FR2571966A1 - Compositions therapeutiques contenant des anthracyclines-glucosides. - Google Patents
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Abstract
COMPOSITION THERAPEUTIQUE LYOPHILISEE STABLE, RAPIDEMENT SOLUBLE ET INJECTABLE CONTENANT UN ANTHRACYCLINE-GLUCOSIDE A L'ETAT LIBRE OU A L'ETAT DE SEL ET UN AGENT SOLUBILISANT. L'AGENT SOLUBILISANT EST UN ACIDE BENZOIQUE A SUBSTITUANT HYDROXY, MERCAPTO OU AMINO OU UN SEL DE METAL ALCALIN D'UN TEL ACIDE OU UN ESTER ALKYLIQUE EN C-C D'UN TEL ACIDE OU BIEN ENCORE UN PHENOL A SUBSTITUANT METHYLE HALOGENE DANS LE NOYAU OU UN AMINOACIDE OU UNE COMBINAISON DE DEUX OU PLUSIEURS DE CES COMPOSES.
Description
La présente invention se rapporte à des compositions Lyophilisées
injectables stables qui se dissolvent rapidement, contenant un anthracycline-glucoside ou un seL d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique en tant que substance médicamenteuse active, et à l'utilisation de ces compositions
dans le traitement des tumeurs.
Les compositions lyophilisées selon l'inventibn se caractérisent en ce qu'elles contiennent, en plus de La substance médicamenteuse active, un agent solubilisant capable d'améliorer la solubilité du gâteau de lyophilisation lorsque celui-ci est reconstitué et en particulier lorsqu'on procède à la reconstitution
avec du sérum physiologique.
On sait que la reconstitution par le sérum physiologique est préférable à la reconstitution par l'eau stérile car on obtient ainsi des solutions injectables isotoniques c'est-à-dire des solutions
qui ont une tonicité plus compatible avec celle du sang.
On sait également qu'à la reconstitution, en parti-
culier avec du sérum physiologique, de certaines compositions lyo-
philisées contenant des anthracyclines-glucosides, on se heurte quelquefois à des problèmes de solubilité parce que le gâteau de lyophilisation se dissout relativement lentement, la dissolution
complète pouvant exiger une agitation prolongée.
Le problème présente un intérêt particulier si l'on tient compte de la toxicité bien connue des médicaments de la famille des anthracyclinesgluoosides. On a maintenant trouvé que la présence d'un agent solubilisant approprié dans une composition lyophilisée contenant un anthracycline-glucoside améliorait dans une grande mesure la solubilité du médicament au point qu'à la reconstitution, par exemple avec du sérum physiologique mais même avec de l'eau stérile, on parvient sans difficulté à une dissolution
complète en quelques secondes.
Les anthracyclines-glucosides qui constituent les substances médicamenteuses actives des compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent consister en un anthracycline-glucoside quelconque, par exemple l'un de ceux décrits dans les brevets
257'1966
britanniques 1 161 278, 1 217 133, 1 457 632, 1 467 383, 1 50 0421 et I 511 559. Ainsi par exemple, l'anthracycline-glucoside peut
consister en doxorubicine, 4'-épi-doxorubicine (c'est-à-dire épi-
rubicine), 4'-désoxy-doxorubicine (c'est-à-dire esorubicine), daunorubicine et 4-déméthoxy-daunorubicine (c'est-à-dire idarubicine). L'agent solubilisant utilisé dans les compositions selon l'invention est choisi dans le groupe formé par les acides hydroxy-, mercapto- et aminobenzolques, par exemple les acides p-hydroxy- ou o-hydroxy- ou p-aminobenzoiques,leurs sels de métaux alcalins, par exemple leursseLs de sodium ou de potassium, leurs esters alkyliques en C1-C4, par exemple leurs esters méthyliques, éthyliques, propyliques ou butyliques, les phénols à substituant
méthyle haLogénés dans le noyau, par exemple le 3-méthyl-4-chloro-
phénol ou le 3,5-diméthyl-4-chlorophénol; les aminoacides, en parti-
culier les aminoacides neutres, par exemple les aminoacides ali-
phatiques neutres comme la glycine, l'alanine, la leucine et les composés analogues, les acides aminés thioaliphatiques neutres comme la cystéine ou la méthionine, les acides aminés neutres aromatiques comme la phénylalanine ou la tyrosine et les acides aminés hétérocycliques neutres comme la proline ou l'hydroxyproline;
ou les combinaisons de deux ou plusieurs de ces composés.
