RU2101018C1 - Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents
Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2101018C1 RU2101018C1 SU5010680A SU5010680A RU2101018C1 RU 2101018 C1 RU2101018 C1 RU 2101018C1 SU 5010680 A SU5010680 A SU 5010680A SU 5010680 A SU5010680 A SU 5010680A RU 2101018 C1 RU2101018 C1 RU 2101018C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxybenzoic acid
- doxorubicin
- lyophilized
- methyl ester
- anthracycline glycoside
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 34
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 106
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N doxorubicine Natural products O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 53
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 37
- -1 amino-substituted benzoic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 17
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims abstract description 9
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 23
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 abstract description 9
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 abstract description 7
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 76
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 29
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 25
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 16
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 16
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 4
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000011124 type III (regular soda lime glass) Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVXGYZFARCOVHS-BINOZUKVSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 XVXGYZFARCOVHS-BINOZUKVSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFUKTMJONLDDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-5-methylcyclohexa-1,3-dien-1-ol Chemical compound CC1(Cl)CC(O)=CC=C1 YUFUKTMJONLDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, для получения инъекционных препаратов гликозидов антрациклина. Сущность: лиофилизированный препарат для инъекций содержит гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов. Последние выбраны из меркапто- и аминозамещенной бензойной кислоты, ее C1-C4-алкиловых эфиров, гидроксибензойной кислоты, ее C1-C4-алкиловых эфиров, солей щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, за исключением смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас.ч. пропилового эфира р-гидроксибензойной кислоты. Препарат содержит 5-10 мас. ч. инертного наполнителя и 0,01-1 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас. ч. гликозида антрациклина. Предпочтительной солью антрациклина является гидрохлорид, антрациклиновым гликозидом - доксорубицин, 41-эпи-доксорубицин, 41-дезокси-доксорубицин, даунорубицин и 4 -деметокси-даунорубицин, солюбилизирующим агентом - метиловый эфир р -гидроксибензойной кислоты, а инертным наполнителем - лактоза. Предпочтителен состав: 4-эпи-доксорубицин гидрохлорид, лактоза и метиловый эфир р-гидроксибензойной кислоты. Предложен лиофилизированный препарат гидрохлорида доксорубицина для инъекций, содержащих 5 мас.ч. лактозы и 0,05-0,1 мас.ч. метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты на 1 мас. ч. гидрохлорида доксорубицина. Предложен лиофилизированный препарат противоопухолевого действия, содержащий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов. Солюбилизирующие агенты и наполнители, а также соотношение компонентов и предпочтительное сочетание компонентов аналогичны указанным выше препаратам. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение касается стабильных, быстрорастворимых, лиофилизированных, пригодных для инъекции препаратов, включающих гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного лекарственного вещества, а также касается применения указанных препаратов для лечения опухолей.
Лиофилизированные композиции по изобретению отличаются тем, что в дополнение к активному лекарственному веществу они содержат сорастворящий агент, способный повысить растворимость лиофилизированного сухого вещества при восстановлении раствора, в частности, когда это восстановление осуществляют с помощью физиологического раствора.
В настоящее время известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы подучить изотонические инъекцируемые растворы с измененным составом, т.е. растворы, имеющие укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови.
Также известно, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание.
Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичности лекарственных средств антрациклин-гликозидного ряда. К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозид-содержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой, достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений.
Антрациклин-гликозидным активным лекарственным веществом в фармацевтических композициях по изобретению может быть любой гликозид антрациклина, например, один из тех, которые раскрыты в патентах Великобритании N 1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и 1511559.
В частности, указанным гликозидом антрациклина является, например, доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин (т. е. эпирубицин), 4'-дезокси-доксорубицин (т. е. эзорубицин), даунорубицин и 4-деметокси-даунорубицин (т.е. идарубицин).
Используемым в препарате по изобретению сорастворяющим агентом для повышения растворимости препарата является соединение, выбранное из группы, состоящей из гидрокси-, меркапто- или амино-бензойной кислоты, например, р-гидрокси- или о-гидрокси- или р-амино-бензойная кислота, их солей щелочных металлов, например, солей натрия или калия, их С1- С4 алкил-эфиров, например, метил-, этил-, пропил- или бутил-эфира, метил-замещенного фенола с галогенированным кольцом, например, З-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфэнол; аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, такой нейтральной аминокислоты, как, например, глицин, аланин, лейцин и т.п. нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например, пролин или гидроксипролин; или комбинации двух или более вышеуказанных соединений.
