CH692322A5 - Formulazione iniettabile limpida di Propofol. - Google Patents

Description

  



  La presente invenzione si riferisce ad una formulazione farmaceutica iniettabile limpida di propofol. 



  Il propofol, il cui nome chimico è 2,6-bis-(1-metiletil)fenolo, è un noto anestetico, largamente utilizzato per l'anestesia generale. 



  La formulazione attualmente in commercio di propofol è una emulsione olio in acqua, bianca non trasparente. 



  La presente formulazione farmaceutica ha dei notevoli vantaggi rispetto alla formulazione di propofol attualmente in commercio. La presente formulazione farmaceutica è limpida quindi facilmente controllabile per la presenza di particelle estranee (residui di vetro, fibre, sostanze indisciolte ecc.) all'interno delle fiale o flaconi. Questo è molto importante per la sicurezza del prodotto in quanto in generale le soluzioni iniettabili pronte per l'uso e a maggior ragione quelle utilizzabili esclusivamente per via endovenosa, come nel caso del propofol, non devono assolutamente contenere particelle estranee. 



  Inoltre la presente formulazione iniettabile è diluibile nella maggior parte delle soluzioni infusionali permettendo al medico anestesista di dosare con maggior precisione e somministrare con maggior regolarità il farmaco ottenendo un effetto più mirato e sicuro. 



  Un altro vantaggio molto importante è che la presente formulazione di propofol è stabile in un intervallo di temperatura, da + 2 DEG  a + 35 DEG C, che è molto più ampio rispetto all'intervallo di stabilità della formulazione attualmente in commercio (2 DEG -25 DEG C). 



  Inoltre per la produzione della formulazione della presente invenzione non occorrono apparecchi particolari o sofisticati ma è sufficiente una normale attrezzatura per la produzione di forme farmaceutiche per uso iniettabile. 



  Oggetto della presente invenzione è una formulazione farmaceutica acquosa iniettabile comprendente: 



  a) propofol; 



  b) un sale farmaceuticamente accettabile di un acido biliare; 



  c) una lecitina. 



  Un acido biliare è, per esempio, acido glicocolico, acido colico, acido chenodeossicolico, acido taurocolico, acido glicochenodeossicolico, acido taurochenodeossicolico, acido litocolico, acido ursodeossicolico, acido deidrocolico, preferibilmente acido glicocolico. 



  I sali farmaceuticamente accettabili degli acidi biliari possono essere, per esempio, il sale di sodio, potassio, calcio, magnesio o ammonio. Il sale di sodio è preferito. 



  Una lecitina può essere lecitina di soia o lecitina di uovo. 



  Il propofol è presente nella formulazione farmaceutica acquosa in una quantità variabile tra 8 mg e 12 mg per 1 ml di soluzione, preferibilmente tra 9 mg e 11 mg per 1 ml di soluzione, più preferibilmente è presente in una quantità di 10 mg per ml di soluzione. 



  L'acido biliare è presente nella formulazione acquosa in una quantità variabile tra 25 e 110 mg per 1 ml di soluzione, preferibilmente fra 50 e 60 mg per 1 ml di soluzione. 



  La lecitina è presente in una quantità tra 40 mg e 150 mg, e più preferibilmente tra 70 mg e 80 mg per 1 ml di soluzione. 



  L'acqua utilizzata nella presente formulazione è acqua per formulazione iniettabile. 



  Per la preparazione della presente formulazione farmaceutica si può partire direttamente dal sale dell'acido biliare oppure dall'acido libero tramite previa salificazione con un opportuno agente alcali nizzante che può essere, per esempio un idrossido di un metallo alcalino, quale idrossido di sodio, idrossido di potassio o idrossido di litio, un idrossido di un metallo alcalino terroso, quale idrossido di calcio o idrossido di magnesio, un ossido di un metallo quale ossido di magnesio, ossido di alluminio, un sale di carbonato, quale carbonato di sodio o potassio, bicarbonato di sodio, idrogeno carbonato di potassio, un sale di fosfato, quale un fosfato dibasico di sodio, potassio o calcio, o fosfato trisodico. 