Certains des agents solubilisants énumérés ci-
dessus sont connus pour l'utilisation en tant que conservateurs/bac-
tériostatiques dans des compositions pharmaceutiques mais on n'a jamais rien signalé sur leur rôle possible en tant qu'améliorant de la solubilité dans la reconstitution de compositions lyophilisées,
par exemple des compositions contenant des anthracyclines-glucosides.
Ainsi par exemple, K.P. Flora et collaborateurs (J. Pharm. Pharmacol. 1980, 32:577) décrivent la lyophilisation de compositions contenant du chlorhydrate de doxorubicine avec 4 parties de p-hydroxybenzoate de méthyle et 1 partie de p-hydroxybenzoate de propyle en tant que conservateursmais il n'y a aucune indication relativement à un rôle possible de ces conservateurs dans une amélioration de la solubilité de la composition lyophilisée. D'autre part, à aucun endroit de cette publication, on n'indique que les solutions utilisées pour
l'opération de lyophilisation peuvent convenir pour l'injection.
Z571966
On sait effectivement que les solutions pour injection doivent être stériles; en particulier, on obtient des solutions aqueuses à partir d'une composition lyophilisée par dissolution de cette composition dans de l'eau stérile, apyrogène pour injection, alors que cela 4 n'est pas le cas dans les solutions décrites dans la publication précitée. L'invention concerne en conséquence une composition thérapeutique lyophilisée injectable, stable, soluble rapidement, contenant un anthracycline- glucoside ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, et un agent solubilisant qui est un acide benzo5que à substituant hydroxy, mercapto ou amino, ou un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou bien un phénol à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou un aminoacide, ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés, à l'exclusion des compositions dans lesquelles l'anthracycline-glucoside consiste en chlorhydrate de
doxorubicine et dans lesquelles, simultanément, l'agent solubili-
sant consiste en une combinaison de 4 parties de p-hydroxybenzoate
de méthyle et 1 partie de p-hydroxybenzoate de propyle.
Dans les compositions selon l'invention, l'anthra-
cycline-glucoside et l'agent solubilisant peuvent consister en l'un
quelconque de ceux mentionnés ci-dessus. Parmi les anthracyclines-
glucosides préférés on citera en particulier la doxorubicine, la 4'-épidoxorubicine, la 4'-désoxy-doxorubicine, la daunorubicine ou la 4déméthoxy-daunorubicine, ou un sel acceptable pour l'usage
pharmaceutique de l'un de ces composés.
L'agent solubilisant préféré consiste en -
un composé choisi dans le groupe consistant en l'acide p-hydroxy-
benzoique et son ester méthylique, l'acide p-aminobenzoique et son ester méthylique, l'acide o-hydroxybenzoique et son ester
méthylique, le 3-méthyl-4-chlorophénol et le 3,5-diméthyl-4-
chtorophénol, ou en une combinaison de deux ou plusieurs de ces
composés. Le p-hydroxybenzoate de méthyle constitue un agent solu-
bilisant particulièrement apprécié.
Dans Les compositions selon l'invention, le sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'anthracycline-glucoside
peut consister en un sel d'acide minéral, par exemple un chlorhy-
drate, un bromhydrate, un sulfate ou un phosphate, ou en un sel d'acide organique, par exemple un acétate, un benzoate, un maléate, un fumarate, un succinate, un tartrate, un citrate, un oxalate,
un glyoxylate, un méhtanesulfonate, un éthanesulfonate ou un benzène-
sulfonate. Le sel d'acide chlorhydrique est particulièrement apprécié.
Lorsque, dans la présente demande, on parle d'une composition injectable lyophilisée, on désigne par là une composition lyophilisée donnant, par reconstitution, une solution convenant pour l'injection. Les expressions "pharmaceutique" et dérivées concernent
des applications à La fois en médecine humaine et en médecine vété-
rinaire.
Quoique les constituants principaux des composi-
tions lyophilisées selon l'invention soient l'-anthracycline-glucoside
qui constitue la substance médicamenteuse active et l'agent solubi-
lisant décrit ci-dessus, les compositions contiennent habituellement en plus un excipient inerte qui peut consister par exemple en lactose, mannitoL, sorbitol ou maltose, de préférence Lactose, en
proportion appropriée.
Dans un mode de réalisation particulièrement
apprécié de l'invention, celle-ci concerne une composition lyophi-
lisée stable et soluble rapidement qui comprend du chlorhydrate de
doxorubicine en tant que substance médicamenteuse active, du p-
hydroxybenzoate de méthyle en tant qu'agent solubilisant et le
lactose en tant qu'excipient inerte.