Как известно, некоторые из вышеупомянутых сорастворяющих средств используются в качестве предохраняющих и бактериостатических средств в фармацевтических составах, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов, например препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид. Например, описана (J. Pharm. Рharmаcol. 1980,32,577) сушка замораживанием доксорубициновых составов, содержащих 4 части метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 часть пропилового эфира пара-окси-бензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата.
Соответственно изобретение обеспечивает стабильный, быстрорастворимый лиофилизированный, пригодный для инъекций препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной аминокислотой, или ее солью щелочных металлов или ее С1-С4 алкил-эфиром, или комбинацией двух или более указанных соединений, за исключением препаратов, в которых сорастворяющий агент является комбинацией 4 частей метилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты и 1 части пропилового эфира p-гидрокси-бензойной кислоты.
В препаратах по изобретению гликозид антрациклина и сорастворяющий агент могут быть любыми из вышеуказанных веществ. Предпочтительным гликозидом антрациклина является, в частности, доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин, 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4-диметокси-даунорубицин, или их фармацевтически приемлемая соль.
Предпочтительным сорастворяющим агентом является либо соединение, выбранное из группы, состоящей из р-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, о-гидрокси-бензойной кислоты и ее метилового эфира, 3-метил-4-хлорфенол и 3,5-диметил-4-хлорфенола, или комбинации двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительным сорастворителем является метиловый эфир p-гидрокси-бензойной кислоты.
В композициях изобретения фармацевтически приемлемой солью антрациклинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой, такой как, например, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, метансульфоновая, этансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты.
В этом описании под лиофилизированным, пригодным к инъекции препаратом понимается лиофилизированный препарат, приводящий при его восстановлении (до раствора) к раствору, который пригоден для использования в качестве инъекции. Выражения "фармацевтический", "фармацевтически" и т.п. означают здесь использование как для человека, так и для животных. Между терминами "лиофилизированный" и "высушенный замораживанием" не делается различия.
В то время как главными компонентами лиофилизированных составов изобретения являются активное лекарственное вещество на основе антрациклинового гликозида и описанное выше сорастворяющее средство, обычно в качестве дополнительной компоненты присутствует инертный эксципиент и им является, например, лактоза, маннит, сорбит или мальтоза, предпочтительно лактоза, в соответствующем количестве.
Согласно особенно предпочтительному признаку изобретения обеспечивается стабильный, легкорастворимый, лиофилизированный препарат, включающий гидрохлорид доксорубицина в качестве активного лекарственного вещества, метиловый эфир р-гидрокси-бензойной кислоты в качестве сорастворяющего агента и лактозу в качестве инертного носителя.
Относительное соотношение активного лекарственного вещества и сорастворяющего агента в препарате по изобретению таково, что на 10 весовых частей активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0,1-10, предпочтительно 0,5-2 мас.ч. сорастворяющего агента; особенно предпочтительное весовое соотношение между сорастворителем и активным лекарственным компонентом составляет 1:10. Лиофилизированные рецептуры по изобретению могут содержать активный лекарственный компонент в различных количествах; типичные рецептуры содержат, например, 5, 10, 25 или 50 мг гликозида антрациклина.
Как уже было указано, наличие сорастворяющего средства в лиофилизированных препаратах изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (для изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих веществ, повышающих растворимость) до 10-30 с или меньше.
Лиофилизированные составы, используемые согласно способу изобретения, могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим приемам осушки замораживанием, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими как антрациклиновые гликозиды. Так, например, сорастворяющее вещество, антрациклиновый гликозид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрированной воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды, чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и распределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при -40oC до -50oC в течение примерно от 4 до 5 ч, и высушивание раствора, например при конечной температуре 40-50oC в течение примерно от 6 до 7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.
Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по крайней мере 3-х месяцев при 40oC. Также обычным способом проводится изменение состава высушенных замораживанием препаратов, например вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так, например, физиологический солевой раствор (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия) используется в таком объеме, который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащегося в лиофилизированной спекшейся массе: объемы от 5 до 25 мл физиологического солевого раствора могут быть использованы, например, для количеств от 5 до 50 мг антрациклинового гликозида, подвергнутого изменению состава.
Растворы с измененным составом по изобретению имеют pH, который может изменяться между 3 и примерно 6,5, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства.
