutique stérile qui comprend du propofol en association avec un diluant ou véhicule stérile pharmaceutiquement acceptable, la composition étant apte, directement ou après dilution avec un diluant liquide, à l'administration parentérale à un animal à sang chaud.
Dans un aspect, le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 décrit la composition comme une composition de préférence aqueuse avec le propofol en mélange à l'état stérile avec de l'eau et un tensioactif ou un autre agent solubilisant. Dans un autre aspect, la composition a été décrite comme une composition aqueuse avec le propofol en mélange, à l'état stérile, avec de l'eau et un solvant supplémentaire non aqueux, miscible à l'eau. Dans un aspect supplémentaire, la composition a été décrite comme une émulsion huile-dans-eau dans laquelle le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau au moyen d'un tensioactif.Dans un autre aspect, la composition a été décrite comme un mélange solide ou semi-solide stérile de propofol avec un diluant solide, par exemple le lactose, la saccharine sodique ou un cyclodextrane, composition qui peut être diluée avec un diluant aqueux stérile.
Le brevet décrit de nombreux exemples particuliers de compositions injectables contenant du propofol, comprenant des exemples avec divers tensioactifs, divers agents solubilisants, des solvants supplémentaires, des constituants supplémentaires (choisis entre des stabilisants, des conservateurs, et des antioxydants), des tampons et des modificateurs de tonicité.
La Demanderesse a effectué une large gamme d'études pour déterminer quel type de formulation serait le plus approprié à l'élaboration d'une formulation destinée à la commercialisation. Après des efforts considérables, une formulation de propofol et du tensioactif consistant en
Cremophor EL (Cremophor est une marque commerciale pour un dérivé d'huile de ricin-polyoxyéthylène) dans de l'eau a été choisie. Le Crémophor EL a été utilisé comme véhicule pour solubiliser l'anesthésique intraveineux existant alphaxalone/alphadolone ("Althésine") et une forme modifiée de
Cremophor a été utilisée comme véhicule pour solubiliser l'anesthésique intraveineux consistant en propanidide ("Epontol").
La Demanderesse a effectué une série détaillée d'études chez des animaux et a administré finalement la formulation à plus de 1000 patients humains. Cependant, après un temps d'environ cinq ou six ans, des réactions anaphylac toïdes ont été notées chez un très petit nombre de patients.
Les réactions anaphylactoïdes sont des réactions de type allergique. Il n'a pas été établi nettement que le Cremophor
EL est le responsable des réactions anaphylactoïdes dans tous les cas, mais la Demanderesse a conclu qu'une autre formulation de propofol devrait être trouvée et perfectionnée.
Un nombre important de travaux sur d'autres formulations a été effectué et une émulsion huile-dans-eau a été finalement choisie pour son élaboration. Cette formulation a été mise au point et, en 1986, a été mise sur un certain nombre de marchés sous la marque commerciale "Diprivan". Depuis lors, cette formulation a été mise sur de nombreux marchés dans le monde entier et le propofol a rencontré un grand succès auprès des anesthésistes qui le considèrent comme un médicament de grand intérêt ayant des qualités remarquables.En résumé, le propofol est un anesthésique à courte durée d'action, convenable pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale, pour la sédation afin de compléter les techniques d'analgésie locale, pour la sédation de patients soumis à une ventilation recevant des soins intensifs et pour la sédation consciente dans le cas d'opérations chirurgicales et de modes opératoires de diagnostic dans des unités de soins intensifs. Le propofol peut être administré par une seule ou plusieurs injections intraveineuses d'un bol ou par une perfusion continue. Il est éliminé très rapidement du courant sanguin et métabolisé.
Ainsi, l'ampleur de l'anesthésie est aisément ajustée et le rétabilissement du patient lors de l'interruption d'administration du médicament est habituellement rapide et le patient est souvent beaucoup plus lucide qu'après l'administration d'autres anesthésiques. Des effets secondaires tels que des nausées et des vomissements apparaissent beaucoup moins fréquemment après administration de propofol qu'après d'autres techniques d'anesthésie générale, par exemple avec des anesthésiques par inhalation.
La Demanderesse a pris en considération l'extension de la gamme de formulations de propofol afin de fournir à l'anesthésiste un plus large arsenal thérapeutique permettant le choix d'un médicament approprié. Par exemple, la
Demanderesse a élaboré, comme formulation de remplacement, une formulation de propofol en émulsion huile-dans-eau dans laquelle la concentration de propofol est le double de celle du médicament actuellement commercialisé.
En prenant en considération d' autres formulations appropriées, il est souhaitable de maintenir les qualités qui font le succès du "Diprivan", telles que les qualités précitées, et de proposer une formulation ayant une stabilité chimique et physique acceptable et qui soit aisément manipulable par l'anesthésiste ou le spécialiste des unités de soins intensifs (USI).
Une proportion croissante de l'utilisation du "Diprivan" concerne la sédation de patients gravement malades en particulier dans des unités de soins intensifs et dans des circonstances similaires. Dans la sédation de tels patients gravement malades, l'administration de "Diprivan" est effectuée habituellement par perfusion. Cela nécessite l'utilisation d'un "appareillage", qui fait intervenir la liaison d'un réservoir (habituellement un flacon ou une seringue) de propofol, par un tube approprié, à un connecteur
Luer et ensuite à une aiguille placée dans la veine du patient.
La contamination bactérienne des liquides parentéraux utilisés dans des "appareillages" de ce type a été reconnue comme une des nombreuses causes d'infection nosocomiale parmi les patients en USI. En conséquence, par exemple aux Etats-Unis d'Amérique, les impératifs généraux de la Federal Food and Drug Administration (FDA) sont tels que ces "appareillages" sont remplacés fréquemment et, dans le cas du "Diprivan", il est nécessaire que les "appareillages" soient remplacés au moins toutes les 6 ou 12 heures en fonction de la présentation utilisée.
Les environnements des unités de soin intensifs sont très animés et, comme dans d'autres parties des services de soins, il existe des pression pour limiter le coût. Le remplacement des "appareillages" au moins toutes les 6 ou 12 heures est relativement long pour l'infirmière spécialisée en USI, le spécialiste des soins intensifs ou l'anesthésiste.
Cela est particulièrement le cas lorsque plusieurs patients gravement malades dans une USI sont soumis en même temps à des perfusions.
En conséquence, la Demanderesse a cherché à élaborer une formulation nouvelle de propofol permettant de remplacer les "appareillages" beaucoup moins fréquemment (par exemple toutes les 24 heures). Cela serait beaucoup plus commode pour l'infirmière, le spécialiste des soins intensifs ou l'anesthésiste, cela diminuerait la pression exercée sur le personnel, cela aurait pour résultat un plus petit nombre de manipulations des "appareillages" et cela pourrait contribuer à des économies dans l'environnement de USI.