  La presente formulazione può essere preparata attraverso il procedimento che comprende: 



  a) aggiungere la lecitina ad una soluzione acquosa del sale biliare avente un pH tra 4,5 e 6,5; 



  b) scaldare la dispersione acquosa ad una temperatura tra 35 e 85 DEG C per 60 minuti; 



  c) aggiungere il propofol scaldato ad una temperatura tra 35 e 85 DEG C alla soluzione ottenuta nello stadio b) scaldata ad una temperatura tra 35 e 95; 



  d) raffreddare e aggiungere acqua fino al volume finale. 


 ESEMPIO 
 



  In un dissolutore di acciaio inox, con camicia riscaldante, sono stati posti 186 ml di acqua per preparazioni iniettabili ed è stato gorgogliato azoto fino ad una concentrazione di ossigeno disciolto inferiore a 0,5 ppm mantenendo la temperatura dell'acqua intorno a 25 DEG C. 



  Sotto lieve agitazione, e sotto gorgoglio di azoto sono stati aggiunti 4,8 g di sodio idrossido. A solubilizzazione avvenuta, è stata controllato che la concentrazione di ossigeno disciolto, fosse inferiore a 0,5 ppm. 



  Mantenendo la temperatura intorno a 30 DEG C e sotto energica agitazione ed in atmosfera di azoto, sono stati aggiunti 54,6 g di acido glicocolico. Questa aggiunta è stata eseguita rapidamente ed in unica soluzione. Il pH dopo solubilizzazione era compreso tra 10-12. 



  Dopo solubilizzazione dell'acido glicocolico, il pH è stato portato tra 5,45 e 5,5 con acido cloridrico 1 N. 



  L'aggiunta di acido cloridrico è stata fatta lentamente, mantenendo la soluzione sotto forte agitazione ed in atmosfera di azoto (concentrazione di ossigeno inferiore a 0,5 ppm). 



  Alla soluzione di acido glicocolico salificato, sono stati aggiunti, lentamente 75,6 g di lecitina di soia, sempre mantenendo la soluzione sotto energica agitazione e gorgoglio di azoto. Completata l'aggiunta di lecitina, la dispersione è stata scaldata ad una temperatura di 45-50 DEG C sotto agitazione moderata ed in atmosfera di azoto fino a quando si notava la formazione di notevole quantità di schiuma. La soluzione è stata raffreddata fino a temperatura ambiente e lasciata completamente a riposo sotto pressione di azoto per 18 ore. 



  Trascorso il periodo di tempo indicato, è stata controllata l'avvenuta solubilizzazione della lecitina di soia. 



  La soluzione è stata quindi scaldata a 55-60 DEG C e sottoposta, per 10 minuti all'azione di un omogeneizzatore, con forte gorgoglio di azoto. 



  Il propofol (10 g), riscaldato separatamente a 60 DEG C, è stato versato lentamente nella soluzione precedentemente ottenuta, mantenuta sempre sotto omogeneizzazione, gorgoglio di azoto e ad una temperatura di 65-70 DEG C. 



  La soluzione è stata omogeneizzata fino a quando un campione di soluzione diluita 1:1 con acqua per preparazioni iniettabili, non è risultato limpido ad occhio nudo. 



  La soluzione è stata raffreddata ad una temperatura di 25 DEG C introducendo molto lentamente nella so luzione 610 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ad una temperatura di 25 DEG C e con un contenuto di ossigeno disciolto inferiore a 0,5 ppm. Quindi la soluzione è stata lasciata sotto lieve agitazione e gorgoglio di azoto fino a quando il contenuto di ossigeno disciolto è risultato essere inferiore a 0,5 ppm. Quindi è stato fatto il vuoto nel dissolutore per eliminare il gas disciolto nella soluzione ed è stata aggiunta acqua per preparazioni iniettabili con un contenuto di ossigeno disciolto inferiore a 0,5 ppm fino al volume di 1000 ml. 