Еще одним объектом изобретения является способ получения пригодного для инъекции раствора гликозида антрациклина, отличающийся тем, что в пригодном для инъекции растворе, особенно в физиологическом солевом растворе, растворяют лиофилизированный препарат, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, и сорастворяющий агент, который является гидрокси-, меркапто- или амино-замещенной бензойной кислотой или ее солью щелочного металла, или ее C1- C4 алкил-эфиром, или метил-замещенным фенолом с галогенированным кольцом, или комбинацией двух или более указаниях соединений.
В дополнение к сказанному изобретение обеспечивает в качестве еще одного объекта способ улучшения растворимости гликозида антрациклина в пригодном для инъекции растворе, в частности, в физиологическом солевом растворе, который предусматривает составление рецептуры, содержащей гликозид антрациклина с сорастворяющим агентом по изобретению. Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклин-гликозидного активного лекарственного вещества фармацевтические композиции по изобретению полезны для лечения опухолей как человека, так и животных.
Примерами опухолей, которые лечатся таким образом, являются, например, саркомы, включая саркомы костной и мягких тканей, карциномы, например, карциномы молочной железы, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, простаты и яичников, лифомы, включая лифомы Ходжкина и не-Ходжкина, нейробластомы, опухоль Уилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластомную лейкемию и острую лимфобластомную лейкемию.
Примерами конкретных видов опухолей, которые могут лечиться таким образом, являются вирусная саркома Молонея, асцитная саркома 180, плотная трансплантабельная лейкемия, лейкемия L 1210 и лимфоцитарная лейкемия P 388.
Таким образом, согласно изобретению обеспечивается также способ ингибирования роста опухоли, в частности, одной из указанных выше, предусматривающий введение больному, страдающему указанной опухолью, пригодный для инъекции раствор, полученный при восстановлении до раствора лиофилизированного состава по изобретению, содержащего активное лекарственное вещество в количестве, достаточном для ингибирования роста опухолей.
Инъецируемые растворы с измененным составом изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, от 60 до 75 мг активного лекарственного вещества на 1 м2 поверхности тела, назначаемого в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней; другим режимом может быть 30 мг/м2 ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней.
Подходящими дозировками для 41-эпи-доксорубицина и 41-дезокси-доксорубицина могут быть, например, от 75 до 90 мг/м2 и соответственно 25-35 мг/м2, назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней.
Идарубицин, т. е. 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м2 каждые 21 дней при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемий предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м2 в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней, и повторяется каждые 15-21 дней; подобные дозировки могут быть, например, использованы также для даунорубицина.
Следующие примеры показывают, но не ограничивают каким-либо образом изобретение.
Пример 1. Докоорубициновые лиофилизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как показано ниже (количества представлены на каждый пузырек), мг:
Доксорубицин•HCI 10.00
Лактоза•H2O 52,63 (эквивалентна 50 мг безводной лактозы)
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 0,50
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,5
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 μ микропористую мембрану, а затем фильтруют в стерильных условиях через 0,22 m микропористую мембрану; фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа III емкостью 8-10 мл.
Доксорубицин•HCI 10.00
Лактоза•H2O 52,63 (эквивалентна 50 мг безводной лактозы)
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 0,50
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,5
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 μ микропористую мембрану, а затем фильтруют в стерильных условиях через 0,22 m микропористую мембрану; фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа III емкостью 8-10 мл.
Растворы замораживают в пузырьках при температуре от -40 до 45oC в течение от 4 до 5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при 43-45oC в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутилового каучука и закупоривают стерильными алюминиевыми колпаками.
По аналогичной методике были приготовлены доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из, мг:
Доксорубицин•НСl 20,00
Лактоза•H2O 105,26
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 2,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл.
Доксорубицин•НСl 20,00
Лактоза•H2O 105,26
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 2,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл.
Снова по аналогичной методике получают доксорубициновые составы, высушенные замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного вещества, мг:
Доксорубицин•НСl 50,00
Лактоза•H2O 263,15
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 5,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 5,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл.
Доксорубицин•НСl 50,00
Лактоза•H2O 263,15
Метиловый эфир пара-окси-бензойной кислоты 5,00
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 5,00
Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл.
По аналогичным методикам получают также доксорубициновые лиофилизированные составы, аналогичные вышеописанным составам, но содержащим пара-окси-бензойную кислоту или соответственно пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты. В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием:
10-мг состав
Доксорубицин•НСl 10,00 мг
Лактоза•H2O 52,63 мг
3-Метил-3-хлорфенол 1,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,50
20-мг состав
Доксорубицин•НСl 20,00 мг
Лактоза•H2O 105,26 мг
Пара-оксибензойная кислота 2,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием этих составов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.