La Demanderesse a effectué des recherches approfondies et a trouvé que l'addition de petites quantités d'un agent choisi au "Diprivan" permet d'administrer la formulation dans des "appareillages" qui nécessitent des remplacements beaucoup moins fréquents que cela n'est actuellement le cas ; en d'autres termes, le temps d'administration et le temps entre les remplacements des "appareillages" ont été nettement améliorés. Cette augmentation de ces temps permet d'administrer des doses de plus grand volume, ce qui accroît la commodité pour les utilisateurs, ce qui réduit les pertes de "Diprivan" et ce qui contribue à une limitation du coût.
En outre, dans le cas invraisemblable d'une manipulation erronée conduisant à une contamination extrinsèque accidentelle, la formulation réduit au minimum la possibilité d'un développement microbien.
Le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 au nom de la Demanderesse révèle que des formulations de propofol peuvent contenir facultativement un ou plusieurs constituants supplémentaires choisis entre des stabilisants, des conservateurs et des antioxydants, par exemple des parahydroxybenzoates, tels que le parahydroxybenzoate de propyle, des dérivés d'hydroxytoluène butylés, l'acide ascorbique et le métabisulfite de sodium des agents séquestrant les ions métalliques, par exemple l'édétate de sodium ; et des agents antimousse, par exemple un dérivé de silicone, tel que la diméthicone ou la siméthicone.
On rencontre une difficulté dans l'addition de conservateurs connus à des émulsions huile-dans-eau telles que le "Diprivan". De la manière précitée, le "Diprivan" est un anesthésique utilisé pour l'induction et le maintien de l'anesthésie générale et pour la sédation. Les volumes administrés peuvent être considérables, en particulier dans le cas de la sédation. En conséquence, des volumes importants de conservateur peuvent être administrés au patient recevant le traitement.Ainsi, un choix très soigneux de l'additif doit être effectué afin de répondre aux autorités chargées de la réglementation sur les médicaments, en particulier car l'utilisation de conservateurs dans des préparations injectables parentérales sous forme de doses uniques, à stérilisation terminale, n'est pas suggérée et/ou est le sujet d'indications de prudence dans diverses directives, par exemple celles des pharmacopées des Etats-Unis d'Amérique, du
Royaume-Uni et des pharmacopées européennes.
En outre, il se pose un problème particulier lors de l'incorporation d'additifs à une émulsion huile-dans-eau pour l'administration parentérale. Il est considéré que, pour l'efficacité, les propriétés antimicrobiennes de n'importe quel conservateur doivent être exercées dans la phase aqueuse. Ainsi, un conservateur ayant des propriétés lipophiles incorporé aux doses d'utilisation classique ne serait pas efficace car, bien qu'il existerait un certain partage entre les phases, une quantité insuffisante de substance serait présente dans la phase aqueuse. L'augmentation de la quantité totale d'un tel conservateur aurait pour résultat des teneurs excessivement fortes de conservateur dans la phase lipidique, conduisant au minimum à des problèmes de toxicité.
D'autre part, l'addition d'un conservateur ayant des propriétés hydrophiles, par exemple d'une substance ionique, pose également des problèmes. L'addition d'une substance ionique à une émulsion huile-dans-eau tend à déstabiliser l'émulsion. Avec une plus forte charge ionique (c'est-à-dire une plus forte concentration de substance ionique), la charge électrique stabilisante (potentiel Zeta) des gouttelettes d'huile peut varier. Ces modifications de la charge électrique augmentent la probabilité de collisions des gouttelettes et augmentent l'instabilité physique de l'émul- sion.
La Demanderesse a étudié la possibilité d'ajouter un agent choisi parmi un certain nombre d'agents antimicrobiens à l'émulsion huile-dans-eau. Un tel agent devrait ne présenter aucun effet néfaste notable sur la stabilité physique et chimique de l'émulsion. En outre, un tel agent devrait manifester l'activité antimicrobienne recherchée.
Il a été trouvé qu'un certain nombre d'agents potentiels provoquent une instabilité de l'émulsion. D'autres agents potentiels ont été incapables de fournir le degré d'activité antimicrobienne recherché. En outre, on a recherché un agent permettant d'obtenir ces degrés d'activité à une concentration aussi faible que possible afin de réduire au minimum le potentiel d'instabilité physique et de réduire au minimum les problèmes d'inocuité.
Après des efforts importants prenant en considération les conservateurs connus consistant en acétate phénylmercurique, nitrate phénylmercurique, alcool benzylique, chlorobutanol, chlorocrésol et phénol et l'étude des conservateurs connus consistant en métabisulfite de sodium, sulfite de sodium, méthylhydroxybenzoate de sodium et propylhydroxybenzoate de sodium, on a été incapable de trouver un conservateur répondant aux impératifs précités. On a étudié alors l'utilisation possible d'autres agents qui pourraient avoir l'action recherchée. On a trouvé de manière inattendue que l'édétate, qui n'est pas considéré comme un agent antimicrobien à large spectre, était le seul agent répondant aux critères précités. De la manière indiquée précédemment, l'édatate sous forme du sel de sodium est mentionné dans le brevet du Royaume-Uni NO 1 472 793 au nom de la Demanderesse comme étant un agent possible de séquestration des ions métalliques. L'édétate de sodium est inclus dans deux des nombreux exemples contenant du Cremophor mentionnés dans ce brevet.
En conséquence, la présente invention propose une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, qui comprend une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable des micro-organismes pendant au moins 24 heures (dans le cas d'une contamination extrinsèque accidentelle).
L'expression "émulsion huile-dans-eau" désigne un système biphasique distinct qui est en équilibre et qui, en effet, dans sa totalité, est stable du point de vue cinétique et instable du point de vue thermodynamique. Cela s'oppose totalement à une formulation micellaire, par exemple avec du
Cremophor EL, qui est thermodynamiquement stable.