Les proportions relatives entre la substance médicamenteuse active et l'agent solubilisant dans les compositions selon l'invention sont d'environ 10 parties en poids de substance médicamenteuse active pourenviron 0,1 à 10, de préférence 0,5 à 2 parties en poids de l'agent solubilisant; les proportions relatives les plus appréciées entre l'agent solubilisant et la substance médicamenteuse active sont de 1:10. Les compositions lyophilisées selon l'invention peuvent contenir la substance médicamenteuse active en quantitésvariée. Des compositions typiques contiennent
par exemple 5, 10, 20, 25 ou 50 mg d'anthracycline-glucoside.
Comme on l'a déjà signalé, la présence de l'agent solubilisant dans les compositions lyophilisées selon l'invention conduit à une amélioration considérable de La solubilité du médi- cament, de-sorte que les durées de dissolution à la reconstitution, par exemple avec du sérum physiologique, sont considérablement réduites, dans une mesure qui peut aller d'environ 2 minutes (pour la reconstitution de compositions lyophilisées ne contenant pas
d'agent solubilisant) jusqu'à 10 à 30 secondes ou même moins.
Les compositions lyophilisées selon l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques, selon les techniques habituelles de lyophilisation, en prenant toutefois les précautions nécessaires pour la manipulation de substances toxiques telles que les anthracyclinesglucosides. Ainsi par exemple,
on dissout successivement l'agent solubilisant, l'anthracycline-
glucoside et l'excipient inerte sous agitation dans une quantité appropriée d'eau désaérée pour injection puis on complète au volume final par une nouvelle addition d'eau. La solution obtenue est clarifiée et filtrée dans des conditions stériles puis introduite dans des récipients stériles (fioles) à la capacité voulue. On procède ensuite à la congélation de la solution, par exemple à une température de -40 à -50 C pendant une durée d'environ 4 à heures et au séchage, par exemple à une température finale de 40 à 50 C pendant une durée d'environ 6 à 7 heures puis on soude
les fioles dans des conditions stériles selon les techniques habi-
tuelles. Les fioles sèches, fermées, sont parfaitement stables pendant au moins 3 mois à 40 C. La reconstitution des
compositions lyophilisées, par exemple à l'aide de sérum physio-
Logique stérile, est également effectuée de la manière habituelle.
Ainsi par exemple, on utilise le sérum physiologique (solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 %) en volume variable selon la nature et la quantité du principe actif contenu dans le gâteau de lyophilisation: ainsi par exemple, on peut utiliser des volumes
2 571966
de 5 à 25 ml de sérum physiologique pour reconstituer des quantités
de 5 mg à 50 mg d'anthracycline-glucoside.
Les solutions reconstituées selon l'invention ont un pH qui peut varier d'environ 3 à 6,5 selon la nature de l'agent solubilisant. L'invention a donc également pour objet les solutions stériles contenant l'anthracycline-glucoside ou son sel et l'agent solubilisant utilisé pour la lyophilisation (c'est-à-dire les solutions conduisant par une opération de lyophilisation, aux compositions lyophilisées selon l'invention) et les solutions injectables stériles obtenues après reconstitution, en particulier avec du sérum physiologique, des compositions lyophilisées selon l'invention, ainsi que leur utilisation dans le traitement de
tumeurschez un patient humain ou animal.
L'invention comprend également un procédé de pré-
paration d'une solution injectable d'un anthracycline-glucoside,
ce procédé se caractérisant en ce que l'on dissout, dans une solu-
tion convenant pour l'injection, en particulier du sérum physio-
logique, une composition lyophilisée comprenant l'anthracycline-
glucoside ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de ce composé, et un agent solubilisant qui consiste en un acide benzoique à substituant hydroxy, mercapto ou amino ou un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou
un phénol à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou un amino-
acide ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés.
L'invention comprend encore un procédé pour amé-
liorer la solubilité d'un anthracycline-glucoside dans une solution injectable, en particulier du sérum physiologique, procédé qui
consiste à combiner l'anthracycline-glucoside avec un agent solu-
bilisant selon l'invention. Tenu compte de l'activité antitumeur bien connue de l'anthracycline-glucoside qui constitue la substance
médicamenteuse active, les compositions thérapeutiques selon l'inven-
tion peuvent être utilisées pour le traitement de tumeurs chez des
patients humains et animaux.