10-мг состав
Доксорубицин•НСl 10,00 мг
Лактоза•H2O 52,63 мг
3-Метил-3-хлорфенол 1,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 2,50
20-мг состав
Доксорубицин•НСl 20,00 мг
Лактоза•H2O 105,26 мг
Пара-оксибензойная кислота 2,00 мг
Вода для инъекций, количество раствора доводят до, мл 3,00
Высушивание замораживанием этих составов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина.
Показанные выше количества и количества в следующих примерах для различных компонентов представляются в виде количества на каждый пузырек.
Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 41-эпи-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 10, 20 и 50 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были такими, как это представлено в табл. 1.
Три вышеприведенных состава были высушены замораживанием так, как это описано в примере 1 в стеклянных пузырьках типа III объемом соответственно 8-10, 20-26 и 50-57 мл.
Аналогичным путем были приготовлены также подобные 41-эпидоксорубициновые высушенные замораживанием составы, которые содержат, однако, сорастворяющее вещество, выбираемое из пара-оксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина и пролина, вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты.
Пример 3. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, были приготовлены 41-дезокси-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 5 и 25 мг активного лекарственного вещества. Относительные пропорции различных компонентов, примененных в препарате, были такими же, как это показано в табл.2.
Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих соответственно емкости, равные 8-10 и 50-57 мл.
Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты.
Пример 4. Действуя аналогичным путем, как показано в примере 1, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие даунорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметоксидаунорубицин-(5 и 10 мг активного лекарственного вещества соответственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были такими же, как было показано в табл.3 и 4.
Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицин-содержащих составов: были использованы соответственно для 20-мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для 50-мг составов пузырьки емкостью 50-57 мл. Пузырьки типа III были использованы для высушивания замораживанием 4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5-мг составов емкость пузырьков составляла 8-10 мл, а для 10-мг составов 20-26 мл.
Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или З-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин, вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты, были приготовлены так же.
Пример 5. Каждый лиофилизированный состав, полученный в предшествующих примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекарственного вещества в высушенных замораживанием препаратах. Так, например, высушенные замораживанием препараты, содержащие 10 мг доксорубицин•НС1 или 10 мг 41-эпи-доксорубицин•HCl, а также препараты, содержащие 5 мг 41-дезокси-доксорубицин•HCl или 5 мг 4-деметокси-даунорубицин•HCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического солевого раствора.
Высушенные замораживанием препараты, содержащие 20 мг доксорубицин•HCl или 20 мг 41-эпи-доксорубицин•HCl, или 10 мг 4-деметоксидоксорубицин•HCl или 20 мг даунорубицин•HCl, были подвергнуты изменению состава с помощью 10 мл физиологического солевого раствора, в то время как объем в 25 мл физиологического солевого раствора был использован, чтобы подвергнуть изменению состава лиофилизированных составов, содержащих 50 мг доксорубицина•HCl или 50 мг 41-эпи-доксорубицина•HCl, или 50 мг даунорубицина•HCl, или 25 мг 4-дезокси-доксорубицина•HCl.
Во всех случаях продолжительность изменения состава была очень короткой в том смысле, что полное растворение наблюдается примерно за 5-20 c, и в любом случае не требуется более чем 30 с.
Подтверждение повышения растворимости.
Для определения и подтверждения положительного эффекта, достигаемого при использовании изобретения, изобретательский шаг которого состоит в добавлении сорастворяющего агента к препаратам антрациклиновых гликозидов, предназначенных для инъекций, ниже представлены сравнительные данные, показывающие степень, до которой присутствие сорастворяющего агента снижает время, требующееся для растворения лиофилизированной массы (время восстановления).
В качестве рецептуры, представляющей изобретение, выбраны рецептуры, содержащие доксорубицин и 4'-эпидоксорубицин в сочетании с сорастворяющим агентом по изобретению, в то время как использованные для сравнения лиофилизированные рецептуры доксорубицина и 4'-эпи-доксорубицина не содержали какого бы то ни было солюбилизирующего агента.
И доксорубицин, и 4'-эпи-доксорубицин являются широкоизвестными противоопухолевыми лекарствами, что доказывается, например, литературными ссылками, включающими вкладыш в упаковки продаваемых рецептур доксорубицина и эпирубицина; указатель Мерка, 10-е изд.(1983), 3435, с.499; авторский указатель, 1987, с.404 и 426.