Le terme "édétate" désigne l'acide éthylènediaminetétra-acétique (EDTA) et ses dérivés, par exemple le dérivé disodique connu sous le nom d'édétate disodique. En général, les édétates convenables de la présente invention sont les sels ayant une plus faible affinité pour l'EDTA que les sels formés avec le calcium. Des dérivés particuliers pour une utilisation dans la présente invention comprennent l'édétate trisodique, l'édétate tétrasodique et l'édétate disodique de calcium.La nature de l'édétate n'est pas déterminante, sous réserve que cet édétate permette d'empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures dans le cas d'une contamination extrinsèque accidentelle (par exemple une augmentation par un facteur non supérieur à 10 après une faible contamination extrinsèque, par exemple à une valeur de 10 - 103 unités formant des colonies, à des températures comprises dans l'intervalle de 20 à 250C) . Comme permet de le constater le paragraphe expérimental, l'édétate de sodium et de calcium présente certains avantages par rapport à d'autres additifs mais l'édétate disodique est exceptionnel. En conséquence, l'édétate est de préférence l'édétate disodique.
Habituellement, l'édétate est présent dans les compositions de la présente invention en une concentration molaire (par rapport à l'EDTA sous forme d'acide libre) comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4 . L'édétate est présent avantageusement à une concentration comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 7,5 x 10-4, par exemple dans l'intervalle de 5 x 10-5 à 5 x 10-4, mieux encore dans l'intervalle de 1,5 x 10-4 à 3,0 x 10-4 et de préférence à une concentration égale à environ 1,5 x
Une composition de la présente invention comprend habituellement 0,1 à 5 %, en poids, de propofol.La composition comprend 1 à 2 W en poids de propofol et en particulier environ 1 W ou environ 2 W.
Le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau au moyen de tensioactif. Il est préféré que le propofol soit dissous dans un solvant non miscible à l'eau avant émulsionnement.
Le solvant non miscible à l'eau est présent convenablement en une quantité qui peut aller jusqu 30 k en poids de la composition, plus convenablement en une quantité de 5 à 25 %, de préférence de 10 à 20 %, et en particulier en une quantité d'environ 10
Une large gamme de solvants non miscibles à l'eau peut être utilisée dans les compositions de la formulation.
Habituellement, le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale, par exemple l'huile de soja, l'huile de carthame, l'huile de graines de cotonnier, l'huile de maïs, l'huile de tournesol, l'huile d'arachide, l'huile de ricin ou l'huile d'olive. L'huile végétale est de préférence l'huile de soja.
En variante, le solvant non miscible à l'eau est un ester d'un acide gras à chaîne moyenne ou longue, par exemple un mono-, di- ou triglycéride ; ou bien est une substance modifiée chimiquement ou synthétisée telle que l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'iso- propyle, un ester de glycérol ou une polyoxy-huile de ricin hydrogénée. A titre de variante supplémentaire, le solvant non miscible à l'eau peut être une huile d'origine marine, par exemple l'huile de foie de morue ou une autre huile extraite d'un poisson. Des solvants convenables comprennent également des huiles fractionnées, par exemple l'huile de coprah fractionnée ou l'huile de soja modifiée. En outre, les compositions de la présente invention peuvent comprendre un mélange de deux ou plus de deux des solvants précités non miscibles à l'eau.
Le propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné au moyen d'un tensioactif.
Des tensioactifs convenables comprennent des tensioactifss non ioniques synthétiques, par exemple des éthers et esters éthoxylés et des copolymères séquencés polypropylène-polyéthylène, ainsi que des phosphatides, par exemple des phosphatides naturels tels que les phosphatides d'oeuf et de soja et des phosphatides modifiés ou transformés par synthèse (par exemple préparés par fractionnement physique et/ou chromatographie) ou leurs mélanges. Les tensioactifs préférés sont les phosphatides d'oeuf et de soja.
La composition de la présente invention est formulée convenablement de manière à être au pH physiologiquement neutre, habituellement dans l'intervalle de 6,0 à 8,5, si nécessaire au moyen d'une substance alcaline telle que l'hydroxyde de sodium.
La composition de la présente invention peut être rendue isotonique avec le sang par incorporation d'un modificateur de tonicité convenable, par exemple le glycérol.
Les compositions de la présente invention sont habituellement des formulations aqueuses stériles et sont préparées suivant des techniques classiques de production en utilisant, par exemple, une production aseptique ou une stérilisation terminale par autoclavage.
Les compositions de la présente invention sont utiles comme anesthésiques qui comprennent un effet de sédation et d'induction et de maintien de l'anesthésie générale. En conséquence, dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour engendrer une anesthésie (comprenant une sédation et une induction ainsi qu'un maintien de l'anesthésie générale) chez un animal à sang chaud, y compris l'homme, qui comprend l'administration parentérale d'une composition pharmaceutique aqueuse stérile qui consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité efficace d'édétate.
Les doses de propofol pour engendrer une anesthésie générale, consistant à la fois en une induction (par exemple environ 2,0 à 2,5 mg/kg pour un adulte) et le maintien (par exemple environ 4 à 12 mg/kg/h) et pour engendrer un effet sédatif (0,3 à 4,5 mg/kg/h), peuvent être établis d'après la littérature importante consacrée au propofol. En outre, l'anesthésiste et/ou le médecin peuvent modifier la dose pour obtenir l'effet désiré chez n'importe quel patient particulier, suivant la pratique usuelle.
Les avantages précités d'incorporation d'édétate aux compositions de propofol s'appliquent également aux émulsions de matières grasses à administration intraveineuse qui sont habituellement administrées à des patients nécessitant une telle administration pendant des temps égaux ou supérieurs à un jour. Les émulsions de matières grasses à administration intraveineuse (connues également sous le nom d'émulsions pour nutrition parentérale) sont administrées, habituellement par perfusion, à des patients ayant des besoins en calories supplémentaires et chez lesquels une nutrition adéquate par voir orale ou un autre moyen n'est pas souhaitale ou n'est pas possible.Les émulsions de matières grasses destinées à l'administration intraveineuse maintiennent habituellement un équilibre de l'azote positif et constituent une source adéquate d'énergie (par exemple sous forme de matières grasses), de vitamines et d'oligo-élements.
Ces émulsions sont utilisées habituellement dans des environnements de soins intensifs, mais également dans d'autres milieux hospitaliers et domestiques. Des exemples de telles émulsions de matières grasses à administration intraveineuse comprennent les émulsions Intralipid (commercialisée par
Pharmacia), Lipofundin (Braun) et Travamulsion (Baxter)
Intralipid, Lipofundin et Travamulsion sont toutes des marques commerciales.
En conséquence, dans un autre aspect, la présente invention propose une émulsion de matières grasses à administration intraveineuse, qui comprend une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de microorganismes pendant au moins 24 heures. La présente invention propose en particulier une composition aqueuse stérile pour administration parentérale, qui consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle un solvant non miscible à l'eau est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de microorganismes pendant au moins 24 heures.