Parmi les tumeurs qu'on peut traiter on citera par exemple tes sarcomes, y compris les sarcomes ostéogéniques et des tissus souples, les carcinomes, par exemple les carcinomes des voies respiratoires, des poumons, de la vessie, de la glahde thyroîde, de la prostate et des ovaires, les lymphomes, lymphome d'Hodgkin et autres, les neuroblastomes, les tumeurs de Wilms et les leucémies, y compris la leucémie lymphoblastique aiguë et la leucémie myeloblastique aiguë. Comme exemples de tumeurs particulières qu'on peut traiter on citera le sarcome à virus de Moloney, le sarcome ascitique , le sarcome solide 180, la leucémie brute transplantable, la
leucémie L 1210 et la leucémie lymphocytique P 388.
L'invention concerne donc également un procédé pour inhiber la croissance d'une tumeur, en particulier l'une de celles énumérées ci-dessus, procédé qui consiste à administrer à un patient souffrant d'une telle tumeur une solution injectable obtenue par reconstitution d'une composition Lyophilisée selon
l'invention, contenant la substance médicamenteuse active en quan-
tité suffisante pour inhiber la croissance de- ladite tumeur.
Les solutions reconstituées injectables selon l'invention sont administrées par injection intraveineuse rapide ou perfusion à des doses variables. Ainsi par exemple, le dosage pour la doxorubicine peut consister en 60 à 75 mg de substance médicamenteuse active par m2 de surface du corps, administrés en perfusion isolée rapide, avec répétition à 21 jours; une autre
posologie peut consister en 30 mg/m2 et par jour par voie intra-
veineuse pendant 3 jours tous les 28 jours.
Les dosages convenant pour la 4'-épi-doxorubicine et la 4'-désoxydoxorubicine peuvent consister par exemple en 75 à 90 mg/m2 et respectivement 25 à 35 mg/m2 en une perfusion unique
à répéter au bout de 21 jours.
L'idarubicine, c'est-à-dire la 4-déméthoxy-
daunorubicine peut être administrée par exemple par voie intra-
veineuse à une dose unique de 13 à 15 mg/mz tous Les 21 jours pour le traitement des tumeurs solides; pour le traitement des leucémies, la posologie préférée est par exemple del10 à 12 mg/m2
et par jour par voie intraveineuse pendant 3 jours à répéter tous-
les 15 à 21 jours; on peut observer des posologies analogues pour
la daunorubicine.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention
sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indi-
cations de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf
mention contraire.
EXEMPLE 1
On prépare des compositions lyophilisées de doxo-
rubicine par le mode opératoire décrit ci-après. Les proportions
relatives entre les divers composants de la composition sont égate-
ment indiqués ci-après (en quantités par fiole): doxorubicine, HCI 10,00 mg lactose, H20 52,63 mg (soit 50 mg de lactose anhydre) phydroxybenzoate de méthyle 0,50 mg
eau pour injections q.s pour 2,50 ml.
On dissout successivement le p-hydroxybenzoate de
méthyle, le chlorhydrate de doxorubicine et le lactose sous agi-
tation dans l'eau pour injection désaérée par barbotage d'azote (environ 90 % du volume final d'eau nécessaire). On complète ensuite au volume final par de l'eau désaérée pour injection. On clarifie la solution sur un fiLtre préalable à fibrEsde verre et une membrane microporeuse à 0,45 p puis on filtre dans des conditions stériles sur une membrane microporeuse de 0,22 ô; on recueille directement le filtrat dans une zone stérile. On distribue automatiquement des volumes de 2,5 ml de solution dans des conditions stériles dans des fioles de verre incolore type III stériles d'une capacité de
8 à 10 ml.
On congèle les solutions dans les fioles à une température de -40 à -45 C pendant 4 à 5 heures. On procède ensuite à la Lyophilisation en séchant le produit au stade final à-une température de 43 à 45 C pendant 6 à 7 heures. On ferme les fioles par des bouchons stériles en caoutchouc de chlorobutyle et on scelle
à l'aide de capsules d'aluminium stériles.
On a préparé par un mode opératoire analogue des compositions lyophilisées à base de doxorubicine contenant 20 mg de médicament actif à partir de: doxorubicine, HCI 20,00 mg lactose, H20 105,26 mg p- hydroxybenzoate de méthyle 2,00 mg eau pour injections q.s. pour 3,00 ml On procède à la lyophilisation dans des fioles de verre de type III
de 20 à 26 ml de capacité.