Доксорубицин продается во всем мире много лет (по крайней мере с 1971 г. ) под названием "адриамицин" или "адрибластин", а 4'-эпи-доксорубицин уже продается во многих странах под названием "фарморубицин". Обе продаваемые рецептуры противоопухолевых лекарств являются лиофильно высушенными препаратами, содержащими единственное активное начало и лактозу как инертный наполнитель.
Таким образом, были проведены сравнительные исследования, в которых время растворения новых лиофилизированных рецептур доксорубицина и 4'-эпи-доксорубицина, включающих сорастворяющий агент, увеличивающий скорость растворения лиофилизированных препаратов, оценивалось в сравнении с временем растворения соответствующих продажных лиофилизированных рецептур доксорубицина и соответственно 4'-эпи-доксорубицина, не содержащих сорастворяющего агента.
В этих экспериментах первая рецептура, содержащая лишь 10 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 1) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А до Д), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между второй рецептурой, содержащей лишь 50 мг доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу или как инертный наполнитель (рецептура 2), и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E до Н), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или 3-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. С другой стороны, лиофилизированная рецептура, содержащая лишь 10 мг 4'-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 3) была сравнена с четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от А' до Д'), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4- хлор-феноломм, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой. Аналогичное сравнение было проведено между лиофилизированной рецептурой, содержащей лишь 50 мг 4'-эпи-доксорубицина гидрохлорида и безводную лактозу как инертный наполнитель (рецептура 4) и четырьмя соответствующими новыми рецептурами ("быстрорастворимые" рецептуры от E'до H'), каждая из которых содержала как дополнительный компонент сорастворяющий агент, который являлся метиловым эфиром р-гидроксибензойной кислоты, или З-метил-4-хлор-фенолом, или о-гидроксибензойной кислотой, или р-гидроксибензойной кислотой.
Во всех случаях растворение лиофилизированных препаратов выполнялось в солевом физиологическом растворе, т.е. в 0,9%-ном растворе хлористого натрия для инъекций, U.S.P. Для растворения содержащихся во флаконе 10 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 5 мл физиологического солевого раствора, а для растворения содержащихся во флаконе 50 мг лиофилизированного антрациклинового гликозида было использовано 25 мл физиологического солевого раствора.
Время, требующееся для полного растворения лиофилизированной массы, было измерено и результаты показаны ниже.
Лиофилизированная рецептура Время растворения, с
Рецептура I 240
Рецептура A 10
Рецептура B 10
Рецептура C 10
Рецептура Д 10
Рецептура 2 240
Рецептура E 15
Рецептура F 15
Рецептура G 20
Рецептура H 25
Рецептура 1: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура I 240
Рецептура A 10
Рецептура B 10
Рецептура C 10
Рецептура Д 10
Рецептура 2 240
Рецептура E 15
Рецептура F 15
Рецептура G 20
Рецептура H 25
Рецептура 1: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура А: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура В: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура С: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура Д: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 1 мг p-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура 2: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура Е: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура F: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура G: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура Н: Флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного доксорубицина гидрохлорида, 5 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Лиофилизированная рецептура Время растворения, с
Рецептура 3 200
Рецептура A' 10
Рецептура B' 10
Рецептура C' 10
Рецептура Д' 10
Рецептура 4 230
Рецептура E' 20
Рецептура F' 20
Рецептура G' 20
Рецептура H' 25
Рецептура 3: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура 3 200
Рецептура A' 10
Рецептура B' 10
Рецептура C' 10
Рецептура Д' 10
Рецептура 4 230
Рецептура E' 20
Рецептура F' 20
Рецептура G' 20
Рецептура H' 25
Рецептура 3: флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура А': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура В': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг З-метил-4-хлор-фенола и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура С': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг о-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура Д': флакон, содержащий 10 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 2 мг р-гидроксибензойной кислоты и 50 мг безводной лактозы.
Рецептура 4: флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура E': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг метилового эфира р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура F': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг З-метил-4-хлор-фенола и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура G': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг -о-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Рецептура H': флакон, содержащий 50 мг лиофилизированного 4'-эпидоксорубицина гидрохлорида, 10 мг р-гидроксибензойной кислоты и 250 мг безводной лактозы.