En outre, il a été proposé d'administrer divers médicaments dans des émulsions huile-dans-eau ; voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 168 308. En conséquence, dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose une composition aqueuse stérile pour l'administration parentérale, qui consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures.
Des agents thérapeutiques ou pharmaceutiques convenables sont ceux pouvant être administrés par voie parentérale dans une émulsion huile-dans-eau. Habituellement, ces agents sont des composés lipophiles et peuvent être , par exemple, des agents antifongiques, des anesthésiques, des agents antibactériens, des agents anticancéreux, des agents anti-émétiques, des agents agissant sur le système nerveux central tel que la diazepam, des stéroïdes, des barbituriques et des préparations de vitamines. La présente invention concerne en particulier de telles émulsions huile-dans-eau qui sont habituellement administrées, à des patients nécessitant une telle administration, pendant des temps égaux ou supérieurs à un jour.
Les commentaires dans la présente invention en ce qui concerne les compositions classiques et préférées de propofol de la présente invention et leur préparation s'appliquant mutatis mutandis à des émulsions de matières grasses pour administration intraveineuse et à des émulsions huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique.
PARTIE EXPERIMENTALE Ouantités :
en poids
Propofol 1,0 huile de soja 10,0
Phosphatide d'oeuf 1,2
Glycérol 2,25 dihydrate d'édétate disodique 0,0055 (équivalent à l'édétate disodique 0,005)
Hydroxyde de sodium q.s.
Eau pour préparations injectables pour 100
Préparation :
Toutes les étapes de traitement ont été mises en oeuvre sous atmosphère d'azote et les poids concernent le poids dans le volume final.
Une émulsion huile-dans-eau aqueuse stérile pour l'adminis tration parentérale est préparée de la manière suivante 1. Une phase aqueuse est préparée à partir de glycérol (2,25 W en poids), de dihydrate d'édétate disodique (0,0055 Oc en poids), d'hydroxyde de sodium (habituellement 60 mol~1) et d'eau pour préparations injectables. Ce mélange est agité et amené à une température d'approximativement 650C.
2. La phase aqueuse est passée à travers un filtre pour éliminer les matières en particules et est transférée à un récipient mélangeur.
3. Parallèlement à l'étape précitée, une phase huileuse est préparée à partir d'huile de soja (10,0 W en poids), de propofol (1,0 k en poids) et de phosphatide d'oeuf (1,2 W en poids) dans un récipient. Le mélange est agité à une température d'approximativement 750C jusqu'à dissolution de tous les ingrédients.
4. Le mélange est passé à travers un filtre pour éliminer les matières en particules et est ajouté à la phase aqueuse au moyen d'un mélangeur statique.
5. Le contenu du récipient du mélangeur est agité et maintenu à une température d'approximativement 650C. Ce mélange est ensuite soumis à une circulation à travers un homogénéisateur haute pression et un dispositif de refroidissement (dispositif d'échange de chaleur) jusqu'à ce que soit atteint le diamètre requis des globules [diamètre moyen des globules égal à approximativement 250 nanomètres).
6. L'émulsion huile-dans-eau résultante est refroidie et transférée à un récipient de remplissage.
7. Puis l'émulsion est filtrée et conditionnée dans un récipient sous atmosphère d'azote et autoclavée.
L'émulsion filtrée finale peut être conditionnée dans des récipients ayant divers volumes, par exemple des ampoules (20 ml), des flacons (50 ml et 100 ml) et des seringues prêtes à l'emploi.
Diagramme
Figure img00160001
<tb> | <SEP> Récipient <SEP> de <SEP> la <SEP> I <SEP> | <SEP> Récipient <SEP> de <SEP> la
<tb> <SEP> phase <SEP> aqueuse <SEP> l <SEP> I <SEP> phase <SEP> nuise
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> Filtre <SEP> Filtre
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> ~~~~~
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> (Récipient <SEP> principal <SEP> | <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> de <SEP> mélange <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 1 <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> ~í <SEP> í
<tb> <SEP> IMélan
<tb> <SEP> 1geur
<tb> <SEP> statique
<tb> <SEP> I <SEP> ~~~~
<tb> <SEP> I <SEP> -I <SEP> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<tb> <SEP> IDisposi- <SEP> t <SEP> IHomogénéisateur <SEP> ! <SEP> |
<tb> <SEP> I <SEP> tif <SEP> de <SEP> Homogénéisateur
<tb> <SEP> I <SEP> Irefroi- <SEP> F <SEP> haute <SEP> pression
<tb> <SEP> dissement
<tb> <SEP> I <SEP> Récipient <SEP> de
<tb> <SEP> I <SEP> remplissage <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> Filtre
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> Remplissage <SEP> de
<tb> <SEP> I <SEP> . <SEP> récipients <SEP> I
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> autoclave <SEP> I
<tb> <SEP> Autoclave
<tb>
Une émulsion huile-dans-eau contenant 2 k (en poids) de propofol peut être préparée d'une manière similaire en utilisant les quantités suivantes d'ingrédients quantités
% (en poids)
Propofol 2,0
Huile de soja 10,0
Phosphatide d'oeuf 1,2
Glycérol 2,25
Dihydrate d'édétate disodique 0,0055
Hydroxyde de sodium q.s.
Eau pour préparations injectables pour 100
En outre, des émulsions huile-dans-eau contenant 1 k (en poids) de propofol peuvent être préparées d'une manière similaire en utilisant les quantités suivantes d'ingrédients Ouantités :
W (en poids) W (en poids)
Propofol 1,0 1,0
Huile de soja 5,0
Huile de coprah fractionnée (Miglyol 812 N) 5,0 10,0
Phosphatide d'oeuf 1,2 1,2
Glycérol 2,25 2,25
Dihydrate d'édétate disodique 0,0055 0,0055
Hydroxyde de sodium q.s. q.s.
eau pour préparations injectables pour 100 pour 100 * Miglyol est une marque commerciale
ACTIVITE BIOLOGIOUE
Les formulations sont administrées par voie parentérale à des groupes de 10 souris mâles (18-22 g) à une dose de 5 à 40 mg/kg. Il est constaté que la sédation et l'anesthésie dépendent de la dose.
ACTIVITE MICROBIOLOGIOUE (COMPARATIVE)
Des formulations contenant divers additifs ont été préparées en ajoutant une solution aqueuse de l'additif concentrée à la formulation huile-dans-eau de propofol (1 %) disponible dans le commerce (Diprivan : marque commerciale de
Zeneca Ltd). Le pH de ces formulations était approximativement égal à 7,5.