Toujours par un mode opératoire analogue, on a préparé des compositions lyophilisées de doxorubicine contenant mg de matière active à partir de: doxorubicine, HCt 50,00 mg lactose, H20 263,15 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 5,00 mg eau pour injections q.s. pour 5,00 ml On procède à la lyophilisation dans des fioles de verre de type III
d'une capacité de 50 à 57 ml.
On a également préparé par des modes opératoies analogues des compositions lyophilisées de doxorubicine semblables à celles décrites ci- dessus mais contenant respectivement de l'acide p-hydroxybenzoique, de l'acide p-aminobenzoique ou de l'acide
salicylique ou bien du 3-méthyl-4-chlorophénol ou du 3,5-diméthyl-
4-chlorophénol ou bien de la glycine, ou bien de la cystéine ou de la phénylalanine ou de la proline à la place du p-hydroxybenzoate de méthyle. Ainsi par exemple, on a lyophilisé les compositions suivantes: Composition à 10 mg doxorubicine, HCl 10,00 mg lactose, H20 52,63 mg 3méthyl-4-chlorophénol 1,00 mg eau pour injections q.s. pour 2,50 ml ComDosition à 20 mg doxorubicine, HCl 20,00 mg lactose, H20 105,26 mg acide p-hydroxybenzoique 2,00 mg eau pour injections q.s. pour 3,00 ml On a lyophilisé ces compositions comme indiqué ci-dessus pour les
compositions à la même dose de doxorubicine.
Les quantités indiquées ci-dessus et dans les exemples qui suivent pour les divers composants sont les quantités pour une fiole.
EXEMPLE 2
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on a
préparé des compositions lyophilisées de 4'-épi-doxorubicine con-
tenant 10, 20 et 50 mg de médicament actif. Les proportions rela-
tives entre les divers composants utilisés dans la préparation sont indiqués ci-après: Composition Composition Composition à 10 mg 20 mg à 50 m_ 4'-épi-doxorubicine, HCL 10,00 mg 20,00 mg 50,00 mg lactose, H20 52,63 mg 105,26 mg 263,15 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 1,00 mg 2,00 mg 5,00 mg eau pour injections q.s. pour q.s. pour q.s. pour 2,50 ml 3,00 ml 5,00 ml On a lyophilisé les trois compositions ci-dessus comme décrit dans l'exemple I dans des fioles de verre de type III
de capacité respective 8 à 10 ml, 20 à 26 ml et 50 à 57 ml.
On a également préparé des compositions lyophi-
lisées analogues à base de 4'-épi-doxorubicine en utilisant cette fois un agent solubilisant choisi dans le groupe formé par l'acide phydroxybenzoique, l'acide p-aminobenzoique, l'acide salicylique, le 3méthyl-4-chlorophénol, le 3,5-diméthyl-4-chlorophénol, la glycine, la cystéine, la phénylalanine ou la proline, remplaçant
le p-hydroxybenzoate de méthyle.
EXEMPLE 3
Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, on a préparé des compositions lyophilisées à base de
4'-désoxy-doxorubicine contenant 5 et 25 mg de médicament actif.
Les proportions relatives des divers composants utilisés dans la préparation sont les suivantes:
71966
Composition à 5 mg Composition à 25 mg 4'-désoxy-doxorubicine, HCl 5,00 mg 25,00 mg lactose, H20 52,63 mg 263,15 mg p-hydroxybenzoate de méthyle 0,50 mg 2,50 mg eau pour injections q.s. pour 2,00 ml q.s. pour 5,00 ml On a lyophilisé ces deux compositions comme décrit dans l'exemple I dans des fioles de verre de type III de capacité
respective 8 à 10 ml et 50 à 57 ml.
On a préparé des compositions lyophilisées ana-
logues contenant toutefois de L'acide p-hydroxybenzoîque ou de
l'acide p-aminobenzoique ou de l'acide salicylique ou du 3-méthyl-
4-chlorophénol ou du 3,5-diméthyl-4-chtorophénol ou-de la glycine ou de la cystéine ou de la phénylalanine ou de la proline à la
place du p-hydroxybenzoate de méthyle.
EXEMPLE 4
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on a préparé des compositions lyophilisées contenant de la daunorubicine
(respectivement 20 et 50 mg de médicament actif) ou de La 4-démé-
thoxy-daunorubicine (respectivement 5 et 10 mg de médicament actif).