Представленные выше данные ясно доказывают эффективность сорастворяющего агента в снижении времени растворения и то, что практически мгновенное растворение новых рецептур устраняет риск расплескивания раствора, которое может наблюдаться при продолжительном взбалтывании, выполняемом персоналом вручную перед введением лекарств.
Claims (12)
1. Лиофилизированный препарат для инъекций, содержащий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, гидроксибензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, кроме смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас.ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 - 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. гликозида антрациклина.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.
3. Препарат по пп.1 и 2, отличающийся тем, что антрациклиновым гликозидом является доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин и 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин и 4'-деметокси-даунорубицин.
4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.
5. Препарат по пп.1 4, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.
6. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит 4'-эпи-доксорубицин гидрохлорид, лактозу и метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты.
7. Лиофилизированный препарат гидрохлорида доксорубицина для инъекций, отличающийся тем, что он содержит лактозу и солюбилизирующий агент метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты при соотношении 5 мас.ч. лактозы, 0,05 0,1 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты на 1 мас.ч. гидрохлорида доксорубицина.
8. Лиофилизированный препарат противоопухолевого действия, включающий гликозид антрациклина или его фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что он дополнительно содержит инертный наполнитель и один или несколько солюбилизирующих агентов, выбранных из группы, включающей меркапто- и аминозамещенную бензойную кислоту, ее C1 C4-алкиловые эфиры, соли щелочных металлов этих кислот и галогенированный в кольце метилзамещенный фенол, за исключением смеси 0,4 мас.ч. метилового эфира p-гидроксибензойной кислоты и 0,1 мас. ч. пропилового эфира p-гидроксибензойной кислоты, при содержании 5 10 мас.ч. инертного наполнителя и 0,01 1,0 мас.ч. солюбилизирующего агента на 1 мас.ч. глюкозида антракциклина.
9. Препарат по п.8, отличающийся тем, что в качестве гликозида антрациклина он содержит доксорубицин, 4'-эпи-доксорубицин, 4'-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4'-деметокси-даунорубицин.
10. Препарат по пп.8 и 9, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемой солью гликозида антрациклина является гидрохлорид.
11. Препарат по пп.8 10, отличающийся тем, что солюбилизирующим агентом является метиловый эфир p-гидроксибензойной кислоты.
12. Препарат по пп. 8 11, отличающийся тем, что инертным наполнителем является лактоза.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426672A GB8426672D0 (en) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | Pharmaceutical compositions |
| GB8426672 | 1984-10-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU853964940A Division RU1836088C (ru) | 1984-10-22 | 1985-10-18 | Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2101018C1 true RU2101018C1 (ru) | 1998-01-10 |
Family
ID=10568553
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU853964940A RU1836088C (ru) | 1984-10-22 | 1985-10-18 | Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида |
| SU5010680A RU2101018C1 (ru) | 1984-10-22 | 1992-01-30 | Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU853964940A RU1836088C (ru) | 1984-10-22 | 1985-10-18 | Способ получени порошка лиофилизированного антрациклин гликозида |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4675311A (ru) |
| JP (1) | JPH0611700B2 (ru) |
| KR (1) | KR920005813B1 (ru) |
| CN (1) | CN85107562B (ru) |
| AT (1) | AT401345B (ru) |
| AU (1) | AU572003B2 (ru) |
| BE (1) | BE903484A (ru) |
| BG (1) | BG60934B2 (ru) |
| CA (1) | CA1248453A (ru) |
| CH (1) | CH667594A5 (ru) |
| CS (1) | CS270421B2 (ru) |
| DE (1) | DE3536896C2 (ru) |
| DK (1) | DK165620C (ru) |
| ES (1) | ES8605374A1 (ru) |
| FI (2) | FI853913A7 (ru) |
| FR (1) | FR2571966B1 (ru) |
| GB (2) | GB8426672D0 (ru) |
| GR (1) | GR852549B (ru) |
| HK (1) | HK94390A (ru) |
| HU (1) | HU197988B (ru) |
| IE (1) | IE56992B1 (ru) |
| IL (1) | IL76732A (ru) |
| IT (1) | IT1186779B (ru) |
| MY (1) | MY103956A (ru) |
| NL (1) | NL191308C (ru) |
| NO (1) | NO170616C (ru) |
| NZ (1) | NZ213885A (ru) |
| PH (1) | PH23982A (ru) |
| PT (1) | PT81347B (ru) |
| RU (2) | RU1836088C (ru) |
| SE (1) | SE467520B (ru) |
| SG (1) | SG80290G (ru) |