Des cultures en bouillon de quatre micro-organismes de référence pour essai d'efficacité de conservateur de la USP (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) ont été ajoutées à ces formulations d'essai à approximativement 200 unités formant des colonies par ml. Les formulations d'essai ont été mises en incubation à 30"C et testées en ce qui concerne le nombre de micro-organismes viables après 24 et 48 heures.
RESULTATS
Formulation avec du métabisulfite de sodium (0,1 %) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,4 4,1 4,7
E. coli 2,2 8,9 8,7
C. albicans 2,8 4,4 7,9
Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9
Un changement de couleur de la formulation s'est produit, mettant en évidence une instabilité chimique.
Formulation avec du sulfite de sodium (0,1 %) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,8 5,7 6,2
E. coli 1,6 7,8 8,9
C. albicans 2,9 4,1 5,8
Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9
Formulation avec des hvdroxvbenzoates (0,2 k d'hydroxyben- zoate de méthyle/0,02 W d'hydroxybenzoate de propyle)
Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,9 6,6 6,7
E. coli 1,9 4,7 7,4
C. albicans 2,8 3,0 3,2
Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8
Formulation avec de l'édétate de sodium et de calcium (0.1 W)
Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,2 3,3 6,9
E. coli 2,6 < 1,3 < 1,3
C. albicans 2,9 3,1 3,8
Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2
Formulation avec du dihydrate d'édétate disodique (0,1 t) [pH approximativement égal à 5,5]
Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 0,7 0,3 < 1,0
E. coli 1,2 0,3 < 1,0
C. albicans 1,0 0,8 < 1,0
Ps. aeruginosa 1,3 < 1,0 < 1,0
ACTIVITE MICROBIOLOGIOUE (AUTRES RESULTATS COMPARATIFS)
Des suspensions lavées de 4 micro-organismes de référence pour essai d'efficacité de conservateur de la USP (pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique) ont été ajoutées à ces formulations d'essai à approximativement 100 unités formant des colonies par ml. Les formulations d'essai ont été mises en incubation à 250C et testées en ce qui concerne le nombre de micro-organismes viables après 24 et 48 heures, en double ; les deux séries de résultats sont indiqués.
"Diprivan" (1 W de propofol)
Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,0 4,3 5,7
2,0 4,6 5,7
E. coli 1,7 8,1 7,9
1,6 7,8 8,1
C. albicans 1,5 2,8 2,6
1,5 2,8 3,6
Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4
1,5 3,9 8,0
Formulation avec du dihydrate d'édétate disodique (0,0055 W)
Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,0 1,3 0,5
2,0 1,1 1,0
E. coli 1,6 1,1 ND
1,4 1,1 ND
C. albicans 1,6 1,6 2,0
1,5 1,3 2,1
Ps. aeruginosa 1,6 1,0 0,8
1,5 ND 0,7
La formulation précitée a été en outre évaluée contre d'autres micro-organismes intéressants.
D'une matière similaire, des résultats microbiologiques ont été obtenus pour la formulation correspondante contenant 2 % de propofol.
Emulsion de matières grasses pour administration intraveineuse [comprenant de l'huile de soja (10 W), du phosphatide d'oeuf (1,2 t), du glycérol (2,25 %), de l'hydroxyde de sodium (qs) et de l'eau pour préparations injectables] Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,0 6,5 6,6
2,0 6,6 6,7
E. coli 1,5 8,0 8,3
1,6 7,9 8,1
C. albicans 1,5 1,2 6,0
1,4 3,5 5,6
Ps. aeruginosa 1,3 6,6 8,1
1,5 6,9 8,1
Emulsion de matières grasses pour administration intraveineuse (comme ci-dessus) avec du dihydrate d'édétate disodicrue (0,0055 W) Micro-organisme d'essai LOG10 DE SURVIVANTS PAR ml
Zéro 24 heures 48 heures
S. aureus 2,0 1,4 ND
2,0 1,4 ND
E. coli 1,6 ND ND
1,5 ND ND
C. albicans 1,5 1,8 2,4
1,5 2,1 2,2
Ps. aeruginosa 1,6 ND ND
1,5 ND ND
ND : aucun organisme n'a été détecté sur les plaques de milieu gélosé de 1 ml
La formulation précitée a été en outre évaluée contre d'autres micro-organismes intéressants.
Les micro-organismes d'essai mentionnés ci-dessus sont Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans
ATCC 10231.
Dans une forme de réalisation appréciée, la présente invention propose une composition pharmaceutique stérile qui comprend une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et qui comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de chacun des micro-organismes consistant en Staphylococcus aureus ATCC 6538,
Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans ATCC 10231 pendant au moins 24 heures, telle qu'elle est mesurée par un essai dans lequel une suspension lavée de chacun desdits micro-organismes est ajoutée à une portion aliquote distincte de ladite composition à approximativement 50 unités formant des colonies par ml, à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C, lesdites portions aliquotes étant mises en incubation à une température de 20 à 250C et étant soumises à un essai de détermination du nombre de colonies viables au bout de 24 heures.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.

Claims (48)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher un développement notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle.
2. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de micro-organismes médicalement importants pendant au moins 24 heures après contamination par un nombre allant jusqu'à 103 unités formant des colonies (à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C).
3. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 2, caractérisée en ce que les micro-organismes médicalement importants sont choisis entre des souches de
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans et
Pseudomonas aeruginosa.
4. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher une multiplication non supérieure à 10 de la croissance de chacun des micro-organismes consistant en
Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739,
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 et Candida albicans ATCC 10231 pendant au moins 24 heures, la mesure étant effectuée par un essai dans lequel une suspension lavée de chaque micro-organisme est ajoutée à une portion aliquote distincte de ladite composition à approximativement 50 unités formant des colonies par ml, à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 250C, lesdites portions aliquotes étant mises en incubation à une température de 20 à 250C et étant soumises à un essai de détermination du nombre de colonies viables au bout de 24 heures.
5. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la source d'édétate consiste en édétate disodique.
6. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 30 W en poids d'un solvant non miscible à l'eau.
7. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 20 k en poids d'un solvant non miscible à l'eau.
8. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale ou un ester d'un acide gras.
9. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 8, caractérisée en ce que l'huile végétale est l'huile de soja.
10. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le tensioactif est un phosphatide naturel.
11. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le phosphatide est le phosphatide d'oeuf ou le phosphatide de soja.
12. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle de 6,0 à 8,5.
13. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 12, caractérisée en ce que de l'hydroxyde de sodium est présent.
14. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle est isotonique avec le sang.
15. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est rendue isotonique avec le sang par incorporation de glycérol.
16. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 % à 2 % en poids de propofol.
17. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 % en poids de propofol.
18. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient environ 2 % en poids de propofol.