  La soluzione è stata mantenuta sotto leggera agitazione e gorgoglio di azoto. Quindi è stato controllato che il pH fosse compreso tra 6 e 6,3 (eventuali correzioni deve essere eseguite con acido cloridrico 0,2% o con sodio idrossido 0,2%). È stata controllata la quantità di ossigeno disciolto e il gorgogliamento è stato continuato fino ad un valore di ossigeno inferiore a 0,5 ppm. 



  La soluzione è stata filtrata in reparto sterile (classe 100) attraverso una membrana da 0,22 micron di porosità (tipo Durapore della Millipore) preventivamente controllata ed approvata per la sua integrità. Sono state riempite le fiale od i flaconi, in atmosfera di azoto. 



  Durante il riempimento, è stata controllata la quantità di ossigeno residuo nello spazio di testa della fiala o del flacone, che deve essere inferiore all'1%. 


 PROVE DI STABILITÀ 
 



  Dopo il rilievo iniziale (tempo zero, To) si sono eseguiti controlli dopo 30 giorni (T30) e dopo 60 giorni (T60) dal To. 



  Per il rilievo del Propofol è stata messa a punto una metodica in HPLC eseguita con colonna a fase inversa e rilevatore UV. 



  Lo studio di specificità e linearità di risposta nel range di concentrazione delle fiale, ha dato risultati soddisfacenti per eseguire opportunamente il controllo di stabilità. 


 PARTE SPERIMENTALE 
 


 MATERIALI E METODI: 
 


 Reattivi: 
 



  - Acetonitrile per HPLC (Merck - Darmstadt). 



  - L'acqua utilizzata è quella deionizzata da apparecchiature "Maxima ultra pure water" (ELGA). 



  - Standard di Propofol (Archimica) Code 61005 Lotto n<o> 95005-0-01 Grado di purezza 99,8%, densità 0,955 g/mL. 


 Soluzioni standard: 
 



  - Soluzione standard di Propofol: 



  In matraccio da 100 mL si pongono circa 20,0 mg esattamente pesati di prodotto puro e si porta a volume con acqua. 



  - Soluzioni dei campioni di Propofol in fiale: 



  Il contenuto di due fiale viene posto in beuta perfettamente asciutta. In un matraccio da 100 mL si pongono 2 mL del liquido delle fiale misurati con pipetta di vetro. Si porta a volume con acqua. 


 APPARECCHIATURA 
 



  Si è utilizzato un HPLC CM 4000, MILTON ROY equipaggiato con:
 - Valvola Rheodyne 7125 equipaggiata con un loop da 10  mu L;
 - Detector U.V. SPECTROMONITOR 3100, MILTON ROY a lunghezza d'onda variabile;
 - Integratore MEGA 2 INTEGRATOR, CARLO ERBA STRUMENTAZIONE, con velocità della carta di 0,5 cm/min;
 - Colonna: Lichrospher 100 RP-18 (125 x 4 mm i.d. - 5 mu m particle size) (MERCK - Darmstadt);
 - Precolonna RP 18 (MERCK - Darmstadt). 


 CONDIZIONI CROMATOGRAFICHE 
 



  Fase Mobile: Acetonitrile - acqua (60:40); 



  Flusso: 1 mL/min; 



  Lunghezza d'onda detector: 270 nm; 



  Tempo di eluizione medio del Propofol: 4,30 +/- 1,00. 


 RILIEVO ANALITICO 
 



  Per il rilievo della concentrazione del Propofol nelle fiale, si analizza la soluzione standard di Propofol ripetendo l'analisi quattro volte. 



  Le soluzioni dei campioni di Propofol in fiale vengono esaminate subito dopo il rilievo dello standard, ripetendo l'analisi due volte. 