Les proportions relatives des divers composants utiLisés dans ces compositions sont les suivantes Composition à 20 mg Composition ' 50 m daunorubicine, HCL 20,00 mg 50,00 mg mannitol 100,00 mg 250,00 mg phydroxybenzoate de méthyle 2,00 mg 5,00 mg eau pour injections q.s. pour 3,00 ml q.s. pour 7,5 ml Composition à 5 m Coosiion 10 m 4-déméthoxydaunorubicine, HCl 5,00 mg 10,00 mg lactose, H20 52,63 mg 105,26 mg phydroxybenzoate de méthyle 0,50 mg 1,00 mg eau pour injections q.s. pour 2,00 ml q.s. pour 3,00 ml
71966
On a procédé à La lyophilisation dans des fioles de verre de type I pour les compositions à base de daunorubicine, dans des fioles de 10 à 14 ml de capacité pour les compositions à 20 mg et des fioles de 50 à 57 ml de capacité pour les compositions à 50 mg. Pour La lyophilisation des compositions à base de 4-démé- thoxy-daunorubicine on a utilisé des fioles de verre de type III, d'une capacité de 8 à 10 ml pour les compositions à 5 mg et de
à 26 ml pour les compositions à 10 mg.
On a également préparé des compositions lyophilisées analogues contenant toutefois de l'acide p-hydroxybenzolque ou de
l'acide p-aminobenzoique ou de l'acide salicylique ou de 3-méthyl-
4-chlorophénol ou du 3,5-diméthyl-4-chlorophénol ou de la glycine ou de la cystéine ou de La phénylalanine ou de la proline à la
place du p-hydroxybenzoate de méthyle.
EXEMPLE. 5
On a reconstitué chacune des compositions lyophi-
lisées des exemples ci-dessus par du sérum physiologique de La manière habituelle. Le volume de sérum physiologique utilisé pour la
reconstitution dépendait de la nature et de la quantité du médi-
cament actif dans les compositions lyophilisées. Ainsi par exemple, pour les compositions lyophilisées contenant 10 mg de doxorubicine,
HC1 ou 10 mg de 4'-épi-doxorubicine, HCl, ainsi que pour les com-
positions contenant 5 mg de 4'-désoxy-doxorubicine, HCl ou 5 mg
de 4-déméthoxy-daunorubicine, HCl, on a utilisé pour la reconsti-
tution 5 ml de sérum physiologique.
On a reconstitué les compositions lyophilisées
contenant 20 mg de doxorubicine, HCl ou 20 mg de 4'-épi-doxoru-
bicine, HCl ou 10 mg de 4-déméthoxy-daunorubicine,HCl ou 20 mg de daunorubicine, HCl avec 10 ml de sérum physiologique, et on
a utilisé un volume de 25 ml de sérum physiologique pour recons-
tituer les compositions lyophilisées contenant 50 mg de doxoru-
bicine, HCl ou 50 mg de 4'-épi-doxorubicine, HCl ou 50 mg de
daunorubicine, HCl ou 25 mg de 4'-désoxy-doxorubicine, HCl.
Dans tous les cas, la durée de reconstitution a été très courte et on a observé une dissolution complète en une durée d'environ 5 à 20 secondes et qui, en aucun cas, ne demande
plus de 30 secondes.
257 1966
Claims (24)
1. Composition lyophilisée injectable, stable, soluble
rapidement, comprenant un anthracycline-glucoside ou un sel accep-
table pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé et qui se carac-
térise en ce qu'elle contient en tant qu'agent solubilisant un acide benzoique à substituant hydroxy, mercapto ou amino ou un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou un phénol à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou un aminoacide, ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés, à l'exclusion des compositions dans lesquelles l'anthracycline-glucoside est le chlorhydrate de doxorubicine et, simultanément, l'agent solubilisant consiste en une combinaison
de 4 parties de p-hydroxybenzoate de méthyle et 1 partie de p-
hydroxybenzoate de propyle.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'anthracycline-glucoside est choisi parmi la doxorubicine, la 4'-épidoxorubicine, la 4'-désoxy-doxorubicine, la daunorubicine
et la 4-déméthoxy-daunorubicine.
3. Composition selon la revendication I ou 2, caracté-
risée en ce que le sel d'anthracycline-glucoside est un chlorhydrate.
4. Composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent solubilisant est un
composé choisi dans le groupe consistant en l'acide p-hydroxy-
benzoique et son ester méthylique, l'acide p-aminobenzoique et son ester méthylique, l'acide o-hydroxybenzoique et son ester
méthylique, le 3-méthyl-4-chlorophénol et le 3,5-diméthyl-4-chloro-
phénol ou une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée
en ce que l'agent solubilisant est le p-hydroxybenzoate de méthyle.
6. Composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un
excipient inerte.
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée
en ce que l'excipient inerte est le lactose.
2 571966
8. Composition lyophilisée injectable, stable, rapide-
ment soluble, caractérisée en ce qu'elle contient du chLorhydrate
de doxorubicine, du p-hydroxybenzoate de méthyle et du lactose.
9. A titre de médicament utilisable dans le traitement de tumeurs en médecine humaine ou vétérinaire, une composition
selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
10. A titre de médicament utilisable en médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des tumeurs, une composition lyophilisée, stable, rapidement soluble, caractérisée en ce qu'elle contient un anthracyclineglucoside ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'untel composé et un agent solubilisant consistant en un acide benzoTque à substituant hydroxy, mercapto ou amino ou un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou bien un phénol à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou un aminoacide ou une combinaison
de deux ou plusieurs de ces composés.
11. Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'anthracycline-glucoside est choisi parmi la doxorubicine, la 4'-épidoxorubicine, la 4'-désoxy-doxorubicine, la daunorubicine
et la 4-déméthoxy-daunorubicine.
12. Médicament selon la revendication 10 ou 11, caracté-
risé en ce que le sel d'anthracycline-glucoside est un chlorhydrate.
13. Médicament selon l'une quelconque des revendications
à 12, caractérisé en ce que l'agent solubilisant est le p-hydroxy-
benzoate de méthyle.
14. Médicament selon l'une quelconque des revendications
à 13, caractérisé en ce qu' il contient en outre un excipient inerte.
15. Médicament selon la revendication 14, caractérisé
en ce que l'excipient inerte est le lactose.
16. Solution stérile, qui peut être lyophilisée, carac-
térisée en ce qu'elle est utilisée pour donner une préparation lyo-
philisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
17. Solution stérile, qui peut être lyophilisée, carac-
térisée en ce qu'elle est utilisée pour donner une préparation lyo-
philisée selon l'une quelconque des revendications 10 à 15.
18. Solution injectable stérile caractérisée en ce
qu'elle a été obtenue par reconstitution d'une composition lyo-
philisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
19. Solution injectable stérile caractérisée en ce qu'elle a été obtenue par reconstitution d'une composition Lyo-
philisée selon l'une quelconque des revendications 10 à 15.
20. Solution selon la revendication 18 ou 19, caracté-
risée en ce qu'elle a été obtenue par reconstitution avec du sérum physiologique.
21. A titredemédicament utilisable dans le traitement des tumeurs en médecine humaine ou vétérinaire, une solution injectable
stérile selon l'une quelconque des revendications 18 à 20.
22. Procédé pour préparer une solution injectable d'un anthracyclineglucoside, caractérisé en ce que l'on dissout, dans un liquide convenant pour l'injection, une composition lyophilisée contenant un anthracyclineglucoside ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé et un agent solubilisant consistant en un acide benzoique à substituant hydroxy, mercapto ou amino ou un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou bien un phenoL à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou un aminoacide ou une combinaison
de deux ou plusieurs de ces composés.
23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en
ce que le liquide convenant pour l'injection est du sérum physiolo-
gique.
24. Procédé pour améliorer la solubilité-dlun anthra-
cycline-glucoside ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique d'un tel composé dans une solution injectable, caractérisé en ce
que l'on combine l'anthracycline-glucoside avec un agent solubi-
lisant consistant en un acide benzo;que à substituant hydroxy, mercapto ou amino ou-un sel de métal alcalin d'un tel acide ou un ester alkylique en C1-C4 d'un tel acide, ou bien en un phénol à substituant méthyle halogéné dans le noyau ou en un aminoacide ou
en une combinaison de deux ou plusieurs de ces composés.