19. Composition pharmaceutique stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate correspondant à une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x lO à 9 x 10-4.
20. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 19, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 7,5 x 10-4.
21. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 20, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 1,5 x 10-4 à 3,0 x 10-4.
22. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la quantité d'édétate est une concentration molaire d'environ 1,5 x 10-4 .
23. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 22, caractérisée en ce que la source d'édétate consiste en édétate disodique.
24. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend jusqu'à 30 % en poids d'un solvant non miscible à l'eau.
25. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend 10 à 20 % en poids d'un solvant non miscible à l'eau.
26. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 25, caractérisée en ce que le solvant non miscible à l'eau est une huile végétale ou un ester d'un acide gras.
27. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 26, caractérisée en ce que l'huile végétale est l'huile de soja.
28. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 27, caractérisée en ce que le tensioactif est un phosphatide naturel.
29. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 28, caractérisée en ce que le phosphatide est le phosphatide d'oeuf ou le phosphatide de soja.
30. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 29, caractérisée en ce que le pH est compris dans l'intervalle de 6,0 à 8,5.
31. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 29, caractérisée en ce que l'hydroxyde de sodium est présent.
32. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 31, qui est isotonique avec le sang.
33. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 32, qui est rendue isotonique avec le sang par incorporation de glycérol.
34. Composition pharmaceutique stérile suivant l'une quelconque des revendications 19 à 33, qui comprend 1 % à 2 W en poids de propofol.
35. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle contient environ 1 % en poids de propofol.
36. Composition pharmaceutique stérile suivant la revendication 34, caractérisée en ce qu'elle contient environ 2 % en poids de propofol.
37. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, sous forme d'une émulsion huile-dans-eau, caractérisée en ce qu'elle comprend a) 1 % en poids de propofol, b) 10 % en poids d'huile de soja, c) 1,2 % en poids de phosphatide d'oeuf, d) 2,25 % en poids de glycérol, e) 0,005 % en poids d'édétate disodique, f) de l'hydroxyde de sodium, g) de l'eau.
38. Composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale sous forme d'une émulsion huiledans-eau, caractérisée en ce qu'elle comprend a) 2 % en poids de propofol, b) 10 % en poids d'huile de soja, c) 1,2 % en poids de phosphatide d'oeuf, d) 2,25 % en poids de glycérol, e) 0,005 % en poids d'édétate disodique, f) de l'hydroxyde de sodium, g) de l'eau.
39. Procédé pour limiter le potentiel de croissance microbienne dans une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'édétate dans une émulsion huiledans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, la quantité d'édétate étant suffisante pour empêcher une croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle.
40. Procédé pour limiter le potentiel de croissance microbienne dans une composition pharmaceutique stérile pour l'administration parentérale, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'édétate dans une émulsion huiledans-eau dans laquelle du propofol, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4.
41. Procédé pour améliorer le temps d'administration et/ou le temps entre les remplacements de l'"appareillage" pour une émulsion huile-dans-eau de propofol, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation à ladite émulsion d'une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle.
42. Procédé pour améliorer le temps d'administration et/ou le temps entre les remplacements de l'"appareil- lage" pour une émulsion huile-dans-eau de propofol, caractérisé en ce qu'il comprend l'incorporation à ladite émulsion d'édétate à une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4.
43. Composition aqueuse stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau formée par émulsionnement avec de l'eau et stabilisée au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle.
44. Composition aqueuse stérile pour administration parentérale, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau dont l'émulsionnement est effectué avec de l'eau et qui est stabilisée au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x lO à 9 x 10-4.
45. Composition pharmaceutique stérile, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate suffisante pour empêcher la croissance notable de micro-organismes pendant au moins 24 heures après une contamination extrinsèque accidentelle.
46. Composition pharmaceutique stérile, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion huile-dans-eau contenant un agent thérapeutique ou pharmaceutique, dans laquelle l'agent, seul ou dissous dans un solvant non miscible à l'eau, est émulsionné avec de l'eau et stabilisé au moyen d'un tensioactif, et en ce qu'elle comprend en outre une quantité d'édétate, la quantité d'édétate étant une concentration molaire comprise dans l'intervalle de 3 x 10-5 à 9 x 10-4.
47. Composition suivant la revendication 46, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent antifongique, un anesthésique, un agent antibactérien, un agent anticancéreux, un agent anti-émétique, un agent agissant sur le système nerveux central, un stéroïde, un barbiturique ou une préparation de vitamines.
48. Composition suivant la revendication 46, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent antifongique, un anesthésique, un agent antibactérien, un agent anti-cancéreux, un agent anti-émétique, un agent agissant sur le système nerveux central, un stéroïde, un barbiturique ou une préparation de vitamines.
FR9503128A 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol Expired - Lifetime FR2731617B1 (fr)

Priority Applications (51)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
DE69528714T DE69528714T2 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in-wasser emulsionen
AT02009330T ATE312625T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fettemulsionen, die edta als konservierungsmittel enthalten
PT95911412T PT814787E (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsoes de oleo em agua que contem propofol e edetato
EP95911412A EP0814787B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans l'eau contenant du propofol et de l'edetate disodique
RU97117100A RU2147432C1 (ru) 1994-03-22 1995-03-17 Эмульсии типа масло в воде, содержащие пропофол и эдетат
GB9505405A GB2298789B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
IT95MI000529A IT1281193B1 (it) 1994-03-22 1995-03-17 Composizioni farmaceutiche contenenti 2,6 diisopropilfenolo (propofol) e metodo per la loro preparazione
SI9530628T SI0814787T1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
SK1247-97A SK286375B6 (sk) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilná farmaceutická kompozícia na parenterálnepoužitie
TW084102594A TW458781B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Sterile pharmaceutical compositions for parenteral administration and their uses
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
HK98109677.4A HK1008927B (en) 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
AU18988/95A AU710143B2 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CA002212794A CA2212794C (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans eau contenant du propofol et de l'edetate
ES02009330T ES2253469T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones grasas parenterales que comprenden edetato como conservante.
EP02009330A EP1238677B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions grasses parentérales, comprenant de l'EDTA comme conservateur
AT95911412T ATE226817T1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Propofol und disodium edta enthaltende öl-in- wasser emulsionen
ES95911412T ES2183869T3 (es) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsiones de aceite en agua que contienen propofol y edetato.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
IL11302195A IL113021A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsion compositions containing edetate
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CH02053/03A CH694396A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung mit therapeutischem oder pharmazeutischem Mittel und Edetat.