| UA (2) | UA19169A (ru) |
| YU (1) | YU46160B (ru) |
| ZA (1) | ZA858033B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2262923C2 (ru) * | 2003-12-25 | 2005-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованная форма доксорубицина |
| RU2292216C2 (ru) * | 2000-10-31 | 2007-01-27 | Фарма Мар, С.А. | Кахалалид f |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| EP0273603B1 (en) * | 1986-12-05 | 1992-03-11 | FARMITALIA CARLO ERBA S.r.l. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| DE3801178A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| CA2628857C (en) | 1996-12-30 | 2011-09-13 | Batelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| US5942508A (en) * | 1997-02-04 | 1999-08-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for solubilizing pyridonecarboxylic acid solubilizer thereof and aqueous solution containing solubilized pyridonecarboxylic acid |
| CN101172104B (zh) | 2002-02-22 | 2013-04-03 | 默沙东公司 | 抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途 |
| DK1474995T3 (da) * | 2003-05-06 | 2013-02-18 | Gumlink As | Fremgangsmåde til fremstilling af tyggegummigranulater, et gummisammensætningsekstruder- og granuleringssystem og et tyggegummiprodukt |
| ATE520702T1 (de) * | 2003-07-02 | 2011-09-15 | Solux Corp | Thermisch stabiles kristallines epirubicin- hydrochlorid und herstellungsverfahren dafür |
| US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
| SI2263694T1 (sl) * | 2003-09-25 | 2013-09-30 | Astellas Pharma Inc. | Antitumorsko sredstvo, ki obsega inhibitor histon-deacetilaze FK228 in inhibitor topoizomeraze II doksorubicin |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| JP2008513519A (ja) * | 2005-05-11 | 2008-05-01 | シコール インコーポレイティド | 安定した凍結乾燥されたアントラサイクリングリコシド |
| ATE552032T1 (de) | 2005-07-14 | 2012-04-15 | Lithera Inc | Verbesserte lipolytikum-formulierung mit hinhaltender wirkstofffreigabe für die arealbehandlung von fettgewebe |
| DE06848583T1 (de) * | 2005-12-13 | 2011-03-17 | Solux Corporation, San Diego | Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8148338B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-04-03 | Supratek Pharma Inc. | Doxorubicin formulations for anti-cancer use |
| US7470672B2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-12-30 | Savvipharm Inc. | Compositions and methods of reducing tissue levels of drugs when given as orotate derivatives |
| AU2008250518B2 (en) * | 2007-05-16 | 2013-09-12 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Low-viscous anthracycline formulation |
| ES2439497T3 (es) | 2007-09-04 | 2014-01-23 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Preparación de una inyección, de una solución para inyección y de un kit de inyección |
| EP2211869A2 (en) * | 2007-10-26 | 2010-08-04 | Pfizer Products Inc. | Idarubicin for the treatment of lymphoma in a dog |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| EP2523667A4 (en) * | 2010-01-15 | 2014-04-02 | Lithera Inc | LYOPHILIZED CAKE FORMULATIONS |
| MX2013005873A (es) | 2010-11-24 | 2013-08-07 | Lithera Inc | Formulaciones monoterapeuticas de agonistas beta selectivo, lipofilo y de accion prolongada y procedimientos para el tratamiento cosmetico de adiposidad y abultamiento del contorno. |
| DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| DE102011111991A1 (de) * | 2011-08-30 | 2013-02-28 | Lead Discovery Center Gmbh | Neue Cyclosporin-Derivate |
| EP2931042B1 (en) | 2012-12-13 | 2021-04-28 | CytRx Corporation | Anthracycline formulations |
| JP2016521705A (ja) | 2013-06-05 | 2016-07-25 | サイトレックス コーポレイション | がんを処置するための細胞傷害剤 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU33730B (en) * | 1967-04-18 | 1978-02-28 | Farmaceutici Italia | Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| JPS563851A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Matsushita Electric Works Ltd | Fireplace in floor |
| JPS5756494A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Microbial Chem Res Found | New anthracyclin derivative |
| US4325947A (en) * | 1981-05-12 | 1982-04-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| US4438105A (en) * | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| AT380480B (de) * | 1982-05-24 | 1986-05-26 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von anthracyclinglykosiden |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| CA1248944A (en) * | 1982-09-28 | 1989-01-17 | Gareth J. Thomas | Anthracycline glycosides |
| JPS5982395A (ja) * | 1982-11-02 | 1984-05-12 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン化合物、その製造法およびその用途 |
| GR79729B (ru) * | 1982-12-20 | 1984-10-31 | Univ Ohio State Res Found | |