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|---|---|---|---|---|
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| DE3751589T2 (de) * | 1986-12-05 | 1996-05-02 | Pharmacia S.P.A., Mailand | Anthracyclin-Glucosid enthaltende einspritzbare gebrauchsfertige Lösungen gegen Krebs. |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| NZ336381A (en) | 1996-12-30 | 2000-11-24 | Battelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| US5942508A (en) * | 1997-02-04 | 1999-08-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid |
| RU2292216C2 (ru) * | 2000-10-31 | 2007-01-27 | Фарма Мар, С.А. | Кахалалид f |
| NZ534378A (en) | 2002-02-22 | 2006-10-27 | Schering Corp | Pharmaceutical formulations of antineoplastic agents, in particular temozolomide, processes of making and using the same |
| DK1474995T3 (da) * | 2003-05-06 | 2013-02-18 | Gumlink As | Fremgangsmåde til fremstilling af tyggegummigranulater, et gummisammensætningsekstruder- og granuleringssystem og et tyggegummiprodukt |
| DE04777189T1 (de) * | 2003-07-02 | 2011-04-07 | Solux Corporation, San Diego | Thermisch stabiles kristallines epirubicin-hydrochlorid und herstellungsverfahren dafür |
| US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
| MXPA06003222A (es) * | 2003-09-25 | 2006-05-22 | Astellas Pharma Inc | Agente antitumoral que comprende un inhibidor de histona desacetilasa y un inhibidor de topoisomerasa ii. |
| RU2262923C2 (ru) * | 2003-12-25 | 2005-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованная форма доксорубицина |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| EP1814525A2 (fr) * | 2005-05-11 | 2007-08-08 | Sicor Inc. | Glycosides d'anthracycline lyophylises stables |
| BRPI0613034A8 (pt) | 2005-07-14 | 2018-01-02 | Lipothera Inc | formulação injetável para acúmulo de tecido adiposo, formulação injetável e método para o tratamento de acúmulo de gordura, e, método para reduzir o tecido adiposo. |
| RU2450013C2 (ru) * | 2005-12-13 | 2012-05-10 | Солюкс Корпорейшен | Способ получения 4-деметилдаунорубицина |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8148338B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-04-03 | Supratek Pharma Inc. | Doxorubicin formulations for anti-cancer use |
| US7470672B2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-12-30 | Savvipharm Inc. | Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives |
| MX2009012370A (es) * | 2007-05-16 | 2010-04-22 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Formulacion de antraciclina de baja viscosidad. |
| EP2184066B1 (fr) * | 2007-09-04 | 2013-11-06 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Préparation d'une injection, d'une solution injectable et d'une trousse pour injection |
| US20100234314A1 (en) * | 2007-10-26 | 2010-09-16 | Pfizer Inc. | Idarubicin for the treatment of lymphoma in a dog |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| GB2477030A (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-20 | Lithera Inc | Lyophilised forms of fluticasone, salmeterol and combinations thereof |
| GEP201606551B (en) | 2010-11-24 | 2016-10-10 | Novamedica Llc | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonists monotherapeutic formulations tions and methods for cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
| DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| DE102011111991A1 (de) * | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
| EP2931042B1 (fr) | 2012-12-13 | 2021-04-28 | CytRx Corporation | Formulations d'anthracycline |
| KR20210059035A (ko) | 2013-06-05 | 2021-05-24 | 싸이트알엑스 코포레이션 | 암 치료용 세포독성제 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2405957A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-05-11 | Stanford Res Inst Int | N-benzylanthracyclines et composition pharmaceutique les contenant |
| GB2124224A (en) * | 1982-07-20 | 1984-02-15 | Stanford Res Inst Int | Derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| JPS563851A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Matsushita Electric Works Ltd | Fireplace in floor |
| JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| AU554416B2 (en) * | 1982-05-24 | 1986-08-21 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides |
| CA1248944A (fr) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Glycosides d'anthracycline |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| GR79729B (fr) * | 1982-12-20 | 1984-10-31 | Univ Ohio State Res Found | |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
-
1984
- 1984-10-22 GB GB848426672A patent/GB8426672D0/en active Pending
-
1985
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- 1985-10-22 CS CS857565A patent/CS270421B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 GR GR852549A patent/GR852549B/el unknown
-
1986
- 1986-08-06 US US06/893,613 patent/US4840938A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001588A patent/MY103956A/en unknown
-
1990
- 1990-09-26 US US07/588,526 patent/US5091372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-28 US US07/590,536 patent/US5091373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-03 SG SG802/90A patent/SG80290G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK943/90A patent/HK94390A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-30 RU SU5010680A patent/RU2101018C1/ru active
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098530A patent/BG60934B2/bg unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2405957A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-05-11 | Stanford Res Inst Int | N-benzylanthracyclines et composition pharmaceutique les contenant |
| GB2124224A (en) * | 1982-07-20 | 1984-02-15 | Stanford Res Inst Int | Derivatives of daunorubicin and doxorubicin |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 104, no. 6, 10 février 1986, page 382, résumé no. 39716d, Columbus, Ohio, US; & JP-A-60 092 212 (KYOWA HAKKO KOGYO CO. LTD) 23-05-1985 * |
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