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
DK95911412T DK0814787T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Olie-i-vand emulsioner indeholdende propofol og dinatrium-edetat
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
MX9707005A MX9707005A (es) 1994-03-22 1995-03-17 Composiciones farmaceuticas que contienen 2,6-diisopropilfenol (propofol).
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans eau contenant du propofol et de l'edetate
JP08528148A JP3067806B2 (ja) 1994-03-22 1995-03-17 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
DK02009330T DK1238677T3 (da) 1994-03-22 1995-03-17 Parenterale fedtemulsioner, der omfatter edetat som konserveringsmiddel
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
CZ0290497A CZ297549B6 (cs) 1994-03-22 1995-03-17 Sterilní farmaceutický prostredek pro parenterální podání, obsahující propofol a edetát
US08/408,707 US5714520A (en) 1994-03-22 1995-03-22 Propofol compostion containing edetate
US08/801,589 US5731355A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US08/802,447 US5731356A (en) 1994-03-22 1997-02-18 Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
LU90136A LU90136B1 (de) 1994-03-22 1997-09-10 Oel-in-Wasser-Emulsionen die Propofol und Edetat enthalten
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
FI973702A FI120640B (fi) 1994-03-22 1997-09-16 Propofolia ja edetaattia sisältävät öljy-vedessä-emulsiot
DK106697A DK106697A (da) 1994-03-22 1997-09-17 Emulsioner af typen olie-i-vand indeholdende propofol og edetat
US09/016,359 US5908869A (en) 1994-03-22 1998-01-30 Propofol compositions containing edetate
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
NO20041838A NO334956B1 (no) 1994-03-22 2004-05-04 Sterilt, vandig propofolpreparat som omfatter en olje-i-vann-emulsjon og som videre omfatter en mengde av dinatriumedetat.
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
EP95911412A EP0814787B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans l'eau contenant du propofol et de l'edetate disodique
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans eau contenant du propofol et de l'edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
CA002212794A CA2212794C (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Emulsions huile dans eau contenant du propofol et de l'edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (fi) 1994-03-22 2008-06-13 Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat rasvaemulsiot, jotka sisältävät edetaattia säilöntäaineena

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2731617A1 true FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
FR2731617B1 FR2731617B1 (fr) 1997-05-30

Family

ID=48793621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9503128A Expired - Lifetime FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5714520A (fr)
EP (2) EP0814787B1 (fr)
JP (2) JP3067806B2 (fr)
AT (2) ATE226817T1 (fr)
AU (1) AU710143B2 (fr)
BE (1) BE1009198A5 (fr)
BR (1) BR9510452A (fr)
CA (1) CA2212794C (fr)
CH (4) CH694423A5 (fr)
CZ (1) CZ297549B6 (fr)
DE (2) DE69528714T2 (fr)
DK (3) DK0814787T3 (fr)
ES (2) ES2253469T3 (fr)
FI (2) FI120640B (fr)
FR (1) FR2731617B1 (fr)
GB (2) GB9405593D0 (fr)
HU (1) HU227951B1 (fr)
IL (1) IL113021A (fr)
IT (1) IT1281193B1 (fr)
LU (1) LU90136B1 (fr)
MX (1) MX9707005A (fr)
NO (2) NO320007B1 (fr)
NZ (2) NZ500588A (fr)
PL (1) PL186354B1 (fr)
PT (1) PT814787E (fr)
RU (1) RU2147432C1 (fr)
SE (2) SE523909C2 (fr)
SI (1) SI0814787T1 (fr)
SK (1) SK286375B6 (fr)
TW (1) TW458781B (fr)
WO (1) WO1996029064A1 (fr)
ZA (1) ZA952239B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
PE20000264A1 (es) 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
AU759641B2 (en) * 1998-08-19 2003-04-17 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
EP1143962B1 (fr) * 1999-01-28 2004-11-24 Dinesh Shantilal Patel Solution parenterale de propofol (2,6-diisoprophylphenol) et de 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol comme solvant
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
JP2003502363A (ja) * 1999-06-21 2003-01-21 コンイル ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド プロポフォールを含有する静脈内注射用麻酔剤組成物
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
BR0111094A (pt) * 2000-05-25 2003-04-08 Astrazeneca Ab Composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica estéril, e, método para melhorar a sobrevida em um paciente criticamente doente
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2412905A1 (fr) * 2000-06-16 2001-12-27 Rtp Pharma Inc. Dispersions injectables de propofol ameliorees
IN188917B (fr) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
US6399087B1 (en) * 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US7211596B2 (en) 2001-05-11 2007-05-01 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
RU2316317C2 (ru) * 2001-12-28 2008-02-10 Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк. Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола
RU2315037C2 (ru) 2002-01-25 2008-01-20 Тереванс, Инк. Замещенные эфиры фенилуксусной кислоты в качестве короткодействующих седативных снотворных агентов для кратковременной анестезии и создания седативного эффекта, промежуточное соединение, фармацевтическая композиция и применение
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1490030B2 (fr) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Compositions nanoparticulaires d'inhibiteurs d'angiogenese
KR20070087004A (ko) * 2002-04-08 2007-08-27 엠쥐아이 쥐피, 아이엔씨. 프로포폴의 수용성 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물및 그것을 투여하는 방법
RS54275B1 (sr) 2002-07-29 2016-02-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Vodeni 2,6-diizopropilfenol farmaceutski sastavi
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
CA2503956A1 (fr) * 2002-10-29 2004-05-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol associe a la cysteine
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
SI1648413T1 (sl) * 2003-07-23 2010-01-29 Theravance Inc Farmacevtski sestavki kratko delujočega sedativnega hipnotičnega sredstva
US8546453B2 (en) 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
EP1680409A4 (fr) * 2003-10-24 2007-12-05 Auspex Pharmaceuticals Inc Promedicaments de 2,6-diisopropylphenol sensibles au ph
BRPI0506812B8 (pt) 2004-02-13 2021-05-25 Bioavailability Inc composição base anidra auto-microemulsificável, microemulsão e método de preparação da composição base automicroemulsificável
CA2580202A1 (fr) * 2004-09-13 2006-03-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Compositions d'emulsions stables destinees a l'administration intraveineuse et presentant une efficacite de conservation
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
WO2007000662A2 (fr) * 2005-02-03 2007-01-04 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Nouvelle composition de propofol comprenant de l'acide ascorbique ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier
AU2006214204A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
US20090131538A1 (en) * 2005-05-27 2009-05-21 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
RU2290169C1 (ru) * 2005-06-23 2006-12-27 Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" Косметическое и/или дерматологическое средство и антиоксидант
AU2006310113A1 (en) * 2005-08-05 2007-05-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy
EP1928412B1 (fr) * 2005-08-12 2015-09-16 Bharat Serums & Vaccines Ltd. Compositions aqueuses anesthesiques comprenant du propofol
WO2007022437A2 (fr) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement de cancers, de maladies métaboliques et de troubles cutanés
JP5368093B2 (ja) * 2005-08-31 2013-12-18 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 増大した安定性を有する難水溶性薬剤の組成物および調製の方法
US7771751B2 (en) 2005-08-31 2010-08-10 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
US7589239B2 (en) * 2005-09-02 2009-09-15 Auspex Pharmaceuticals Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
DE602008003431D1 (de) * 2007-05-09 2010-12-23 Pharmacofore Inc (-)-Stereoisomer von 2,6-di-sec-butylphenol und Analoga davon
RU2470907C2 (ru) 2007-05-09 2012-12-27 Сигничер Терапьютикс, Инк. Терапевтические соединения
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
EP2320740B1 (fr) 2008-08-01 2014-03-26 The Medicines Company Compositions pharmaceutiques, comprenant clividipine et procédés pour produire de faibles concentrations d'impureté de celles-ci
WO2010082092A1 (fr) 2009-01-13 2010-07-22 Claris Lifesciences Limited Anesthésique à base de propofol contenant un conservateur
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
PT2627173E (pt) * 2010-10-12 2015-07-24 Medicines Co Formulações de clevidipina em emulsão contendo agentes antimicrobianos
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
JP6247685B2 (ja) 2012-05-16 2017-12-13 メワ・シン 実質的に水不溶性の薬物の送達のための医薬組成物
WO2017031261A1 (fr) 2015-08-20 2017-02-23 Mewa Singh Polymère polyphénolique qui permettent que des molécules insolubles dans l'eau deviennent solubles dans l'eau
EP3612229A4 (fr) 2017-04-19 2020-04-29 Mayo Foundation for Medical Education and Research Mélange de kétamine et de propofol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2265357A1 (fr) * 1974-03-28 1975-10-24 Ici Ltd Compose anesthesique contenant du 2,6 diisopropyl phenol
JPH0296515A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Santen Pharmaceut Co Ltd 点眼液
WO1990006055A1 (fr) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Agents antimicrobiens et leurs emplois

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
US5322689A (en) * 1992-03-10 1994-06-21 The Procter & Gamble Company Topical aromatic releasing compositions
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
AU704351B2 (en) * 1995-06-06 1999-04-22 Biomolecular Products, Inc. Mixed lipid-bicarbonate colloidal particles for delivering drugs or calories

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2265357A1 (fr) * 1974-03-28 1975-10-24 Ici Ltd Compose anesthesique contenant du 2,6 diisopropyl phenol
JPH0296515A (ja) * 1988-10-01 1990-04-09 Santen Pharmaceut Co Ltd 点眼液
WO1990006055A1 (fr) * 1988-11-29 1990-06-14 Unilever Plc Agents antimicrobiens et leurs emplois

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 113, no. 10, 3 September 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 84881, MORITA T. ET AL: "Ophthalmic solutions containing benzalkonium chloride, p-hydroxybenzoate esters and chelating agents" *
DATABASE WPI Section Ch Week 9020, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 90-151812 *
NAKAMURA K. ET AL: "Direct vasoconstrictor and vasodilator effects of propofol in isolated dog arteries", BR. J. ANAESTH., vol. 68, no. 2, LONDON, pages 193 - 197 *
PATEL R.P. ET AL: "Disodium salt of EDTA as an antimicrobial agent", INDIAN J. PHARMACY, vol. 27, pages 147 - 148 *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 14, no. 294 (C - 732) 26 June 1990 (1990-06-26) *
PERRY S. MOUTON ET AL: "Effect of anaesthesia with propofol on drug distribution and metabolism in the dog", BR. J. ANAESTH., vol. 66, no. 1, LONDON, pages 66 - 72 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics

Also Published As

Publication number Publication date
FI120640B (fi) 2010-01-15
FI120641B (fi) 2010-01-15
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
EP0814787B1 (fr) 2002-10-30
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
BR9510452A (pt) 1998-05-19
MX9707005A (es) 1997-11-29
LU90136B1 (de) 1997-11-27
CA2212794A1 (fr) 1996-09-26
US5714520A (en) 1998-02-03
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
SE527123C2 (sv) 2005-12-27
SE9703274L (sv) 1997-09-10
HK1008927A1 (zh) 1999-07-16
SK124797A3 (en) 1998-01-14
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
CA2212794C (fr) 2000-09-12
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
NO974278L (no) 1997-09-16
AU710143B2 (en) 1999-09-16
PL322278A1 (en) 1998-01-19
IL113021A0 (en) 1995-12-08
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
PT814787E (pt) 2003-02-28
TW458781B (en) 2001-10-11
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
CH693762A5 (de) 2004-01-30
EP1238677A2 (fr) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
NO974278D0 (no) 1997-09-16
EP1238677A3 (fr) 2003-01-22
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
WO1996029064A1 (fr) 1996-09-26
SE0400115L (sv) 2004-01-21
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
CH694423A5 (de) 2005-01-14
FI973702A0 (fi) 1997-09-16
EP0814787A1 (fr) 1998-01-07
NZ500588A (en) 2001-04-27
NZ282005A (en) 2000-01-28
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
CH694396A5 (de) 2004-12-31
ZA952239B (en) 1996-09-17
GB2298789B (en) 1999-12-08
DK106697A (da) 1997-09-17
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
CH693764A5 (de) 2004-01-30
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
NO320007B1 (no) 2005-10-10
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
HU227951B1 (en) 2012-07-30
FI20085586L (fi) 2008-06-13
IL113021A (en) 2001-04-30
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
NO334956B1 (no) 2014-08-04
EP1238677B1 (fr) 2005-12-14
NO20041838L (no) 1997-09-16
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
HUT77358A (hu) 1998-03-30
FI973702L (fi) 1997-09-16
AU1898895A (en) 1996-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1009198A5 (fr) Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
JP2002527465A (ja) ペンテチン酸塩を含有するプロポフォール組成物
JP2002523356A (ja) プロポフォールの注射可能水性分散物
CA2367093A1 (fr) Formulation de propofol contenant de la tromethamine
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
CN1106192C (zh) 含2,6－二异丙基苯酚和乙二胺四乙酸盐的水包油型乳液
CN100450473C (zh) 无菌医药组合物
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
HK1105807A1 (zh) 无菌医药组合物
HK1087642B (en) Sterile pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
CD Change of name or company name
TP Transmission of property