| JPS6092212A (ja) * | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ドキソルビシン塩の製剤 |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
-
1984
- 1984-10-22 GB GB848426672A patent/GB8426672D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 ES ES547578A patent/ES8605374A1/es not_active Expired
- 1985-10-08 FI FI853913A patent/FI853913A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 HU HU853988A patent/HU197988B/hu unknown
- 1985-10-15 CN CN85107562A patent/CN85107562B/zh not_active Expired
- 1985-10-16 US US06/788,158 patent/US4675311A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-16 FI FI854035A patent/FI86252C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 YU YU164485A patent/YU46160B/sh unknown
- 1985-10-16 DE DE3536896A patent/DE3536896C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-16 IT IT22507/85A patent/IT1186779B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-10-17 IL IL76732A patent/IL76732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 CH CH4476/85A patent/CH667594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AU AU48805/85A patent/AU572003B2/en not_active Expired
- 1985-10-17 JP JP60230055A patent/JPH0611700B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-18 UA UA3964940A patent/UA19169A/ru unknown
- 1985-10-18 AT AT0303285A patent/AT401345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 RU SU853964940A patent/RU1836088C/ru active
- 1985-10-18 PH PH32947A patent/PH23982A/en unknown
- 1985-10-18 ZA ZA858033A patent/ZA858033B/xx unknown
- 1985-10-18 GB GB08525709A patent/GB2165751B/en not_active Expired
- 1985-10-18 NZ NZ213885A patent/NZ213885A/en unknown
- 1985-10-18 UA UA5010680A patent/UA34419C2/ru unknown
- 1985-10-21 SE SE8504945A patent/SE467520B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 KR KR1019850007740A patent/KR920005813B1/ko not_active Expired
- 1985-10-21 IE IE2593/85A patent/IE56992B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 NL NL8502869A patent/NL191308C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 CA CA000493459A patent/CA1248453A/en not_active Expired
- 1985-10-21 FR FR8515596A patent/FR2571966B1/fr not_active Expired
- 1985-10-21 PT PT81347A patent/PT81347B/pt unknown
- 1985-10-21 DK DK481585A patent/DK165620C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 BE BE0/215752A patent/BE903484A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 NO NO854194A patent/NO170616C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 CS CS857565A patent/CS270421B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 GR GR852549A patent/GR852549B/el unknown
-
1986
- 1986-08-06 US US06/893,613 patent/US4840938A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-30 MY MYPI88001588A patent/MY103956A/en unknown
-
1990
- 1990-09-26 US US07/588,526 patent/US5091372A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-28 US US07/590,536 patent/US5091373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-03 SG SG802/90A patent/SG80290G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK943/90A patent/HK94390A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-30 RU SU5010680A patent/RU2101018C1/ru active
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098530A patent/BG60934B2/bg unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, ч. 2, 1986, с. 460. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2292216C2 (ru) * | 2000-10-31 | 2007-01-27 | Фарма Мар, С.А. | Кахалалид f |
| RU2262923C2 (ru) * | 2003-12-25 | 2005-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованная форма доксорубицина |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2101018C1 (ru) | Лиофилизированные препараты для инъекций, содержащие гликозиды антрациклина или их фармацевтически приемлемые соли | |
| KR100290222B1 (ko) | 중합체유도체에결합된안트라사이클린글리코사이드를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 | |
| US6284738B1 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| KR20010034240A (ko) | 약학 조성물 | |
| KR20060096411A (ko) | 테트로도톡신의 안정한 동결건조 제약 제제 | |
| BG60425B2 (bg) | Инжекционни разтвори,съдържащи антитуморен антрациклинов гликозид | |
| RU2315623C2 (ru) | Жидкий препарат, содержащий производное кампототецина, и фармацевтическая композиция, получаемая путем лиофилизации препарата | |
| AU632036B2 (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| JP2536173B2 (ja) | 注射剤 | |
| CN101926780B (zh) | 稳定的蒽环类化合物的冻干制剂 | |
| KR100466955B1 (ko) | 항종양제함유조성물 | |
| SI8511644A8 (sl) | Postopek za pridobivanje sterilne raztopine za injekcije, ki vsebuje antraciklinske glikozide | |
| JPH08231398A (ja) | 凍結乾燥製剤 | |
| HK1011288B (en) | Injectable ready-to-use solutions containing doxorubicin |