  Dal confronto delle aree medie ricavate per il picco del Propofol, si calcola la concentrazione in mg/mL del principio attivo del liquido delle fiale. I risultati sono riportati nella tabella. 
<tb><TABLE> Columns=5 TABELLA 
<tb>Head Col 1 to 5 AL=L: Propofol 10 mg / ml, Temperatura 5 DEG C
<tb><SEP>Data di analisi<SEP>Giorni<SEP>Conc.: mg/ml<CEL AL=L>pH<SEP>Degradazione %
<tb><SEP>161/10/96<SEP>0<SEP>8,57<SEP>6,00<SEP>0
<tb><CEL AL=L>19/11/96<CEL AL=L>30<SEP>8,58<SEP>6,17<SEP>+ 0,12
<tb><SEP>17/12/96<SEP>60<SEP>8,62<SEP>6,12<SEP>+ 0,58
<tb><SEP>10/02/97<SEP>120<SEP>8,48<SEP>n.d.<SEP>- 1,05
<tb><SEP>27/03/97<SEP>150<CEL AL=L>8,25<SEP>6,15<SEP>- 3,7
<tb><SEP>Propofol 10 mg/ml, Temperatura 25 DEG C
<tb><SEP>Data di analisi<SEP>Giorni<SEP>Conc.:

   mg/ml<SEP>pH<SEP>Degradazione %
<tb><SEP>16/10/96<SEP>0<CEL AL=L>8,57<SEP>6,00<SEP>0
<tb><SEP>19/11/96<SEP>30<SEP>8,46<SEP>6,16<SEP>- 1,28
<tb><CEL AL=L>17/12/96<SEP>60<SEP>8,38<SEP>6,13<SEP>- 2,21
<tb><SEP>10/02/97<SEP>120<SEP>n.d.<CEL AL=L>n.d.<SEP>n.d.
<tb><SEP>27/03/97<SEP>150<SEP>n.d.<SEP>n.d.<SEP>n.d. 
<tb><SEP>Propofol 10 mg/ml, Temperatura 40 DEG C
<tb><SEP>Data di analisi<SEP>Giorni<CEL AL=L>Conc.: mg/ml<SEP>pH<SEP>Degradazione %
<tb><SEP>16/10/96<SEP>0<SEP>8,57<SEP>6,00<SEP>0
<tb><CEL AL=L>19/11/96<SEP>30<SEP>8,52<SEP>6,18<SEP>- 0,58
<tb><SEP>17/12/96<SEP>60<SEP>8,38<CEL AL=L>6,15<SEP>- 2,21
<tb><SEP>10/02/97<SEP>120<SEP>8,34<SEP>6,21<SEP>- 2,68
<tb><CEL AL=L>27/03/97<CEL AL=L>150<SEP>8,26<SEP>6,19<SEP>- 3,6 
<tb></TABLE>

Claims (7)

1. Formulazione farmaceutica acquosa, iniettabile comprendente: a) propofol; b) un sale farmaceuticamente accettabile di un acido biliare; c) una lecitina.

2. Formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale dell'acido biliare è un sale di sodio, potassio, calcio, magnesio o ammonio.

3. Formulazione secondo la rivendicazione 2, in cui il sale dell'acido biliare è un sale di sodio.

4. Formulazione secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui l'acido biliare è scelto nel gruppo costituito da acido glicocolico, acido chenodeossicolico, acido taurocolico, acido glicochenodeossicolico, acido taurochenodeossicolico, acido litocolico, acido ursodeossicolico, acido deidrocolico.

5. Formulazione secondo una delle precedenti rivendicazioni, in cui la lecitina è lecitina di soia o di uovo.

6.

Formulazione farmaceutica acquosa iniettabile comprendente: a) propofol; b) glicocolato di sodio; c) lecitina di soia.

7. Procedimento per preparare una formulazione farmaceutica acquosa iniettabile secondo la rivendicazione 1, che comprende: a) aggiungere la lecitina ad una soluzione acquosa dell'acido biliare avente un pH tra 4,5 e 6,5; b) scaldare la dispersione acquosa ad una temperatura tra 35 e 85 DEG C per 60 minuti; c) aggiungere il propofol scaldato ad una temperatura tra 35 e 85 DEG C alla soluzione ottenuta nello stadio c) scaldata ad una temperatura tra 35 e 95 DEG C; d) raffreddare e aggiungere acqua fino al volume finale desiderato.